NO339149B1 - Pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt anvendelse derav ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent - Google Patents

Pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt anvendelse derav ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent Download PDF

Info

Publication number
NO339149B1
NO339149B1 NO20070073A NO20070073A NO339149B1 NO 339149 B1 NO339149 B1 NO 339149B1 NO 20070073 A NO20070073 A NO 20070073A NO 20070073 A NO20070073 A NO 20070073A NO 339149 B1 NO339149 B1 NO 339149B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
compound according
halo
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20070073A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070073L (no
Inventor
Yusheng Xiong
Jian Guo
Emma R Parmee
Rui Liang
Linda Brockunier
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20070073L publication Critical patent/NO20070073L/no
Publication of NO339149B1 publication Critical patent/NO339149B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse gjelder pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser og anvendelse i forskjellige behandlingsfremgangsmåter forbundet med type 2 diabetes mellitus og beslektede tilstander.
Diabetes viser til en sykdomsprosess som skyldes flere årsaksfaktorer, og som særpreges ved forhøyet nivå av glukose i plasma (hyperglykemi) i fastende tilstand eller etter glukosetilførsel under en oral glukosetoleranseanalyse. Klar diabetes mellitus (f.eks. et glukosenivå i blodet > 126 mg/dl i fastende tilstand) er forbundet med forhøyet og prematur kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, og er direkte og indirekte forbundet med forskjellige metabolske tilstander, innbefattet endringer i lipid-, lipoprotein- og apolipo-proteinmetabolismen.
Pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes mellitus), ca. 95 % av pasientene med diabetes mellitus, viser hyppig forhøyet serumnivå av lipider, f.eks. kolesterol og triglyserider, og har dårlige blod-lipidprofiler med høyt nivå av LD L-kol este ro I og lavt nivå av HDL-kolesterol. Pasienter som lider av type II diabetes mellitus, har følgelig forhøyet risiko for utvikling av makrovaskulære og mikrovaskulære komplikasjoner, innbefattet kransarteriesykdom, slag, perifer karsykdom, hypertensjon (for eksempel blodtrykk > 130/80 mmHg i hvilende tilstand), nefropati, neuropati og retinopati.
Pasienter med type II diabetes mellitus viser typisk forhøyet insulinnivå i plasma sammenlignet med ikke-diabetiske pasienter. Disse pasientene har utviklet en resistens overfor insulinstimulering av glukose- og lipidmetabolismen i de viktigste insulinsensitive vev (muskel-, lever- og fettvev). Følgelig særpreges type II diabetes, i det minste tidlig i sykdommens naturlige utvikling, hovedsakelig av insulinresistens snarere enn redusert insulinproduksjon, noe som fører til utilstrekkelig opptak, oksidasjon og lagring av glukose i muskel, utilstrekkelig represjon av lipolysen i fettvev og for høy glukoseproduksjon i og glukosesekresjon fra leveren. Nettovirkningen av redusert sensitivitet overfor insulin er et høyt nivå av insulin i blodsirkulasjonen uten adekvat reduksjon av glukosenivået i plasma (hyperglykemi). Hyperinsulinemi er en risikofaktor for utvikling av hypertensjon og kan også bidra til karsykdom.
Glukagon fungerer som det viktigste regulatoriske hormon som svekker virkningene av insulin i sin inhibering av glukoneogenesen i lever, og utskilles normalt fra alfa-celler i de langerhanske øyer i bukspyttkjertelen som respons på et fallende glukosenivå i blodet. Hormonene bindes til spesifikke reseptorer i leverceller som utløser glykogenolyse og forhøyet glukoneogenese via cAMP-formidlede begivenheter. Disse responsene danner glukose (f.eks. glukoseproduksjon i leveren) som en hjelp til å opprettholde euglykemi ved å forhindre et signifikant fall av glukosenivået i blodet. I tillegg til forhøyet nivå av insulin i sirkulasjonen har type 2 diabetes forhøyet nivå av glukagon i plasma og forhøyet dannelse av glukose i leveren. Antagonister av glukagon er anvendbare for å forbedre responsiviteten på insulin i leveren, redusere graden av glukoneogenese og glykogenolyse og redusere utsendelsen av glukose fra leveren, noe som fører til en reduksjon av glukosenivået i plasma.
WO 2004/100875, WO 2004/092146, WO 2004/069158 og WO 2002/08188 beskriver forskjellige forbindelser for anvendelse ved behandling av diabetes.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse representert ved formel
I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:
hver R<1>er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR5 og N02, (b) Ci_6-alkyl eller OCi_6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 Ci-^-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper;
hver R2 er valgt blant R<1>, som definert ovenfor, eller to R<2->grupper kan sammen stå for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer;
R3 er H eller C^-alkyl;
R<4>er H eller C^-alkyl;
R<5>er valgt fra gruppen bestående av Ci_i0-alkyl, aryl og Ar-Ci_i0-alkyl;
R<6>og R7 står uavhengig av hverandre for H eller Ci-3-alkyl; og
p er 0, 1 eller 2.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives heri i detalj ved anvendelse av begrepene som er definert nedenfor, med mindre annet er angitt.
"Alkyl" samt andre grupper med forstavelsen "alk", f.eks. alkoksy, alkanoyl og lignende, betyr en karbonkjede som kan være uforgrenet, forgrenet eller syklisk, eller kombinasjoner derav, og som inneholder det angitte antall karbonatomer. Dersom intet antall er angitt, er 1-10 karbonatomer påtenkt for uforgrenede eller forgrenede alkylgrupper. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- og
tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, og nonyl. Sykloalkyl er en undergruppe av alkyl. Dersom intet antall atomer er angitt, menes 3-10 karbonatomer som danner 1-3 karbo-sykliske ringer som er kondensert. Eksempler på sykloalkyl omfatter syklopropyl, syklo-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, og dekahydronaftyl.
"Aryl" (Ar) betyr mono- og bisykliske, aromatiske ringer som inneholder 6-12 karbonatomer. Eksempler på aryl omfatter fenyl, naftyl, og indenyl. "Aryl" omfatter også monosykliske ringer kondensert til en arylgruppe. Eksempler omfatter tetrahydronaftyl, og indanyl.
"Halogen" (halo) omfatter fluor, klor, brom og jod.
Dersom R<1>er forskjellig fra H, kan gruppen være koblet til naftylgruppen via hvilket som helst tilgjengelig tilkoblingspunkt.
I sitt bredeste aspekt gjelder oppfinnelsen en forbindelse representert ved formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:
hver R<1>er H eller valgt fra gruppen bestående av:
(a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>og N02,
(b) Ci-6-alkyl eller OCi-6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 C^q-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper;
hver R<2>er valgt blant R<1>, som definert ovenfor, eller to R<2->grupper kan sammen stå for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer;
R<3>er H eller Ci_3-alkyl;
R<4>er H eller Ci_6-alkyl; og
R<5>er valgt fra gruppen bestående av C!.10-alkyl, aryl og Ar-C!.10-alkyl;
R6 og R7 står uavhengig av hverandre for H eller Ci^-alkyl; og
p er 0, 1 eller 2.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, hvor én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av:
(a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>og N02,
(b) Ci_6-alkyl eller OCi_6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 Ci-i0-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper.
Nærmere bestemt gjelder et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, hvor én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo eller OH, og (b) Ci.4-alkyl eller OC^-alkyl, hver eventuelt substituert med 1-3 halogrupper.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, hvor hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen bestående av: (a) halo valgt blant Cl og F, (b) Ci_6-alkyl eller OCi-6-alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogrupper, eller hvor to R<2->grupper sammen står for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, hvor R<3>står for H eller metyl.
Nærmere bestemt gjelder et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, hvor:
én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av:
(a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>eller NO,
(b) Ci.6-alkyl eller OCi-6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02-R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 C^ q-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper;
hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen bestående av: (a) halo valgt blant Cl og F, (b) Ci.6-alkyl eller OCi_6-alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogrupper, eller hvor to R<2->grupper sammen står for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer;
R<3>står for H eller metyl;
R<4>er H eller d-6-alkyl;
R<5>er valgt fra gruppen bestående av: Ci_10-alkyl, aryl og Ar-Ci_i0-alkyl;
R<6>og R<7>står uavhengig av hverandre for H eller Ci-3-alkyl; og
p er 0, 1 eller 2.
Enda mer spesielt gjelder et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor én R<1>står for H, og den andre er valgt blant Cl, F, CF3og OCi_3-alkyl; og R2 står for halo, CF3, OCi_3-alkyl eller OCF3; og R3 er H eller metyl.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av type 2 diabetes mellitus hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, i en mengde som effektivt behandler type 2 diabetes mellitus.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten av type 2 diabetes mellitus hos et pattedyr med behov for dette, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse som beskrevet ovenfor, i samsvar med formel I, i en mengde som effektivt forsinker fremkomsten av type 2 diabetes mellitus.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse som beskrevet ovenfor, i samsvar med formel I, i en mengde som effektivt behandler hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en antidiabetisk effektiv mengde av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av fedme hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt behandler fedme.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av syndrom X hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt behandler syndrom X.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en lipidforstyrrelse valgt fra gruppen bestående av dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lavt HDL og høyt LDL hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse som beskrevet ovenfor, med henvisning til formel I, i en mengde som effektivt behandler lipidforstyrrelsen.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av aterosklerose hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt behandler aterosklerose.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt behandler tilstanden.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten av en tilstand valgt fra gruppen bestående av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt forsinker fremkomsten av tilstanden.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for reduksjon av risikoen for utvikling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi,
(8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av en forbindelse i samsvar med formel I, som beskrevet ovenfor, i en mengde som effektivt reduserer risikoen for utvikling av tilstanden.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
(a) DPP-IV-inhibitorer, slik som inhibitorene beskrevet i US patentskrift nr.
6 699 871 Bl, tildelt 2. mars 2004; (b) insulinsensitiviserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) PPAR-agonister og (ii) biguanider; (c) insulin og insulinetterlignende forbindelser; (d) sulfonylureaforbindelser og andre insulinsekretagoga; (e) alfa-glukosidaseinhibitorer; (f) andre glukagonreseptorantagonister; (g) GLP-1, GLP-l-etterlignende forbindelser og GLP-l-reseptoragonister; (h) GIP, GIP-etterlignende forbindelser og GIP-reseptoragonister; (i) PACAP, PACAP-etterlignende forbindelser og PACAP-reseptor-3-agonister; (j) kolesterolreduserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPAR-alfa-agonister, (v) PPAR-alfa/gamma-dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl-CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitorer, (viii) antioksidanter og (ix) LXR-modulatorer; (k) PPAR-delta-agonister; (I) antifedmeforbindelser; (m) en gallesyretransportørinhibitor i tynntarmen; (n) antiinflammatoriske midler, bortsett fra glukokortikoider; (o) proteintyrosinfosfatase-lB(PTP-lB)-inhibitorer; og (p) CBl-antagonister/inversagonister, slik som rimonabant og forbindelsene beskrevet i WO 03/077847A2, publisert 25. september 2003, og WO 05/000809, publisert 6. januar 2005, hvor forbindelsene tilføres til pasienten i mengder som effektivt behandler tilstanden.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin valgt fra gruppen bestående av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 og rivastatin.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for reduksjon av risikoen for utvikling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi og sykdommer som følger slike tilstander, som omfatter tilførsel til et pattedyr med behov for slik behandling av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin valgt fra gruppen bestående av: lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 og rivastatin.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er simvastatin.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor. Nærmere bestemt gjelder et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av aterosklerose hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, hvor kolesterolabsorpsjonsinhibitoren er ezetimib.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av de andre sykdommene og tilstandene som er nevnt ovenfor, hos et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effek tive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for å forsinke fremkomsten eller redusere risikoen for utvikling av de andre sykdommene og tilstandene som er nevnt ovenfor, hos et menneske med behov for slik behandling, som omfatter tilførsel til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, hvor kolesterolabsorpsjonsinhibitoren er ezetimib.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder et farmasøytisk preparat som omfatter (1) en forbindelse med formel I, som beskrevet ovenfor, (2) en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: DPP-IV-inhibitorer, slik som inhibitorene beskrevet i US patentskrift nr. 6 699 871 Bl, tildelt 2. mars 2004; (b) insulinsensitiviserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) PPAR-agonister og (ii) biguanider; (c) insulin og insulinetterlignende forbindelser; (d) sulfonylureaforbindelser og andre insulinsekretagoga; (e) alfa-glukosidaseinhibitorer; (f) andre glukagonreseptorantagonister; (g) GLP-1, GLP-l-etterlignende forbindelser og GLP-l-reseptoragonister; (h) GIP, GIP-etterlignende forbindelser og GIP-reseptoragonister; (i) PACAP, PACAP-etterlignende forbindelser og PACAP-reseptor-3-agonister; (j) kolesterolreduserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPAR-alfa-agonister, (v) PPAR-alfa/gamma-dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl-CoA:kole-sterolacyltransferaseinhibitorer, (viii) antioksidanter og (ix) LXR-modulatorer; (k) PPAR-deltaagonister; (I) antifedmeforbindelser; (m) en gallesyretransportørinhibitor i tynntarmen; (n) antiinflammatoriske midler, bortsett fra glukokortikoider; (o) proteintyrosinfosfatase-lB-(PTP-lB)-inhibitorer; og (p) CBl-antagonister/inversagonister, slik som rimonabant og forbindelsene beskrevet i WO 03/077847A2, publisert 25. september 2003, og WO 05/000809, publisert 6. januar 2005; og (3) en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et farmasøytisk preparat som er av interesse, består av en forbindelse med formel I, som beskrevet her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med en DPP-IV-inhibitor valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et annet farmasøytisk preparat som er av spesiell interesse, består av en forbindelse med formel I, som beskrevet her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med en CBl-reseptorantagonist/inversagonist, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Eksempler på CBl-antagonister/inversagonister som er av spesiell interesse i oppfinnelsen beskrevet her, omfatter rimonabant, forbindelsene beskrevet i WO 03/077847A2, publisert 25. september 2003: (1) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(4-klorfenyloksy)-2-metyl-propanamid; (2) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(2-pyridyloksy)-2-metyl-propanamid; (3) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-(3-pyridyl)propyl]-2-(4-klorfenyloksy)-2-metylpropanamid; (4) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(3,5-difluorfenyloksy)-2-metylpropanamid; (5) N-[3-(4-klorfenyl)-2-fenyl-l-metylpropyl]-2-(3,5-diklorfenyloksy)-2-metylpropanamid; (6) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(3-klorfenyloksy)-2-metyl-propanamid; (7) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3,5-difluorfenyl)-l-metylpropyl]-2-(2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (8) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(5-klor-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (9) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(6-metylpyridyloksy)-2-metyl-propanamid; (10) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(fenyloksy)-2-metyl-propanamid; (11) N-[(3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (12) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-pyridyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (13) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-cyanofenyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (14) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(5-klor-3-pyridyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (15) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(5-metyl-3-pyridyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (16) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(5-cyano-3-pyridyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (17) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-metylfenyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (18) N-[3-(4-klorfenyl)-2 fenyl-l-metylpropyl]-2-(4-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (19) N-[3-(4-klorfenyl)-2-fenyl-l-metylpropyl]-2-(4-trifluormetyl-2-pyrimidyloksy)-2-metylpropanamid; (20) N-[3-(4-klorfenyl)-l-metyl-2-(tiofen-3-yl)propyl]-2-(5-klor-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (21) N-[3-(5-klor-2-pyridyl)-2-fenyl-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (22) N-[3-(4-metylfenyl)-l-metyl-2-fenylpropyl]-2-(4-trifluormetylfenyloksy)-2-metylpropanamid; (23) N-[3-(4-fluorfenyl)-2-(3-cyanofenyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (24) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(l-indolyl)-l-metyl)propyl]-2-(5-trifluormetyl-2-oksypyridin-2-yl)-2-metylpropanamid; (25) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(7-azaindol-N-yl)-l-metyl)propyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (26) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(l-indolinyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (27) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(N-metylanilino)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (28) N-[3-(4-metoksyfenyl)-2-(3-cyanofenyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (29) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-cyanofenyl)-l-metylpropyl]-2-(6-trifluormetyl-4-pyrimidyloksy)-2-metylpropanamid; (30) N-[2-(3-cyanofenyl)-l,4-dimetylpentyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (31) N-[3-(4-klorfenyl)-2-(l-oksido-5-cyano-3-pyridyl]-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (32) N-[2-(3-cyanofenyl)-3-syklobutyl-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (33) N-[2-(3-cyanofenyl)-l-metyl-heptyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (34) N-[2-(3-cyanofenyl)-3-syklopentyl-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; (35) N-[2-(3-cyanofenyl)-3-sykloheksyl-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid; og i WO 05/000809, publisert 6. januar 2005, som omfatter følgende: 3-{l-[bis(4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-3-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetylpropannitril
l-{l-[l-(4-klorfenyl)pentyl]azetidin-3-yl}-l-(3,5-difluorfenyl)-2-metylpropan-2-ol
3-((S)-(4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroksy-2-metylpropyl]-azetidin-l-yl)metyl)benzonitril
3-((S)-(4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]-azetidin-l-yl)metyl)benzonitril
3-((4-klorfenyl){3-[l-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetylpropyl]azetidin-l-yl}-metyl)benzonitril
3-((lS)-l-{l-[(S)-(3-cyanofenyl)(4-cyanofenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-fluor-2-metylpropyl)-5-fluorbenzonitril
3-[(S)-(4-klorfenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)metyl]benzonitril og
5-((4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}metyl)tiofen-3-karbonitril,
så vel som de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Optiske isomerer - diastereomerer - geometriske isomerer - tautomerer
Mange av forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og opptrer følgelig som racemater og racemiske blandinger, enkeltvise enantiomerer, diastereomere blandinger og enkeltvise diastereomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike isomere former av forbindelsene i ren form så vel som i blandinger.
