PT1694318E - Composição farmaçêutica. - Google Patents

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Description

ΡΕ1694318 ι DESCRIÇÃO "S-2-N-PROPILAMINO-5-HIDROXITETRALINA COMO FÁRMACO AGONISTA DE RECEPTORES D3" A dopamina é um importante neurotransmissor do sistema nervoso central. A dopamina actua por ligação a cinco receptores diferentes da dopamina. Devido à sua morfologia e à sua forma de transmissão de sinal, estes receptores podem ser classificados em receptores do tipo Dl (receptores Dl e D5) ou receptores do tipo D2 (receptores D2, D3 e D4) . 0 receptor D3 foi clonado pela primeira vez por Sokoloff (Nature 347, 1990, 146) e é expresso sobretudo em sistemas límbicos, onde são regulados os processos emocionais e cognitivos. Embora em menor extensão, o receptor D3 também pode ser encontrado no tecido motor estriatal, onde actua na regulação fina de processos motores (Joyce, Pharmacol. Ther. 90, 2001, 231-259). Recentemente, o receptor D3 tem sido considerado como um alvo promissor no desenvolvimento de princípios activos para o tratamento de diversos distúrbios psiquiátricos e motores.
Assim, os agonistas de receptores D3 podem ser valiosos fármacos para o tratamento de diversos tipos de depressão, estados de ansiedade patológica, disfunção 2 ΡΕ1694318 sexual, glaucoma, perturbações cognitivas, síndroma das pernas inquietas, síndroma de défice de atenção e hiper-actividade (SDAH), hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, distúrbios alimentares, flutuações motoras associadas ao parkinsonismo, flutuações motoras induzidas pela DOPA ou por neurolépticos como por exemplo acatisia, rigidez muscular, distonia e discinésia, assim como para o tratamento da dependência da cocaína, do álcool, de opiáceos e da nicotina, galactorreia e acromegalia.
Além disso, os agonistas de receptores D3 possuem potencial neuroprotectivo no tratamento e profilaxia de doenças neurodegenerativas (Pulvirenti, L. et al. Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 151-153; Joyce, Pharmacology and Therapeutics 90, 2001, 231; EP 988 296; WO 03/29233; WO 93/23035) .
Desta forma, existe uma necessidade de agonistas de receptores D3 com elevada afinidade, com uma maior selectividade funcional em relação aos receptores do tipo Dl e uma selectividade significativa em relação aos restantes receptores do tipo D2.
Surpreendentemente, foi descoberto que a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina possui as propriedades desejadas . A mistura racémica de 2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina é conhecida da literatura. ΡΕ1694318
Hacksell et al. (J. Med. Chem. 22, 1979, 1469) estudaram diferentes 2-aminotetralinas N-alquiladas no que diz respeito à sua actividade estimuladora dos receptores da dopamina. No caso da mistura racémica de 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina observa-se alguma actividade dopaminérgica. No entanto, a actividade agonistica da substância é somente moderada com um ED50 de 40 nM/kg e, em comparação com outros compostos estudados, a área sob a curva (AUC) e o tempo de meia-vida são inferiores. As aminotetralinas N,N-dialquiladas revelaram-se os compostos mais activos e os mais adequados para a pretendida administração por via oral.
Beaulieu et al. (Eur. J. Pharmacol. 105, 1984, 15) estudaram 2-aminotetralinas N,N-disubstituídas no que diz respeito à sua actividade estimuladora de receptores D2. A mistura racémica 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina demonstrou ser moderadamente activa, enquanto que os derivados 2-amino-5-hidroxilo N,N-dialquilados, como o N-0437 (mistura racémica de rotigotina) apresentavam uma actividade significativamente mais elevada. Não foram tiradas conclusões acerca do possível potencial terapêutico da 2-W-propilamino-5-hidroxitetralina. A WO-A-03/092677 refere a utilização de rotigotina para tratamento do síndroma das pernas inquietas e do síndroma de Parkinson. Também são referidas formulações farmacêuticas e uma administração transepicutânea. 4 ΡΕ1694318
Seiler et al. (J. Med. Chem. 29, 1986, 912) referem a 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina como aducto para a síntese de compostos N-dialquilados. Não é descrita a eficácia biológica da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina.
Swart et al. (Toxicology Methods 3, 1993, 279) descrevem a mistura racémica de 2-N-propilamino-5-hidro-xitetralina como metabolito da rotigotina com fraca acti-vidade dopaminérgica. A rotigotina [5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol] é um exemplo de um agonista de receptor da dopamina com uma actividade agonística D2/D3. Em comparação com a rotigotina que com um coeficiente de distribuição Kd igual a 5 nM se liga a uma fracção membranar rica em receptores da dopamina, a 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina apresenta um coeficiente de distribuição Kd nitidamente superior com um valor de 1,3 μΜ. Os autores concluem que os metabolitos da rotigotina N-desalquilados possuem uma actividade dopaminérgica baixa demais para terem relevância terapêutica.
Swart et al. (J. Analytical Toxicology 18, 1994, 71) referem o enantiómero S da 2-lV-propilamino-5-hidroxi-tetralina como metabolito da rotigotina. Não é descrita qualquer eficácia biológica.
Sonesson et al. (J. Med. Chem. 38, 1995, 1319) estudaram a eficácia biológica de análogos de {[(trifluo-rometil) sulfonil]oxi}-2-aminotetralinas monopropiladas. 5 ΡΕ1694318
Neste caso, os enantiómeros da 2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina são apresentados como produtos intermediários de síntese, não sendo, no entanto, caracterizados do ponto de vista da eficácia biológica. A EP 026 848, a EP 717 620, a WO 94/26703 e a WO 01/38321 referem a 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina como aducto para a síntese de aminotetralinas N-dialquiladas e de aminotetralinas sulfonadas. Não é sugerida a utilização médica da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina.
Van Vliet et al. (J. Med. Chem. 39, 1996, 4233) estudaram a adequabilidade de ensaios competitivos com agonistas D2L e antagonistas D2L para a previsão da selectividade do subtipo de receptor da dopamina. Para tal, foram estudadas aminotetralinas relativamente à sua selectividade em relação a D3 e à sua potencial adequabilidade como antipsicóticos. No âmbito deste estudo, foi utilizada uma mistura racémica de 2-N-propilamino-5-hidro-xitetralina, assim como outras 27 substâncias. Os dados funcionais da actividade agonista (ou antagonista) das substâncias utilizadas não foram evidenciados. A utilização médica da 2-lV-propilamino-5-hidroxitetralina não é sugerida. Em vez disso, na página 4236, os autores concluem, que com excepção do composto (+)25, nenhuma das substâncias utilizadas corresponde ao perfil farmacológico desejado para um antipsicótico selectivo do receptor D3.
Em resumo, no actual estado da técnica, a mistura ΡΕ1694318 racémica de 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina é conhecida como sendo um agonista da dopamina não selectivo, moderadamente activo e com tempos de meia-vida reduzidos. Apesar de desde 1979 ser conhecida uma certa actividade dopaminérgica da mistura racémica de 2-W-propilamino-5-hidroxitetralina (ver Hacksell et al., artigo supracitado), não foi descrita, nem mesmo sugerida, uma utilização médica desta substância. Pelo contrário, Swart et al. concluem que metabolitos da rotigotina N-desalquilados possuem uma actividade dopaminérgica baixa demais para terem relevância terapêutica (Toxicology Methods 3, 1993, página 289, último parágrafo).
Desta forma, não existia motivação por parte dos especialistas para efectuar a resolução enantiomérica desta substância que aparentemente não era adequada para fins terapêuticos e para testar os enantiómeros individualmente no que diz respeito ao seu potencial terapêutico.
Assim, é surpreendente que o enantiómero S da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina puro apresente uma clara afinidade para o receptor D3 e uma notável selectividade funcional em relação ao receptor D3, assim como uma actividade agonistica pura, o que torna esta substância um forte candidato para o tratamento de doenças relacionadas com a carência de dopamina. Nos estudos até agora com a 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina não foi identificada esta atractiva propriedade terapêutica do enantiómero S puro. 7 ΡΕ1694318
De facto, o enantiómero S da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina, liga-se ao receptor D3 com uma constante de inibição Ki de 7,6 nM. A ligação a outros subtipos de receptores da dopamina é nitidamente mais fraca. Na globalidade, nos ensaios de ligação ao receptor, temos uma selectividade D3/D1 e D3/D5 superior a 1000 e uma selectividade D3/D2 de cerca de 40 (tabela 1).
Tabela 1: Valores IC5o de S-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina em subtipos de receptores
Receptor Ki [nM] Dopamina Di (h) > 10000 Dopamina D2S (h) 290 Dopamina D3 (h) 7,6 Dopamina D4.2 (h) 30 Dopamina D4.4 (h) 27 Dopamina D4.7 (h) 46 Dopamina D5 (h) 2000
Além disso, em ensaios funcionais verificou-se que a actividade da S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina é puramente agonísta e, em comparação com um receptor Dl, apresenta uma nítida selectividade funcional em relação ao receptor D3. Em comparação com o receptor D2, apresenta uma selectividade significativa (tabela 2) . ΡΕ1694318
Tabela 2: Valores EC50 de S-2-]V-propilamino-5-hidroxi-tetralina em subtipos de receptores
Subtipo de receptor EC50 (nM) Dl 1129 D2L 2,7 D3 0, 67 D4 .4 23,4 D5 1310
Em comparação com a S-2-N-propilamino-5-hidroxi-tetralina, os compostos AJ 76 e UH 232, estruturalmente muito semelhantes (Hackling e Stark, ChemBioChem 3, 2002, 947), apresentam uma fraca preferência em relação ao receptor D3. Além disso, verificou-se surpreendentemente que a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina possui acçâo agonista D2/D3, enquanto que o AJ 76, estruturalmente muito idêntico, é descrito como antagonista puro. Deste modo, as características terapêuticas resultantes da S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina diferem substancialmente do AJ 76, que é estruturalmente semelhante.
AJ 76 S-2JV-propilamino-5-hidroxitetralina 9 ΡΕ1694318
Em comparação com a rotigotina, a partir da qual se obtém a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina em pequenas quantidades por via metabólica, a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina apresenta a mesma afinidade agonistica (EC50) no receptor D3, sendo no entanto a afinidade para os receptores Dl e D5 564 vezes e 385 vezes menor, respec-tivamente. Deste modo, apresenta uma maior selectividade para o receptor D3 em comparação com os receptores Dl e D5.
Assim, com a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina é colocada à disposição uma aminotetralina como agonista do receptor D3 com elevada afinidade, com maior selectividade dopaminérgica funcional do que os receptores dopaminérgicos Dl e D5, com considerável selectividade em relação ao receptor D4.4 e significativa selectividade em comparação com o receptor D2L, para a terapia de doenças que respondam a terapias com dopamina ou com agonistas da dopamina.
Desta forma, um objecto da presente invenção é um medicamento contendo 2-N-propilamina-5-hidroxitetralina ou os seus sais ou pró-fármacos farmacologicamente aceitáveis, estando a 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina presente, de preferência, sob a forma de enantiómero S puro.
Nesta invenção, a designação "enantiómero S puro" significa que a percentagem de enantiómero R no medicamento é, de preferência, inferior a 10% (percentagem molar), em especial inferior a 2% (percentagem molar), de preferência 10 ΡΕ1694318 inferior a 1%, em relação à quantidade total de 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina no medicamento. A designação "sais farmacologicamente aceitáveis" inclui, em particular, sais não tóxicos resultantes da adição da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina a ácidos orgânicos ou a ácido inorgânicos, assim como os seus hidratos e compostos solvatados. Exemplos de ácidos inorgânicos são o ácido clorídrico, o bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido sulfídrico, o ácido fosfídrico e o ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos podem ser o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido pirúvico, o ácido butírico, o ácido α-hidroxibutírico, o ácido β-hidroxibutírico, o ácido γ-hidroxibutírico, o ácido valérico, o ácido hidroxi-valérico, o ácido capróico, o ácido hidroxicapróico, o ácido caprílico, o ácido cáprico, o ácido láurico, o ácido mirístico, o ácido palmítico, o ácido esteárico, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido D-glucurónico, o ácido L-glucurónico, o ácido D-galacturónico, a glicina, o ácido benzóico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido gálico, o ácido salicílico, o ácido vanilíco, o ácido cumárico, o ácido cafeico, o ácido hipúrico, o ácido orótico, o ácido L-tartárico, o ácido D-tartárico, o ácido D,L-tartárico, o ácido meso-tartárico, o ácido fumárico, o ácido L-málico, o ácido D-málico, o ácido D,L-málico, o ácido oxálico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido oxalacético, o ácido glutárico, o ácido hidroxiglutárico, o ácido cetoglutárico, o ácido adípico, o ácido cetoadípico, o ácido pimélico (ácido pentano-1,5-dicarboxílico), o ácido 11 ΡΕ1694318 glutâmico, o ácido asparaginico, o ácido ftálico, o ácido propanotricarboxílico, o ácido citrico, o ácido isocitrico, o ácido metanossulfónico, o ácido toluenossulfónico e o ácido trifluorometanossulfónico. A produção de S-2-i/-propilamino-5-hidroxite-tralina pode ser efectuada como descrito na literatura (ver Hacksell et al., J. Med. Chem. 22, 1979, 1469; Sonesson, J. Med. Chem. 38, 1995, 1319; US 5,442,117). A produção de pró-fármacos, de acordo com a reivindicação 1, por reacção de 2-i\7-propilamino-5-hidroxitetralina com os correspondentes precursores reactivos como cloretos ácidos, anidridos ácidos, cloretos de carbamoilo, etc., é conhecida dos especialistas da área da quimica clinica. A descrição dos métodos correspondentes pode ser consultada na literatura especializada. Exemplos de fontes bibliográficas no que se refere à produção de pró-fármacos são Bundgaard: Design of Prodrugs da Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi e Stella: Prodrugs as novel drug delivery systems da American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs -Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC, 1977. A adequabilidade básica de um derivado da 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina como pró-fármaco, de acordo com a reivindicação 1, pode ser determinada, por exemplo, incubando o correspondente composto em condições definidas, com uma mistura enzimática, um homogeneizado celular ou uma 12 ΡΕ1694318 fracção celular contendo enzimas e determinando a 2-N— propilamino-5-hidroxitetralina formada. Uma mistura enzi-mática adequada éstá, por exemplo, incluida na fracção S9 de fígado da Gentest Company, Woburn, Ma, USA.
De modo a demonstrar a metabolização do pró-fármaco até ao princípio activo, de forma independente do fígado, pode efectuar-se, em alternativa, uma incubação com sangue fresco ou plasma ou com um homogeneizado subcutâneo. Para aplicações por via transdérmica, é necessário um estudo in vitro da permeação em pele excisada. A prova final da aptidão e da potencial eficácia em modelos de doenças é efectuada por determinação da 2-W-propilamino-5-hidroxitetralina formada no plasma a partir do pró-fármaco. in vivo, um pró-fármaco deve libertar tanta S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina que, no estado estacionário, se atinja uma concentração de S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina no plasma, terapeuticamente eficaz. Por concentração terapeuticamente eficaz considera-se, em geral, uma concentração de S-2-W-propilamino-5-hidroxite-tralina entre 0,02 ng/ml e 100 ng/ml, de preferência entre 0,05 ng/ml e 50 ng/ml, em especial entre 0,1 ng/ml e 40 ng/ml.
Desta forma, um outro objecto da invenção é um medicamento contendo um pró-fármaco com a fórmula geral I: 13 ΡΕ1694318
em que, RI é um grupo acilo, alcoxicarbonilo, ciclo-alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, um grupo acetal, cetal, -C(0)NR2R3, -C(0)NHR2, -P(02H)0R2, -P (02H)R2, em que R2 e R3 são, cada um deles, hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo cicloalquilo C3-C10, benzilo ou fenilo, e em que o composto com a fórmula I está na forma enantiómera S pura. RI é escolhido, de preferência entre os seguintes: um grupo alquilcarbonilo C1-C6, um grupo cicloalquil-carbonilo C3-C10, benzoilo, -C(0)NR2R3 e -C(0)NHR2.
Um "grupo alquilo" pode ser um grupo alquilo ramificado ou linear, de preferência com 1 a 10 átomos de carbono, em especial com 1 a 6 átomos de carbono, em particular com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo e n-hexilo. Os grupos alquilo podem estar adicionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como por exemplo halogéneos. 14 ΡΕ1694318
Um "grupo cicloalquilo" pode ser um grupo alquilo que é constituído só por átomos de carbono formando um anel ou opcionalmente possuir outros átomos de carbono em cadeias laterais. Comprimentos de cadeia preferidos são 3 a 10 átomos de carbono, de preferência com 4 a 8 ou com 4 a 6 átomos de carbono.
Um "grupo alcoxi" é um grupo -O-alquilo, em que alquilo é, de preferência, um grupo "alquilo" como acima definido. Grupos alquiloxi preferidos são grupos alquiloxi C1-C6, em especial grupos alquiloxi C1-C3.
Um "grupo arilo" é, de preferência, fenilo. O grupo fenilo pode, eventualmente, estar substituído numa ou mais posições, por exemplo com grupos alcoxi, alquilo, halogéneo ou grupos nitro.
Um "grupo aralquilo" é um grupo -alquilo-arilo, em que alquilo e arilo são, de preferência, escolhidos respectivamente entre os grupos alquilo e os grupos arilo acima mencionados. Um grupo aralquilo preferido é o grupo benzilo.
Um "grupo acilo" inclui, em particular, grupos -C(O)-alquilo ("alquilcarbonilo"), -C(0)-cicloalquilo ("ci-cloalquilcarbonilo"), -C(0)-arilo ("arilcarbonilo") e C(0)-alquil-arilo ("aralquilcarbonilo") , em que "alquilo", "cicloalquilo", "arilo" e "aralquilo", são, de preferência, 15 ΡΕ1694318 grupos escolhidos entre os grupos "alquilo", "ciclo-alquilo", "arilo" e "aralquilo" acima mencionados, sendo especialmente preferidos os grupos -C (0)-Cl-C6-alquilo e C(0)-fenilo. Um grupo acilo é, por exemplo, um grupo acetilo, propionilo, butirilo ou -C(0)-fenilo ("benzoilo") . 0 "grupo alcoxicarbonilo" é um grupo -C(0)-0-alquilo, em que "alquilo" é, de preferência, um grupo alquilo como acima definido. 0 grupo alcoxicarbonilo é, de preferência, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6. 0 "grupo cicloalcoxicarbonilo" é um grupo —C (0) — O-cicloalquilo, em que "cicloalquilo" é, de preferência, um grupo cicloalquilo como acima definido. 0 "grupo ariloxicarbonilo" é um grupo -C (0)-0-arilo, em que "arilo" é, de preferência, um grupo arilo como acima definido. 0 "grupo aralcoxicarbonilo" é um grupo -C(0)-0-aralquilo, em que "aralquilo" é, de preferência, um grupo aralquilo como acima definido. 0 "grupo cetal" é, em especial o grupo -CR'R"-0-alquilo ou -CR'R"-0-arilo, ligado ao átomo de oxigénio fenólico, em que "alquilo" e "arilo" são, de preferência escolhidos entre grupos "alquilo" e "arilo" acima mencionados e em que R' e R" são independentes entre si e são grupos alquilo ou arilo. 0 grupo "acetal" distingue-se do 16 ΡΕ1694318 grupo "cetal" pelo facto de o substituinte R' no grupo acetal ser hidrogénio.
Um "halogénio" é, de preferência, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um outro objecto da invenção é a utilização de 2-]V-propilamino-5-hidroxitetralina, em especial o enantiómero S puro, os seus sais ou pró-fármacos farmacologicamante aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, para produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia das seguintes doenças: dependência de cocaína, dependência de álcool, dependência de opiáceos, dependência de nicotina, perturbações neurodegenerativas, em especial a doença de Parkinson, disfunção sexual, em especial disfunção eréctil masculina, depressão, em especial a depressão endógena monofásica (depressão maior), hiperprolactinemia, hiperpro-lactinoma, glaucoma, perturbações cognitivas, síndroma das pernas inquietas, síndroma de défice de atenção e hiperactividade (SDAH), galactorreia, acromegalia, flutuações motoras associadas ao parkinsonismo, por exemplo rigidez muscular, distonia e discinésia, flutuações motoras induzidas pela L-DOPA, distonias idiopáticas, em especial síndroma Segawa, discinésia induzida por neurolépticos (discinésia tardia), distonia e acatisia assim como o síndroma de Parkinson-Plus.
Neste pedido de patente, na designação de "opiáceos" incluem-se tanto os opiáceos de origem natural, 17 ΡΕ1694318 como por exemplo a morfina, assim como os opiáceos sintéticos, como por exemplo a heroina.
Além disso, os medicamentos podem ser utilizados na supressão da lactação após a gravidez com recurso a medicamentos.
Os compostos da invenção são especialmente adequados para produção de um medicamento para tratamento de flutuações motoras sensíveis à L-DOPA. Tais flutuações motoras podem, por exemplo, ser discinésias, distonias, rigidez muscular e tremores. 0 termo "sensíveis à L-DOPA" designa flutuações motoras que podem ser favoravelmente influenciadas por administração de medicamentos que actuem ao nivel da transmissão de sinais dopaminégicos. Um exemplo tipico é o síndroma de Segawa, uma distonia idiopática, em que a reacção à L-DOPA pode ser utilizada como critério de diagnóstico. Outros exemplos para flutuações sensíveis à L- DOPA são flutuações motoras associadas à doença de Parkinson, ou induzidas pela L-DOPA ou induzidas por neurolépticos, assim como o síndroma das pernas inquietas.
Flutuações motoras associadas à doença de Parkin-son ou induzidas pela L-DOPA ou por neurolépticos são, por exemplo, discinésias, distonias e perturbações motoras ("freezing"). Numa terapia com L-DOPA ocorre habitualmente o designado fenómeno de "wearing off", isto é, a perda de eficácia da L-DOPA, que pode ser mitigada ou retardada por monoterapia ou por terapia combinada com agonistas da dopamina de receptores D3 adequadas. 18 ΡΕ1694318
Assim, uma utilização preferida da S-2-W-pro-pilamino-5-hidroxitetralina consiste na produção de um medicamento para tratamento de flutuações motoras, como por exemplo discinésias, distonias e flutuações motoras que surgem espontaneamente no processo de evolução do parkinsonismo, mas que também podem ser induzidas por medicamentos. Sob a designação de flutuações motoras induzidas por medicamentos, como discinésias e distonias, são de mencionar, em particular, as que foram induzidas pela L-DOPA ou por antagonistas da dopamina.
Por fim, dependendo da doença a tratar, os medicamentos da invenção podem ser constituídos por formulações combinadas para administração simultânea ou sequencial.
Por exemplo, a unidade de venda do medicamento que contenha L-DOPA para tratamento do parkinsonismo, também pode conter uma formulação farmacêutica que inclua S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina ou os seus sais ou pró-fármacos farmacologicamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1. Neste caso, a L-DOPA e os compostos da invenção podem existir na mesma formulação farmacêutica, como por exemplo num comprimido combinado, ou em diferentes unidades de administração, como por exemplo, na forma de dois comprimidos separados ou em duas formas de administração diferentes, por exemplo com o fármaco L-DOPA por via oral e a formulação da S-2-N-propilamino-5-hidro-xitetralina por via transdérmica ou por via transmucosal. 19 ΡΕ1694318
Em função das necessidades cada um dos princípios activos pode ser administrado simultaneamente ou em separado.
Por exemplo, numa formulação combinada pode, ser conseguida uma administração sequencial, em que uma forma de apresentação, por exemplo um comprimido para administração por via oral apresente duas camadas diferentes com perfis de libertação diferenciados para os diferentes princípios activos farmacologicamente activos. É evidente para os especialistas que, no âmbito da presente invenção, são possíveis diferentes formas de apresentação e diferentes esquemas de aplicação, sendo todas elas objecto da invenção.
Deste modo, uma forma de realização da invenção refere um medicamento que contenha L-DOPA ou um neuro-léptico, assim como a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina ou os seus sais ou pró-fármacos farmacologimante aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, para administração simultânea ou para administração sequencial aos doentes.
Usualmente, os medicamentos da invenção consistem numa formulação farmacêutica que, além da S-2-iV-propil-amino-5-hidroxitetralina ou dos sais ou pró-fármacos farmacologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, possuem, pelo menos, um veículo ou um adjuvante farmacologicamente tolerável.
Deste modo, dependendo do modo de aplicação 20 ΡΕ1694318 desejado, a formulação farmacêutica pode ser preparada de diferentes formas. Assim, a formulação farmacêutica pode, por exemplo ser adaptada para administração por via intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, oral, bucal, sublingual, nasal, transdérmica, por inalação, por via rectal ou intraperitoneal.
Formulações correspondentes e veículos ou adjuvantes farmacologicamente adequados para tal, como cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, estabilisa-dores, aromas, antioxidantes, conservantes, agentes de dispersão, solventes, tampões ou electrólitos são conhecidos dos especialistas na área da farmácia e estão descritos, por exemplo, em obras de referência como Sucker, Fuchs e Speiser ("Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) e Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000).
Numa forma de realização da invenção, as formulações farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem ser administradas por via oral e podem, por exemplo, ser cápsulas, comprimidos, pó, granulados, drageias ou estar na forma líquida.
Neste caso, quando se deseja uma rápida acção, a formulação pode ser preparada de forma a possuir uma libertação rápida. Formulações orais correspondentes estão descritas, por exemplo, na EP 0 548 356 ou na EP 1 126 821. 21 ΡΕ1694318
Formulações adequadas para se ter uma libertação rápida da S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina ou dos seus sais ou pró-fármacos farmacologicamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, são, em especial, formulações para administração por via mucosal, como por exemplo, doseadores para administração por via bucal ou sublingual ou pulverizações nasais. Idealmente, com tais formulações, podem ser rapidamente compensados os decréscimos da concentração de L-DOPA que ocorrem em terapias com L-DOPA. E, desta forma, podem ser tratadas as flutuações motoras causadas por estas fases off que ocorrem na terapia com L-DOPA, como por exemplo as acinésias.
As formulações transmucosais podem estar na forma sólida ou na forma liquida. Formas sólidas de administração por via mucosal são, por exemplo, comprimidos sublinguais de rápida desintegração ou formas de apresentação mucoso-adesivas. São preferidas formulações líquidas que sejam adequadas para utilização como pulverização, em especial como pulverização nasal.
No caso mais simples, uma formulação mucosal na forma de pulverização pode ser uma solução do princípio activo. Eventualmente, esta pode ser tornada isotónica por adição de electrólitos adequados, como por exemplo sal comum ou dextrose. Uma pulverização transmucosal de S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina ou dos seus pró-fármacos pode ser, por exemplo, uma solução aquosa, uma solução em 22 ΡΕ1694318 solventes não aquosos, como por exemplo óleos, glicerol ou propilenoglicol ou uma emulsão. Além disso, uma tal formulação transmucosal pode conter soluções tampão usuais na área farmacêutica que ajustem a solução de principio activo ao pH desejado. De preferência, o pH de uma formulação transmucosal é ajustado de modo que as mucosas não sejam irritadas pela administração da formulação. Normalmente, para administração por via nasal, é utilizado um pH ligeiramente ácido na gama de 3 a 6. Soluções tampões adequadas são, por exemplo, o tampão acetato, o tampão citrato e o tampão fosfato. Além disso, podem ser adicionados às formulações transmucosais, como por exemplo na pulverização nasal, outros adjuvantes como, por exemplo, solubilizantes, auxiliares de penetração, conservantes, antioxidantes, espessantes e aromas.
Caso se pretenda uma libertação retardada, utiliza-se uma formulação com retardantes da libertação do principio activo. No actual estado da técnica, são igualmente conhecidas correspondentes formulações orais e não-orais.
Por exemplo, a S-2-N-propilamino-5-hidroxitetra-lina, os seus sais ou pró-fármacos, de acordo com a reivindicação 1, podem ser aplicados na pele dos pacientes na forma de adesivo, estando o princípio activo, de preferência, numa matriz polimérica adesiva, por exemplo um polisiloxano autoadesivo. Na WO 99/49852, na WO 02/89777, na WO 02/89778 e na WO 2004/012721 são descritos exemplos 23 ΡΕ1694318 de formulações transdérmicas. Uma forma de apresentação deste género possibilita uma concentração plasmática constante durante um longo período de tempo e, deste modo, uma estimulação dopaminérgica constante durante todo o intervalo de aplicação (WO 02/89778; Metman, Clinicai Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
Em contrapartida, caso se pretenda um medicamento para injecção subcutânea ou intramuscular, a S-2-N- propilamino-5-tetralina, os seus sais ou pró-fármacos, de acordo com a reivindicação 1, podem ser suspensos, por exemplo como sais cristalinos, por exemplo como cloridrato cristalino, num meio anidro, hidrófobo, e podem ser injectados. Na WO 02/15903 está descrito um exemplo de formulação.
Formulações farmacológicas alternativas podem ser, por exemplo, soluções para infusão, soluções para injecção, óleos, supositórios, aerossóis, pulverizações, adesivos, microcápsulas ou micropartículas.
Exemplos de realização: 1. Determinação da afinidade dos receptores A afinidade dos receptores foi determinada através de ensaios competitivos. Para tal, os receptores são incubados com ligandos marcados radioactivamente específicos dos receptores. São utilizados maioritariamente 24 ΡΕ1694318 receptores humanos, que são expressos em linhas celulares. Em alternativa, são utilizadas preparações membranares de cérebros de ratos ou cérebros de vaca. As condições de incubação estão publicadas e normalizadas. Diferentes concentrações da substância a testar (S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina) são adicionadas às soluções de incubação, de modo a ser possível obter uma curva da ligação em função da dose. Ligações não específicas são separadas das ligações específicas por incubação com ligandos não específicos. A percentagem de ligações específicas para as diferentes concentrações de substacto é representada em percentagem da ligação do ligando máxima. 0 valor de IC50 (concentração para a qual 50% da ligação dos ligandos é inibida) e o declive são obtidos por regressão. A constante de inibição Ki pode ser obtida através da equação de Cheng-Prusoff, e pode ser posteriormente comparada: Quanto mais baixo a constante de inibição Ki, maior a afinidade (ver tabela 1) . 2. Determinação das propriedades funcionais
De modo a determinar a actividade intrínseca da substância, foram expressos funcionalmente receptores humanos da dopamina em linhas celulares (CHO-DUKX-SRE ou SH-SY5Y-SRE). Isto é, após ligação de um agonista, é activada uma cascata de sinalização intracelular que conduz à formação de outras proteínas. O gene de uma destas proteínas, a luciferase, foi anteriormente inserido artificialmente. A estimulação da expressão da proteína 25 ΡΕ1694318 conduz também à formação de luciferase que em presença de ATP, induz a emissão de fotões (fenómeno designado por luminescência) que podem ser determinados fotometricamente. A intensidade de luminescência é proporcional à estimulação dos receptores. Os agonistas da dopamina estimulam a luminescência, enquanto que os antagonistas não apresentam qualquer acção própria. No entanto, os antagonistas inibem a luminescência induzida pela dopamina ou pelos agonistas. A actividade para diferentes concentrações de substância é representada em percentagem da activação máxima devido aos ligandos endógenos ou por um agonista adequado. 0 valor EC50 (concentração para a qual se tem uma activação a 50%) e o declive são obtidos por regressão. A constante de inibição Ki é obtida pela equação de Cheng-Prusoff, e pode ser posteriormente comparada: Quanto mais baixo a constante de inibição Ki, maior a afinidade e a actividade. Para a acção da S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina em receptores da dopamina foram obtidos os valores indicados na tabela 2. 3. Exemplo de realização: conversão in vitro de um pró-fármaco no principio activo A partir de células homogeneizadas de fígado do homem, do macaco, do cão, do rato ou do ratinho, é obtida a fracção microssomal por centrifugação diferencial, fracção essa que contém as principais enzimas metabolizantes. Em alternativa, também pode ser obtida a fracção citoplasmá-tica. A fracção subcelular é suspensa num tampão, de forma a obter uma solução com um determinado teor em proteína. 26 ΡΕ1694318
Após adição de 1 μΜ do pró-fármaco a testar é efectuada uma incubação a 37°C durante 60 minutos. Em seguida, efectua-se a quantificação da S-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina por HPLC-UV ou por HPLC-MS, relacionando-a com a quantidade adicionada. Para uma análise detalhada, são ensaiadas séries de concentrações ou séries de tempos. 4. Exemplo de realização: suspensão para vacina (a) Pesam-se 1411,2 g de Miglyol 812 para um frasco Duran. 14,4 g de Imwitor 312 são adicionados ao Miglyol e a mistura é aquecida a 80°C durante 30 minutos com agitação. A solução transparente é arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. (b) 1188 g da solução obtida em (a) são colocados num reactor laboratorial de vidro, são adicionados 12 g de principio activo e homogeneíza-se durante 10 minutos com um misturador de alta velocidade (Ultraturrax) a 10000 rpm em atmosfera de azoto. A suspensão é transferida para frascos de vidro âmbar mantendo a agitação com o agitador de alta velocidade (Ultraturrax) (2000 rpm).
Lisboa, 21 de Maio de 2007

Claims (6)

  1. ΡΕ1694318 1 REIVINDICAÇÕES 1. Medicamentos contendo S-2-lV-propilamino-5-hidroxitetralina, os seus sais ou pró-fármacos farmacolo-gicamente aceitáveis, em que o pró-fármaco apresenta a fórmula genérica I
    em que RI é escolhido entre os seguintes: um grupo acilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acetal, cetal, -C(0)NR2R3, -C(0)NHR2, -P (02H) 0R2, -P(02H)R2, em que R2 e R3 sejam, cada um deles, hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo cicloalquilo C3-C10, benzilo ou fenilo.
  2. 2. Medicamentos de acordo com a reivindicação 1, em que Rl seja escolhido entre os seguintes: um grupo alquilcarbonilo C1-C6, um grupo cicloalquilcarbonilo C3-C10, benzilo, -C(0)NR2R3 ou -C(0)NHR2.
  3. 3. Medicamentos de acordo com uma das reivin- 2 ΡΕ1694318 dicações anteriores, em que o medicamento se destine a ser administrado por via transdérmica, por via transmucosal ou por via parenteral.
  4. 4 . Utilização de S-2-N-propilamino-5-hidroxite-tralina, dos seus sais ou dos pró-fármacos farmacolo-gicamente aceitáveis, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de uma das seguintes doenças: depressão, estados de ansiedade patológicos, disfunção sexual, galactorreia, acromegalia, glaucoma, perturbações cognitivas, síndroma das pernas inqeuetas, síndroma de défice de atenção e hiperactividade (SDAH), hiperprolactinemia, hiperprolac-tinoma, distúrbios alimentares, discinésias sensíveis à DOPA, flutuações motoras associadas ao parkinsonismo, flutuações motoras induzidas pela DOPA e por neurolépticos, dependência da cocaína, do álcool, de opiáceos e da nicotina, doenças neurodegenerativas ou para supressão da lactação.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a doença seja o síndroma das pernas inquietas, discinésias sensíveis à L-DOPA, flutuações motoras associadas ao parkinsonismo, flutuações motoras induzidas pela L-DOPA e por neurolépticos, assim como a dependência da cocaína, do álcool, de opiáceos e da nicotina.
  6. 6. Utilização de acordo com uma das reivindi- ΡΕ1694318 cacões anteriores em que a doença seja uma flutuação motora que: (a) esteja associada à doença de Parkinson, (b) seja induzida pela L-DOPA ou (c) seja induzida por neurolépticos. Lisboa, 21 de Maio de 2007
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