KR101083568B1 - Ｄ3 작용물질로서의(ｓ)-2-ｎ-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 - Google Patents

Ｄ3 작용물질로서의(ｓ)-2-ｎ-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 염 또는 프로드러그를 함유하는 약제에 관한 것이다. D3 작용물질로서 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 DOPA-민감성 운동 장애의 치료에 특히 적합하다.
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린, 프로드러그, D3 작용물질

Description

Ｄ3 작용물질로서의 (Ｓ)-2-Ｎ-프로필아미노-5-히드록시테트랄린{(S)-2-N-PROPYLAMINO-5-HYDROXYTETRALIN AS A D3 AGONIST}
본 발명은 D3 작용물질로서의 (Ｓ)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
도파민은 중추신경계의 필수 신경전달물질이다. 도파민의 활성은 5가지의 상이한 도파민 수용체에 대한 결합에 의해 매개된다. 이들 수용체는 이들의 형태 및 이들의 신호 전환 방식에 의해 "D-형"(D1 및 D5) 및 "D2-형"(D2, D3 및 D4 수용체)로 분류될 수 있다.
D3 수용체는 먼저 소콜로프(Sokoloff)에 의해 클로닝되었고 [Nature 347, 1990, 146], 특히 감성 및 인지 작용을 조절하는 대뇌 변연계에서 발현된다. 이는 또한, 이것이 운동 작용의 미세 조절을 위해 사용되는 선조(striatal) 운동신경 조직에서는 어느정도 덜 명백하다 [Joice, Pharmacol. Ther. 90, 2001, 231-259]. 최근에, D3 수용체는 여러 가지 정신질환 및 운동장애의 치료를 위한 활성제의 개발을 위한 유력한 목표로서 고려되어 왔다.
결과적으로, D3 작용물질은 상이한 유형의 우울증(depression), 불안 증(anxiety disorders), 성기능장애(sexual dysfunctions), 녹내장(glaucoma), 인식 장애(cognitive disorders), 하지불안 증후군(restless leg syndrome), 주의력 결핍 과잉행동 증후군(attention deficit hyperactivity syndrome; ADHS), 과프로락틴혈증(hyperprolactinemia), 프로락틴분비종양(hyperprolactinoma), 파킨슨 관련 운동 장애, 섭식 장애, DOPA 및 신경이완제 유도 운동 장애(neuroleptica induced movement disorders), 예를 들어 좌불안석증(akathisia), 경직(rigor), 근긴장이상(dystonia) 및 운동이상(dyskinesia), 코카인, 알코올, 아편제 및 니코틴 중독, 유류증(galacthorrhoe) 및 말단 비대증(acromegaly)의 치료를 위한 유용한 치료제를 나타낼 수 있었다.
또한, D3 작용물질은 퇴행성 신경질환을 치료하고 예방할 수 있는 신경보호 작용을 가진다 [Pulverenti, L. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 151-153; Joyce, Pharmacology and Therapeutics 90, 2001, 231; EP 988296; WO 03/29233; WO 93/23035].
따라서, 바람직하게는 "D1-형" 수용체와 비교하여 작용 선택성이 더 크고 나머지 "D2-형"수용체와 비교하여 선택성이 현저한 고친화성 D3 작용물질이 요구된다.
놀랍게도, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린이 바람직한 특징을 갖는 것이 발견되었다.
라세미체 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린이 문헌에 공지되어 있다.
핵셀(Hacksell) 등은 상이한 N-알킬화된 2-아미노테트랄린을 이들의 도파민 수용체 자극 활성에 대해 평가하였다 [J. Med. Chem. 22, 1979, 1469]. 라세미 2-N-프로필아미노-5-히드로테트랄린에 대해 특정 도파민성 활성(dopaminergic activity)이 입증되었다. 그러나, ED50값이 40nM/kg인 물질의 작용 활성은 단지 중간 정도이며, AUC 및 반감기는 나머지 평가된 화합물과 비교하여 짧다. N,N-디알킬화(dialkylation)된 아미노테트랄린이 의도된 경구 투여에 대해 가장 활성이 크고 적절한 화합물임이 발견되었다.
