TWI293952B - Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use - Google Patents

Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use Download PDF

Info

Publication number
TWI293952B
TWI293952B TW094118496A TW94118496A TWI293952B TW I293952 B TWI293952 B TW I293952B TW 094118496 A TW094118496 A TW 094118496A TW 94118496 A TW94118496 A TW 94118496A TW I293952 B TWI293952 B TW I293952B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
meo
compound
group
cf3oph
groups
Prior art date
Application number
TW094118496A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200604179A (en
Inventor
Emma R Parmee
Yusheng Xiong
Jian Guo
Rui Liang
Linda Brockunier
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of TW200604179A publication Critical patent/TW200604179A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI293952B publication Critical patent/TWI293952B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1293952 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於。比唑衍生物、含彼等化合物之組合物及各 種治療有關第2型糖尿病及相關症狀之方法。 【先前技術】
糖尿病是係指一種衍生自多種病因之疾病病程，且其特 徵為在禁食的狀態下或在口服葡萄糖耐量試驗期間投予葡 萄糖後血糖量升高（高血糖症）。真正的糖尿病（例如禁食狀 態血糖量>126 mg/dL)係與增加及早期心血管發病率及死 亡率有關，且直接和間接與各種代謝狀況，包括脂質、脂 蛋白及載脂蛋白代謝之改變有關。 非胰島素依賴糖尿病（第2型糖尿病）之病患，大約有95% 的糖尿病病患，it常具冑高量的血清脂#，例如膽固醇及 :酸甘油酯且具有較差的血脂狀況，具有高量的L〇L_膽固 醇和低量的祖_膽固醇。那些患有第2型糖尿病之病患因 此處於較高的大血管及微血管併發症的危險中，包括冠心 病二中風、週邊血管疾病、高金壓（例如，在休息的狀態下 壓130/80 mmHg)、神經病變及視網膜病變。 /目較於非糖尿病患者，第2型糖尿病之病患的特徵為具有 ^的血t胰島m㈣在騰島素敏感的組織（ 臟及脂肪組織）已發展出腌I ^ 知展出胰島素刺激葡萄 抗性。因此，第2型糖尿病至 貝代為之 要特徵為胰島素抗性而非胰二早？自然的疾病進程其主 萄糖吸收、氧化及館存不π低’造成肌肉内葡 月曰肪組織中不適當抑制脂解 101750.doc 1293952 作用及肝臟有過量的葡萄糖產生及分泌。對騰島素敏感性 降低之總效應為血液中胰島循環量高卻無法適當的降低血 漿葡萄糖（高血糖症）。高騰島素▲症為—項發生高血魔之危 險因子並亦可導致血管疾病。 升糖素為減低胰島素抑制肝臟糖質新生作用效用之主要 調節荷爾蒙，正常係由胰島之_胞所分泌以反應降低的血 糖量。該荷爾蒙在肝細胞中與特定受體結合，其誘發肝釀 分解亚經由cAMP介導事件來增加糖質新生作用。這些反應 產生了葡萄糖（例如肝臟葡萄糖產生），藉由避免血液中葡^ 糖量明顯下降來幫助維持血糖正常（euglyeemia)。除了升高 的循環胰島素量外，第2型糖尿病具有高量的血漿升糖素及 增加的肝臟葡萄糖產出率。升糖素拮抗劑係用於促進肝臟 中胰島素反應，降低糖質新生作及肝醣分解速率並降低肝 臟葡萄糖產出之速率，而使血漿葡萄糖的量減低。 【發明内容】 本發明係關於以式I所表示之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中： 各R1為Η或由下列組成之群中選出： (a)鹵基、OH、C02r4、CN、SOpR5 或 Ν〇2， (WC!-6烷基或OCi·6烷基視需要經下列基團取代（1)1_5個 101750.doc 1293952 鹵基基團至全鹵基烷基基團；（2)C02R4; (3)苯基視需要可 經下列基團取代（i)l-5個鹵基基團、（Π)ι個c〇2R4、CN、 S(0)PR5 或 N02 或 C(0)NR6R7、（iii)l-2個 Cmq烷基或烷氧基 基團，各基團視需要可經：1-5個鹵基至全鹵基烷基及 個OH或C02R4基團取代； 各R2係選自如上定義之R1，或2個R2可共同代表一稠合之 5-6員環狀結構，其含有個氧原子及個碳原子，且各 自可視需要經1-2個F原子取代； R3為烷基； R4為Η或C!.6烷基；及 R5係代表由下列組成之群中選出之基團：Ci i〇烷基、芳 基或Ar-Cuo烷基； R6和R7各自分別係代表11或(：13烷基，且p為〇、丄或〕。 【實施方式】 除非另有說明，否則本發明係使用下列定義之術語詳細 描述於本文中。 「烷基」及其他具有字首「烷」之基團，例如烷氧基、 烧酿基及其類似物’係指可為直鏈、支鏈或環狀或其組合 之反鏈八έ有所指出之碳原子數。若無指出特定數目， 反原子之直鏈或支鏈烧基基團。烧基基團之實例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二和第三丁基、 戍基、己&、庚基、辛基、壬基及其類似物。環烧基為垸 基之人基團，右無指出特定數目，意指3-10碳原子、形成 1-3碳環之稠合環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環 101750.doc 1293952 戊基、環己基、環庚基、十氫萘基及其類似物。 「烯基」係指含有至少一個碳_碳雙鍵之碳鏈，其可為直 鍵或支鏈或其組合。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異 丙稀基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丨_丙烯基、2_丁烯基、 2-甲基-2-丁烯基及其類似物。 「炔基」指含有至少一個碳-碳三鍵之碳鏈，其可為直鏈 或支鍵或其組合。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、3-甲 基-1-戊快基、2-庚炔基及其類似物。
「芳基」（Ar)係指含有6-12個碳原子之單和雙環狀芳香 墩。芳基之實例包括苯基、萘基、茚基及其類似物。「芳基」 亦包括與芳基基團稠合之單環。其實例包括四氫萘基、氫 茚基及其類似物品。 雜芳基」（HAR)係指含有至少一個選自〇、S&N雜原子 之單或雙％狀芳香環系，各環含有5至6個碳原子。實例包 括吡咯基、異噚唑基、異噻唑基、吡唑基"比啶基、噚唑 基、噚二唾基、嘆二唾基、嘆嗤基、咪吐基、三唾基、四 唑基、呋喃基、三畊基、噻吩基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊 基、苯并料基、苯并料基、苯并咪絲、苯并吱喃基、 苯并噻吩基、呋喃并（2,3_b)吡啶基 '喹啉基、叫丨β朵基、異 喹啉基及其類似物。雜芳基亦包括與環烷基稠合之芳香雜 環基團’其為與環烧基環稠合之非芳香或部分芳香及芳香 雜環基團。雜芳基亦包括此等帶電形式之基團，例如讀。 「雜環基」（HetCy)係指含有至少_個選自N、s及〇雜原 子之單或雙環狀飽和環及環系’各該環具有從⑽個片 101750.doc -9- 1293952 λ 子，其中連接點可為碳或氮。「雜環基」之實例包括料咬 基、旅啶基、哌畊基、味唾咬基、2,3_二氫吱喃（2,3帅比唆 - I、苯并噚畊基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚 I及其類似物。本術語亦包括非芳香之部分飽和單環，例 如^由氮或Ν-經取代-(1Η，3Η)-嘴咬_2,4_二酮（Ν_經取代尿 密疋）相連接之2-或4-»比啶（酮）。再者雜環基包括此等帶電 形式之基團，例如α辰旋。 函素」（鹵基）包括氣、氣、溴及蛾。 _ 當Rl不為Η時，其可於任何可連接的點與萘基基團相連 結。 • 在其最廣義的方面，本發明係關於式I所代表之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中： 各R1為Η或由下列組成之群中選出： (a)鹵基、OH、C02R4、CN、SOpR5 或 Ν02 (WCh6烷基或0C!-6烷基視需要經下列基團取代（i)i_5個 鹵基烷基基團至全鹵基烷基基團；（2)C02R4 ; (3)視需要經 下列基團取代之苯基：（i)l-5個鹵基，（ii)l個C02R4、CN、 S(0)PR5、N02 或 C(0)NR6R7基團，（iii)l_2個 Cmo烧基或烧 氧基基團，各基團視需要可經：1-5個函基至全_基烷基及 1-2個OH或C02R4基團取代； 101750.doc -10- 1293952 各R2係選自如上定義之R1，或2個R2可共同代表一稠合之 5-6員環狀結構，其含有1 -2個氧原子及1 ·2個碳原子，且各 自可視需要經1-2個F原子取代；； R3為烷基； R4為Η、CN6烷基，及 R5係代表由下列組成之群中選出之基團：Cii〇烷基、芳 基或Ar-Ci-ΐο烧基； R6和R7各自分別係代表1^或Cu烧基，且p為〇、1或2。 本發明另一主要的方面係關於如上述有關式I所描述之化合 物，其中一個R1為Η而另一個為Η或由下列組成之群中選出： (a)鹵基、OH、C02R4、CN、SOpR5 或 Ν02， (tOCw烷基或OCu烷基視需要經下列基團取代個 鹵基基團至全鹵基烷基基團；（2)C02R4 ; (3)苯基視需要可 經下列基團取代（i)l-5個鹵基基團、（ii)i個c〇2R4、CN、 S(0)pR5、N〇dC(0)NR6R7基團、（iii)l-2個 Cl-1〇烧基或烷 氧基基團，各基團視需要可經：1-5個鹵基至全鹵基烷基及 1-2個OH或C02R4基團取代； 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於如上述有 關式I所描述之化合物，其中一個R1為Η另一個為Η或由下列 組成之群中選出··（a)鹵基或〇Η;及（WCm烷基或OCi-4烷基 各視需要可經1-3個鹵基取代。 本發明另一主要的方面係關於如上述有關式I所描述之 化合物，其中各R2係代表Η或由下列組成之群中選出： (a)選自C1及卩之_基、（b)視需要經1-3個鹵基基團取代之 101750.doc 11 1293952
Cu烧基或OCu烧基，或二個R2基團可共同代表一稠合之 5-6員環狀結構，其含有1-2個氧原子及丨_2個碳原子，且各 自可視需要經1_2個F原子取代。 本發明另一主要的方面係關於如上述有關式j所描述之 化合物，其中R3代表Η或甲基。 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於如上述有關 式I所描述之化合物，其中： 一個R1為Η而另一個為Η或由下列組成之群中選出： (a)鹵基、OH、C02R4、CN、SOpR5 或 ν〇2， (IOC!-6烷基或0C!·6烷基視需要經下列基團取代個 鹵基基團至全鹵基烷基基團；（2)C〇2R4; (3)苯基視需要經 下列各基取代：（i)l-5個鹵基基團、⑴”個c〇2r4、〇Ν、 S(0)pR5、N02 或 C(0)NR6R7基團、（出）1-2個 Ci i。烧基或烷 氧基基團’各基團視需要可經：1_5個_基至全_基烷基及 1-2個0H或C02R4基團取代； 各R2係代表Η或選由下列組成之群中選出：選自C1&F 之鹵基、（b)視需要經1-3個_基基團取代之Ci_6烷基或〇Ci 6 烷基，或二個R2基團可共同代表一稠合之5-6員環狀結構， 其含有1-2個氧原子及1-2個碳原子，且各自可視需要經1一2 個F原子取代； R3為Η或甲基； R4為Η或CN6烷基； R係代表由下列組成之群中選出之基團：烧基、芳 基或Ar-Cl.io烧基； 101750.doc -12- 1293952 R6和R7各自分別係代表H*Cl-3烷基，且p為〇、1或2。 又更特而言之，本發明另一主要的方面係關於式〗化合物 或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中一個…為Η而另 一個係選自C卜F、CF3或OCu烷基；而R2代表鹵基、cf3、 OCu烷基或〇CF3，且R3為η或甲基。 本發明另一主要的方面係關於醫藥組合物，其含有如上 述有關式I所描述之化合物與醫藥上可接受之載劑組合。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患第2型糖尿病之方法，其包括投予該病患如上述有 關式I所描述之化合物，而該化合物之量為有效治療第2型 糖尿病之量。 本發明另一主要的方面係關於延遲有此需要之哺乳動物 病患其第2型糖尿病發生之方法，其包括投予該病患如上述 式I之化合物，而該化合物之量為有效延遲第2型糖尿病發 生之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患高血糖症、糖尿病或胰島素抗性之方法，其包括 投予該病患如上述幻所描述之化合物，而該化合物之量為 有效治療高血糖症、糖尿病或胰島素阻抗性之量。 本I月另主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患非胰島素依賴糖尿病之方法，其包括投予該病患 一抗糖尿病有效量之如上述式I所描述之化合物。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患肥胖症之方丰盆七 万忐其包括投予該病患如上述式I之化 101750.doc -13- 1293952 口物，而該化合物之量為有效治療肥胖症之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患X徵候群之方法，其包括投予該病患如上述式 化合物，而該化合物之量為有效治療X徵候群之量。 本毛明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患脂質疾病失調之方法，該脂質失調係由下列組成之 群中選出：血脂異常、高血脂症、高三酸甘油酯、高膽固醇 血症、低HDL及高LDL，其包括投予該病患如上述有關式j 之化合物，而該化合物之量為有效治療該脂質失調之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要該治療之哺乳動 物病患動脈硬化之方法，其包括投予該病患如上述式〗之化 合物，而該化合物之量為有效治療動脈硬化之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之方法：（丨）高血 糖症（2)低葡萄糖耐受（3)胰島素阻抗性（4)肥胖症（5)脂質失 调（6)血脂異常（7)高血脂症高三酸甘油血症高膽固醇 血症（10)低HDL量（11)高1^1：^量（12)動脈硬化及其後遺症 (13)血管再狹窄（14)胰臟炎（15)腹部肥胖症（16)神經退化性 疾病（17)視網膜病變（18)腎病變（19)神經病變（2〇)χ徵候群 及和其他症狀及胰島素阻抗性為症狀之疾病，其包括投予 該病患如上述式I之化合物，而該化合物之量為有效治療該 症狀之量。 本發明另一主要的方面係關於延遲需要此種治療之哺乳 動物病患其由下列組成之群中選出之症狀發生之方法：（丄） 101750.doc •14- 1293952 鬲血糖症（2)低葡萄糖耐受（3)胰島素阻抗性（4)肥胖症（5)脂 貝失凋（6)血脂異常（7)高血脂症（8)高三酸甘油血症（9)高膽 固％血症（10)低HDL量（11)高LDL量（12)動脈硬化及其後遺 症（13)血管再狹窄（14)胰臟炎（15)腹部肥胖症神經退化 性疾病（17)視網膜病變（18)腎病變（19)神經病變（2〇)χ徵候 群和其他症狀及胰島素阻抗性為症狀之疾病，其包括投予 忒病患如上述式I之化合物，而該化合物之量為有效延遲該 症狀發生之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之方法：（丨）高血 糖症（2)低葡萄糖耐受（3)胰島素阻抗性（4)肥胖症（5)脂質失 凋（6)血脂異常（7)高血脂症（8)高三酸甘油血症（9)高膽固醇 血症（10)低HDL量（11)高LDL量（12)動脈硬化及其後遺症 (13)血管再狹窄（14)胰臟炎（15)腹部肥胖症（16)神經退化性 疾病（17)視網膜病變（18)腎病變（19)神經病變（20)X徵候群 及和其他症狀及胰島素阻抗性為症狀之疾病，其包括投予 該病患如上述式I之化合物，而該化合物之量為有效降低發 生該症狀風險之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之方法：（丨）高血 糖症（2)低葡萄糖耐受（3)胰島素阻抗性（4)肥胖症（5)脂質失 調（6)企脂異常（7)高血脂症（8)高三酸甘油血症（9)高膽固醇 血症（10)低HDL量（11)高LDL量（12)動脈硬化及其後遺症 (13)血管再狹窄（14)胰臟炎（15)腹部肥胖症（16)神經退化性 101750.doc -15- 1293952 疾病（17)視網膜病變（18)腎病變（19)神經病變（2〇)χ徵候群 及和其他症狀及胰島素阻抗性為症狀之疾病，其包括投予 該病患有效量之如上述式I之化合物，及由下列組成之群中 選出之化合物： (a)DPP-IV抑制劑，例如揭示於2〇〇4年三月2曰頒予之美 國專利第6,699,871B1號中之化合物（其係以引用的方式併 入本文中）；（b)由下列組成之群中選出之胰島素敏化劑 (i)PPAR激動劑及（ii)雙胍類；（c)胰島素及胰島素類作用 馨劑；（d)磺醯尿素及其他促胰島素分泌劑；（e)a糖苷酶抑制 劑；⑴其他升糖素受體拮抗劑；（gWLPd、GLP-1類作用劑 及GLP-1受體激動劑；（h)GIP、GIP類作用劑及GIP受體激動 劑；（i)PACAP、PACAP類作用劑及pACAP受體3激動劑；⑴ 由下列組成之群中選出之降膽固酵劑⑴HMG_CoA還原酶 抑制劑、（ii)結合劑、（iii)菸鹼醇、菸鹼酸及其鹽類、（iv)ppAR α激動劑、（V)PPAR a/r雙激動劑、（vi)膽固醇吸收抑制劑、 (V11)醯基CoA :膽固醇醯基移轉酶抑制劑、（viii)抗氧化劑 及（ix)LXR調節劑；（]^)1>1^1^激動劑；⑴減肥化合物； 迴腸膽酸輸送抑制劑；（n)非糖皮質類固醇之抗發炎藥劑； (〇)蛋白質酪胺酸磷酸酶-ΙΒ(ΡΤΡ_ΙΒ)抑制劑及⑻CB1拮抗 劑/反向激動劑’例如莫利那班（rimonabant)及揭示於2003 年九月25日公開之WO03/077847A2中及2005年一月6日公 開之W005/000809中之化合物（其係以引用的方式併入本文 中）’違投予病患之化合物量係為有效治療該症狀之量。 本發明另一主要的方面係關於治療需要此種治療之哺乳 I01750.doc -16- 1293952 動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之方法：高膽固 醇金症、動脈硬化、低HDL量、高LDL量、高脂血症、高 三酸甘油酯血症及血脂異常，其包括投予該病患有效治療 量之如上述式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑。 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於治療需要此 種治療之哺乳動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之 方法：高膽固醇血·症、動脈硬化、低HDL量、高LDL量、 高脂血症、高三酸甘油酯血症及血脂異常，其包括投予該 Φ 病患有效治療量之如上述式I化合物及HMG-CoA還原酶抑 制劑，其中該HMG_CoA還原酶抑制劑係為一種他汀。 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於治療需要此 種治療之哺乳動物病患其由下列組成之群中選出之症狀之 方法：高膽固醇血症、動脈硬化、低HDL量、高LDL量、 高脂血症、高三酸甘油S旨血症及血脂異常，其包括投予該 病患有效治療量之如上述式I化合物及HMG-CoA還原酶抑 制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係為一種由洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin) 氟法他汀（fluvastatin)、托伐他汀（81:〇1^&8131:丨11)、伊他伐他 汀（itavastatin)、ZD-4522及瑞伐他汀（rivastatin)組成之群中 選出之他汀（statin)。 本發明另一主要的方面係關於降低發生由下列組成之群 中選出之症狀風險之方法：高膽固醇血症、動脈硬化、低 HDL量、高LDL量、高脂血症、高三酸甘油酯血症和血脂 異常及該等症狀之後遺症，其包括投予需要此種治療之哺 101750.doc -17- 1293952 乳類病患有效治療量之如上述式丨化合物及HMG-CoA還原 酶抑制劑。 本發明另一主要的方面係關於對需要此種治療之人類病 患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方法，其包括投予該 病患有效量之如上述式I化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑。 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於對需要此種 /α療之人類病患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方 法’其包括投予該病患有效量之如上述式I化合物及 HMG_CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為 他汀藥物。 又更特而言之，本發明另一主要的方面係關於對需要此 種/Π療之人類病患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方 法’其包括投予該病患有效量之如上述式I化合物及 HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係 為由洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟法他汀、托伐他汀、 伊他伐他汀、ZD-4522及瑞伐他汀組成之群中選出之他汀。 又更特而言之，本發明另一主要的方面係關於對需要此種 /〇療之人類病患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方法， 其包括投予該病患有效量之上述式化合物及HMG_C0A還原 酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑系為辛伐他汀。 本發明另一主要的方面係關於對需要此種治療之人類病 患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方法，其包括投予 該病患有效量之如上述式j化合物及膽固醇吸收抑制劑。更 特而言之，本發明另一主要的方面係關於對需要此種治療 101750.doc -18· 1293952 之人類病患延遲開始或降低發生動脈硬化風險之方法，其 包括投予該病患有效量之上述式I化合物及膽固醇吸收抑 制劑，其中該膽固醇吸收抑制劑為依折麥布（ezetimibe)。 本發明另一主要的方面係關於對需要此種治療之人類病 患延遲開始或降低發生上述疾病或症狀之方法，其包括投 予該病患有效量之如上述式I化合物及膽固醇吸收抑制劑。 更特而言之，本發明另一主要的方面係關於對需要此種 治療之人類病患延遲開始或降低發生上述疾病或症狀之方 法，其包括投予該病患有效量之如上述式I化合物及膽固醇 吸收抑制劑，其中該膽固醇吸收抑制劑為依折麥布 (ezetimibe) 〇 本發明另一主要的方面係關於醫藥組合物，其包括（1)如 上述之式I化合物；（2)由下列組成之群中選出之化合物： (a)DPP-IV抑制劑，例如揭示於2004年三月2日頒予之美國 專利第6,699,871B1號中之化合物；（b)由下列組成之群中選 出之胰島素敏化劑（i)PPAR激動劑及（ii)雙胍類；（c)胰島素 及胰島素類作用劑；（d)磺醯尿素及其他促胰島素分泌劑； (e)a糖苷酶抑制劑；（f)其他升糖素受體拮抗劑；（g)GLP-l、 GLP-1類作用劑及GLP-1受體激動劑；（h)GIP、GIP類作用 劑及GIP受體激動劑；⑴PacaP、PACAP類作用劑及PACAP 受體3激動劑，（j)由下列組成之群中選出之降膽固醇藥劑 (i)HMG-CoA還原酶抑制劑、（ii)結合劑、菸鹼醇、菸鹼 酸及其鹽類、（iv)PPAR a激動劑、（v)PPAr a/ r雙激動劑、 (vi)膽固醇吸收抑制劑、（vii)醯基以八··膽固醇醯基移轉酶 101750.doc -19- 1293952 抑制劑、（viii)抗氧化劑及（ix)LXR調節劑；（k)PPAR5激動 劑；（1)減肥化合物；（m)迴腸膽酸輸送抑制劑；（η)非糖皮質 類固醇之抗發炎藥劑；（0)蛋白質酪胺酸磷酸酶-ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ) 抑制劑及（p)CBl拮抗劑/反向激動劑，例如莫利那班 (rimonabant)及揭示於2003年九月25日公開之 WO03/077847A2 中及 2005 年一月 6 日公開之 W005/000809 中之化合物，及（3)醫藥上可接受之載劑。 一主要的醫藥組合物係包括如本文上述之式〗化合物或 ® 其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，與由下列組成之群中 選出之DPP-IV抑制劑組合： 'cf3 F nh2 0 cf3 F BrsV^S ΝΗ2 0 cf3 或其醫藥上可接又之鹽類或溶劑合物與醫藥上可接受之載 劑組合。 另一特別主要之醫藥組合物係包括如本文上述之式 合物或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，與CBl受體拮 抗劑/反向激動劑組合，並與醫藥上可接受之載劑組合。本 么明文中所述特別重要之CB i抬抗劑/反向激動劑之實例包 括莫利那班（rimonabant)、下列揭示於2〇〇3年九月乃日公開 101750.doc -20 - 1293952 之WO03/077847A2中之化合物： (1) 1[3-(4-氣苯基）-1-甲基-2-笨基丙基]_2-(4-氣苯基氧 基）-2 -甲基丙醯胺； (2) N-[3-(4-氣苯基）-1•甲基-2·苯基丙基卜2-(2^比啶基氧 基）-2 -曱基丙醯胺； (3) >^-[3-(4-氯苯基）-1_甲基-2-(3-。比啶基）丙基]_2_(4_苯基 氧基）_2·曱基丙醯胺； (4) N-[3-(4-氣苯基）-1-曱基-2-苯基丙基]_2-(3,5·二氟苯基 氧基）-2-曱基丙醯胺； (5 )N-[3-(4_氣苯基）-2-苯基-1·甲基丙基卜2 _(3,5-二氯苯基 氧基）-2-甲基丙醯胺； (6) N-[3-(4-氣苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]_2-(3•氯苯基氧 基）-2-甲基丙醯胺； (7) N-[3-(4-氣苯基）_2-(3,5-二氟苯基）_ι_甲基丙基卜2-(2-σ比 啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (8) ^[-[3-(4-氯苯基）-卜甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氣-2-0比口定 基氧基）-2-甲基丙醯胺； (9) N-[3_(4-氯苯基）_卜甲基-2-苯基丙基]-2_(6_甲基比啶 基氧基）-2-甲基丙醯胺； (10) Ν-[3·(4-氣苯基）-1-甲基-2-苯基丙基]_2-(苯基氧 基）-2 -甲基丙酸胺； (11) Ν-〇(4_氯苯基）-1-甲基-2_苯基丙基]_2-(5-三氟甲基°比 啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (12) Ν_[3·(4_氣苯基）-2-(3-啦啶基）·ι_甲基丙基]_2·(5_三氟 101750.doc -21 - 1293952 甲基-2-°比唆基氧基）-2 -甲基丙醯胺； (13) N-[3-(4-氣苯基）-2-(3-氰基苯基）-1-曱基丙基]-2-(5-三 氟甲基-2-吡啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (14) N-[3-(4 -氟苯基）-2-(5 -氣- 3-° 比唆基）-1-甲基丙基]_2-(5· 三氟甲基-2-吡啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (15) N-[3-(4-氯苯基）-2-(5-甲基-3_ σ比咬基）-1_甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2-α比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (16) N-[3-(4-氣苯基）-2-(5-氰基-3· ϋ比咬基）-1_甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2_α比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (17) N-[3-(4-氣苯基）-2-(3-甲基苯基）-1·甲基丙基]_2_(5•三 氣甲基-2 - 0比。定基氧基）-2 -甲基丙酿胺； (18) N-[3-(4-氣苯基）-2-苯基-1-曱基丙基]-2_(4-三氟甲基_2_ 。比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (19) N-[3-(4-氣苯基）-2-苯基-1-甲基丙基卜2_(4_三氣甲基_2_ 續σ定基氧基）-2 -甲基丙醯胺； (20) Ν-[3-(4-氣苯基）-1-曱基-2-(噻吩_3_基）丙基>2_(5·氣 -2-叱啶基氧基）-2-曱基丙醯胺； (21) N-[3-(5-氯_2“比啶基）-2-苯基小甲基丙基]_2_(5_三氣甲 基-2-吼啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (22) N-[3-(4-甲基-苯基）小甲基·2·苯基丙基]_2_(4_三就甲 基-苯基氧基）-2-甲基丙醯胺； (23) N-[3-(4-氟-苯基）_2-(3•氰基-苯基甲基丙基]_2_(5 三氟甲基-吡啶基氧基）-2·甲基丙醯胺； (24州-[3-(4-氯苯基）-2-(1-吲哚基）_1_甲基）丙基]_2_(5_:敦 101750.doc -22- 1293952 甲基-2-氧基ϋ比咬-2·基）-2-甲基丙酿胺； (25) N-[3-(4-氣苯基）-2-(7-氮雜吲哚-N-基）-1-甲基）丙 基]-2-(5·三氟甲基-2-处啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (26) N-[3-(4-氣-苯基）-2-(1·吲哚啉基）-1-甲基丙基]_2_(5_三 氟甲基-2_吡啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (27) N-[3-(4-氣·苯基）-2-(N-甲基·苯胺基）-1_甲基丙 基]-2-(5-三氟甲基-2·啦啶基氧基）-2·甲基丙醯胺； (28) Ν_[3·(4-曱氧基苯基）-2-(3-氰基-苯基甲基丙 馨基]-2-(5-三氟甲基-2-u比啶基氧基）-2-曱基丙醯胺； (29) Ν-[3·(4 -氣苯基）_2_(3-氰基苯基）_1_甲基丙基]-2-(6 -三 氟甲基-4-嘧啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (30) N-[2-(3•氰基苯基）-1，4-二甲基戊基]_2_(5_三氟甲基-2- 11比σ定基氧基）-2 -甲基丙醯胺； (31) N-[3-(4•氟-苯基）-2-(1-氧化基-5-氰基_3_。比啶基）-1_曱 基丙基]-2-(5-三氧甲基-2_17比变基氧基）-2-甲基丙醯胺； (32) N-[2-(3-氰基苯基）-3-環丁基-1-甲基丙基]-2-(5·三氟甲 ^ 基-2-。比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (3 3)N-[2-(3-氰基苯基）-1-曱基-戊基]_2_(5_三氟甲基-2-0比 咬基氧基）-2-甲基丙酸胺； (3 4)N-[2-(3 -氰基苯基）-3-環戊基-1-甲基丙基]_2-(5-三氣甲 基-2-。比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； (35)Ν·[2·(3-氰基苯基）·3-環己基-1-甲基丙基]_2_(5_三氟曱 基-2-η比啶基氧基）-2-甲基丙醯胺； 及2005年一月6日公開之W005/000809中，其包括下列化合物： 101750.doc -23 - 1293952 3-{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮呕-3_亞基}_3-(3,5_二氟苯 基）·2,2·二甲基丙腈、 1-{1_[1_(4-氣苯基）戊基]氮。旦_3_基二氟苯基）·2_二 甲基丙-2-醇、 3_((S)_(4·氣苯基）{3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基）-2-羥基-2-甲基 丙基]氮σ旦-l-基}甲基）苯甲腈、 3-((8)_(4-氣苯基）{3_[(18)-1-(3,5-二氟苯基）-2-氟-2-甲基 丙基]氮°旦-1-基}甲基）苯甲腈、 3-((4-氯苯基）{3-[1-(3,5-二氟苯基）-2,2_二曱基丙基]氮口旦 -1_基}甲基）苯甲猜、 3-((S)-l-{l-[(S)-(3-氰基苯基）(4-氰基苯基）甲基]丙基氮 °旦-3-基}-2-氟-2-甲基丙基）-5-氟苯甲腈、 3-[(S)-(4-氣苯基）（3_{(lS)-2-氟-1-[3_ 氟 _5_(4H_1，2,4-三 唑-4-基）苯基]-2-甲基丙基丨氮吸·；^基）甲基]苯甲腈及 5-((4-氣苯基）{3-[(18)-1-(3,5-二氟苯基）-2_氟-2-甲基丙 基]氮吸-l-基}甲基）噻吩_3_甲腈， 以及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物與醫藥上可接受之載 劑組合。 光學異構物-非對映異構物-幾何異構物_互變異構物 許多式I化合物含有一或多個不對稱中心，而因此有外消 旋異構物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非對映異構 混合物及個別非對映異構物產生。本發明包括所有此等純 的異構物形式之化合物及其混合物。 ' 一些本文中所述之化合物含有烯系雙鍵，且除非另有說 101750.doc -24- 1293952 明，否則係指包括E和Z型幾何異構物。 就互變異構物而言，一此太 卜 二本文中所述之化合物可具有不 同氳連結點。該膏六^Γt β & β力了相及其㈣形式，已知為__稀醇 互^異構物。個別的互變異構物及其混合物係包含 化 合物中。 > 鹽類及溶劑合物
式j互合物之鹽類及溶劑合物係包括在本發明中。術語 主「醫藥上可接受之鹽類」係指由醫藥上可接受、本質上無 毋之鹼或酉夂包括無機或有機鹼及無機或有機酸所製備之鹽 類’以及可轉變為醫藥上可接受鹽類之鹽。衍生自無機鹼 之鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、錳、亞 猛、鉀、鈉、鋅鹽及其類似物。特佳的為錢、約、鎮、卸 及納鹽。衍生自可接受有機無毒的驗之鹽類包括一 級、二級和三級胺、經取代胺（包括天然生成經取代胺）、環 胺及鹼性離子交換樹脂如之鹽類，例如精胺酸、甜菜鹼、 咖啡因、膽鹼、N，N，-二-基乙二胺、二乙胺、2_二乙胺乙 酉予、2-一甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N•乙基_嗎啉、N_乙 基哌啶、葡胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺（hydrabamine)、 異丙胺、離胺酸、甲基葡胺、嗎啉、哌畊、哌啶、聚胺樹 脂、普卡因、嘌呤、可可鹼（the〇br〇mine)、三乙胺、三曱 胺、二丙胺、胺基丁三醇（tr〇methaniine)及其類似物。 當本發明化合物為鹼性時，鹽類可由醫藥上可接受無毒 之酸（包括無機和有機酸）來製備。此等酸包括醋酸、苯磺 酸、笨曱酸、樟腦石黃酸、擰檬酸、乙石黃酸、延胡索酸、葡 10l750.doc -25- 1293952 萄糖酸、楚胺酸、氫㈣、鹽酸、經乙基續酸、乳酸、馬 =酸、、甲石黃酸、黏酸、帕莫酸、泛酸、鱗酸、琥㈣、硫 醆、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。 特佳的為檸檬酸、氫漠酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、鹽酸 及酒石酸。 本文所用之溶劑合物係指式z化合物或其鹽類與一溶劑 (例如水）結合。代表性的實例包括水合物、半水合物、三水 合物及其類似物。 所才曰之式I化合物係希望包括醫藥上可接受之鹽類和溶 劑合物。 本發明係關於拮抗或抑制升糖素產生或升糖素活性之方 法，因而降低糖質新生作用及肝糖分解作用及血漿中葡萄 糖的濃度。 式I化合物可用於製造供預防或治療哺乳動物中與葡萄 糖里升向有關之疾病之醫藥品，其包括將式J化合物與載體 物質組合以得到該醫藥品。 劑量範圍 式1化合物之治療或預防劑量，當然將依所欲治療症狀的 嚴重程度、選擇的特定化合物及其投藥路徑而不同。其亦 根據年齡、體重和病患個體之反應而不同。一般而言，每 曰劑量範圍係在從每公斤體重約0 001 mg至約100 mg範圍 間，較佳的約每公斤〇·〇1 mg至約5〇 mg，而更佳的為每公 斤0·1至10 mg之單一或分開劑量。在某些情況下，可能需 要使用這些限制之外的劑量。術語「有效量」、「抗糖尿病 101750.doc -26- 1293952 有效量」及出現在整個申請書中說明 A ., yi 厅使用化合物之量之 具他術語係指所提供的劑量範圍，右 里< 、 亏慮任何這些範圚抓 必要的變數，由熟習技術之醫師來決定。 式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類 風螭和 >谷劑合物之代表 性劑量，就成人的劑量範圍為每天從約01mg至約10
較佳的為約lmg至約5〇〇mg的單—或分開劑量。用於斑式t 化合物組合之代表性化合物劑量為已知或在本項技二 術範圍内，考慮本文中所提供的說明來決定。 K 當使用靜脈内或口服投藥時’代表性的劑量範 八 斤體重從約0.001 mg至約100 mg(較佳的為從〇〇1 至二 10 mg)之式:[化合物，而更佳的為每公斤體重從約〇1 至 約10 mg之式I化合物。 當與其他藥劑組合使用時，係提供上述升糖素拮抗劑之 劑量及一般其他醫療劑量。例如，當包括Dpp-IV抑制劑時， 例如揭示於美國專利第6,699,871B1號中之化合物，可使用 之該DPP-IV抑制劑之劑量範圍係從約1〇 mg至高約1〇〇〇 mg ’較佳的為約2.5 mg至約250 mg，特別是以約5〇 mg至約 100 mg每曰單一劑量或若適當以分開劑量投藥。同樣的， 當升糖素#抗劑與CB 1拮抗劑/反向激動劑組合使用時，可 使用之該CB 1拮抗劑/反向激動劑之劑量範圍係從低約〇. i mg至高約1000 mg，更特別是從1〇 至約100 mg劑量範 圍’又更特別是以約1 · 〇 nig至約10 mg每曰單一劑量或（若適 當）以分開劑量投藥。CB 1拮抗劑/反向激動劑劑量之實例包 括 1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 101750.doc -27-
!293952 mg及 10 mg。 醫藥組合物
如上述，醫藥組合物係包含一式!化合物或其醫藥上可接 =之鹽類或溶劑合物及—醫藥上可接受載#卜術語「組合 」係包括包合活性及組成載劑之惰性成份（醫藥上可接受 :賦形劑）之產物，以及任何直接或間接由組合、絡合或聚 合任何二或多項成份，《由分解一或多項成份，或由1他 :式之成份間的反應或交互作用產生之產物。較佳的經合 係包括有效治療、預防或延遲第2型糖尿病發生之量之式 1化合物，與醫藥上可接受之載劑組合。 工 *任何適合的投藥路徑皆可用來供給哺乳動物（特別是人 ^ )有效劑量之本發明化合物。例如，可用口服、直腸、 ^部、非經腸、眼部、肺部、鼻内及其類似途徑。劑型之 實例包括錠劑、片劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳 夜乳膏、喷務劑及其類似物，較佳的為口服錠劑。 卞在製備口服組合物時，以口服液體而言（例如懸浮液、酏 ^和溶液），任何習用的醫藥媒劑皆可使用，例如水、甘油、 油脂、醇類、調味劑、防腐劑、調色劑及其類似物；或以 口服固體（例如散劑、膠囊及錠劑）而言，載劑例如澱粉、糖、 微晶纖素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及 其類似物。固體口服製備物為較佳。因為服藥容易，錠劑 和膠囊為最有利的口服單位劑型。若需要，錠劑可以標準 水性或非水性技術包覆臈衣。 除了上述常用的劑型外，式I化合物亦可用控制釋放方式 l〇n50.d〇c -28· 1293952 及/或遞送裝置投藥，例如美國專利第3,845,77〇、 3,916,899、3,536,8G9、3,598，123、3,63G，2GG及 4，G08,719號 中所描述的。 適合口服投藥之本發明醫藥組合物可以分開的單位存在 例如各含有預定量活性成份之膠囊、藥包或錠劑，如散劑 或顆粒劑或如溶液或水性懸浮液、非水性液體、水基乳液 或油基液體礼液。此等組合物可用任何可接受之醫藥方法 來製備。所有此等方法包括將活性成份與載劑組份組合之 y驟。一般而s，組合物之製備係藉由將活性成份與液體 或細粉狀固體載劑組份均勻和緊密的混合，然後若需要將 該混合物製成所欲的產物形式。例如錠劑可藉由打壓或模 、來製備。壓製的錠劑可藉由打壓含有活性成份視需要與 *或夕種賦形劑（例如結著劑、潤滑劑、稀釋劑、界面活性 劑及分散劑）混合之具流動性的粉劑或顆粒來製備。模造錠 劑可藉由將粉狀化合物以惰性液體濕化之混合物造模來製 作。所欲的，各鍵劑可含有例如從約〇 ι叫至約i 〇 g之活 性成份而各藥包或膠囊係含有從約（U mg至約500 mg之活 性成份。 下列為含有式I化合物之醫藥劑型之實例 了注射懸 mg/mL ~~—— 錠劑 Mg/每錠 式I化合物 10.0 ~ 一------ 式I化合物 25.0 甲基纖維 素 —~—— 5.0 微晶纖維素 415 Tween 80 ------— -------— 0.5 -------- ~~-^—— 聚維酮 ---—~~~—_ 14.0 101750.doc
-29- 1293952 苯甲醇 9. 0 預膠化澱粉 4.35 氣化苯二 曱羥銨 1.0 硬脂酸鎂 2.5 注射用水 力口至1.0 mL 總計 500 mg 膠囊 mg/ 每膠囊 喷霧劑 每罐 式I化合物 乳糖 25.0 式I化合物 250 mg 735 多月旨 NF liq. Cone. 1.2 mg 硬脂酸鎂 1.5 三氣甲烷，NF 4.025 g 總計 600 mg 二氣二氟甲烷，NF 12.15 g 組合治療 如如述的’式1化合物可與其他用於治療/預防/延遲第2 型糖尿病及其他本文所述之疾病和症狀之藥劑（其中式I化 合物對於该疾病和症狀亦為有效的）組合使用。其他藥劑可 藉一路徑及以常用的量與式I化合物同時或先後給藥。當式 I化合物與一或多種其他藥劑同時使用時，除了式〗化合物含 _ 有此荨其他藥劑之組合的醫藥組合物為較佳的。因此，本 發明之醫藥組合物包括該等除了式]；化合物外另外含有一 或多種其他活性成份之物。可與式I化合物組合之其他活性 成份之實例（無論分開投藥或在相同的組合物中），係包括 (但不限於）：（a)雙胍類（例如丁基雙胍（buformin)、二甲雙 脈（metformin)、苯乙雙脈（phenformin)) ; (b)PPAR激動劑 (例如曲格列酮（tr〇glitazone)、吡格列酮（pioglitazone)、羅 格列酮（rosiglitazone)) ; (c)胰島素；⑷生長抑素 (somatostatin) ; (e) α -糖苷酶抑制劑（例如伏格列波糠 101750.doc -30-
1293952
(voglibose)、米格列醇（miglitol)、阿卡波糖（acarbose); (f)DPP-IV抑制劑，例如揭示於2004年三月2日頒予之美國 專利第6,699,871B1號中之化合物；（g)LXR調節劑及（h)促胰 島素分泌劑（例如醋績已脲（acetohexamide)、氨石黃丁脲 (carbutamide)、氣績丙脲（chlorpropamide)、格列波脲 (glibornuride)、格列齊特（gliclazide )、格列美脲 (glimerpiride)、格列 ^比嗓（glipizide)、格列喧酮 (gliquidone)、格列派特（glisoxepid)、格列本脈（glyburide)、 格列己脲（glyhexamide)、苯績丁脲（phenbutamide)、妥拉石黃 脲（tolazamide)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、對甲苯磺環脲 (tolcyclamide)、那格列萘（nateglinide)及瑞格列奈 (repaglinide))及CB 1抑制劑，例如莫利那班（rimonabant)及 揭示於2003年九月25日公開之WO03/077847A2中及2005年 一月6日公開之W005/000809中之化合物。 式I化合物與第二活性成份之重量比可在廣泛的範圍中 變化並依各活性成份之有效劑量而定。一般係使用各成份 之有效劑量。因此，例如當式I化合物與PPAR激動劑組合 時，式I化合物與PPAR激動劑之重量比的範圍為從約1000 : 1至約1 : 1000，較佳的為約200 : 1至約1 : 200。式I化合物 與其他活性成份之組合一般亦在上述範圍内，但在各情況 下，應使用各活性成份之有效劑量。 就組合產品而言，式I化合物可與任何其他活性成份組 合，然後加入載劑成份；另外，可改變其混合的順序。 醫藥組合之組合物實例包括：（1)式I之化合物；（2)由下 101750.doc -31 · 1293952 列組成之群中選出之化合物：（a)DPP-IV抑制劑；（b)由下列 組成之群中選出之胰島素敏化劑⑴PPAR激動劑及（丨丨）雙脈 類，（c)胰島素及胰島素類作用劑；（句績醯尿素及其他促胰 島素分泌劑；（e)a-糖苷酶抑制劑；（f) CB1受體拮抗劑/反 向激動劑；（g)GLP-l、GLP-1類作用劑及GLP-1受體激動 劑；（h)GIP、GIP類作用劑及GIP受體激動劑；（i)PACAP、 PACAP類作用劑及PACAP受體3激動劑；（j)由下列組成之群 中選出之降膽固醇藥劑（i)HMG-CoA還原酶抑制劑、（ii)結 合劑、（iii)菸鹼醇、菸鹼酸及其鹽類、（iv)PPAR α -激動劑、 (v)PPARa / r雙激動劑、（vi)膽固醇吸收抑制劑、（vii)醯基 CoA :膽固醇驢基移轉酶抑制劑、（viH)抗氧化劑及（ix)LXR 调卽劑，（k)PPAR(5激動劑；⑴減肥化合物；（m)题腸膽酸 輸送抑制劑；（η)非糖皮質類固醇之抗發炎藥劑及（〇)蛋白質 絡胺酸填酸酶-ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑；（p)CB 1拮抗劑/反向激動 劑及（3)醫藥上可接受之載劑。 式I化合物可根據下列所提供之一般流程來合成，納入其 所提供之特定實例。除非另有說明，否則整個合成流程中 所使用之縮寫具有下列意義：
Bu=丁基，t_Bu=第三丁基 Bn及Bnzl=苯曱基 BOC，boc=第三丁基氧基羰 基 CBZ，Cbz=苯甲基氧基羰基~~' COD=環辛二烯 DCM=二氣甲烷 CDI=羰基二咪唑 DIAD=二異丙基氮雜二緩酉t DCC =二環己基碳二亞胺 DMAP=4-二甲基胺基ϋ比η定 101750.doc _ 32 - 1293952 DIEA=二異丙基乙基胺 DMPU=1，3_二甲基-3,4,5,6-四 氫-2(1H)嘧啶酮 DMAC =二甲基乙醯胺 EtOH=乙醇 DMF=N，N-二曱基曱醯胺 FAB -質譜=快速原子撞擊-質譜 EtOAc=乙酸乙酉旨 HPLC=高壓液相層析 eq.=當量 LAH=氫化鋰鋁 HOAc=乙酸 MTBE=第三丁基甲酯 HOBT，HOBt=羥基苯并三 口坐 MeCN，CH3CN=乙腈 MeOH=甲醇 TFA=三氟乙酸 Me=甲基 NMe】131二甲基胺基 PBS =磷酸緩衝溶液 2ClPh=2-氣苯基 Ph=苯基 IPA=異丙醇 THF=四氫吱喃 Py，Pyr=处啶基 C6Hn =環己基 iPAc=乙酸異丙酉旨 iPr=異丙基 RT=室溫 2,4-diClPh=2,4-二氯苯基 本發明化合物可根據概述於下列一般合成流程中之方法 •來製備。 在一本發明之具體實施例中，化合物可由中間物II來製 備（參照下文），
101750.doc •33- 1293952 其中R2和R3係如上述定義而r代表一烷基基團。 化合物II可依序藉由將β_酮酯1及苯甲基肼2縮合來製 備。文獻中已知之化合物例如1可從市面上購得，或可由熟 習本項技術者熟知之各種方法來方便製備。流程1中揭示一 種路徑及描述於Clay等人，办1993，290中。氯酸3 可由市面上購得或由對應的羧酸與亞硫醯氣於升高的溫度 下作用，或草醯氯於溶劑（例如二氯甲烷）中在催化量之二甲 基曱酿胺（DMF)的存在下於室溫下作用來製得，將其與乙 基丙一酸鉀和氣化鎖在驗（例如三乙胺）的存在下於非質子 溶劑（例如乙酸乙酯）中作用丨_丨6小時，得到酮酯1。 流程1
〇
CHa(C02Et)C02K MgCI2-Et3N 流耘2 ’苯甲基肼2可由對應的羰基類似物與味嗤酸第三 丁酯（tert-butylcarbazate)在乙酸的存在下於非極性溶劑（例 如曱笨）中於升高的的溫度下縮合16至24小時。然後以氫化 物還原劑（例如氰基.氫化鈉）並逐滴加入1當量的對甲苯旙 酸，將中間物4還原。另外，可使用乙酸作為共溶劑代替甲 苯磺酸。該反應係在極性非質子溶劑（例如四氫呋喃彳丁只。) 中於環境溫度下進行16-48小時。接著處理水相，慢慢加入 氯氧化納溶液或其他強鹼將硼烷錯合物分解，得到胺甲酸 酉曰5(參見Calabretta等人，办乃如❿，1991，536)。BOC基團之 去保護係藉由與溶於二氣甲烷之酸（例如三氟乙酸）在環境 101750.doc -34- 1293952 溫度下作用G.25々小時來進行。該反應可在有或無添加三異 =基矽烷下進行。肼2可直接由去保護作用中作為其三氟乙 ^或可製備游離鹼及藉由加入鹽酸水溶液將鹽酸鹽之 :負分離並蒸發溶劑。以(R3不為H)的情況而言，中間物$ 3有對掌中心，鏡像異構物可在此時以層析法使用同對 莩|± 口疋相解析出。另外，腙4可直接以氫及對掌性催化劑 (例如 Burk等人，Tetrahedron，1994，50，4399 中所述之 _ DuPHOS铑錯合物）還原。用於反應之溶劑一般為醇類⑽如 2-丙醇）並使用加高的氫氣壓。該反應可得到富含立體選擇 性（enanti〇seiectivity)之物質，其可進一步以上述之對掌性 層析純化。 流程2
C02Alk 鳴c
BocNHNHg AcOH/ f ^
/x^ss,^,C/〇2Alk
NaBH3CN,TsOH then aq. NaOH ^''NHBoc - 沉士，1催化劑 TFA, CH2C12 (游離鹼然後HC1 水溶液） ^^C02Alk HN' ΝΗ2·ΗΧ 流程3中所述之酮酯i及苯甲基肼2縮合係藉由將該兩 種組份於溶劑（例如乙酸或乙腈）中加熱1-8小時來進行，得 到吼唑酮6。在此時對β-丙胺酸酯7之作用可藉由使用驗（例 如氫氧化鋰或氫氧化鈉水溶液）於極性溶劑（例如四氮咬 喃、二噚烷、甲醇、乙醇或類似溶劑之混合物）中，將_ 6 皂化來完成。然後使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基> 碳二 10l750.doc -35- 1293952 亞胺（DEC)及1-羥基苯并三唑（HOBt)或苯并三唑_1_基氧基 三°比咯啶并六氟磷酸鱗（PyBOP)及鹼（一般為二異丙基乙基 胺）於溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)或二氣甲烷）中， 在環境溫度下作用3至48小時，完成丙胺酸酯8之偶合，產 生化合物7。然後將吡唑酮7與三氟甲磺酸酐在一極性非質 子溶劑（例如THF)中，於鹼（例如三已胺）的存在下及-78°C至 室溫下作用，得到中間物II。將該產物從不欲的副產物中以 再結晶、濕磨、製備式薄層層析法、如W.C. Stm等人，J. Org. C/zem·，43，2923，（1978)中所述的矽膠快速層析法或HPLC 純化出。中間物之純化以相同方式達成。若中間物II係消旋 (即，R3非氫），則該化合物可使用正相或超臨界流體條件經 由對掌性HPLC來解析。 流程3
最終產物I可藉由將中間物II與適當的萘基硼酸9偶合來 製備。這些化合物可從市面上購得或可由市售物質來製 備。此路徑係說明流程4中，三環中間物10係根據Schlosser 等人，五狀2001，3 991來製備。然後可與峨化 101750.doc -36- 1293952 鈉於非質子溶劑（例如乙腈）中作用，接著加入三甲基矽烷基 氯，將其芳香化。該反應係於環境溫度下攪拌1至5小時， 知到溴化物11。然後將其與雙（戊醯）二侧、乙酸鉀及把催化 劑（例如氣化鈀II)及一配位基（例如二苯基膦二茂鐵（dppf)) 作用轉變為侧酸。該反應係於極性非質子溶劑（例如dm so) 中加熱1 -5小時，接著與稀酸（例如鹽酸）於溶劑（例如丙酮） 中長時間作用，將硼酸酯裂解。硼酸另一種選擇的路徑係 關於將萘基_化物11與強鹼（例如丁基鋰）於極性非質子溶 劑（例如THF)中在低溫下作用，接著加入硼酸三烷基酯（例 如删酸三甲酯）。該反應係進一步於加熱至環境溫度下攪拌 1 -5小時，接著以稀酸（例如稀鹽酸）中止反應，之後將中間 物9分離出。 流程4
1) ll»Pd(PPh3)4 DMEtEt3N.A 2) TFa/DCM 或 aq.NaOH/ UOH
!R1)2 KOAc,PdCI2tdpp{ <H〇)2B 2)aq.Ha» 丙明
或 BuLi,-780C,Me03B
然後稀HCI 方基二鼠曱績酸S旨II可使用把催化劑（例如2-(二·丁基膦） 二苯基鈀或三苯基膦鈀）與硼酸9偶合。溶劑一般為二甲氧 基乙烷（DME)、乙醇或甲苯，並將三乙胺、碳酸铯或碳酸 鈉或氟化鉀加到反應中，其亦可含有水並在升高的溫度下 101750.doc -37- 1293952 進订’及亦可在微波反應器中進行（參見Wang等人，Ri. 。仏，2000, 41，4713之相關交叉偶合反應）。當r代表Me或
Et% ’移除酿係藉由使用鹼（例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水溶 液）於極性溶劑（例如四氫呋喃、曱醇、乙醇或類似溶劑之混 口物）中皂化來進行。當R為第三丁酯時，最方便的係與三 氣乙&於一氣甲院中於環境溫度下作用0.5-3小時來移除。 將忒產物從不欲的副產物中以再結晶、濕磨、製備式薄層 層析法、如 W.C.Still 等人，乂 〇rg· C/2 隱，43,2923，（1978) 中所述的矽膠快速層析法或HPLC純化出。中間物之純化係 以相同的方法來進行。在某些案例，從流程4所述之反應得 來的產物可進一步做修飾。這些作用可包括（但不限於）熟習 本項技術者習知之取代、還原、氧化、烷化、醯化及水解 反應。 化合物（I)路徑另一種選擇係關於中間物ΙΠ之製備（參照 下文），
co2r 其中R1和R3係如上述定義而r代表一烷基基團。 式ΠΙ化合物可依序藉由將β_酮酯12及肼縮合來製備。化 合物例如12可由熟習本項技術者熟知之各種方法來方便製 備。路徑係揭示於流程5中。氯酸13可由市面上購得或由對 應的羧酸與亞硫醯氯於升高的溫度下作用，或將草酿氣於 101750.doc -38- 1293952 J (例如一氣曱烷）中在催化量之二甲基甲醯胺（DMF)的 存在下於室溫下作用來製得，將其與乙基丙二酸卸和氣化 鹼（例如一乙胺）的存在下於非質子溶劑（例如乙酸乙 “）中作用1_16小時，得到酮酯12。卜酮酯12及肼之縮合係 :由將該兩種組份於溶劑（例如乙酸或乙猜）中加熱卜8小時 進行得到吡唑酮。將吡唑_ 與三氟曱磺酸酐在 極^非貝子溶劑（例如THF)中，於鹼（例如三乙胺）的存在 下在-78 C至室溫下作用，得到三氟甲磺酸酯14。 流程5
然後將其以苯甲基醇15烷化，苯甲基醇15係由羰基衍生 物K使用鹼（例如氫氧化鋰或氫氧化納水溶液）於極性溶劑 (例如四氫呋喃、二唠烷、曱醇、乙醇或類似溶劑之混合物） 中將酉曰皂化所製備的。使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_ 石厌一亞胺（EDC)及1-羥基苯并三唑（H〇Bt)或苯并三唑_丨_基 氧基二吡咯啶并六氟磷酸鎸（PyBOP)及鹼（一般為二異丙基 乙基胺）於溶劑（例如N，N-二甲基曱醯胺（DMF)或二氯甲烷） 中’在環境溫度下作用3至48小時，完成β-丙胺酸衍生物8 101750.doc -39- 1293952 之偶合。使用氫化物還原劑（例如氰基硼氫化鈉）於極性非質 子溶劑（例如曱醇）中，將酮基團還原成醇15。
流程6
藉由與偶合劑（例如二異丙基氮雜二羧酸（DIAD))和三烷 基膦（例如三苯基膦）於非極性非質子溶劑（例如二氯甲烷） 中於環境温度下作用0.5-6小時，將醇15與三氟甲磺酸酯14 偶合。在某些情況下會形成區域異構物之混合物，而當化 合物從不欲的副產物中以再結晶、濕磨、製備式薄層層析 法、如 W. C· Still 等人，J· Org. C〜m·，43, 2923,（1978)中所 述的矽膠快速層析法或HPLC純化出時，可將這些混合物分 離。最終產物I可藉由將中間物III與適當的芳基硼酸17偶合 來製備。在某些案例中，這些化合物可從市面上購得，其 他則可由熟習本項技藝者從市售物質來製備（參照上文）。偶 合係使用鈀催化劑（例如2-(二-第三丁基膦）二苯基鈀或三 苯基膦鈀）來完成。溶劑一般為二甲氧基乙烷、乙醇或甲 苯，並將三乙胺、碳酸铯或碳酸鈉或氟化鉀加到反應中， 101750.doc -40- 1293952 亦可含有水並在升高的溫度下進行，及亦可在微波反應 益中進行。當R=M e或E t時，移除酉旨係藉由使用驗（例如氯氧 化鋰或氫氧化鈉水溶液）於極性溶劑（例如四氫呋喃、二嘮 烷、甲醇、乙醇或類似溶劑之混合物）中皂化來進行。一當I 為第三丁醋時，最方便的係與三氟乙酸於二氣甲烷中於田環 境溫度下作用0.5·3小時來移除。將該產物從不欲的副產物 中以再結晶、濕磨、製備式薄層層析法、如w. c.以⑴等人 乂 以⑽·，43, 292M1978)中所述的矽膠快速層析法或 HPLC純化出。中間物之純化係以相同的方法來進行。若產 物為外消旋（即W不為氫），則該化合物可使用正相或超臨界 流體條件經由對掌性hple來解析。在某些案例，從流㈣所 述之反應得來的產物可進一步做修都。這些作用可包括（但 不限於）熟習本項技術者習知之取代、還原、氧化、烷化、 醯化及水解反應。 另一種選擇，吡唑酮6修飾作用可以不同順序來進行，如 _ 流程7。吡唑酮6與三氟甲磺酸酐（Tf2〇)在一極性非質子溶劑 (例如THF)中，於鹼（例如三乙胺）的存在下及-78t至室溫下 作用，得到中間物18。與適當萘基硼酸9之鈀催化偶合可在 此日守使用類似上述的方法來進行。最終的作用藉由使用鹼 (例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水溶液）於極性溶劑（例如四氫呋 喃、一％烷、甲醇、乙醇或類似溶劑之混合物）中將酯“皂 化來完成。然後使用丨_乙基_3_(弘二甲基胺基丙基）_碳二亞 胺（EDC)及1_經基苯并三唑（H〇Bt)或苯并三嗤小基氧基三 吡咯啶并六氟磷酸鱗（PyB〇p)及鹼（一般為二異丙基乙基 101750.doc -41 - 1293952 胺）於溶劑（例如N，N_二甲基甲醯胺（DMF)或二氣甲烷）中， 在核境溫度下作用3至48小時，完成丙胺酸酯8之偶合，產 生最終產物I之酯。當R=Me或Et時，移除酯係藉由使用鹼（例 如氫氧化鐘或氫氧化鈉水溶液）於極性溶劑（例如四氫吱 喃、二呤烷、甲醇、乙醇或類似溶劑之混合物）中皂化來進 行。當R為第三丁酯時，最方便的係與三氟乙酸於二氯甲烷 中於環境溫度下作用0.5-3小時來移除。將該產物從不欲的 ㈤產物中以再結晶、濕磨、製備式薄層層析法、如W. c. Still 等人，乂 Org· C/zem·，43, 2923,（1978)中所述的矽膠快速層 析法或HPLC純化出。中間物之純化係以相同的方法來進 行。右產物為外消旋（即R3不為氫），則該化合物可使用正相 或超臨界流體條件經由對掌性hplc來解析。 流程7
4 (R1^ 1) aq.NaOH,MeOH· 2) 8, DIEA. PyBOP j 3) TFA/DCM 1 或NaOH/LiOH水溶液 在某些情況下’從上述流程所述之反應中得來的產物 倒數第二個酯類可進一步做修飾。這些作用可包括（但不限 於）熟習本項技術者習知之取代、還原、氧化、烷化、隨化 及水解反應。本處所說明的其中一種修飾作用，當R2芙團 101750.doc -42· .1293952 為如20之保護的朌（R不為氫）時，係包括醇的釋放和隨後的 喊化作用，如流程8。隸基團可加保護為錢細，在此 情況7般係❹氣化物、氫氟酸或町基氟㈣於反應 氧基越之去 <呆邊例行性係將化合物與三溪化棚於溶
劑(例如二氯甲烧）中於環境溫度下進行M6小時。最後，若 醇係加保護為婦丙基鍵，其可與二甲基巴比妥酸及把催化 劑（通常為卷（二苯亞甲基丙酮）二纪⑼，帶有—配位基例如 1，4-雙-(二苯基二苯基膦）丁烧於非f子溶劑（例如二氯甲
院）中作用15分鐘至2小時。參見”pr〇tecUve Gr〇ups in Organic Synthesis», Greene published by Wiley and Sons 〇 流程8 0
然後游離羥基基團可使用醇及偶合劑（例如二異丙基氮 雜二竣酸）及三苯基膦於非極性溶劑（例如二氣甲烧）中在〇 至蛾下作用16小時，進—步修飾製備峻，如流程然後 中間物21可如上述轉變為所欲之產物（參照上文）。 另—種製備化合物⑴之方法係包括將吡唑IV烷化（參昭 下文）， 101750.doc -43- 1293952
其中R1及R2如上述定義。 化合物IV為文獻中已知之化合物，或可由熟習本項技術 者熟知之各種方法來方便製備（如Katritsky等人，Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol· 6，p 347-429 中所描述的）。 其中一種路徑係描述於流程9中。酯22，其可從市面購得或 由對應的或由對應的羧酸使用例如含有酸（例如硫酸）之曱 醇或乙醇酯化來製備，將其與甲基酮23之陰離子縮合，得 到二酮24。該反應係使用鹼（例如氫化鈉）於一極性非質子溶 劑（例如四氫呋喃（THF))中在0至25°C下進行16至24小時， 參見 March，Advanced Organic Chemistry，3rd Ed·，pg 439及 其内文之參考文獻。化合物如23可從市面購得或可由熟習 本項技術者熟知之各種方法來製備。然後將二酮24與肼在 極性溶劑（例如甲醇，其可含有酸例如乙酸或鹽酸）中，於〇 至25 °C下縮合16至24小時。 流程9 0 0
：R2)3 101750.doc -44- 1293952 另一種製備中間物IV之路徑係包括’如流程2中所示及如 Cabarrocas 等人，Tetrahedron Asymmetry，Vol. 11，pg 2483-2493，2000和内文之參考文獻中所述，將酮25與肼縮 合。該反應一般係在極性溶劑（例如DMF)中於0至25°C下進 行16-24小時。製備中間物25係包括使用干擾驗（hindered base)(例如二異丙基醯胺或丁基鋰）於極性非質子溶劑（例 如THF)中在-78°C下將炔26與適當官能基化羧之Weinreb胺 偶合。反應係詳述於 Tetrahedron Lett·，Vol_ 22，pg 3815, • 1981中。炔26可從市面購得或由對應的鹵化物和炔基碘化 鎂來製備，參見Negishi 等人，《/· Org· C/zem·，Vol· 62，pg 8957-8960, 1997及⑽.L"· VoL 3, pg 3 1 1 1-3 113, 2001。 流程10
然後中間物IV可如流程11所示轉變為化合物I。吡唑IV與 4-碳烷氧基苯甲基溴之烷化可在將吡唑去質子之後，以鹼 (例如氫化鈉或碳酸铯）於在極性溶劑（一般為二甲基甲醯胺 (DMF))於〇至25 °C下作用3至24小時來進行。另外，烷化作 用可使用醇15如流程6中所述（參見上文）來進行。在某些情 況下會有異構物之混合物形成。這些混合物一般可以再結 晶、濕磨、製備式薄層層析法、如W· C. Still等人，J· 6>rg· 101750.doc -45-
1293952
C/^m·，43，2923，（1978)中所述的矽膠快速層析法或hplC 來分離。以HPLC純化之化合物可分離出對應鹽類。然後如 前面所述，將酯19轉變成最終產物。在某些案例中，從流 程3中所述之反應得來的產物可進一步做修飾。這些作用可 包括（但不限於）熟習本項技術者習知之取代、還原、氧化、 烷化、醯化及水解反應。
係揭示於流 一描述化合物I之立體選擇路徑的替代方法 程12和13中。
流程12
將化合物4a，如流程2中所述來製備（參照上文），以铑催 化劑（典型的為Rh(COD)2BF4)在配位基（如下所示之異丙 醇、曱醇或乙酸乙酯）的存在下還原，得到^。 101750.doc -46- 1293952
Ph2-F-C-P-tBu2為Josiphos催化劑其係揭示於美國專利 第 6,777,567B2號中（Solvias)，並可購自 Strem。Xyl-P-Phos 係揭示於美國專利第5,886，182號中（Synetix)並可購自 Strem。Me-f-Ketal phos 同樣的可購自 Chiral Quest 〇 以酸（例如苯磺酸）於實質無水的條件下將BOC胺甲酸 酯去保護，得到去保護之中間物2a。 流程13
如上流程13所示，將市售化合物27和28縮合。首先將化 101750.doc -47- 1293952 合物28與第三丁醇鉀之THF溶液於於降低的溫度下（例如約 -20°C至約-5°C)化合，得到烯醇酸鹽（没有顯示出）。酯27在 溫至約25°C下添加，產生二酮la。 將二酮la與化合物2a於適合的溶劑中混合。實例包括 EtOH、THF、HOAc、DMF、IPA、DMSO、DMAc、DMPU、 MeCN、甲苯及IPAc。加入無水LiCl以區域選擇性方式產生 所欲的乙酸乙酯中間物19。乙酸乙酯轉變為吡唑酸29係在 水解的條件下，例如於THF及MeOH混合物中，與NaOH於 室溫下進行。 之後可經由如結晶等方法，將酸產物29分離出。將pH值 調至中性，未反應的物質和副產物則可沉澱出並移除。適 合的結晶溶劑及溶劑混合物包括MTBE/庚烷及MeOH/水。 之後將化合物29與經由氣酸（没顯示出）（其可使用草醯氣 或亞硫醯氣來製備）所形成β-丙胺酸乙酯HC1鹽反應，隨後 經由蒸餾移除HC1。另外，如流程中所示，可使用CDI作為 活化劑於適合的溶液中（例如THF)於室溫下進行醯胺化，接 著於50°C下加入乙酯形式之β-丙胺酸HC1鹽。於室溫下加入 鹼（例如NaOH)於溶劑（例如MeOH)中將乙酸酯水解。以HC1 酸化得到產物，其可以iPAc萃取，並進一步以乙腈/H20結 晶分離出。 一般實驗··製備式HPLC係在YMC-Pack Pro C18管柱上 (150x20 mm i.d.)以 20 mL/min 0-100% 乙腈水溶液 (0.5%TFA)來溶離。 提供下列實例係使能更充分了解本發明。而不應解釋為 101750.doc -48- 1293952 在任何方面限制本發明。 中間物之製備係如下所述，這些中間物可用於合成實例 1-149 。
F3CO
中間物A
b(oh)2 步驟A 2_溴-6_(三氟甲氧基）萘 將2-溴-6-(三氟甲氧基）-1，4-二氫-1，4-環氧基萘[參照 Schlosser M., Castgnetti E.等 k , Eur. J· 〇rg· Chem.，2001， 3991·3997](1·09 g，3.55 mmol)與 Nal(1.6 g，10.7 mmol)溶於 無水 CH3CN( 40 ml)中，接著加入 TMSC1(1.35 ml，10.7 mmol)。將反應攪拌2·5小時，以5% Na2S03中止反應並以乙 醚萃取。以5% Na2S03、鹽水沖洗乙醚溶液並以Na2S04乾 燥。將粗產物層析（Si02，己烷）得到2-溴-6-(三氟甲氧基）萘 之白色結晶。 NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7,36 (dd, J = 2..6,9.0 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 2,0,8,8 Hz, iH); 7,63 (br s? 1H); IB (d, I = 8.8 Hz, IH); 7.77 (d, J =： 9,0 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 步驟B [6·(三氟甲氧基）-2-萘基]硼酸 將2-漠-6-(三氟甲氧基）萘（428 mg，1.47 mmol)、雙（戊酿） 二硼（410 mg，1.62 mmol)及 KOAc(43.3 mg，4.41 mmol)懸浮 於DMSO( 12 ml)中。以真空-N2填充循環將混合物脫氧，接 著加入催化劑PdCl2(dppf)(30 mg5 2.5 mol%)。於N2氣壓下 將反應加熱至8 0 C 2小時。以己烧（1 〇〇 ml)稀釋反應，以 101750.doc -49- 1293952 水、鹽水沖洗並以Na2S〇4乾燥。蒸發溶劑後將得到的殘餘
物以丙酮（20 ml)及2 N HC1 (5 ml)作用24小時。以逆相fjPLC 純化粗硼酸，得到[6-(三氟甲氧基）-2-萘基]硼酸之白色粉 末。 NMR (500 MHz, CDC!3) δ: 7-44 (dd, J = 23,9.0 Hz, IH); 7J4 (br s, 1H); 7.98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8.1 i (d, Ϊ = 9.0 Hz, 1H); 835 (ddt J = U, 8.2 Hz, 1H); 8.85 (brs, IH)..
中間物B 步驟A 2-溴-7_(三氟甲氧基）萘 本化合物係根據上述2-溴-6-(三氟甲氧基）萘之條件來製 備。 NMR (500 MHz, CDCl3) δ: | 735 (dd, J = 24, 8.9 Hz, 1H); 7.58 (br s, IH); 7,59 (dd, J = 2A 8.8 Hz, IH); 773 (d, J = 8..8 Hz, iH)； 7,84 (d, J = 9.0 Hz, IH); 8 00 (d, J = 2Ό Hz, 1H). 步驟B [7·(三氟甲氧基）_2-萘基】硼酸 本化合物係根據上述[6-(三氟甲氧基）-2-萘基]硼酸之條 件來製備。 NMR(500MHz, CDCI3) δ: 7.74 (dd, J ^ 2.2,8 9 Hz, IH); 7.93 (br s, IH); 7.97 (d, J = 8..9 Hz, IH); 8,02 (d, J = 8 3 Hz, iH); 834 (dJ = 8.3Hz, IH); 8.85(brs, IH).
中間物C
101750.doc -50- 1293952 步驟A 2_溴-5-(三氟f氧基）萘 本化合物係根據上述2·溴-6-(三氟甲氧基）萘之條件來製 備。 NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7.39(pd7J 1,6,7.8Hz, 1H);7,48(t,J = 8Hzt 1H); 7,66(dd,J = 1.9,90Hz, iH); 7.69(d,J = 83Hz, 1H); 8.0i (d? J = 9.0 Hzt IH); 8.05 (d, J = 1,9 Hz, iH). 步驟B [5-(三氟甲氧基）_2_萘基】硼酸 本化合物係根據上述[6_(三氟甲氧基）_2_萘基]硼酸之條 件來製備。 NMR C500 MHz, CDCI3) δ: 7.51 (ddt J = 14,7.6 Hz, 1H); 7,55 (tt J ^ 8 Hz, 1H); 8,02 (d, I = 8.0 Hzt 1H); 8.29 (d, J = 8.5 Hz, IH); 840 (dd, J = M, 8.5 Hzt IH); 8.86 (br s, 1H).
中間物D
b(oh)2 〇cf3 步驟A 2-溴-8-(三氟曱氧基）萘 本化合物係根據上述2-溴-6-(三氟甲氧基）萘之條件來製 備0 NMR (500 MHz, CDC13) δ: | 1H); 7.64 (dd, J = 2、0,8·8 Hz，1H); 7:75 (d,J =： 8.7 Hz, 7.41 (ddj: 19,7,7Hz，iH);7.47(U =：8Hz, 2H); B.29 (d,J^L9Hz, 1H)„ 步驟B [8-(三氟甲氧基萘基]硼酸 本化合物係根據上述[6-(三氟曱氧基）·2-萘基]硼酸之條 件來製傷。 NMR(500MHz, CDC13) 101750.doc -51 - 1293952 δ: 7,48 (d, J = 7,6 Hz, iH); 7-59 (t, J = 7,9 ΗζΫ 1H); 7,88 (d, J =： 8,2 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H)； 840 (dd, J = 1.2,8,2 Hz, 1H); 8.18 (st IE),.
中間物E
b(oh)2 (2,2,4,4 -四襄·4Η_1，3-苯并戴奥辛-6_基）棚酸 本化合物係根據上述[6-(三氟甲氧基）·2-萘基]硼酸之條 件來製備。 NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.32 (dt J = 83 Hz, 1H); 8.43 (d, J =： 83 Hzt 1H); 8.44 (s, 1H)-
中間物F f2c"° F么〇
B(OH)2 (2,2,3,3-四氟_2,3-二氩el，4-苯并戴奥辛基）硼酸 本化a物係根據上述[6-(三氟甲氧基）-2 -萘基]棚酸之條 件來製備。
NMR (500MHz, CDCi3) δ: 7.30 (d, J s 8 2 Hzt 1H); 7.96 (d, J = 14 Hz, 1H); 8,01 (dd, I = i.4,8,2 Hz, 1H),
中間物G
b(oh)2 [3_氟-4-(二氟甲氧基）苯基】硼酸 將4->臭·2-氟·ι_(三氟曱氧基）苯（1〇 g，3·9 mm〇1)之thf(5 101750.doc -52- 1293952 ml),合液於-78C緩慢加到n_BuLi(3.〇 mi，16M己烧溶液）之 THF(5 ml)，谷液中。2〇分鐘後，加入硼酸三甲酯（14 ml，12 mmol);將混合物於_78t：攪拌2小時。移除冷卻浴，讓反應 回溫至室溫（1_2小時）。然後以2 N HC1 (10 ml)中止反應並 攪拌至隔夜。減壓移除溶劑並將殘餘物溶於CH3CN_H2〇_二 呤烷中。以逆相HPLC層析，冷凍乾燥後得到[3_氟_4_(三氟 甲氧基）笨基]卿酸之細粉末。NMR(5〇〇 MHz，CDCl3) (5 7.47 (m，1H)，7.99(m，2H)·
•巾間物H jj^Y^0CF3 C|^\^b(〇h)2 [5_氯-2-(三氟甲氧基）苯基]硼酸
將n-BuLi(17 ml，1·6 Μ己烷溶液）經由注射器幫浦於-78°C 加到1-氣-4-(三氣曱氧基）苯（5·0 g，25.5 mmol)及二異丙基 胺（0·42 ml，3 mmol)之THF(5 0 ml)溶液中。20分鐘後，加入 φ 硼酸三甲酯（8 ml，70 mmol);將混合物於-78°C擾拌2小時。 移除冷卻浴，讓反應回溫至室溫（1-2小時）。然後以2 N HC1 (40 ml)中止反應並攪拌至隔夜。減壓移除溶劑並將殘餘物 溶於CH3CN-H20-二嘮烷中。以逆相HPLC層析，冷凍乾燥 後得到[5-氯-2-(三氟甲氧基）苯基]硼酸之白色粉末。 NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 732(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7 60 (dd, J = 2.7t 8,8 Hz, 1H); 8.20 (dt J = 2.7 Hz, 1H). 101750.doc -53- .1293952 中間物i
[3-氣-4·(三氟甲氧基）苯基]硼酸 將NaN〇2(2.4 g，33 mmol)之水（6 ml)溶液於0°C緩慢加到 [3-氯-4-(三氟甲氧基）苯基]胺（2.95 g，13·9 mmol)之20 ml 15%HC1懸浮液中。過濾移除固體物質並將NaBF4(2.4g，22 mmol)之水（15 ml)與濾液混合。過濾收集固體，於40°c乾 燥，得到2.62 g之重氮鹽。LC-MS:具正確MS(223.6)之單峰。 將上述固體與雙（戊醯）二硼（2.14 g，8.4 mmol)、 PdCl2(dppf)(180 mg，2·5 %)於燒瓶中混合，以真空_>^2填充 循環脫氧，接著加入MeOH(通入Ν2)。將混合物於室溫下搜 拌2小時。蒸發溶劑並將殘餘物層析（Si〇2，乙酸乙酯 溶於己烷之梯度）得到硼酸酯之油狀物。 NMR (500 MHz, CDC13) δ: L34 (sy 12H); 7.31 (qdt J = 15,8.2 Hz, 1H); 1J[ (dd, J = 1.5,8.2 Hz, 1H);7..90(cU=：L5Hz, 1H). 如[6-(二氟甲氧基）-2-萘基]硼酸中所描述將侧酸酯於丙 酮-HC1中水解，得到[3-氣-4-(三氟甲氧基）苯基]硼酸之細粉 末。 NMR (500 MHz, CDCy δ: 7,48 (qd, J 1 6t 8.1 Hz» 1H); 8,13 (dd, J =； 1,6,8.1 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 1.6 Ηζ,ΙΗ)， ?
中間物J
101750.doc -54- 1293952 步驟A 6-(三氟甲基）-1，4_二氫·1，4-環氧基萘 於25 ml的四氫呋喃中於_78°C加入正丁基鋰（13.9 ml， 22·2 mmol)，接著加入二異丙基胺（3.1 ml，22.2 mmol)。將 反應混合物於-78°C攪拌10分鐘，然後緩慢加入呋喃（24ml， 330 mmol)。將4-溴三氟曱苯（5 g，22.2 mmol)之10 ml四氫呋
喃溶液加到反應混合物中，移除冷卻浴，讓混合物於2·5小 時内回溫至環境溫度。加入水，將混合物倒入己烷中，以 兩份1 N HC1及一份鹽水連續沖洗有機層。以硫酸鎂乾燥有 機層’真空濃縮，並將油狀殘餘物以快速管柱層析法純化 (Si〇2, 5%乙酸乙酯/己烷），得到標題化合物。 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 7.51 (s, 1H); 735 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 5.81 (br s, 2H), HPLC/MS: m/z = 213.00 (M+l). 步驟B 2-溴-6_(三氟甲基）+ 4-二氫環氧基萘和八溴 _7-(三氟甲基）β>1，4_二氫4,4-環氧基萘 將6-(三氟甲基）-1，· \ - ---^ 7 ♦ · , / mmol)及碳酸鈉（200 mg，189 mm〇1)置於u mi四氯甲烷混 合並加熱至7(TC。逐滴加入漠（288 mg，丨8〇職〇1)之3 m] 四虱化碳溶液並將生成的溶液加熱至8〇〇c丨〇分鐘。將該淡 頁色溶液冷卻’以硫酸鎂墊過濾，並真空濃縮。將得到的 油狀殘餘物懸浮於4 ml四氫呋喃中並於5〇t加入第三丁醇 鉀（638 mg，5.4 mmol)之5 ml四氫咬喃懸浮液。於贼加執 Μ小時後’將混合物冷卻，倒人己烧中，卩兩份水及一份 鹽水連續沖洗有機層。以硫酸鎂乾燥有機層，濃縮， 並以製備式TLC純化（Si〇2,5%乙酸乙醋/己烧），得;;標題化 101750.doc -55- 1293952 合物。2-溴_6-(三氟甲基）-l，4-二氫·1，4·環氧基萘： lH NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (mt 2H); 740 (d，J = Hz); 7、02 (d，J: 2Hz，1H); 5,84 (br s，1H); 5.55 (s，iH) 和2 -漠-7-(二氟曱基）-1，4 -二氫-1，4-環氧基萘（得到2:1混合 物其具有反應中間物（lR，2R，3S，4S)，-2,3-二溴_6-(三敗甲 基）-1，2,3,4-四氫-1，4-環氧基-萘）。該混合物於下各步驟中 分離。 at the next step. lH NMR (500 MHzt CDCI3) δ: 7,.65 (mt 2.5H); 7.61 (d, T = 8.0 Hzt 0,5H); 7,52, (d, J = 7.8 Hz, 0.5 H); 740 (m, 2H); 7.00 (d, J = 11 Hz, 1H); 5,83 (br s, iH); 5,61 (s, OiH); 5.55 (st 1H); 4.27 (m，0.5H),. 步驟C 2-溴_6-(三氟甲基）萘 將2-溴-6_(三氟甲基）_1，4·二氫-1，4-環氧基萘（624 mg， 2.14 mmol)及碘化鈉（980 mg，6.54 mmol)溶於 13 ml 的無水 乙腈並加入三甲基石夕院基氣（0.823 ml，6.54 mmol)。將生成 的混合物於環境溫度下攪拌3.5小時，倒入己烷中，並以兩 份水及一份鹽水連續沖洗有機層。以硫酸鎂乾燥有機層， 真空濃縮，並將殘餘物以快速管柱層析法純化（Si02，5%乙 酸乙酯/己烷），得到2-溴-6-(三氟曱基）萘之白色固體。1Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.15 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,89 (d? J 8,7 Hz, 1H); 7.83 (dt J = 8.7 Hz, 1H); 7、70(dd，i = 1.6,8.7Hz, 1H);7·69(dd，J: U 8.7Hz，1H)._ 步驟D [6-(三氟曱基）-2-萘基】硼酸 將2_溴-6-(三氟甲基）-萘（50 mg，0.182 mmol)、雙（戊醯） 二硼（92 mg，0.3 62 mmol)及乙酸鉀（53 mg，0.540 mmol)懸浮 於2.5 ml的甲基亞砜中。將混合物以四個真空-N2填充循環 脫氧，並加入二氯[1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（Π)二氯曱烷 101750.doc -56 - .1293952 加合物（3.7 mg，0.0045 mmol)，將生成的混合物於80°C氮氣 壓下加熱1小時。冷卻混合物，以乙酸乙酯稀釋，並以兩份 水及一份鹽水連續沖洗有機層。以硫酸鎂乾燥有機層，真 空濃縮，並將殘餘物懸浮於1〇 ml丙酮及2 ml的2 N鹽酸水溶 液中，將生成的混合物於60°C下加熱16小時，並將粗硼酸 以逆相HPLC純化，得到[6-(三氟甲基）-2-萘基]硼酸之白色 粉末。 !H NMR (500 MHzf DMSO) δ: 847 (s, 1H); S38 (s, IH); 8.33 (br st 2H); 8.14 (d, J = 8J Hz, iH); B.07 (d, J ^ 8,2 Hz, 1H); 800 (el, J = 8.2 Hz, 1H); 7,73 (dd, J 18.5 Hz, 1H)..
中間物K
步驟A 2-溴-6-(三氟甲基）萘 本化合物係如上述中間物J中2,6-異構物之相同方法來製造。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8,11 (dt J = L6 Hz, 1H); 8.07 (st 1H); 7,94 (d, I = 8 J HzT 1H); 119 d, T =： 9.0 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 1.8,8.9 Hz, 1H); 7,68 (dd, J -1.9,8.9 Hz, iH). 步驟B [7_(三氟甲基）-2-萘基]硼酸 本化合物係如上述中間物J中2,6-異構物之相同方法來製 造。 NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (mt 2H); 8..05 (d, J = 8 7 Hz, 1H); 8Ό0-7 88 (m，2H); 7.69 (d，J =： 8.5 Hz，JLH)„ 101750.doc -57- 1293952
中間物L
Cli»、 步驟A 2_溴_6_氯萘 將6-溴_2_萘酸（4.00 g，15·9 mmol)與40 ml的亞硫醯氣於 8〇°C作用1小時。將混合物真空濃縮並將不純的氣酸（3 g， 11·1 mmol)與 2,2-氮雜二異丁腈（731 mg，4·45 mm〇1)於 25 ml 的四氣化碳和15 ml的氣苯中混合。於100°c將該混合物緩 慢經由滴液漏斗加到2 -魏基σ比咬-1 -氧化納鹽（1.9 9 g，13.7 mmol)及4-(二甲基胺基户比咬（150 mg，1.23 mmol)之混合物 中。添加完成後，將混合物再攪拌4小時，冷卻並過濾將固 體副產物沉澱移除。將濾液真空濃縮並將殘餘物以快速管柱 層析法純化（Si02,己烧），得到標題化合物之白色固體。 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.02 (br s, 1H); 7.83 (d，J = 1.6 Hz, 1H); 7.72 (d，J = 8.7 Hz，1H); 7.66 (d，.i = 8,7 Hz，1H); 7,60 (dd J =： 2A 8.9 Hz, 1H); 7 47 (dd，I = 2.1，8,7 Hz, 1H)- 步驟B 2-(6-氯-2-萘基）_4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧棚戊環 將 2-溴-6_ 氣萘（205 mg，0.849 mmol)、雙（戊醯）二硼（432 mg，1.70 mmol)及乙酸鉀（250 mg，2.55 mmol)溶於 12 ml的 甲基亞砜中。將混合物以四個真空-N2填充循環脫氧，並加 入二氯[1，1_雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（H)二氣甲烷加合物（70 mg，0.08 5 mmol)。將生成的混合物於80°C氮氣壓下加熱3 小時然後置於環境溫度下冷卻16小時。將混合物以乙酸乙 酯稀釋，並以兩份水及一份鹽水連續沖洗有機層。以硫酸 101750.doc -58 - 1293952 鎂乾燥有機層，真空濃縮，並將殘餘物以快速管柱層析法 純化，得到標題化合物。 compound. lH NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.34 (st 1H); 8.10 (mt 2H); 7,89 (d, J =： 8.3 Hz, 1H), 7J6 (dt J = 8.3 Hz, 1H); 7,54(dd, J = I8t 8.7 Hz, 1H); 133 (br s, i2H). 步驟C (6-氣-2-萘基）硼酸 將2-(6-氣-2-萘基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧戊環（340 mg，1.18 mmol)懸浮於20 ml的丙酮及5 ml的2N鹽酸水溶液 中，並於50°C下加熱16小時。將產物以逆相HPLC純化，得 到標題化合物之白色粉末。 ^NMP (500 MHz, DMSO) 6: 8..38(s,lH); 8,23 (s, 2H); 8.01 (d, J = 11 Hz, 1H); 7.95 (d, J =： 8 7 Hz, 1H); 791 (dt 8.2 Hzt 1H); 7,84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7,50 (dd?J = 2.3,8JHz, 1H).
中間物M
HN、‘ €02Et 步驟A 2-{l-[4-(乙氧基羰基）苯基】亞乙基}肼羧酸第三丁酯 將咔唑酸第三丁酯（13.90 g，105 mmol)及4·乙醯基苯甲酸 乙酯（20.00 g，0.104 mol)之甲苯（120 ml)溶液於8 (TC攪拌至 隔夜（15小時）。過濾混合物收集分離之2-{1·[4-(乙氧基羰 基）苯基]亞乙基}肼羧酸第三丁酯結晶固體。 HPLC/MS: m/i = 307.3 (M+l)+, Rt = 347 min.. lH NMR (500 MHzt CDCI3): δ 8.05 (2Ht d, J = 8..5 Hz), 7,88 (2¾ d, J=8,5 Hz), 7 J9 (1H, br s)T 4.41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2.24 (3H，sU58 (9H, s),143 (3H，t,，/ = 7.0 Hz). 步驟B 2-{l-[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}肼羧酸第三丁酯 101750.doc -59- 1293952 於充入&、裝有樹脂和磁性攪拌器之圓底燒瓶中，將 NaBH3CN(6.0 g，0.095 mol)和 2-{1-[4-(乙氧基羰基）苯基]亞 乙基}肼羧酸第三丁酯（25.6 g5 0.084 mol)溶於THF(200 ml) 中。經由注射幫浦緩慢加入對甲苯磺酸單水合物（17·3 g， 0.091 mol)之THF(50 ml)溶液。添加完成約需10小時。將混 合物以EtOAc(200 ml)稀釋，並以鹽水（15〇 ml)萃取懸浮 液。將有機相分離出’乾燥（Na2S〇4)並於rotovap上濃縮得 到一白色固體。將白色固體置於CH2Cl2(l〇〇 ml)中並加入！ N NaOH(100 ml)。將該懸浮液於室溫劇烈攪拌！小時，然後 以CH2Cl2(l〇〇 ml)稀釋。將有機層分離出並以1 n HC1(2 X 150 ml)、鹽水（2 X 150 ml)萃取，乾燥（Na2S04)並濃縮至約 5 0 ml。過濾收集白色固體之產物沉澱，並以己烷沖洗得到 2-{1-[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}肼羧酸第三丁酯。 HPLC/MS: }ii/z = 3313 (M+Na)+, Rt = 3,.24 min, jH NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,03 (2H, d, 7 = 8.0 Hz), 7.44 (2H, (mMs)AA0(2Kq1J 1..45(9¾^ 1.41 (3^^/=70
Hz)，135 (3H，d，·/: 6、5 Hz). 步驟C {l-[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}氣化肼 將2- {1 -[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}肼羧酸第三丁酯（29 g，94 mmol)與 100 ml的 TFA-DCM-三異丙基矽烷（20:20:1)於 室溫下作用一小時。減壓濃縮混合物，並將殘餘物溶於水 (100 ml)中，以DCM 2x沖洗。以水3x萃取DCM。將HC1(5 N， 20 ml)加到組合的水溶液中並濃縮至約50 ml。加入 (：Η/Ν(50 ml)並將其冷凍乾燥，得到22.7 g的{1-[4-(乙氧基 101750.doc -60- 1293952 羰基）苯基]乙基}氣化肼。NMR(500 MHz, acetone-d6) δ: 1 34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.67 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 433 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.97 (q, J =6,8 Hz, iHX 7.76 (d, J =： 8.5 Hz, 2H), 7,97 (d，J = 8.5 Hz, 2H)- MS CuH16N202 Cald: 20U2; Obsd (M+l): 209.19.
Ηΐί... 一
NH〇TFA C02Et \ 步驟D {(lS)-l-[4_(乙氧基羰基）苯基]乙基}三氟乙酸肼及 {(lR)-l-[4-(乙氧基羰基）苯基】乙基}三氟乙酸肼 將2-{ 1-[4-(乙氧基羰基）笨基]乙基}肼羧酸第三丁酯以對 掌性HPLC使用二種條件分析。l)Daicel管柱Chiralcel 0J，40 °C，0.75 ml/min 10%EtOH/90%-正庚烷：tl 6.66分鐘；t2 12.25 分鐘。使用該管柱以製備式標度解析鏡像異構物 (30%EtOH/70%-正庚烧）。2)Daicel 管柱 ChiralPak AD，0.75 ml/min，10%EtOH/90%_正庚烷：tl i217分鐘；t2 15·49分 鐘。使用該管柱以製備式標度解析鏡像異構物 (20%EtOH/80%-正庚烷）。每次出快速移動之鏡像異構物為 相同的並隨後找出（S)-鏡像異構物（[α] 〇2〇=-12〇。(〇1.1， MeOH)(參照下文）。亦將較慢的（R)_鏡像異構物分離出 ([a] D20=+122o(cl.l，MeOH))。
任一鏡像異構物可以 45 :45 :1〇 ΤΤΑ :DCM 1.5小呀）去保濩。將過量的試劑和溶劑蒸發，並將殘餘物溶 於水中。以DCM 2χ沖洗水溶液。以更多的水再萃*dcm 層。將組合的水溶液真空蒸發（溫度<45它），接著以甲苯共 彿乾燥，得到⑻-異構物―⑽)]♦(乙氧基縣）苯基β 101750.doc -61 - • 1293952 基}三氟乙酸肼之黏性油狀物。 NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 138 (t, J = 7 J Hz, 3H); 1,49 (br d, J 7,0
Hz, 3H); 4.26 (br q, J = 7,0 Hz, iH); 437 (q, J = 7.1 Hzt 2H); 7.54 (d, J =： 8..2 Hz, 2H); 8,07 (d, J = 8,2
Hz, 2m MS CnHtm Cald: 208.12: Obsd (M + 1): 209,19. {(1R)-1-14-(乙氧基幾基）苯基]乙基}三氟乙酸肼可用同樣 的方式製備。 測定鏡像異構肼之絕對構形 0 2- { 1-[4-(乙氧基魏基）苯基]乙基}肼緩酸第三丁酯之鏡像 異構物絕對構形可藉由轉變為4-[ 1-(2-苯甲醯基肼基）乙基] 苯甲酸乙酯，接著將旋光性影像與已知資料比較來建立 [Burk等人，Tetrahedron，1994, 50, 4399_(S)-對-碳乙氧基本 基-1-(2-苯甲醯基肼基）乙烧（95%ee[ a ] D20=_200.0〇(cl CHC13)HPLC Daicel Chiracel OJ，40〇C，0·5 ml/min 10% 2- 丙醇/90%己烧：Rt=33· 1分鐘）。（r)_異構物心=37 4分鐘]。 因此，將如上述由對掌分離出之移動較慢鏡像異構物 _ 2-{1-[4-(乙氧基幾基）苯基]乙基}肼魏酸第三丁酯（0.74 g， 2.42 mmol)與TFA/CH2C12(1:1, 10 ml)於室溫作用 i小時。將 反應於rotovap濃縮並以甲苯共蒸發將殘餘的117八移除。然 後將生成的4-(1 •肼基乙基）苯曱酸乙酯溶於ch2c12(15 ml) 並冷卻至-78 C。於-78°C加入苯曱醯氣（365 μΐ，3.15 mmol) 及 2,6_二-第三丁基-4-甲基吡啶（745 mg，3·63 mm〇1)i (5 ml)溶液。於-78ac三小時後，將反應混合物快速 裝入Si〇2管柱中並以30%Et〇Ac/己烷溶離。將含有產物之溶 離液濃縮並進一步以HPLC使用Kromasil C8管柱（10%至 101750.doc -62- 1293952 70%CH3CN/H20/0· 1%TFA，12分鐘）純化並再次以矽膠管柱 (30% EtOAc/己烷）純化，得到（R)-(+)-4-[l-(2-苯甲醯基肼 基）乙基]苯甲酸乙酯。HPLC/MS :m/z=3 13·3(Μ+1)+，1^=3.08 分鐘。Daicel管柱 Chiralcel OJ，40°C，0.5 ml/min 10%異丙醇 /90%正庚烷 1 35.79分鐘；[(3：]1)2()=+192.4。（(：1， CHC13); !H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,03 (2H, d,,! =： 8.0 Hz)t 7.94 (1H, br s), 7.66 (2Ht d, J = 7.5 Hz), 7..51 (iH, t, J = 7.5Hz)t 7,54 (2Ht cU = 8,0 Hz), 7,40 (2H, t, J = 8,0 Hz)T 439 (2H, q, J =： 7.0 Hz), 4 36 (1H, q, J = 7,0 Hz), 146 (3H, d, J =： 60 Hz), 1,41 (3H, tt J = 7.0 Hz); l3C NMR (500 MHz, CDCI3): δ 167 J6,166.69,148.16,13170,132,27,130.21,130.18,12894,12747,127.15,61,22,60.21,21.21, 14.5 8。（S)-(-)_4-[l-(2-苯甲醯基肼基）乙基]苯甲酸乙酯同樣 的係由2-{1-[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}肼羧酸第三丁酯之 快速移動異構物來製備。HPLC/MS : m/z=313.4(M+l)' Rt=3.09分鐘。Daicel管柱 Chiralcel OJ，40°C，〇·5 ml/min 10% 異丙醇/90%正庚烷：t 34·99 分鐘；[α] D2()=-194.4。（cl， CHC13) ； !H NMR(500 MHz,CDC13)： (5 8、02 (2H, d，J = 8,0 Hz), 7·73 (1H，br s), 7·65 (2H，d，k 8.0 Hz), 749 (1H, t, J=8-0 Hz), 7.48 (2H，d,./ =8·0 Hz)，7.39 (2H，t，,/ = 8·0 Hz)，4,38 (2H，q, ·/ = 7Λ Hz), 4·34 (1H，qJ = 7.0 Hz), 1·44 (3H，d, J: 6、5 Hz), 1,4i (3H，t, J = 7,0Hz); l3C NMR (500 MHz，CDC13): δ 167別，166；74,148.73,13192,13115， L30,D，130”0U28.90,12743,127 J2,61,20,6〇巩 21·52,14.58、
中間物N ^^C02Me HNw nh2 hci 步驟A (2E)-2-[4-(曱氧基羰基）苯亞甲基】肼羧酸第三丁酯 使用上述中間物Μ，步驟A中所描述之化學製程，製備標 101750.doc -63-
1293952 題化合物。 NMR(500 MHz,CDC13) δ; 1.55 (s, 9H); 3 92 (s, 3H); 7J4 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H); 7.96 (br s? 1H); 8,04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 步驟B 2-[4-(甲氧基羰基）苯甲基]肼羧酸第三丁酯 使用上述中間物Μ，步驟B中所描述之化學製程，製備標 題化合物。 NMR(500 MHz，CDC13)5 : 1.46(s，9H); 3·91 (s，3H); 4.06 (s， 2H); 6.03 (br s, 1H); 7.42 (q, J=8.3 Hz, 2H); 8.00 (d, J=8.3 Hz，2H)。 步驟C [4-(甲氧基羰基）苯甲基]氱化肼 使用上述中間物Μ，步驟C中所描述之化學製程，製備標 題化合物。 NMR(500 MHz，CD3OD) 5 :3.91 (s，3H); 4.19 (s，2H); 7.54 (d，J=8.3 Hz，2H); 8.05 (d，J=8.3Hz，2H)。MS C9H12N202 計 算值：180·09;實測值（M+l); 181.12。
吡唑之一般合成：方法A 實例1
步驟 A 4{1-[3-(3,5-二氣苯基）-5-氧基 _4,5_二氩-1H_ 吡唑-1-基]乙基}苯曱酸乙酯 將（3,5_二氣苯甲醯基）乙酸乙酯（3·〇 g，11.5 mmol)及 101750.doc -64- .1293952 {1_[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}氣化肼（2·55 g，10.4 mmol) 於HO Ac(80 ml)中回流4小時。減壓移除溶劑並以乙酸乙酯 萃取殘餘物，以飽和NaHC03 2x、鹽水沖洗並以Na2S04乾 燥。以快速管柱層析（Si02, 0-5%乙酸乙酯溶於DCM梯度）， 得到 4-{1-[3·(3,5-二氣苯基）-5-氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1- 基]乙基}苯甲酸乙酯之白色固體。TLC 5%乙酸乙酯 -DCM)Rr0.43。NMR(500 MHz，CDC13)5 : U8 (U =7 J Hz，3H); U8 (d,J = 7 .·0 Hz，3H); 155 (d，J = 22 ..6 HUH); 3.60 (dtJ: 216 Hz，1H); 4.36 (q, I = 7.1 Hz? 2H); 5.57 (q, J = 7,0 Hz, IH); 7,39 (t, J = i.9 Hz, 1H); 7,50(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.52 (d, J =： 19 Hz, 2H); 8,02(d, J = 8.4 Hz, 2H). MS C2〇H,8C12N2〇3 Cald: 404,07; Obsd (M +1): 405.,20, 步驟B N-4{l-[3_(3,5-二氣苯基）_5-氧基-4,5-二氫-1H_吡唑 -1-基】乙基}苯甲醢基-沒·丙胺酸第三丁酯 將 4-{1-[3-(3,5_ 二氣苯基）-5-氧基-4,5_ 二氫-1H-紙唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯（2·23 g，5.50 mmol)溶於MeOH-二呤烷 (1:1，50 ml)中。加入NaOH(0.7 g/15 ml)溶液。將混合物加 熱至60°C 1小時。以2 N HC1 (10 ml)酸化，移除溶劑並將 殘餘物真空乾燥得到淡黃色固體（產物酸和NaCl之混合 物）。將該固體懸浮於DMF(15 ml)中，接著加入DIEA(4.8 ml)、β-丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽（3 g)。然後加入PyBOP(3.43 g)之DMF(5 ml)溶液。於室溫攪拌3小時後，加入更多的 PyBOP(l g)並將反應混合物攪拌至隔夜。加入水（5 ml)後， 將混合物加熱至60°C 30分鐘。加入乙酸乙酯（150 ml)，並 以0·5 N HC1 2X、5% K2C03 2X、鹽水2X沖洗有機層。蒸發 溶劑得到油狀殘餘物，將其以快速管柱層析後（Si02, 0-30% 101750.doc -65- .1293952 乙酸乙酯溶於DCM梯度），得到义（4-{1_[3-(3,5-二氯苯 基）-5·氧基-4,5-二氫·1Η-η比唑-1·基]乙基}苯甲醯基）-β-丙 胺酸第三丁酯之白色固體。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37 (s, 9H); 178 (d, 1 = 71 Hz, 3H); 2 45 (t, J ^ 7.0 Hz, 2H); 342 (q, J =： 70 Hz, 2H); 5.56 (q, J = 7-1 Hz, 1H); 5.99 (s, IH); 7.30 (d, J = 8 3 Hz, 2H); 7.47(t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, I ^ 83 Hz, 2H); 7J6(d, J = 1,9 Hz, 2H); 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 11.34 (s, 1H). MS C25ti21Cm〇, Cald: 503.14; Obscl (M+Na): 526.05, 步驟C N-{4-{l_(3_(3,5-二氣苯基）-5_{[(三氟甲基）磺醯基] 氧基}-111-«比唑-1-基）乙基}苯曱醯基丨-β·丙胺酸第三丁酯 將>^-(4-{1-[3_(3,5_二氣苯基）-5-氧基-4,5-二氫-111-吼唑 -1-基]乙基}苯甲醯基）·β-丙胺酸第三丁酯（2.05 g，4.06 mmol)、ΤΕΑ(1·7 ml，12 mmol)於-78°C 溶於 THF(35 ml)中。 加入三氟甲績酸酐（1_1 ml，6.2 mmol)。移除冷卻浴並將反 應混合物擾拌1小時。加入乙酸乙醋、水中止反應。以〇. 5 N HC12X、鹽水2X沖洗有機層，以Na2S04乾燥。蒸發溶劑並 以快速管柱層析（Si02，0-10%乙酸乙酯溶於DCM梯度）得到 Ν-{4-[1-(3-(3,5-二氣苯基）_5-{[(三氟甲基）磺醯基]氧 基} -1H-°比唑-1 -基）乙基]苯曱醯基} -β_丙胺酸第三丁酯之無 色乾燥薄膜。 NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.45 (s, 9H); 1.97 (d, J = 7 J Hz, 3H); 153 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.67 (q, J =： 5,9 Hz, 2H); 5,54 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.86 (t, J = 62 Hzt 1H); 733 (t, J == 2.0 Hz, 1H); 7.36(d, J =： 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 10 Hz, 2H); 7,74(d, J = 8.4 Hz, 2H), MS C26H26CI2F3N3〇6S Cald: 635.09; Obsd (M + Na): 657,89. 經由對掌HPLC (ChiralPak AD管柱，分析條件-6%異丙醇 /庚烷，（S)-異構物Rt=16.1及（R)-異構物18·1，或使用SFC層 101750.doc -66- •1293952 析法 15% MeOH :C02，1·5 ml/min -(R)-異構物 Rt=5.5 及（S)- 異構物6·1分鐘，使用SFC層析製備條件i5%MeOH :C02, 50 1111/111111)離析]^{4-[1-(3-(3,5_二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺 醯]氧基}-1Η-吡唑-1-基）乙基]苯甲醯卜丙胺酸第三丁 醋。兩樣本之絕對立體化學係藉由從{(18>1_[4_(乙氧基羰 基）苯基]-乙基}三氟乙酸肼製備可信的 二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基 基]苯甲醯基}-β-丙胺酸第三丁酯樣本（ChiralPak AD管柱， 6%異丙醇/庚烷，Rt=i5.8分鐘，與上述之異構物共注射 Rt=16.1分鐘）來建立。（s)異構物使用於步驟〇。 另外，如上述步驟B和C所描述，製備N-{4-[(S)l-(3-(3,5-二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基}_1Η·ϋ比唑-i_基）乙 基]苯甲醯基}-β-丙胺酸第三丁酯可不需將 4-{(18)-1-[3-(3,5-二氣苯基）_5-氧基-4,5-二氫-111-吡唑-1· 基]乙基}苯曱酸乙酯（方法C，實例4，步驟Α)之異構物層析 分離。 步驟 D N-[4((1S)-1_{3_(3,5-二氣苯基）-5-[6_(三氟曱氧 基）-2-萘基】-1H_啦唑小基}乙基）苯甲醯基】|丙胺酸 將1^{4-[(18)-1-(3-(3,5_二氣苯基）-5_{[(三氟甲基）磺醯 基]氧基唑-1-基）乙基]苯甲醯基卜β_丙胺酸第三丁 酯（10 mg，0.016 mmol)、6-三氟甲氧基-2-萘基硼酸（5.1 mg， 0·02 mmol)及 ΤΕΑ(14 μΐ，〇·ι mmol)溶於二甲氧基乙烧（0·5 ml)中並以真空·Ν2填充循環脫氧。加入催化劑pd(pph3)4(2 mg，10% mol)並再次將混合物脫氧，之後於微波反應器中 101750.doc -67-
1293952 加熱至100°(：10分鐘。以1.5 1111的(：113€]^:1120(3:1，帶有50/〇 TFA)中止混合物反應並以逆相製備式HPLC分離產物。將收 集的產物與1 ml的TFA-DCM(1:2)作用30分鐘，並將殘餘物 冷凍乾燥’得到N-[4-((lS)-l-{3-(3,5_二氣苯基）-5-[6-(三氟 甲氧基）-2 -奈基]_1Η_σ比嗤- l-基}乙基）苯曱酿基]-β-丙胺酸 之細粉末。 .NMR (500 MHz, DMSO-如) δ:L9i(d, ί = 7.0 Hz, 3H); 246 (t，.1 = 7.0 Hz, 2H); 3 4i (q, J = 7.0 Hz, 2H); 578 (q,J = 7.0 Hz, 1H); 7.21 (dt J = 84 Hz, 2H); 122 (st 1H); 7.57 (t, J = L9 Hz, 1H);
7.58-7,60 (mt 2H); 7.72 (d, J = 84 Hz, 2 H); 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.04 (br s, 1H); 8.06 (br s, 1H); 809 (d, J = 9..1 Hzt 1H); 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 844(t, J =： 5.5 Hz, 1H). MS C^CUV^O, Cald: 64Π1; Obsd(M+l): 642,22. 實例2
N-[4-((lR)-l-{3-(3,5-二氣苯基）-5_[6-(三氟甲氧基）-2-萘 基]-1H-吡唑-l-基}乙基）苯甲醯基]-β_丙胺酸 如實例1步驟D中所描述將>^-{4-[(1尺)-1-(3-(3,5-二氣苯 基）-5{[(三氟甲基）磺醯基]氧基比唑_1-基}乙基]苯甲 醯基]-β-丙胺酸轉變為N-[4-((lR)-l-{3-(3,5-二氣笨 基）-5-[6-(三氟甲氧基）_2_萘基]-lH-n比唑-l-基}乙基）苯甲醯 基]· β-丙胺酸之細粉末。 NMR (500 MHz, DMS0〇 δ: 1..9i(d，J = 7.0 Hz, 101750.doc -68 - 1293952 3H); 246 (t, J =： 70 Hz, 2H); 3.4 (m, 2H); 5 J7 (q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 8,2 Hzt 2H); 721 (s, 1H); 156(t,J = 2.0Hz, 1H);7.57-7.60(m, 2H); 111 (dt J = 84Hz,2H); 7.93 (d,J = 2Hz, 2H); 8,04(brs? 1H); 8.06 (br s, iH); 8.09 (d, J =： 9.J Hz, iH); 8,13 (d, J 8,6 Hz, IH); 8.44(t, J=5.5 Hz, IH). MS C32H24a2F3N3〇4 Cald:64Lll; Obsd(M+i):642,22·
°比嗤之一般合成：方法B 實例3
步驟A 3-(6 -甲氧基-2-蔡基）-3-氧基丙酸乙醋 將 MgCl2(3.5 g，35 mmol)、乙基丙二酸鉀（4.6 g，30 mmol) 及三乙胺（15 ml，105 mmol)之無水乙酸乙酯（100 ml)懸浮液 於40 °C攪拌至隔夜。然後將6-甲氧基萘基-2-氣酸（4.9 g， 22.2 mmol)之乙酸乙酯（20 ml)懸浮液加到上述混合物中。 將反應於室溫下攪拌2·5小時。以60 ml的2 N HC1中止反 應，攪拌5分鐘然後以0.5 N HC1 2X、5% K2C03 2X、鹽水 2X沖洗。蒸發溶劑並真空乾燥，得到3-(6-曱氧基-2-萘基）-3-
氧基丙酸乙酯之油狀物。NMR(500 MHz，CDC13) 5 1.26(t，J =71 Hz, 3H); 3,95(s, 3H); 409 (s, 2H); 4,23(qt J =： 7.1Hz, 2H); 7.15((1, J = 2.5 Hzt 1H); 7.21(ddy J = 2,5 Hz, 9Ό Hz, 1H); 7J7 (d, J = 87 Hz, iH); 7.85 (d, J = 9.0Hz, 1H); 7.98(ddt J = 1.8 Hzt 8.7 H2,1H); 8.38(d，J =1.8 Hz, 1H)。在NMR中觀察到約有10%烯醇形式。 步驟B 5_(6_甲氧基萘基）_2,4_二氩-3Η-σ比啥-3-酮 將3-(6-曱氧基_2·萘基）_3氧基丙酸乙g旨（5.0 g，18.3 mmol)與無水肼（〇 63 ml，20 mmol)於 HOAc( 100 ml)中回流 3 小時。減壓移除溶劑並以DCM沖洗殘餘物，過濾收集得到 101750.doc -69- • 1293952 5·(6_甲氧基-2 -萘基）_2,4 -二氫-3Η-σΛ^-3 -酮之灰白色固 體。該化合物細以烯醇形式存在於DMSO中。 NMR (500 MHz, DMSO^d6) δ: 3.87 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7.17 (dd, J = 2,7 Hz, 9.0 Hzt 1H); 7,31 (dTJ = 2,7 Hz, 1H); 7 J4-7.84 (m, 3H); 8.11 (br s, 1H); 9 66 (br s, 1H); 12 (br, 1H). MS C|4H12N2〇2 Caid: 240.09, Obsd: (M+l) 24108. 步驟C 3-(6-甲氧基_2-萘基）-lH-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯 將 3-(6-甲氧基萘-2-基）-5-0比嗤-5-嗣（1.58 g，6.58 mmol) 和吡啶（1·62 ml，20 mmol)於-78°C 溶於 THF(20 ml)中。經由 ^ 注射器加入三氟甲績酸酐（1 ·68 ml，10 mmol)。移除冷卻浴 並將反應混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至-78°C並以乙 酸乙酯（50 ml)和2 N HC1(10 ml)稀釋。以稀HC1 2X、鹽水2X - 沖洗乙酸乙酯層。蒸發溶劑留下紫色殘餘物，將其以管柱 . 層析法（Si〇2, 0-2.5%乙酸乙酯溶於DCM)純化，得到3-(6-甲 氧基-2-萘基坐-5-基三氟^甲石黃酸酯之白色固體。 • NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ： 3.89 (s, 3H); 6.93 (d, J = 2.2 . Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H); 737 (dr J = 2,7 Hzt 1H); 7.82-7.86 (m, 2H); 7 92 (d, J =： 87
Hzt iH); 8.82 (st 1H). MS Cl5HnF3NAS, Cald: 372.04; Obsd (M+l): 373.06. 步驟D N-(4-乙醯基苯甲醯基）-β-丙胺酸第三丁酯 將NaOH(1.7 g/12 ml)溶液加到4-乙醯基苯甲酸甲酯（5·04 g，28.3 mmol)之 MeOH-二吟烧（2:1，60 ml)溶液中。於室溫 下攪拌12小時，以5 N HC1酸化混合物並以乙酸乙酯萃取。 以鹽水沖洗有機層，以Na2S04乾燥。蒸發溶劑得到4-乙醯 基苯甲酸之白色固體。 將4 -乙驢基苯曱酸（2.45 g，14.9 mmol)、β -丙胺酸第三丁 酯（4.0 g，22 mmol)、DIEA(3.9 ml，22 mmol)及 DMAP(100 101750.doc -70- 1293952 mg)溶於DCM(100 ml)中。分次加入EDC鹽酸鹽（3.5 g，18 mmol)。一小時後另外再加入EDC(0.7 g)使反應完成。總計 3小時後，將反應置於乙酸乙酯和0.5 N HC1間分溶。以0.5 N HC1 3X、5% K2C03 2X、鹽水2X沖洗有機層。蒸發溶劑並 以Si〇2層析（10-20%乙酸乙酯溶於DCM)，得到N-(4-乙醯基 苯甲醯基）-β-丙胺酸第三丁酯之白色固體。 NMR (500 MHz，CD3OD) δ: 1.44 (s，9H); 157 (I，.1 = 7,0
Hz, 2H); 2,63 (st 3H); 3,61 (t, J = 10 Hz, 2H); 7,89 (d, J =： 8.5 Hz, 2H); 8.05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 步驟E N-[4-(1-經基乙基）苯甲醢基】-β_丙胺酸第三丁 g旨 將侧氫化納固體（0.28 g，7.4 mmol)加到Ν·(4-乙醯基苯甲 醯基）_β-丙胺酸第三丁酯（2.11 g，7.24 mmol)之MeOH(50 ml)溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，加入乙酸乙酯（150 ml) 和2 N HC1 (5 0 ml)中止反應。以1 n HC1 2X、鹽水2X沖洗 有機層，以Na2S〇4乾燥。蒸發溶劑並真空乾燥得到N_[4-(1_ 羥基乙基）苯甲醯基]-β-丙胺酸第三丁酯之無色油狀物。 NMR (CDC13) δ: 1.46 (st 9H); 149 (d, J = 6-6 Hz, 3H); 2.55 (i, J = 60 Hz, 2H); 3.67 (q, J =： 6.0 Hz, 2H); 4,94 (q, J r 6i Hz, IH); 6,88 (br, 1H); 7.42 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H).. MS C,6H23N〇4 Cald: 293,16; Obsd; (M+Na) 316.12.. 步驟F N-{4-[l-(5-(6-甲氧基-2-萘基）-3_{[(三氟甲基）磺醢基] 氧基}-111-°比嗤-1-基）乙基】苯甲醢基卜爲-丙胺酸第三丁酯 將3-(6-曱氧基-2-萘基）_1H_吡唑-5-基三氟甲石黃酸酯（1 ·36 g，3.65 mmol)、N-[4-(l-羥基乙基）苯甲醯基卜β_丙胺酸第三 丁酯（1·2 g，4.02 mmol)及三苯基膦（1·44 g，5·48 mmol)懸浮 於DCM(25 ml)中。緩慢加入氮雜二羧酸二異丙酯（〇·87 ml， 101750.doc •71 - .1293952 4.38 mmol)。將混合物攪拌2小時然後濃縮至約l〇ml。將殘 餘物層析（Si02，25-30%乙酸乙酯梯度）得到0.727 g的 Ν·{4-[1-(3-(6-甲氧基-2-萘基）-5·{[(三氟甲基）磺醯基]氧 基}-111-吡唑-1-基）乙基]苯甲醯基丨-β-丙胺酸第三丁酯。 NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 145 (s, 9H); 2,01 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 2,53 (tT J = 5,9 Hz, 2H);
3-67 (q, I = 5.9 Hz, 2H); 3 94 (s, 3H); 5 56 (q, J = 71 Hz, 1H); 6,54 (s, 1H); 6J8 (brT iH); 7.16 (br, 1H); 7.17 (dd, J = 26 Hz, 9 Hz, 1H); 741 (d,J = 84Hz, 2H); 7 74 (d,J =8.4Hzt 2H); 7.78(dyJ = 8.4Hz, 1H); 7.79 (d, J = 8.5Hz, IH); 7.93 (dd, J = 18Hz, 8 5Hz, 1H); 8.14 (d, J = 16 Hz? 1H). MS C31H32F3N3〇7S 計算值：647.19 ;實測值（M+Na):670.02 及 1.165 g 的 Ν-{4-[1·(5-(6-甲氧基-2·萘基）-3-{[(三氟曱基）磺醯基]氧 基}-11^-°比嗤-1-基）乙基]苯甲酿基丨-β-丙胺酸第三丁酯。 NMR(500 MHz,CDC13) 5; 146(s, 9H); 1.85 (d, J = 7.1Hz, 3H); 2.55 (t, J = 5.8Hzt 2H); 3,68 (q, I = 5,8 Hzt 2H); 3.95 (s, 3H): 5.52 (q, J = 7、i Hz，1H); 6·23 (s, 1H); &85 (br，iH); 7.16(d, J = Hz, 1H); 7,2i (dd, J = 2.、6 Hz, 8 J Hz, 1H); 7.22 (d, J =84 Hz, 2H); 7.24 (ddt J = 15 Hz, 8.4 Hz, lH);7,62(d, J =： 1,5Hz, 1H); 7.67 (d, I = 8.7Hz, 1H); 771 (d, J =83 Hz, 2H); 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS €3^3，^3〇?8 Cald: 647,19; Obsd (M+Na): 670.20, 步驟 G N-(4-{l-[3-(2,5-二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘基）-lH-0比峻-1-基】乙基}苯甲酿基）-β-丙胺酸 將Ν-{4-[1-(5-(6-甲氧基-2-萘基）-3_{[(三氟甲基）磺醯基] 氧基}-1Η-吼唑-1-基）乙基]苯甲醯基丨-β-丙胺酸第三丁酯 (26 mg，0.04 mmol)、2,5-二氯苯基硼酸（15 mg，0.08 mmol) 及PdCl2(dppf)(12 mg，0.014 mmol)置於玻璃試管懸浮於甲 苯（0.6 ml)中。加入Cs2C03(5 M，25 μΐ)溶液。以真空-N2填 充循環將混合物脫氧並於微波反應器中加熱至140°C 10分 101750.doc -72- 1293952 鐘。以一玻璃纖維之塞墊過濾反應混合物，並減壓移除溶 劑。將殘餘物》谷於H3CN-H；2〇中’並以逆相製備式hplc純 化。經由此得到之中間物酯與TFA_DCM(1:2，1 mi)作用30 分鐘去保護。蒸發溶劑並以CK^CN-H^O冷柬乾燥得到 基#炭基乙基胺基幾基）苯基）乙基_3_(2,5_二氯 本基）-5-(6-甲氧基萘-2-基户比吐之細粉末。NMR(500 MHz， DMSO-d6)5 : i ^90 (d7 J = 6,9 Hz, 3H); 2.47 (t, J = 7 J Hz, 2H); 3.41 (qt J = 7 J Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5 J9 (q, J =： 6..9 Hz, iH); 7.02 (s, 1H); 122 (d, J = 84 Hz, 2H); 7.23 (dt J =： 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2.6 Hz, iH); 7.44 (dd, J = 1,7 Hz, 8.3 Hz, 1H); 747 (dd, J = 16 Hz, 8.6 Hzt 1H); 7.61 (dt J =： 8,6 Hz, 1H); 7 J4 (d, J - 84 Hz, 2H); 7,83 (d, J =： 9,0 Hz, 1H); 7.88 (dj =： 1.7 Hz, 1H); 7,90 (d, J =： 8.6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MS C32H27Cl2N3〇4 Ca!d: 587.14; Obsd (M+l)t 588.21 實例3中所製備的外消旋N-(4-{l-[3-(2,5-二氣苯基）-5-(6- 甲氧基-2·萘基）-1Η·πΛ唑-1β基]乙基）苯甲醯基> 丙胺酸 可以層析法使用ChiralPak AS管柱（10 X 250 mm)以 4〇%MeOH :c〇2(〇.l% TFA)於 40°C 以 10 ml/min溶離，分離其 鏡像異構物’得到實例82(表3)及實例106(表4)。立體化學 分配試驗係以和其他類似物之生物數據做比較為基礎。其 同樣可用於實例69、83、89和1〇7。
吡唑之一般合成：方法C 實例4
步驟 A 4-{(1S)-l-[3-(3,5-二氣苯基）_5_ 氧基-4,5-二氫-1H-口比 101750.doc .1293952 唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯 將3·(3,5-二氣苯基）-3-氧基丙酸乙醋（4.2 g，16.1 mmol)及 {(lS)-l-[4-(乙氧基羰基）苯基]乙基}三氟乙酸肼（5·2 g，16.1 mmol)於無水乙腈（100 ml)中加熱至85°C 1小時。減壓移除溶 劑並以管柱層析純化殘餘物（Si02，20%乙酸乙酯溶於己烷） 得到4-{(18)-1-[3-(3,5-二氣苯基）-5-氧基_4,5-二氫-1^1-吡唑 -1-基]乙基}苯曱酸乙酯之白色固體。NMR(500 MHz， CDCI3) δ: 138 (t, J =7.1 Hz, 3H); 1J8 (dt J = 7.0 Hzt 3H); 3,55 (d, J = 22 6 Hz, iH); 3.60 (d, J = 216 Hz, 1H); 4.36 (qt J = 7,i Hz, 2H); 5.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H); 739 (t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2H); 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H). MS C2〇Hi8Ci2N203 Cald: 404.07; Obsd (M +1): 405,20. 步驟B 4-[(lS)_l-(3-(3,5_二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺醯基】 氧基}_1H-吡唑-1_基）乙基】苯甲酸乙酯 將4-{(18)-1-[3-(3,5-二氣苯基）-5-氧基_4,5-二氫-111-吼唑 -1-基]乙基}苯甲酸乙酯（4.93 g，12.2 mmol)和三乙胺（8.5 ml，61 mmol)於-78°C溶於THF( 100 ml)中。加入三氟甲磺酸 酐（4·1 ml，24·5 mmol)。移除冷卻浴並將反應混合物攪拌1
小時。加入乙酸乙酯（100 ml)並以水、1 N HC1 2X及鹽水2X 沖洗有機層。進行快速管柱層析（Si〇2，0-5%乙酸乙酯溶於 己烷）得到4-[(18)-1-(3-(3,5-二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺醯 基]氧基}-1Η-吡唑-1-基）乙基]苯甲酸乙酯之無色油狀物。 NMR(500MHz,CDCI3)δ: i,38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.98 (d, J = 7^0 Hz, 3H); 4 36 (q, J = 7, i Hz, 2H); 5.55 (q, J = 7,0 Hz, iH); 643 (s, iH); 7,33 (t, 1 = 1,9 Hz, 1H); 736 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.68 (d, J = L9 Hz, 2H); 8,02 (i J = 84 Hz, 2H), 步驟€4-{(18)-1-[3_(3,5-二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘 101750.doc -74· 1293952 基）-1Η-吡唑-1-基】乙基}苯甲酸乙酯 將4-[(18)-1-(3-(3,5-二氣苯基）-5-{[(三氟甲基）磺醯基；]氧 基}-1士吨吐-1-基）乙基]苯甲酸乙酯（2.15 g，4·〇 mm〇1)、6_ 甲氧基_2_萘基硼酸（1·18 g，6.0 mmol)及三乙胺（ι·2 ml，8.0 mmol)置於厚壁試管中溶於二甲氧基乙烷（4〇 ml)。於反應混 合物中通入N2 15分鐘。加入催化劑Pd(PPh3)4(350 mg，8%) 並將試管置於微波反應器中加熱至1 〇〇°C 15分鐘。減壓移除 溶劑並將殘餘物置於乙酸乙酯及1 N HC1中分溶。以0.5N HC1 2x、鹽水2x沖洗有機層，以Na2S04乾燥，並經由一矽 藻土墊過濾。將粗產物以管柱層析純化（Si〇2，10-15%乙酸 乙酉旨〉谷於己烧）得到4-{(lS)-l-[3-(3,5-二氯苯基）-5_(6 -甲氧 基-2-萘基）-111-°比σ坐-1 -基]乙基}苯甲酸乙g旨之乾燥薄膜。 NMR(500MHz, CDC13)δ: 1.38(t, J 7JHz, 3H); I.96(d, J = 7.0Hz, 3H); 3,95(s, 3H);437(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.59(qT J = 7.0 Hz, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.17(d, J = 2..6 Hz, 1H); 720 (ddT J = 2.6,8.9 Hz, 1H); 7.28 (d? J =： 84 Hz, 2H); 7.29(dd, J = 1.8,8.5 Hz, 1H); 7,30 (t, J =： L.9 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7-67(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7,76 (d, J =： 8,.5 Hz, 1H); 7..80 (dT J = 1.9 Hz, 2H); 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS C3iH26C12N203 Cald: 544.13; Obsd: 545.15、 步驟 D 4-{(lS)-l_[3_(3,5_ 二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘 基）-1Η-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸 將4-{(18)-1-[3-(3,5-二氣苯基）-5-(6-曱氧基-2-萘基）-111-吡唑-1_基]乙基}苯曱酸乙酯（3.53 g，6.48 mmol)溶於MeOH-二崎烷（1:1，100 ml)中並加入NaOH(l_2 g，過量）/水（10 ml)。於室溫下將反應攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮至50 ml後，以2 N HC1酸化並以乙酸乙酯萃取。以鹽水2x沖洗有 機層並以Na2S04乾燥。蒸發溶劑並真空乾燥後得到 101750.doc -75· 1293952 4-{(18)-1-[3-(3,5-二氯苯基）-5_(6-甲氧基-2-萘基）-111-吼唑 -1-基]乙基}苯甲酸之白色粉末。 NMR (500 MHz, CDCI3) δ; L97 (d, J=10 Hz, 3H); 3,95 (s? 3H); 5,61 (q, J χ 10 Hzt 1H); 6.66(5,1H); W (d, J = 25 Hz, H); lim, J =： 15,9.0 Hz, 1H); 7,29(dd, J = 1，6,84 Hz, 1H); 7 3i (t, J = 1.9 Hz, IH); 732 (d? I = 8.4 Hzt 2H); IB (d, J ^ 1.6 Hz, iH); 7.67 (d, J ^ 9,0 Hz, 1H); 7.77 (d, I = 84 Hz, 1H); 7,80 (d, J =： 19 Hz, 2H); 8,05 (d, 1 = 84 Hz, 2H). 步驟 E N-(4-{(lS)-l-[3-(3,5·二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘 基）-1Η_吡唑-1-基]乙基}苯甲醯基）·β_丙胺酸 將4-{(13)-1_[3-(3,5-二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘基）-111-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸（3.5 g，6.76 mmol)、β-丙胺酸第三 丁酯（3·7 g，20 mmol)、DIEA(3.53 ml，20 mmol)及 DMAP(40 mg，5%)溶於DCM(5 0 ml)中，接著加入固態EDC HCl(l-6 g， 8.1 mmol)。一小時後加入更多的EDC HC1 (1.8 g)。以 LC-MS 監看，約3小時内反應完成。將乙酸乙酯加到反應混合物中， 並以1 N HC1 3X和鹽水2X沖洗。然後將粗產物以管柱層析 純化（Si02，0-6%乙酸乙酯溶於DCM)，得到N-(4_{(1S)-1-[3-(3,5-二氣苯基）-5-(6-甲氧基-2-萘基）-lH4b唑-1-基]乙基} 苯曱醯基）-β-丙胺酸第三丁酯之無水泡狀物。 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: L36 (s, 9H); 1 90 (d, J 6.9 Hz, 3H); 2.44 (t, J = 6.8 Hzt 2H); 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 5.76 (q, J = 6.9 HzT 1H); 7.15 (s, 1H); 7.21((1, J = 84 Hz, 2H); 7.2^, J = 2.6, 9.0 Hz, iH); 7.38 (dT J =： 16 HzT 1H); 743 (dd, J = L9t 8..5 Hzt 1H); 7.55 (tt J = 19 Hz, 1H); 7.71(d, J = 8.4Hz?2H); 7.8i(d? J == 90Hz, H); 7 85 (d, I =： 1,9Hz, 1H); 7,90(d,J = 8.5 Hz, 1H); 7..92(d,J = 1.9Hz, 2H); 8..44 (t, .1 = 5,2 Hz, 1H). 將第三丁酯置於TFA-DCM(1:2，200 ml)中30分鐘去保 護。蒸發溶劑並真空乾燥留下一油狀殘餘物，將其以 CH3CN:H20(1:1，200 ml)冷凍乾燥，得到 N-(4_{(1S)- -76- 101750.doc V . _ ；' / 1293952 l-[3-(3,5-二氣苯基）-5-(6-曱氧基-2-萘基）-1Η-"比唑-1-基]乙 基}苯甲醯基）-β-丙胺酸之白色粉末。 ([a)D20 = +12° (c 2, MeOH)) NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.90 (d, J = 7.0
Hz, 3H); 247 (t, J = 7 Hzt 2H); 3.41 (q, J = 7 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5 J6 (q, J = 7Ό Hzt 1H); 7,16 (s, 1H); 7.20 (d, J = 84 Hz, 2H); 7.23 (dd, J =： 26,9.0 Hzt 1H); 739 (d, 2.6 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = L7,84 Hz, 1H); 7,56 (t, J = L9 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 84 Hz, 2H); 7 83 (d, J =： 9.0 Hz, 1H); X86 (dT Ϊ = 1.7 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 8,4 Hzr 邱;7.93 (d, J = 1.9 Hz, 2H); 844 (t, J = 5,6 Hz，iH),· MS C32H27Ci2N304 Cald: 587.14; Obsd(M+l): 588.24 實例5
步驟A 3-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]_3_氧基丙酸乙酯 將乙基丙二酸卸（10.2 g，60 mmol)、MgCl2(6.3 g，66 mmol)及三乙胺（28 ml，200 mmol)懸浮於無水乙酸乙酯（200 ml)並於40°C加熱15小時。然後將2-氟-5-三氟甲基苯甲醯基 酸（10 g，44.1 mmol)之乙酸乙酯（40 ml)溶液緩滴入（約一小 時）。又一個小時後與2 N HC1(200 ml)作用。以0.5 N HC1 2X、5% K2C03 2X、鹽水2X沖洗有機層。以Na2S04乾燥。 蒸發溶劑並真空乾燥，得到3_[2_氟_5_(三氟甲基）苯基]_3-氧基丙酸乙酯之淡黃素油狀物。NMR(500 MHz, CDClj) 5; L25 (tT J r 74 Hz, 3H); 132ψ; 4..00 (d, JM1 = 3 Hzt 2H); 4.21 (qt J ^ 74 HzT 2H); 5,8i|:; 7.29 (t, J r 103 Hz, 1H); 7 661{t; 7.82 (br, 1H); 8.14ψ; 8.24 (d, J =： 64 Hz, 1H).. Eno! form^ exists 烯醇形式約有35%。 步爾B 4-((lS)-l-{3-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基卜5-氧基-4，S-二 101750.doc -77- 1293952 氫_1Η-ϋ比嗤-1_基}乙基）苯甲酸乙醋 將3-[2-氟-5_(三氟甲基）苯基氧基丙酸乙酯（3 g，9.7 mmol)和{(IS)-1-[4·(乙氧基羰基）苯基]乙基}三氟乙酸肼 (2.64 g，8.2 mmol)於無水乙腈（15〇 ml)中加熱至85°C 8小 時。蒸發溶劑並將殘餘物以快速管柱層析（Si02, 25%乙酸乙 酯溶於己烷）得到4_((lS)-l-{3-[2-氟·5·(三氟甲基）苯基]-5-氧基-4,5-二氫-1Η-吡唑-l-基}乙基）苯甲酸乙酯之白色固體。
NMRT500 MHz, CDCI3) δ: 1.38(tt 1 = 71,3H); 1.82 (d, 72 Hzt 3H); 3.81 (dd, J = 3 Hz, 23.9 Hzt 1H); 3.87 (ddt J =3 Hz, 23,9 Hzt 1H); 436 (q, J = 11 Hz, 2H); 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 7,25 (t, J =： 9 5 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 84 Hz, 2H): 7.66 (brt 1H); 8,03 (d, J = 84 HzT 2H); 8,25 (ddt .1-1,8 Hz, 6.4 Hz, 1H), MS C2,H丨8職
Cald: 422.13; Obsd(M+i): 423,09. 步驟C 4-[(lS)-l-(3-[2_氟-5-(三氟甲基）苯基】-5-{[(三氟曱 基）績酿基】氣基}-1Η-σ比嗤-1-基）乙基】苯甲酸乙g旨 將 4-((lS)-l_{3-[2·氟-5-(三氟甲基）苯基]-5-氧基_4,5_ 二 氫-111_吡唑-l-基}乙基）苯甲酸乙酯（l_42 g，3.36 mmol)和三 乙胺（2·4 ml, 17.3 mmol)溶於THF(25 ml)中並冷卻至 -78°C。加入三氟甲石黃酸Sf (1 · 1 ml，6.6 mmol)。移除冷卻浴 並將反應混合物攪拌1小時。加入乙酸乙酯（1 〇〇 ml)並以 水、1 N HC1 2X和鹽水2X沖洗有機層。進行快速管柱層析 (Si02，0-5%乙酸乙酯溶於己烷）得到4_[(lS)-l-(3-[2-氟 -5-(三氟甲基）苯基]-5-{[(三II曱基）石黃醯基]氧基} - ΐΗ_σ比嗤 -1-基）乙基]苯甲酸乙酯。NMR(500 ΜΗζ， 101750.doc -78 - 1293952 • CDC13) δ: 138 (tt J = 7.1 Hz, 3H); 2,01 (dt J = 7,0 Hz, 3H); 4 36 (q, J =： 7.1 Hz, 2H); 5.59 (q, J = 7.0 Hz, 1); 6.64 (d, If.h = 3-5 Hz, 1H); Ί 25 (t, J = 9 J Hz, 1H); 737 (dt J = 8.3 Hz, 2H); 7.59 (m, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 8.38 (dd, J = 2J Hzt 6J Hz, iH). MS C22Hi7F7N2〇5S Cald: 554.07; Obsd (M+l): 555.16, 步驟D 4-{(lS)_l-[3_[2-氟·5_(三氟甲基）苯基】_5-(6-甲氧基 -2-萘基）·1Η-吡唑-1_基】乙基}苯甲酸乙酯 將4-[(lS)-l-(3-[2-敗-5-(三氣曱基）苯基]-5-{[(三氟甲基） 磺醯基]氧基比唑-1-基）乙基]苯甲酸乙酯（ΐ·〇5 g，1·90 mmol)、6-甲氧基-2-萘基硼酸（0.43 g，2·1 mmol)和三乙胺 _ (0.53 ml，3.8 mmol)溶於DME(20 ml)。脫氧後（真空-N2填充 循環）加入Pd(PPh3)4(85 mg，4% mol)。將混合物再次脫氧並 置於微波反應器中加熱至100°C 15分鐘。將反應混合物經由 一矽藻土墊過濾，濃縮並以快速管柱層析（Si02, 5-20%乙酸 乙酯溶於己烷梯度）得到4-{(18)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基）苯 基]-5-(6-甲氧基-2-萘基）-1Η-η比唑-1-基]乙基}苯甲酸乙 酯。NMR(500 MHz，CDC13)3 : 1.38 (t, I =： 7.1 Hz, 3H); 1,99 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 3,96 (s, 3H); 437 (qf J = 7,1 Hz, 2H); 5,64 (q, J = X1 ^ Hz, 1H); 6,87 (d, INi = M Hz, 1H); W (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.20 (del, J = 15 Hz, 8.9 Hz, 1H); 725 (t, _ J = 9.5 Hz, 1H); 730 (dt I = 8.4 Hzt 2H); 732 (dd, J = li Hz, 84 Hz, iH); 7,56 (m, 1H); 7,66 (dt J = L5 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 8.9 Hzt 1H); 7.77 (d, J =： 8.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J ^ 8.4 Hz, 2H); 8.48 (dd, J =： 2.7 Hz, 6,8 Hz, 1H)· MS C32H26F4N203 CaW: 562.19; Obsd (M+l): 563,33_ 步驟E 4-{(lS)-l_[3_[2-氟_5_(三氟曱基）苯基]-5_(6-甲氧基 -2-萘基)_1Η-α比唑-；[_基】乙基}苯甲酸 將4-{(lS)-l-[3-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基）_1Η·吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯（2.87 g，5.11 mmol) 溶於MeOH-二嘮烷（1:2, 60 ml)中並與NaOH(2.5 g，過量）之 101750.doc -79- 0 .1293952 水（20 ml)溶液作用。攪拌使混合物緩慢澄清並放置至隔 夜。先將反應混合物濃縮至約30 ml後，以2 N HC1酸化並 以乙酸乙酯萃取。以鹽水2χ沖洗有機層並以Na2S04乾燥。 蒸發溶劑並真空乾燥後得到4-{(lS)-l-[3-[2-氟-5-(三氟甲 基）本基]-5-(6-甲氧基-2-萘基）-1 H- °比。坐-1 -基]乙基}苯甲酸 之無色乾燥泡沫。NMR(500 ΜΗζ， CDCi3) δ: 2.00 (dt J = 10 Hz, 3H); 3.95 (st 3H); 5.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H); 6,88 (d, JF.H = 4.2 Hz, iH); W (d, J = 2..5 Hz, iH); 7,20 (dd, I = 15 Hz, 8.9 Hzt 1H); 126 (t, J ^ U Hzt 1H); 731 (dd, J =i.8 Hz, Hz, 1H); 732 (d, J =： 84 Hz, 2H); 7i6 (m, 1H); 7,66 (d, J =： 1.8 Hz, 1H); 7,68 (d, J =： 8.9 Hz, 1H); TJM J = 8,5 Hz, 1H); 8,06 (d, J =： 8.,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J =： 2.9 Hz, 6.9 Hz, 1H) MS C30H22F4N2O3 步驟F N-(4_{(lS)-l-[3-[2-氟-5·(三氟甲基）苯基】_5-(6-甲氧 基-2-萘基）·1Η-«比唑-1·基]乙基}苯甲醯基）-β_丙胺酸 將4-{(lS)-l-[3-[2_氟_5-(三氟曱基）苯基]-5-(6-曱氧基-2- 萘基）-1Η-σ比唆-1-基]乙基}苯甲酸（2.93 g，5·48 mmol)、β- 丙胺酸第三丁酯鹽酸鹽（2.73 g，15 mmol)及DIEA(3.5 ml，20 mmol)溶於DMF(3 5 ml)中，接著緩慢加入PyBOP(2.93 g， 5·62 mmol)之DMF(10 ml)溶液。將反應攪拌10分鐘，並以 乙酸乙酯（200 ml)稀釋，以1 N HC1 2X、5% K2C03 2X和鹽 水2X沖洗。蒸發溶劑並將生成的殘餘物以快速層析純化 (Si02，0_6%乙酸乙酯溶於DCM梯度），得到N-(4-{(lS)- l-[3-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]-5_(6-曱氧基_2_萘基比 唑-1-基]乙基}苯甲醯基）-β-丙胺酸第三丁酯之乾燥泡沫。 NMR(500 MHz, 101750.doc -80- @ .1293952 • DMSO^d6) δ: 1.35 (sT 9H); 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 2.44 (t, J = 7,0 Hzt 2H); 3.4i (q, T =： 7.0 HzT 2H); 3,89 (s, 3H); 5.80 (q,) =： 6.9 Hz, 1H); 6,94 (d, JF,H = 3.8 Hz, 1H); 121 (d, T = 83 Hz, 2H); 111 (dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hzt 1H); 739 (dt J = 16 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.6 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J = 9,7 Hz, 1H); 7；72 (d, J = 83 Hz, 2H); 7,79 (m, IH); 7,83 (dt J =： 9,0 Hz, 1H); 7.89(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8.5 Hz, iH); 833 (dd, J = 2,8 Hz, 6..6 Hz, 1H); 844(t, I = 55 Hz, NH)., MS Q7H35F4N3O4 Cald: 661,26; Obsd(M+l): 662.29、 將第三丁酯以TFA-DCM(1:2，300 ml)於室溫下處理30分 鐘去保護。蒸發溶劑並真空乾燥後，將殘餘物以ch3cn:h2o (1:1，30〇1111)冷凍乾燥，得到>1-(4-{(18)-1-[3-[2-氟-5-(三氟 φ 甲基）苯基]-5-(6·甲氧基-2-萘基）-1Η-。比唑-1-基]乙基}苯甲 酿基）-β -丙胺酸之細粉末。 ([a]D20 = -60 (c 2, MeOH)). NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ; 1,92 (dt J = 6.9 Hz, 3H); 2.47 (t, J =： 6.8 Hz, 2H); 341 (q, J =： 6 8 Hz, 2H); 3-89 (s, 3H); 5.80 (q, J = 6 9 Hz, 1H); 6.94 (d, JP；n = 3.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 8 4 Hz, 2H); 7.23 (dd, J = 18 Hz, 9Ό Hz, 1H); 739 . (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.44 (dd, J 2 0 Hz, 8.6 Hz, 1H); 7.58 (U J = 9J Hz, 1H); 7,73 (d, I = 84 Hz, 2H); 7 J9 (mt 1H); 7.84 (d, I =： 9Ό Hz, 1H); 7.89(d, I = 10 Hz, 1H); 7-90 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 833 (dd, J = 2,8 Hz, 6 9 Hz, 1H); 8.45 (t, J =： 5,5 Hz, 1H NH). MS C33H27F4N3O4 Cald: 605.19; Obsd (M+l): 60632. 依照實例1 -5概述之製程，製備表1 -6中所列之化合物。 101750.doc -81 - 1293952 表1
R
實例 Ar R LC-MS數據 方法 6 3,5-diCF3Ph H 計算值：61U6 實測值：612.36 A 7 3»5-diCIPh H 計算值：543.11 實測值：544.28 A 8 3t5-diClPh MeO 計#值：573.12 實測值：574,22 A 9 4-CF3OPh MeO 計算值：589-18 實測值：590.26 A 10 4-CF3, 2-PrOPh H 計算值：601.22 實測值：602.38 A 11 4.CF3, 2-PrOPh MeO 計算值：631.23 實測值：632.41 A 12 3,5-diClPh CF30 計算值：627.09 實測值：628.27 A 13 4-CF3OPh CF3〇 計算值·· 643.15 實測值：644.32 A 14 4-CF3, 2-PrOPh CF30 計算值：685-20 實測值：686.36 A 15 3-C!, 2-EtOPh MeO 計算值：383.19 實測值：584.23 B 16 4·α, 3-FPh MeO 計算值：557.15 實測值：558.18 B 17 2,4-diFPh MeO 計算值：54U8 實測值：542.30 B 18 2-CF3OPh MeO 計算值：589.18 實測值：590.21 B 19 2-EtOPh MeO 計算值：549.23 實測值：550.27 B 20 2-F, 5-CF3Ph MeO . 屮 B 21 4-CK 2-EtOPh MeO φ B 101750.doc 82- 1293952
*無質譜數據 々NMR數據例如 20 -NMR(500MHz，DMSCkI6)5: 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.40 (q, J = 7.0Hzf 2H); 3-88 (s, 3H); 5.62 (s, 2H); 7.03 (dt = 3.7 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 8.1 Hz, 2H); X21 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.54(ddf J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H); 7.60 (t. J = 9.6 Hzt 1H); 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7J9 (m, 1H); 7.83 (df J = 9.1 Hz, 1H); 7..89 (d，J = 8.5 Hz, 1H); 7.98 (br s, 1H); 8·30 (dd，J : 2·7,6·7 Hz，1H); 8、45(t, NH，J = 5石 Hz, NMR data for Example 21 - NMR (500 MHz, DMS〇.d0) δ: l,41(dt J = 6.8 Hz, 3H); 2.46 (t, J = 7Ό Hz, 2H); 3.40 (q, J =： 6.8 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.17 (q, J =： 6.8 Hz, 2H); 5.53 (s, 2H); 7Ό0 (s, 1H); 7.05 (dd, J = 2.0,83 Hz, 1H); 7.11 (dt J = 8.2 Hz, 2H); 7.17 (d, J ^ 10 Hz, iH); 7.21(ddt J = 2.5,9.0 Hz, 1 H)； 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.50 (br d，J = 8·5 Hz 1H); 7.71 (d, J =： 8.2 Hz, 2H); 7,82 (d，J = 9.0 Hz，1H); 7-89 (d， J = 8.5 Hz, 1H); 7.92 (br sf 1H); 7,95 (d. J = 8.3 Hz, 1H); 8.45(1, NH* J = 5.6 Hz, 1H). 表2
COgH
實例 Ar Ar1 LC-MS數據 方法 22 3,5-diCIPh 計算值:627.09 實測值：628.27 A 23 4-CF3OPh "CCT3 計算值:643-15 實測值·· 644.32 A 24 4-CF3,2- PrOPh OCT" 計算值:685.20 實測值：686.35 A 25 3,5-diCIPh OCFn A 26 3,5-diClPh 'txb A 無 質 譜 數 據 1 H NMR 數據例如25-NMR (500 MHZ, DMSO-D〇) δ: 245 (Τ, J = 7.1 HZ, 2H); 3.40 (Qt I = 6 HZt 2H); 5.61 (St 2H); 7.13 (D, I = 8.2 H2, 2H); 7.35 (S, 1H); 7.57 (Tt J =： 1.9 HZ, 1H); 7 63(BR D, J = 7.8 HZ·, 1 H); 7.66 (T, J = 7.7 HZ, 1H); 7.72 (D, J = 8.2 HZ, 2H); 7,77 (DD, J = J .7, 8.8 HZ, IH); 7.92 (D, J =： 1.9 HZ, 2H); 7.98 (Dt J = 7.7 HZ, 1H); 8.15 (D, I =： 8.8 HZ, 1H); 8.19 (BR S, 1H); 8.45(Tt NH, J =： 5 6 HZt 1H) ]H NMR DATA FOR EXAMPLE 26 - NMR (500 MHZ, DMSO-D〇) δ: 2.45 (T, J = 7.1 HZ, 2H); 3.41 (Q, J = 7 HZT 2H); 5.57 (S，2H); 7·14 (D，J = 8.2 HZ, 2H); 7·39 (S，1H); 7、58 (T、J = 1.9 HZ, IH); 7.6KBR D，I = 8.0 Hi 1 H); 101750.doc -83-
1293952 7.66 (Tf J = 7.9 HZt 1H); 776 (D, J = 8.3 HZ, 3H); 7.94 (D, J = 1.9 HZ, 2H); 8.02 (BR SJH); 8Ό4 (D, J =8.1 HZ, 1H); 8.18 (D, J = 8.3 ΗΖ,ΙΗ); 8.47(T, NH, J * 5.6 HZ,TABLE 3
R
實例 Ar R LC-MS數據 方法 27 4-C1，2-PrOPh cf3o 計算值：66519 實測值：666.32 A 28 4-a, 2-PrOPli MeO 計算值：611,22 實測值：612.03 A 29 5-Clt 2-CF3OPh cf3o 計算值：(591,13 實測值：691.88 A 30 5-C1,2-CF3OPh MeO 計算值：637,16 實測值：638.12 A 31 3y5-diC!Ph EtO 計其值：601.15 實測值：602.06 A 32 4-CF3OPh MeO 計算值：603.20 實測值：604.10 A 33 3,5-diClPh cf3 計算值：625.11 實測值：626.1(5 A 34 3,5-diCIPh Cl 計算值:591.09 實測值：594.10 A 35 5-CI, 2-CF3OPh cf3 計算值：675.14 實測值：676.20 A 36 5-CI, 2-CF3OPh Cl 計算值：641.11 實測值：642.18 A 37 3,4-diCIPh MeO 計算值:587.14 實測值::588.19 A 38 3,4-diClPh cf3o 計算值：64U1 實測值：642.07 A 39 4-a，2-CF3OPh MeO 計算值：637.16 實測值：638.15 A 40 4-C1,2_CF3OPh cf3o 計算值：691.13 實測值：691.80 A 41 3,4,5-tnFPh MeO 計算值：573.19 實測值：574.17 A 101750.doc 84- 1293952
42 3,4,5-UiFPh cf3o 計算值：627.16 實測值·· 628.14 A 43 3-CF3OPh MeO 計算值：60W0 m 604.23 A 44 3-CF3OPh CFjO 計算值·. 實測值：658.21 A 45 3-Clt4-FPh MeO 計算值：57U7 實測值：572.28 A 46 3-C1,4-FPh cf3o 計算值:625.14 實測值：626.21 A 47 2-F, 4-CFjPh MeO 計算值：605.19 實測值：606.31 A 48 2-F,4-CF3Ph cf3o 計算值：659,17 實測值：660.26 A 49 2-F,4-CF3Ph EtO 計算值：619.21 實測值：620.29 A 50 3-CIf 4-FPh EtO 計算值：585，18 實測值：586.26 A 51 3_Cl，4-FPh cf3 計算值：609,14 實測值：610.28 A 52 2-Ft 4-CF3Ph cf3 計算值·· 643.17 實測值：644.31 A 53 3,4,5-triFPh CF, 計算值：611,17 賞測值：612,30 A 54 3-CFjOPh CFj 計算值：64U7 實測值：642J5 A 55 3,4-diCIPh cf3 計算值：ffi5.ll 實測值：626.28 A 56 2-F, 5-CFjPh EtO 計算值：619.21 實測值：620.25 A 57 2-F, 5-CF3Ph CFjO 計算值：659.17 實測值：660.21 A 58 3,5-diClPh OH 計算值：573,12 實測值：574.18 A 59 4-CFj，2- cPrCH2OPh MeO 計算值：657.25 實測值：658.22 A 60 4-CFi, 2-EtOPh MeO 計算值：631.23 實測值：632.06 A 61 4-CF3t 2-cPentOPh MeO 計算值：671.26 實測值：672.18 A 62 4-CI, 2-CF3〇Ph cf3 计算值：675.14 實測值：676.19 A 63 3-CI，4-FPh Cl 計算值：575.12 實測值：576.20 A 64 2-F,4-CF3Ph C! 計算值：609.14 實測值：610.20 A 65 3,4,5-triFPh Cl 計算值：577.14 實測值：578.20 A 101750.doc 85- 1293952
66 3-CF3OPh Cl 計算值:6〇7·15 實測值：608.20 A 67 4-Clt 2-CF3〇Ph Cl 計算值:641.11 實測值：642.20 A 6S 3,4-diClPh C! 計算值：591.09 實測值：594.20 A 69 3,4«diFPh MeO 計算值：55520 實測值： B 70 5<CI, 2-FPh MeO 計算值：57L17 實測值：572.20 A 71 5-C1,2-FPh cf3o 計算值：625.14 實測值：626.20 A 72 3-CI, 4-MeOPh MeO 計算值：583,19 實測值:：584.20 A 73 3-CI,4-EtOPh MeO 計算值：597.20 實測值：598.20 A 74 3-Clf4-PrOPh MeO 計算值：611,22 實測值：612.30 A 75 3-Cl, 4-cPrCH2OPh MeO 計算值：623,22 實測值:.624.30 A 76 3-Cl,4-cPentOPh MeO 計算值：637.23 實測值:：638.30 A 77 5-C1,2-McOPh MeO 言十算值：583.19 實測值：584,14 A 78 5-CI· 2-EtOPh MeO 計算值：597·2 實測值：598.21 A 79 5-C1,2-PrOPh MeO 計算值：611、22 實測值：612.19 A 80 5-C1,2-cPrCH2OPh MeO 計算值：623,22 實測值：624.19 A 81 5-Ci, 2-cPentOPh MeO 計算值：637.23 實測值：638.22 A 82 2,5-diCIPh MeO 計算值：587.14 實測值：588.31 B 83 2,3,5-triClPh MeO 計算值：62U0 實測值：622.20 B 84 3-C1,4-MeOPh Cl 計算值：587.14 實測值：588.20 A 85 3-CI，4-EtOPh Cl 計算值：60U5 實測值：602.20 A 86 3-CI，4-PrOPh Cl 計算值：615.17 實測值：616.00 A 87 3-C1，4-cPrCH2OPh Cl 計算值：&T7J7 實測值：628.20 A 88 3-CI,4-cPentOPh Cl 計算值：641.18 實測值：642.20 A 89 3-CF3Ph Cl 計算值：587.20 實測值：588.39 B 86- 101750.doc 1293952
90 2,5-diFPh MeO 計算值：555.20 實測值：556.25 A 91 2,5-diFPh cf3o 計算值：60ί)·Π 實測值：610.24 A 92 2,4,5-triFPh MeO 計算值：573.19 實測值：574.30 A 93 2,4,5-triFPh cf3o 計算值：627.16 實測值：628.20 A 94 2-F, 5^CF3Ph Cl 計算值:605U4 實測值：610.30 A 95 4-C1,2-MeOPh MeO 計算值：583Λ9 實測值：584.30 A 96 4-Cl，2-EtOPh MeO 計算值：597.20 實測值：598.30 A 97 4-C1，2-cPentOPh MeO 計算值。637.23 實測值：638.40 A 98 4-C1,2^PrCH2OPh MeO 計算值：623.22 實測值：624.30 A 99 4-C1,2-PrOPh Cl 計算值：61117 實測值：616.30 A 表4
R
實例 Ar R LC-MS數據 方法 100 4-CI，2-PrOPh cf3o 計算值：665.19 實測值：666.32 A 101 4-CI, 2-PrOPh MeO 計算值：611.22 實測值：61U7 A 102 5-C】，2-CF3OPh cf3o 計算值：691,13 實測值：691.90 A 103 5-C1，2-CF3OPh MeO 計算值· 637.16 實測值：638.16 A 104 3r5-diCIPh MeO 計算值：587、14 實測值：588.26 G 101750.doc 87- 1293952
105 3,5-diClPh cf3 計算值:(325.11 實測值：626.28 A 106 2,5-diClPh MeO 計算值：587.14 實測值：588.31 B 107 2,3,5-diCIPh McO 計算值：621.10 實測值： B 表5
實例 Ar R Stereo chemistry LC-MS數據 方法 108 3,5-diClPh cf3o S 計算值：64U1 實測值：642.21 A 109 3,5-diClPh cf3o R 計算值：641.11 實測值：642.21 A 110 4-α, 2-PrOPh cf3o S 計算值：665.19 實測值：666.31 A 111 • 4-C1,2-PiOPh cf3〇 R 計算值：665..19 實測值：666.31 A 112 3,5-diClPh cf3 racemic 計算值：625.11 實測值：625.91 A 113 5 - Cl，2· CF3OPh cf3 racemic 計675.14 實測值：675,87 A 114 5-C1，2· CF3OPh cf3o nicemic 計算值：69U3 貧測值.· 691.83 A 88 101750.doc
1293952 表6
R
實例 Ar R LC-MS數據 方法 115 3,5-diCIPh H 計算值：557、13 實測值：558.0 A 116 4-CF3OPh H 計算值：573.19 實測值：574.17 A 117 4-CF3OPh EtO 計算值：617.21 實測值：618.33 A 118 4-C1,2-PrOPh H 計算值：581.21 實測值：582.30 A 119 5-C1, 2-CF3OPh H 計算值· 607.15 實測值：60&0S) A 120 cf3o 計算值：653.16 實測值：654.17 A 121 二 MeO 計算值：599.19 實測值：（500.23 A 122 H 計算值：569.18 實測值：57(U8 A 123 MeO 計算值：599 19 實測值：600.20 A 124 H 計算值：569.18 實測值：570.20 A 125 cf3o 計算值：653.16 實測值：654.23 A 126 4-ClPh MeO 計算值：553.18 實測值:554.02 B 127 4-lBuPh MeO 計算值：575.28 實測值：576.12 B 128 3-F, 4-EtOPh MeO 計算值：581.23 實測值：582.31 B 101750.doc 89- 1293952
129 3-F, 4-CF3OPh MeO 計算值：ωΐ.19 實測值：622,26 B 130 3,5-diFPh MeO 計算值：555.20 實測值：556.15 B 131 4-FPh MeO 計算值：$37;21 實測值：538.16 B 132 3-EtOPh MeO 計算值：^63.24 實測值：5(3屯29 B 133 3-Me, 4-FPh MeO 計算值：5512 實測值：55Z20 B 134 3-F, 4-MeO MeO 計算值：567.22 實測值：568.17 B 135 MeO 計算值：649.18 實測值：650.24 B 136 MeO 計算值：649,18 實測值：650J0 B 137 2-i.PrOPh MeO 計算值：577.26 實測值：578.0 B 138 2-MeO,4-FPh MeO 計算值：567.22 實測值：568.20 B 139 3-ClPh MeO 計算值：553，i8 實測值：554.15 B 140 2T4-diFPh MeO 計算值：555.20 實測值· 556.30 B 141 4-Cl, 3-FPh MeO 計算值：57U7 實測值：572.28 B 142 2-CF3OPh MeO 計算值：603.20 實測值：604.32 B 143 2-FPh MeO 計算值：537.21 實測值：538.33 B 144 3-C1,4-CF3Ph MeO 計算值：621.16 實測值：622.29 B 145 3-MePh MeO 計算值:533.23 實測值：534.35 B 146 3-CI, 4-CF3OPh MeO 計异值·· 637.16 實測值：638,23 B 147 4-Me，2-MeOPh MeO 計算值：563.24 實測值：564.31 B 148 5-F, 2-MeO MeO 計算值·. 567.22 實測值：568.28 B 149 2,4-diClPh MeO 計算值：587.14 實測值：588.21 B 101750.doc 90- 1293952 生物試驗 本發明化合物抑制升糠素結合之能力和用於治療或預防 第2型糖尿病及相關症狀可以下列活體外試驗來驗證。 升糖素受體結合試驗 表現複製人類升糖素受體之穩定CHO(中國hamster鼠卵 巢）細胞株如（Chicchi等人，J· Biol Chem 272, 7765-9(1997); Cascieri等人，J Biol Chem 274, 8694-7 (1999))所述保存。 測定化合物之拮抗結合親合力，係將0.002 mg這些細胞的 胞膜以 125I-升糖素（New England Nuclear，MA)於含有 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM MgCM、2mM EDTA、12%甘油及 包覆 PVT SPA珠之 0.200 mgWGA(Amersham)、+/-化合物或 0.001 MM未標定升糖素之緩衝液中培養。於室溫培養4-12 小時後，以放射活性發射债測計數器（Wallac-Microbeta)來 測定與胞膜結合之放射性。使用GraphPad之軟體程式 Prism來分析數據。使用假設單一位置競爭之非線性回歸分 析來計算IC5G值。本發明化合物IC5G值之範圍低至約為1 nM，高至約500 nM，因此可作為升糖素拮抗劑。 抑制升糖素刺激胞内cAMP形成 在無酵素分離培養基（SpecialtyMedia)的輔助下，以低速 形成小球，來收集表現人類升糖素受體之指數性生長的 CHO細胞，並再懸浮於包含在Flash Plate cAMP套組（New England Nuclear, SMP0004A)中之細胞刺激緩衝液。簡述 之，將化合物以DMSO培養液稀釋並以最終5%之DMSO濃度 加到細胞中。將上述所製備之細胞先於塗覆抗cAMP抗體 1293952 (NEN)之快速測定盤中在化合物的存在下或DMSO對照下 預培養30分鐘，然後以升糖素（250 pM)再刺激30分鐘。加 入等量含有裂解緩衝液及以125I-標定的cAMP追蹤劑（NEN) 之偵測緩衝液停止細胞刺激。於室溫培養3小時後，以液態 閃燦計數器（TopCount-Packard Instruments)測定結合的放 射活性。使用DMSO對照來測定基本活性（100%抑制），而0% 抑制係定義為由250 pM升糖素所產生的pmol cAMP之量。 某些本發明之具體實施例已詳述；然而，許多其他具體 實施例意欲包含在本發明内。因此，申請專利範圍並不只 限於本文所描述的特定具體實施例。本文所引述的所有專 利、專利申請案和公開案其全文係以引用的方式併入本文 中〇 101750.doc -92

Claims (1)

  1. 10^18496號專利申請案 ^睛專利範圍替換本(96年8月） 干^申請專利範圍：
    Qfi A ^ 一種以式I表示之化合物
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，其中： 各R1為Η或由下列組成之群中選出： (a)鹵基、〇Η、C02R4、CN、SOpR5 或 Ν〇2， (tOCw烷基或oCw烷基，其視需要經下列基團取代·· (1)1-5個鹵基基團至全鹵基烧基基團；（2) cq2r4 ; (3)苯基，其視需要可經下列基團取代··（i) ι-5個鹵 基基團、（ii) 1 個 C02R4、CN、S(0)PR5、n〇2 或 C(0)NR6R7 ' (iii)l-2個C^o烷基或烷氧基基團，各 基團視需要可經·· 1-5個鹵基至全齒基烷基及1-2個 OH或C02R4基團取代； 各R2係選自如上定義之R1，或2個尺2基團可共同代表一 稠合之5-6員環狀結構，其含有1_2個氧原子及丨_2個 碳原子，且各自可視需要經1_2個F原子取代； R3為11或(：1.3烷基； R為Η或Ci-6烧基；及 R5係代表由下列組成之群中選出之基團：c^o烷基、芳 基或Ar-C^o烷基； R6和R7各自分別係代表Η或Cl-3烷基，且p為〇、1或2。 101750-960803.doc 1293952 2 ·如請求項1之化合物，其中： 一個R1為Η而另一個為Η或由下列組成之群中選出： ⑷鹵基、OH、C02R4、CN、SOpR5 或 N02 ; (b)Cr6 烷基 或0Cw烷基，其視需要經下列基團取代：（1)1_5個鹵基基 團至全鹵基烷基基團、（2)C02R4 ; (3)苯基，其視需要經 下列各基取代：（i)l_5個鹵基基團、（ii)l個C02R4、CN、 S(〇)PR5、NO^C(0)NR6R7基團、（iii)l-2個 Cmo烷基或烷 氧基基團，各基團視需要可經：1-5個_基至全鹵基烷基 I 及1-2個〇H或C02R4基團取代。 3·如請求項2之化合物，其中一個R1為Η而另一個為Η或由下 列組成之群中選出：（a)鹵基或ΟΗ;及（WCw烷基或〇(^_4 烧基’各基視需要可經1-3個鹵基基團取代。 4. 如請求項1之化合物，其中各R2係代表Η或由下列組成之 群中選出：（a)選自C1及F之鹵基、（b)視需要經1-3個鹵基 基團取代之Cw烷基或OCw烷基，或二個R2可共同代表一 _ 祠合之5-6員環狀結構，其含有1-2個氧原子及1-2個碳原 子’且各自可視需要經1-2個F原子取代。 5. 如請求項1之化合物，其中：R3係代表η或甲基。 6 ·如請求項1之化合物，其中： 一個R1為Η而另一個為Η或由下列組成之群中選出： (a) 鹵基、OH、C02R4、CN、SOpR5 或 Ν02， (b) Cw烷基或ocu烷基，其視需要經下列基團取代： (1)1_5個鹵基基團至全鹵基烧基基團；（2)Cq2r4 ; (3)苯 基’其視需要經下列各基取代：⑴1-5個鹵基基團、（ii)i 101750-960803.doc
    1293952 個 C02R4、CN、S(0)pR5、N02或 C(0)NR6R7基團、（iii)i_2 個Cm烷基或烷氧基基團，各基團視需要可經：個齒 基至全鹵基烷基及1-2個0H或C02R4基團取代； 各R2係代表Η或選由下列、组成之群中選出：（a)選自C1 及F之鹵基、（b)視需要經1-3個鹵基基團取代之c1-6烷基或 〇Ci_6烧基’或二個R2可共同代表一稍合之5-6員環狀結 構’其含有1-2個氧原子及1-2個碳原子，且各自可視需要 經1-2個F原子取代；及 R3為Η或甲基； R4為Η或Cw烷基； R5係代表由下列組成之群中選出之基團：Cii〇烷基、 方基或Ar-Ci-i〇烧基； R6和R7各自分別係代表11或（：1.3烷基，且p為〇、1或2。 如睛求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合 物，其中： 一個R1代表Η而另一個係選自C1、F、CF34〇Ci3烷基； R2代表鹵基、cf3、ocw烷基或0CF3，及 R3為Η或甲基。
    101750-960803.doc 1293952
    表1
    Ar R Ar R 3,5-d_ H 3,5-diCIPh H 3,5-diClPh MeO 4-CF3OPh MeO 4-CR，2-PrOPh H 4-CF3,2-PrOPh MeO 3,5-diCIPh cf3o 4-CF3OPh cf3o 4必，2-PrOPh cf3o 3-CU-EtOPh MeO 4-Cl，3-FPh MeO 2,4-diFPh MeO 2-CF3OPh MeO 2-EtOPh MeO 2-F,5-CF3Ph MeO 4-Cl，2-EtOPh MeO 表2
    Ar Ar1 Ar Ar1 3,5-diCIPh 4-CFjOPh ΌΟΤ 4-CF3i 2-PrOPh "ca^3 3,5*diClPh 3,5-diCIPh 101750-960803.doc 4- 1293952 表3
    Ar R Ar R 4-C1,2-PrOPh CF,0 4-CI, 2-PrOPh MeO 5-CI, 2-CF3OPh cf3o 5-C1,2-CF3OPh MeO 3,5-diClPh EtO 4-CF3OPh MeO 3,5-diClPh cf3 3,5-diClPh Cl 5-Clt 2-CF3OPh cf3 5-C1，2-CF3OPh Ci 3,4-diCIPh MeO 3,4-diCIPh CF30 4-CI, 2-CF3OPh MeO 4-C1,2-CF3OPh cf3o 3,4,5-triFPh MeO 3,4,5-triFPh CF30 3-CF3OPh MeO 3-CF3OPh cf3o 3-ClT4-FPh MeO 3-Cl,4-FPh CF30 2-F,4^CF3Ph MeO 2-F,4-CF3Ph cf5o 2-F,4-CF3Ph EtO 3-Cl，4，FPh EtO 3-Cl，4-FPh cf3 2-F，4-CF3Ph cf3 3,4,5-triFPh cf3 3-CF3OPh cf3 3,4-diCIPh cf3 2-F, 5-CF3Ph EtO 2-F, 5-CF3PI1 CF30 3,5-diCIPh OH 4-CF3,2-cPrCH2OPh MeO 4-CF3,2-ElOPh MeO 4-CF3t 2-cPentOPh MeO 4-Cl，2-CF3OPh cf3 3-CI，4-FPh Cl 2-F, 4-CF3Ph Cl 3,4,5-triFPh Cl 3-CF3OPh CI 4-C1,2-CF3OPh Cl 3,4-diCIPh Ci 3,4-diFPh MeO 5-CI, 2-FPh MeO 5-C1,2-FPh CF30 3-Cl,4-MeOPh MeO 3-C1,4-EtOPh MeO 3-C),4-PrOPh MeO 3-C1,4-cPiCH2OPh MeO 3-C1,4-cPentOPh MeO 5-C1,2-MeOPh MeO 5-C1,2-HtOPh MeO 5-CU-PiOPh MeO 5-C1,2-cPiCH2OPh MeO 5-C1,2-cPentOPh MeO 2,5-diClPh MeO 2,3,5-triClPh MeO 3-Cl,4-MeOPh Cl 3-CU-EtOPh Cl 3-Cl,4-PrOPh Cl 3-Cl，4-cPrCH2OPh Cl 3-C1,4-cPentOPh Ci 3-CF3Ph Cl 2,5-diFPh MeO 2,5-diFPh CF3O 2,4,5-triFPh MeO 2,4,5-triFPh CF30 2-F,5-CF3Ph Cl 4-C1,2-MeOPh MeO 4-C1,2-EtOPh MeO 4-C1,2*cPentOPh MeO 4-C1,2-cPrCH2OPh MeO 4-C1,2-PrOPh a 101750-960803.doc 1293952 表4
    R Ar R Ar R 4-Ci,2-PrOPh cf3o 4-CU-PiOPh MeO 5-Cl,2-CF3OPh cf3o 5-Cl，2，C_ MeO 3,5-diCIPh MeO 3,5-diCIPh cf3 2,5-diClPh MeO 2,3,5-diCIPh MeO
    表5
    Ar R Ar R 3,5-diCIPh cf3o 3,5-diCIPh cf3o 4-Cl,2-PrOPh cf3o 4-Cl,2-PrOPh cf3o 3,5-diCIPh CF, 5-Cl，2-C_ cf3 5^CI,2-CF3OPh cf3o
    表6
    -6- 101750-960803.doc 1293952 Ar R Ar R 3,5-diClPh H 4-CF3OPh H 4-CF3OPh EtO 4-Clt2-PiOPh H 5-CI, 2-CF3OPh H cf3o vlvw MeO H MeO 似、 H cf3o 4-CIPh MeO 4-lBuPh MeO 3-F，4-EtOPh MeO 3-F，4-CF3OPh MeO 3,5-diFPh MeO 4-FPh MeO 3-EtOPh MeO 3-Me, 4-FPh MeO 3-F,4-MeO MeO MeO 4分 MeO 2-i-PrOPh MeO 2-MeO, 4-FPh MeO 3-ClPh MeO 2,4-diFPh MeO 4-Ci, 3-FPh MeO 2-CF3OPh MeO 2-FPh MeO 3-Cl，4-CF3Ph MeO 3-MePh MeO 3-CL4-CROPh MeO 4-Me, 2-MeOPh MeO 5-F, 2-MeO MeO 2,4-diClPh MeO
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 9.如請求項1之化合物，其係由下表中選出：
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 10.如請求項1之化合物，其係以下列結構表示： 101750-960803.doc 1293952
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 11.如請求項1之化合物，其係以下列結構表示：
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 12.如請求項1之化合物，其係以下列結構表示：
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
    13.如請求項1之化合物，其係以下列結構表示：
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 14.如請求項1之化合物，其係以下列結構表示： 101750-960803.doc 1293952
    或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。 15· —種用於治療第2型糖尿病及相關症狀之醫藥組合物，i 係包括如請求項1之化合物與醫藥上可接受之載劑組合。 • I6.一種如請求項1化合物之用途，其係用於製備供需要二項 治療之哺乳動物病患治療第2型糖尿病之醫藥品。 、 17· —種如請求項i化合物之用途，其係用於製備供需要該項 ^ 治療之哺乳動物病患延遲第2型糖尿病發生之醫藥品。 • I8· 一種如請求項1化合物之用途，其係用於製備供需要該項 療之哺乳動物病患治療南血糖症、糖尿病或騰島素^陡 ' 之醫藥品。 • 19_ 一種如請求項1化合物之用途，其係用於製備供需要該項 • 治療之喷乳動物病患治療非胰島素依賴糖尿病之醫藥品] 20· —種如請求項丨化合物之用途，其係用於製備供需要該項 治療之哺乳動物病患治療伴隨第2型糖尿病發生之肥胖症 之醫藥品。 21. —種如請求項1化合物之用途，其係用於製備供需要該項 治療之哺乳動物病患治療伴隨第2型糖尿病發生之乂徵候 群之醫藥品。 22. —種如請求項i化合物之用途，其係用於製備供需要該項 101750-960803.doc 1293952 麯 ' /口療之哺乳動物病患治療由下列組成之群中選出之伴隨 第2型糖尿病發生之脂質異常之醫藥品：血脂異常、高血 脂症、高三酸甘油酯、高膽固醇血症、低HDL及高LDL。 23· —種如請求項i化合物之用途，其係用於製備供需要該項 治療之哺乳動物病患治療伴隨第2型糖尿病發生之動脈硬 化之醫藥品。 24· —種如請求項丨化合物之用途，其係用於製備供需要該項 治療之哺乳動物病患治療由下列組成之群中選出之伴隨 • 第2型糖尿病發生之症狀之醫藥品：（1)高血糖症（2)低葡萄 糖耐受（3)胰島素阻抗性（4)肥胖症（5)脂質失調（6)血脂異 常（7)尚血脂症（8)高三酸甘油血症（9)高膽固醇血症（1〇)低 HDL量（11)高LDL量（12)動脈硬化及其後遺症（13)血管再 狹乍（14)騰臟炎（15)腹部肥胖症（16)神經退化性疾病（17) ▲ 視網膜病變（18)腎病變（19)神經病變（20)X徵候群及和其 他症狀及胰島素阻抗性為症狀之疾病。 鲕 101750-960803.doc -10-
TW094118496A 2004-06-04 2005-06-03 Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use TWI293952B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57711604P 2004-06-04 2004-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200604179A TW200604179A (en) 2006-02-01
TWI293952B true TWI293952B (en) 2008-03-01

Family

ID=35335786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094118496A TWI293952B (en) 2004-06-04 2005-06-03 Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7598285B2 (zh)
EP (1) EP1756064B1 (zh)
JP (2) JP4108739B2 (zh)
CN (1) CN1964947A (zh)
AR (2) AR049291A1 (zh)
AT (1) ATE395338T1 (zh)
AU (2) AU2005252183B2 (zh)
BR (1) BRPI0511703B8 (zh)
CA (1) CA2566945C (zh)
CR (1) CR8766A (zh)
CY (1) CY1108544T1 (zh)
DE (1) DE602005006806D1 (zh)
DK (1) DK1756064T3 (zh)
EA (1) EA012431B1 (zh)
EC (1) ECSP067062A (zh)
ES (1) ES2306165T3 (zh)
GE (1) GEP20094605B (zh)
HR (1) HRP20080311T3 (zh)
IL (1) IL179754A (zh)
MA (1) MA28673B1 (zh)
MX (1) MXPA06014084A (zh)
MY (1) MY143599A (zh)
NI (1) NI200600290A (zh)
NO (1) NO339149B1 (zh)
NZ (1) NZ551405A (zh)
PE (1) PE20060427A1 (zh)
PL (1) PL1756064T3 (zh)
PT (1) PT1756064E (zh)
SI (1) SI1756064T1 (zh)
TN (1) TNSN06397A1 (zh)
TW (1) TWI293952B (zh)
UA (1) UA85884C2 (zh)
WO (1) WO2005121097A2 (zh)
ZA (1) ZA200609489B (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
PT1756064E (pt) 2004-06-04 2008-07-22 Merck & Co Inc Derivados de pirazole, composições contendo tais compostos e métodos de utilização
JP2008507528A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
AU2006276072A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
AR056574A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso
US20100099712A1 (en) * 2007-01-17 2010-04-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds with acat inhibition activity
MX2009008534A (es) 2007-02-09 2009-11-23 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas novedosos del receptor de glucagon.
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US8232413B2 (en) * 2007-09-12 2012-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the production of a crystalline glucagon receptor antagonist compound
GEP20135844B (en) 2008-03-05 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound
JP5437232B2 (ja) 2008-03-11 2014-03-12 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
US8623818B2 (en) 2008-05-16 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
PT2799428T (pt) 2008-08-13 2017-02-17 Metabasis Therapeutics Inc Antagonistas de glicagina
RU2008135294A (ru) * 2008-08-29 2010-03-10 Дик Корпорейшн (Jp) Нафталиновые производные
WO2010030722A1 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8361959B2 (en) * 2008-10-03 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
WO2010093535A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010098994A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2440553B1 (en) 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
WO2011037815A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Schering Corporation Novel pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
EA023517B1 (ru) 2011-02-08 2016-06-30 Пфайзер Инк. Модуляторы глюкагонового рецептора
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
WO2015066252A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
CN103933032B (zh) * 2013-12-30 2019-08-23 北京赛林泰医药技术有限公司 作为抗癌药物的吡唑类衍生物的使用方法和用途
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
MX2019002437A (es) 2016-08-30 2019-10-09 Regeneron Pharma Metodos para tratar la resistencia severa a la insulina interfiriendo con la señalizacion del receptor de glucagon.
TWI763705B (zh) * 2016-09-06 2022-05-11 比利時商健生藥品公司 可作為升糖素受體拮抗劑之吲哚衍生物
EP3529278A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering blood glucose levels
US20210130480A1 (en) 2017-08-22 2021-05-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating urea cycle disorders by interfering with glucagon receptor signaling
WO2019160940A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2000514088A (ja) 1996-11-20 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール
WO1998021957A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
CA2271941A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles and methods of use
EP0945438B1 (en) * 1996-12-12 2003-03-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
NZ500141A (en) 1997-04-18 2002-05-31 G Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
HUP0101099A3 (en) 1997-12-19 2002-09-30 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
EP1113801A4 (en) 1998-09-17 2002-10-02 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH AN AP2 INHIBITOR OR COMBINATION
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU5841400A (en) * 1999-08-10 2001-03-05 Nihon Bayer Agrochem K.K. Herbicidal tetrazolinone derivatives
ES2225252T3 (es) * 1999-11-10 2005-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica.
US6562807B2 (en) * 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60128475T2 (de) * 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223501A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
ITMI20010733A1 (it) * 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US6762318B2 (en) * 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) * 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2003051357A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
JP4415216B2 (ja) * 2002-02-01 2010-02-17 大日本住友製薬株式会社 ２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物及びそれを含有する医薬組成物
WO2004009158A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Baxter International Inc. Systems and methods for performing peritoneal dialysis
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
AU2003298889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use
AU2004210127B2 (en) * 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
JP2006528687A (ja) * 2003-05-09 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
PT1756064E (pt) 2004-06-04 2008-07-22 Merck & Co Inc Derivados de pirazole, composições contendo tais compostos e métodos de utilização
JP2008507528A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
AR056574A1 (es) * 2005-10-19 2007-10-10 Merck & Co Inc Derivados de pirazol, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso

Also Published As

Publication number Publication date
JP4108739B2 (ja) 2008-06-25
EP1756064B1 (en) 2008-05-14
MY143599A (en) 2011-06-15
CA2566945C (en) 2010-09-21
EA200602196A1 (ru) 2007-06-29
ECSP067062A (es) 2007-01-26
SI1756064T1 (sl) 2008-12-31
AU2005252183A1 (en) 2005-12-22
US7799818B2 (en) 2010-09-21
WO2005121097A2 (en) 2005-12-22
AR088919A2 (es) 2014-07-16
US20090176854A1 (en) 2009-07-09
BRPI0511703B1 (pt) 2018-07-17
BRPI0511703A (pt) 2008-01-08
ATE395338T1 (de) 2008-05-15
PE20060427A1 (es) 2006-06-19
IL179754A (en) 2013-12-31
ES2306165T3 (es) 2008-11-01
NO20070073L (no) 2007-03-05
TW200604179A (en) 2006-02-01
CN1964947A (zh) 2007-05-16
DE602005006806D1 (de) 2008-06-26
GEP20094605B (en) 2009-02-10
IL179754A0 (en) 2007-05-15
BRPI0511703B8 (pt) 2021-05-25
US20050272794A1 (en) 2005-12-08
HRP20080311T3 (en) 2008-07-31
JP2008505062A (ja) 2008-02-21
PT1756064E (pt) 2008-07-22
AU2005252183B2 (en) 2008-07-17
US7598285B2 (en) 2009-10-06
JP4733153B2 (ja) 2011-07-27
WO2005121097A3 (en) 2006-02-16
MXPA06014084A (es) 2007-02-15
TNSN06397A1 (en) 2008-02-22
AR049291A1 (es) 2006-07-12
EA012431B1 (ru) 2009-10-30
CR8766A (es) 2007-08-28
ZA200609489B (en) 2007-10-31
CY1108544T1 (el) 2014-04-09
AU2008229701B2 (en) 2010-03-04
NO339149B1 (no) 2016-11-14
UA85884C2 (uk) 2009-03-10
PL1756064T3 (pl) 2008-11-28
EP1756064A2 (en) 2007-02-28
DK1756064T3 (da) 2008-09-22
AU2008229701C1 (en) 2010-07-29
MA28673B1 (fr) 2007-06-01
JP2008150388A (ja) 2008-07-03
CA2566945A1 (en) 2005-12-22
NZ551405A (en) 2009-06-26
AU2008229701A1 (en) 2008-10-30
NI200600290A (es) 2007-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI293952B (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP4560035B2 (ja) 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
AU2006303986B2 (en) Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20070088070A1 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US7649009B2 (en) Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2020521770A (ja) Ｆｘｒ受容体作動薬としてのラクタム系化合物
JP2008507528A (ja) 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
JP2009530381A (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、この化合物を含む組成物及び使用方法
CA2650619A1 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
CN106470989A (zh) 噻吩‑2‑基‑吡啶‑2‑基‑1h‑吡唑‑4‑甲酸衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的用途
WO2009115665A1 (fr) Dérivés de 5.6-bisaryl-2-pyr1dine-carboxamide, leur préparatio leur application en thérapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JPH04210975A (ja) オキサゾール化合物
KR20070020485A (ko) 피라졸 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees