CN118119607A - 作为抗癌、抗炎、抗纤维和神经保护剂的2-二芳基甲基-4-氨基四氢吡喃衍生物及相关化合物 - Google Patents

作为抗癌、抗炎、抗纤维和神经保护剂的2-二芳基甲基-4-氨基四氢吡喃衍生物及相关化合物 Download PDF

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CN118119607A CN202280070229.5A CN202280070229A CN118119607A CN 118119607 A CN118119607 A CN 118119607A CN 202280070229 A CN202280070229 A CN 202280070229A CN 118119607 A CN118119607 A CN 118119607A
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Abstract

公开了2‑二芳基甲基‑4‑氨基四氢吡喃衍生物。所述化合物包括以下属：或其药学上可接受的盐。所述化合物激活细胞PP2A、抑制致癌激酶信号传导并负向调节癌症中的MYC和MYCN。所述化合物还通过调控PP2A诱导FOXO转录因子易位至细胞核，并由此表现出抗增殖效应。它们可用于治疗多种疾患，包括作为癌症治疗中的单一疗法，或在已产生耐药性的情况下与其他药物联合使用以恢复对化疗的敏感性。

Description

作为抗癌、抗炎、抗纤维和神经保护剂的2-二芳基甲基-4-氨 基四氢吡喃衍生物及相关化合物
相关申请
本申请要求2021年8月18日提交的美国临时专利申请号63/234,522的优先权，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入。
技术领域
本发明涉及包含2-二芳基甲基-4-氨基四氢吡喃衍生物的PP2A小分子调节剂用于治疗例如癌症、炎症和自身免疫性病症以及神经退行性疾病的疾病的用途。
背景技术
蛋白磷酸酶2A是四种主要丝氨酸苏氨酸磷酸酶之一，并且与细胞生长和分裂的负向控制有关。蛋白磷酸酶2A全酶由结构亚基A和催化亚基C构成，所述结构亚基和所述和催化亚基形成具有催化能力的PP2A AC异二聚体。然后PP2A AC异二聚体与控制底物特异性的调节B亚基缔合。调节B亚基存在于四个家族中，并且它们的表达是细胞类型和环境依赖性的。PP2A异三聚蛋白磷酸酶是一种具有多种细胞功能的普遍存在且保守的磷酸酶。在经典含B亚基的全酶的PP2A的靶标中有致癌信号传导级联的蛋白质，例如Raf、MEK和AKT，并且在这个作用中它们充当肿瘤抑制因子。
最近，PP2A AC异二聚体已被证明与整合因子复合物(Integrator Complex)的INTS6亚基直接相互作用，而无需任何B亚基。整合因子与RNA聚合酶II(RNAPII)缔合以控制其转录活性，并且PP2A AC缔合的整合因子起作用以维持RNAPII处于暂停(即转录停滞)状态。因此这种非经典PP2A整合因子复合物起到抑制转录的作用，并且这种活性还有助于PP2A在转录成瘾性癌症(例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、白血病，以及其他成人癌症)中的肿瘤抑制特性。也适用于儿科癌症，例如儿童和婴儿中的神经母细胞瘤和成神经管细胞瘤。
Myc蛋白(c-myc、Mycn和Mycl)靶向对癌症进展至关重要的增殖和凋亡通路并且它在许多人类癌症中过度表达和失调。通过蛋白质降解控制Myc丰度已经引起了人们相当大的兴趣，并且许多激酶进行的Ser-62磷酸化已被证明稳定化蛋白质。PP2A负责Ser-62去磷酸化，所述去磷酸化引发蛋白质泛素化和降解，由此PP2A充当Myc的负调节因子。
FOXO(叉头转录因子，O类)蛋白是一组参与控制多种生理、代谢和发育通路的转录因子。它们是许多信号传导通路(包括胰岛素和生长因子信号传导)中的下游效应物；它们还受到氧化应激和营养缺乏的调节。受FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制、分化、增殖和细胞凋亡。FOXO介导的过程的失调已经与许多病理学有关，所述病理学包括肿瘤发生、炎症、纤维化、糖尿病、神经退行性疾病和其他年龄相关病症等。FOXO转录因子的活性部分受其亚细胞定位(特别是它们从细胞质到细胞核的定位)及其随后的转录激活控制。
FOXO1调节许多在细胞周期和细胞凋亡中发挥关键作用的基因的表达。FOXO的关键调节机制是由激酶和磷酸酶催化的可逆磷酸化。FOXO1的磷酸化与14-3-3结合和胞质定位相关联，而去磷酸化的FOXO1易位至细胞核并具有转录活性。FOXO3以类似方式受调节。
PP2A直接与FOXO1相互作用并使FOXO1去磷酸化。PP2A磷酸酶的抑制通过调节促凋亡蛋白BIM的水平来挽救FOXO1介导的细胞死亡。此外，PP2A直接调节FOXO3a亚细胞定位和转录激活。不希望受任何特定理论的束缚，可能是本文所述的化合物通过经由PP2A的激活作用于FOXO转录因子来促进细胞凋亡。
前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌。据美国癌症协会(American Cancer Society)称，大约每36名男性中就有1名死于前列腺癌。雄性激素，特别是睾酮，会促进前列腺癌的生长。通过减少睾酮的量和活性，减缓了晚期前列腺癌的生长。内分泌疗法，称为雄激素阻断，是转移性前列腺癌的一线治疗法。转移性前列腺癌的雄激素剥夺疗法导致大多数患者的肿瘤消退和症状改善。然而，尽管血清睾酮为去势水平(castrate level)，但是转移性前列腺癌仍不可避免地进展。若干种新疗法已被批准用于去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)患者；然而，所述新疗法都不是治愈性的，并且肿瘤最终会发展出耐药性。为了对抗CRPC，需要新的方法和新颖的疗法。
乳腺癌可影响男性和女性两者。乳腺癌是女性中最盛行的癌症，仅次于皮肤癌，其中预计大约每8名女性中就有1名女性会在某个时刻发展出浸润性乳腺癌。乳腺癌的一个亚群表达雄激素受体(androgen receptor,AR)，所述AR被认为是该亚群中的治疗靶标。约10-20％的乳腺癌—大于十分之一—被发现为三阴性的。“三阴性乳腺癌”是指不含雌激素受体、黄体酮受体、或人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的乳腺癌。这意味着癌症的生长既不受激素雌激素和黄体酮的支持，也不受过多HER2受体的存在的支持。因此，三阴性乳腺癌对激素疗法(例如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法(例如赫赛汀(化学名：曲妥珠单抗))没有反应。虽然这些肿瘤往往是可治疗的，但是化疗不是靶向性的，并且反应持续时间短。对于医生和研究人员来说，对寻找可以治疗乳腺癌的新药物非常感兴趣。
本文所述的基于2-二芳基甲基-4-氨基四氢吡喃支架的化合物通过增加磷酸酶活性受抑制或缺陷的细胞中的PP2A活性而表现出抗增殖效应并且因此可用作癌症治疗中的单一疗法。此外，在已产生耐药性的情况下，它们可以与其他药物联合使用以恢复对化疗的敏感性。所述化合物还可用于治疗以PP2A活性缺乏为特征的其他疾病，例如肺纤维化和阿尔茨海默氏病。
发明内容
现已发现2-二芳基甲基-4-氨基四氢吡喃胺衍生物属和相关化合物调控PP2A活性。所述化合物通过由PP2A促进其去磷酸化来使促生长和促存活激酶(例如磷酸ERK和磷酸AKT)失活；它们通过促进PP2A介导的MYC去磷酸化来使致癌MYC失稳，并且它们在转录期间促进RNAPII启动子近端暂停。本文所述的化合物表现出抗增殖效应，并且可用于治疗多种疾患，包括作为癌症治疗中的单一疗法，或在已产生耐药性的情况下与其他药物联合使用以恢复对化疗的敏感性。
在一个方面中，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
B(其在本文中也可称为“J1”)不存在(即，环U和V在B所附接的对应位置处被氢取代)或选自直接键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、O、S、或-NRB-C(O)-；
Q(其在本文中也可称为“J2”)选自-O-或NRQ；
L(其在本文中也可称为“J3”)是选自以下的基团：
U(其在本文中也可称为“J4”)、V(其在本文中也可称为“J5”)和W(其在本文中也可称为“J6”)独立地为碳环芳族环(例如，芳基环，所述芳基环包括(C6-C10)芳基，例如苯基)或杂芳族环(例如，杂芳基环，所述杂芳基环包括包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子的(C2-C9)杂芳基)；
n＝0或1；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基(即，O-(C1-C6卤代烷基))、(C1-C6)卤代烷硫基(即，S-(C1-C6卤代烷基))、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、和-SO2NR1R2；
Y(其在本文中也可称为“J7”)是H或羟基；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR3、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、和五元杂环基(例如，包含五个环原子的杂环环，所述环原子独立地选自C1-C4、N、O或S中的一者或多者)；
RB选自H或低级烷基(例如，(C1-C6)烷基)；
RQ选自H、任选取代的低级烷基(例如，(C1-C6)烷基)或芳基(例如，(C6-C10)芳基)；
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H或(C1-C6)烷基；并且
R3是H或(C1-C6)烷基。
在另一方面中，本发明涉及包含本文所述的化合物的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及上述化合物在药物中，特别是用于治疗选自以下的疾病的方法和用途：(a)癌症；(b)糖尿病；(c)自身免疫性疾病；(d)年龄发病的蛋白毒性疾病(特别是神经退行性疾病)；(e)情绪障碍；(f)寻常痤疮；(g)实体器官移植排斥(移植物抗宿主病)；(h)肺部疾病(例如COPD或IPF)；(i)心脏肥大和心力衰竭；(j)病毒或寄生虫感染；(k)炎症病症(例如哮喘)和(l)器官纤维化(例如肾纤维化)。这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化学治疗剂的敏感性的方法。所述方法包括施用有效量的本文所述的化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及PP2A影响的信号传导级联(例如PI3K-AKT和MAP激酶通路)的失调。这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及Myc依赖性信号传导通路的失调。这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的代谢疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及mTOR-PP2A信号传导轴的失调。所述方法包括施用有效量的本文所述的化合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及由于PP2A-整合因子-RNAPII轴的失调而引起的细胞过度增殖和生长。
附图说明
图1示出了用媒介物、TGF-β或1μM的实施例6处理24小时后来自健康受试者的肺成纤维细胞中某些纤维化相关基因的表达。每个点代表来自不同受试者的细胞。执行学生t检验或双向方差分析(2-way ANOVA)，并且当与经媒介物处理的组比较时p值>0.05表示为*，或当与TGF-β媒介物组比较时p值>0.05表示为**。
图2示出了在暴露于1μM的实施例6达24小时后来自健康受试者的肺成纤维细胞的某些蛋白质的免疫印迹。
图3示出了在暴露于1μM的实施例6达24小时后来自健康受试者的肺成纤维细胞中磷酸化和非磷酸化形式的ERK和JNK的以相对密度测定单位(densitometry unit,DU)表示的密度测定分析。每个点代表来自不同受试者的细胞。执行学生t检验或双向方差分析，并且p值>0.05在磷酸化组与非磷酸化组之间进行比较时表示为**。
图4示出了暴露于1μM的实施例6达24小时后来自健康受试者的肺成纤维细胞中PP2A反应的再激活。每个点代表来自不同受试者的细胞。执行学生t检验或双向方差分析，并且当与经媒介物处理的组比较时p值>0.05表示为*。
图5示出了来自暴露于媒介物达24小时后的特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis,IPF)的肺成纤维细胞中的PP2A反应减少(中间曲线)，以及暴露于1μM的实施例6达24小时后来自特发性肺纤维化(IPF)的肺成纤维细胞中PP2A反应的再激活(右曲线)，以及相比之下暴露于媒介物24小时的来自健康非吸烟者(non-smoker,NS)的肺成纤维细胞(左曲线)。每个点代表来自不同受试者的细胞。执行学生t检验，并且当比较非吸烟者(NS)与媒介物IPF组时p值>0.05表示为*；当比较媒介物IPF组与化合物IPF组时p值>0.05表示为**。左曲线：细胞来源—健康非吸烟者；中曲线：细胞来源—IPF；右曲线：细胞来源—IPF。
图6示出了在气管滴注盐水或博莱霉素后，施用媒介物或实施例6后3月龄C57BL/6J小鼠的压力容积环的差异，表明通过施用实施例6预防了小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化。
图7示出了在气管滴注盐水或博莱霉素后，施用媒介物或实施例6后3月龄C57BL/6J小鼠的顺应性、组织弹性和受迫肺活量的差异，表明通过施用实施例6预防了小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化。图表表示为平均值±S.E.M，其中每组n＝7只动物。当比较由线连接的两种处理时示出的P值是通过学生t检验确定的。
图8示出了在气管滴注盐水或博莱霉素后，施用媒介物或实施例6后3月龄C57BL/6J小鼠肺中胶原蛋白阳性染色的差异，表明通过施用实施例6预防了小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化。
图9示出了在气管滴注盐水或博莱霉素后，施用媒介物或实施例6后来自3月龄C57BL/6J小鼠的肺组织的纤维化标志物Acta2、Ccn2、Col1a1和Fn1表达的差异，表明通过施用实施例6预防了小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化。
具体实施方式
取代基通常在引入时定义，并且在整个说明书和所有独立权利要求中保留该定义。
在组合物方面中，本发明涉及如上所述式(I)化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物：
在本文所述的实施方式中，除非另有说明，否则所述化合物可以具有式I、IIa、IIb、IIc、或IId。
在一些实施方式中，Q是-O-，其中n＝1，即四氢吡喃
在一些实施方式中，Q是-NRQ-，其中n＝1，即哌啶
在一些实施方式中，U和V是碳环芳族
在一些实施方式中，Q是-O-(其中n＝1)、L＝-S(O)2-并且Y＝H，其中U和V是碳环芳族
在一些实施方式中，Q是-NH-，即哌啶：
在一些实施方式中，B不存在。这些实施方式包括二芳基甲基化合物：
在其他实施方式中，B是-CH2CH2-以得到二苯并环庚烷化合物：
在还要其他的实施方式中，其中Q是-O-，B是-CH2CH2-，W是碳环芳族：
在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、和-SO2NR1R2。在其他实施方式中，X2和X4均为氢。在还要其他的实施方式中，X2和X4均为氢，并且X1和X3各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-C(CH3)2OH、或-C(O)NMe2。在另外的实施方式中，所有X1、X2、X3和X4均为氢。在又一其他实施方式中，X1、X2、X3和X4中的至少一者位于距桥头碳两个位置远的碳处。
在一些实施方式中，Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、和五元杂环基。在其他实施方式中，Z1是H。在还要其他的实施方式中，Z2选自氢、卤素、和(C1-C6)卤代烷氧基。在又一其他实施方式中，Z2选自氢、F、Cl、和OCF3。在另外的实施方式中，Z2处于对位。
在一些实施方式中：
B不存在或为-CH2CH2-；
L选自
Q选自-O-，其中n＝1或0；
U、V和W是碳环芳族；
X2和X4均为氢，并且X1和X3各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-C(CH3)2OH、-C(O)NMe2；
Y是H
Z1是氢；并且
Z2在每种情况下选自氢、卤素、三氟甲基和(C1-C6)卤代烷氧基。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
J1不存在，或J1是直接键、CH2CH2、CH＝CH、O、S、或N(RB)C(O)；
J2选自O或N(RQ)；
J3是
J4、J5、和J6独立地为碳环芳族环或杂芳族环；
J7为H或OH；
n为0或1；
X1、X2、X3、和X4独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、NR1R2、OR1、C(O)R1、OC(O)R1、C(O)NR1R2、C(O)OR1、SR1、SO2R1、或SO2NR1R2；
Z1和Z2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR3、OR1、C(O)R1、OC(O)R1、C(O)NR1R2、C(O)OR1、SR1、SO2R1、SO2NR1R2、或五元杂环基；
RB为H或低级烷基；
RQ为H、任选取代的低级烷基、或芳基；
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H或(C1-C6)烷基；并且
R3是H或(C1-C6)烷基。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
X1为H、F、Cl、Br、或I；
X2为H、F、Cl、Br、或I；
Z1为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)；并且
Z2为F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在本文提供的化合物的一些实施方式中，
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
X1为H、F、Cl、Br、或I；
X2为H、F、Cl、Br、或I；
Z1为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)；并且
Z2为F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)。
在本文提供的化合物的一些实施方式中，
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
J7为H或OH；
n为1；
X1为H或F；
X2为H或F；
X3为H或F；
X4为H或F；
Z1为H、Cl、Br、CH3、CF3、或OCF3；
Z2为Cl、Br、CH3、CF3、或OCF3；
RB为H或(C1-C6)烷基；
RQ为H或(C1-C6)烷基；
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H或(C1-C6)烷基；并且
R3是H或(C1-C6)烷基。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物含有不对称中心并且因此可产生对映异构体、非对映异构体、和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明意欲包括所有此类可能的非对映异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以使用纯手性合成子或纯手性试剂来制备，或者使用常规技术(包括制备型手性色谱法)进行光学拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则其旨在包括(E)-几何异构体和(Z)-几何异构体两者。同样，所有互变异构形式都旨在被包括在内。
本文所用的外消旋、双部分消旋(ambiscalemic)和部分消旋(scalemic)的图形表示或对映体纯的化合物的图形表示是取自Maehr J.Chem.Ed.62,114-120(1985)的名称的修改版本：简单的线条不提供有关立体化学的信息并且仅传达连接性；实线和虚线楔形用于表示手性元素的绝对构型；粗实线和粗虚线是几何描述符，所述几何描述符指示所示的相对构型，但不一定表示外消旋特性；并且楔形轮廓和点线或虚线表示不确定绝对构型的对映体纯化合物。例如，图形表示：
指示已知绝对立体化学的每个单一对映异构体，即两种结构中的每一种都是基本上纯的单一对映异构体。出于本公开的目的，“纯的”或“基本上纯的”对映异构体旨在意指该对映异构体是至少95％的所示构型和5％或更少的其他对映异构体。图形表示：
表示未知绝对立体化学的单一对映异构体，即，它可以是上面所示的两种结构中的任一种，作为基本上纯的单一对映异构体。具有粗实线和粗虚线的图形表示代表外消旋化合物中的相对立体化学。因此外消旋顺式非对映异构体：
和外消旋反式非对映异构体：
和最终的以下结构：
对于立体化学来说是通用的。这种结构可以是单一对映异构体或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物、或非对映异构体的混合物。
在这些可能性中的任何可能性中，化合物可以是式IIa或式IIb的单一顺式对映异构体、或式IIc或式IId的单一反式对映异构体，或这两者的混合物。如果是混合物，则所述混合物将最通常是外消旋的，但外消旋不是必须的。生物活性化合物(例如本文所述的那些)的基本上纯的单一对映异构体通常表现出优于它们的外消旋混合物的优点。
上述属的所有成员在可预测实用性的筛选中表现出生物活性。然而，在审查时可能会发现某些物种和属对于本申请的发明人来说不可获得专利。在这种情况下，申请人的权利要求中对物种和属的排除应被视为专利申请流程的人为因素，而不是反映发明人的发明的概念或描述，其涵盖了不属于公众拥有的属I的所有成员。
本文还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上文公开的化合物或其药学上可接受的盐形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然式I化合物可能可以作为化学原料施用，但是优选的是将它们作为药物组合物呈递。根据另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其药学载体和任选的一种或多种其他治疗成分。所述载体必须在与制剂的其他成分相容并且对所述制剂的接受者无害的意义上是“可接受的”。
本文所述的化合物和组合物的制剂可以通过多种方法施用：口服(包括但不限于胶囊剂、扁囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、或舌下片剂)、经颊、通过吸入(通过使用例如吸入器、喷雾器、气溶胶、气体等)、经鼻、局部(包括但不限于洗剂、霜剂、软膏剂、贴剂(即，经皮)、凝胶剂、搽剂、糊剂)、经眼部、至耳部、直肠(例如，通过使用栓剂或灌肠剂)、阴道、或肠胃外，具体取决于所治疗的疾病的严重度和类型。在一些实施方式中，所述组合物口服或静脉内地施用。所述制剂包括适合口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、颅内、静脉内和关节内)、直肠、阴道、经鼻(吸入)和局部(包括经真皮、经颊、舌下和眼内)施用的制剂。最合适的路径可能取决于接受者的状况和疾患。制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中众所周知的方法中的任何方法来制备。所有方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，所述制剂通过以下方式来制备：将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后将产物成型为所需制剂(如果需要的话)。
适合于口服施用的本发明的制剂可以作为离散的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂存在，每个单位含有预定量的活性成分；作为粉末剂或颗粒剂；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以作为大丸药、药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑物(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末剂或颗粒剂)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制以提供其中的活性成分的持续、延迟或受控释放。
用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，所述注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外施用的制剂还包括水性和非水性无菌混悬剂，所述混悬剂可包含助悬剂和增稠剂。制剂可以多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的单位剂量存在，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(phosphate-bufferedsaline,PBS)等。临时注射溶液和混悬剂可以由前述类型的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
应当认识到，本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，所述化合物可以含有一种或多种所包含的原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F、和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚化的(即3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素由于它们的易于制备性和可检测性而是特别优选的。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物非常适合于正电子放射断层造影术。本发明的放射性标记的式I化合物及其前药通常可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制备。方便地，此类放射性标记的化合物可以通过以下方式来制备：通过用容易获得的放射性标记的试剂替代非放射性标记的试剂来进行实施例和方案中公开的工序。
本文提供的化合物可用于治疗患者的癌症，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。在一些实施方式中，所述癌症的特征在于PI3K-AKT-FOXO信号传导通路的失调。例如，所述癌症可以选自由以下组成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、和肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是化疗抗性癌症。在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种癌症化疗剂是EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，所述癌症是化疗抗性癌症。在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用一种或多种靶向转录失调的癌症化疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种癌症化疗剂是CDK抑制剂，特别是CDK9和/或CDK7抑制剂。
在一些实施方式中，所述癌症是化疗抗性癌症。在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方式中，所述一种或多种癌症化疗剂是mTOR抑制剂。
某些癌症的特征是由RNA聚合酶II(RNAPII)进行的细胞转录的失调和过度激活，如Transcriptional Addiction in Cancer.Bradner,J.E.,Hnisz,D.和Young,R.A.2017年2月,Cell,第168卷，第629-643页中所述。BRD4是表观遗传读取器的溴结构域和额外末端结构域(BET)家族的成员，占据了转录成瘾癌细胞中的超级增强子，并将pTEFb招募到RNAPII以使启动子近端暂停释放并维持生产性伸长(参见例如，Control of Embryonic StemCell Identity by BRD4-Dependent Transcriptional Elongation of Super-Enhancer-Associated Pluripotency Genes.Di Micco,R.等人，2014年10月,Cell Reports,第9卷，第234-247页)。因此，BRD4抑制剂(BRD4i)治疗以两种方式与PP2A激活协同作用，第一种方式是通过抑制BRD4介导的pTEFb至暂停的RNAPII的募集。与BRD4i治疗协同作用的第二种模式是通过PP2A复合物逆转BRD4本身的激活磷酸化(参见Phospho-BRD4:transcriptionplasticity and drug targeting.Chiang,C.2016,Drug Discov Today:Technol,http://dx.doi.org/10.1016)。本文提供的化合物可用于治疗存在转录失调的患者的癌症，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物和BRD4抑制剂。以转录成瘾为特征的癌症包括乳腺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、急性髓性白血病、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、和卵巢癌。
在一些实施方式中，施用式I化合物可以恢复患者中对一种或多种化学治疗剂的敏感性，其中所述患者已经发展出对所述一种或多种治疗剂的耐药性。更具体地，可以通过本文所述的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下：
贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括例如支气管癌，例如鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌和腺癌；肺泡癌和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤；
胃肠癌，包括例如食道癌，例如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，例如恶性肿瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和舒血管肠肽瘤；小肠癌，例如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、和纤维瘤；大肠癌，例如腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、和平滑肌瘤；
泌尿生殖道癌症，包括例如肾癌，例如腺癌、威尔姆斯肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤和白血病；膀胱癌和尿道癌，例如鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、和脂肪瘤；
肝癌，包括例如肝细胞瘤，例如肝细胞癌；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤、和巨细胞瘤；
神经系统癌症，包括例如颅骨癌，例如骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，例如脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，例如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，例如神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、和肉瘤；
妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌；宫颈癌，例如宫颈肿瘤和肿瘤前宫颈病变；卵巢癌症，例如卵巢癌，包括浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、颗粒状卵泡膜细胞瘤(granulosa thecal cell tumor)、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，例如鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，例如透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤；和输卵管癌症，例如恶性肿瘤；
血液系统癌症，包括例如血液癌症，例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、和骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和华氏巨球蛋白血症；
皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和
肾上腺癌，包括例如成神经细胞瘤。
癌症可以是可能是或可能不是转移性的实体瘤。癌症也可能如在白血病中作为弥漫性组织出现。
本文所述的化合物还可以与治疗癌症的现有方法组合施用，例如通过化疗、放射或手术。因此，还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式I化合物，其中向患者施用治疗有效量的一种或多种附加的癌症化学治疗剂。
本文还提供了一种治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
本文还提供了一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。所述自身免疫性疾病可以是例如炎症性肠病(inflammatorybowel disease,IBD)。免疫反应受到持续且严格的调节，并且维持自身耐受性(即，预防自身免疫)和良性共生肠道菌群耐受性的重要细胞组分是调节性T细胞(Treg)。Treg可细分为多种表型，但最常见的是表达转录因子Foxp3的CD4+CD25+T细胞。Foxp3是FOXO蛋白(特别是FOXO1和FOXO3)的直接转录靶标。因此，原初T细胞中FOXO蛋白的激活促进并指导分化以维持Treg细胞群。
急性免疫介导的排斥反应和慢性免疫介导的排斥反应是成功实体器官移植的关键障碍。据信这些形式的排斥反应可以通过扩增Treg数量和/或功能来预防/克服。同样，用于治疗各种恶性和非恶性病症的同种异体造血细胞移植(allogeneic hematopoieticcell transplant,Allo-HCT)的一种常见病态并发症是移植物抗宿主病，在所述移植物抗宿主病中来自供体的移植免疫细胞损害接受者的多个器官(最明显的是皮肤、肠道、和肝脏)。越来越多的实验和临床数据表明，可以利用Treg来预防和/或治疗这种疾病过程。
因此，本发明的化合物可用于通过激活FOXO蛋白并诱导T细胞分化为Treg来治疗自身免疫和相关疾病。化合物可以直接治疗性地施用于受试者，或者可替代地，可以从受试者收集T细胞并离体分化为Treg，如Taylor等人[Blood 99,3493-3499(2002)]所述。
本发明的各方面包括用于治疗以Treg功能缺陷为特征的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括施用治疗可用量的式I化合物。所述方法还可包括从患者提取原初T细胞、将T细胞通过用任选补充有HDACi的式I化合物处理离体分化为Treg，然后向患者施用所述Treg，任选地在所述Treg的施用前将式I化合物与Treg分开。如上所述，可以如此治疗的自身免疫性疾病包括IBD、实体器官移植排斥、和allo-HCT中的GvHD。
在一些实施方式中，可以向患者施用所述化合物以治疗自身免疫性疾病，例如爱迪生氏病、肌萎缩侧索硬化症、乳糜泻、克罗恩氏病、糖尿病、嗜酸性筋膜炎、吉兰巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)、格雷夫斯病、红斑狼疮、米-费综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、和血管炎。在一些实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗患者的疾病或疾患，其中所述疾病或疾患涉及过度或不受调节的细胞增殖，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。本文还提供了一种治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及PI3K-AKT-FOXO信号传导通路的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
本文进一步提供了一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病的特征在于蛋白毒性，包括导致神经变性的年龄发作蛋白毒性，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。过度磷酸化Tau已被认为是若干种神经退行性疾病的致病蛋白，并且此外PP2A已被证明是逆转Tau异常磷酸化的重要磷酸酶；参见例如Ludovic Martin等人，Tauprotein phosphatases in Alzheimer's disease:The leading role of PP2A inAgeing Research Reviews 12(2013)39-49；Miguel Medina and Jesus Avila,Furtherunderstanding of tau phosphorylation:implications for therapy in ExpertRev.Neurotherapy,15(1),115-112(2015)和Michael Voronkov等人，Phosphoproteinphosphatase 2A:a novel druggable target for Alzheimer's disease in Future MedChem.2011年5月,3(7)821-833。过度磷酸化的α-突触核蛋白是有毒蛋白质的第二示例，并且PP2A已再次被证明逆转其异常磷酸化状态；参见例如Kang-Woo Lee等人，EnhancedPhosphatase Activity Attenuates alpha-Synucleinopathy in a Mouse Model inNeurobiology of Disease,2011年5月11日,31(19)6963-6971。在一些实施方式中，所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、和皮克氏病。
阿尔茨海默氏病的第二特征是淀粉样斑块的沉积，并且淀粉样前体蛋白(AmyloidPrecursor Protein,APP)的胞质结构域中苏氨酸-668处的APP磷酸化参与了其处理以生成有毒淀粉样蛋白-β的过程(参见T.Zhang等人，Int.J.Mol.Sci.2020,21,209)。通过用本发明的化合物处理来激活PP2A减少了苏氨酸-668磷酸化并抑制了导致阿尔茨海默氏病发展的病理性淀粉样蛋白生成。
本文提供的化合物可进一步用于通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗患者的情绪障碍的方法。在一些实施方式中，情绪障碍是应激诱发的抑郁症。
本文还提供了一种通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗所述患者的寻常痤疮的方法。
本文进一步提供了一种用于治疗肺部疾病(例如COPD)的方法。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一种调节哮喘和COPD中的炎症反应的初级丝氨酸-苏氨酸磷酸酶。PP2A已在COPD小鼠模型中显示失调，并且抑制PP2A活性会加剧肺部中的炎症反应。相反，经由PP2A蛋白转染增加PP2A活性下调了细胞因子表达，并阻止了香烟烟雾提取物(cigarette smokeextract,CSE)处理后蛋白酶的诱导。因此，通过用本发明的化合物治疗来增加PP2A活性可以改善或逆转肺部疾病(例如COPD)的根本病理学。
特发性肺纤维化是一种致命的肺部疾病，在所述肺部疾病中存在与肺泡上皮细胞的变化和异常成纤维细胞增殖和活化相关联的进行性和不可逆的肺瘢痕化。IPF的潜在病原体通常是未知的(因此是特发性的)，并且诊断后的预后很差，中位存活期为三年。IPF的特征是成纤维细胞群不断扩张以及胶原蛋白在肺泡壁中过度沉积，从而导致有疤痕的非功能性空间、渐进式缺氧和窒息死亡。在正常肺组织中，成纤维细胞与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)相互作用并且经由整合素的信号传导激活PP2A，这抑制成纤维细胞的生长和增殖。在IPF成纤维细胞中，这种信号传导有缺陷并且PP2A激活减弱；在这些异常细胞中，发生了不受控制的成纤维细胞增殖和胶原蛋白分泌。肺癌与IPF中缺陷细胞信号传导之间的相似性概述于Ballester等人，“Idiopathic Pulmonary Fibrosis”,Internationl Journal of Molecular Sciences,2019,20,593；doi:10.3390/ijms20030593和Vancheri，“Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Altered FibroblastProliferation Linked to Cancer Biology”,Proc Am Thorac Soc，第9卷，第3期，第153-157页，2012年7月15日。PP2A成纤维细胞中PP2A信号传导减弱具有以下若干后果：1.转录因子FOXO3a过度磷酸化，这会导致磷酸化-FOXO3a从细胞核离开进入细胞质，在细胞质中由14-3-3蛋白螯合。已知PP2A是负责使细胞质FOXO3a去磷酸化并促进其核转位的磷酸酶。激活的磷酸-Akt是负责FOXO3a磷酸化的主要激酶，并且PP2A是负责使Akt去磷酸化和失活的磷酸酶。因此，PP2A激活以两种方式促进FOXO3a活性，一种方式是通过抑制主要激酶Akt的活性，使其失活，并且第二种方式是直接使细胞质磷酸-FOXO3a去磷酸化以引起核转位。缺陷型核FOXO3保护IPF成纤维细胞免受聚合胶原基质诱导的细胞凋亡，因此PP2A激活将抑制IPF成纤维细胞的生长并将诱导所述IPF成纤维细胞的细胞凋亡。2.IPF成纤维细胞中的低PP2A活性导致HDAC4过度磷酸化并减少其核定位，因此其靶基因的组蛋白保持乙酰化和有转录活性，这驱动来自IPF成纤维细胞的过度胶原蛋白分泌。因此，通过促进HDAC4核易位进行PP2A激活将抑制以IPF为特征的过度胶原蛋白分泌和其他全身性纤维化疾病。3.活化的磷酸-ERK是PP2A的直接靶标，可使其去磷酸化和失活。在硬皮病成纤维细胞中，TGFb降低PP2A活性并促进ERK信号传导和过度胶原蛋白产生。PP2A的激活将抑制来自TGFb(一种已知且重要的促纤维化细胞因子)的信号传导通路。可以合理地推测，IPF中的肺成纤维细胞中也有类似的通路有效，因此PP2A激活也应该在那里有用。4.PP2A负向调节Wnt/b-连环蛋白信号传导。Wnt3a在IPF中诱导肺上皮细胞增殖、成纤维细胞活化和胶原蛋白合成。PP2A激活将抑制这些过程，并由此发挥对肺纤维化和IPF的治疗益处。5.通过PP2A激活促进IPF中过度激活的肺成纤维细胞中的RNAPII暂停抑制了纤维化相关基因，例如平滑肌肌动蛋白(ACTA2)、胶原蛋白基因(COL1A1、COL1A2、和COL3A1)和纤连蛋白(FN1)的表达(参见Sattar等人,Chemical Activation of Protein Phosphatase 2A Counters TGFβ-DependentInduction of Extracellular Matrix Proteins in Fibroblasts,Am J Respir CritCare Med 2022；205:A1941,poster presented PULMONARY FIBROSIS:ANIMAL AND CELLCULTURE MODELS/Thematic Poster Session/2022年5月15日星期日,San Francisco ATSmeeting)。因此，本发明的化合物通过抑制这些基因并减少IPF中的过度胶原蛋白沉积和瘢痕化而在IPF中发挥有用的治疗效应。总之，PP2A参与与肺纤维化和IPF的发病机理有关的若干主要信号传导通路，并且在上述所有情况中，PP2A激活可能会发挥有益的治疗效应。这意味着良好耐受的有效小分子PP2A激活剂将构成肺纤维化的新颖治疗法。
在特发性肺动脉高压的细胞模型中已经观察到了受损的PP2A/AKT信号传导，其中所述受损的PP2A/AKT信号传导导致了远端肺动脉平滑肌细胞的阻塞性过度增殖和凋亡抵抗。增加PP2A活性可以逆转这种情况，因此用本发明的化合物治疗可以是用于肺动脉高压的有效治疗。
本文还提供了一种通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗所述患者的心脏肥大的方法。在一些实施方式中，心脏肥大与选自高血压、心肌梗塞、心力衰竭和瓣膜性心脏病的疾病相关联。心脏生理学和肥大受许多蛋白质(包括受体和离子通道)的磷酸化状态的调节，所述磷酸化状态部分地由PP2A-α4细胞内信号传导轴控制。研究表明，2A型蛋白磷酸酶在健康和肥厚心肌中受到不同的调节。数据表明，压力超负荷引起的肥大与以下相关联：(1)2A型蛋白磷酸酶及其调节亚基表达的改变和(2)其非催化性抑制剂蛋白α4表达的增加。因此，用本发明的化合物治疗可以改善心脏肥大。又，与对照相比，在心力衰竭样本中已经观察到核内体PP2A活性显著降低，表明在人类心力衰竭中发生了β-肾上腺素能受体的再敏化抑制。这些研究表明，β-肾上腺素能受体的再敏化在人类心力衰竭中受到抑制，并且靶向PP2A抑制剂SET以诱发和激活PP2A可以提供受体功能保留和益的心脏重塑。因此，用本发明的化合物治疗可对心力衰竭具有有益效应。
本文进一步提供了通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗所述患者的寄生虫感染的方法。可引起待治疗的寄生虫感染的寄生虫的示例包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)和泰勒属(Theileria)。
本文进一步提供了一种治疗炎性病症的方法。过敏性气道疾病的动物模型和严重哮喘患者中发生了PP2A活性降低。用小分子PP2A激活剂(例如芬戈莫德(FTY720)或2-氨基-4-(4-(庚氧基)苯基)-2-甲基丁-1-醇(AAL(S))进行治疗抑制了过敏性气道的疾病小鼠模型中炎症、气道高反应性的发展。因此，本发明的化合物可用于治疗哮喘。三四脯氨酸(TTP)的去磷酸化在炎症反应中起到“关闭开关”的作用，并且其活性可以由刺激PP2A活性的化合物来促进。PP2A激活药物在类风湿性关节炎模型中以三四脯氨酸(TTP)为靶标的治疗功效已在体外和体内得到证实。因此，用本发明的化合物进行治疗可用于慢性炎性病症，例如类风湿性关节炎。
PP2A酶参与细胞转录、细胞周期和病毒转化的调节。许多病毒，包括巨细胞病毒、副流感病毒、DNA肿瘤病毒和HIV-1，利用不同的方法来运用PPA2以修改、控制或灭活宿主的细胞活动[Garcia等人，Microbes and Infection,2,2000,401-407]。因此，本文提供的化合物可进一步用于通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗所述患者的病毒感染的方法。可引起待治疗的病毒感染的病毒的示例包括但不限于：多瘤病毒，例如约翰坎宁安病毒(JCV)、猿猴病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头瘤病毒(HPV)、腺病毒、艾普斯登-巴尔病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人类T-淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、巨细胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头瘤病毒(BPV-1)、人类T细胞淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、和西尼罗河病毒。
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，包括PP2A，参与突触可塑性的调节(D.G.Winder和J.D.Sweatt,Nature Reviews Neuroscience,第2卷，2001年7月，第461-474页)。持续降低的PP2A活性与突触的长时程增强(Long Term Potentiation,LTP)的维持相关联，因此治疗PP2A激活剂(例如本文所述的那些)可能会逆转突触LTP。滥用精神兴奋药物，例如可卡因和甲基苯丙胺，与有害的突触LTP相关联(L.Mao等人，Neuron 67，2010年9月9日和A.Stipanovich等人，Nature第453卷，2008，第879-884页)，这可能是成瘾和复发的病理学的基础，因此本文所述的PP2A激活剂可用作用于精神兴奋剂滥用的治疗。
突触结构和信号传导异常与自闭症谱系障碍有关，参见例如Y Chen等人，CTTNBP2,but not CTTNBP2NL,regulates dendritic spinogenesis and synapticdistribution of the striatin-PP2A complex,Molecular Biology of the Cell,23，2012年11月15日，4383-4392。PP2A已被证明对树突棘的正常发育很重要，并且用本发明的化合物治疗可以改善或逆转自闭症谱系障碍。
本文进一步提供了一种用于治疗疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及mTOR-PP2A信号传导轴的失调。哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其可调节细胞生长、增殖和存活：mTOR在人类癌症中频繁被激活并且是普遍寻求的抗癌治疗靶标。PP2A是营养剥夺期间mTOR-AKT信号传导的关键要素，并且其对细胞周期进程和沉默具有重要影响。细胞代谢失调是癌症的一个特征，其中营养运输缺陷、营养传感缺陷、自噬失调和组成性合成代谢在肿瘤中很常见；mTOR的异常激活与所有这些过程有关，并且PP2A激活已被证明在体内调节所述过程。PP2A已显示参与mTOR的调节反馈回路，并且预期本发明的PP2A激活剂将通过与mTOR复合物相互作用来直接影响这些过程，或通过使其靶标去磷酸化以平衡mTOR的效应来间接影响这些过程。mTOR信号传导级联的扰动似乎是人类神经系统疾患的共有病理生理学特征，所述人类神经系统疾患包括精神发育迟滞综合征和自闭症谱系障碍，以及神经退行性病症例如阿尔茨海默氏病。PP2A的激活已被证明通过调节PP2A mTOR轴而在神经退行性疾病的动物模型中有效；因此，本发明的分子将可用于治疗这些病症。本发明的PP2A激活剂可能可用于治疗mTOR信号传导失调的疾病；这些疾病包括癌症、糖尿病和神经退行性病症。本发明的化合物还可以促进对感染的先天免疫并促进健康衰老。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。有机化学家(即本领域的普通技术人员)所利用的缩写词的综合列表出现在《有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)》每卷的第一期中。该列表通常呈现在标题为“缩写词的标准列表(Standard List of Abbreviation)”的表格中，该表格以引用方式并入本文。如果本文引用的术语有多种定义，则除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
以下缩写和术语自始至终具有指定的含义：
Ac ＝ 乙酰基
Aq ＝ 含水
Boc ＝ 叔丁氧基羰基
Bu ＝ 丁基
c- ＝ 环
cat ＝ 催化剂
Cbz ＝ 羧基苄基
DBA ＝ 二亚苄基丙酮
DCM ＝ 二氯甲烷＝亚甲基氯＝CH2Cl2
DMF ＝ N,N-二甲基甲酰胺
eq.或equiv. ＝ 当量
Et ＝ 乙基
GC ＝ 气相色谱
h ＝ 小时
KHMDS ＝ 双(三甲基硅烷基)酰胺钾
Lg ＝ 离去基团
Ln ＝ 手性配体
mCPBA ＝ 间-氯过氧苯甲酸
Me ＝ 甲基
mesyl ＝ 甲磺酰基
min. ＝ 分钟
Ms ＝ 甲磺酸盐/酯
NMO或NMMO ＝ N-甲基吗啉氧化物
Pg ＝ 保护基团
Ph ＝ 苯基
RT ＝ 室温
sat'd或sat. ＝ 饱和的
t-或tert ＝ 叔
Tf ＝ 三氟甲磺酸盐/酯
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
tosyl ＝ 对甲苯磺酰基
贯穿本说明书，术语和取代基保留其定义。
本文中所使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并且并不旨在限制本发明。如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”、“一个(种)”和“该”旨在也包括复数形式。还应当理解的是，术语“包括(comprise)”(以及任何形式的包括，例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)、“具有(have)”(以及任何形式的具有，例如“具有(has)”和“具有(having)”)、“包含(include)”(以及任何形式的包含，例如“包含(includes)”和“包括(including)”)和“含有(contain)”(以及任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(containing)”)是开放式连接动词。因此，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或多个步骤或要素的方法或组合物拥有那些一个或多个步骤或要素，但不限于仅拥有那些一个或多个步骤或要素。同样地，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或多个特征的方法步骤或组合物要素拥有那些一个或多个特征，但不限于仅拥有那些一个或多个特征。术语“包括”和“包含”或其语法变体应被视为指定所述特征、整体、步骤或部件，但不排除添加一个或多个附加特征、整数、步骤、部件或其组。例如，“X包括a、b和c”意指X包括但不限于a、b和c。这个术语涵盖术语“由......组成”和“基本上由......组成”。
短语“基本上由......组成”或其语法变体当在本文中使用时应被视为指定所述特征、整数、步骤或部件，但不排除添加一个或多个附加的特征、整数、步骤、部件或其组，但仅当附加特征、整数、步骤、部件或其组不会实质上改变所要求保护的组合物或方法的基本和新颖特征时如此。
除非另有说明，否则短语“例如”旨在是开放式的。例如，“X可以是卤素，例如氟或氯”意指X可以是但不限于氟或氯。
如本文所使用，并且如本领域技术人员将理解的，除非明确地进一步限制，否则对“化合物”的叙述旨在包括该化合物的盐。在具体实施方式中，术语“式……的化合物”是指所述化合物或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonic/besylate)、苯甲酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸、乙二胺四乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、硫辛酸盐、对甲苯磺酸盐等。当化合物含有酸性侧链时，本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、精氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。当合适时，另外的药学上可接受的盐包括无毒的铵阳离子以及附接至具有1至20个碳原子的烷基的羧酸根、磺酸根和膦酸根阴离子。
术语“受试者”或“有需要的受试者”或“患者”在本文中可互换使用。这些术语是指已被诊断为患有待治疗的潜在疾患的患者。受试者当前可能正在经历与该疾患相关联的症状或者可能在过去已经经历过症状。另外，“有需要的受试者”可以是处于发展出特定疾病风险下的患者，或者报告有疾病的一种或多种生理系统的患者，即使可能尚未做出这种疾病的诊断也如此。作为非限制性示例，出于本申请的目的，“有需要的受试者”可以包括当前被诊断为患有前列腺癌或过去被诊断为患有前列腺癌的男性，而无论当前的症状学如何。
如本文所用，“患者”包括人类和其他动物两者，特别是哺乳动物。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医学应用两者。在一些实施方式中，患者是哺乳动物，例如灵长类动物。在一些实施方式中，患者是人类。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处)的方法。治疗益处包括根除或改善正在治疗的潜在疾患；所述治疗益处还包括根除或改善与潜在疾患相关联的症状中的一种或多种，从而在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然患有潜在疾患。
治疗可涉及向被诊断为患有疾病的患者施用本文所述的化合物，并且可涉及向不具有活性症状的患者施用所述化合物。相反，治疗可涉及向处于发展出特定疾病风险下的患者或向报告有疾病的生理症状中的一种或多种生理症状的患者施用组合物，即使可能尚未做出这种疾病的诊断也如此。
关于本发明的剂型的术语“施用(administer/administering/administration)”是指将剂型引入需要治疗的受试者的系统中的行为。当本发明的剂型与一种或多种其他活性剂(以其相应的剂型)组合给予时，“施用”及其变体各自被理解为包括同时和/或顺序引入该剂型和其他活性剂。任何所述剂型的施用包括平行施用、共施用或顺序施用。在一些情况下，疗法大约同时，例如彼此相隔约几秒至几小时内施用。
本文所述的化合物的“治疗有效”量通常是足以实现所需效应的量，并且可以根据疾病状况的性质和严重度以及化合物的效力而变化。应当理解的是，可以采用与治疗活性疾病不同的浓度来预防。通过改善与潜在疾患相关联的生理症状中的一种或多种来实现治疗益处，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然患有所述潜在疾患。
关于PP2A的术语“调节”是指通过三种一般效应来激活或增强磷酸酶活性：1.PP2A复合物中催化活性的直接变构激活。2.通过促进含有三聚体的异源三聚B亚基的装配，或将PP2A AC异源二聚体招募到整合因子-RNAPII复合体中。3.通过置换内源性PP2A抑制剂或分子伴侣，从而抑制PP2A活性。这些效应并不相互排斥，尽管它们的相对重要性可能取决于细胞或组织类型以及特定的疾病状态或病理学。
关于FOXO转录因子蛋白的术语“调节”是指FOXO转录因子蛋白的激活及其与FOXO通路相关联的生物活性。FOXO转录因子蛋白的调节包括上调(即，激动、激活或刺激)。FOXO调节剂的作用模式可以是直接的，例如通过与作为配体的FOXO转录因子蛋白结合。调节也可以是间接的，例如通过结合和/或修饰另一分子，否则所述另一分子结合并激活FOXO转录因子蛋白。
“烃”(例如，(C1-C8)烃)包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基以及它们的组合。示例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基、降冰片基和萘乙基。烃基(或烃)是指由氢和碳作为唯一元素成分构成的任何取代基。脂肪族烃类是非芳族的烃；它们可以是饱和或不饱和的、环状的、直链的或支链的。脂肪族烃的示例包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、降冰片基等。芳族烃包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。
除非另有说明，否则烷基(或亚烷基)旨在包括直链或支链饱和烃结构以及它们的组合。烷基是指1至20个碳原子，优选地1至10个碳原子，更优选地1至6个碳原子的烷基基团。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基是烃的子集并且包括具有3至8个碳原子的环状烃基基团。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。
烷氧基是指通过氧附接至母体结构的直链或支链构型的1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子的基团。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基是指含有1至4个碳的基团。出于本申请的目的，烷氧基和低级烷氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。在一个实施方式中，卤素可以是氟或氯原子。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”或“卤代烷硫基”分别意指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烷氧基或烷硫基。
杂环是指其中1至4个碳被选自由N、O和S组成的组的杂原子替代的脂肪族或芳族碳环残基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。除非另有说明，否则杂环可以是非芳族的(杂脂肪族)或芳族的(杂芳基)。杂环的示例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二噁茂(benzodioxole)(当作为取代基存在时通常称为亚甲二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等。杂环基残基的示例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(历史上也称为苯硫基)、苯并噻吩基、噻吗啉基、噁二唑基、三唑基和四氢喹啉基。杂芳基的示例包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。在一些实施方式中，杂芳基的示例包括咪唑、吡啶、噻吩、噻唑、呋喃、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
如本文所用，术语“任选取代的”可以与“未取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”是指用特定基团取代特定基团中的一个或多个氢原子。“桥氧基”也可以包括在“任选取代的”中提到的取代基之中；本领域技术人员应当理解的是，因为桥氧基是二价基团，所以存在其中桥氧基不适合作为取代基(例如在苯基上)的情况。在一个实施方式中，1、2或3个氢原子被特定基团取代。在烷基和环烷基的情况下，大于三个氢原子可以被氟取代；事实上，所有可用的氢原子都可以被氟取代。
实施例
化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。用于该目的的合适基团在化学领域的标准教科书中讨论，例如在由T.W.Greene和P.G.M.Wuts[John Wiley&Sons,New York,1999]在Protecting Group Chemistry,第1版,Oxford University Press,2000中；以及在March's Advanced Organic chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,Wiley-Interscience Publication,2001中的有机合成的保护基团。
一般合成.关键反应步骤是通过修改由Subba Reddy和Ghanty在SyntheticCommunications,2014,44:17，第2545-2554页中报道的普林斯-里特(Prins-Ritter)条件来构建中心四氢吡喃环。主要修改有：1.使用甲基烯醇醚作为醛当量；2.微波加热；和3.化学计量的苯磺酰亚胺酸催化剂。据报道，该反应产生顺式相对立体化学品作为主要产物，如针对实施例2所描绘。