뷸리유(Beaulieu) 등은 N,N-이치환된 2-아미노테트랄린의 D2 자극 활성에 대해 평가하였다 [Eur. J. Pharmacol. 105, 1984, 15]. 라세미 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 중간 활성을 나타내는 반면, N-0437(라세미 로티고틴)과 같은 N,N-디알킬화된 2-아미노-5-히드록시 유도체는 현저히 더 높은 활성을 나타내었다. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 가능한 치료적 유용성에 대한 결론은 수립되지 않았다.
세일러(Seiler) 등은 N-디알킬화된 화합물의 합성을 위한 유리체로서의 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 기술하였다 [J. Med. Chem. 29, 1986, 912]. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 생물학적 활성은 기술되지 않았다.
스워트(Swart) 등은 도파민성 활성이 더 약한 로티고틴 대사물질로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 라세미체를 기술하였다 [Toxicology Methods 3, 1993, 279]. 로티고틴 [5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프탈레놀]은 D2/D3 작용물질 활성을 갖는 도파민 수용체 작용물질이다. 도파민 수용체 부화 막 분획(rich membrane fraction)에 5nM의 Kd 값으로 결합하는 로티고틴과 비교하여, 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 명백히 더 높은 1.3μM의 Kd 값을 나타낸다. 상기 저자들은 로티고틴의 N-디알킬화된 대사물질이 치료적 능력을 갖기에는 너무 약한 도파민성 활성을 가짐을 결론지었다.
스워트 등은 로티고틴의 대사물질로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 (S)-에난티오머를 기술하였다 [J. Analytical Toxicology 18, 1994, 71]. 생물학적 활성은 기술되지 않았다.
소네슨(Sonesson) 등은 {[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-2-아미노테트랄린의 모노프로필 유사체의 생물학적 활성을 평가하였다 [J. Med. Chem. 38, 1995, 1319]. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 에난티오머가 중간 합성 생성물로서 기술되었지만, 이들은 생물학적으로 특정되지 않았다.
EP 026 848, EP 717 620, WO 94/26703 및 WO 01/38321에는 N-디알킬화되고 술폰화된 아미노테트랄린의 합성을 위한 유리체로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린이 기술되어 있다. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 의료적 적용은 제시되지 않았다.
반 블리엣(Van Vliet) 등은 도파민 수용체 서브타입 선택성을 예측하기 위해 D2L 작용물질 및 D2L 길항물질과의 경쟁 시험의 응용성을 평가하였다 [J. Med. Chem. 39, 1996, 4233]. 여기에서, 아미노테트랄린은 그것의 D3 선택성 및 항정신병약으로서의 잠재적 적합성에 대해 평가되었다. 상기 평가의 범위 내에서, 라세 미 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 27가지의 상이한 물질과 함께 투여되었다. 사용된 물질들의 (길항)작용 활성에 대한 작용 데이터는 수집되지 않았다. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 의료적 사용은 제시되지 않았다. 다른 한편으로는, 상기 저자는 4236 페이지에서, 화합물 (+)25를 제외하고는, 투여된 물질중 어느 것도 D3 선택성 항정신병약의 바람직한 약리학적 프로파일은 나타내지 않는다고 결론지었다.
요약하면, 라세미 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 최신 기술로부터, 적당한 반감기를 갖는 비선택성의 중간 활성 도파민 작용물질로서 공지되어 있다. 라세미 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 공지된 도파민성 활성이 1969년부터 공지되어 왔지만 [상기 Hacsell 등의 문헌 참조], 상기 물질의 의료적 사용은 기술되지 않았으며, 또한 제시되지도 않았다. 대조적으로, 스워트 등은 로티고틴의 N-알킬화된 대사물질이 치료적 능력을 갖기에는 너무 약한 도파민성 활성을 가짐을 결론지었다 [Tox. Meth. 3, 1993, page 289, last paragraph].
결론적으로, 당업자가 상기 명백하게 치료적으로 부적합한 물질의 에난티오머 분리를 고려하고, 치료적 유용성을 위해 각각의 에난티오머를 시험할만한 동기가 없었다.
따라서, 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 순수 (S)-에난티오머가 D3 수용체에 대한 특정 친화성 및 현저한 작용 선택성 뿐만 아니라 순수 작용 활성을 나타내며, 이에 의해 이 물질이 도파민 결핍에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 유용한 성분이 된다는 것은 놀라운 점이다. 순수 (S)-에난티오머의 이러한 치료적 으로 매력적인 프로파일은 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 사용한 이전의 연구에서는 확인되지 않았다.
