JPH07506823A - 記憶障害，性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療のためのインドロン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 記憶障害、性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療のためのインドロン誘導 体の使用 本発明は、治療、例えば記憶障害における選択的ドーパミンＤ、受容体アゴニス トの使用に関する。

選択的にドーパミン受容体容体に結合しつる化合物は当該分野において知られて いる（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、第３４７巻、１４６頁参照）。

しかしながら、今日まで、かかる特性を有する化合物に関して特別な治療におけ る用途は見いだされていない。

本発明は、かかる用途の確認に関するもので、１番目の態様において、治療に使 用する選択的ドーパミンＤ３受容体アゴニストを提供する。

より詳細には、本発明は、Ｄ３受容体の作動性が有効である疾患の治療または予 防、例えば、記憶障害、性的機能不全およびパーキンソン氏病の治療に使用され る選択的ドーパミンＤｓ受容体アゴニストを提供する。

特定の選択的ドーパミンＤ、受容体アゴニストとしては、例えば、構造式（Ｉ） ： ［Ｒはそれぞれ同じまたは異なり、水素あるいは０１〜４アルキル；Ｒ１および Ｒ１は同じまたは異なり、それぞれ水素またはＣｌ−４アルキル；ｎは工ないし ３の数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。

構造式（１）の範囲内で、本発明の最も好ましい選択的ドーパミンＤＩ受容体ア ゴニストは、国際一般名：ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）を有する化合 物４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロン塩酸 塩である。化合物ロビニロールおよび構造式（１）の他の化合物は、例えばパー キンソン氏病の治療に有用であるとして、当該分野において知られている（ＥＰ 　０２９９６０２−Ａ）。

構造式（１）の化合物、および特にロビニロールを、ＥＰ　１１３９６４−Ｂ記 載の方法により合成することができる。

選択的ドーパミンＤＩ受容体アゴニストは治療、特に記憶障害（例えば、痴呆、 健忘症および知覚障害のみならず大脳機能障害）の治療；男性および女性両方の 性的機能不全、特に男性および女性のインポテンス；およびパーキンソン氏病の 治療に有用である。

治療に用いる場合、構造式（１）の化合物、特にロビニロールを、例えばＥＰ１ １３９６４−ＢおよびＥＰＯ２９９６０２−Ａに記載されているような標準的な 医薬組成物中に処方する。

好ましくは、組成物を単位服用形態として投与する。好ましくは、経口用服用単 位のそれぞれは、工ないし５０ｍｇの構造式（１）の化合物またはその医薬上許 容される塩（遊離塩基基準で計算）を含有するものとする（好ましくは、非経口 投与用には０．１ないし１５ｍｇ）。

大人の患者の１日の服用規則は、例えば、経口投与であれば１ｍｇないし１００ ｍｇの間、好ましくは１ｍｇないし５０ｍｇの間、また、静脈注射、皮下注射あ るいは筋肉内注射の用量は０．１ｍｇないし５０ｍｇの間、好ましくは０．１ｍ ｇないし１５ｍｇの間の構造式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（ 遊離塩基基準に計算）を投与する。化合物を１日１ないし４回投与する。適当に は、化合物を、継続的な治療期間において投与する。

データ ヒトＤ３ドーパミン受容体に選択的に結合する化合物の能力を、クローン化され た受容体への結合を測定することにより示すことができる。ＣＨＯ細胞により発 現されたヒト・Ｄ、およびり、ドーパミン受容体に結合した［１　！Ｉ　ｌ　］ ヨードスルプリドに対するロビニロールの置換についての阻害定数（Ｋ＋）を測 定した。

ヒト・Ｄ！受容体を、オーストラリアの二ニー・サウス・ウェールズのダーリン グハースト（Ｄａｒｌｉｎｇｈｕｒｓｔ）　２０１０のセント・ビンセンッ・ホ スピタル（Ｓｔ。

Ｖｉｎｃｅｎｔ’　ｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）のガーバン・インスティテユートー オブ中メディカル・リサーチ（Ｇａｒｖａｎ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　１ｌ ｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）から得た。ヒトーＤ、受容体を、フランス、 パリのサンドル・ポール・プロ力・デュテール・ルー・ダレシア７５０１４　（ Ｃｅｎｔｒｅ　ＰａｕＬ　Ｂｒｏｃａ、　２ｔｅｒ　ｒｕｅ　ｄ’　Ａｌｅｓｉ ａ７５０１４）のユニート・ドウ”ネロボイロジ・工・ファルマコロジ（ウー１ ０９）ｌドウ・アンセルム（Ｕｎｉｔｅｄｅ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ　ｅ ｔ　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇｉｅ　（Ｕ、　１０９）　ｄｅ　１°ＩＮＳＥＲＭ ）から得た（ビー・ギブロス（Ｂ、　Ｇｉｂｒｏｓ）　（１９９１年）、バトロ ジーｚ−ビオロジ（Ｐａｔｈ、Ｂｉｏｌ、　）第３９巻、２５２〜２５４頁）。