合成方案1.实施例1：N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成路径如以下方案1中所示：
将配备有均压加料漏斗的烘干的双颈圆底烧瓶冷却至室温，与此同时用氩气冲洗，并且添加34.3g(100毫摩尔，2当量)(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻，并将固体悬浮在200mL的无水THF中。将悬浮液搅拌并在冰中冷却至0℃，然后滴加40mL的2.5M正丁基锂的己烷溶液(100毫摩尔，2当量)。将深红色溶液在0℃搅拌10分钟，然后从加料漏斗添加10.4g(50mmol，1当量)二苯并环庚酮在50mL无水THF中的溶液，并将所述溶液在0℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。在约五小时后形成了白色沉淀。将反应物在冰中冷却，然后用氯化铵水溶液(2.6g，50mmol在10mL水中的溶液)猝灭，短暂搅拌，然后滤过硅藻土垫以去除沉淀物块，将所述沉淀物块用50mL乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发以得到橙色油状物。添加100mL乙酸乙酯，然后添加50mL的己烷(直至溶液稍微混浊)，并将混合物在4℃冰箱中静置过夜。将混合物滤过2cm硅胶垫，用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液以得到浅黄色油状物，将所述浅黄色油状物通过快速色谱法纯化，用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以得到4.87g(41％)的呈无色油状物的产物5-(甲氧基亚甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯。CDCl3中的300MHz 1HNMR 7.46-7.11(重叠的m,8H),6.37(s,1H),3.73(s,3H),3.16(br s,4H)。TLC-MS ESI+ve离子，278.9[M+CH3CN+H]+。
将1.26g(5毫摩尔，1当量)的5-(甲氧基亚甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯、0.53mL(0.46g，6.4毫摩尔，1.2当量)的3-丁烯-1-醇、和1.1g(5毫摩尔，1当量)的1,3,2-苯并二噻唑-1,1,3,3-四氧化物置于30mL的CEM微波小瓶中。添加15mL干乙腈，并在室温下短暂搅拌混合物以得到澄清的均质溶液。将混合物在150℃搅拌并加热1小时。将反应混合物稀释到100mL乙酸乙酯中，并将有机物用1M碳酸钾水溶液洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法纯化，用60％至70％的乙酸乙酯/己烷洗脱。产物N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺是无色油状物，所述无色油状物真空泵送时结晶以得到白色固体：0.73g(2.3毫摩尔，45％)。300MHz CDCl3中的1H NMR：7.21-7.05(重叠的m，8H),5.32(br d,1H),4.11(m,1H),3.98-3.90(重叠的m，2H),3.83(m,1H),3.50-3.33(重叠的m，3H),2.98-2.81(重叠的m，2H)1.89(s,3H),1.85(m,1H),1.63(m,1H),1.35(m,1H),1.02(m,1H)。TLC-MS ESI+ve离子,336.2[M+H]+。
将0.86g(2.6毫摩尔，1当量)的N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺置于30mL的CEM微波小瓶中并溶解在15mL的二噁烷中。添加5mL的6M盐酸并将混合物在室温下短暂搅拌，然后在微波中在150℃加热1小时。将反应冷却并通过添加2g固体氢氧化钾使其呈碱性，然后在室温下搅拌30min，形成两个相。将反应混合物稀释到100mL的乙酸乙酯中，用水洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发得到粗中间体胺2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-胺，其无需进一步纯化即可进入下一步骤。将粗胺溶解在10mL的无水亚甲基氯中，并添加0.54mL的三乙胺(0.4g，4毫摩尔，1.5当量)，之后添加0.54mL(0.813g，3.1毫摩尔，1.2当量)的4-三氟甲氧基苯磺酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用100mL的乙酸乙酯稀释，用1M盐酸洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，并将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到粗磺酰胺，将所述粗磺酰胺通过快速色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。产物N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，是一种透明粘稠油状物，其在用亚甲基氯-己烷滴定后结晶：0.984g的白色固体，1.9毫摩尔，两步产率为73％。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.83(m,2H),7.28(m,2H),7.20-7.00(重叠的m，8H),4.47(d,1H),4.00-3.91(重叠的m，2H),3.76(m,1H),3.48-3.24(重叠的m，4H),2.99-2.80(重叠的m，2H)1.72(m,1H),1.49-1.35(重叠的m，2H),1.01(m,1H).TLC-MS ESI-ve离子，516.2[M-H]-。
上述合成主要提供一种具有顺式相对立体化学的非对映异构体，如实施例2所示为外消旋混合物。这可以分解为单独的对映异构体，如以下实施例3和实施例4所示：
合成方案2.实施例5：3-氯-N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成：
将0.34g(1毫摩尔，1当量)的N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺置于30mL的CEM微波小瓶中并溶解在5mL的二噁烷中。添加2mL的6M盐酸并将混合物在室温下短暂搅拌，然后在微波中在150℃加热1小时。将反应冷却并通过添加1.2g固体氢氧化钾使其呈碱性，然后在室温下搅拌30min，形成两个相。将反应混合物稀释到100mL的乙酸乙酯中，用水洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发得到粗中间体胺2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-胺，其无需进一步纯化即可进入下一步骤。将粗胺溶解在10mL无水亚甲基氯中，并添加0.17mL的三乙胺(0.12g，1.2毫摩尔，1.2当量)，之后添加0.356mL(1.2毫摩尔，1.2当量)的3-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用100mL的乙酸乙酯稀释，用1M盐酸洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，并将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到粗磺酰胺，将所述粗磺酰胺通过快速色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。产物3-氯-N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺是一种透明粘稠油状物，其在真空中泵送时产生泡沫。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.95(d,1H),7.71(dd,1H),7.38(m,1H),7.21-7.02(重叠的m，8H),4.58(d,1H),4.00-3.94(重叠的m，2H),3.79(m,1H),3.49-3.26(重叠的m，4H),3.00-2.85(重叠的m，2H),1.77(m,1H),1.53-1.39(重叠的m，2H),1.03(m,1H)。TLC-MS ESI-ve离子，550.1[M-H]-。
方案3：一种已知化合物2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-酮的合成是通过调整如下所示的报道路径以及通过US2015/0072982和US2005/0165012中报道的相关路径进行的：
方案4.实施例6：N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成路径如以下方案4中所示：
将配备有均压加料漏斗的烘干的双颈圆底烧瓶冷却至室温，与此同时用氩气冲洗，添加22g(64毫摩尔，2当量)(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻，并将固体悬浮在150mL的无水THF中。将悬浮液搅拌并在冰中冷却至0℃，然后滴加40mL的1.6M正丁基锂的己烷溶液(64毫摩尔，2当量)。将深红色溶液在0℃搅拌15分钟，然后在0℃从加料漏斗在30分钟内添加7.8g(32毫摩尔，1当量)的二苯并环庚酮(dibenzosuberone)在30mL无水THF中的溶液。反应在室温下搅拌过夜并保持深红色且没有沉淀。将反应物在冰中冷却，然后用氯化铵水溶液(1.71g，32mmol在5mL水中的溶液)猝灭，短暂搅拌，然后滤过硅藻土垫，将其用50mL乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发以得到棕色油状物。添加100mL的乙酸乙酯，并在室温下静置1小时后形成结晶沉淀。将溶液滤过硅胶垫并用乙酸乙酯洗涤，并蒸发滤液以得到棕色油状物。添加100mL乙酸乙酯，然后添加50mL的己烷(直至溶液稍微混浊)，并将混合物在室温下静置过夜。将混合物滤过2cm硅胶垫，用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液以得到浅棕色油状物，将所述浅棕色油状物通过快速色谱法纯化，用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以得到8.1g(30mmol，93％)的呈浅黄色油状物的产物2,8-二氟-5-(甲氧基亚甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯，所述产物在冰箱中静置过夜后结晶。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.41-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,1H),6.90-6.80(重叠的m,4H),6.31(s,1H),3.73(s,3H),3.11(s,4H)。
分三个相同批次：将2.72g(10mmol，1当量)的2,8-二氟-5-(甲氧基亚甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯、1.02mL(0.86g，12毫摩尔，1.2当量)的3-丁烯醇和2.2g(10毫摩尔，1.2当量)的1,3,2-苯并二噻唑-1,1,3,3-四氧化物放入30mL的CEM微波小瓶中。添加15mL干乙腈，并在室温下短暂搅拌混合物以得到澄清的均质溶液。将混合物在150℃搅拌并加热1小时。将三个合并的反应混合物稀释到150mL乙酸乙酯中，并将有机物用2M氢氧化钠水溶液洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法纯化，用60％至70％的乙酸乙酯/己烷洗脱。产物N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺是一种无色油状物，所述无色油状物在真空泵送时结晶：4.82g(13毫摩尔，43％)。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.16-7.04(重叠的m，2H),6.84-6.75(重叠的m，4H),5.32(br d,1H),4.05-3.93(重叠的m，3H),3.80(m,1H),3.48-3.28(重叠的m，3H),2.98-2.81(重叠的m，2H)，1.91(s,3H),1.83(m,1H),1.63(m,1H),1.35(m,1H),0.97(m,1H)。
分两个相同的批次：将1.85g(5毫摩尔，1当量)的N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺置于30mL的CEM微波小瓶中并溶解溶于15mL的二噁烷中。添加5mL的6M盐酸并将混合物在室温下短暂搅拌，然后在微波中在150℃加热1小时。将反应冷却并通过添加2g固体氢氧化钾使其呈碱性，然后在室温下搅拌30min，形成两个相。将两个合并的反应物稀释到150mL乙酸乙酯中，用水洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发得到粗中间体胺，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。将粗胺溶解在30mL的无水亚甲基氯中，并添加1.7mL的三乙胺(1.2g，12毫摩尔，1.2当量)，之后添加2mL(3.13g，12毫摩尔，1.2当量)的4-三氟甲氧基苯磺酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用100mL二氯甲烷稀释，用1M盐酸洗涤一次并用饱和盐水洗涤一次，并将有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到粗磺酰胺，将所述粗磺酰胺通过快速色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。产物N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺是一种透明粘稠油状物，其在真空中泵送时产生泡沫。经两步得到3.1g的白色固体，5.6mmol，56％。300MHzCDCl3中的1H NMR 7.83(m,2H),7.28(m,2H),7.11(m,1H),6.98(m,1H),6.86-6.73(重叠的m，4H),4.59(d,1H),3.95-3.85(重叠的m，2H),3.75(m,1H),3.45-3.21(重叠的m，4H),2.95-2.82(重叠的m，2H),1.70(m,1H),1.48-1.35(重叠的m，2H),0.96(m,1H)。TLC-MS ESI-ve离子，552.2[M-H]-。
实施例6.通过手性HPLC分析N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，发现其很容易通过CHIRALPAKRAD-H柱(250×4.6mm内径，5μm)拆分成其对映异构体，在室温下用己烷/异丙醇(85/15)以1mL/min的流率洗脱。对映异构体1，峰1，在9.0min时洗脱；对映异构体2，峰2在12.5min时洗脱。这些条件很容易扩大规模用于克规模或公斤规模的制备。
如上所述制备的实施例2通过制备型手性色谱法拆分成其对映异构体。将1.2g的实施例2加载到30×250mmCHIRALPAK ADH柱上并用90:10己烷:异丙醇以40mL/min的流率洗脱。通过在线UV检测器测量265nm处的吸光度进行检测，并收集两个峰。峰1，实施例7在9.71分钟时洗脱，并且在蒸发后获得0.527g(理论产率的87.9％)的呈白色固体的材料。峰2，实施例8在13.20分钟时洗脱，并且在蒸发后获得0.573g(理论产率的95.5％)的呈白色固体的材料。从使用CHIRALPAK ADH、4.6mm×250mm柱、1mL/min、室温、230nm的UV检测的分析手性HPLC判断，与实施例2(外消旋体)相比，实施例7(峰1)的对映异构体纯度为99.4％ee。实施例8(峰2)的对映异构体纯度为98.8％ee。旋光度在Jasco P2000旋光计中使用3.5mm×100mm池以1g/100mL的浓度在20℃用589nm(Na、D线)光源测量。实施例7的比旋光度为αD 20＝26.7(c＝1，EtOH)。实施例8的比旋光度为αD 20＝-27.8(c＝1，EtOH)。实施例8的NMR与实施例2的报道的NMR相同，并且MS(PE-SCIEXAPI-150，通过ESI电离)给出在+ve离子检测中的540.0处的[M+Na]+和在-ve离子检测中的516.1处的[M-H]-。实施例7的NMR与实施例2的报道的NMR相同，并且MS(PE-SCIEXAPI-150，通过ESI电离)给出在+ve离子检测中的540.0处的[M+Na]+和在-ve离子检测中的516.2处的[M-H]-。
实施例9的合成，4-氯-N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺如下合成。将如上所述(参见第103段)制备的0.29g、1毫摩尔(1当量)的(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-胺溶解在10mL无水乙腈中，并添加0.2mL、1.2毫摩尔(1.2当量)的许尼希碱(Hunig's base)。添加0.25g、1.2毫摩尔(1.2当量)的呈固体的4-氯苯磺酰胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并用1×50mL的1M HCl(水溶液)、1×50mL的水洗涤，并将有机物经硫酸镁干燥。过滤和蒸发得到呈流动的淡黄色油状物的粗产物，将所述粗产物通过快速色谱法纯化，用15-20％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。蒸发并泵出残余物，得到白色固体。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.68(m,2H),7.37(m,2H),7.18-6.96(重叠的m，8H),4.39(d,1H),3.93-3.87(重叠的m，2H),3.71(m,1H),3.39-3.19(重叠的m，4H),2.93-2.80(重叠的m，2H),1.70(m,1H),1.43-1.35(重叠的m，2H),0.93(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子,466.1[M-H]+和933.3[2M-H]-。
实施例10.按照与实施例9相同的方法制备N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。白色固体：300MHz CDCl3中的1H NMR 7.70(d,2H),7.69(m,2H),7.16-7.05(重叠的m，8H),4.50(d,1H),3.97-3.88(重叠的m，2H),3.72(m,1H),3.44-3.20(重叠的m，4H),2.93-2.80(重叠的m，2H),1.68(m,1H),1.47-1.33(重叠的m，2H),1.00(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子,500.1[M-H]+和1001.5[2M-H]-。
实施例11.按照与实施例9相同的方法制备N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基苯磺酰胺。白色固体：300MHz CDCl3中的1H NMR7.64(m,2H),7.20(m,2H),7.15-6.98(重叠的m，8H),4.29(d,1H),3.99-3.84(重叠的m，2H),3.73(m,1H),3.49-3.19(重叠的m，4H),2.95-2.80(重叠的m，2H),2.43(s,3H),1.64(m,1H),1.48(m,1H),1.34(m,1H),0.96(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子，446.1[M-H]+和893.4[2M-H]+和+ve离子448.2[M+H]+。
实施例12.按照与实施例9相同的方法制备4-溴-N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺。白色固体：300MHz 1H CDCl3中的NMR7.62-7.52(m,4H),7.21-6.97(重叠的m，8H),4.39(d,1H),4.09-3.87(重叠的m，2H),3.71(m,1H),3.43-3.19(重叠的m，4H),2.97-2.79(重叠的m，2H),1.69(m,1H),1.45-1.32(m,2H),0.93(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子,509.0and 512.0[M-H]+(Br同位素)和+ve离子514.0和511.9[M+H]+(Br同位素)。
按照与实施例9相同的方法制备N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺。白色固体：300MHz CDCl3中的1H NMR8.06(br s,1H),7.93(br d,1H),7.77(br d,1H),7.54(br t,1H),7.15-6.95(重叠的m，8H),4.49(d,1H),3.98-3.87(重叠的m，2H),3.73(m,1H),3.43-3.20(重叠的m，4H),2.99-2.79(重叠的m，2H),1.69(m,1H),1.47-1.33(m,2H),1.01(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子，500.2[M-H]+和1001.6[2M-H]+和+ve离子502.2[M+H]+。
实施例14.通过将0.29g、1毫摩尔(1当量)的(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-胺溶解在10mL的无水乙腈中制备N-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，其中L是羰基，然后添加0.2mL(1.2毫摩尔，1.2当量)的许尼希碱。添加0.2mL(0.27g，1.2mmol，1.2当量)的4-三氟甲氧基苯甲酰氯并将混合物搅拌过夜。将反应稀释到100mL乙酸乙酯中，并将混合物用50mL的1M HCl(水溶液)然后用50mL的水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，以得到呈油状物的粗产物。用15至20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行快速色谱法，得到呈白色固体的实施例14。300MHz CDCl3中的1H NMR 7.74(m,2H),7.25-7.07(重叠的m，10H),5.85(d,1H),4.22-4.13(重叠的m，2H),4.03(m,1H),3.86(m,1H),3.54-3.35(重叠的m，2H),2.93(重叠的m2H),1.67(m,1H),1.73(m,1H),1.47(m,1H)1.15(m,1H)。TLC-MS APCI+ve离子482.2[M+H]+和963.3[2M+H]+。
实施例15.N-(2-二苯甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺由市售2,2-二苯乙醛制备。关键的普林斯-里特环化使用改编自Yadav等人,Tetrahedron Letters48(2007)4903-4906的条件，以及微波加热。
向微波小瓶中装入1.8mL(1.96g，10毫摩尔，1当量)的2,2-二苯乙醛、1.0mL(0.86g，12毫摩尔，1.2当量)的丁-3-烯-1-醇、0.372g(1毫摩尔，0.1当量)的七水合氯化铈(III)和1.1mL(1.2g，15毫摩尔，1.5当量)的乙酰氯在15mL的无水乙腈中的溶液。将混合物搅拌并在75℃微波加热15分钟。薄层色谱法(t.l.c.)显示轻微转化为普林斯-里特中间体。将混合物在120℃下再加热15分钟。将反应物在100mL的乙酸乙酯与100mL的饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用50mL的乙酸乙酯反萃取，并将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到粗混合物。快速色谱法得到副产物，所述副产物首先用20-30％的乙酸乙酯/己烷洗脱；然后是普林斯-里特中间体，所述普林斯-里特中间体用60-70％的乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发得到白色固体：300MHz CDCl3中的1H NMR 7.34-7.14(重叠的m，10H),5.35(d,1H),4.14-3.98(重叠的m，3H),3.88(d,1H),3.48(dt,1H),1.91-1.85(m,1H),1.88(s,3H),1.77(m,1H),1.29(m,1H),1.07(m,1H)。TLC-MS ESI+ve离子,310.7[M+H]+。将0.3g(约1毫摩尔)的普林斯-里特中间体放入微波小瓶中，并溶解在5mL的二噁烷中，然后添加1mL的6MHCl(水溶液)以得到均质澄清溶液。将混合物在120℃微波1小时，并且t.l.c.显示剩余起始材料。将混合物在120℃再微波1小时。通过添加0.5g的固体氢氧化钾并搅拌30min使反应呈碱性。将混合物在75mL的乙酸乙酯与50mL的水之间分配，并将有机层分离并经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发得到呈澄清油状物的粗2-二苯甲基四氢-2H-吡喃-4-胺，其无需进一步纯化即可使用：将所述粗胺溶于5mL无水二氯甲烷中，然后添加0.3mL(2毫摩尔)的三乙胺之后是0.2mL(1.2毫摩尔)的4-三氟甲氧基苯磺酰氯。将混合物搅拌过夜，用75mL的乙酸乙酯稀释，并将有机物用1×50mL的1M HCl(水溶液)、1×50mL的饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到粗产物，所述粗产物通过快速色谱法纯化，用15-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。纯化的N-(2-二苯甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，实施例15，是白色固体：300MHz CDCl3中的1H NMR 7.81(m,2H),7.27-7.10(重叠的m，12H),4.41(d,1H),3.98-3.90(重叠的m，2H),3.81(d,1H),3.50-3.342(重叠的m，2H),1.74(m,1H),1.58(m,1H),1.39(m,1H),1.04(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子,490.1[M-H]+和981.5[2M-H]+。
实施例16.如上所示制备N-(2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将配备有均压加料漏斗的烘干的双颈圆底烧瓶冷却至室温，与此同时用氩气冲洗，添加21.4g(62.5毫摩尔，2当量)(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻，并将固体悬浮在通过插管添加的100mL的无水THF中。将悬浮液冷却至0℃并剧烈搅拌，与此同时在约5分钟内通过插管添加25mL的2.5M正丁基锂(62.5毫摩尔，2当量)溶液。将混合物在0℃搅拌，在此期间出现深红色并且所有悬浮的鏻盐溶解。在0℃搅拌下经由加料漏斗在10分钟内将4,4'-二氟二苯甲酮溶液作为在25mL的无水THF中的溶液添加，并将混合物在0℃再搅拌15分钟，然后温热至室温。T.l.c.表明在室温下90分钟后所有4,4'-二氟二苯甲酮被消耗了。将反应物倒入200mL的乙酸乙酯和100mL的20％柠檬酸(冷的，在冰水中制备)上并在分液漏斗中振荡。将有机层用1×100mL水洗涤，然后用1×100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到浅黄色流动油状物，向所述浅黄色流动油状物中添加50mL的庚烷并形成白色沉淀物。添加30mL的乙酸乙酯，并将混合物温热并搅拌。将悬浮液冷却至室温并静置过夜，然后滤过硅藻土，并将滤饼用30mL庚烷洗涤。将滤液蒸发并将残余物溶解在50mL庚烷中，并将此溶液滤过硅藻土层之间的1cm快速二氧化硅垫。将滤液蒸发，以得到澄清的流动油状物并且不再形成沉淀。粗产物通过快速色谱法纯化，用1％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。纯化的物质是几乎无色的流动油状物，其静置结晶以得到2.68g(10.9毫摩尔，35％产率)的4,4'-(2-甲氧基乙烯-1,1-二基)双(氟苯)：300MHz CDCl3中的1H NMR 7.34(m,2H),7.15(m,2H),6.99(m,4H),6.38(s,1H),3.77(s,3H)。TLC-MS APCI+ve离子247.2[M+H]+,263.3[M+NH4]+。将1.23g(5毫摩尔，1当量)的4,4'-(2-甲氧基乙烯-1,1-二基)双(氟苯)和0.52mL(0.44g，6毫摩尔，1.2当量)的3-丁烯-1-醇溶解在15mL无水乙腈中，然后添加1.1g(5毫摩尔，1当量)的2H-苯并[d][1,3,2]二噻唑1,1,3,3-四氧化物，并将混合物短暂搅拌以得到无色均质溶液。将混合物在150℃微波1小时，然后将浅黄色溶液稀释到100mL乙酸乙酯中。将有机物用50mL的1M NaOH(水溶液)洗涤，然后用50mL的水洗涤，并将有机物经无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到呈淡黄色油状物的粗普林斯-里特产物N-(2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，将其通过快速色谱法纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。纯化的物质为白色固体，0.768g(2.2毫摩尔)，产率44.5％。300MHz CDCl3中的1H NMR7.24(m,2H),7.15(m,2H),6.96(m,4H),5.21(d,1H),4.08-3.95(重叠的m，3H),3.86(d,1H),3.49(dt,1H),1.91-1.85(m,1H),1.92(s,3H),1.77(m,1H),1.34(m,1H),1.04(m,1H)。TLC-MS ESI+ve离子,346.4[M+H]+。
将0.7g(约2毫摩尔)的N-(2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺溶解在10mL的二噁烷中，添加5mL的6M HCl(水溶液)并将混合物短暂搅拌。将澄清、均匀的溶液在150℃微波并搅拌1小时。将反应冷却，添加2g固体KOH，并将混合物搅拌1小时(添加KOH时放热，并形成两个相)。将混合物在100mL乙酸乙酯与50mL水之间分配。将有机层用1×50mL的水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和蒸发得到呈油状物的2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺，其直接用于下一步骤。将胺溶解在10mL的二氯甲烷中，添加0.41mL(2.4毫摩尔，1.2当量)的许尼希碱，之后添加0.41mL(0.63g，2.4mmol，1.2当量)的4-三氟甲氧基苯磺酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜，然后稀释到100mL的乙酸乙酯中，并将有机物用1×50mL的1M HCl(水溶液)洗涤，之后用1×50mL的水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到粗实施例16，其通过快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。实施例16.N-(2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺是白色固体：400MHz CDCl3中的1H NMR 7.84(m,2H),7.27(m,2H),7.17(m,2H),7.07(m,2H),6.93(m,4H),4.62(d,1H),3.96(m,1H),3.84(m,1H),,3.78(m,1H),3.42(m,1H),3.36(m,1H),1.72(m,1H),1.58(m,1H),1.37(m,1H),1.04(m,1H)。TLC-MS APCI-ve离子526.5[M-H]+.
实施例16的sp3碳上的氢的所有NMR信号均在400MHz处拆分并分配在400MHz处。核欧沃豪斯效应(Nuclear Overhauser Effect,NOE)实验证实了顺式相对立体化学：因此3.84(C2处的轴向H)处的照射显示出3.42(C4处的轴向H)处的NOE增强。相反，3.42(C4处的轴向H)处的照射显示3.84(C2处的轴向H)处的NOE增强。这证实了吡喃上C2和C4处的氢的1,3-二轴立体化学，以及因此吡喃环上的二芳基甲基和NHSO2Ar取代基的顺式相对立体化学。
实施例1至实施例16的合成中使用的普林斯-里特反应主要给出跨中心四氢吡喃环的2,4-顺式相对立体化学，参见Subba Reddy和Ghanty，Synthetic Communications,2014,44:17,第2545-2554页和Yadav等人,Tetrahedron Letters 48(2007)第4903-4906页。具有2,4-反式立体化学的化合物可以通过使用由Fiksdahl开发的若干种方法之一反转四氢吡喃上的4-氨基立体中心来获得，参见例如等人,Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)第681-689页，或Said和Fiksdahl,Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1947-1951，并且合成路径的示例如以下方案中所示。
实施例18，N-((2R,4R)-2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成。如上所述制备2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺。胺与苯-1,2-二磺酰二氯在等人所述的条件下反应，或者可以使用更高沸点的溶剂(例如1,2-二氯乙烷、二噁烷或乙腈)以允许更高的反应温度和微波条件。中间体2-((2R,4S)-2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[d][1,3,2]二噻唑1,1,3,3-四氧化物溶出并在必要时纯化，然后溶于溶剂(例如DMF或DMSO)中，用过量叠氮化钠处理，然后根据需要加热(包括微波条件)以用如等人中所述的构象转化实现磺酰二亚胺的叠氮化物置换。根据需要分离并纯化中间体(2R,4R)-4-叠氮基-2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃。有许多好的方法来将叠氮化物还原为胺，用在THF-水中的三苯基膦以小规模处理可能是方便的。或者在更大规模的情况下，用H2进行催化氢化或用甲酸铵或环己二烯进行转移氢化，可以与常用的催化剂(例如披钯碳)一起使用。根据需要分离并纯化还原产物(2R,4R)-2-(双(4-氟苯基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺。使用上述方法和纯化条件，通过用4-三氟甲氧基苯磺酰氯处理，将胺转化为目标化合物，实施例18。
替代条件也可能是合适的。使用Said和Fiksdahl中的步骤的实施例19，N-((2R,4R)-2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成如以下方案中所示。
如上所述制备2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-胺，并用2,4,6-三苯基吡咯鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液和碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)处理，并将混合物搅拌15分钟至1小时。将混合物用乙酸处理并搅拌6至24小时以实现吡啶鎓中间体的闭合，将其通过快速色谱法分离纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将中间体吡啶鎓盐溶于DMF中，然后用过量的叠氮化钠处理，以实现到具有立体化学转化的中间体(2R,4R)-4-叠氮基-2-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃的转化。叠氮化物被还原为反式胺并转化为目标化合物，实施例19，如本说明书中其他部分所述。
其中Y＝OH的化合物可以通过以下方式获得：使用甲硅烷基-普林斯(参见Dobbs和Martinovic，Tetrahedron Letters 43(2002)第7055-7057页)方法修改上述合成路径以产生二氢吡喃，随后将所述二氢吡喃官能化以引入羟基和磺酰胺部分。实施例17的合成路径在以下方案中给出。
4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-烯-1-醇是已知的化合物，其容易地通过将市售的4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-醇用DIBALH进行铝氢化，然后用水质子化来制备。甲硅烷基-普林斯反应可以使用文献条件(参见例如Dobbs和Martinovic或Chio等人，Tetrahedron 67(2011)第5107-5124页)用醛10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-甲醛进行，以得到关键的二氢吡喃中间体6-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃。10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-甲醛是已知化合物，并且其以及用于合成可用于合成本发明化合物的醛试剂的方法公开于Hendricks等人美国专利申请公布US2015/0072982中。或者，可以采用在此描述的改良普林斯条件，使用5-(甲氧基亚甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯作为醛等价物。
使用上述方案中所示的反应次序，将二氢吡喃6-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃转化为实施例17。这个次序已成功用于多种合成，包括取代的二氢吡喃，参见例如Ohlmeyer和Zaware、WO 2017/044567。简而言之，使用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物作为助氧化剂将二氢吡喃中间体二羟基化。使用亚硫酰氯将二醇转化为环状亚硫酸盐。使用微波加热，在叠氮化物所示的意义上将环状亚硫酸盐区域特异性地打开。然后用三苯基膦在THF-水中还原叠氮化物，以得到伯胺。用芳基磺酰基处理得到本发明的化合物，并且特别地当使用4-三氟甲氧基苯磺酰氯时得到实施例17。
可设想到实施例17的更短路径：因此可以用mCPBA环氧化二氢吡喃，并且用4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺直接开环环氧化物以得到实施例17。在Huang和O'Brien，SYNTHESIS2006，第3期，第0425-0434页中已经描述了使用芳基磺酰胺开环环氧化物。简言之，将环氧化物与4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(1.2当量)、催化碱(0.1当量)(例如碳酸钾或碳酸铯)以及相转移催化剂(0.1当量)(例如苄基三乙基氯化铵)一起溶解在二噁烷中，并且将混合物在100℃与200℃之间加热1小时至三天。微波加热可有效地用于缩短反应时间并提高产率。使用受保护的芳基磺酰胺(例如N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺)的均相条件也可以与碱(例如叔丁醇钾溶液或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液)一起使用。然后去除保护基以得到目标化合物。在苄基作为保护基团的情况下，催化还原将是得到最终化合物的合适方法。
实施例20可以如以下方案中所示来制备。
实施例21可以如以下方案中所示制备。
癌细胞活力抑制
D425成神经管细胞瘤细胞购自SigmaAldrich。D425成神经管细胞瘤细胞在补充有20％胎牛血清和1％青霉素-链霉素进行希特氏改良的改良杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。在37℃和5％ CO2下执行孵育。
将D425细胞以3000-3500个细胞/90ul生长培养基/孔接种在96孔组织培养板上。将细胞孵育过夜以使所述细胞恢复。在第二天，将细胞用经测试的化合物处理并孵育48小时。
在每个浓度下执行一式三份的细胞增殖测定。化合物测试范围为1-30μM(0、5、10、15、20、25、和30)。将所述化合物溶解在DMSO中。在生长培养基中用1％ DMSO进行一系列稀释，使得所有处理中DMSO的最终浓度为0.1％。
在处理后，使细胞在室温下平衡一小时。使用Promega CellTiter-Glo发光细胞活力测定法通过发光定量来测量细胞增殖。为了执行测定，将90ul的Celltiter-Glo底物添加到各孔中，将板振荡2分钟并在室温下平衡10分钟。使用Spectramax i3x酶标仪测量发光强度。
使用计算机软件Graphpad Prism分析发光强度数据。在不存在化合物的情况下，每个数据集中的发光强度(Lt)被定义为100％细胞活力。根据以下等式计算每种化合物存在下的细胞百分比：％细胞＝L/Lt，其中L＝该化合物存在下的发光强度。
然后，使用s形剂量反应曲线的非线性回归分析，将细胞％值对比一系列化合物浓度(0μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、和30μM)绘制成曲线。IC50值由引起半最大活性百分比的浓度确定。
下表给出了通过上述方法测定的示例性化合物的IC50：
将A172胶质母细胞瘤细胞在补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。孵育在37℃和5％ CO2下执行。
将A172细胞以3000-3500个细胞/90μL生长培养基/孔接种在96孔组织培养板上。将细胞孵育过夜，使所述细胞恢复并重新附着。在第二天，将细胞用经测试的化合物处理并孵育48-72小时。
在每个浓度下执行一式三份的细胞增殖测定。化合物测试范围为1-30μM(0、5、10、15、20、25、和30)。将所述化合物溶解在DMSO中。在生长培养基中用1％ DMSO进行一系列稀释，使得所有处理中DMSO的最终浓度为0.1％。
在处理后，使细胞在室温下平衡1/2小时至一小时。使用Promega CellTiter-Glo发光细胞活力测定法通过发光定量来测量细胞增殖。为了执行测定，将100ul的Celltiter-Glo底物添加到各孔中，将板振荡2分钟并在室温下平衡10分钟。使用Spectramax i3x酶标仪测量发光强度。
使用计算机软件Graphpad Prism分析发光强度数据。在不存在化合物的情况下，每个数据集中的发光强度(Lt)被定义为100％细胞活力。根据以下等式计算每种化合物存在下的细胞百分比：％细胞＝L/Lt，其中L＝该化合物存在下的发光强度。
然后，使用s形剂量反应曲线的非线性回归分析，将细胞％值对比一系列化合物浓度(0μM、5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、和30μM)绘制成曲线。IC50值由引起半最大活性百分比的浓度确定。
下表给出了通过上述方法测定的示例性化合物的IC50：
实施例 A172细胞生长的IC50(μM) 样本量
2 14.7 N＝13
6 9.9 N＝9
使用Theendakara等人,Molecular and Cellular Neuroscience,83(2017),第83-91页的方法执行细胞体外磷酸酶激活测定，所述方法如下所述：
将A172胶质母细胞瘤细胞在补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。在37℃和5％ CO2下执行孵育。
A172细胞以每孔5×105个细胞/2.5ml生长培养基(不含抗生素)接种在6孔组织培养板上。将细胞孵育过夜，使所述细胞恢复并重新附着。第二天，当细胞达到约75％汇合时，按照以下制造商的方案用2-2.5μg ApoE cDNA执行转染：来自Invitrogen的脂质转染胺2000(产品目录号12566014)或来自Sigma的Neuroporter转染试剂盒(产品目录号NPT01)。在24小时后，将细胞用5μM测试化合物处理并再孵育24小时。
在24小时后，将细胞用咪唑缓冲液洗涤两次，并使用NP-40裂解缓冲液裂解。使用脱盐旋转柱从包括内源性磷酸盐的小分子中清除裂解物。使用每次测定5ug的总蛋白并遵循制造商的方案(Sigma产品目录号MAK307)，一式三份地执行孔雀石绿磷酸酶测定。通过使用Spectramax i3x酶标仪测量620nm处的吸光度来确定测定中的磷酸盐释放量。
使用计算机软件Graphpad Prism分析吸光强度数据。使用磷酸盐标准浓度从标准曲线确定每个样品的磷酸盐浓度。为了比较样品，第一组(A列)没有执行转染并且没有添加化合物，被指定为基线；此柱中的吸光度测量值被设为100％磷酸酶活性。
通过上述方法测定的磷酸酶激活如下表中所给出：
实施例 在5μM测试化合物浓度下ApoE转染细胞的增加％ 样本量
2 7.2 N＝5
6 6.8 N＝3
博莱霉素暴露可再现地诱导小鼠肺纤维化，并且博莱霉素诱导的肺纤维化通常用作动物模型来评定特发性肺纤维化的实验疗法的功效，参见例如Tashiro等人，“ExploringAnimal Models that Resemble Idiopathic Pulmonary Fibrosis”,Front.Med.4:118(2017).doi:10.3389/fmed.2017.0018。本文呈现了实施例6(Ex-6)在肺纤维化的细胞模型和小鼠博莱霉素诱导的肺纤维化模型中的功效数据，参见图1至图8。
简而言之，动物模型由以下组成：使用Wyman等人(Wyman,A.E.等人，“Sirtuin 7isdecreased in pulmonary fibrosis and regulates the fibrotic phenotype of lungfibroblasts”.AmJ Physiol Lung Cell Mol Physiol,2017.312(6):第L945-L958页)和Geraghty等人(Geraghty,P.and Foronjy,R.‘Protein Transfection of Mouse Lung’.JVis Exp,(75),e50080 2013年5月15日)先前描述的组合方案的博莱霉素施用。在实现镇静(87.5mg/kg的氯胺酮/12.5mg/kg的甲苯噻嗪)后，将小鼠从上门牙悬吊起来(关于气管内递送的视觉出版物，参见Geraghty等人)。打开口咽，以便可以将导管/Penn Century微型喷雾器(Penn Century，Wyndmoor，Philadelphia，PA)引入气管中。通过将光源放置成抵靠小鼠的气管来观察声带和气管。将微型喷雾器插入气管内，并将博莱霉素溶液(0.075U/小鼠)在50μL的无菌PBS中滴注。微型喷雾器产生雾而不是液滴，以实现更好的组织分布并降低动物窒息的风险。对照小鼠滴注50μl不含添加剂的无菌PBS。气管内操纵和输送需要约30秒才能完成。让动物从镇静中恢复。在博莱霉素治疗之前、博莱霉素治疗后7天或20天开始向水补充化合物/药物。
本发明的化合物激活来自健康受试者的成纤维细胞中的PP2A反应。用1微摩尔示例性化合物刺激来自6名受试者的肺成纤维细胞24小时。图1呈现了实施例6(Ex-6)，N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺在抑制促纤维化基因表达方面的数据。
本发明的化合物重新激活来自健康受试者和IPF受试者的成纤维细胞中的PP2A反应。图2和图3呈现了来自6名健康非吸烟者(NS)和6名IPF受试者的肺成纤维细胞在分别用实施例6(Ex-6)N-(2-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺处理时的数据，显示ERK和JNK信号传导减弱。
图4示出了来自6名健康非吸烟者(NS)对比媒介物对照的成纤维细胞中PP2A反应的激活。图5示出了来自6名IPF受试者(中心组)的肺成纤维细胞中的PP2A活性。将IPF成纤维细胞暴露于媒介物或1微摩尔的ATUX化合物培养基24小时，并且右手侧组中显示PP2A活性增加。示出了来自健康非吸烟者的经媒介物处理的成纤维细胞中的PP2A活性，以与左手侧组进行比较。
在体内纤维化模型中，三周的实施例6(Ex-6)施用没有产生对小鼠的明显毒性，小鼠的外观、行为和体重与媒介物组相似。Ex-6在博莱霉素诱导的纤维化中以5mg/kg按剂量投加。体内数据如图3所示：C57BL/6J小鼠每天一次口服施用5mg/kg的Ex-6，从博来霉素(BLM)治疗的同一天开始，以测试PP2A的激活是否可以预防特发性肺纤维化(IPF)的建立。C57BL/6J小鼠在博莱霉素滴注后表现出若干与IPF相关的变化(图6)，这些变化通过早期用Ex-6进行治疗而得以预防。Ex-6化合物治疗防止了博莱霉素诱导的PV环路变化、顺应性、组织弹性和用力肺活量(FVC)(图6)。因此，口服施用Ex-6会在暴露于博莱霉素的动物的肺部引发强烈反应。
执行组织学检查以检查经治疗的动物对比对照的肺部内的胶原蛋白沉积。图7示出了Ex-6治疗的数据，显示其减弱了胶原蛋白沉积，其中与媒介物对照相比，在经处理的小鼠中观察到了减少的三色阳性肺组织。
图8示出了经化合物处理的动物对比媒介物对照的肺组织中纤维化相关基因表达的数据。因此，Ex-6抑制了博莱霉素对平滑肌肌动蛋白α2(Acta2)、细胞通讯网络因子2(Ccn2)、被称为前α1(I)链的I型胶原(Col1a1)和纤连蛋白(FN1)的诱导。
图1至图8所示的数据证明了使用本发明的化合物的PP2A激活方法适用于它们作为肺纤维化治疗剂的用途。
虽然出于说明的目的阐述了典型的实施方式，但是前面的描述和示例不应被视为对本发明的范围的限制。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以想到各种修改、适应和替代。
本发明的各种实施方式可在下文中描述：
[1].一种式(I)化合物：
其中：
B不存在或选自直接键、-CH2CH2-、CH＝CH、O、S、或-NRB-C(O)-；
Q选自-O-或NRQ；
L是选自以下的基团：
U、V和W独立地为碳环芳族环或杂芳族环；
n＝0或1；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、和-SO2NR1R2；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR3、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、和五元杂环基；
R1、R2和R3独立地为低级烷基
RB选自H、或低级烷基
RQ选自H、任选取代的低级烷基、芳基
[2].根据上述[1]所述或根据本发明的其他实施方式的式IIa的化合物：
[3].根据上述[1]所述或根据本发明的其他实施方式的式IIb的化合物：
[4].根据上述[1]至[3]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中B不存在。
[5].根据上述[1]至[3]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中B是-(CH2)2-。
[6].根据上述[1]至[3]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中B是直接键。
[7].根据上述[1]至[3]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中B是-S-。
[8].根据上述[1]至[6]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Q是-O-且n＝1。
[9].根据上述[1]至[6]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Q是-O-且n＝0。
[10].根据上述[1]至[6]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Q是-NRQ-且n＝1。
[11].根据上述[1]至[6]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中U或V中的一者是碳环。
[12].根据上述[1]至[6]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中U和V都是碳环。
[13].根据上述[1]至[12]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中L是
[14].根据上述[1]至[12]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中L是
[15].根据上述[1]至[12]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中W是碳环。
[16].根据上述[1]至[12]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中W是杂芳族。
[17].根据上述[1]至[16]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、和-SO2NR1R2。
[18].根据上述[1]至[17]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中X2和X4均为氢。
[19].根据上述[1]至[18]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中X1和X3各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、任选地被-OH取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、和-SO2NR1R2。
[20].根据上述[1]至[19]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中X1和X3各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OMe、或-OCF3。
[22].根据上述[1]至[20]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中所有X1、X2、X3和X4均为氢。
[23].根据上述[1]至[22]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、-OR1、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)NR1R2、-C(O)OR1、-SR1、-SO2R1、-SO2NR1R2和五元杂环基。
[24].根据上述[1]至[23]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、和卤代(C1-C6)烷氧基。
[25].根据上述[1]至[24]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z1是氢。
[26].根据上述[1]至[25]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z2选自氢、卤素和(C1-C6)卤代烷氧基。
[27].根据上述[1]至[26]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z2选自氢、F、Cl、CF3、和三氟甲氧基。
[28].根据上述[1]至[27]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z2是三氟甲氧基。
[29].根据上述[1]至[28]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z1和Z2中的一者位于所述磺酰酰胺的对位。
[30].根据上述[1]至[29]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物，其中Z1是氢，Z2位于所述磺酰酰胺的对位。
[31].一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体，以及根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[32].一种用于治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎或多发性硬化症
(d)年龄发病的蛋白毒性疾病，特别是神经退行性疾病
(e)情绪障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥(移植物抗宿主病)
(h)肺部疾病，例如COPD或肺纤维化
(i)心脏肥大和心力衰竭
(j)病毒或寄生虫感染，以及
(k)炎症病症，例如哮喘；
所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[33].一种治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎或多发性硬化症
(d)年龄发病的蛋白毒性疾病，特别是神经退行性疾病
(e)情绪障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥(移植物抗宿主病)
(h)肺部疾病，例如COPD或肺纤维化
(i)心脏肥大和心力衰竭
(j)病毒或寄生虫感染，以及
(k)炎症病症，例如哮喘；
所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的药物组合物。
[34].根据上述[32]或[33]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、和肉瘤。
[35].根据上述[32]或[33]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，所述方法用于治疗癌症，其中所述癌症是化疗抗性癌症。
[37].根据上述[33]、[33]、[34]或[35]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的方法，其中所述方法进一步包括施用一种或多种附加的癌症化疗剂。
[36].根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，所述方法用于治疗年龄发病的蛋白毒性疾病，特别是神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化症。
[39].根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，所述方法用于治疗肺部疾病。
[40].根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，其中所述肺部疾病是COPD、哮喘或肺纤维化。
[41].根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，所述方法用于治疗炎性或自身免疫性疾病。
[42].根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的方法，其中所述炎性或自身免疫性疾病是多发性硬化症。
[43].一种用于恢复癌症治疗中对一种或多种化疗剂的敏感性的方法，所述方法包括施用有效量的根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[44].一种用于恢复癌症治疗中对一种或多种化疗剂的敏感性的方法，所述方法包括施用有效量的根据上述[31]所述或根据本发明的其他实施方式的药物组合物。
[45].一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及PI3K-AKT-FOXO信号传导通路的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[46].一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及Myc依赖性信号传导通路的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[47].一种用于治疗患者的代谢或神经疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及mTOR-PP2A信号传导轴的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[1]至[30]中任一项所述或根据本发明的其他实施方式的化合物。
[48].一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及PI3K-AKTF-OXO信号传导通路的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[31]所述或者根据本发明的其他实施方式的药物组合物。
[49].一种用于治疗患者的疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及Myc依赖性信号传导通路的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[31]所述或者根据本发明的其他实施方式的药物组合物。
[50].一种用于治疗患者的代谢疾病或疾患的方法，其中所述疾病或疾患涉及mTOR-PP2A信号传导轴的失调，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据上述[31]所述或者根据本发明的其他实施方式的药物组合物。

Claims (24)

1.一种化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
J1不存在，或J1是直接键、CH2CH2、CH＝CH、O、S、或N(RB)C(O)；
J2选自O或N(RQ)；
J3为
J4、J5、和J6独立地为碳环芳族环或杂芳族环；
J7为H或OH；
n为0或1；
X1、X2、X3、和X4独立地为氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OH、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、NR1R2、OR1、C(O)R1、OC(O)R1、C(O)NR1R2、C(O)OR1、SR1、SO2R1、或SO2NR1R2；
Z1和Z2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、叠氮基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR3、OR1、C(O)R1、OC(O)R1、C(O)NR1R2、C(O)OR1、SR1、SO2R1、SO2NR1R2、或五元杂环基；
RB为H或低级烷基；
RQ为H、任选取代的低级烷基、或芳基；
R1为(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基；并且
R3为(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
X1为H、F、Cl、Br、或I；
X2为H、F、Cl、Br、或I；
Z1为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)；并且
Z2为F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
X1为H、F、Cl、Br、或I；
X2为H、F、Cl、Br、或I；
Z1为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)；并且
Z2为F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、O(C1-3烷基)、或O(C1-3卤代烷基)。
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中：
J1不存在或为CH2CH2；
J2为O、NH、或NCH3；
J7为H或OH；
n为1；
X1为H或F；
X2为H或F；
X3为H或F；
X4为H或F；
Z1为H、Cl、Br、CH3、CF3、或OCF3；
Z2为Cl、Br、CH3、CF3、或OCF3；
RB为H或(C1-C6)烷基；
RQ为H或(C1-C6)烷基；
R1为(C1-C6)烷基；
R2为(C1-C6)烷基；并且
R3为(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
18.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述组合物是进一步包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
20.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或根据权利要求18或权利要求19所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病包括癌症。
22.一种调节蛋白磷酸酶2A活性的方法，所述方法包括使所述蛋白磷酸酶2A与有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或根据权利要求18或权利要求19所述的组合物接触。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法在细胞中进行。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞在受试者体内。
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