사실상, 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 (S)-에난티오머는 실제로 7.6 nM의 Ki 값으로 D3 수용체에 결합한다. 이와 비교하여, 다른 도파민 수용체 서브타입의 결합은 상당히 덜 현저하다. 전반적으로, 수용체 결합 시험은 D3/D1 및 D3/D5의 선택성이 1000을 초과하고, D3/D2의 선택성이 약 40임을 을 나타낸다 (표 1).
[표 1] 수용체 서브타입에 대한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 IC50 값
수용체 Ki [nM]
도파민 D1 (h) > 10000
도파민 D2S (h) 290
도파민 D3 (h) 7.6
도파민 D4.2 (h) 30
도파민 D4.4 (h) 27
도파민 D4.7 (h) 46
도파민 D5 (h) 2000
또한, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 활성이 순수 작용 활성(purely agonistic)이고, D1 수용체와 비교하여 매우 현저한 작용성 D3의 선택성이 제공되고 D2 수용체와 비교하여 상당한 선택성이 제공됨이 작용성 시험에서 밝혀졌다 (표 2).
[표 2] 수용체 서브타입에 대한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 EC50 값
수용체 EC50 [nM]
D1 1129
D2L 2.7
D3 0.67
D4.4 23.4
D5 1310
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린과 비교하여, 구조적으로 매우 유사한 화합물인 AJ76 및 UH322 [Hacking and Stark, ChemBioChem 2002, 947]은 감소된 D3 친화성을 나타낸다. 더욱이, 놀랍게도, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린이 D2/D3 작용 활성을 갖는 반면, 구조적으로 밀접하게 관련된 AJ76은 순수 길항물질로 기술되어 있다. 결과적으로 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 치료 프로파일은 구조적으로 유사한 AJ76의 프로파일과는 현저히 다르다.
Figure 112006040928485-pct00001
AJ76 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 최소량만큼 대사적으로 발생시키는 로티고틴과 비교하여, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 D3 수용체 에 대해 동일한 작용 효율(EC50)을 나타내지만, D1 및 D5 수용체에 대한 친화성은 각각 564배 및 385배 더 낮으며, 따라서 이들 수용체와 비교하여 D3에 대한 선택성은 더 높다.
결과적으로, 도파민 또는 도파민 작용물질에 의한 치료에 응하는 질환의 치료를 위해, 도파민성 D1 및 D5 수용체와 비교하여 높은 작용 선택성, D4.4 수용체와 비교하여 상당한 선택성 및 D2L 수용체와 비교하여 현저한 선택성을 갖는 고친화성 D3 작용물질로서 아미노테트랄린이, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 사용에 의해 제공된다.
이와 같이, 본 발명은 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이며, 여기에서 순수 (S)-에난티오머로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린이 바람직하다.
용어 "순수 (S)-에난티오머"는 본 발명에서, 약제 조성물 중의 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 총량에 대해, 약제 중의 (R)-에난티오머의 양이 바람직하게는 10 몰% 미만, 더욱 바람직하게는 2 몰% 미만, 가장 바람직하게는 1 몰% 미만인 것으로 이해된다.
용어 "약제학적으로 허용될 수 있는 염"은 특히 유기산 또는 무기산이 부가된 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 비독성 부가염 및 이들의 수화물 및 용매 화합물을 포함한다. 무기산의 예로는 HCl, HBr, 황산, 아황산, 아인산 및 인산이 포함된다. 유기산으로는, 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 부티르산, α-,β- 또는 γ-히드록시부티르산, 발레르산, 히드록시발레르산, 카프론산, 히드록시카프론산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 글리콜산, 락트산, D-글루쿠론산, L-글루쿠론산, D-갈락투론산, 글리신, 벤조산, 히드록시벤조산, 갈산, 살리실산, 바닐산, 쿠라린산, 카페산, 히푸르산, 오로트산, L-타르타르산, D-타르타르산, D,L-타르타르산, 메조-타르타르산, 푸마르산, L-말산, D-말산, D,L-말산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 옥살릭 아세트산, 글루타르산, 히드록시글루타르산, 케토글루타르산, 아디핀산, 케토아디핀산, 피멜산, 글루탐산, 아스파라긴산, 프탈산, 프로판트리카르복실산, 시트르산, 이소시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔 술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산이 포함된다.