ホモシネ−ジョン、ついで、高速遠心分離により粗細絶膜を調製し、放射性リガ ンド結合したクローン化受容体の性賀を調べた。

ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温でゆっくりと融解し、水冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ塩（３７ ℃でｐＨ７，４）、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、１２Ｍ　シュクロースからなる約２０ 倍容の溶液に再懸濁した。ウルトラ−トウラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ ）を用いて全速で１５分間懸濁液をホモジナイズした。ホモシネ−ジョン物を、 ソーパル（Ｓｏｒｖａｌｌ）　ＲＣ５Ｃ遠心機で４℃において１８０００ｒｐｍ 、２０分間遠心分離した。得られた膜ペレットを、ウルトラ−トウラックスを用 いて氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７，４）中に再懸濁し、ソーパルＲ Ｃ５Ｃを用いて４℃で１８００Ｏｒｐｍ、１５分遠心分離した。膜を水冷５０ｍ ＭＴｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７，４）で２回以上洗浄した。最終的に得られたペ レットを５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７，４）に再懸濁し、ウシ・血清 アルフミンを標準物質として蛋白濃度を測定した（ブラッドフォード、エム・エ ム（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、　Ｍ、　Ｍ、　）　、アナリティカル・バイオケミスト リー（＾ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）第７２巻、２４８〜２５４頁）。

クローン化ドーパミン受容体に対する結合実験ｆｆ１ｉ［！胞１１ヲ、０．１ｎ Ｍ　［”’Ｉ］　ヨーＦスルプリド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；英国アマ−ジ ャム（＾ｍｅｒｓｈａｍ）社製）、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７，４ ）、１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭ　ＫＣＩ、２ｍＭ　ＣａＣ＋１．１ｍＭ　Ｍ ｇＣ１，，０，１％（ｗ／ｖ）ウシ・血清アルブミンからなる溶液中、全体積１ ｍｌとして３７℃で３０分インキュベーションした。インキュベーションした後 、ブランデル・セル＋ハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｈａｒｖｅｓ ｔｅｒ）を用いて試料を濾過し、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７，４） 　、１２０ｍＭＮａＣ＋、５ｍＭ　ＫＣＩ、２ｍＭ　ＣａＣＩｔ、１ｍＭ　Ｍｇ Ｃｌ、からなる水冷溶液で洗浄した。濾液の放射活性をコブラ・ガンマ・カウン ター（Ｃｏｂｒａｇａｍｍａ　ｃｏｕｔｅｒ）　（キャンベラ・パックド（Ｃａ ｎｂｅｒｒａ　Ｐａｃｋｅｄ）　）を用いて測定した。非特異的結合を、ヨード スルブリド１００μＭの存在下でのインキュベーションの後まだ結合している放 射性リガンドで表した。競争曲線を得るために、１４種の濃度（半対数的に希釈 ）の放射性標識していない競争試薬を用いた。

１．２または３部位モデルに適合しうる最小二乗法を用いて、競争曲線を可能な 場合はいつでも同時分析した。

結果 結合データにより、ヒト・Ｄ、およびり８両方の受容体に２つの結合部位が存在 することが示された。高親和性部位におけるロピニロールに関する阻害定数（Ｋ 、）は、Ｄ２受容体において１３８０ｎＭ　（ｎ＝５）　、Ｄｓ受容体ニオイテ ６９．１ｎＭ　（ｎ＝６）であることがわかった。これらの結果により、ロピニ ロールが選択的（２０倍）にヒト・Ｄ３ドーパミン受容体に結合することが示さ れｊこ。

フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９２１０５９５．６（３２）優先臼　１９９２年５月 １８日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定回ＥＰ（ＡＴ、　 ＢＥ、　ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、ＵＳ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．冶療に用いる選択的ドーパミンＤ３受容体アゴニスト。
2. ２．記憶障害の冶療に使用する医薬の製造に用いる選択的ドーパミンＤ３受容体 アゴニスト。
3. ３．性的機能不全の冶療に用いる医薬の製造に用いる選択的ドーパミンＤ３受容 体アゴニスト。
4. ４．選択的ドーパミンＤ３受容体アゴニストが構造式（Ｉ）：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｉ）［Ｒはそれぞれ同じまたは異なり、水素あるいはＣ１− ４アルキル：Ｒ１およびＲ２は同じまたは異なり、それぞれ水素またはＣ１−４ アルキル；ｎは１ないし３の数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２または請求項３ 記載の使用。
5. ５．記憶障害の治療に使用する医薬の製造に用いる化合物４−（２−ジ−ｎ−プ ロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロン塩酸塩（国際一般名称：ロピ ニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ））。
6. ６．性的不全の治療に使用する医薬の製造に用いる化合物４−（２−ジ−ｎ−プ ロピルアミノエチル）−２−（３Ｈ）−インドロン塩酸塩（国際一般名称：ロピ ニロール）。
7. ７．パーキンソン氏病の治療に用いる医薬の製造における、請求項４記載の構造 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩以外の選択的ドーパミンＤ３受 容体アゴニストの使用。