KR20220093208A - 프로스타글란딘 아날로그 및 이들의 용도 - Google Patents

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KR20220093208A
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윤철환
강홍준
한철규
김문환
서정법
유준엽
스리칸스 라잔
윤호섭
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라이프엑스 바이오랩스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 아날로그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, Nurr1과 관련된 질환, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 화합물은 Nurr1을 유도함에 있어 탁월한 효과를 가지고, 따라서 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태, 특히 암, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환, 정신분열증, 조울증 및 예컨대 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에 유용하다.

Description

프로스타글란딘 아날로그 및 이들의 용도
관련 출원(들)에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 7일자로 USPTO에 제출된 미국 특허 가출원 번호 62/931,893의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 전체적으로 참조로 본 출원에 포함된다.
본 발명은 프로스타글란딘 아날로그, 이를 포함하는 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료용 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
뉴런은 신경계의 기본 구성요소이며, 이들이 손상되면 운동실조나 치매를 일으키고 결국 사망에 이르게 하는 '신경퇴행성 질환'으로 통칭되는 다양한 상태를 초래한다. 파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 일반 및 노년 인구의 각각 약 0.3% 및 1-2%에 영향을 미치는 두 번째로 널리 퍼져 있는 신경퇴행성 질환이다. 1957년, Arvid Carlsson과 그의 동료들이 뇌에서 중요한 신경 전달 물질인 도파민(DA)을 식별한 것은 이 분야에서 획기적인 발견으로 간주되었다. 파킨슨병 환자의 뇌에서 DA가 크게 부족하다는 발견에 기여하는 것 외에도, 물론 장기 투여시 부작용의 위험을 초래하고 특정 상황에서는 금기이기는 하나, DA의 전구체인 레보도파(L-3.4-dihydroxyphenylalanine; L-dopa)가 파킨슨병-관련 운동 장애를 유의적으로 개선하는 데 사용될 수 있다는 임상적 돌파구를 이끌어냈다.
흑색질(substantia nigra, SN)에서 A9 DA 뉴런의 점진적이고 선택적인 손실과 루이소체의 존재는 PD의 두 가지 신경병리학적 특징이다. 이는 선조체에서의 도파민성 투입의 고갈로 이어져 안정시 떨림, 강직 및 운동완증과 같은 대표적인 특징을 가진다. PD의 원인과 기원은 크게 알려져 있지 않지만 대부분의 다른 신경퇴행성 장애와 마찬가지로 환경 및 유전적 요인의 영향을 받을 가능성이 높다.
신경독 또는 기타 환경 독소에 대한 노출은 파킨슨병 증상을 빠르게 유도하여 PD에 대한 환경 요인의 역할을 입증한다. 단백질 미스폴딩 및 응집은 PD 발병기전(pathogenesis)과 직접적으로 관련된 또 다른 중요한 요소이며, 이는 α-시누클레인을 포함한 단백질 응집체로 구성된 루이 소체의 형성으로부터 분명하다. 일반적으로 미스폴딩된 단백질로부터 세포를 보호하는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 나이가 들어감에 따라 점차 감소하며, 이는 나이가 PD 또는 대부분의 다른 신경퇴행성 질환 발병의 주요 위험 인자라는 관찰을 뒷받침한다.
최근 연구에 따르면 신경염증은 PD의 발병기전에도 중요한 역할을 한다. 소교세포(microglia)는 일반적으로 항염증 및 신경영양 인자를 생성하는 비활성화된 세포로 존재하는 반면, 활성화되면 PD 사후 조직의 SN 내에서 관찰되는 염증 반응을 유발한다. 세포외 α-시누클레인은 산화 및 질화될 때 소교세포 활성화를 유도하여 DA 뉴런의 변성을 가속화할 수 있다. 또한, PD 환자 및 동물 모델의 혈액 또는 뇌척수액에서 증가된 수준의 사이토카인이 관찰되었다. 종합하면, 만성 신경염증은 PD의 병태생리에 기여하는 것으로 보이며 염증 경로의 약리학적 개입은 PD와 싸우기 위한 치료 전략 중 하나가 될 수 있다. 이에 따라 비스테로이드성 항염증제의 만성 사용은 PD의 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다.
지금까지 파킨슨병에 대한 약물 치료는 치료보다 대증적이었다. 그렇더라도 초기 증상만 관리할 수 있고 후기 발병 단계에서는 치료하기가 더 어려웠다. 레보도파(L-3,4-dihydroxyphenylalanine) 또는 L-DOPA는 새로운 약물의 출현에도 불구하고 40년 이상 PD 관리를 위한 황금 표준 약물로 남아 있다. L-DOPA는 혈뇌장벽을 가로질러 도파민으로 전환되는 능력을 가진 도파민 전구체이다. 이 약물의 장기 투여는 의도하지 않게 약물 효능 감소와 함께 운동 성능의 추가 합병증을 유발할 수 있다. 메스꺼움 및 저혈압과 같은 말초 부작용도 L-DOPA 투여로 인해 발생할 수 있지만 이는 탈탄산효소 억제제인 카비도파(Carbidopa)의 병용 투여로 상쇄될 수 있다.
다른 약물에는 로티고틴 및 로피니롤과 같은 도파민 작용제 또는 셀레길린 및 라사길린과 같은 모노아민 산화효소 B 억제제가 포함된다. 지금까지 치료의 핵심 영역은 (a) 뇌에서 DA의 양을 증가시키고, (b) 뇌에서 DA 기능을 모방할 수 있는 DA 아날로그를 사용하고, (c) DA를 분해하는 효소를 억제하는 것이었다. 말기 환자의 경우와 같이, 어떤 약물이든 효과가 없는 것으로 판명되면, 수술의 위험이 고령의 환자에게 더 심각하고 동반 질환자에게는 적합하지 않지만, 뇌심부 자극술이 종종 고려된다.
수년에 걸쳐 주요 신호 분자와 전사 인자가 마우스 뇌에서 mDA 뉴런의 발달을 조정하는 방법에 대한 본 발명자들의 이해에 광범위한 진행이 있었다. 핵 수용체는 주로 대사 및 염증에 관여하는 유전자를 조절하는 리간드 활성화 전사 인자이며, 여러 증거가 신경퇴행성 질환에서 이들의 역할을 지적한다. NR4A1, NR4A2 및 NR4A3(Nur77, Nurr1 및 Nor1이라고도 함)으로 구성된 NR4A 서브패밀리에 속하는 고아 핵 수용체(orphan nuclear receptor)인 Nurr1은 mDA 뉴런 발달 및 생존을 결정적으로 조절한다. Nurr1 녹아웃은 mDA 뉴런의 손실을 초래했으며, 이는 Nurr1이 mDA 뉴런의 발달 및 유지에 필수적인 역할을 한다는 것을 나타낸다.
Nurr1은 DA 생합성의 첫 번째이자 속도 제한 단계인 TH(tyrosine hydroxylase) 유전자, 방향족 아미노산 데카르복실라아제(AADC, aromatic amino acid decarboxylase)전사 인자, 도파민 수송체(DAT), 수포 모노아민 수송체(VMAT) 및 상기 DA 신경전달물질 표현형 및 mDA 뉴런의 생존을 조절하는 신경교 세포주 유래 신경영양 인자(GDNF) c-Ret 키나제 유전자와 같은 mDA 뉴런 표현형에 관련된 다양한 유전자들의 발현 및 생존을 활성화시킨다. 이러한 연구는 mDA 뉴런의 발달, 유지 및 생존에서 Nurr1의 역할을 입증한다. 사실, 이전 연구에서는 Nurr1의 발현이 노화된 뇌 조직과 PD 사후 뇌 조직 모두에서 감소한다는 사실이 밝혀졌다. 또한, Nurr1의 기능적 돌연변이와 다형성은 생물학적 중요성이 여전히 애매하지만 가족성 후기 발병 형태의 PD의 드문 경우에서 확인되었다. 종합하면, 이러한 데이터는 Nurr1의 기능이 DA 뉴런의 신경변성과 결정적으로 관련되어 있고 그 활성화가 PD 발병기전을 개선할 수 있음을 강력하게 시사한다.
Nurr1은 내인성 리간드의 불분명으로 인해 "고아(orphan)"로 분류되었으며 지난 20년 동안 신경과학 연구에서 가장 많이 찾는 표적이 되었다. Nurr1 리간드/작용제의 발견은 PD 치료를 위한 대체 요법의 길을 열 수 있다.
이 방향으로, 본 발명자들은 Nurr1에 결합하고 전사 활성화 기능을 향상시킬 수 있는 작용제를 식별하는 것을 목표로 했다. 본 발명자의 지속적인 스크리닝 노력의 결과 프로스타글란딘 PGE1과 그 대사물 PGA1이 Nurr1에 직접 결합하여 이를 활성화할 수 있는 내인성 리간드로 확인되었다(Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020); 미국 특허 출원 제16/633,741호). 이것은 Nurr1-LBD 결합 PGA1/A2의 공결정 구조에 의해 뒷받침되어 결합 상호작용의 정확한 분자 모델을 제공했다(특허: WO2018056905A1; 미국 특허 출원 제16/334,550호). 이러한 상호 작용의 하이라이트는 기능적으로 중요한 나선 H12의 재배향과 함께 Nurr1-LBD의 Cys566 측쇄 황과 PGA1/A2의 C11 원자 사이에 형성된 마이클 추가 반응으로 인한 공유 결합이다. 리간드 결합 부위 근처의 상호작용 및 구조적 변화 분석이 개선된 활성을 갖는 PG 아날로그 분자를 식별하기 위한 선도 분자(PGA1/A2) 성장 범위를 나타낸다. 이러한 접근 방식은 단백질 구조에서 가까운 포켓/공동을 숨길 수 있는 단편에 연결하여 선도 분자(lead molecule)의 효능을 향상시킬 수 있는 구조 기반 약물 발견 프로젝트에서 일반적이다. 이러한 방향으로, 본 발명자의 노력은 강력한 Nurr1 작용제가 될 가능성이 있는 PG 유사체(화합물 1 및 화합물 2)의 식별로 이어졌으며 PD에 대한 안전하고 향상된 치료 효과로 Nurr1을 활성화할 수 있는 관련 리간드 역할을 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 프로스타글란딘(Prostaglandin, PG) 아날로그 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 목적은, 상기 프로스타글란딘 아날로그를 포함하는, Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 목적은, 상기 프로스타글란딘 아날로그를 투여하는 것에 의해 프로스타글란딘 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 프로스타글란딘 아날로그의 용도를 제공하는 것이다.
발명의 요지
파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 1천만 명 이상의 사람들, 특히 65세 이상의 사람들에게 영향을 미치는 중뇌 도파민성(mDA) 뉴런의 점진적이고 선택적인 퇴행으로 인해 발생하는 신경퇴행성 장애이다. 현재 이용 가능한 치료법은 대증적일 뿐이며 질병 진행을 멈추거나 늦출 수 있는 치료법이 없는 실정이다.
핵 수용체 관련 1 단백질(Nurr1)은 mDA 뉴런의 발달, 유지 및 보호에 필수적인 핵 수용체이다. 핵 수용체는 리간드-활성화되는 전사 인자이다. 천연 및 내인성 리간드를 확인하려는 시도에도 불구하고 Nurr1 리간드의 특성(identity)을 파악하기 어렵기 때문에 Nurr1은 현재 고아 핵 수용체(orphan nuclear receptor)로 남아있다.
본 발명의 발명자들은 천연 및 합성 리간드에 대한 광범위한 스크리닝하는 노력을 통해 에이코사노이드를 Nurr1의 잠재적 천연 리간드로 확인할 수 있었다. 특히, 프로스타글란딘류(PG), E1(PGE1), E2(PGE2), A1(PGA1) 및 A2(PGA2)가 Nurr1의 리간드 결합 도메인(ligand-binding domain, LBD)에 직접 결합하여 이를 활성화시키는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명자들은 PGA1 및 PGA2와 복합체를 이루는 Nurr1-LBD의 결정 구조도 결정하였다. Nurr1과 상호작용하는 PGA1/A2(선도 분자, lead molecules)에 대한 구조적 데이터 및 분석은 본 발명자들에게 선도 분자보다 Nurr1에 더 잘 결합하고 활성화시킬 수 있는 PG 아날로그들을 설계하고 개발할 수 있는 범위를 제공하였다.
본 발명은 PG 아날로그들의 구조 기반 디자인, 이들 PG 유사체의 화학적 합성, 동물 연구에 의해 뒷받침되는 Nurr1 매개 전사 활성을 활성화하는 최상의 두 아날로그의 특성화 및 확인에 대한 개념을 포함한다. 본 발명은 또한 부적절한 Nurr1 활성에 의해 매개되는 파킨슨병의 치료를 위한 소분자 리간드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 아날로그 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 비치환 또는 치환된 -(C1-C8)알킬, -[(C1-C8)알콕시](C1-C8)알킬-, -(C1-C8)알킬카르복실산, -(C1-C8)알킬카르복실에스테르, -(C1-C8)알케닐, [(C1-C8)알콕시](C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알케닐산, -(C1-C8)알케닐 에스테르, -(C1-C8)알킬아미드, 또는 - (C1-C8)알케닐아미드이고;
Y는 (C1-C8) 알킬 또는 (C1-C8) 알케닐이며, 이는 히드록시, 옥소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1- C6)알콕시, (C6-C10)아릴, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴옥시, 또는 (C3-C10)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 CH, CH2, NH 또는 N이고;
Z’ 는 =O, =CH2,
Figure pct00002
, 또는
Figure pct00003
이고;
Z” 는 =O, =CH2,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
, Rd 는 H, (C1-C3) 알킬, (C1-C6)아실카르보닐 또는 테트라히드로피라닐이고,
상기 식에서
Figure pct00006
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
본 발명에 따른 신규한 프로스타글란딘 아날로그들은 Nurr1을 효과적으로 조절하므로 암, 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환, 정신분열증, 조울증 및 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환과 같은 Nurr1과 관련된 다양한 질병, 장애 또는 상태에 대한 치료 또는 예방약으로 유용하다.
도 1A 및 도 1B는 본 발명의 PG 아날로그 화합물 1(A) 및 화합물 2(B)의 화학적 다이어그램이며, 동일한 단편이 이들 아날로그 모두에서 C1 카르복실 말단에 부착된 것을 볼 수 있다(파선 내). 화합물 1 및 화합물 2는 각각 C15 및 C16 위치에서의 변형으로부터 PGE1 및 미소프로스톨 아날로그인 것이 분명하다.
도 1C는 화합물 1의 벤질아미노 페닐 에스테르 단편에 의해 이루어진 상호작용을 나타내는 도킹 포즈를 나타내는 도면이며, 수소 결합은 흑색 파선으로 표시되고 비극성 상호작용은 회색 파선으로 표시된다. 표면 표현(surface representation)을 보여주는 삽입(inset)은 단편이 2차 부위(secondary site)에 도킹되어 있음을 명확하게 보여준다.
도 1D는 화합물 2의 C16에서 메틸 및 히드록실기들을 안정화시키는, 단백질 원자 근처와의 상호작용을 나타내는 도면이다. 화합물 1은 참조를 위해 얇은 스틱 모드로 표시되며, 여기서 히드록실기는 탄소 C15에 부착된 것으로 보인다.
도 2A는 대조군, 6-OHDA군, 6-OHDA+PGE1군, 본 발명군의 6-OHDA+BSC15군 및 본 발명군의 6-OHDA+BSC19 마우스들의 회전수 변화를 나타낸 도면이다.
도 2B는 대조군, 6-OHDA군, 6-OHDA+PGE1군, 본 발명군 6-OHDA+BSC15 및 본 발명군 6-OHDA+BSC19의 마우스들의 체중 변화를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 발명이 특정 방법 및 샘플과 관련하여 설명되었지만, 이들의 유사체 또는 등가물은 본 발명의 범위 내에 있어야 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시적으로 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주된다. 여기에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 잔기의 정의는 상세히 기술된다. 달리 표시되지 않는 한, 각 잔기는 하기 정의를 가지며 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미로 사용된다.
"할로"라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 용어는 "할로겐"이라는 용어와 호환하여 사용된다.
용어 "알킬"은 단일 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 지방족 포화 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들어 C1-C8 알킬, 구체적으로 C1-C6 알킬, 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n- 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2 -에틸부틸, 등을 포함할 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 말하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 달리 정의되지 않는 한, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로메틸을 지칭한다.
"알콕시"라는 용어는 단일 결합을 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며, 예를 들어 C1-C8 알콕시, 구체적으로 C1-C6 알콕시, 보다 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 비제한적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸 또는 이소프로폭시메틸이다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 "아실"은 -C(O)-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 이의 예는 아세틸, 프로파노일 및 아크릴일을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아실기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 단일 결합을 갖는 포화 탄화수소 고리기를 의미하며, 예를 들어 탄소 원자의 수에 따라 C3-C10 시클로알킬, 구체적으로 C3-C8 시클로알킬, 보다 구체적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함할 수도 있다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 고리 구성원으로서의 탄소 원자 외에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 결합을 갖는 포화 탄화수소 고리기를 의미한다. 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 유형, 및 탄소 원자의 수에 따라, 예를 들어, 헤테로시클로알킬은 하나 이상, 구체적으로, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 보다 구체적으로 아지리딘, 피롤리딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 등을 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 공유된 파이-전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 고리를 함유하는 방향족 치환기를 의미하고, 모노사이클릭 또는 융합된 고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자의 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 예를 들어, 고리에 포함된 탄소 원자의 수에 따라, 아릴은 구체적으로 C4-C10 아릴, 보다 구체적으로 C6-C10 아릴, 더욱 더 구체적으로 페닐, 나프틸 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구성원으로서 탄소 원자 외에 N, O 또는 S와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭(예를 들어, 디헤테로사이클릭) 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 탄소수에 따라 C1-C10 헤테로아릴, 보다 구체적으로 C1-C8 헤테로아릴, C2-C10 헤테로아릴, 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하고, 하나 이상, 구체적으로 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
상기 헤테로아릴의 예로는 푸라닐, 피라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 트리아질 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시"는 방향족 치환기를 형성하는 탄소 중 어느 하나가 산소에 결합된 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐기에 산소가 결합하면 -O-C6H5, -C6H4-O-로 나타낼 수 있다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 아날로그 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 비치환 또는 치환된 -(C1-C8)알킬, -[(C1-C8)알콕시](C1-C8)알킬-, -(C1-C8)알킬카르복실산 -(C1-C8)알킬카르복실에스테르, -(C1-C8)알케닐, [(C1-C8)알콕시](C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알케닐산, -(C1-C8)알케닐 에스테르, -(C1-C8)알킬아미드, 또는 -(C1-C8)알케닐아미드이고;
Y는 (C1-C8) 알킬 또는 (C1-C8) 알케닐이며, 이는 히드록시, 옥소, 할로, (C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C3) 알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴옥시 및 (C3-C10) 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 (C6-C10) 아릴옥시는 (C1-C3) 알킬, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
A1 및 A2 각각 독립적으로, CH, CH2, NH 또는 N이고;
Z’ 는 =O, =CH2,
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
이고;
Z” 는 =O, =CH2,
Figure pct00010
, 또는
Figure pct00011
이고, Rd 는 H, (C1-C3) 알킬, (C1-C6)아실카르보닐 또는 테트라히드로피라닐이고,
상기 화학식에서,
Figure pct00012
은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
바람직하게, Y 는 적어도 하나의 히드록실 또는 옥소기, 및 히드록실 또는 옥소기외 다른 치환기들로 치환될 수도 있다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 상기 화학식 I에서,
X는 -(C1-C8) 알킬 또는 -(C1-C8) 알케닐일 수 있으며, 이는 히드록실, -(C1-C6) 알콕시, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, 또는 -NHC(=O)Rc 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수도 있고,
이때 Ra 는 H, (C1-C8) 알킬, (C6-C9) 아릴, (C6-C9) 아릴옥시, -NH(C6-C9)아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로아릴이고,
상기 (C1-C8) 알킬, (C6-C9) 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, (C1 -C6)아실, -ONO2, (C1-C8) 알콕시, (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8)알킬카르복시 , -NHC(=O)Rc, 또는 -C(=O)Rc로 선택적으로 치환될 수도 있고,
여기서 Rc는 할로, CF3, (C1-C6)아실, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C3)아실옥시 및 (C6-C9)아릴옥시, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C8) 알킬 또는 (C6-C9) 아릴이고; 및
Rb는 H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
바람직하게는, 상기 치환된 아미노는 (C1-C6)알킬로 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고, 상기 치환된 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록실 또는 (C1-C6알킬)로 치환될 수도 있는 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
바람직하게는, Ra는 하기 치환기로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수도 있다:
H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -SO2CH3,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
.
바람직하게, Rb 는 H 또는 -(C1-C3)알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 상기 화학식 I에서,
X는 -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C8)알킬-CO2H, -(C1-C8)알케닐-CO2H, -(C1-C8)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, -(C1-C8)알킬-CO2R2, -(C1-C8)알케닐-CO2R2, -(C1-C8)알킬-CONR3R4, -(C1-C8)알킬-CONHOR4, -(C1-C8)알케닐-CONR3R4, 또는 -(C1-C8)알킬-CONHOR4)일 수 있고,
이때,
R2는 선택적으로 치환된(즉, 비치환되거나 하나 이상의 수소가 (C1-C6) 알킬(예: 메틸), 하이드록실, 디하이드록시, 할로겐(예: 모노-, 디- 또는 트리-F 또는 - Cl), (C1-C6)알콕시(예: 메톡시), 또는 CF3))-(C1-C6)알킬, Ar, CH2Ar, -Ar-NHCO-Ar, 또는 -Ar-CONH-Ar이고;
R3 는 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R4 는 H, -(C1-C6)알킬, Ar, Ar-NHCO-Ar, 또는 Ar-CONH-Ar이고; 및
Ar은 (C6-C10) 아릴, 5- 내지 12원 모노-또는 바이-헤테로아릴로서, (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 화학식 I에서,
X 는-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2H, -CH=CHCH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R2, -CH=CHCH2CH2CH2CO2R2, -CH2CH2CH2CH2CH2CONR3R4, -CH2CH2CH2CH2CH2CONHOR4, -CH=CHCH2CH2CH2CONR3R4, 또는 -CH=CHCH2CH2CH2CONHOR4 일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 화학식 I에서,
Y는 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 알케닐일 수 있으며, 이는 히드록시, 옥소, 할로, 메틸, CF3, 메톡시, 페닐, 또는 CF3, 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 임의로 치환되는 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있다.
구체적인 양태에서, 화학식 I에서,
X는 -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R2, CH2CH2CH2CH2CH2CONR3R4, -CH2CH2CH2CH2CH2CONHOR4, -CH=CHCH2CH2CH2CO2H, -CH=CHCH2CH2CH2CONR3R4, 또는 -CH=CHCH2CH2CH2CONHOR4, 이고,
Y는 비치환되거나 (C1-C6)알킬(예: 메틸)로 치환된 -(C1-C6)하이드록시알킬일 수도 있고,
여기서 R2 및 R4는 독립적으로 Ar, -Ar-NHCO-Ar, 또는 -Ar-CONH-Ar일 수도 있고, Ar은 비치환되거나 할로겐(예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리-F 또는 -Cl)으로 치환된 페닐일 수도 있고,
R3는 H 또는 -(C1-C6)알킬(예: H)이고,
단, Y가 1-하이드록시헥실인 경우 X는 CH2CH2CH2CH2CH2CO2R2 또는 -CH=CHCH2CH2CH2CO2R2가 아니며, 여기서 R2는 -Ar-NHCO-Ar이고 Ar은 비치환된 페닐이다.
구체적인 예에서, 상기 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그는 하기 화학식 II 중 하나로 표시될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00032
C6)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 CF3.
구체적인 양태에서, 화학식 IIIa 및 IIIc 중, R1은 CO2R2가 아닐 수 있으며, 여기서 R2는 -Ar-NHCO-Ar이고, Ar은 비치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd 중 하나로 표시될 수 있다:
Figure pct00033
[화학식 IVa],
Figure pct00034
[화학식 IVb],
Figure pct00035
[화학식 IVc], 및
Figure pct00036
[화학식 IVd],
상기 식들에서,
Y는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)디플루오로알킬, -(C1-C6)트리플루오로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C2-C6)디히드록시알킬 또는 [(C1-C6)알콕시](C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
각각의 R5는 수소, 할로겐, CF3, (C1-C6)아실, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬,(C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르복시, 시아노, 니트로 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R6은 수소, 할로겐, CF3, (C1-C6)아실, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬,시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)아실옥시, 및 (C6-C10)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
바람직하게는, 치환된 아미노는 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있는 아미노기를 나타내고, 치환된 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록실 또는 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬기를 의미한다.
특정 실시양태에서, 화학식 IVa 및 IVb에서 Y가 1-히드록시헥실인 경우, R5 및 R6 둘 모두는 수소가 아니다.
본원에 기재된 화학식에서, "C" 다음의 숫자는 탄소의 수를 나타내고; 예를 들어, 용어 "(C1-C6)"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 포함함을 나타내고, 용어 "(C2-C6)"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소, 및 용어 "(C3-C7)"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화학식에서, 탄소수의 정의가 없는 화합물(알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시 등)은 달리 정의되지 않는 한 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 포함하는 것일 수 있다.
본원에 기재된 화학식에서, "치환된 화합물"이라는 용어는, 달리 정의되지 않으면, 화합물의 적어도 하나의 수소가 독립적으로 예를 들어, 하나 이상의, 바람직하게, 1 내지 3의 (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 다른 화학 그룹으로 치환되는 것을 의미한다.
또한, 보다 구체적인 일 구현예에서, 상기 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그는 하기 표 1에 기재된 바와 같은 화합물 2 내지 15, 96 및 97로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다:
화합물 # 구조
2
Figure pct00037
3
Figure pct00038
4
Figure pct00039
5
Figure pct00040
6
Figure pct00041
7
Figure pct00042
8
Figure pct00043
9
Figure pct00044
10
Figure pct00045
11
Figure pct00046
12
Figure pct00047
13
Figure pct00048
14
Figure pct00049
15
Figure pct00050
96
Figure pct00051
97
Figure pct00052
구체적인 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 2에 나타낸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니다:
화합물 # 구조
1
Figure pct00053
16
Figure pct00054
17
Figure pct00055
18
Figure pct00056
19
Figure pct00057
20
Figure pct00058
21
Figure pct00059
22
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한편, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로서는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성되는 부가염이 유용할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 하기 화학식 I에서 표시되는 프로스타글란딘 아날로그의 유기 또는 무기 부가염으로서 염에 의해 야기된 부작용이 환자에게 상대적으로 무독성 및 무해한 유효 활성을 나타내는 농도에서 화합물의 유익한 효과를 손상시키지 않는다.
산부가염은, 예를 들어 과량의 산 수용액에 화합물을 용해시키고 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 생성된 염을 침전시키는 일반적인 방법에 의해 제조될 수도 있다. 대안적으로, 물 또는 알코올(예: 글리콜 모노메틸 에테르) 중 등몰량의 화합물 및 산이 가열될 수 있고, 이어서 생성된 혼합물이 증발에 의해 건조될 수 있거나, 또는 침전된 염이 흡입 하에 여과될 수 있다.
이 경우, 유리산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산의 예는 염산, 인산, 황산, 질산 및 주석산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기산의 예는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 탄산, 바닐산 및 요오드화수소산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 염기를 이용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들어 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액에 화합물을 용해시키고, 용해되지 않은 화합물 염을 여과한 다음, 여액을 건조될 때까지 증발시켜 얻을 수도 있다. 이때, 금속염으로서는, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이 약학적으로 적합하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적절한 은염(예: 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염, 및 브롬화수소염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 주석산염, 젖산염, 만델산염, 메탄술폰산염(메실산염) 및 p-톨루엔술폰산염(토실레이트)을 포함하는 아미노기의 다른 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염들은 공지의 염 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그와 동등한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그의 염이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 아날로그는 이에 제한되지 않으나, 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이들로부터 제조될 수 있는 모든 용매화물 또는 수화물 및 가능한 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 본 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들)는 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체 이성질체는 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나(예를 들어, 특정 활성을 갖는 순수하거나 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모두와, 또는 다른 선택된, 입체 이성질체와 혼합될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
라세미 형태는 분별 결정화, 부분입체 이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법으로 분석할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 광학 활성 산을 사용한 염 형성 후 결정화하는 것을 포함하는 것을 제한없이 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 수득될 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물로부터 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유사체는 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있으며, 상기 화합물이 결정질 형태로 제조되는 경우, 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명에서 화학식 I의 화합물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 포함하는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용매화물은 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 상기 화합물은 전구약물로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "전구약물"은 생체내(in vivo)에서 생물학적 활성 형태로 전환되는 제제를 지칭한다.
전구약물은 어떤 상황에서는 모 화합물(parent compound)보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 모약물로 전환될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화합물 11(이에 한정되지 않음)은 그 자체로 약리학적 효과를 가질 수 있으며, 전구약물로도 작용할 수 있다.
또 다른 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 Nurr1 조절용 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, Nurr1의 조절은 Nurr1의 활성화일 수 있다.
또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물을 Nurr1을 조절하는 것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, Nurr1의 조절 방법을 제공한다. 예를 들어, Nurr1의 조절은 Nurr1의 활성화일 수 있다. 구체적인 양태에서, 상기 방법은 투여 단계 전에 Nurr1을 조절(예를 들어, 활성화)할 필요가 있는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 프로스타글란딘 유사체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물을 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에 대해 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 투여 단계 전에 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료가 필요한 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
용어 "대상체"는 본원에서 "개인" 및 "환자"와 상호교환가능하게 사용되며 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다. 포유류에는 쥐, 유인원, 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 생체 내에서 수득되거나 시험관 내에서 배양된 생물학적 실체의 조직, 세포 및 이들의 자손도 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본 원인의 제거, 증상의 발생 및/또는 근본 원인의 예방, 손상의 개선 또는 복원을 의미한다.
Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법에서, Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태는 조절된(예를 들어, 비활성화, 억제, 억제, 제거, 감소 등) Nurr1(단백질 및/또는 유전자)과 관련된 질환, 장애 또는 상태일 수도 있다.
상기 질환, 장애 또는 상태는 Nurr1 신호전달과 관련된 임의의 것일 수 있으며, 바람직하게는 암, 예를 들어 류마티스 관절염, 정신분열증, 조울증 및 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 자가면역 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 파킨슨 병일 수도 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 다른 신경퇴행성 질환에는 알렉산더병, 알퍼병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관 확장증(Ataxia telangiectasia), 바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten 질병으로도 알려짐), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저변성, 크로이츠펠트-야콥병, 전두측두엽 치매, 게르스트만-스트로슬러-샤인커 증후군, 헌팅턴병, HIV 관련 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루, 루이소체 치매, 마차도-요셉병(척수소뇌성 운동실조 3형), 다발성 경화증, 다계통 위축증(Multiple System Atrophy), 기면증, 신경 보렐리아증, Pelizaeus-Merzbacher병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 레프섬병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 대해 이차적인 아급성 연합성 척수 변성증, 척수소뇌 운동실조(다양한 특성을 가진 여러 유형), 척추 근육 위축, Steele-Richardson-Olszewski 병, 또는 척수 매독을 포함한다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물 및 방법에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기와 같은 것일 수도 있다.
구체적인 양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 및 방법은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
구체적인 양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물 및 방법은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe 및 IIIf의 화합물을 포함한다.
구체적인 양태에서, 본원에 제공된 악학적 조성물 및 방법은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd의 화합물을 포함한다.
구체적인 일 양태에서, 본 발명에서 제공되는 약학적 조성물 및 방법은 상기 표 1 및 2에 표시된 화합물 1 내지 102로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다.
상기 대상체는 인간 또는 포유동물 세포를 포함하는 포유동물일 수 있고; 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 앓고 있는 포유동물(예를 들어, 인간) 또는 이로부터 단리된 포유동물 세포일 수 있다.
활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 복강내 주사, 내피 투여, 국소 투여, 비강 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 어느 하나에 의해 수행될 수도 있다.
유효량은 약학적 및/또는 치료적 유효량을 의미할 수도 있으며, 제제의 종류, 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 및/또는 병리학적 상태 등과 같은 요인에 따라 처방될 수 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 아날로그의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 피로황산염 또는 메타인산염과 같은 무기산에 의해 형성되는 부가염, 시트르산, 옥살산염, 벤조에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 글루타레이트 또는 설포네이트, 와 같은 유기산에 의해 형성되는 부가염, 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 금속염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적절한 형태로 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용가능한"이란 생리학적으로 허용가능한 것으로, 인간에게 투여시 일반적으로 알레르기 반응 또는 위장 장애 및 현기증과 같은 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에어로졸제 등의 경구 제제 및 표피 제제, 좌제 또는 멸균 주사 용액과 같은 비경구 제제로 통상적인 방법에 따라 제형화하여 사용할 수 있다.
조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 유당, 덱스트로오스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아라비아검, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제로 제제화하는 경우, 일반적으로 사용되는 충전제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등과 같은 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여용 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 있으며, 이들 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 락토오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스 등을 혼합하여 제조될 수 있다. 단순 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 활택제도 사용된다. 경구투여용 액제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 물, 유동파라핀 등과 같은 단순 희석제에 추가로, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 다양한 부형제들이 포함될 수도 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성 용액, 현탁액, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성 용액 또는 현탁제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 포함될 수도 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 코코아버터, 라우린 버터, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제제를 제형화하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 물과 혼합되고 함께 살균될 수도 있고/있거나 보존제, 안정제, 습윤성 분말과 또는 유화 촉진제와 같은 보조제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액 등과 같은 아주번트, 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 사용하여 용액 또는 현탁액을 제조한 다음, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여 형태로 제조한다.
본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 다양한 경로를 통해 마우스, 가축 및 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 직장, 자궁내막 또는 뇌혈관 주사), 비강내, 구강(buccal), 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 여러 투여 경로로 다양한 대상체에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 국소 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 비강내 투여에 의해 투여된다. 이러한 제형은 비강 스프레이, 비강 미스트 등을 포함한다.
비강내 제형은 당업계에 공지되어 있다. 이들 및 당업계에 널리 공지된 다른 기술에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제는 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 플루오로카본 및/또는 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수에서의 용액으로서 제조된다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투여 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 특성에 크게 의존한다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 외에 다량의 물을 함유한다. pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 방부제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 기타 안정화제 및 가용화제와 같은 소량의 다른 성분도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 비강 투여 형태는 비강 분비물과 등장성이어야 한다. 본 발명의 프로스타글란딘 아날로그는 비강 경로를 통해 투여될 때 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 예방하거나 치료하기 위한 우수한 약리학적 효과를 나타낼 수 있다.
투여량은 치료할 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질병 또는 병리학적 상태, 질병 또는 병리학적 상태의 중증도, 투여 기간, 투여 경로, 약물 흡수, 분포 및 배설 속도, 사용되는 다른 약물의 종류, 처방자의 판단 등에 따라 달라진다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 표준 내에 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기에 제시된 내용은 철저하고 완전할 것이며, 본 발명의 범위를 당업자에게 충분히 전달할 것이다.
[실시예]
제조예
NMR 스펙트럼은 5mm 외경의 튜브(Norell, Inc. 507-HP)내의 CDCl3 용액에서 30°C에서 기록되었고, 1H에 대한 400MHz에서 Varian VNMRS-400상에서 수집되었다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS = 0.00ppm)을 기준으로 하며 ppm으로 표시되었다.
LC/MS는 ESI (+) 이온화 모드에서 작동되는 FINNIGAN Thermo 또는 ISQ EC, Thermo Fisher U3000 RSLC(컬럼: ESI에서 작동하는 YMC Hydrosphere(C18, Ψ4.6 x 50 mm, 3 μm, 120 Å, 40 ℃)상의 이온 트랩 질량 분석기에서 취했다; 유속 = 1.0mL/분. 이동상 = 물 또는 CH3CN 중 0.01% 헵타플루오로부티르산(HFBA) 및 1.0% 이소프로필 알코올(IPA).
Figure pct00139
[일반 합성 반응식]
실시예 1: 4-벤즈아미도페닐-7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(화합물 1)
Figure pct00140
[화합물 1]
Figure pct00141
[화합물 1의 화학 합성 반응식 1]
DCM(2.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵탄산 (10.8 mg, 0.0300 mmol)의 용액에 DMAP(3.72mg, 0.0300mmol)에 이어 N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드(9.10mg, 0.0430mmol)를 Ar 분위기 하에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDCI(8.18 mg, 0.0430 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc만)로 직접 정제하여 4-벤즈아미도페닐-7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸) 헵타노에이트(12 mg, 71%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.49 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 15.6, 6.0 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 15.0, 8.6 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 18.0, 7.2 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.37 (1H, q, J = 10.0 Hz), 2.24 (2H, dd, J = 18.2, 9.8 Hz), 2.05-1.99 (1H, m), 1.73 (2H, qn, J = 7.4 Hz), 1.61-1.26 (17H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).
실시예 2: 4-벤즈아미도페닐-7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-4-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-1-일)-5-옥소사이클로펜틸) 헵타노에이트(화합물 2)
Figure pct00142
[화합물 2]
Figure pct00143
[화합물 2의 화학 합성 반응식 2]
DCM(2.0 mL) 중의 DMAP(13.2 mg, 0.109 mmol)의 용액에 메틸 아세테이트(4.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-4-하이드록시-4-메틸옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산을 가하고 이후 N-(4-하이드록시페닐)벤즈아미드(32.4mg, 0.152mmol)를 Ar 분위기에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDCI(29.1 mg, 0.152 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 단독)로 직접 정제하여 4-벤즈아미도페닐-7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-4-하이드록시-4-메틸옥트- 1-엔-1-일)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(2)(36mg, 58%)를 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (1H, brs), 7.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57-7.47 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.75-5.70 (1H, m), 5.44-5.34 (1H, m), 4.04 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 18.4, 7.2 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (1H, q, J = 8.8 Hz), 2.25-2.18 (3H, m), 2.04-1.97 (1H, m), 1.76--1.26 (18H, m), 1.17 (3H, s), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 3: N-(4-(7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일)-5-옥소시클로펜틸) 헵탄아미도)페닐)벤즈아미드(화합물 3)
Figure pct00144
[화합물 3]
DCM(2.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸) 헵탄산 (10.5 mg, 0.0300 mmol)의 용액에 Ar 분위기 하에 -10℃에서 DMAP(3.62mg, 0.0300mmol) 및 EDCI(7.95mg, 0.041mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. N-(4-아미노페닐)벤즈아미드(8.80 mg, 0.0410 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 20:1 에 대하여 EtOAc 단독)에 의해 직접 정제하여 N-(4-(7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S) ,E)-3-하이드록시옥트-1-엔-1-일)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄아미도)페닐)벤즈아미드(7.6mg, 46%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57-7.49 (5H, m), 5.61 (2H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.05-4.01 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 20.0, 8.0 Hz), 2.36 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.14-2.03 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.59-1.31 (17H, m), 0.89 (3H, t, J = 5.6 Hz).
실시예 4: 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-페닐헵탄아미드(화합물 4)
Figure pct00145
[화합물 4]
DCM(3.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(10.0mg, 0.0280mmol)의 용액에 DMAP(3.45mg, 0.0280mmol)에 이어서 Ar 분위기 하에 -10℃에서 아닐린(3.68mg, 0.0390mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(7.57 mg, 0.0390 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 50:1에 대해 EtOAc단독)에 의해 직접 정제하여 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3- 하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)-N-페닐헵탄아마이드(10.6 mg, 87%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 15.2, 6.0 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 15.2, 8.8 Hz), 4.29-4.28 (1H, m), 4.17-4.05 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18.4, 6.8 Hz), 2.41-2.32 (3H, m), 2.24 (1H, dd, J = 18.4, 9.6 Hz), 2.05-2.00 (1H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.49-1.26 (16H, m), 0.89-0.84 (3H, m).
실시예 5: N-(4-클로로페닐)-7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵탄아미드(화합물 5)
Figure pct00146
[화합물 5]
DCM(3.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(10.0mg, 0.0280mmol)의 용액에 DMAP(3.45mg, 0.0280mmol) 및 4-클로로아닐린(5.04mg, 0.0390mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(7.57 mg, 0.0390 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 단독)로 직접 정제하여 N-(4-클로로페닐)-7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3- 히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵탄아미드(9.20 mg, 70%)를 백색 고체로 하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 10.4 Hz), 7.22 (1H, brs), 5.72 (1H, dd, J = 15.6, 6.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 15.2, 8.4 Hz), 4.17-4.05 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 18.8, 6.4 Hz), 2.41-2.31 (3H, m), 2.23 (1H, dd, J = 18.4, 9.6 Hz), 2.05-1.99 (1H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.59-1.25 (18H, m), 0.91-0.87 (3H, m).
실시예 6: 3-(7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸) 헵탄아미도)-N-페닐벤즈아미드( 화합물 6)
Figure pct00147
[화합물 6]
DCM(3.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(10.0mg, 0.0280mmol)의 용액에 DMAP(3.45mg, 0.0280mmol) 및 3-아미노-N-페닐벤즈아미드(8.38mg, 0.0390mmol)를 Ar 분위기 하에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(7.57 mg, 0.0390 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 50:1에 대해 EtOAc 단독)에 의해 직접 정제하여 3-(7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E) -3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸) 헵탄아미도)-N-페닐벤즈아미드(7.0 mg, 45%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, brs), 8.10 (1H, brs), 7.66 (3H, t, J = 8.0 Hz), 7.61-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 15.2, 7.6 Hz), 4.11-4.04 (1H, m), 3.67 (1H, s), 2.73 (1H, dd, J = 19.2, 7.2 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.39-2.19 (4H, m), 2.03-2.00 (1H, m), 2.41-2.32 (3H, m), 1.71-1.10 (16H, m), 0.87-0.84 (3H, m). MS: m/z = 531.3(M+H+).
실시예 7: 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-(퀴녹살린-6-일) 헵탄아미드(화합물 7)
Figure pct00148
[화합물 7]
DCM(3.0mL) 및 THF(1.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(40.0mg, 0.113mmol)의 용액에 DIPEA(19.71μl, 0.113mmol), HOBT(17.28mg, 0.113mmol) 및 퀴녹살린-6-아민(22.9mg, 0.158mmol)을 -10°C 및 Ar 분위기에서 연속적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. HATU(42.9 mg, 0.113 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:아세톤 = 10:1 대해 아세톤 단독)에 의해 직접 정제하여 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3- 히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-(퀴녹살린-6-일)헵탄아미드(27 mg, 50%)를 노란색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (1H, brs), 8.07-8.01 (2H, m), 7.91-7.86 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 15.2, 6.8 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 11.2, 8.8 Hz), 4.18-4.05 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18.4, 6.8 Hz), 2.45-2.34 (3H, m), 2.25 (1H, dd, J = 18.4, 10.0 Hz), 2.05-2.00 (1H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.79-1.26 (19H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz).
실시예 8: 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-(퀴놀린-7-일) 헵탄아미드(화합물 8)
Figure pct00149
[화합물 8]
DCM(3.0mL) 및 THF(1.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(20.0mg, 0.0560mmol)의 용액에 DIPEA(9.85μL, 0.0560mmol), HOBT(8.64mg, 0.0560mmol) 및 퀴놀린-7-아민(24.40mg, 0.169mmol)을 -10℃ 및 Ar 분위기에서 연속적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. HATU(32.2 mg, 0.0850 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:아세톤 = 10:1에 대해 EtOAc 단독)에 의해 직접 정제하여 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-(퀴놀린-7-일)헵탄아미드(21 mg, 77%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07-8.02 (2H, m), 7.86 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 4.18-4.05 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 18.4, 7.2 Hz), 2.44-2.36 (3H, m), 2.22 (1H, dd, J = 18.4, 10.0 Hz), 2.05-2.01 (1H, m), 1.77-1.25 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 9: 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-페녹시헵탄아미드 (화합물 9)
Figure pct00150
[화합물 9]
DCM(3.0mL) 및 THF(1.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(25.0mg, 0.0710mmol)의 용액에 DIPEA(12.3μL, 0.0710mmol), HOBT(10.8mg, 0.0710mmol) 및 O-페닐히드록실아민(23.1mg, 0.212mmol)을 -10°C에서 Ar 분위기 하에서 연속적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. HATU(40.2 mg, 0.106 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:아세톤 = 10:1 대 아세톤만)에 의해 직접 정제하여 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3- 히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-페녹시헵탄아미드(27 mg, 88%)를 노란색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (1H, brs), 7.32 (2H, brs), 7.07-7.05 (3H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 15.6, 8.8 Hz), 4.13-4.01 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J = 18.4, 7.6 Hz), 2.39-2.18 (4H, m), 2.02-1.96 (1H, m), 1.64-1.26 (20H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
실시예 10: 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((E)-4-히드록시-4-메틸옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)-N-페녹시헵탄아미드 (화합물 10)
Figure pct00151
[화합물 10]
DCM(3.0mL) 및 THF(1.0mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-4-하이드록시-4-메틸옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(20.0 mg, 0.0540)의 용액에 -10℃에서 Ar 분위기에서 DIPEA(11.4μl, 0.0650mmol), HOBT(8.31mg, 0.0540mmol) 및 O-페닐히드록실아민(7.11mg, 0.0650mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. HATU(28.9 mg, 0.0760 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:아세톤 = 10:1 대 아세톤만)에 의해 직접 정제하여 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-4-하이드록시- 4-메틸옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)-N-페녹시헵탄아미드(18 mg, 72%)를 노란색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, brs), 7.32-7.30 (2H, brs), 7.07-7.05 (3H, m), 5.78-5.70 (1H, m), 5.45-5.39 (1H, m), 4.05 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.41-2.05 (7H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.63-1.26 (16H, m), 1.17 (3H, s), 0.91-0.83 (3H, m).
실시예 11: 4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵타노에이트 (화합물 11 )
Figure pct00152
[화합물 11]
DCM(4.0 mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(40.0 mg, 0.113 mmol)의 용액에 4-플루오로-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드(36.5 mg, 0.158 mmol) 및 DMAP(13.8 mg, 0.113 mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(30.3 mg, 0.158 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 단독)로 정제하여 4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((E)-3-히드록시옥트-1 -에닐)-5-옥소사이클로-펜틸)헵타노에이트(45.0 mg, 70%)를 백색 고체로 형태로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.76 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 14.4, 6.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 4.15-4.05 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.41-2.34 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J = 18.4, 9.6 Hz), 2.05-1.99 (1H, m), 1.73 (2H, q, J = 6.4 Hz), 1.58-1.25 (18H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.4 Hz).
실시예 12: 4-(3,4-디플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸) 헵타노에이트(화합물 12)
Figure pct00153
[화합물 12]
DCM (4.0 mL)중 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(40.0 mg, 0.113 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드(39.4 mg, 0.158 mmol) 및 DMAP(13.8 mg, 0.113 mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(30.3 mg, 0.158 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc만)로 정제하여 4-(3,4-디플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(42.3 mg, 64%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.72 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45-2.34 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 18.4, 9.6 Hz), 2.05-2.01 (1H, m), 1.84 (1H, brs), 1.73 (2H, qn, J = 6.8 Hz), 1.58-1.25 (17H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).
실시예 13: 4-(3,5-디플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸) 헵타노에이트(화합물 13)
Figure pct00154
[화합물 13]
DCM(4.0 mL) 중 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(40.0 mg, 0.113 mmol)의 용액에 3,5-디플루오로-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드(39.4 mg, 0.158 mmol) 및 DMAP(13.8 mg, 0.113 mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(30.3 mg, 0.158 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc만)로 정제하여 4-(3,5-디플루오로벤즈아미도)페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵타노에이트(45.3 mg, 69%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04-6.99 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 15.6, 6.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.41-2.34 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 18.8, 10.0 Hz), 2.05-1.99 (1H, m), 1.81 (1H, brs), 1.73 (2H, qn, J = 7.2 Hz), 1.58-1.25 (16H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.4 Hz).
실시예 14: 3,4,5-트리메톡시페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐)-5-옥소시클로펜틸)헵타노에이트(화합물 14)
Figure pct00155
[화합물 14]
DCM(2.0 mL) 중 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(40.0 mg, 0.113 mmol)의 용액에 DMAP(13.8 mg, 0.113 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페놀(29.1 mg, 0.158 mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(30.3 mg, 0.158 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc만)로 정제하여 3,4,5-트리메톡시페닐 7-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-((S,E)-3-히드록시옥트- 1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(48.6mg, 83%)를 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.32 (2H, s), 5.70 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz), 4.16-4.05 (2H, m), 3.84 (6H, s), 3.83 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 18.8, 7.2 Hz), 2.67 (1H, brs), 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.41-2.34 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 18.8, 10.0 Hz), 2.05-1.99 (1H, m), 1.73 (2H, qn, J = 7.2 Hz), 1.61-1.25 (17H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).
실시예 15: 벤질 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(화합물 15)
Figure pct00156
[화합물 15]
DCM (2.0 mL) 중의 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산(50.0 mg, 0.141 mmol)의 용액에 DMAP(17.2 mg, 0.141 mmol) 및 벤질 알코올(20.5 μL, 0.197 mmol)을 Ar 분위기 하에 -10℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 3분 동안 교반하였다. EDC(37.9 mg, 0.197 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2에 대한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc만)로 정제하여 벤질 7-((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시옥트-1-에닐)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트(53.5mg, 85%)를 무색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.32 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J = 12.0, 6.8 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 14.4, 8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.16-4.10 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 2.51 (1H, brs), 2.40-2.32 (3H, m), 2.23 (1H, dd, J = 18.8, 9.6 Hz), 2.03-1.97 (1H, m), 1.62-1.27 (19H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.4 Hz).
실시예 16 내지 102: 화합물 16 내지 102
실시예 1 내지 15에 기재된 방법을 참조하여 표 1 및 2에 기재된 화합물 16 내지 102를 합성하였다.
실험예
실험예 1: PG 유사체의 구조 기반 설계
사이클로펜테논 프로스타글란딘의 A1/A2는 그 전구체인 사이클로펜타논 프로스타글란딘 E1/E2의 탈수된 대사 산물이다. PGE1/E2에서 히드록시기는 PGA1과 Nurr1 사이의 공유 부착을 담당하는 C11 원자에 부착된다. 이는 PGA1/A2 결합의 특징인, PGA1/A2의 C11 원자(Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020); US Patent App. 16/334,550)와 Nurr1의 Cys566 황 사이에서 관찰된 전자 밀도로부터 분명하다.
본 발명자들의 NMR 적정(titration)은 PGA1과 PGE1이 모두 Nurr1-LBD의 동일한 결합 부위에서 상호 작용하여 결정 구조의 것과 확증되는 것으로 나타났다. 이를 바탕으로 PGA1과 PGE1 모두 유사체를 설계하는 데 사용할 수 있으며, 바람직하게는 하이드록실 그룹에 의해 숨겨진 반응성 C11 부위가 없기 때문에 화학적 합성 및 변형에 더 적합한 PGE1을 사용하는 것이 좋다는 결론을 내렸다(Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020)). 유사한 방식으로 두 개의 소수성 꼬리를 따라 PGE1에 하이드록실 또는 메틸 그룹을 추가하면 대사 분해가 연장되는 것으로 확인되었다. 그 중 하나는 Nurr1의 전사 기능을 향상시킨 미소프로스톨이다. 따라서 본 발명자들은 변형할 후보 분자로 PGE1과 미소프로스톨을 선택했다.
이러한 방향에서, 본 발명자들은 apo 및 PGA1 결합 형태의 Nurr1-LBD 결정 구조를 비교하였다.
PGA1은 Nurr1-LBD 에서 1차 결합 부위를 구축하는 나선 4, 12 및 12의 Nurr1 잔기 Glu440, Phe443, Leu444, Arg515, His516, Arg563, Thr567, Cys566, Leu570, Ile573, Leu591, Phe592, Thr595 및 Pro597(WO2018056905A1; 미국특허출원 제16/334,550호)과 상호작용한다.
상세한 조사 결과 리간드 유도 표면 포켓이 Nurr1-LBD에 존재했고, 나선 9 및 11로부터 잔기 Glu445, Leu446, Leu509, Ala510, Thr513, Glu514, Arg515, Gln528, Val532, Leu556, Pro560 및 Arg560로 줄지어지고 119H11에서 웨지(wedge)를 형성했다는 것을 확인하였다. 본 발명자들은 이 포켓을 '2차 부위'로 하였고, 본 발명자들의 가설은 화학 조각들이 선도 분자와 연결될 수 있는 프로스타글란딘 아날로그를 식별하여 그것이 2차 부위를 차지하고 활동을 향상시킬 수 있도록 한다는 것이었다. PGA1의 카르복실기는 이러한 2차 부위를 향하여 배향되며, 파편 분자를 연결하기 위한 변형의 지점이 될 수 있다. 2차 부위는 100~120Da 범위의 작은 파편들을 수용할 수 있다. 이러한 방향으로, 작은 파편들을 PGE1의 카르복실(C1) 말단과 미소프로스트롤에 연결하기 위한 화학적 합성 프로토콜이 채택되었다.
실험예 2: 본 발명의 PG 유사체에 의한 Nurr1 매개 전사 활성화
본 발명의 PG 유사체의 Nurr1 기능 활성화 여부를 알아보기 위하여 본 발명자들은 리포터 유전자 분석법을 적용하고, Kim, C.-H. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 8756-8761, doi:10.1073/pnas.1509742112 (2015)에 기재된 바와 같이 전사 활성에 대해 검토하였다.
유전자 분석은 하기 기술된 바와 같이 루시페라제 분석에 의해 수행되었다:
[Nurr1 전사 활성을 측정하기 위한 Luciferase assay를 위한 프로토콜]
1. SK-N-BE2C 세포는 10%(v/v) 소태아혈청(FBS), 100단위/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 HyClone™ DMEM 고글루코스(카탈로그 번호: SH30022.01)에서 유지되었다.
2. 1.5 x 105 SK-N-BE2C 세포/웰을 24웰 플레이트에 시드하고 24시간 동안 5% CO2와 함께 37°C에서 배양한다.
3. 24시간 후, pcDNA3.1 Myc/His 마우스 Nurr1 전장 구성물, 반딧불이 루시퍼라제 리포터 벡터(Promega의 pGL-3 basic, 카탈로그 번호:E1751, 클로닝된 적절한 반응 요소 포함) 및 Renilla 루시퍼라제 제어 벡터(Promega의 pRL-null, 카탈로그 번호:E2271)를 8:1:1(Nurr1: 반딧불이: renilla) 또는 1 웰에 대한 50μl 형질감염 믹스에 전체 500ng 에 대해 각 400ng, 50ng 및 50ng의 비율로 사용하여 세포를 형질전환시킨다.
4. 트랜스펙션 믹스를 만들기 위해 먼저 1μl P3000 시약이 포함된 적절한 양의 DNA를 추가하여 P3000 시약을 갖는 DNA를 준비하고 Opti-MEM® I Reduced-Serum Media(ThermoFisher Scientific[카탈로그 번호: 31985070])을 사용하여 25μl까지 보충한다. 실온에서 5분간 배양한다.
5. 웰당 1μl Lipofectamine 3000 시약과 24μl Opti-MEM® I Reduced-Serum Media로 구성된 또 다른 혼합물을 만든다. 이 Lipofectamine 혼합물을 이전 DNA-P3000 혼합물(이전 5분 배양 후)에 추가하고 실온에서 15분 동안 배양한다. [P3000: 리포펙타민 = 1:1].
6. 한편 샘플 웰의 배지를 항생제가 없는 신선한 DMEM 배지로 교체한다.
7. 15분 인큐베이션 후, 50μl 형질감염 혼합물을 각 웰에 추가하고 플레이트를 37°C, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션한다.
8. 24시간 후, 배지를 항생제가 포함된 일반 DMEM 배지로 변경하고 다양한 용량의 화합물을 지정된 웰에 추가하고 플레이트를 37°C, 5% CO2에서 추가로 24시간 동안 배양한다.
9. 24시간 배양 후 Promega의 Dual-Glo Luciferase® 키트(카탈로그 번호: E2920)를 사용하여 루시퍼라제 분석을 수행할 수 있다.
10. Promega의 Dual-Luciferase® 키트(카탈로그 번호: E1910)에 제공된 75μl의 수동 용해 완충액을 사용하여 각 테스트 웰을 15분 동안 용해시킨다. [또는 PBS 75μl와 Dual-Glo® Luciferase Reagent 75μl를 추가하고 실온에서 10분간 배양한다(광으로부터 보호하기 위해 호일로 플레이트를 덮는다). 각 웰의 전체 샘플을 Greiner CELLSTAR® 96웰 흰색 폴리스티렌 플레이트로 옮기고 단계 13으로 진행한다].
11. 15분 후, 각각의 용해된 샘플을 Greiner CELLSTAR® 96웰 백색 폴리스티렌 플레이트(카탈로그 번호:655083)로 옮긴다.
12. 용해된 세포의 각 웰에 Dual-Glo® Luciferase Reagent 75μl를 추가하고 실온에서 10분 동안 배양합니다(광으로부터 보호하기 위해 호일로 플레이트를 덮는다).
13. 10초의 통합 측정 주기로 측정을 설정한다.
14. 75μl의 Dual-Glo® Stop & Glo® 시약을 각 웰에 추가하고 10분 동안 배양한 후 이전과 동일한 매개변수로 시작하여 Renilla 루시페라제의 RLU를 결정한다.
15. 형질감염되지 않은 세포에 해당하는 웰의 평균 판독값을 각 RLU 판독값에서 빼면 중복/삼중 판독값이 평균화될 수 있다. 각 웰에 대한 발광 판독값의 정규화는 반딧불이 루시퍼라제 RLU를 해당하는 레닐라 루시페라제 RLU로 나누어 수행할 수 있다. 각 약물 처리된 웰은 평균 DMSO 처리된 웰 판독값에 대해 정규화될 수 있다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 특히, 본 발명의 시험된 PG 유사체는 Nurr1 LBD 기반 리포터 활성을 최대 0.5~2.9배까지 유도하여 용량 의존적으로 LBD를 통해 Nurr1 의존적 전사 활성을 자극하였다:
전사 어세이 데이터
배수 활성(Fold activity): 대조군에 대한 상대적 활성(발광값; 1.0)
A: 2.0 초과 (높은 활성), B: 1.1~2.0 (보통), C: 1.0 미만 (낮은 활성)
화합물 # 배수 활성 (1 uM) 비고
1 A 실시예 1
2 A 실시예 2
3 B 실시예 3
4 A 실시예 4
5 A 실시예 5
6 B 실시예 6
7 A 실시예 7
8 A 실시예 8
9 A 실시예 9
10 A 실시예 10
11 A 실시예 11
12 A 실시예 12
13 A 실시예 13
14 A 실시예 14
15 A 실시예 15
16 A 15(R) -프로스타글란딘 D2
17 B 프로스타글란딘 D2-1-글리세릴에스테르
18 A 프로스타글란딘 E1 에탄올아마이드
19 B 15-케토 프로스타글란딘 E1
20 A 프로스타글란딘 E2
21 B 11b-프로스타글란딘 E2
22 B 설프로스톤(Sulprostone)
23 B 11-케토 플루프로스테놀
24 A 프로스타글란딘 E2-1-글리세릴에스테르
25 B 11-데옥시-11-메틸렌 프로스타글란딘 D2
26 A 프로스타글란딘 E1 Alcohol
27 A 15(S)-15-methyl 프로스타글란딘 E1
28 A 프로스타글란딘 E2 methyl ester
29 B 13,14-dihydro-15-케토 프로스타글란딘 E2
30 A 16-페닐 테트라노(tetranor) 프로스타글란딘 E2
31 B (R)-부타프로스트 (유리산)
32 C 프로스타글란딘 D2 세리놀 아마이드
33 B 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2
34 B 1a,1b-디호모 프로스타글란딘 E1
35 B (R)-부타프로스트
36 B 프로스타글란딘 E2 에탄올아마이드
37 B 15(R)-프로스타글란딘 E2
38 B 17-페닐 트리너(trinor) 프로스타글란딘 E2
39 B 프로스타글란딘 E2-비오틴
40 C 프로스타글란딘 E2 세리놀 아미드
41 C D12-프로스타글란딘 D2
42 A 6-케토 프로스타글란딘 E1
43 B CAY10408
44 A 프로스타글란딘 E2 p-아세트아미도페닐 에스테르
45 B 15-케토 프로스타글란딘 E2
46 C 테트라노(tetranor)-PGEM
47 B ent-프로스타글란딘 E2
48 C 프로스타글란딘 D1
49 C 15(R)-15-메틸 프로스타글란딘 D2
50 A 8-이소 프로스타글란딘 E1
51 A 16,16-디메틸 프로스타글란딘 E1
52 A 프로스타글란딘 E2 p-벤즈아미도페닐 에스테르
53 B 15(R)-15-메틸 프로스타글란딘 E2
54 A 19(R)-히드록시 프로스타글란딘 E2
55 C 프로스타글란딘 D2 메틸에스테르
56 C 프로스타글란딘 D1 알코올
57 B 15(S)-15-메틸 프로스타글란딘 D2
58 A 13,14-디히드로 프로스타글란딘 E1
59 B 16-페닐 테트라노 프로스타글란딘 E1
60 B 5-트랜스 프로스타글란딘 E2
61 A 15(S)-15-메틸 프로스타글란딘 E2
62 A 20-에틸 프로스타글란딘 E2
63 B 3-메톡시 리마프로스트
64 B 프로스타글란딘 D2
65 C 17-페닐 트리노 프로스타글란딘 D2
66 B 13,14-디히드로-15(R)-프로스타글란딘 E1
67 A 리마프로스트(Limaprost)
68 A 8-이소 프로스타글란딘 E2
69 A 16,16-디메틸 프로스타글란딘 E2
70 A 프로스타글란딘 E3
71 B 8-이소-16-시클로헥실-테트라노 프로스타글란딘 E2
72 C 프로스타글란딘 D2 에탄올아마이드
73 A 프로스타글란딘 E1
74 B 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 E1
75 A Misoprostol
76 A 8-이소 프로스타글란딘 E2 이소프로필 에스테르
77 A 16,16-dimethyl 프로스타글란딘 E2 p-(p-acetamidobenzamido) phenyl ester
78 A 17-트랜스 프로스타글란딘 E3
79 C 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D1
80 C 17-phenyl trinor PGF2a methyl amide
81 C 11β-미소프로스톨
82 B 8-iso-15-케토 프로스타글란딘 E2
83 B 19(R)-히드록시 프로스타글란딘 E1
84 B 16,16-디메틸-6-케토 프로스타글란딘 E1
85 C 11b-프로스타글란딘 E1
86 C 카보프로스트(Carboprost)
87 C 15(R)-PGE1
88 B 알프로스타딜 에탄올아마이드
89 A 1,11a,15S-트리히드록시-프로스트-13E-EN-9-ONE
90 A BW245C
91 B 라타노프로스트
92 B 디노프로스트트로메탄올(DinoprostTromethanol)
93 C 2,3-DINOR PGE1
94 B 미소프로스톨산(Misoprostol acid)
95 C 라타노프로스텐 부노드(Latanoprostene bunod)
96 C -
97 B -
98 - -
99 - 엔프로스틸
100 - 리오프로스톨
101 - 오르노프로스톨
102 - 제메프로스트(Gemeprost)
실험예 3: Nurr1-LBD에 결합된 PG 유사체의 구조 모델
본 발명의 발명자들은 두 개의 PG 유사체, 화합물 1 및 화합물 2(도 1A 및 1B)를 모델링하고, 시작 모델로서, 이전의 PGA1-결합 Nurr1-LBD(PDB ID 5Y41)를 사용하여 Nurr1-LBD와 도킹했다. 단편(벤질아미노 페닐 에스테르)을 구축하고 PyMOL 소프트웨어를 사용하여 PGA1과 연결하여 표 화합물 #1 PG 아날로그를 생성했다. PGA1이 미소프로스톨로 변형되는 동안 동일한 단편이 부착되어 표 화합물 #2 분자를 구축하였다(도 1A 및 B).
Nurr1 -LBD-PGA1 결정 구조에 따라 이러한 PG 아날로그를 Nurr1-LBD에 수동으로 도킹한 후 소프트웨어 Chimera를 사용하는 '구조 최소화(Minimize Structure)' 모듈을 사용하여 1000 사이클의 에너지 최소화를 수행하여 단백질 및 리간드 원자(있는 경우) 사이의 어떠한 짧은 접촉도 제거하였다. 결과 모델은 연결된 단편이 2차 부위에 잘 맞아 Pro560 및 Arg563의 백본 원자, Thr513의 측쇄 및 다른 인접 잔기와의 비극성 접촉과 주요 수소 결합 상호작용을 만드는 2차 부위에 잘 맞는다는 것을 보여주었다(도 1C). 또한, 화합물 2의 C16 위치에서의 변형은 Glu440, Leu591 및 Thr595와의 주요 수소 결합 상호작용에 의해 안정화된 Nurr1-LBD의 홈 내에서 자체적으로 수용된다(도 1D). 상기 상호 작용은 추가 수정이 인근 단백질 원자와의 상호 작용을 향상시키는 것을 나타낸다(도 1C 및 1D).
실험예 4: 6-OHDA 파킨슨병 모델의 치료를 위한 본 발명의 비강내 투여
마우스는 무작위로 4개의 그룹으로 나누었다: 대조군(n=4); 6-OHDA(6-하이드록시도파민) + (n=7), 6-OHDA + PGE1(n=8); 6-OHDA+ BSC15(본 발명의 화합물)(n=8); 6-OHDA + BSC19(본 발명의 화합물)(n=7).
9-10주차 C57BL/6 마우스에 6-OHDA 주사 전 3일 동안 시험할 화합물 0.2 mg/ml를 매일 비강내 투여하였다. 정위 수술(Stereotaxic surgery)은 마우스의 왼쪽 선조체(AP: +0.5 mm, ML: -2.0 mm, VD: -3.5 mm)에 7.5 μg의 6-OHDA를 주입하여 수행했다. 시험할 화합물, 즉 PGE1, BSC15 및 BSC19는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 사용하여 1:4 몰비의 이중 에멀젼 용매 증발에 의해 준비하였다. 외과적 회복 후, 매일 비강내 투여를 계속하여 매주 아포모르핀(0.5mg/kg) 유도 회전 행동을 평가했다. Nanyang Technological University의 Institutional Animal Care and Use Committee에서 승인한 프로토콜에 따라 동물 관리 및 취급을 수행했다.
PGE1, BSC15 및 BSC19로 처리된 마우스는 회전 수의 상당한 감소를 보여 6-OHDA로 유발된 행동 결핍으로부터 상당한 회복을 시사했다. (도 2A) 3가지 화합물 중 BSC15 처리군은 3주 투여 후 군 평균 회전수가 96% 감소하는 현저한 회복을 보였다. 화합물에 부작용이 없음을 확인하기 위해 화합물을 처리한 마우스의 체중을 모니터링하고 대조군과 유사함을 관찰했다(도 2B). 이러한 발견은 PGE1 유도체 BSC15 및 BSC19가 신경보호제로서 파킨슨병을 치료하기 위해 개발될 수 있는 것으로 간주될 수 있음을 시사한다.
결론
상술한 바와 같이, 본 발명의 PG 아날로그는 Nurr1의 활성을 증가시킬 수 있고, 파킨슨병 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명은 암, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 정신분열병, 조울증 또는 Nurr1과 관련된 임의의 질병, 장애 또는 상태로 확장될 수 있다. 본 발명의 PG 아날로그가 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 치료에 대한 강력한 치료제로 작용할 수 있다고 주장하기 위한 구조에서 합성 및 특성화까지의 체계적인 접근이 여기에 제공되었다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 아날로그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성체 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    X는 비치환 또는 치환된 -(C1-C8)알킬, -[(C1-C8)알콕시](C1-C8)알킬-, -(C1-C8)알킬카르복실산 -(C1-C8)알킬카르복실에스테르, -(C1-C8)알케닐, [(C1-C8)알콕시](C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알케닐산, -(C1-C8)알케닐 에스테르, -(C1-C8)알킬아미드, 또는 -(C1-C8)알케닐아미드이고;
    Y는 (C1-C8) 알킬 또는 (C1-C8) 알케닐이며, 이는 히드록시, 옥소, 할로, (C1-C6)알킬, (C1- C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬, (C3-C10)시클로알킬로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고.;
    A1 및 A2 는 각각 독립적으로, CH, CH2, NH 또는 N이고;
    Z’ 는 =O, =CH2,
    Figure pct00158
    , 또는
    Figure pct00159
    이고;
    Z” 는 =O, =CH2,
    Figure pct00160
    , or
    Figure pct00161
    이고, Rd 는 H, (C1-C3)알킬, (C1-C6)아실카르보닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    상기 화학식에서,
    Figure pct00162
    는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 -(C1-C8) 알킬 또는 -(C1-C8) 알케닐이고, 이는 히드록실, -(C1-C6) 알콕시, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    상기 Ra는 H, (C1-C8) 알킬, (C6-C9) 아릴, (C6-C9) 아릴옥시, -NH(C6-C9)아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 (C1-C8) 알킬, (C6-C9) 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, C1-C6)아실, -ONO2, (C1-C8) 알콕시, (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C8) 알킬카르복시, -NHC(=O)Rc, 또는 -C(=O)Rc로 선택적으로 치환되고,
    상기 Rc는 할로, CF3, (C1-C6)아실, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C3) 아실옥시, (C6-C9)아릴옥시 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 12-원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C8알킬) 또는 (C6-C9)아릴이고; 그리고
    Rb는 H 또는 -(C1-C6)알킬인,
    프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 Ra 는 아래 치환기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이고:
    H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)2, -SO2CH3,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179

    Figure pct00180
    및
    Figure pct00181
    ; 그리고
    Rb 는 H 또는 -(C1-C3)알킬인 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 X 는 -(C1-C8)알킬-OH, -(C1-C8)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C8)알킬-CO2H, -(C1-C8)알킬-CO2H, -(C1-C8)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, -(C1-C8)알킬-CO2R2, -(C1-C8)알케닐-CO2R2, -(C1-C8)알킬-CONR3R4, -(C1-C8)알킬-CONHOR4, -(C1-C8)알케닐-CONR3R4, 또는 -(C1-C8)알킬-CONHOR4)이고,
    R2는 -(C1-C6)알킬, Ar, CH2Ar, -Ar-NHCO-Ar, 또는 -Ar-CONH-Ar이고, 상기 -(C1-C6)알킬은 선택적으로 (C1-C6)알킬, 히드록실, 할로겐 (C1-C6)알콕시 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R4는 H, -(C1-C6)알킬, Ar, Ar-NHCO-Ar, 또는 Ar-CONH-Ar이고; 그리고
    Ar 은 (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 CF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 (C6-C10) 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴 또는 헤테로-바이아릴인 것인, 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 X 는 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2H, -CH=CHCH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CO2R2, -CH=CHCH2CH2CH2CO2R2, -CH2CH2CH2CH2CH2CONR3R4, -CH2CH2CH2CH2CH2CONHOR4, -CH=CHCH2CH2CH2CONR3R4, 또는 -CH=CHCH2CH2CH2CONHOR4인 것인, 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 Y는 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 알케닐이고, 이는 히드록시, 옥소, 할로, 메틸, 메톡시, 페닐, 선택적으로 CF3, 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 치환된 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I은 하기 화학식 II로 나타내어지는, 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    [화학식 II]
    Figure pct00182

    상기 X, Y 및 Rd 은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I은 하기 화학식 Formula IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe 및 IIIf의 하나로 나타내어지는, 프로스타글란딘 아날로그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00183
    [화학식 IIIa],
    Figure pct00184
    [화학식 IIIb],
    Figure pct00185
    [화학식 IIIc],
    Figure pct00186
    [Formula IIId],
    Figure pct00187
    [화학식 IIIe], 및
    Figure pct00188
    [화학식 IIIf],
    상기 식에서;
    R1 은 CH2OH, CH2OCH3, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2R2 , CONR3R4, 또는 CONHOR4이고;
    R2 는 -(C1-C6)알킬, Ar, CH2Ar, -Ar-NHCO-Ar, 또는 -Ar-CONH-Ar이고, 상기 -(C1-C6)알킬은 (C1-C6)알킬, 히드록실, 할로겐(C1-C6)알콕시 또는 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3는 H, -(C1-C6)알킬이고;
    R4 는 H, -(C1-C6)알킬, Ar, Ar-NHCO-Ar, 또는 Ar-CONH-Ar;
    Ar 는 (C6-C10)아릴, 5- 내지 12 원의 헤테로아릴, 또는 헤테로바이-아릴이고, (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C1-C6)알킬 및 CF3, 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd 중 하나로 표시되는 것인, 프로스타글란 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 전구약물:
    Figure pct00189

    [화학식 IVa],
    Figure pct00190

    [화학식 IVb],
    Figure pct00191
    [화학식 IVc], 및
    Figure pct00192
    [화학식 IVd],
    상기 식에서,
    Y는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)디플루오로알킬, -(C1-C6)트리플루오로알킬, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C2-C6)디히드록시알킬, 또는 [(C1-C6)알콕시](C1-C6)알킬이고, 이는 (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시 또는 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    각각의 R5는 수소, 할로겐, CF3, (C1-C6)아실, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬 (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알킬카르복시, 시아노, 니트로 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R6은 수소, 할로겐, CF3, (C1-C1)아실, 아미노, 치환된 아미노, (C1-C6)알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)아실옥시, 및 (C6-C10)아릴옥시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  10. 제1항에 따른 프로스타글란딘 유사체가 하기 화합물 2 내지 15, 96 및 97로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 프로스타글란딘 유사체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196
    .
  11. 제1항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체가 하기 화합물 1, 16 내지 95, 및 98 내지 102로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아닌 것인, 프로스타글란딘 유사체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00197


    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215
    .
  12. 유효성분으로서 제1항에 따른 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, Nurr1 조절용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 Nurr1의 조절은 Nurr1의 활성화인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  14. 유효성분으로서 제1항에 따른 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 아날로그가 하기 화합물 1 내지 102로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물:
    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236
    .
  16. 제14항에 있어서, 상기 Nurr1과 관련된 질환, 장애 또는 상태는 암, 자가면역 질환, 정신분열증, 조울증 및 신경퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염이고, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
  18. 제1항에 따른 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물의 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 Nurr1의 조절 방법.
  19. 제1항에 따른 화학식 I의 프로스타글란딘 아날로그 또는 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체, 또는 이의 전구약물의 유효량을 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 Nurr1과 관련된 질병, 장애 또는 상태가 암, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 정신분열증, 조울증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염이고, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 아날로그는 하기 화합물 1 내지 102로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법:
    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257
    .
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