본 특허 출원에서, 용어 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 "프로드러그"는 특히, 인체, 특히 혈장에서 또는 치료적 유효량으로 피부 또는 점막을 통해 들어가는 동안 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린으로 분해되고, 처리되고 대사되는 것으로 이해되는 화합물을 나타내며, 본 특허 출원에서는 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 프로드러그로서 로티고틴은 제외된다.
프로드러그로서, 특히 페놀계 히드록시기의 유도체, 예를 들어 에스테르, 탄산염, 아세탈, 케탈, 인산염, 포소포네이트, 황산염, 술포네이트, 카르바메이트 및 실릴 에스테르가 고려되었다. 특히 바람직한 프로드러그는 에스테르 및 카르바메이트이다.
다른 프로드러그는 쉽게 효소 분해되거나, 가수분해되거나 불안정한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 아미노 작용기의 유도체, 예를 들어 아미드, 탄산염 또는 히드록실아민일 수 있다. N,N-디알킬 유도체, 예를 들어 로티고틴 또는 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린은 이들의 안정성을 고려하여, 본 특허 출원의 견지에서 프로드러그가 아니다.
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 제조는 문헌 [Hacksell et al, J. Med. Chem. 22, 1979, 1469; Sonesson, J. Med. Chem. 38, 1995, 1319, US 5,442,117]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린과 산 염화물, 산 무수화물, 카마보일 염화물, 술포닐 염화물 등과 같은 적절한 반응성 전구물질의 반응을 통한 프로드러그의 생성은 임상 화학 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 상응하는 프로토콜은 관련 문헌으로부터 얻을 수 있다. 프로드러그의 생성을 위한 관련 문헌의 예는 다음과 같다 : [Bundgard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi and Stella: Pro-drugs as novel drug delivery stems in American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington DC, 1977]
프로드러그로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 유도체의 기본적 적합성은 예를 들어, 각각의 화합물을 규정된 조건하에 효소 칵테일, 세포 균질물(cell homogenisate) 또는 효소-함유 세포 분획으로 배양시키고, 생성된 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 측정함으로써 결정될 수 있다. 적합한 효소 혼합물은 예를 들어 겐테스트 컴패니(Gentest Company) [Woburn, Ma, USA]의 S9 간 제조물(S9 liver preparation)에 포함된다.
대안적으로, 활성 성분으로서 프로드러그의 간-비의존성 대사작용을 입증하기 위해 신선한 혈액 또는 혈장 또는 진피의 균질물에 의한 배양이 후속될 수 있다. 경피 투여를 위해, 절개된 피부에 대한 투과의 체외 평가가 요구된다. 질환이 있는 모델에서 적합성 및 효능 활성의 최종 확인은 혈장에서 프로드러그로부터 생성된 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 측정하여 수행된다.
체내에서, 프로드러그는 혈장에서 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 치료적으로 유효한 정상 상태 농도를 달성하기에 충분한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 방출시켜야 한다. 일반적으로, 0.02 내지 100 ng/ml 혈장, 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/ml 혈장, 가장 바람직하게는 0.1 내지 40 ng/ml 혈장의 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 농도가 치료적으로 유효한 농도인 것으로 고려된다.
본 발명의 그 밖의 구현은 하기 일반 화학식(I)의 프로드러그를 포함하는 약제 조성물이며, 여기에서 일반 화학식(I)의 화합물은 순수 (S)-에난티오머로서 존재한다 :
Figure 112006040928485-pct00002
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 아세탈, 케탈, -C(O)NR2R3, -C(O)NHR2, -S(O)2R2, -S(O)2OR2, -P(O2H)OR2, -P(O2H)R2로 구성된 군으로부터 선택되고,
여기에서, R2 및 R3는 각각 H, Cl -6-알킬, C3 -10-시클로알킬, 벤질 또는 페닐로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 C1 -6-알킬카르보닐, C3 -10-시클로알킬카르보닐, 벤조일, -C(O)NR2R3 및 -C(O)NHR2로부터 선택된다.
"알킬"은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3개인 측쇄 또는 비측쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필 및 n-헥실일 수 있다. 알킬기는 추가로 하나 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 고리-형성 C 원자로만 구성될 수 있거나 임의적으로 측쇄 C 원자로 추가로 치환될 수 있는 알킬기이다. 바람직한 사슬 길이는 탄소수 3 내지 10개, 더욱 바람직하게는 탄소수 4 내지 8개 또는 4 내지 6개이다.