Noen av forbindelsene som beskrives her, inneholder olefiniske dobbelt-bindinger, og med mindre annet er angitt, er de ment å omfatte både de geometriske E- og Z-isomerer.
Noen av forbindelsene som beskrives her, kan foreligge med forskjellige tilkoblingspunkter for hydrogen, betegnet tautomerer. Et eksempel kan være et keton og den tilhørende enolform, som betegnes keto-enoltautomerer. De enkelte tautomerene så vel som blandinger av disse omfattes av forbindelsene med formel I.
Salter og solvater
Salter og solvater av forbindelser med formel I omfattes av foreliggende oppfinnelse. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" viser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, i det vesentlige ikke-toksiske, baser og syrer, innbefattet uorganiske eller organiske baser og uorganiske eller organiske syrer, så vel som salter som kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminium, ammonium, kalsium, kopper, jern(III), jern(II), litium, magnesium, mangan(VI), mangan(II), kalium, natrium, sink og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsaltene. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterresiner, f.eks. arginin, betain, koffein, kolin, N,N-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetyl-aminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukos-amin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperi-din, polyaminresiner, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, og trometamin.
Dersom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, innbefattet uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metan-sulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, embonsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Særlig foretrukket er sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyre.
Solvater som anvendt her, viser til forbindelsen med formel I eller et salt derav, i assosiasjon med et løsningsmiddel, f.eks. vann. Representative eksempler omfatter hydrater, hemihydrater, og trihydrater.
Henvisninger til forbindelsene med formel I er ment å omfatte de farmasøytisk akseptable salter og solvater.
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for antagonisering eller inhibering av dannelsen eller aktiviteten av glukagon, slik at graden av glukoneogenese og glykogenolyse samt konsentrasjonen av glukose i plasma reduseres.
Forbindelsene med formel I kan anvendes for fremstilling av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av sykdomstilstander hos pattedyr forbundet med forhøyet nivå av glukose, som omfatter å kombinere forbindelsen med formel I med bærermaterialene for erholdelse av medikamentet.
Doserinqsområder
Den profylaktiske eller terapeutiske dose av en forbindelse med formel I vil naturligvis variere med hvilken tilstand som skal behandles og omfanget av den, den valgte forbindelse og tilførselsveien. Den vil også variere ut fra den enkelte pasients alder, kroppsvekt og respons. Generelt ligger den daglige dose innenfor området fra ca. 0,001 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 50 mg pr. kg, og mer foretrukket fra 0,1 mg til 10 mg pr. kg, i en enkeltdose eller oppdelte doser. Det kan være nødvendig å anvende doser som ligger utenfor disse grensene i noen tilfeller. Begrepene "effektiv mengde", "antidiabetisk effektiv mengde" og de andre begrepene som forekommer i den foreliggende patentsøknad når det gjelder mengden av forbindelsen som skal anvendes, viser til de gitte doseringsområder, idet det tas i betraktning enhver nødvendig variasjon utenfor disse områdene, som fastslått av den erfarne lege.
Representative doser av forbindelser med formel I, så vel som av de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, ligger for voksne mellom ca. 0,1 mg og ca. 1,0 g pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 500 mg, i en enkeltdose eller oppdelte doser. Representative doser av forbindelser som anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formel I, er kjent eller bestemmes innenfor kunnskapsnivået i faget ut fra den beskrivelse som tilveiebringes her.
Dersom intravenøs eller oral tilførsel benyttes, vil et representativt doseringsområde være fra ca. 0,001 mg til ca. 100 mg (fortrinnsvis fra 0,01 mg til ca. 10 mg) av en forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra ca. 0,1 mg til 10 mg av en forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Ved anvendelse i kombinasjon med andre midler gis dosene angitt ovenfor for glukagonantagonisten sammen med den vanlige dose av det andre medikamentet. Dersom f.eks. en DPP-IV-inhibitor, f.eks. inhibitorene som beskrives i US patentskrift nr. 6 699 871 Bl, inngår, kan DPP-IV-inhibitoren anvendes i en mengde i området fra ca. 1,0 mg opp til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 2,5 mg til ca. 250 mg, nærmere bestemt ca. 50 mg eller ca. 100 mg, tilført i en enkelt daglig dose eller oppdelte doser etter behov. På tilsvarende måte kan, dersom glukagonantagonisten anvendes i kombinasjon med en CBl-antago- nist/inversagonist, CBl-antagonisten/inversagonisten anvendes i en mengde i området fra ned til ca. 0,1 mg til opp til ca. 1000 mg, nærmere bestemt i en mengde i området fra ca. 1,0 mg til ca. 100 mg, og enda mer nøyaktig i en mengde fra ca. 1,0 mg til ca. 10 mg, til-ført i en enkelt daglig dose eller oppdelte doser etter behov. Eksempler på doser av CB1-antagonist/inversagonist omfatter 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg og 10 mg.
Farmasøytiske preparater
Som nevnt ovenfor, omfatter det farmasøytiske preparat en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "preparat" omfatter et produkt som omfatter den aktive bestanddel og én eller flere inerte bestanddeler (farmasøytisk akseptable eksipienser) som utgjør bæreren, så vel som ethvert produkt som direkte eller indirekte oppstår ved kombinasjon, kompleksdannelse eller aggregering av hvilke som helst to eller flere av bestanddelene, fra dissosiering av én eller flere av bestanddelene eller fra andre typer reaksjoner eller interaksjoner mellom bestanddelene. Preparatet består fortrinnsvis av en forbindelse med formel I i en mengde som er effektiv for behandling, forebyggelse eller forsinkelse av fremkomsten av type 2 diabetes mellitus i kombinasjon med den farmasøytisk akseptable bærer.
Enhver egnet tilførselsvei kan benyttes for tilførsel til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, av en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan oral, rektal, topisk, parenteral, okular, pulmonal, nasal og lignende tilførsel benyttes. Eksempler på doseringsformer omfatter tabletter, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende, hvor orale tabletter foretrekkes.
For fremstilling av orale preparater kan hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske medier benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaks-stoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende når det gjelder orale væsker, f.eks. suspensjoner, eliksirer og løsninger; eller slike bærere som stivelser, sukkere, mikro-krystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende når det gjelder orale faste preparater, f.eks. pulvere, kapsler og tabletter. Faste orale preparater foretrekkes. Siden de er enkle å tilføre, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseformer. Eventuelt kan tabletter belegges ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige teknikker.
I tillegg til de vanlige doseringsformene beskrevet ovenfor kan forbindelsene med formel I også tilføres med midler for kontrollert frigivelse og/eller med tilførselsinnretninger som dem beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 og 4 008 719.
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral tilførsel, kan foreligge som atskilte enheter, f.eks. kapsler, pastiller eller tabletter, som hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel som et pulver eller granulat eller som en løsning eller suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Slike preparater kan fremstilles ved hvilken som helst akseptabel farmasøytisk fremgangsmåte. Alle slike fremgangsmåter omfatter trinnet å blande den eller de aktive bestanddeler med bærerbestanddelene. Generelt fremstilles preparatene ved enhetlig og nøye sammenblanding av den eller de aktive bestanddel(er) med en væske eller en finfordelt bærerbestanddel, og så om nødvendig overføre blandingen til den ønskede produktform. For eksempel kan en tablett fremstilles ved sammenpressing eller støping. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved å sammenpresse frittflytende pulver eller granulat som inneholder det eller de aktive stoff(er), eventuelt blandet med én eller flere eksipiens(er), f.eks. bindemidler, smøremidler, fortynningsmidler, surfaktanter og dispergeringsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med en inert væske. Det er ønskelig at hver tablett f.eks. kan inneholde fra ca. 0,1 mg til ca. 1,0 g av den aktive bestanddel, og at hver pastill eller kapsel inneholder fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg av den aktive bestanddel.
I det påfølgende gis eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I:
Kombinasjonsbehandling
Som beskrevet tidligere, kan forbindelsene med formel I anvendes i kombinasjon med andre mellomprodukter som anvendes i behandling/forebygging/- forsinkelse av fremkomst av type 2 diabetes mellitus, så vel som andre sykdommer og tilstander som forbindelsene med formel I er anvendbare for, som beskrevet her. Andre medikamenter kan tilføres via en tilførselsvei og i en mengde som vanligvis anvendes, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse med formel I. Dersom en forbindelse med formel I anvendes samtidig med ett eller flere andre medikament(er), foretrekkes et farmasøytisk kombinasjonspreparat som inneholder slike andre medikamenter i tillegg til forbindelsen med formel I. Følgelig omfatter de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse preparater som alternativt inneholder én eller flere andre aktiv(e) bestanddel(er) i tillegg til en forbindelse med formel I. Eksempler på andre aktive bestanddeler som kan kombineres med en forbindelse med formel I, enten tilført separat eller i de samme farmasøytiske preparater, omfatter: (a) biguanider (f.eks. buformin, metformin, fenformin); (b) PPAR-agonister (f.eks. troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon); (c) insulin; (d) somatostatin; (e) alfa-glukosidaseinhibitorer (f.eks. voglibose, miglitol, akarbose); (f) DPP-IV-inhibitorer, slik som inhibitorene beskrevet i US patentskrift nr. 6 699 871 Bl, tildelt 2. mars 2004; (g) LXR-modulatorer; og (h) insulinsekretagoga (f.eks. acetoheksamid, karbutamid, klorpropamid, glibornurid, gliklazid, glimerpirid, glipizid, glikidin, glisoksepid, glyburid, glyheksamid, glypinamid, fenbutamid, tolazamid, tolbutamid, tolsyklamid, nateglinid og repaglinid), og CBl-inhibitorer, slik som rimonabant og forbindelsene beskrevet i WO 03/077847A2, publisert 25. september 2003, og WO 05/000809 Al, publisert 6. januar 2005.
Vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og den andre aktive bestanddel kan varieres innen vide grenser, og avhenger av den effektive dose av hver av de aktive bestanddeler. Generelt vil en effektiv dose av hver anvendes. Dersom f.eks. en forbindelse med formel I kombineres med en PPAR-agonist, vil vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og PPAR-agonisten generelt ligge mellom ca. 1000:1 og ca. 1:1000, fortrinnsvis mellom ca. 200:1 og ca. 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse med formel I og andre aktive bestanddeler vil generelt også ligge innenfor det ovenfor nevnte området, men i alle tilfeller bør en effektiv dose av hver av de aktive bestanddeler anvendes.
For kombinasjonsprodukter kan forbindelsen med formel I kombineres med hvilke som helst andre aktive bestanddeler og så tilsettes til bærerbestanddelene, alternativt kan rekkefølgen av sammenblandingen varieres.
Eksempler på farmasøytiske kombinasjonspreparater omfatter: (1) en forbindelse ifølge formel I; (2) en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (a) DPP-IV-inhibitorer; (b) insulinsensitiviserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) PPAR-agonister og (ii) biguanider; (c) insulin og insulinetterlignende forbindelser; (d) sulfonylureaforbindelser og andre insulinsekretagoga; (e) a -glucosidaseinhibitorer; (f) CBl-reseptorantagonister/inversagonister; (g) GLP-1, GLP-l-etterlignende forbindelser og GLP-l-reseptoragonister; (h) GIP, GIP-etterlignende forbindelser og GIP-reseptoragonister; (i) PACAP, PACAP-etterlignende forbindelser og PACAP-reseptor-3-agonister; (j) kolesterol reduserende midler valgt fra gruppen bestående av (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPAR-alfa-agonister, (v) PPAR-alfa/gamma-dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl-CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitorer, (viii) antioksidanter og (ix) LXR-modulatorer; (k) PPAR-delta-agonister; (I) antifedmeforbindelser; (m) en galle-syretransportørinhibitor i tynntarmen; (n) antiinflammatoriske midler, bortsett fra glukokortikoider; (o) proteintyrosinfosfatase-lB(PTP-lB)-inhibitorer; og (p) CBl-antagonister/inversagonister; og (3) en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene med formel I kan syntetiseres i samsvar med de generelle reaksjonsskjemaene som gis nedenfor, idet det tas i betraktning de spesifikke eksempler som vises. Gjennom synteseskjemaene anvendes forkortelser med den her angitte betydning, dersom ikke annet er angitt:
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge metodologien som skisseres i de påfølgende generelle synteseskjemaer.
I én utførelse av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene fremstilles fra mellomprodukt II (se nedenfor)
hvor R2 og R<3>er som definert ovenfor, og R står for en alkylgruppe.
Forbindelser II kan i sin tur fremstilles ved kondensasjon av p-ketoesteren 1 og benzylhydrazinet 2. Forbindelser, slik som 1, er kommersielt tilgjengelige, kjent fra
litteraturen eller kan enkelt fremstilles ved en rekke fremgangsmåter som er vel kjent blant fagfolk. Én syntesevei er vist i reaksjonsskjema 1 og er beskrevet av Clay et al., Synthesis, 1993, 290. Syreklorid 3, som kan være kommersielt tilgjengelig eller er lett fremstillbart fra den tilsvarende karboksylsyre ved behandling med tionylklorid ved forhøyet temperatur eller oksalylklorid i et løsningsmiddel, slik som metylen klorid, i nærvær av en katalytisk mengde dimetylformamid (DMF) ved romtemperatur, behandles med kaliumetylmalonat og magnesiumklorid i nærvær av en base, slik som trietylamin, i et aprotisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, i 1-16 timer for dannelse av ketoester 1.
Benzylhydrazin 2 kan fremstilles fra den tilsvarende karbonylanalog ved kondensasjon med tert.-butylkarbazat i nærvær av eddiksyre i et upolart løsningsmiddel, slik som toluen, ved forhøyet temperatur i 16-24 timer, reaksjonsskjema 2. Mellomproduktet 4 reduseres så med et hydridreduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid, og 1 ekvivalent p-toluensulfonsyre, som bør tilsettes dråpevis. Alternativt kan eddiksyre anvendes som koløsningsmiddel i stedet for toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), i 16-48 timer ved omgivelses-temperatur. Etter vandig opparbeidelse kan borankomplekset dekomponeres ved langsom tilsetning av en vandig løsning av natriumhydroksid eller en annen sterk base for erholdelse av karbamat 5 (se Calabretta et al., Synthesis, 1991, 536). Fjerning av BOC-gruppen oppnås ved behandling med en syre, slik som trifluoreddiksyre, i metylenklorid ved omgivelsestemperatur i 0,25-2 timer. Reaksjonen kan utføres med eller uten tilsetning av triisopropylsilan. Hydrazinet 2 kan enten anvendes som trifluoracetatsaltet direkte fra avbeskyttelsen eller kan fremstilles som den frie base, og materialet isoleres som hydrokloridsaltet ved tilsetning av vandig saltsyre og avdamping av løsningsmidlet. I det tilfellet (R3 ikke H) at mellomprodukt 5 inneholder et kiralt senter, kan enantiomerene resolveres på dette tidspunktet ved kromatografi ved anvendelse av en homokiral stasjonær fase. Alternativt kan hydrazon 4 reduseres direkte med hydrogen og en kiral katalysator, slik som et rhodium-DuPHOS-kompleks, som beskrevet av Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399. Løsningsmidlet som anvendes for reaksjonen, er generelt en alkohol, slik som 2-propanol, og forhøyet hydrogentrykk ble anvendt. Denne reaksjonen vil gi materiale med anriket enantioselektivitet, som kan renses videre ved kiral kromatografi, som beskrevet ovenfor.
Kondensering av p-ketoesteren 1 og benzylhydrazinet 2 beskrevet i reaksjonsskjema 3, utføres ved å oppvarme de to bestanddelene i et løsningsmiddel, slik som eddiksyre eller acetonitril, i 1-8 timer for erholdelse av pyrazolonet 6. Opparbeidelse på dette punktet til p-alaninester 7 kan oppnås ved forsåpning av esteren 6 ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Kobling av beta-alaninesteren 8 oppnås så ved anvendelse av l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) og en base, generelt diisopropyletylamin, i et løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF) eller metylenklorid, i 3-48 timer ved omgivelsestemperatur for erholdelse av forbindelsen 7. Pyrazolon 7 behandles så med trifluoreddiksyreanhydrid i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, i nærvær av en base, slik som trietylamin, ved -78 °C til romtemperatur for erholdelse av mellomproduktet II. Produktet renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtig kromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), eller HPLC. Rensing av mellomprodukter oppnås på samme måte. Dersom mellomproduktet II er racemisk (det vil si at R3 ikke er hydrogen), kan forbindelsen resolveres via kiral HPLC ved anvendelse av enten normal fase eller superkritiske væsker.
Sluttproduktene I kan så fremstilles ved å koble mellomprodukt II til en egnet naftylborsyre 9. Disse forbindelsene er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles fra kommersielle materialer. Én slik fremstillingsvei er vist i reaksjonsskjema 4, hvor det trisykliske mellomprodukt 10 fremstilles ifølge Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 3991. Mellomproduktet kan så aromatiseres ved behandling med natriumjodid i et aprotisk løsningsmiddel, slik som acetonitril, fulgt av tilsetning av trimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1-5 timer for erholdelse av bromid li. Denne kan så overføres til borsyren ved behandling med bis(pinakolato)dibor, kaliumacetat og en palladiumkatalysator, slik som palladium(II)klorid, og en ligand, slik som difenylfosfinoferrocen (dppf). Reaksjonsblandingen oppvarmes i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som DMSO, i 1-5 timer, fulgt av spalting av boratesteren ved behandling med fortynnet syre, slik som saltsyre, i et løsningsmiddel, slik som aceton, i lengre tid. En alternativ vei til borsyren omfatter behandling av naftylhalogenidet li med en sterk base, slik som butyllitium, i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, ved lav temperatur, fulgt av tilsetning av et trial kyl borat, slik som trimetylborat. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1-5 timer under oppvarming til omgivelsestemperatur, fulgt av tilsetning av fortynnet syre, slik som fortynnet saltsyre, før isolering av mellomproduktet 9.
Aryltriflatet II kan kobles til borsyren 9 ved anvendelse av en palladiumkatalysator, slik som palladium 2-(dibutylfosfino)bifenyl eller trifenylfosfin. Løsningsmidlet er generelt enten dimetoksyetan (DME), etanol eller toluen, og trietylamin, cesium- eller natriumkarbonat eller kaliumfluorid tilsettes også til reaksjonen, som også kan inneholde vann og utføres ved forhøyet temperatur eller i en mikrobølgereaktor (se Wang et al., Tet. Lett., 2000, 41, 4713, for beslektede krysskoblingsreaksjoner). Fjerning av esteren dersom R står for Me eller Et, oppnås ved forsåpning ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Dersom R er en tert.-butylester, fjernes den lettest ved behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid i 0,5-3 timer ved omgivelsestemperatur. Produktet renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtig kromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), eller HPLC. Rensing av mellomprodukter oppnås på samme måte. I noen tilfeller vil produktet fra reaksjonene beskrevet i reaksjonsskjema 4 modifiseres videre. Disse manipuleringene kan omfatte substitusjon, reduksjon, oksidasjon, alkylering, acylering og hydrolyse-reaksjoner, som er alminnelig kjent blant fagfolk.
En alternativ vei til forbindelsene (I) omfatter fremstilling av mellomprodukt III (se nedenfor)
hvor R<1>og R<3>er som definert ovenfor, og R står for en alkylgruppe.
Forbindelser med formel III kan i sin tur fremstilles ved kondensering av p-ketoesteren 12 og hydrazin. Forbindelser, slik som 12, kan enkelt fremstilles ved en rekke fremgangsmåter som er vel kjent blant fagfolk. Én fremstillingsvei er vist i reaksjonsskjema 5. Syreklorid 13, som kan være kommersielt tilgjengelig eller lett kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre ved behandling med tionylklorid ved forhøyet temperatur eller oksalylklorid i et løsningsmiddel, slik som metylenklorid, i nærvær av en katalytisk mengde dimetylformamid (DMF) ved romtemperatur, behandles med kaliumetylmalonat og magnesiumklorid i nærvær av en base, slik som trietylamin, i et aprotisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, i 1-16 timer for erholdelse av ketoester 12- Kondensering av p-ketoesteren 12 og hydrazin utføres ved å oppvarme de to bestanddelene i et løsningsmiddel, slik som eddiksyre eller acetonitril, i 1-8 timer for erholdelse av pyrazolonet 13- 1. Pyrazolonet 13- 1 behandles så med trifluoreddiksyreanhydrid i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, i nærvær av en base, slik som trietylamin, ved -78 °C til romtemperatur for erholdelse av triflatet 14.
Triflatet alkyleres så med benzylalkohol 15, som fremstilles fra et karbonylderivat 16 ved forsåpning av esteren ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Kobling av beta-alanin-derivatet 8 oppnås så ved anvendelse av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) og en base, generelt diisopropyletylamin, i et løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF) eller metylenklorid, i 3-48 timer ved omgivelses-temperatur. Reduksjon av ketongruppen til alkoholen 15 oppnås ved anvendelse av et hyd rid reduksjons-middel, slik som natriumborhydrid, i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som metanol.
Alkohol 15 kobles til triflat 14 for erholdelse av mellomprodukt III ved behandling med et koblingsreagens, slik som diisopropylazodikarboksylat (DIAD), og et trialkylfosfin, slik som trifenylfosfin, i et upolart, aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, i 0,5-6 timer ved omgivelsestemperatur. I noen tilfeller dannes blandinger av regioisomerer, og disse kan separeres mens forbindelsen renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtigkromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), eller HPLC. Rensing av mellomprodukter oppnås på samme måte. Sluttproduktene I kan så fremstilles ved å koble mellomprodukt III til en egnet arylborsyre 17. I noen tilfeller er disse forbindelsene kommersielt tilgjengelige, i andre tilfeller kan de fremstilles fra kommersielle materialer av en fagperson, se ovenfor. Koblingen oppnås ved anvendelse av en palladiumkatalysator, slik som palladium-2-(dibutylfosfino)bifenyl eller trifenylfosfin. Løsningsmidlet er generelt enten dimetoksyetan, etanol eller toluen, og trietylamin, cesium- eller natriumkarbonat eller kaliumfluorid tilsettes også til reaksjonen, som også kan inneholde vann og utføres ved forhøyet temperatur og kan utføres i en mikrobølgereaktor. Fjerning av esteren dersom R = Me eller Et, oppnås ved forsåpning ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Dersom R er en tert.-butylester, fjernes den lettest ved behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid i 0,5-3 timer ved omgivelsestemperatur. Produktet renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtigkromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), eller HPLC. Rensing av mellomprodukter oppnås på samme måte. Dersom produktet er racemisk (det vil si at R<3>ikke er hydrogen), kan forbindelsen resolveres via kiral HPLC ved anvendelse av enten normal fase eller superkritiske væsker. I noen tilfeller vil produktet fra reaksjonene beskrevet i reaksjonsskjema 6 modifiseres videre. Disse manipuleringene kan omfatte substitusjon, reduksjon, oksidasjon, alkylering, acylering og hydrolysereaksjoner, som er alminnelig kjent blant fagfolk.
Alternativt kan modifisering av pyrazolon 6 utføres i en annen rekkefølge, se reaksjonsskjema 7. Pyrazolon 6 behandles med trifluoreddiksyreanhydrid (Tf20) i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, i nærvær av en base, slik som trietylamin, ved -78 °C til romtemperatur for erholdelse av mellomproduktet 18. Palladiumkatalysert kobling til en egnet naftylborsyre 9 kan utføres på dette punktet ved anvendelse av en fremgangsmåte som tilsvarer den beskrevet ovenfor. Den endelige opparbeidelsen kan oppnås ved forsåpning av esteren 19 ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Kobling av beta-alanin 8 oppnås så ved anvendelse av l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) og en base, generelt diisopropyletylamin, i et løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid (DMF) eller metylenklorid, i 3-48 timer ved omgivelsestemperatur for erholdelse av esteren av sluttproduktet I. Fjerning av esteren dersom R = Me eller Et, oppnås ved forsåpning ved anvendelse av en base, slik som vandig litium- eller natriumhydroksid, i et polart løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsningsmidler. Dersom R er en tert.-butylester, fjernes den lettest ved behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid i 0,5-3 timer ved omgivelsestemperatur. Produktet renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtigkromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923
(1978), eller HPLC. Rensing av mellomprodukter oppnås på samme måte. Dersom forbindelse I er racemisk (det vil si at R3 ikke er hydrogen), kan forbindelsen resolveres via kiral HPLC ved anvendelse av enten normal fase eller superkritiske væsker.
I noen tilfeller vil produktet I eller den nest siste esteren fra reaksjonene beskrevet i reaksjonsskjemaene ovenfor modifiseres videre. Disse manipuleringene kan omfatte substitusjon, reduksjon, oksidasjon, alkylering, acylering og hydrolysereaksjoner, som er alminnelig kjent blant fagfolk. Én slik modifikasjon, illustrert her, hvor én R<2->gruppe er en beskyttet fenol som i 20 (R er ikke hydrogen), omfatter frigivelse av alkoholen og påfølgende foretring, se reaksjonsskjema 8. Hydroksylgruppen kan beskyttes som en silyl-eter, i hvilket tilfelle en fluoridkilde, generelt hydrogenfluorid eller tetrabutylammonium-fluorid, anvendes for reaksjonen. Avbeskyttelse av en metoksyeter oppnås rutinemessig ved behandling av forbindelsen med bortribromid i et løsningsmiddel, slik som metylenklorid, over et tidsrom på 1-16 timer ved omgivelsestemperatur. Dersom alkoholen er beskyttet som en allyleter, kan denne endelig fjernes ved behandling med dimetylbarbitursyre og en palladiumkatalysator, rutinemessig tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), med en ligand, slik som l,4-bis(difenylfosfino)butan, i et aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, i 15 minutter til 2 timer. Se "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, publisert av Wiley and Sons.
Den frie hydroksylgruppen kan så videre modifiseres for fremstilling av etere ved anvendelse av en alkohol og et koblingsmiddel, slik som diisopropylazodikarboksylat, og trifenylfosfin i et upolart løsningsmiddel, slik som metylenklorid, ved en temperatur på 0-40 °C i 1-16 timer, se reaksjonsskjema 8. Mellomprodukt 21 kan så omdannes til de ønskede produkter som beskrevet tidligere, se ovenfor.
En alternativ tilnærming for erholdelse av forbindelsene (I) omfatter alkylering av pyrazol IV (se nedenfor)
hvor R<1>og R<2>er som definert ovenfor.
Forbindelser IV er kjent fra litteraturen eller kan enkelt fremstilles ved en rekke fremgangsmåter vel kjent blant fagfolk, som beskrevet av Katritsky et al., Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 6, s. 347-429. Én fremstillingsvei er vist i reaksjonsskjema 9. Esteren 22, som kan være kommersielt tilgjengelig eller lett kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre ved forestring ved anvendelse av f.eks. metanol eller etanol inneholdende en syre, slik som svovelsyre, kondenseres med anionet av metylketon 23 for erholdelse av diketon 24. Reaksjonen utføres ved anvendelse av en base, slik som natriumhydrid, i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran (THF), ved 0-25 °C i 16-24 timer, se March, Advanced Organic Chemistry, 3. utg., s. 439, og referansene der. Forbindelser som 23 er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter vel kjent blant fagfolk. Diketon 24 kondenseres så med hydrazin i et polart løsningsmiddel, slik som metanol, som kan inneholde en syre, slik som eddiksyre eller saltsyre, i 16-24 timer ved en temperatur på 0-25 °C.
En alternativ vei til mellomprodukt IV omfatter kondensering av alkynylketon 25 med hydrazin, som vist i reaksjonsskjema 2 og beskrevet av Cabarrocas et al., Tetrahedron Asymmetry, vol. 11, s. 2483-2493, 2000, og referanser der. Dette utføres generelt i et polart løsningsmiddel, slik som DMF, ved en temperatur på 0-25 °C i 16-24 timer. Fremstilling av mellomproduktene 25 omfatter kobling av alkynet 26 til Weinreb-amidet av en på egnet vis funksjonalisert karboksylsyre ved anvendelse av en hindret base, slik som litiumdiisopropylamid eller butyllitium, i et polart, aprotisk løsningsmiddel, slik som THF, ved -78 °C. Denne reaksjonen er beskrevet i detalj i Tetrahedron Lett., vol. 22, s. 3815, 1981. Alkyner 26 er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra det til svarende halogenid og alkynylmagnesiumjodid, se Negishi et al., J. Org. Chem., vol. 62, s. 8957-8960, 1997, og Org. Lett., vol. 3, s. 3111-3113, 2001.