"알콕시"는 -O-알킬이며, 여기에서 알킬기는 "알킬"에 대해 상기 언급된 기들로부터 선택되는 것이 바람직하다. 알콕시로서는 C1 -6-알콕시기가 바람직하고, C1-3-알콕시기가 더욱 바람직하다.
"아릴"은 페닐이 바람직하다. 페닐은 적합한 경우에 하나 이상의 위치에서 예를 들어 알콕시, 알킬, 할로겐 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아랄킬"은 -알킬-아릴이며, 여기에서 알킬 및 아릴은 각각 상기 언급된 "알킬" 및 "아릴"기로부터 선택되는 것이 바람직하다. "아랄킬"은 바람직하게는 벤질이다.
"아실"은 특히 -C(O)-알킬("알킬카르보닐"), -C(O)-시클로알킬("시클로알킬카르보닐"), -C(O)-아릴("아릴카르보닐") 및 -C(O)-알킬아릴("아랄킬카르보닐")을 포함하며, 여기에서 "알킬", "시클로알킬", "아릴" 및 "아랄킬"은 각각 "알킬", "시클로알킬", "아릴" 및 "아랄킬"에 대해 상기 언급된 기들로부터 선택되는 것이 바람직하며, -C(O)-C1 -6-알킬 및 C(O)-페닐이 가장 바람직하다. 아실은 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 -C(O)-페닐("벤조일")이다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)-O-알킬이며, 여기에서 "알킬"은 상기 언급된 "알킬"기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 알콕시카르보닐은 C1 -6-알콕시카르보닐기가 바람직하다.
"시클로알콕시카르보닐"은 -C(O)-O-시클로알킬이며, 여기에서 "시클로알킬"은 상기 언급된 "시클로알킬"기로부터 선택되는 것이 바람직하다.
"아릴옥시카르보닐"은 -C(O)-O-아릴이며, 여기에서 "아릴"은 상기 언급된 "아릴"기로부터 선택되는 것이 바람직하다.
"아랄콕시카르보닐"은 -C(O)-O-아랄킬이며, 여기에서 "아랄킬"은 상기 언급된 "아랄킬"로부터 선택되는 것이 바람직하다.
"케탈"은 특히 페놀계 산소 원자(phenolic oxygen atom)에 결합된 -CR'R"-O-알킬 또는 -CR'R"-아릴이며, 여기에서 "알킬" 및 "아릴"은 상기 언급된 "알킬" 및 "아릴"기로부터 선택되는 것이 바람직하며, R' 및 R"는 독립적으로 알킬 또는 아릴기를 나타낸다. "아세탈"은 아세탈 중의 치환기 R'가 수소라는 점에서 "케탈"과 상이하다.
"할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 또다른 구현은 코카인, 알코올, 아편제 및 니코틴 중독; 퇴행성 신경질환, 특히 파킨슨병; 성기능장애, 특히 남성 발기불능; 우울증, 특히 내인성 단상 우울증 "주된 우울증"; 과프로락틴혈증, 프로락틴분비종양; 녹내장; 인식 장애; 하지불안 증후군; 주의력 결핍 과잉행동 증후군(ADHS); 유류증; 말단 비대증; 파킨슨 관련 운동 장애, 예를 들어 경직, 근긴장이상 및 운동이상; L-DOPA-유도 질환, 원발성 근긴장이상, 특히 세가와 증후군; 신경이완제 유도 (자발성) 운동장애, 근긴장이상 및 좌불안석증, 및 파킨슨 플러스 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 특히 순수 (S)-에난티오머로서 2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 및 이것의 염 및 프로드러그의 용도이다.
본 특허 출원에서, 용어 "아편제(opiates)"는 모르핀과 같은 천연 아편제, 및 헤로인과 같은 합성 아편제를 포함한다.
그밖에, 약제는 임신 후의 약물-의존 이유(drug-supported ablactation)를 위해 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에 따르는 화합물은 L-DOPA-민감성 운동 장애(L-DOPA-sensitive movement disorders)를 치료하기 위한 약제의 제조에 적합하다. 이러한 운동 장애는 예를 들어 운동이상, 근긴장이상, 경직 및 진전일 수 있다. 용어 "L-DOPA-민감성"에 의해, 도파민성 신호 전달(dopaminergic signal transduction)에 영향을 줄 수 있는 약제의 투여를 통해 운동 장애가 유리하게 영향받을 수 있음이 이해된다. 이에 대한 하나의 대표적 예로는 원발성 근긴장이상인 세가와 증후군(Segawa-syndrome)이 있으며, 진단 기준으로서 L-DOPA가 사용될 수 있다. L-DOPA-민감성 장애에 대한 다른 예로는 파킨슨병 관련 또는 L-DOPA 또는 신경이완제 유도 운동장애 및 하지불안 증후군이 있다.
파킨슨병 관련 또는 L-DOPA 또는 신경이완제 유도 운동장애는 예를 들어 운동이상, 근긴장이상 및 보행 장애("동결(freezing)")이다. L-DOPA 치료제의 사용으로, 이른바 "웨어링 오프(wearing off)" 현상이 규칙적으로 나타나며, 이는 단독 치료제 또는 적합한 D3 도파민 작용물질과의 조합된 치료제의 사용을 통해 완화되거나 지연될 수 있는 L-DOPA 활성의 손실을 의미한다.
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 바람직한 사용은 파킨슨병의 진행과정에서 자연적으로 나타나지만, 또한 약물 치료에 의해 유도될 수 있는 운동이상, 근긴장이상 및 보행 장애와 같은 운동 장애의 치료를 위한 약제의 제조와 관련된다. 운동이상 및 근긴장이상과 같은 약물치료 유도 운동 장애로는 특히 L-DOPA 또는 도파민 길항물질을 통해 유도되는 운동 장애가 포함된다.
마지막으로, 본 발명에 따르는 약제 조성물은 또한, 치료하려는 질환과는 무관하게, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합 제제로서 제공될 수 있다.
예를 들어, L-DOPA를 포함하는 파킨슨병의 치료용 약제를 포함하는 시판하려는 단위체는 또한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그를 포함하는 약제 조성물을 포함할 수 있다. 이 경우에, L-DOPA 및 본 발명에 따르는 화합물은 동일한 약제 제형 중에, 예를 들어 복합 정제 중에, 또는 상이한 투여 단위체 중에, 예를 들어 2가지 분리 정제의 형태로 또는 2가지 상이한 투여 형태로, 예를 들어 경구용 L-DOPA 약제로서 또는 경피 또는 경점막 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 제형으로서 존재할 수있다. 필요에 따라, 2가지 활성 제제 모두가 동시에 또는 시간에 따라 분리적으로 투여될 수 있다.
조합 제제에서, 순차적 투여량은 예를 들어 여러 가지 약제학적 활성 성분에 대한 방출 프로파일이 상이한 2가지 상이한 층을 갖는 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제를 제공함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 전후 관계에서 여러 가지 투여 형태 및 적용 계획이 가능해짐이 당업자에게는 자명해지며, 이는 모두 본 발명의 주제이다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한, L-DOPA 또는 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그와 같은 신경이완제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
대표적으로, 본 발명의 약제는 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그 이외에, 하나 이상의 약적학적으로 허용될 수 있는 담체(carrier) 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약제 조성물로 구성된다.
약제 제형은 예정된 투여 방식과는 무관하게 여러 가지로 제형화될 수 있다.약제 제형은 예를 들어 정맥내, 근내, 피내, 피하, 경구, 구강, 설하, 경비, 경피, 흡입, 직장 또는 복강내 투여용으로 조절될 수 있다.
각각의 제형 및 이를 위한 충전제, 분해제, 결합제, 윤활제, 안정화제, 풍미제, 산화방지제, 방부제, 분산매 또는 용매, 완충제 또는 전해질과 같은 적합한 약제학적 담체 또는 조절제가 약제 분야에서 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 수커(Sucker), 푸크스(Fuchs) 및 슈파이저(Speiser)의 문헌 ["Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991] 및 레밍턴(Reminton)의 문헌 ["The Science and Practice of Pharmacy", Lipponcott, Williams & Wilkins, 2000]과 같은 표준 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 한 구현에서, 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제 조성물은 경구적으로 투여되며, 예를 들어 캡슐, 정제, 분말, 과립, 제피정 또는 액체 형태로 존재할 수 있다.
동시에, 제형은 효과의 신속한 개시가 바람직한 경우에 고속 방출 투여 형태로 존재할 수 있다. 각각의 경구 제형은 예를 들어 EP 0 548 356 또는 EP 1 126 821에 기술되어 있다.
(S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 프로드러그의 고속 방출용으로 적합한 제형은 특히 점막 투여용 제형, 예를 들어 구강 또는 설하 투여 형태 또는 경비 스프레이(nasal spray)이다. 이들 제형은 L-DOPA 치료제와 관련된 L-DOPA 농도의 “저하”를 신속하게 보충하고, L-DOPA의 “오프 페이즈(off phases)"와 관련된 운동 장애, 예를 들어 운동이상을 치료하기 위한 이상적인 방식이다.
경점막 제형은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 점막 투여 형태는 예를 들어 신속하게 분해되는 설하 정제 또는 점막 접착성 투여 형태이다. 스프레이, 특히 경비 스프레이로서 사용하기에 적합한 액체 제형이 바람직하다.
스프레이 형태의 점막 제형은 가장 간단한 형태로 활성 성분 용액일 수 있다. 이것은 적절한 경우에 적합한 전해질, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로오스의 첨가에 의해 등장성이 될 수 있다. S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 그 프로드러그의 경점막 스프레이는 예를 들어 수용액, 오일, 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수성 용매 중의 용액 또는 에멀션일 수 있다. 더욱더, 이러한 경점막 제형은 활성제 용액의 pH를 조절하기 위해 약제 분야에서 보편적인 완충제를 포함할 수 있다. 유리하게는, 경점막 제형의 pH는 제형의 투여 동안 점막이 자극받지 않는 방식으로 설정된다. 이것은 경비 투여에 대해 일반적으로 3 내지 6의 중간 산성 pH를 갖는다. 적합한 완충제는 예를 들어 아세트산염, 시트르산염 및 인산염 완충제이다. 더욱더, 추가의 조절제가 경점막 제형, 예를 들어 경비 스프레이 중에 예를 들어 안정화제, 침투 개선제, 방부제, 산화방지제, 점도부여제 및 맛의 개선용 첨가제로서 존재할 수 있다.
다른 한편으로는, 지연 방출(protracted release)이 바람직한 경우, 활성제를 지속적으로 방출시키는 제형이 사용될 수 있다. 각각의 경구 및 비경구 제형은 또한 당분야에 공지되어 있다.
예를 들어, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 염 또는 프로드러그는 환자의 피부에 패치의 형태로 투여될 수 있으며, 여기에서 활성제는 접착성 중합체, 예를 들어 자체 점착 폴리실록산 접착제의 매트릭스 중에 존재하는 것이 바람직하다. 경점막 제형의 예는 WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778 및 WO 2004/012721에서 발견된다. 이러한 투여 형태는 전체 투여 간격 동안 본질적으로 일정한 혈장 수준 및 이와 관련된 일정한 도파민성 자극을 조절한다 [WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163].
다른 한편으로는, 피하 또는 근내 데포 형태(depot form)의 약제가 바람직한 경우, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 염 또는 프로드러그는 예를들어 소수성 물-비함유 매질 중에서 염 결정, 예컨대 결정 염산염으로서 현탁되고 주입될 수 있다. 제형의 예가 WO 02/1593에 기재되어 있다.
대안적 약제 제제는 예를 들어 주사 또는 주입 용액, 오일, 좌제, 에어로졸, 스프레이, 패치, 마이크로캡슐 또는 미세입자일 수 있다.
[실시예]
1. 수용체 친화성의 결정
수용체 친화성을 경쟁 실험을 사용하여 측정하였다. 이를 위해, 수용체를 방사성-표지 수용체-특이적 리간드를 사용하여 배양하였다. 일차적으로, 세포계에서 발현되는 사람 수용체를 사용하였다. 대안적으로, 쥐 또는 소 뇌의 막 준비물을 사용하였다. 배양 조건은 공지되고 표준화되어 있다. 상이한 농도의 시험하려는 성분((S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린)을 배양 준비물에 첨가하여, 투여량-결합 곡선이 이루어질 수 있도록 하였다. 비특이적 결합을 비특이적 리간드를 사용한 배양을 통해 특이적 결합으로부터 분리시켰다. 상이한 성분 농도에서 특이적 결합의 비율을 리간드의 최대 결합의 %로 나타내었다. IC50 값(리간드에 대한 결합의 50% 억제에서의 농도) 및 기울기를 회귀 분석으로 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여, Ki 값을 결정한 후, 이를 비교를 위해 사용하였으며; Ki 값이 낮을수록 친화성은 높아진다 (표 1 참조).
2. 작용 특이성의 결정
성분의 고유 활성을 측정하기 위해, 사람 도파민 수용체를 세포계(CHO-DUKX-SRE 또는 SH-SY5Y-SRE)에서 작용적으로 발현시켰다. 이는 작용물질의 결합 후에 세포내 신호 캐스케이드가 활성화되어 다른 단백질의 생성을 유도함을 의미한다. 이들 단백질 중 하나에 루시페라아제의 유전자를 사전에 인위적으로 도입시켰다 단백질 발현의 자극은 부가적으로, ATP의 존재하에 광자의 방출(이른바, 발광)을 유도한 후에 사진으로 측정할 수 있는 루시페라아제의 생성을 유도한다. 발광의 세기는 수용체의 자극에 비례한다. 도파민 작용물질은 발광을 자극하지만, 길항물질은 특이적 효과를 유도하지 않는다. 그러나, 길항물질은 도파민 또는 작용물질을 통해 유도되는 발광을 억제한다. 상이한 성분 농도에서의 활성을 내인성 리간드 또는 적합한 작용물질을 통한 최대 활성의 %로 나타내었다. EC50 값(50% 활성화에서의 농도) 및 기울기를 회귀 분석으로 측정하였다. 챙-프루소프(cheng-prusoff) 방정식을 사용하여, Ki 값을 결정한 후, 이를 비교를 위해 사용하였으며; Ki 값이 낮을수록 친화성 및 활성은 높아진다. 도파민 수용체에 대한 (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린의 효과에 대해서는 표 2에 제공된 값이 관찰되었다.
3. 실시예 : 활성 성분 내로의 프로드러그의 체외(In vitro) 반응
사람, 영장류, 개, 쥐 또는 마우스로부터의 간세포 균질물로부터, 일차 대사 효소를 포함하는 마이크로소옴 분획을 미분 원심분리에 의해 회수하며; 대안적으로, 세포질 분획을 또한 회수하였다. 아세포 분획을 완충제를 사용하여 현탁시켜서 규정된 양의 단백질을 갖는 용액을 수득하였다. 시험하려는 프로드러그 1μM을 첨가한 후에, 37℃에서 60분 동안 배양을 수행하였다. 후속적으로, (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린을 HPLC/UV 또는 HPLC/MC를 사용하여 양을 측정하고, 사용된 양과의 관련성을 측정하였다. 상세한 분석을 위해, 농도 곡선 또는 시간 경과를 연구하였다.
4. 실시예 : 데포 현탁액
(a) 1411.2g의 미글리올(Miglyol) 812를 두란 플라스크 내로 정량하여 도입하였다. 14.4g의 임위터(Imwitor) 312를 미글리올에 첨가하고, 후속적으로 80℃에서 30분동안 교반 하면서 가열시켰다. 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다.
(b) (a)에서 생성된 용액 1188g을 유리 실험 반응기로 옮기고, 활성제 12g을 첨가하고, 질소 하에 10,000 rpm에서 울트라투락스(ultraturrax)를 사용하여 10분동안 균질화시켰다. 현탁액을 갈색 유리 플라스크 내에 채우면서 울트라투락스(2,000 rpm)를 가동시켰다.

Claims (9)

  1. (S)-2-N-프로필아미노-5-히드록시테트랄린 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 약제 조성물로서, 프로드러그가 하기 일반 화학식을 갖는 도파민 결핍에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 약제 조성물:
    Figure 112011060595663-pct00006
    상기 식에서, R1은 아실, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 아세탈, 케탈, -C(O)NR2R3, -C(O)NHR2, -P(O2H)OR2 및 -P(O2H)R2로 구성된 군으로부터 선택되고,
    여기에서, R2 및 R3는 각각 H, Cl-6-알킬, C3-10-시클로알킬, 벤질 또는 페닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-6-알킬카르보닐, C3-10-시클로알킬카르보닐, 벤조일, -C(O)NR2R3 및 -C(O)NHR2로부터 선택되는 약제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제 조성물이 경피, 경점막 또는 복강내 투여용으로 제조되는 약제 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 질환이 하지불안 증후군, L-DOPA-민감성 운동이상, 파킨슨병 관련 운동 장애, L-DOPA 및 신경이완제 유도 운동 장애 및 코카인, 알코올, 아편제 및 니코틴 중독으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 질환이 (a) 파킨슨병 관련 운동 장애, (b) L-DOPA 유도 운동 장애 또는 (c) 신경이완제 유도 운동 장애인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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