Mellomprodukt IV kan så omdannes til forbindelser I, som vist i reaksjonsskjema 11. Alkylering av pyrazol IV med et 4-karboalkoksybenzylbromid kan oppnås etter deprotonering av pyrazolforbindelsen med en base, slik som natriumhydrid eller cesium-karbonat, i et polart løsningsmiddel, generelt dimetylformamid (DMF), ved 0-25 °C i 3-24 timer. Alternativt kan alkylering oppnås ved anvendelse av alkohol 15, som beskrevet i reaksjonsskjema 6, se ovenfor. I noen tilfeller vil det dannes blandinger av isomerer. Disse kan generelt separeres ved rekrystallisering, triturering, preparativ tynnsjiktkromatografi, hurtigkromatografi på kiselgel, som beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923
(1978), eller HPLC. Forbindelser renset ved HPLC kan isoleres som det tilsvarende salt. Omdanning til de endelige forbindelser oppnås så som beskrevet tidligere for ester 19. I noen tilfeller vil produktet fra reaksjonene beskrevet i reaksjonsskjema 3 modifiseres videre. Disse manipuleringene kan omfatte substitusjon, reduksjon, oksidasjon, alkylering, acylering og hydrolysereaksjoner, som er alminnelig kjent blant fagfolk.
En alternativ fremgangsmåte som beskriver en enantioselektiv vei til forbindelsene I, beskrives i reaksjonsskjemaene 12 og 13.
Forbindelse 4a, fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjema 2, se ovenfor, reduseres med en rhodiumkatalysator, typisk Rh(COD)2BF4, i nærvær av en ligand, slik som ligandene vist nedenfor, i isopropanol, metanol eller etylacetat for erholdelse av 5a.
Ph2-F-C-P-tBu2er en Josiphos-katalysator som beskrives i US patentskrift nr. 6 777 567 B2 (Solvias), og som er kommersielt tilgjengelig fra Strem. Xyl-P-Phos beskrives i US patentskrift nr. 5 886 182 (Synetix) og er kommersielt tilgjengelig fra Strem. Me-f-Ketalphos er på tilsvarende måte kommersielt tilgjengelig fra Chiral Quest.
Avbeskyttelse av BOC-karbamatet med syre, f.eks. benzensulfonsyre, under i det vesentlige vannfrie betingelser gir det avbeskyttede mellomprodukt 2a.
Som vist ovenfor i reaksjonsskjema 13, kondenseres de kommersielt tilgjengelige forbindelsene 27 og 28. Forbindelse 28 blandes i utgangspunktet med en THF-løsning av kalium-t-butoksid ved redusert temperatur, slik som ca. -20 °C til ca. -5 °C, for erholdelse av enolatet (ikke vist). Ester 27 tilsettes under oppvarming til ca. 20 °C for dannelse av diketonet la.
Diketonet la blandes med forbindelse 2a i et egnet løsningsmiddel. Eksempler omfatter EtOH, THF, HOAc, DMF, IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, toluen og IPAc. Vannfritt LiCI tilsettes for dannelse av det ønskede etylestermellomprodukt 19 på en regioselektiv måte. Omdannelse av etylesteren til pyrazolsyren 29 utføres under hydrolytiske betingelser, f.eks. i en blanding av THF og MeOH med NaOH ved romtemperatur.
Syreproduktet 29 kan deretter isoleres ved en slik fremgangsmåte som krystallisering. Ved justering av pH til nøytralitet kan ikke-reagert materiale og biprodukter utfelles og fjernes. Egnede krystalliseringsløsningsmidler og løsningsmiddelblandinger omfatter MTBE/heptan og MeOH/vann.
Forbindelse 29 får deretter reagere med beta-alaninetylester, HCI-salt, via dannelse av syrekloridet (ikke vist), som kan fremstilles ved anvendelse av oksalyl- eller tionylklorid, med påfølgende fjerning av HCI via destillasjon. Alternativt kan, som vist i reaksjonsskjemaene, amidering utføres ved anvendelse av CDI som aktiveringsmiddel i et egnet løsningsmiddel, f.eks. THF, ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av beta-alanin i form av etylesteren, HCI-saltet, ved 50 °C. Base, f.eks. NaOH, tilsettes ved romtemperatur i et løsningsmiddel, slik som MeOH, for hydrolyse av etylesteren. Surgjøring med HCI gir produktet, som kan ekstraheres med iPAc og isoleres ved ytterligere krysta 11 ise ring fra acetonitril/H20.
Generelt eksperimentelt: Preparativ HPLC ble utført på en YMC-Pack Pro C18-kolonne (150 x 20 mm i.d.) og eluering ved 20 ml/minutt med 0-100 % acetonitril i vann (0,5 % TFA).
De påfølgende eksempler gis for bedre forståelse av oppfinnelsen.
Fremstilling av mellomprodukter er beskrevet nedenfor, disse anvendes i syntesen i eksemplene 1-149.
Mellomprodukt A
Trinn A 2- brom- 6-( trifluormetoksv) naftalen
2-brom-6-(trifluormetoksy)-l,4-dihydro-l,4-epoksynaftalen [ref: Schlosser, M., Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem., 2001, 3991-3997] (1,09 g, 3,55 mmol) og Nal (1,6 g, 10,7 mmol) ble oppløst i tørt CH3CN (40 ml), fulgt av tilsetning av TMSCI (1,35 ml, 10,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer, tilsatt 5 % Na2S03og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med 5 % Na2S03og saltlake og tørket over Na2S04. Råproduktet ble kromatografert (Si02, heksaner) for erholdelse av 2-brom-6-(trifluormetoksy)naftalen som hvite krystaller.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,36 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1 H); 7,60 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H); 7,63 (br s, 1 H); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Trinn B r6-( trifluormetoksv)- 2- naftyllborsvre
2-brom-6-(trifluormetoksy)naftalen (428 mg, 1,47 mmol), bis(pinakolato)-dibor (410 mg, 1,62 mmol) og KOAc (433 mg, 4,41 mmol) ble suspendert i DMSO (12 ml). Blandingen ble deoksygenert ved gjentatte sykluser med vakuum og gjennombobling av N2, fulgt av tilsetning av katalysator, PdCI2(dppf) (30 mg, 2,5 mol%). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under N2-atmosfære til 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med heksan (100 ml), vasket med vann og saltlake og tørket over Na2S04. Etter avdamping av Løsningsmidlet ble det erholdte restmaterialet behandlet med aceton (20 ml) og 2 N HCI (5 ml) i 24 timer. Den urene borsyren ble renset ved reversfase-HPLC for erholdelse av [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl]borsyre som et hvitt pulver.
NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 7,44 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1 H); 7,74 (br s, 1 H); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,35 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1 H); 8,85 (br s, 1 H).
Mellomprodukt B
Trinn A 2- brom- 7-( trifluormetoksv) naftalen
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for 2-brom-6-(trifluormetoksy) nafta len beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,35 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1 H); 7,58 (br s, 1 H); 7,59 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Trinn B r7-( trifluormetoksv)- 2- naftyllborsvre
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl] borsyre beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,74 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1 H); 7,93 (br s, 1 H); 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,85 (br s, 1 H).
Mellomprodukt C
Trinn A 2- brom- 5-( trifluormetoksv) naftalen
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for 2-brom-6-(trifluormetoksy)naftalen beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,39 (pd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1 H); 7,48 (t, J = 8 Hz, 1 H); 7,66 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Trinn B r5-( trifluormetoksv)- 2- naftyllborsvre
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl] borsyre beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,51 (dd, J = 1,4, 7,6 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 8 Hz, 1 H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,40 (dd, J = 1,1, 8,5 Hz, 1 H); 8,86 (br s, 1 H).
Mellomprodukt D
Trinn A 2- brom- 8-( trifluormetoksv) naftalen
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for 2-brom-6-(trifluormetoksy) nafta len beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,41 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1 H); 7,47 (t, J = 8 Hz, 1 H); 7,64 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1 H).
Trinn B r8-( trifluormetoksv)- 2- naftyllborsvre
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl] borsyre beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,40 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H); 8,18 (s, 1 H).
Mellomprodukt E
( 2, 2, 4, 4- tetrafluor- 4H- l, 3- benzodioksin- 6- v0borsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl] borsyre beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,44 (s, 1 H).
Mellomprodukt F
( 2, 2, 3, 3- tetrafluor- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioksin- 6- v0borsvre
Denne forbindelsen ble fremstilt ifølge betingelsene for [6-(trifluormetoksy)-2-naftyl] borsyre beskrevet ovenfor.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1 H); 8,01 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1 H).
Mellomprodukt G
r3- fluor- 4-( trifluormetoksy) fenvllborsvre
En løsning av 4-brom-2-fluor-l-(trifluormetoksy)benzen (1,0 g, 3,9 mmol) i THF (5 ml) ble langsomt tilsatt til n-BuLi (3,0 ml, 1,6 M i heksan) i THF (5 ml) ved -78 °C. Etter 20 minutter ble trimetylborat (1,4 ml, 12 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur (1-2 timer). Reaksjonen ble så stanset med 2 N HCI (10 ml), og blandingen ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble oppløst i CH3CN-H20-dioksan. Kromatografi ved reversfase-HPLC ga etter frysetørking [3-fluor-4-(trifluormetoksy)fenyl]borsyre som et fint pulver.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,47(m, 1 H); 7,99 (m, 2 H).
Mellomprodukt H
r5- klor- 2-( trifluormetoksv) fenvH borsyre
En løsning av n-BuLi (17 ml, 1,6 M i heksan) ble tilsatt via en sprøytepumpe over et tidsrom på 1 time til en løsning (50 ml) i THF av l-klor-4-(trifluormetoksy)benzen (5,0 g, 25,5 mmol) og diisopropylamin (0,42 ml, 3 mmol) ved -78 °C. Etter 20 minutter ble trimetylborat (8 ml, 70 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur (1-2 timer). Reaksjonen ble så stanset med 2 N HCI (40 ml), og blandingen ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble oppløst i CH3CN-H20-dioksan. Kromatografi ved reversfase-HPLC ga etter frysetørking [5-klor-2-(trifluormetoksy)fenyl] borsyre som et hvitt pulver.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,60 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1 H); 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
Mellomprodukt I
r3- klor- 4-( trifluormetoksv) fenyll borsyre
En løsning av NaN02(2,4 g, 33 mmol) i vann (6 ml) ble langsomt tilsatt til en suspensjon av [3-klor-4-(trifluormetoksy)fenyl]amin (2,95 g, 13,9 mmol) i 20 ml 15 % HCI ved 0 °C. Det faste materialet ble fjernet ved filtrering, og en løsning av NaBF4(2,4 g, 22 mmol) i vann (15 ml) ble blandet med filtratet. Fast materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 40 °C for erholdelse av 2,62 g av diazoniumsaltet.
LC-MS: en enkelt topp med korrekt MS (223,6).
Det faste stoffet ovenfor ble så blandet med bis(pinakolato)dibor (2,14 g, 8,4 mmol) og PdCI2(dppf) (180 mg, 2,5 %) i en kolbe og ble deoksygenert ved gjentatte sykluser med vakuum og gjennombobling av N2, fulgt av tilsetning av MeOH (gjennomboblet med N2). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og restmaterialet kromatografert (Si02, 0-10 % etylacetat i heksan som en gradient) for erholdelse av boratesteren som en olje.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,34 (s, 12 H); 7,31 (qd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1 H); 7,71 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Boratesteren ble hydrolysert i aceton-HCI, som beskrevet for [6-(trifluormetoksy)2-naftyl]borsyre, for erholdelse av [3-klor-4-(trifluormetoksy)fenyl]borsyre som et fint pulver.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,48 (qd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1 H); 8,13 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1 H); 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H).
Mellomprodukt J
Trinn A 6-( trifluormetvl)- l, 4- dihvdro- l, 4- epoksvnaftalen
Til 25 ml tetrahydrofuran ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (13,9 ml, 22,2 mmol), fulgt av diisopropylamin (3,1 ml, 22,2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter, hvoretter fu ran (24 ml, 330 mmol) langsomt ble tilsatt. 4-brombenzotrifluorid (5 g, 22,2 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som en løsning i 10 ml tetrahydrofuran, kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble oppvarmet til omgivelses-temperatur over et tidsrom på 2,5 timer. Vann ble tilsatt, blandingen ble helt i heksaner, og det organiske sjikt ble vasket suksessivt med to porsjoner 1 N HCI og én porsjon saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og det oljeaktige restmaterialet ble renset ved hurtigkolonnekromatografi (Si02, 5 % etylacetat/- heksaner) for erholdelse av den ønskede forbindelse.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7,51 (s, 1 H); 7,35 (m, 2 H); 7,10 (m, 2 H); 5,81 (br s, 2 H).
HPLC/MS: m/z = 213,00 (M + 1).
Trinn B 2- brom- 6-( trifluormetyl)- l, 4- dihvdro- l, 4- epoksvnaftalen og 2- brom- 7-( trifluormetyl)- l, 4- dihvdro- l, 4- epoksynaftalen
6-(trifluormetyl)-l,4-dihydro-l,4-epoksynaftalen (380 mg, 1,79 mmol) og natriumkarbonat (200 mg, 1,89 mmol) ble blandet i 11 ml karbontetraklorid og oppvarmet til 70 °C. Brom (288 mg, 1,80 mmol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i 3 ml karbontetraklorid, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80 °C i 10 minutter. Den lysegule løsningen ble avkjølt, filtrert gjennom en natriumsulfatpute og konsentrert i vakuum. Det erholdte oljeaktige restmaterialet ble suspendert i 4 ml tetrahydrofuran og tilsatt til en suspensjon av kalium-tert.-butoksid (638 mg, 5,4 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ved 50 °C. Etter oppvarming til 50 °C i 24 timer ble blandingen avkjølt, helt i heksaner og vasket suksessivt med to porsjoner vann og én porsjon saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum og renset ved preparativ TLC (Si02, 5 % etylacetat/heksaner) for erholdelse av de ønskede forbindelser. 2-brom-6-(trifluormetyl)-l,4-dihydro-l,4-epoksynaftalen:<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 7,51 (m, 2 H); 7,40 (d, J = 7,3 Hz); 7,02 (d, J = 2 Hz, 1 H); 5,84 (br s, 1 H); 5,55 (s, 1 H); og
2-brom-7-(trifluormetyl)-l,4-dihydro-l,4-epoksynaftalen (erholdt som en 2:1-blanding med reaksjonsmellomproduktet (lR,2R,3S,4S)-2,3-dibrom-6-(trifluormetyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-epoksynaftalen). Denne blandingen ble separert i neste trinn.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 7,65 (m, 2 H); 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H); 7,52, (d, J = 7,8 Hz, 0,5 H); 7,40 (m, 2 H); 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 5,83 (br s, 1 H); 5,61 (s, 0,5 H); 5,55 (s, 1 H); 4,27 (m, 0,5 H).
Trinn C 2- brom- 6-( trifluormetyl) naftalen
2-brom-6-(trifluormetyl)-l,4-dihydro-l,4-epoksynaftalen (624 mg,
2,14 mmol) og natriumjodid (980 mg, 6,54 mmol) ble oppløst i 13 ml tørt acetonitril, og trimetylsilylklorid (0,823 ml, 6,54 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer, helt i heksaner, og det organiske sjikt ble vasket suksessivt med to porsjoner vann og én porsjon saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og restmaterialet ble renset ved hurtigkolonnekromatografi (Si02, 5 % etylacetat/heksaner) for erholdelse av 2-brom-6-(trifluormetyl)-naftalen som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 8,15 (s, 1 H); 8,11 (s, 1 H); 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1 H); 7,69 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz,
1 H).
Trinn D r6-( trifluormetvl)- 2- naftvllborsvre
2-brom-6-(trifluormetyl)naftalen (50 mg, 0,182 mmol), bis(pinakolato)dibor (92 mg, 0,362 mmol) og kaliumacetat (53 mg, 0,540 mmol) ble suspendert i 2,5 ml metylsulfoksid. Blandingen ble deoksygenert ved fire sykluser med behandling i vakuum og gjennombobling med nitrogen, og diklor-[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)-
diklormetanaddukt (3,7 mg, 0,0045 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80 °C under nitrogenatmosfære i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med to porsjoner vann og én porsjon saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og restmaterialet ble suspendert i en blanding av 10 ml aceton og 2 ml vandig 2 N saltsyre. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 °C i 16 timer, og den urene borsyre ble renset ved reversfase-HPLC for erholdelse av [6-(trifluormetyl)-2-naftyl]borsyre som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO) 5: 8,47 (s, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,33 (br s, 2 H); 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1 H).
Mellomprodukt K
Trinn A 2- brom- 7-( trifluormetyl) naftalen
Denne forbindelsen ble fremstilt på samme måte som 2,6-isomeren beskrevet ovenfor for mellomprodukt J.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 8,07 (s, 1 H); 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,79 d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 1,8, 8,9 Hz, 1 H); 7,68 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H).
Trinn B r7-( trifluormetvl)- 2- naftvllborsvre
Denne ble fremstilt på samme måte som 2,6-isomeren beskrevet ovenfor for mellomprodukt J.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) 8: 8,29 (m, 2 H); 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 8,00-7,88 (m, 2 H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Mellomprodukt L
Trinn A 2- brom- 6- klornaftalen
6-brom-2-naftalensyre (4,00 g, 15,9 mmol) ble behandlet med 40 ml tionylklorid ved 80 °C i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og det resulterende urensede syreklorid (3 g, 11,1 mmol) ble blandet med 2,2'-azobisisobutyronitril (731 mg, 4,45 mmol) i 25 ml karbontetraklorid og 15 ml klorbenzen. Denne blandingen ble langsomt tilsatt via dryppetrakt til en blanding av 2-merkaptopyridin-l-oksidnatriumsalt (1,99 g, 13,7 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (150 mg, 1,23 mmol) ved 100 °C. Etter fullført
tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 4 timer og avkjølt, og det utfelte faste biprodukt ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum og restmaterialet renset ved hurtig kolon nekromatog raf i (Si02, heksaner) for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 8,02 (br s, 1 H); 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,60 (dd, J = 2,0, 8,9 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H).
Trinn B 2-( 6- klor- 2- naftyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyl- l, 3, 2- dioksaborolan
2-brom-6-klornaftalen (205 mg, 0,849 mmol), bis(pinakolato)dibor (432 mg, 1,70 mmol) og kaliumacetat (250 mg, 2,55 mmol) ble oppløst i 12 ml metylsulfoksid. Blandingen ble deoksygenert ved fire sykluser med behandling i vakuum og gjennombobling med nitrogen, og diklor-[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)diklormetanaddukt (70 mg, 0,085 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 80 °C under nitrogenatmosfære i 3 timer og så inkubert ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med to porsjoner vann og én porsjon saltlake. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og restmaterialet ble renset ved hurtigkolonnekromatografi for erholdelse av den ønskede forbindelse.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO) 8: 8,34 (s, 1 H); 8,10 (m, 2 H); 7,89 (d, J =
8,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,54 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1 H); 1,33 (br s, 12 H).
Trinn C ( 6- klor- 2- natfvl) borsvre
2-(6-klor-2-naftyl)-4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan (340 mg,
1,18 mmol) ble suspendert i en blanding av 20 ml aceton og 5 ml vandig 2 N saltsyre og oppvarmet til 50 °C i 16 timer. Produktet ble renset ved reversfase-HPLC for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO) 8: 8,38 (s, 1 H); 8,23 (s, 2 H); 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,91 (d, 8,2 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1 H).
Mellomprodukt M
Trinn A Tert.- butvl- 2-{' l- r4-( etoksvkarbonvl) fenvlletvliden>hvdrazinkarboksvlat
En løsning av tert.-butylkarbazat (13,90 g, 105 mmol) og etyl 4-acetylbenzoat (20,00 g, 0,104 mol) i toluen (120 ml) ble omrørt ved 80 °C over natten (15 timer). Tert.- butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyliden}hydrazinkarboksylat ble utfelt som et krystallinsk stoff og ble oppsamlet ved filtrering av blandingen.
HPLC/MS: m/z = 307,3 (M + 1)<+>, Rt = 3,47 minutter.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,05 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2 H, d, J =
8,5 Hz), 7,79 (1 H, br s), 4,41 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 2,24 (3 H, s), 1,58 (9 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,0 Hz).
Trinn B Tert.- butvl- 2-{' l- r4-( etoksvkarbonvl) fenvlletvl>hvdrazinkarboksvlat
I en N2-fylt, rundbunnet kolbe utstyrt med serumkorker og magnetisk rører ble NaBH3CN (6,0 g, 0,095 mol) og tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyliden}-hydrazinkarboksylat (25,6 g, 0,084 mol) oppløst i THF (200 ml). En løsning av p-toluen-sulfonsyremonohydrat (17,3 g, 0,091 mol) i THF (50 ml) ble langsomt tilsatt via en sprøytepumpe. Tilførselen ble fullført over et tidsrom på ca. 10 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml), og suspensjonen ble ekstrahert med saltlake (150 ml). Den organiske fase ble separert, tørket (Na2S04) og konsentrert i en rotovap for erholdelse av hvitt, fast stoff. Det hvite, faste stoff ble tatt opp i CH2CI2(100 ml), og 1 N NaOH (100 ml) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 1 time og så fortynnet med CH2CI2(100 ml). Den organiske fase ble separert og ekstrahert med 1 N HCI (2 x 150 ml) og saltlake (2 x 150 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til ca. 50 ml. Produkt ble utfelt som hvitt, fast stoff og ble oppsamlet ved filtrering og vasket med heksan for erholdelse av tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydrazinkarboksylat.
HPLC/MS: m/z = 331,3 (M + Na)<+>, Rt = 3,24 minutter.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,03 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J =
8,0 Hz), 5,99 (1 H, br s), 4,40 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3 H, d, J = 6,5 Hz).
Trinn C - f l- r4-( etoksykarbonvl) fenylletvl>hydraziniumklorid
Tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydrazinkarboksylat (29 g,
94 mmol) ble behandlet med 100 ml TFA-DCM-triisopropylsilan (20:20:1) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og restmaterialet ble oppløst i vann (100 ml) og vasket to ganger med DCM. DCM ble tilbakeekstrahert tre ganger med vann. HCI (5 N, 20 ml) ble tilsatt til den sammenslåtte vannløsning og konsentrert til ca. 50 ml. CH3CN (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble frysetørket for erholdelse av 22,7 g {l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumklorid.
NMR (500 MHz, aceton-d6) 8: 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,67 (d, J = 6,8 Hz,
3 H); 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,97 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
MS CnHi6N202beregnet: 208,12; observert (M + 1): 209,19.
Trinn D ^( lS)- l- r4-( etoksvkarbonvl) fenvlletvl>hvdraziniumtrifluoracetat og - fdR)-!-r4- fetoksvkarbonvl) fenvlletvl>hvdraziniumtrifluoracetat
Tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydrazinkarboksylat ble analysert ved kiral HPLC ved anvendelse av to sett av betingelser: 1) Daicel-kolonne Chiralcel OJ, 40 °C, 0,75 ml/minutt, 10 % EtOH/90 % n-heptan, ti 6,66 minutter; t212,25 minutter. Enantiomerene ble resolvert i preparativ skala ved anvendelse av denne kolonnen (30 % EtOH/70 % n-heptan); 2) Daicel-kolonne ChiralPak AD, 0,75 ml/minutt, 10 % EtOH/- 90 % n-heptan: ti 12,17 minutter; t215,49 minutter. Enantiomerer ble resolvert i preparativ skala ved anvendelse av denne kolonnen (20 % EtOH/80 % n-heptan). Den raskest eluerende enantiomer var identisk i begge tilfeller og ble senere vist å være (S)-enantiomeren ([or]^° = -120° (c 1,1, MeOH)), se nedenfor. Den langsommere (R)-enantiomeren ble også isolert ([«]^° = +122° (c 1,1, MeOH)).
Begge enantiomerer kunne avbeskyttes med 45:45:10 TFA:DCM:TIPS (40 °C, 1,5 timer). Overskudd av reagens og Løsningsmidlet ble avdampet, og restmaterialet ble oppløst i vann. Vannløsningen ble vasket to ganger med DCM. DCM-sjiktene ble tilbakeekstrahert med mer vann. De sammenslåtte vannekstrakter ble inndampet under vakuum (temperatur < 45 °C), fulgt av azeotrop tørking med toluen for erholdelse av (S)-isomeren -
{(lS)-l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumtrifluoracetat - som en viskøs olje.
NMR (500 MHz, CD3OD) 8: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,49 (brd, J = 7,0 Hz,
3 H); 4,26 (br q, J = 7,0 Hz, 1 H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2 H).
MS CnHi6N202beregnet: 208,12; observert (M + 1): 209,19.
{(lR)-l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumtrifluoracetat kunne fremstilles på en identisk måte.
Bestemmelse av den absolutte konfigurasjon av enantiomere hvdraziner
Den absolutte konfigurasjon av enantiomerene av tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydrazinkarboksylat ble etablert ved omdannelse til etyl-4-[l-(2-benzoylhydrazino)etyl]benzoat, fulgt av sammenligning av retningen på den optiske rotasjon med rapporterte verdier [Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399 - (S)-l-p-karbo-etoksyfenyl-l-(2-benzoylhydrazino)etan (95 % ee; [ a] 2° = -200,0° (c 1, CHCI3), HPLC Daicel Chiracel OJ, 40 °C, 0,5 ml/minutt, 10 % 2-propanol/90 % heksan: Rt = 33,1 minutter). (R)-isomer Rt = 37,4 minutter].
Følgelig ble den langsomt eluerende enantiomer av tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydrazinkarboksylat (0,74 g, 2,42 mmol) fra en kiral separasjon, som beskrevet ovenfor, behandlet med TFA/CH2CI2(1:1) 10 ml) i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i en rotavap, og rester av TFA ble fjernet ved kofordamping fra toluen. Det resulterende etyl-4-(l-hydrazinoetyl)benzoat ble så løst i CH2CI2(15 ml) og avkjølt til -78 °C. En løsning av benzoylklorid (365 ul, 3,15 mmol) og 2,6-di-tert.-butyl-4-metylpyridin (745 mg, 3,63 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble langsomt tilsatt ved -78 °C. Etter 3 timer ved -78 °C ble reaksjonsblandingen hurtig satt på en Si02-kolonne og eluert med 30 % EtOAc/heksan. Produktholdige fraksjoner ble konsentrert og renset videre ved HPLC ved anvendelse av Kromasil C8-kolonne (10 % til 70 % CH3CN/H2O/0,l % TFA, 12 minutter), og igjen på en kiselgelkolonne (30 % EtOAc/heksan) for erholdelse av (R)-(+)-etyl-4-[l-(2-benzoylhydrazino)etyl]benzoat.
HPLC/MS: m/z = 313,3 (M + 1)<+>, Rt = 3,08 minutter. Daicel-kolonne Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 ml/minutt, 10 % isopropanol/90 % n-heptan: t 35,79 minutter; [ cc] 2° = + 192,4° (c 1,CHCI3).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,03 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1 H, br s), 7,66 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 1,46 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz).
<13>C-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 167,76, 166,69, 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58.
(S)-(-)-etyl-4-[l-(2-benzoylhydrazino)etyl]benzoat ble fremstilt på tilsvarende måte fra den hurtigst eluerende isomer av tert.-butyl-2-{l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}-hydrazinkarboksylat.
HPLC/MS: m/z = 313,4 (M + 1)<+>, Rt = 3,09 minutter. Daicel-kolonne Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 ml/minutt, 10 % isopropanol/90 % n-heptan: t 34,99 minutter; [ a] 2° =
-194,4° (cl, CHCI3).
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8,02 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1 H, br s), 7,65 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 1,44 (3 H, d, J = 6,5 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz).
<13>C-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.
Mellomprodukt N
Trinn A Tert.- butvl- f2E)- 2- r4- fmetoksvkarbonvnbenzylidenlhvdrazinkarboksylat
Ved anvendelse av reaksjoner som er beskrevet for mellomprodukt M, trinn A ovenfor, ble den ønskede forbindelse fremstilt.
NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 1,55 (s, 9 H); 3,92 (s, 3 H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,88 (br s, 1 H); 7,96 (br s, 1 H); 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Trinn B Tert.- butvl- 2- r4-( metoksvkarbonvnbenzvllhvdrazinkarboksvlat
Ved anvendelse av reaksjoner beskrevet for mellomprodukt M, trinn B ovenfor, ble den ønskede forbindelse fremstilt.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,46 (s, 9 H); 3,91 (s, 3 H); 4,06 (s, 2 H); 6,03 (br s, 1 H); 7,42 (q, J = 8,3 Hz, 2 H); 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
Trinn C ( 4-( metoksvkarbonv0benzyllhvdraziniumklorid
Ved anvendelse av reaksjoner beskrevet for mellomprodukt M, trinn C ovenfor, ble den ønskede forbindelse fremstilt.
NMR (500 MHz, CD3OD) 8: 3,91 (s, 3 H); 4,19 (s, 2 H); 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).
MS C9H12N202beregnet: 180,09; observert (M + 1): 181,12.
Generisk syntese av pyrazoler Fremgangsmåte A
Eksempel 1
Trinn A Etvl- 4- f l- r3- f3, 5- diklorfenvn- 5- okso- 4, 5- dirivdro- lH- pvrazol- l- vlletvl»-benzoat
En løsning av etyl-(3,5-diklorbenzoyl)acetat (3,0 g, 11,5 mmol) og {l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumklorid (2,55 g, 10,4 mmol) ble refluksert i HOAc (80 ml) i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble oppløst i etylacetat, vasket to ganger med mettet NaHC03og med saltlake og tørket over Na2S04. Hurtigkolonnekromatografi (Si02, 0-5 % etylacetat i DCM som en gradient) ga etyl-4-{l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoat som et hvitt, fast stoff.
TLC (5 % etylacetat-DCM) Rf 0,43.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 3,55 (d, J = 22,6 Hz, 1 H); 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 1 H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
MS C20H18CI2N2O3beregnet: 404,07; observert (M + 1): 405,20.
Trinn B Tert.- butvl- N-( 4- f l- r3-( 3, 5- diklorfenvl)- 5- okso- 4, 5- dihvdro- lH- pyrazol- l- yll-etyl>benzovl)- P- alaninat
Etyl-4-{l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl}-benzoat (2,23 g, 5,50 mmol) ble oppløst i MeOH-dioksan (1:1, 50 ml). En løsning av NaOH (0,7 g/15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60 °C i 1 time. Den ble surgjort med 2 N HCI (10 ml), og løsningsmidlet ble fjernet og restmaterialet vakuumtørket for erholdelse av et lysegult, fast stoff (blanding av produktsyren og NaCI). Det faste stoff ble suspendert i DMF (15 ml), fulgt av DIEA (4,8 ml) og beta-alanin- t-butylesterhydroklorid (3 g). En løsning av PyBOP (3,43 g) i DMF (5 ml) ble så tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble mer PyBOP (1 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Etter tilsetning av vann (5 ml) ble blandingen oppvarmet til 60 °C i 30 minutter. Etylacetat (150 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket to ganger med 0,5 N HCI, to ganger med 5 % K2C03og to ganger med saltlake. Avdamping av løsningsmiddel ga et oljeaktig restmateriale, som etter hurtigkolonnekromatografi (Si02, 0-30 % etylacetat i DCM) ga tert.-butyl-N-(4-{l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoyl)-p-alaninat som et hvitt, fast stoff.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 1,37 (s, 9 H); 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1 H); 5,99 (s, 1 H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,47 (t, J = 1,0 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,76 (d, J =
1,9 Hz, 2 H); 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1 H); 11,34 (s, 1 H).
MS C25H27CI2N304beregnet: 503,14; observert (M + Na): 526,05.
Trinn C Tert.- butvl- N- f4- ri- f3- f3, 5- diklorfenvn- 5- frftrifluormetvnsulfonvlloksv>- lH-pvrazol- l- vl) etvnbenzovl>-( 3- alaninat
Tert.-butyl-N-(4-{l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]-etyl}benzoyl)-p-alaninat (2,05 g, 4,06 mmol), TEA (1,7 ml, 12 mmol) ble oppløst i THF (35 ml) ved -78 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,1 ml, 6,2 mmol) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med 0,5 N HCI2og to ganger med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmiddel og hurtigkolonnekromatografi (Si02, 0-10 % etylacetat i DCM som en gradient) ga tert.-butyl-N-{4-[l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl)-p-alaninat som en fargeløs, tørr film.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9 H); 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2 H); 5,54 (q, J = 7,1 Hz, 1 H); 6,43 (s, 1 H); 6,86 (t, J = 6,2 Hz, 1 H); 7,33 (t, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 2 H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
MS CzeHzeCIzFsNaOeS beregnet: 635,09; observert (M + Na): 657,89.
Tert.-butyl-N-{4-[l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-p-alaninat kan resolveres via kiral HPLC (ChiralPak AD-kolonne, analytiske betingelser - 6 % isopropanol/heptan, (S)-isomer Rt = 16,1 og (R)-isomer 18,1 minutter, eller anvendelse av SFC-kromatografi, 15 % MeOH:C02, 1,5 ml/minutt - (R)-isomer Rt = 5,5 og (S)-isomer 6,1 minutter, preparative betingelser ved anvendelse av SFC-kromatografi: 15 % MeOH:C02, 50 ml/minutt). Den absolutte stereokjemi av de to prøvene ble etablert ved fremstilling av en autentisk prøve av tert.-butyl-N-{4-[(S)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-p-alaninat (ChiralPak AD-kolonne, 6 % isopropanol/heptan, Rt = 15,8 minutter, koinjeksjon med (S)-isomer fra avsnittet ovenfor: Rt = 16,1 minutter) fra {(lS)-l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]-etyl}hydraziniumtrifluoracetat, se ovenfor). (S)-isomeren ble anvendt i trinn D.
Alternativt kan tert.-butyl-N-{4-[(S)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)-sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-p-alaninat fremstilles uten kromatogråfisk separasjon av enantiomerene fra etyl-4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoat (fremgangsmåte C, eksempel 4, trinn A), som beskrevet i trinnene B og C ovenfor.
Trinn D N- f4- ffISM- f3- f3, 5- diklorfenvn- 5- r6- ftrifluormetoksv)- 2- naftvn- lH- pvrazol-l- vl>etvl) benzovll- P- alanin
Tert.-butyl-N-{4-[(lS)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-p-alaninat (10 mg, 0,016 mmol), 6-trifluormetoksy-2-naftylborsyre (5,1 mg, 0,02 mmol) og TEA (14 0,1 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (0,5 ml) og deoksygenert ved gjentatte sykluser med vakuum og gjennombobling av N2. Katalysatoren, Pd(PPh3)4(2 mg, 10 mol%), ble tilsatt, og blandingen ble deoksygenert igjen før oppvarming i en mikrobølge reaktor til 100 °C i 10 minutter. Blandingen ble tilsatt 1,5 ml CH3CN:H20 (3:1, med 5 % TFA), og produktet ble separert via preparativ reversfase-HPLC. Det oppsamlede produkt ble behandlet med 1 ml TFA-DCM (1:2) i 30 minutter, og restmaterialet ble frysetørket for erholdelse av N-[4-((lS)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-[6-(trifluormetoksy)-2-naftyl]-lH-pyrazol-l-yl}etyl)benzoyl]-p-alanin som et fint pulver.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz,
2 H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 5,78 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,22 (s, 1 H); 7,57 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,58-7,60 (m, 2 H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,04 (br s, 1 H); 8,06 (br s, 1 H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).
MS C32H24CI2F3N3O4beregnet: 641,11; observert (M + 1): 642,22.
Eksempel 2
N- r4- fflRVl- f3- f3, 5- diklorfenvn- 5- r6- ftrifluormetoksvV2- naftvll- lH- pvrazol- l- vl>-etvObenzovll- P- alanin
Tert.-butyl-N-{4-[(lR)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-p-alaninat ble omdannet som beskrevet i eksempel 1, trinn D, til N-[4-((lR)-l-{3-(3,5-diklorfenyl)-5-[6-(trifluormetoksy)-2-naftyl]-lH-pyrazol-l-yl}etyl)benzoyl]-p-alanin som et fint pulver.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,4 (m, 2 H); 5,77 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,21 (s, 1 H); 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,57-7,60 (m, 2 H); 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,93 (d, J = 2 Hz, 2 H); 8,04 (br s, 1 H); 8,06 (br s, 1 H); 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).
MS C32H24CI2F3N3O4beregnet: 641,11; observert (M + 1): 642,22.
Generisk syntese av pyrazoler Fremgangsmåte B
Eksempel 3
Trinn A Etvl- 3-( 6- metoksy- 2- naftvl)- 3- oksopropanoat
En suspensjon av MgCI2(3,5 g, 35 mmol), kaliumetylmalonat (4,6 g, 30 mmol) og trietylamin (15 ml, 105 mmol) i tørt etylacetat (100 ml) ble omrørt ved 40 °C over natten. En suspensjon av 6-metoksynaftyl-2-syreklorid (4,9 g, 22,2 mmol) i etylacetat (20 ml) ble så tilsatt til blandingen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 60 ml 2 N HCI og omrørt i 5 minutter og så vasket to ganger med 0,5 N HCI, to ganger med 5 % K2C03og to ganger med saltlake. Avdamping av løsningsmiddel og tørking under vakuum ga etyl-3-(6-metoksy-2-naftyl)-3-oksopropanoat som en olje.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 4,09 (s,
2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,21 (dd, J = 2,5 Hz, 9,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,98 (dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz,
1 H); 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). Cirka 10 % av enolformen observeres ved NMR.
Trinn B 5-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 2, 4- dihvdro- 3H- pvrazol- 3- on
Etyl-3-(6-metoksy-2-naftyl)-3-oksopropanoat (5,0 g, 18,3 mmol) og vannfritt hydrazin (0,63 ml, 20 mmol) ble refluksert i HOAc (100 ml) i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble vasket med DCM og oppsamlet ved filtrering for erholdelse av 5-(6-metoksy-2-naftyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on som et gråhvitt, fast stoff. Denne forbindelsen foreligger i enolform i DMSO.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 3,87 (s, 3 H); 5,95 (s, 1 H); 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1 H); 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 7,74-7,84 (m, 3 H)); 8,11 (br s, 1 H); 9,66 (br s,
1 H); 12 (br, 1 H).
MS C14H12N2O2beregnet: 240,09, observert: (M + 1) 241,08.
Trinn C 3-( 6- metoksv- 2- naftvl)- lH- pyrazol- 5- vl trifluormetansulfonat
3-(6-metoksynaft-2-yl)-5-pyrazolin-5-on (1,58 g, 6,58 mmol) og pyridin (1,62 ml, 20 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) ved -78 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,68 ml,
10 mmol) ble tilsatt via sprøyte. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til -78 °C og fortynnet med etylacetat (50 ml) og 2 N HCI (10 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med fortynnet HCI og to ganger med saltlake. Avdamping av løsningsmiddel ga et purpurfarget restmateriale, som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 0-2,5 % etylacetat i DCM) for erholdelse av 3-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-yltrifluormetansulfonat som et hvitt, fast stoff.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 3,89 (s, 3 H); 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 7,82-7,86 (m, 2 H); 7,92 (d, J =
8,7 Hz, 1 H); 8,82 (s, 1 H).
MS Q5HHF3N2O4S, beregnet: 372,04; observert (M + 1): 373,06.
Trinn D Tert.- butvl- N-( 4- acetvlbenzovl)- B- alaninat
En løsning av NaOH (1,7 g/12 ml) ble tilsatt til metyl-4-acetylbenzoat (5,04 g, 28,3 mmol) i MeOH-dioksan (2:1, 60 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 12 timer ble blandingen surgjort med 5 N HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmiddel ga 4-acetylbenzosyre som et hvitt, fast stoff.
4-acetylbenzosyre (2,45 g, 14,9 mmol), beta-alanin-t-butylesterhydroklorid (4,0 g, 22 mmol), DIEA (3,9 ml, 22 mmol) og DMAP (100 mg) ble oppløst i DCM (100 ml). EDC-hydroklorid (3,5 g, 18 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Ytterligere EDC (0,7 g) ble tilsatt én time senere for å fullføre reaksjonen. Etter totalt 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og 0,5 N HCI. Det organiske sjikt ble vasket tre ganger med 0,5 N HCI, to ganger med 5 % K2C03og to ganger med saltlake. Avdamping av løsningsmiddel og kromatografi over Si02(10-20 % etylacetat i DCM) ga tert.-butyl-N-(4-acetylbenzoyl)-B-alaninat som et hvitt, fast stoff.
NMR (500 MHz, CD3OD) 8: 1,44 (s, 9 H); 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,63 (s,
3 H); 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Trinn E Tert.- butvl- N- r4-( l- hvdroksvetvl) benzovn- B- alaninat
Natriumborhydrid (0,28 g, 7,4 mmol) ble som fast stoff tilsatt til en løsning av tert.-butyl-N-(4-acetylbenzoyl)-B-alaninat (2,11 g, 7,24 mmol) i MeOH (50 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av etylacetat (150 ml) og 2 N HCI (50 ml). Det organiske sjikt ble vasket to ganger med 1 N HCI og to ganger med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmiddel og vakuumtørking ga tert.-butyl-N-[4-(l-hydroksyetyl)benzoyl]-B-alaninat som en fargeløs, olje.
NMR (CDCI3) 8: 1,46 (s, 9 H); 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); 2,55 (t, J = 6,0 Hz,
2 H); 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2 H); 4,94 (q, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,88 (br, 1 H); 7,42 (d, J =
8,2 Hz, 2 H); 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H).
MS Ci6H23N04beregnet: 293,16; observert: (M + Na) 316,12.
Trinn F Tert.- butvl- N-^ 4- ri-( 5-( 6- metoksv- 2- naftvl)- 3-- fr( trifluormetvl)-sulfonvlloksy>- lH- pvrazol- l- vl) etvnbenzovl>- B- alaninat
3-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-5-yltrifluormetansulfonat (1,36 g,
3,65 mmol), tert.-butyl-N-[4-(l-hydroksyetyl)benzoyl]-B-alaninat (1,2 g, 4,02 mmol) og trifenylfosfin (1,44 g, 5,48 mmol) ble suspendert i DCM (25 ml). Diisopropylazodikarboksylat (0,87 ml, 4,38 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og så konsentrert til ca. 10 ml. Restmaterialet ble kromatografert (Si02, 25-30 % etylacetat som en gradient) for erholdelse av 0,727 g tert.-butyl-N-{4-[l-(3-(6-metoksy-2-naftyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-B-alaninat.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9 H); 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); 2,53 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,67 (q, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1 H); 6,54 (s, 1 H); 6,78 (br, 1 H); 7,16 (br, 1 H); 7,17 (dd, J = 2,6 Hz, 9 Hz, 1 H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,78 (d, J =8,4Hz, 1 H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,93 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1 H).
MS C31H32F3N307S beregnet: 647,19; observert (M + Na): 670,02 og 1,165 g tert.-butyl-N-{4-[l-(5-(6-metoksy-2-naftyl)-3-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-B-alaninat.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,46 (s, 9 H); 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); 2,55 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,68 (q, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,95 (s, 3 H); 5,52 (q, J = 7,1 Hz, 1 H); 6,23 (s, 1 H); 6,85 (br, 1 H); 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,21 (dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,24 (dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
MS C31H32F3N3O7S beregnet: 647,19; observert (M + Na): 670,20.
Trinn G N-( 4- f l- r3-( 2, 5- diklorfenvl)- 5-( 6- metoksv- 2- naftvl)- lH- pvrazol- l- vletvl>benzovl)-B- alanin
Tert.-butyl-N-{4-[l-(5-(6-metoksy-2-naftyl)-3-{[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoyl}-B-alaninat (26 mg, 0,04 mmol), 2,5-diklorfenylborsyre (15 mg, 0,08 mmol) og PdCI2(dppf) (12 mg, 0,014 mmol) ble suspendert i toluen (0,6 ml) i et glassrør. En løsning av Cs2C03(5 M, 25^1) ble tilsatt. Blandingen ble deoksygenert ved gjentatte sykluser med vakuum og gjennombobling av N2og oppvarmet i en mikrobølge-reaktor til 140 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en glassfiber-plugg, og Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble oppløst i CH3CN-H2O og renset ved preparativ reversfase-HPLC. Den således erholdte mellom-produktester ble avbeskyttet ved behandling med TFA-DCM (1:2, 1 ml) i 30 minutter. Avdamping av løsningsmiddel og frysetørking fra CH3CN-H20 ga N-l-(4-(2-hydroksy-karbonyletylaminokarbonyl)fenyl)etyl-3-(2,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksynaft-2-yl)pyrazol som et fint pulver.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 2,47 (t, J = 7,1 Hz,
2 H); 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 5,79 (q, J = 6,9 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J =
1,7 Hz, 8,3 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1 H).
MS C32H27CI2N3O4beregnet: 587,14; observert (M + 1), 588,21.
Racemisk N-(4-{l-[3-(2,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoyl)-B-alanin fremstilt i eksempel 3 ble separert i foreliggende enantiomerer ved kromatografi ved anvendelse av en ChiralPak AS-kolonne (10 x 250 mm) og eluering med 40 % MeOH:C02(0,1 %TFA) ved 10 ml/minutt og 40 °C for erholdelse av eksempel 82 (tabell 3) og eksempel 106 (tabell 4). Den stereokjemiske fastsettelsen var tentativ og basert på sammenligning av biologiske verdier med andre analoger. Dette gjelder også eksemplene 69, 83, 89 og 107.
Generisk syntese av pyrazoler Fremgangsmåte C
Eksempel 4
Trinn A Etvl- 4- ff lSVl- r3- f3, 5- diklorfenvlV5- okso- 4, 5- dihvdro- lH- pvrazol- l-vlletvl>benzoat
Etyl-3-(3,5-diklorfenyl)-3-oksopropanoat (4,2 g, 16,1 mmol) og {(lS)-l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumtrifluoracetat (5,2 g, 16,1 mmol) ble oppvarmet i tørt acetonitril (100 ml) til 85 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 20 % etylacetat i heksaner) for erholdelse av etyl-4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl)benzoat som et hvitt, fast stoff.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 3,55 (d, J = 22,6 Hz, 1 H); 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 1 H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,57 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,50(d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
MS C20H18CI2N2O3beregnet: 404,07; observert (M + 1): 405,20.
Trinn B Etvl- 4- fflS)- l- f3- f3, 5- diklorfenvn- 5-{ Tftrifluormetvnsulfonvlloksv>- lH-pyrazol- l- vDetvllbenzoat
Etyl-4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]etyl}-benzoat (4,93 g, 12,2 mmol) og trietylamin (8,5 ml, 61 mmol) ble oppløst i THF (100 ml) ved -78 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (4,1 ml, 24,5 mmol) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Etylacetat ble tilsatt (100 ml), og den organiske fase ble vasket med vann, to ganger med 1 N HCI og to ganger med saltlake. Hurtigkolonnekromatografi (Si02, 0-5 % etylacetat i heksaner) ga etyl-4-[(lS)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoat som en fargeløs olje.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,98 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,55 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,43 (s, 1 H); 7,33 (t, J = 1,9 Hz,
1 H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H). Trinn C Etvl- 4- fflSVl- r3- f3. 5- diklorfenvn- 5- f6- metoksv- 2- naftvn- lH- pvrazol- l- vll-etvl»benzoat Etyl-4-[(lS)-l-(3-(3,5-diklorfenyl)-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoat (2,15 g, 4,0 mmol), 6-metoksy-2-naftylborsyre (1,18 g, 6,0 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 8,0 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (40 ml) i et tykk-vegget rør. Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med N2i 15 minutter. Katalysatoren Pd(PPh3)4(350 mg, 8 %) ble tilsatt, og reagensrøret ble oppvarmet i en mikrobølgereaktor til 100 °C i 15 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og restmaterialet ble fordelt mellom etylacetat og 1 N HCI. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med 0,5 N NH4CI, to ganger med saltlake, tørket over Na2S04og filtrert gjennom en celittpute. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 10-15 % etylacetat i heksaner) for erholdelse av etyl-4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoat som en tørr film. NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,96 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,59 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 7,17 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,29 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
MS C3iH26CI2N203beregnet: 544,13; observert: 545,15.
Trinn D 4- f f lS)- l- r3- f3, 5- diklorfenvn- 5- f6- metoksv- 2- naftvn- lH- pvrazol- l- vlletvl>-benzosvre
Etyl-4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]-etyl}benzoat (3,53 g, 6,48 mmol) ble oppløst i MeOH-dioksan (1:1, 100 ml), og en løsning av NaOH (1,2 g, overskudd)/vann (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til 50 ml ble den surgjort med 2 N HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmiddel og vakuumtørking ga 4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzosyre som et hvitt pulver.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 5,61 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,66 (s, 1 H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, H); 7,21 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H); 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Trinn E N-( 4- f( lS)- l- r3-( 3, 5- diklorfenvl)- 5-( 6- metoksv- 2- naftvl)- lH- pvrazol- l-vlletvl>benzovl)- B- alanin
4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazoll-yl]etyl}-benzosyre (3,5 g, 6,76 mmol), beta-alanin-t-butylesterhydroklorid (3,7 g, 20 mmol), DIEA (3,53 ml, 20 mmol) og DMAP (40 mg, 5 %) ble oppløst i DCM (50 ml), fulgt av tilsetning av fast EDC-HCI (1,6 g, 8,1 mmol). Mer EDC-HCI (1,8 g) ble tilsatt etter 1 time. Reaksjonen var fullstendig etter ca. 3 timer, vurdert ved LC-MS. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble vasket tre ganger med 1 N HCI og to ganger med saltlake. Råproduktet ble så renset ved kolonnekromatografi (Si02, 0-6 % etylacetat i DCM) for erholdelse av tert.-butyl-N-(4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklorfenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}-benzoyl)-B-alaninat som et tørt skum.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (s, 9 H); 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 2,44 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 5,76 (q, J = 6,9 Hz, 1 H); 7,15 (s, 1 H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,22 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1 H); 7,55 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,81 (d, J = 9,0 Hz, H); 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,44 (t, J = 5,2 Hz, 1 H).
t-butylesteren ble avbeskyttet i TFA-DCM (1:2, 200 ml) i 30 minutter. Avdamping av løsningsmiddel og vakuumtørking ga et oljeaktig restmateriale, som ble frysetørket fra CH3CN:H20 (1:1, 200 ml) for erholdelse av N-(4-{(lS)-l-[3-(3,5-diklor-fenyl)-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoyl)-p-alanin som et hvitt pulver. = +12° (c 2, MeOH)).
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,90 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 2,47 (t, J = 7 Hz, 2 H); 3,41 (q, J = 7 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 5,76 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,16 (s, 1 H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,23 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1 H); 7,39 (d, 2,6 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 1,7,
8,4 Hz, 1 H); 7,56 (t, J =1,9 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H);
7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,44 (t, J = 5,6 Hz, 1 H).
MS C32H27CI2N3O4beregnet: 587,14; observert (M + 1): 588,24.
Eksempel 5
Trinn A Etvl- 3- r2- fluor- 5-( trifluormetvl) fenvl1- 3- oksopropanoat
Kaliumetylmalonat (10,2 g, 60 mmol), MgCI2(6,3 g, 66 mmol) og trietylamin (28 ml, 200 mmol) ble suspendert i tørt etylacetat (200 ml) og oppvarmet til 40 °C i 15 timer. En løsning av 2-fluor-5-trifluormetylbenzoylklorid (10 g, 44,1 mmol) i etylacetat (40 ml) ble langsomt tildryppet (over et tidsrom på ca. 1 time). Etter nok en time ble blandingen behandlet med 2 N HCI (200 ml). Det organiske sjikt ble vasket to ganger med 0,5 N HCI, to ganger med 5 % K2C03og to ganger med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmidlet og vakuumtørking ga etyl-3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3-oksopropanoat som en lysegul olje.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); 1,32<*>; 4,00 (d, JF.H=
3 Hz, 2 H); 4,21 (q, J = 7,4 Hz, 2 H); 5,8<*>; 7,22<*>; 7,29 (t, J = 10,3 Hz, 1 H); 7,66<*>; 7,82 (br, 1 H); 8,14<*>; 8,24 (d, J = 6,4 Hz, 1 H). Enolformen<*>foreligger i en mengde på ca. 35 %.
Trinn B Etvl- 4- fflSVl- f3- r2- fluor- 5- ftrifluormetvnfenvll- 5- okso- 4. 5- dihvdro- lH-pyrazol- l- vl>etvl) benzoat
Etyl-3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3-oksopropanoat (3 g, 9,7 mmol) og {(lS)-l-[4-(etoksykarbonyl)fenyl]etyl}hydraziniumtrifluoracetat (2,64 g, 8,2 mmol) ble oppvarmet i tørt acetonitril (150 ml) til 85 °C i 8 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og restmaterialet renset ved hurtigkolonnekromatografi (Si02, 25 % etylacetat i heksaner) for erholdelse av etyl-4-((lS)-l-{3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl}etyl)benzoat som et hvitt, fast stoff.
NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 1,38 (t, J = 7,1, 3 H); 1,82 (d, 7,2 Hz, 3 H); 3,81 (dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1 H); 3,87 (dd, J = 3 Hz, 23,9 Hz, 1 H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,60 (q, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1 H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,66 (br, 1 H); 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 8,25 (dd, J = 1,8 Hz, 6,4 Hz, 1 H).
MS C21H18F4N2O3beregnet: 422,13; observert (M + 1): 423,09.
Trinn C Etvl- 4- r( lS)- l-( 3- r2- fluor- 5-( trifluormetvnfenvll- 5-{ T( trifluormetvnsulfonvll-oksv>- lH- pyrazol- l- vl) etvllbenzoat
Etyl-4-((lS)-l-{3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-okso-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl}etyl)benzoat (1,42 g, 3,36 mmol) og trietylamin (2,4 ml, 17,3 mmol) ble oppløst i THF (25 ml) og avkjølt til -78 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (1,1 ml, 6,6 mmol) ble tilsatt. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med vann, to ganger med 1 N HCI og to ganger med saltlake. Hurtigkolonnekromatografi (Si02, 0-5 % etylacetat i heksaner) ga etyl-4-[(lS)-l-(3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoat som en fargeløs, olje.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,59 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,64 (d, JF.H= 3,5 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 9,7 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,59 (m, 1 H); 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 8,38 (dd, J = 2,7 Hz, 6,7 Hz, 1 H).
MS C22H17F7N2O5S beregnet: 554,07; observert (M + 1): 555,16.
Trinn D Etvl- 4- ff lS)- l- r3- r2- fluor- 5- ftrifluormetvnfenvll- 5- f6- metoksv- 2- naftvn- lH-pvrazol- l- vHetvl>benzoat
Etyl-4-[(lS)-l-(3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-{[(trifluormetyl)sulfonyl]-oksy}-lH-pyrazol-l-yl)etyl]benzoat (1,05 g, 1,90 mmol), 6-metoksy-2-naftylborsyre (0,43 g, 2,1 mmol) og trietylamin (0,53 ml, 3,8 mmol) ble oppløst i DME (20 ml). Etter deoksygenering (flere sykluser med vakuum og N2-gjennombobling) ble Pd(PPh3)4(85 mg, 4 mol%) tilsatt. Blandingen ble igjen deoksygenert og oppvarmet i en mikrobølgereaktor til 100 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, konsentrert og renset ved hurtigkolonnekromatografi (Si02, 5-20 % etylacetat i heksan som en gradient) for erholdelse av etyl-4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoat som fargeløs gel.
NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); 3,96 (s, 3 H); 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 5,64 (q, J = 7,1 Hz, 1 H); 6,87 (d, JF.H= 4,2 Hz, 1 H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1 H); 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,32 (dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,00 (d, J = 8,4 Hz,
2 H); 8,48 (dd, J = 2,7 Hz, 6,8 Hz, 1 H).
MS C32H26F4N2O3beregnet: 562,19; observert (M + 1): 563,33.
Trinn E 4 - < ( lS)- l- r3- r2- fluor- 5- ftrifluormetvnfenvll- 5- f6- metoksv- 2- naftvn- lH-pvrazol- l- vlletvl>benzosvre
Etyl-4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoat (2,87 g, 5,11 mmol) ble oppløst i MeOH-dioksan (1:2, 60 ml) og behandlet med NaOH (2,5 g, overskudd) i vann (20 ml). Blandingen ble langsomt klarere under omrøring og ble inkubert over natten. Reaksjonsblandingen ble først konsentrert til ca. 30 ml, surgjort med 2 N HCI og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med saltlake og tørket over Na2S04. Avdamping av løsningsmiddel og vakuum-tørking ga 4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzosyre som et fargeløst, tørt skum.
NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 3,95 (s, 3 H); 5,65 (q, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,88 (d, JF.H= 4,2 Hz, 1 H); 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz, 1 H); 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 1,8 Hz, 8,5 Hz, 1 H); 7,32 (d, J =
8,4 Hz, 2 H); 7,56 (m, 1 H); 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 8,48 (dd, J = 2,9 Hz, 6,9 Hz, 1 H).
MS C30H22F4N2O3beregnet: 534,16; observert (M + 1): 535,17.
Trinn F N- f4- fflSVl- r3- r2- fluor- 5- ftrifluormetvnfenvl- 5- f6- metoksv- 2- naftvn- lH-pvrazol- l- vlletvl>benzovl)- B- alanin
4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzosyre (2,93 g, 5,48 mmol), beta-alanin-t-butylesterhydroklorid (2,73 g, 15 mmol) og DIEA (3,5 ml, 20 mmol) ble oppløst i DMF (35 ml), fulgt av langsom tilsetning av PyBOP (2,93 g, 5,62 mmol) i DMF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket to ganger med 1 N HCI, to ganger med 5 % K2C03og to ganger med saltlake. Løsningsmidlet ble avdampet, og det resulterende restmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (Si02, 0-6 % etylacetat i DCM som en gradient) for erholdelse av tert.-butyl-N-(4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)-fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoyl)-B-alaninat som et tørt skum.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,35 (s, 9 H); 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1 H); 6,94 (d, Jf_h= 3,8 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,22 (dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1 H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,79 (m, 1 H); 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,6 Hz, 1 H); 8,44 (t, J = 5,5 Hz, NH).
MS C37H35F4N3O4beregnet: 661,26; observert (M + 1): 662,29.
t-butylesteren ble avbeskyttet med TFA-DCM (1:2, 300 ml) ved romtemperatur i 30 minutter. Etter inndamping og vakuumtørking ble restmaterialet frysetørket fra CH3CN:H20 (1:1, 300 ml) for erholdelse av N-(4-{(lS)-l-[3-[2-fluor-5-(trifluormetyl)-
fenyl]-5-(6-metoksy-2-naftyl)-lH-pyrazol-l-yl]etyl}benzoyl)-B-alanin som et fint pulver.
(Wd = -6° (c2, MeOH)).
NMR (500 MHz, DMSOd6) 8: 1,92 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 2,47 (t, J = 6,8 Hz,
2 H); 3,41 (q, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,89 (s, 3 H); 5,80 (q, J = 6,9 Hz, 1 H); 6,94 (d, JF.H= 3,8 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,23 (dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1 H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,79 (m, 1 H); 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 8,33 (dd, J = 2,8 Hz, 6,9 Hz, 1 H); 8,45 (t, J = 5,5 Hz, 1 H NH).
MS C33H27F4N3O4beregnet: 605,19; observert (M + 1): 606,32.
Ifølge fremgangsmåtene som er skissert for eksemplene 1-5, ble forbindelsens opplistet i tabellene 1-6 fremstilt.
<1>H-NMR data for eksempel 20: NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 2,46 (t, J =
7.1 Hz, 2 H); 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,88 (s, 3 H); 5,62 (s, 2 H); 7,03 (d, JF.H= 3,7 Hz, 1 H); 7,11 (dd, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,21 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,54 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1 H); 7,60 (t, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,79 (m, 1 H); 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,98 (br s, 1 H); 8,30 (dd, J = 2,7, 6,7 Hz, 1 H); 8,45 (t, NH, J = 5,6 Hz, 1 H).
<1>H-NMR data for eksempel 21: NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8: 1,41 (d, J =
6,8 Hz, 3 H); 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,40 (q, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,88 (s, 3 H); 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2 H); 5,53 (s, 2 H); 7,00 (s, 1 H); 7,05 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H); 7,11 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,21 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,92 (br s, 1 H); 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,45 (t, NH, J =
5,6 Hz, 1 H).
^-NMR-verdier for eksempel 25: NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,40 (q, J = 6 Hz, 2 H); 5,61 (s, 2 H); 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,35 (s, 1 H); 7.57 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,63 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,77 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1 H); 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,19 (br s, 1 H); 8,45 (t, NH, J = 5,6 Hz, 1 H). ^-NMR-verdier for eksempel 26: NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,41 (q, J = 7 Hz, 2 H); 5,57 (s, 2 H); 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,39 (s, 1 H); 7.58 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,61 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 3 H); 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 2 H); 8,02 (br s, 1 H); 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,47 (t, NH, J = 5,6 Hz).
Biologiske analyser
Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å inhibere binding av glukagon, og deres anvendbarhet ved behandling eller forebyggelse av type 2 diabetes mellitus og beslektede tilstander kan demonstreres ved følgende in vitro- a na lyser.
Glukagonreseptorbindingsanalyse
En stabil cellelinje, CHO (ovarium fra kinahamster), som uttrykker klonet human glukagonreseptor, ble opprettholdt som beskrevet (Chicchi et al., J. Biol. Chem., 272, 7765-9 (1997); Cascieri et al., J. Biol. Chem., 274, 8694-7 (1999)). For å bestemme den antagonistiske bindingsaffinitet av forbindelsene ble 0,002 mg cellemembraner fra disse cellene inkubert med<125>I-glukagon (New England Nuclear, MA) i en buffer inneholdende 50 mM Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCI2, 2 mM EDTA, 12 % glyserol og 0,200 mg WGA-belagte PVT-SPA-kuler (Amersham), +/- forbindelser eller 0,001 mM umerket glukagon. Etter 4-12 timers inkubering ved romtemperatur ble radioaktiviteten bundet til cellemembranene bestemt i en deteksjonsteller for radioaktiv stråling (Wallac-Microbeta). Resultatene ble analysert ved anvendelse av programvaren Prism<*>fra GraphPad. IC50-verdiene ble beregnet ved anvendelse av ikke-lineær regresjonsanalyse og antakelse av ensetekonkurranse. IC50-verdier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger generelt i området ca. 1 nM og opp til ca. 500 nM, og kan følgelig anvendes som glukagonantagonister.
Inhibering av glukagonstimulert intracellulær cAMP- dannelse
Eksponentielt voksende CHO-celler som utrykker human glukagonreseptor, ble høstet ved hjelp av enzymfrie dissosiasjonsmedier (Specialty Media), nedsentrifugert ved lav hastighet og resuspendert i cellestimuleringsbufferen som inngår i Flash Plate cAMP-settet (New England Nuclear, SMP0004A). Adenylatsyklaseanalysen ble satt opp ifølge produsentens instruksjoner. Kort beskrevet ble forbindelser fortynnet fra lagerløsninger i DMSO og tilsatt til cellene i en endelig DMSO-konsentrasjon på 5 %. Celler behandlet som beskrevet ovenfor, ble preinkubert i flash-plater belagt med anti-cAMP-antistoffer (NEN) i nærvær av forbindelser eller DMSO-kontroller i 30 minutter, og så stimulert med glukagon (250 pM) i ytterligere 30 minutter. Cellestimuleringene ble stoppet ved tilsetning av en lik mengde påvisningsbuffer som inneholder lyseringsbuffer, så vel som<125>I-merket cAMP-tracer (NEN). Etter 3 timers inkubering ved romtemperatur ble bundet radioaktivitet målt i en væskescintillasjonsteller (TopCount-Packard Instruments). Den basale aktivitet (100 % inhibering) ble bestemt ved anvendelse av DMSO-kontrollen, mens 0 % inhibering ble definert som antall pmol cAMP blandet med 250 pM glukagon.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den er representert ved formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: hver R<1>er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>og N02, (b) Ci-6-alkyl eller OC!.6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 Ci-i0-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper; hver R<2>er valgt blant R<1>, som definert ovenfor, eller to R<2->grupper kan sammen stå for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer;R<3>er H eller Ci_3-alkyl;R<4>er H eller d-e-alkyl; R<5>er valgt fra gruppen bestående av Ci_i0-alkyl, aryl og Ar-Ci_i0-alkyl;R<6>og R<7>står uavhengig av hverandre for H eller C^-alkyl; og p er 0, 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>og N02, (b) Ci_6-alkyl eller OCi_6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 Ci-i0-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo eller OH, og (b) C^-alkyl eller OC^-alkyl, hver eventuelt substituert med 1-3 halogrupper.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor hver R<2>står for H eller er valgt fra gruppen bestående av: (a) halo valgt blant Cl og F, (b) C!.6-alkyl eller OC^-alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogrupper, eller hvor to R<2->grupper sammen står for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3>står for H eller metyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor én R<1>er H, og den andre er H eller valgt fra gruppen bestående av: (a) halo, OH, C02R<4>, CN, SOpR<5>og NO, (b) Ci-6-alkyl eller OC!.6-alkyl, eventuelt substituert med: (1) 1-5 halogrupper opp til en perhaloalkylgruppe, (2) C02-R<4>, (3) fenyl, eventuelt substituert som følger: (i) 1-5 halogrupper, (ii) én C02R<4->, CN-, S(0)pR<5->, N02- eller C(0)NR<6>R<7->gruppe, (iii) 1-2 Ci-i0-alkyl- eller -alkoksygrupper, hver eventuelt substituert med: 1-5 halo opp til perhaloalkyl og 1-2 OH- eller C02R<4->grupper; hver R<2>står for H eller er valgt fra gruppen bestående av: (a) halo valgt blant Cl og F, (b) Ci-6-alkyl eller OC!.6-alkyl, eventuelt substituert med 1-3 halogrupper, eller hvor to R<2->grupper sammen står for en kondensert, syklisk struktur med 5-6 medlemmer inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1-2 karbonatomer, som begge eventuelt er substituert med 1-2 F-atomer; R<3>står for H eller metyl; R<4>er H eller C^-alkyl; R<5>er valgt fra gruppen bestående av: C^o-alkyl, aryl og Ar-C!.10-alkyl; R<6>og R<7>står uavhengig av hverandre for H eller Ci-3-alkyl; og p er 0, 1 eller 2.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor én R<1>står for H, og den andre er valgt blant Cl, F, CF3og OCi.3-alkyl; R<2>står for halo, CF3, OCi_3-alkyl eller OCF3; og R<3>er H eller metyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra følgende tabeller:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er utvalgt fra følgende tabell:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved strukturen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved strukturen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved strukturen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved strukturen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved strukturen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15 hvor det ytterligere omfatter én eller flere aktive ingredienser valgt fra: en DPP-IV inhibitor valgt fra gruppen bestående av:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav; metformin; simvastatin; atorva statin; ezetimib; pioglitazon; og N-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-aminofenyl)-l-dimetylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-14 for anvendelse ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av type 2 diabetes mellitus hos en pattedyr-pasient.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-14 for anvendelse ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av en tilstand valgt fra gruppen bestående av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos en pattedyr-pasient.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-14 for anvendelse ved behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL nivå, høyt LDL nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, og dyslipidemi, hos en pattedyrpasient, i kombinasjon med et statin valgt fra simvastatin og atorvastatin.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-14 for anvendelse ved reduksjon av risikoen for å utvikle aterosklerose eller forsinkelse av fremkomst av aterosklerose, i en human pasient, i kombinasjon med ezetimibe.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 for fremstilling av et medikament for behandling av type 2 diabetes mellitus eller en tilstand valgt fra gruppen bestående av:(l) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgende sykdommer, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) neurodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) neuropati, (20) syndrom X og andre tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent, hos en pattedyr-pasient.
NO20070073A 2004-06-04 2007-01-04 Pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt anvendelse derav ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent NO339149B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57711604P 2004-06-04 2004-06-04
PCT/US2005/018828 WO2005121097A2 (en) 2004-06-04 2005-05-31 Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070073L NO20070073L (no) 2007-03-05
NO339149B1 true NO339149B1 (no) 2016-11-14

Family

ID=35335786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070073A NO339149B1 (no) 2004-06-04 2007-01-04 Pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt anvendelse derav ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7598285B2 (no)
EP (1) EP1756064B1 (no)
JP (2) JP4108739B2 (no)
CN (1) CN1964947A (no)
AR (2) AR049291A1 (no)
AT (1) ATE395338T1 (no)
AU (2) AU2005252183B2 (no)
BR (1) BRPI0511703B8 (no)
CA (1) CA2566945C (no)
CR (1) CR8766A (no)
CY (1) CY1108544T1 (no)
DE (1) DE602005006806D1 (no)
DK (1) DK1756064T3 (no)
EA (1) EA012431B1 (no)
EC (1) ECSP067062A (no)
ES (1) ES2306165T3 (no)
GE (1) GEP20094605B (no)
HR (1) HRP20080311T3 (no)
IL (1) IL179754A (no)
MA (1) MA28673B1 (no)
MX (1) MXPA06014084A (no)
MY (1) MY143599A (no)
NI (1) NI200600290A (no)
NO (1) NO339149B1 (no)
NZ (1) NZ551405A (no)
PE (1) PE20060427A1 (no)
PL (1) PL1756064T3 (no)
PT (1) PT1756064E (no)
SI (1) SI1756064T1 (no)
TN (1) TNSN06397A1 (no)
TW (1) TWI293952B (no)
UA (1) UA85884C2 (no)
WO (1) WO2005121097A2 (no)
ZA (1) ZA200609489B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE490244T1 (de) 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
DK1756064T3 (da) 2004-06-04 2008-09-22 Merck & Co Inc Pyrazolderivater, sammensætninger indeholdende sådanne forbindelser og anvendelsesmetoder
WO2006014618A2 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
CN101300232A (zh) 2005-07-26 2008-11-05 默克公司 合成取代的吡唑的方法
AR056574A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso
EP2114891A1 (en) * 2007-01-17 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds with acat inhibition activity
WO2008098244A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
WO2009035558A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Merck & Co., Inc. Process for the production of a crystalline glucagon receptor antagonist compound
WO2009110520A1 (ja) 2008-03-05 2009-09-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2251038B1 (en) 2008-03-11 2017-05-10 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion, pharmaceutical compositions containing the same, and processes for the production of both
US8623818B2 (en) 2008-05-16 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
CA2966273C (en) 2008-08-13 2019-08-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
RU2008135294A (ru) * 2008-08-29 2010-03-10 Дик Корпорейшн (Jp) Нафталиновые производные
US8436015B2 (en) * 2008-09-15 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2350020B1 (en) * 2008-10-03 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
WO2010093535A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010098994A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2440553B1 (en) * 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US8735604B2 (en) 2009-09-22 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
CN104744370A (zh) 2011-02-08 2015-07-01 辉瑞大药厂 胰高血糖素受体调节剂
BR112014000288A2 (pt) 2011-07-22 2017-01-10 Pfizer moduladores do receptor de glucagon de quinolinila
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
EP3065736B1 (en) 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
CN103933032B (zh) * 2013-12-30 2019-08-23 北京赛林泰医药技术有限公司 作为抗癌药物的吡唑类衍生物的使用方法和用途
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
EP3506940A1 (en) 2016-08-30 2019-07-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating severe insulin resistance by interfering with glucagon receptor signaling
TWI763705B (zh) * 2016-09-06 2022-05-11 比利時商健生藥品公司 可作為升糖素受體拮抗劑之吲哚衍生物
EP3529278A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering blood glucose levels
CA3071387A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating urea cycle disorders by interfering with glucagon receptor signaling
US20210121422A1 (en) 2018-02-13 2021-04-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008188A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
EP0859771A4 (en) 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1998022108A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles and methods of use
JP2000514088A (ja) 1996-11-20 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール
AU728760B2 (en) 1996-11-20 2001-01-18 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
DE69719544T2 (de) 1996-12-12 2003-11-06 Banyu Pharma Co Ltd Pyrazolderivate
EE9900517A (et) 1997-04-18 2000-06-15 G.D. Searle & Co. Tsüklooksügenaas-2 inhibiitorite kasutamise meetod südameveresoonkonna haiguste ärahoidmiseks
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6420427B1 (en) 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
HUP0104108A2 (hu) 1998-09-17 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Eljárás diabétesz kezelésére egy aP2 inhibitor vagy kombinációja alkalmazásával
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
PL364750A1 (en) 1999-08-10 2004-12-13 Nihon Bayer Agrochem K.K. Herbicidal tetrazolinone derivatives
US7179823B1 (en) * 1999-11-10 2007-02-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223501A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
AU2002351730A1 (en) 2001-12-19 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
WO2003064404A1 (fr) 2002-02-01 2003-08-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazides d'acide 2-furancarboxylique et compositions pharmaceutiques les contenant
DE60336724D1 (de) 2002-07-19 2011-05-26 Baxter Healthcare Sa System für die peritonealdialyse
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
WO2004050039A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use
ATE490244T1 (de) * 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
WO2004092146A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc N- (((((1,3-thiazol-2-yl) amino) carbonyl) phenyl) sulfonyl) phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
WO2004100875A2 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Merck & Co., Inc. Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
DK1756064T3 (da) * 2004-06-04 2008-09-22 Merck & Co Inc Pyrazolderivater, sammensætninger indeholdende sådanne forbindelser og anvendelsesmetoder
WO2006014618A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
AR056574A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008188A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008150388A (ja) 2008-07-03
NZ551405A (en) 2009-06-26
BRPI0511703B1 (pt) 2018-07-17
EA012431B1 (ru) 2009-10-30
UA85884C2 (uk) 2009-03-10
AU2008229701A1 (en) 2008-10-30
SI1756064T1 (sl) 2008-12-31
TW200604179A (en) 2006-02-01
CN1964947A (zh) 2007-05-16
ZA200609489B (en) 2007-10-31
JP2008505062A (ja) 2008-02-21
IL179754A (en) 2013-12-31
CY1108544T1 (el) 2014-04-09
AU2005252183A1 (en) 2005-12-22
AU2005252183B2 (en) 2008-07-17
US20050272794A1 (en) 2005-12-08
US7598285B2 (en) 2009-10-06
ECSP067062A (es) 2007-01-26
EA200602196A1 (ru) 2007-06-29
NI200600290A (es) 2007-08-07
TWI293952B (en) 2008-03-01
JP4108739B2 (ja) 2008-06-25
ATE395338T1 (de) 2008-05-15
EP1756064B1 (en) 2008-05-14
JP4733153B2 (ja) 2011-07-27
NO20070073L (no) 2007-03-05
PE20060427A1 (es) 2006-06-19
CR8766A (es) 2007-08-28
IL179754A0 (en) 2007-05-15
ES2306165T3 (es) 2008-11-01
GEP20094605B (en) 2009-02-10
US7799818B2 (en) 2010-09-21
PT1756064E (pt) 2008-07-22
CA2566945C (en) 2010-09-21
MY143599A (en) 2011-06-15
EP1756064A2 (en) 2007-02-28
TNSN06397A1 (en) 2008-02-22
AR088919A2 (es) 2014-07-16
AU2008229701C1 (en) 2010-07-29
DE602005006806D1 (de) 2008-06-26
AR049291A1 (es) 2006-07-12
BRPI0511703B8 (pt) 2021-05-25
PL1756064T3 (pl) 2008-11-28
MXPA06014084A (es) 2007-02-15
WO2005121097A3 (en) 2006-02-16
WO2005121097A2 (en) 2005-12-22
AU2008229701B2 (en) 2010-03-04
MA28673B1 (fr) 2007-06-01
DK1756064T3 (da) 2008-09-22
US20090176854A1 (en) 2009-07-09
BRPI0511703A (pt) 2008-01-08
CA2566945A1 (en) 2005-12-22
HRP20080311T3 (en) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339149B1 (no) Pyrazolderivater, preparater som inneholder slike forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt anvendelse derav ved behandling eller forsinkelse av fremkomsten av tilstander og forstyrrelser hvor insulinresistens er en komponent
AU2005269792B9 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20070088070A1 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US7989472B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
AU2006303986B2 (en) Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2008505905A (ja) ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
KR20070020485A (ko) 피라졸 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees