JP2024083480A - プロスタグランジンアナログおよびその用途 - Google Patents

プロスタグランジンアナログおよびその用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2024083480A
JP2024083480A JP2024061580A JP2024061580A JP2024083480A JP 2024083480 A JP2024083480 A JP 2024083480A JP 2024061580 A JP2024061580 A JP 2024061580A JP 2024061580 A JP2024061580 A JP 2024061580A JP 2024083480 A JP2024083480 A JP 2024083480A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nurr1
disease
alkyl
compound
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024061580A
Other languages
English (en)
Inventor
ユン，チョルファン
Cheolhwan Yoon
カン，ホンジュン
Hongjun Kang
ハン，チョルキュ
Cheolkyu Han
キム，ムンファン
Moonhwan Kim
ソ，ジョンボブ
Jeongbeob Seo
ユ，ジュン・ヨブ
Jun Yeob Yoo
ラジャン，スリーカンス
Rajan Sreekanth
ユン，ホ・スプ
Ho Sup Yoon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lifex Biolabs Inc
Original Assignee
Lifex Biolabs Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lifex Biolabs Inc filed Critical Lifex Biolabs Inc
Publication of JP2024083480A publication Critical patent/JP2024083480A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

【課題】プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，ＰＧ）アナログ化合物の提供。Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療用薬学的組成物の提供。【解決手段】本発明は、プロスタグランジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療用薬学的組成物であって、前記化合物はＮｕｒｒ１を誘導するにあたって卓越した効果を有し、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態、特に癌、関節リウマチのような自己免疫疾患、統合失調症、うつ病および、例えばアルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患に有用である。【選択図】図２Ａ

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年１１月７日付でＵＳＰＴＯに提出された米国特許仮出願第６２／９３１，８９３号の利益を主張し、その開示内容は全体的に本出願に参照として組み込まれる。
本発明は、プロスタグランジンアナログ、それを含むＮｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療用組成物、およびその用途に関する。
ニューロンは神経系の基本構成要素であり、これらが損傷すると運動失調や認知症を引き起こし、最終的には死亡に至る「神経変性疾患」と総称される多様な状態を招く。パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）は一般人および老年人口のそれぞれ約０．３％および１～２％に影響を及ぼす二番目に広く広まっている神経変性疾患である。１９５７年、Ａｒｖｉｄ Ｃａｒｌｓｓｏｎとその同僚が脳から重要な神経伝達物質であるドーパミン（ＤＡ）を識別したことはこの分野において画期的な発見と見なされた。パーキンソン病患者の脳でＤＡが大きく不足するという発見に寄与すること以外にも、もちろん長期投与時副作用の危険をもたらし、特定状況では禁忌ではあるが、ＤＡの前駆体であるレボドパ（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）；Ｌ－ｄｏｐａ）がパーキンソン病－関連運動障害を有意に改善するのに使用できるという臨床的ブレークスルーをもたらした。
黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ，ＳＮ）におけるＡ９ ＤＡニューロンの漸進的でかつ選択的な損失とレビー小体の存在はＰＤの二つの神経病理学的特徴である。これは安静時振戦、硬直および動作緩慢（ｂｒａｄｙｋｉｎｅｓｉａ）に代表される線条体でのドーパミン系の投入の枯渇につながる。ＰＤの原因と起源は大きく知られていないが、多くの他の神経変性障害と同様に環境および遺伝的要因の影響を受ける可能性が高い。
神経毒またはその他環境毒素への露出はパーキンソン病の症状を早く誘導してＰＤに対する環境要因の役割を立証する。タンパク質ミスフォールディングおよび凝集はＰＤ病因と直接的に関連するさらに他の重要な要素であり、これはα－シヌクレインを含むタンパク質凝集体で構成されたレビー小体の形成から明らかである。一般に、ミスフォールディングされたタンパク質から細胞を保護するユビキチン－プロテアソームシステムは年齢と共に徐々に減少し、これは年齢がＰＤまたは多くの他の神経変性疾患の発病の主な危険因子という観察を裏付ける。
最近の研究によれば、神経炎症はＰＤの発病機転にも重要な役割を果たす。小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）は通常、抗炎症および神経栄養因子を生成する非活性化された細胞として存在することに対して、活性化されるとＰＤ死後組織のＳＮ内で観察される炎症反応を誘発する。細胞外α－シヌクレインは酸化および窒化される時小膠細胞活性化を誘導してＤＡニューロンの変性を加速化することができる。また、ＰＤ患者および動物モデルの血液または脳脊髄液で増加した水準のサイトカインが観察された。まとめると、慢性神経炎症はＰＤの病態生理に寄与すると見られ、炎症経路の薬理学的介入はＰＤと戦うための治療戦略の１つになる。そのため非ステロイド性抗炎症剤の慢性的な使用はＰＤの危険を有意に減少させることが示されている。
これまでのパーキンソン病に対する薬物治療は治療より対症的であった。それでも初期の症状を管理することしかできず、後期の発病段階では治療することがさらに難しかった。レボドパ（Ｌ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）またはＬ－ＤＯＰＡは新しい薬物の出現にもかかわらず、４０年以上ＰＤ管理のためのゴールドスタンダードとして残っている。Ｌ－ＤＯＰＡは血液脳関門を通過してドーパミンに転換される能力を有するドーパミン前駆体である。この薬物の長期投与は意図しない薬物効能減少とともに運動性能の追加合併症を誘発し得る。悪心および低血圧のような末梢副作用もＬ－ＤＯＰＡ投与によって発生し得るが、これは脱炭酸酵素阻害剤であるカルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ）の併用投与により相殺され得る。
他の薬物として、ロチゴチンおよびロピニロールなどのドーパミン作用剤またはセレギリンおよびラサギリンなどのモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤が含まれる。これまでの治療の重要な領域は（ａ）脳でＤＡの量を増加させ、（ｂ）脳でＤＡ機能を模倣できるＤＡアナログを使用し、（ｃ）ＤＡを分解する酵素を阻害することであった。どの薬物でも効果がないと判明した場合、手術のリスクは高齢の患者により深刻であり、併存疾患のある患者には適していないが、末期患者のように脳深部刺激がしばしば考慮される。
数年にわたって主要なシグナル分子と転写因子がマウスの脳でｍＤＡニューロンの発達を調整する方法に係る本発明者らの理解に広範囲な進歩があった。核受容体は主に代謝および炎症に関与する遺伝子を調節するリガンド活性化転写因子であり、いくつかの証拠が神経変性疾患におけるこれらの役割を示す。ＮＲ４Ａ１、ＮＲ４Ａ２およびＮＲ４Ａ３（Ｎｕｒ７７、Ｎｕｒｒ１およびＮｏｒ１ともいう）で構成されたＮＲ４Ａサブファミリーに属するオーファン核受容体（ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のＮｕｒｒ１はｍＤＡニューロン発達および生存を決定的に調節する。Ｎｕｒｒ１ノックアウトはｍＤＡニューロンの損失をもたらし、これはＮｕｒｒ１がｍＤＡニューロンの発達および維持に必須の役割を果たすことを示す。
Ｎｕｒｒ１は、ＤＡ生合成の最初の速度制限段階であるＴＨ（チロシンヒドロキシラーゼ：ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）遺伝子、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ，ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）転写因子、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ）および前記ＤＡ神経伝達物質表現型およびｍＤＡニューロンの生存を調節するグリア細胞株由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ｃ－Ｒｅｔキナーゼ遺伝子のようなｍＤＡニューロン表現型に関連する多様な遺伝子の発現および生存を活性化させる。このような研究はｍＤＡニューロンの発達、維持および生存でＮｕｒｒ１の役割を立証する。実際、以前の研究ではＮｕｒｒ１の発現が老化した脳組織とPDの死後の脳組織の両方で減少することが明らかになった。また、Ｎｕｒｒ１の機能的突然変異と多型性は生物学的重要性がとらえどころのないままであるが、家族性遅発性ＰＤのまれな症例で確認された。まとめると、このようなデータはＮｕｒｒ１の機能がＤＡニューロンの神経変性と決定的に関連しており、その活性化がＰＤ発病機転を改善できることを強く示唆している。
Ｎｕｒｒ１は内因性リガンドが不明で、「オーファン（ｏｒｐｈａｎ）」に分類され、去る２０年間で神経科学研究で最も多く求められているターゲットになっている。Ｎｕｒｒ１リガンド／作用剤の確認はＰＤ治療のための代替療法への道を開くことができる。
この方向で、本発明者らはＮｕｒｒ１に結合し、転写活性化機能を向上させ得る作用剤を識別することを目標とした。本発明者の持続的なスクリーニング努力により、プロスタグランジンＰＧＥ１とその代謝物ＰＧＡ１がＮｕｒｒ１に直接結合してそれを活性化できる内因性リガンドとして確認された（Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020);米国特許出願第16/633,741号）。これはＮｕｒｒ１－ＬＢＤ結合ＰＧＡ１／Ａ２の共結晶構造によって裏付けられて結合相互作用の正確な分子モデルを提供した（特許：WO2018056905A1；米国特許出願第16/334,550号）。このような相互作用のハイライトは機能的に重要なヘリックスＨ１２の再配向と共にＮｕｒｒ１－ＬＢＤのＣｙｓ５６６側鎖硫黄とＰＧＡ１／Ａ２のＣ１１原子の間に形成されたマイケル追加反応による共有結合である。リガンド結合部位の近くの相互作用および構造的変化分析が改善された活性を有するＰＧアナログ分子を識別するためのリード分子（ＰＧＡ１／Ａ２）の成長範囲を示す。このようなアプローチはタンパク質構造で近いポケット／空洞を隠すことができるフラグメントに連結してリード分子（ｌｅａｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の効能を向上させることができる構造基盤の薬物発見プロジェクトでは一般的である。このような方向で、本発明者の努力は強力なＮｕｒｒ１作用剤になる可能性のあるＰＧアナログ（化合物１および化合物２）の識別に繋がり、ＰＤに対する安全で向上した治療効果でＮｕｒｒ１を活性化できる関連リガンドの役割を果たすことができる。
米国特許出願第１６／６３３，７４１号 国際公開第２０１８０５６９０５Ａ１号 米国特許出願第１６／３３４，５５０号
Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020)
したがって、本発明の一つの目的は、プロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，ＰＧ）アナログ化合物を提供することである。
本発明の一つの目的は、前記プロスタグランジンアナログを含む、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
本発明の一つの目的は、前記プロスタグランジンアナログを投与することによってプロスタグランジン関連疾患を予防または治療する方法を提供することである。
本発明の一つの目的は、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療のためのプロスタグランジンアナログの用途を提供することである。
発明の要旨
パーキンソン病（ＰＤ）は全世界的に１千万人以上の人々、特に６５歳以上の人々に影響を及ぼす中脳ドーパミン作動性（ｍＤＡ）ニューロンの漸進的でかつ選択的な変性により発生する神経変性障害である。現在の利用可能な治療法は、対症的なものだけであり、疾病の進行を止めたり遅らせたりすることができる治療法はない実情である。
核受容体関連の１タンパク質（Ｎｕｒｒ１）はｍＤＡニューロンの発達、維持および保護に必須の核受容体である。核受容体はリガンド－活性化される転写因子である。天然および内因性リガンドを確認する試みにもかかわらずＮｕｒｒ１リガンドの特性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を把握しにくいので、Ｎｕｒｒ１は現在のオーファン核受容体（ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のままである。
本発明の発明者らは天然および合成リガンドに対する広範囲なスクリーニングする努力によりエイコサノイドをＮｕｒｒ１の潜在的天然リガンドとして確認することができた。特に、プロスタグランジン類（ＰＧ）、Ｅ１（ＰＧＥ１）、Ｅ２（ＰＧＥ２）、Ａ１（ＰＧＡ１）およびＡ２（ＰＧＡ２）がＮｕｒｒ１のリガンド結合ドメイン（ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）に直接結合してこれを活性化させることが示されている。また、本発明者らはＰＧＡ１およびＰＧＡ２と複合体をなすＮｕｒｒ１－ＬＢＤの結晶構造も決定した。Ｎｕｒｒ１と相互作用するＰＧＡ１／Ａ２（リード分子、ｌｅａｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）に係る構造的データおよび分析は本発明者らにリード分子よりもＮｕｒｒ１によく結合して活性化させることができるＰＧアナログを設計して開発できる範囲を提供した。
本発明は、ＰＧアナログの構造基盤のデザイン、これらのＰＧアナログの化学的合成、動物研究によって裏付けられるＮｕｒｒ１媒介転写活性を活性化する最上の二つのアナログの特性化および確認に係る概念を含む。本発明はまた、不適切なＮｕｒｒ１活性によって媒介されるパーキンソン病の治療のための小分子リガンドの用途に関する。
本発明の一側面によれば、下記化学式Ｉで表されるプロスタグランジンアナログまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2024083480000002
 上記式中、
Ｘは非置換または置換の－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－［（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ］（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルカルボン酸、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルカルボキシエステル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル、［（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ］（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル酸、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルエステル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミド、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルアミドであり、
Ｙは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルであり、これはヒドロキシ、オキソ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで選択的に置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリールオキシ、または（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で選択的に置換され、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮであり、
Ｚ’は＝Ｏ、＝ＣＨ２、
Figure 2024083480000003
 または
Figure 2024083480000004
 であり、
Ｚ’’は＝Ｏ、＝ＣＨ２、
Figure 2024083480000005
 または
Figure 2024083480000006
 ＲｄはＨ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アシルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
上記式中、
Figure 2024083480000007
 は、単結合または二重結合である。
本発明に係る新規のプロスタグランジンアナログは、Ｎｕｒｒ１を効果的に調節するので、癌、関節リウマチのような自己免疫疾患、統合失調症、うつ病およびアルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性疾患のようなＮｕｒｒ１に関連する多様な疾病、障害または状態に対する治療または予防薬として有用である。
本発明のＰＧアナログ化合物１（Ａ）および化合物２（Ｂ）の化学的ダイヤグラムであり、同じフラグメントがこれらのアナログ全てでＣ１カルボキシル末端に付着していることが見られる（破線内）。化合物１および化合物２はそれぞれＣ１５およびＣ１６位での変形からＰＧＥ１およびミソプロストールアナログであることが明らかである。 本発明のＰＧアナログ化合物１（Ａ）および化合物２（Ｂ）の化学的ダイヤグラムであり、同じフラグメントがこれらのアナログ全てでＣ１カルボキシル末端に付着していることが見られる（破線内）。化合物１および化合物２はそれぞれＣ１５およびＣ１６位での変形からＰＧＥ１およびミソプロストールアナログであることが明らかである。 化合物１のベンジルアミノフェニルエステルフラグメントによって行われた相互作用を示すドッキングポーズを示す図であって、水素結合は黒色破線で表し、非極性相互作用は灰色破線で表す。表面表現（ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を示す挿入（ｉｎｓｅｔ）はフラグメントが２次部位（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｉｔｅ）にドッキングされていることを明確に示している。 化合物２のＣ１６でメチルおよびヒドロキシル基を安定化させる、タンパク質原子付近との相互作用を示す図である。化合物１は参照のために薄いスティックモードで表し、ここでヒドロキシル基は炭素Ｃ１５に付着しているものと見られる。 対照群、６－ＯＨＤＡ群、６－ＯＨＤＡ＋ＰＧＥ１群、本発明群の６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１５群および本発明群の６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１９マウスの回転数の変化を示す図である。 対照群、６－ＯＨＤＡ群、６－ＯＨＤＡ＋ＰＧＥ１群、本発明群６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１５および本発明群６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１９のマウスの体重変化を示す図である。
以下、本発明を詳しく説明する。
特に定義がない限り、ここで使用される全ての技術用語は本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。また、本発明が特定方法およびサンプルと関連して説明されたが、これらのアナログまたは等価物は本発明の範囲内にあるべきである。また、本明細書に記載された数値は明記されていない限り「約」の意味を含むと見なされる。ここに言及された全ての刊行物およびその他参考文献はその全体が参照としてここに含まれる。
本明細書で使用される残基の定義は詳細に説明される。特に明記しない限り、各残基は下記の定義を有し、当業者によって一般的に理解される意味で使用される。
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指し、「ハロゲン」という用語と互換して使用される。
「アルキル」という用語は、単結合を有する線状または分枝状炭化水素脂肪族飽和炭化水素基を意味し、例えばＣ１～Ｃ８アルキル、具体的にはＣ１～Ｃ６アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルなどを含むことができる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいい、前記アルキル基は上記のように定義される。特に明記されていない限り、ハロアルキルはフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２－トリフルオロメチルを指す。
「アルコキシ」という用語は、単結合を有する線状または分枝状飽和炭化水素が結合した酸素基を意味し、例えばＣ１～Ｃ８アルコキシ、具体的にはＣ１～Ｃ６アルコキシ、より具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシなどを含むことができる。
本発明で使用される用語「アルコキシアルキル」は、アルキル－Ｏ－アルキル基を意味し、前記アルキル基は上記のように定義される。非制限的な例としてはメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルまたはイソプロポキシメチルである。
本発明で使用される用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は単独でまたは他の用語と組み合わせて－ＯＨを意味する。
本発明で使用される「アシル」は－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指し、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。その例としてはアセチル、プロパノイルおよびアクリロイルを含むが、これらに限定されない。アシル基は１つ以上の適した置換基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、単結合を有する飽和炭化水素環基を意味し、例えば炭素原子の数に応じてＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、具体的にはＣ３～Ｃ８シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むこともできる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の構成員としての炭素原子以外にＮ、ＯまたはＳなどの１つ以上のヘテロ原子を含む単結合を有する飽和炭化水素環基を意味する。環に含まれているヘテロ原子の数および類型、および炭素原子の数に応じて、例えば、ヘテロシクロアルキルは１つ以上、具体的には、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５－～１２－員ヘテロシクロアルキル、または５－～１０－員ヘテロシクロアルキル、より具体的にはアジリジン、ピロリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどを含むことができる。
「アリール」という用語は、共有されたパイ－エレクトロニクスシステムを有する少なくとも１つの環を含有する芳香族置換基を意味し、モノサイクリックまたは融合した環ポリサイクリック（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を含む。例えば、環に含まれている炭素原子の数に応じて、アリールは具体的にはＣ４～Ｃ１０アリール、より具体的にはＣ６～Ｃ１０アリール、さらに具体的にはフェニル、ナフチルなどである。
「ヘテロアリール」という用語は、環の構成員として炭素原子以外にＮ、ＯまたはＳなどの１つ以上のヘテロ原子を含有するモノヘテロサイクリックまたはポリヘテロサイクリック（例えば、ジヘテロサイクリック）芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは環に含まれているヘテロ原子の数および種類、炭素数に応じてＣ１～Ｃ１０ヘテロアリール、より具体的にはＣ１～Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ２～Ｃ５ヘテロアリールを含み、１つ以上、具体的にはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する。
前記ヘテロアリールの例としてはフラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾール、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アリールオキシ」という用語は、芳香族置換基を形成する炭素のいずれか１つが酸素に結合した基を意味する。例えば、フェニル基に酸素が結合すれば－Ｏ－Ｃ６Ｈ５、－Ｃ６Ｈ４－Ｏ－で表すことができる。
したがって、第１様態で、本発明は、下記化学式Ｉで表されるプロスタグランジンアナログまたはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを提供する。
Figure 2024083480000008
 上記式中、
Ｘは非置換または置換の－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－［（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ］（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルカルボン酸、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルカルボキシエステル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル、［（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ］（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル酸、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルエステル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミド、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルアミドであり、
Ｙは（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルであり、これはヒドロキシ、オキソ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、モノ－、ジ－またはトリ－ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールオキシおよび（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキルであり、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールオキシは、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、またはモノ－、ジ－またはトリ－ハロ（Ｃ１～Ｃ３）アルキルで選択的に置換され、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮであり、
Ｚ’は＝Ｏ、＝ＣＨ２、
Figure 2024083480000009
 または
Figure 2024083480000010
 であり、
Ｚ’’は＝Ｏ、＝ＣＨ２、
Figure 2024083480000011
 または
Figure 2024083480000012
 ＲｄはＨ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アシルカルボニルまたはテトラヒドロピラニルであり、
上記式中、
Figure 2024083480000013
 は、単結合または二重結合である。
好ましくは、Ｙは少なくとも１つのヒドロキシルまたはオキソ基、およびヒドロキシルまたはオキソ基と異なる置換基で置換されることもできる。
本発明の第２様態において、前記化学式Ｉ中、
Ｘは－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニルであり、これはヒドロキシル、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
このとき、ＲａはＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６－Ｃ９）アリール、（Ｃ６－Ｃ９）アリールオキシ、－ＮＨ（Ｃ６－Ｃ９）アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５－～１２－員ヘテロアリールであり、
前記（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ６－Ｃ９）アリール、５－～１２－員ヘテロアリールはハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アシル、－ＯＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルカルボキシ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃで選択的に置換され、
ここでＲｃはハロ、ＣＦ３、（Ｃ１～Ｃ６）アシル、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アシルオキシおよび（Ｃ６～Ｃ９）アリールオキシ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５－～１２－員ヘテロシクロアルキルの１つ以上の置換基で選択的に置換され得る（Ｃ１～Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ６－Ｃ９）アリールであり、および、
ＲｂはＨまたは－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
好ましくは、前記置換されたアミノは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され得るアミノ基を示し、前記置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルはハロ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され得る（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を意味する。
好ましくは、Ｒａは、下記置換基からなる群より選択される１つであり得る。
Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＳＯ２ＣＨ３、
Figure 2024083480000014
Figure 2024083480000015
好ましくは、ＲｂはＨまたは－（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
本発明のさらに他の様態で、前記化学式Ｉ中、
Ｘは－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯ２Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル－ＣＯ２Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯ２Ｒ２、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル－ＣＯ２Ｒ２、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯＮＲ３Ｒ４、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯＮＨＯＲ４、－（Ｃ１～Ｃ８）アルケニル－ＣＯＮＲ３Ｒ４、または－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＣＯＮＨＯＲ４であり、
このとき、
Ｒ２は、選択的に置換された（つまり、非置換されるかまたは１つ以上の水素が（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例：メチル）、ヒドロキシル、ジヒドロキシ、ハロゲン（例：モノ－、ジ－またはトリ－Ｆまたは－Ｃｌ）、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ（例：メトキシ、またはＣＦ３））－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ａｒ、ＣＨ２Ａｒ、－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、または－Ａｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであり、
好ましくは、Ｒ２は－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ａｒ、ＣＨ２Ａｒ、－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、または－Ａｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであり、前記－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは選択的に（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたはＣＦ３からなる群より選択される１～３の置換基で選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ａｒ、Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、またはＡｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであり、および、
Ａｒは（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、５－～１２員モノ－またはビ－ヘテロアリールであって、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で選択的に置換される。
本発明の他の実施形態において、前記化学式Ｉ中、
Ｘは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＯＲ４、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、または－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＯＲ４であり得る。
本発明の他の実施形態において、前記化学式Ｉ中、
Ｙは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルケニルであり、これはヒドロキシ、オキソ、ハロ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、フェニル、またはＣＦ３、シクロブチルおよびシクロヘキシルで任意に置換されるフェノキシからなる群より選択される１～３の置換基で選択的に置換され得る。
具体的な様態で、化学式Ｉ中、
Ｘは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＯＲ４、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ３Ｒ４、または－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＯＲ４であり、
Ｙは、非置換されるかまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例：メチル）で置換された－（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであってもよく、
ここでＲ２およびＲ４は独立して、Ａｒ、－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、または－Ａｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであってもよく、Ａｒは非置換されるかまたはハロゲン（例えば、モノ－、ジ－またはトリ－Ｆまたは－Ｃｌ）で置換されたフェニルであってもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（例：Ｈ）であり、
但し、Ｙが１－ヒドロキシヘキシルの場合、ＸはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２または－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２ではなく、ここでＲ２は－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒであり、Ａｒは非置換されたフェニルである。
具体的な例として、前記化学式Ｉのプロスタグランジンアナログは、下記化学式ＩＩのうちの１つで表される。
Figure 2024083480000016
 Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、およびＣＦ３である。
Ｘ、ＹおよびＲｄは、上記化学式Ｉで定義した通りである。
さらに他の実施様態で、前記化学式Ｉは、下記化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅおよびＩＩＩｆの１つで表される。
Figure 2024083480000017
 上記式中、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはＣＯＮＨＯＲ４であり、
Ｒ２は、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ａｒ、ＣＨ２Ａｒ、－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、または－Ａｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであり、前記－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたはＣＦ３からなる群より選択される１～３の置換基で選択的に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、Ａｒ、Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒ、またはＡｒ－ＣＯＮＨ－Ａｒであり、
Ａｒは、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、５～１２員のヘテロアリールまたはヘテロ－ビアリールであり、これは選択的に（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、およびＣＦ３からなる群より選択される１以上の置換基で置換される。
具体的な様態で、化学式ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ２ではなく、ここでＲ２は－Ａｒ－ＮＨＣＯ－Ａｒであり、Ａｒは非置換されたフェニルである。
さらに他の実施様態で、化学式Ｉの化合物は、下記化学式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃおよびＩＶｄのうちの１つで表される。
Figure 2024083480000018
 上記式中、
Ｙは、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）フルオロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ジフルオロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）トリフルオロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ２－Ｃ６）ジヒドロキシアルキルまたは［（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ］（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、これは（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシまたはＣＦ３からなる群より選択される１～３個の置換基で選択的に置換される。
それぞれのＲ５は水素、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１～Ｃ６）アシル、アミノ、置換されたアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択され、
それぞれのＲ６は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１～Ｃ６）アシル、アミノ、置換されたアミノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）アシルオキシ、および（Ｃ６～Ｃ１０）アリールオキシからなる群より独立して選択され、および、
ｎは０、１、２、３、４または５である。
好ましくは、置換されたアミノは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され得るアミノ基を示すこともあり、置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキルはハロ、ヒドロキシルまたは（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換され得る（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を意味することもできる。
特定の実施様態で、化学式ＩＶａおよびＩＶｂ中、Ｙが１－ヒドロキシヘキシルの場合、Ｒ５およびＲ６はいずれも水素ではない。
本発明に記載された化学式中、「Ｃ」の後に付ける数字は炭素数を示し、例えば、用語「（Ｃ１～Ｃ６）」は、１、２、３、４、５または６個の炭素を含むものを示し、用語「（Ｃ２～Ｃ６）」は、２、３、４、５または６個の炭素、および用語「（Ｃ３～Ｃ７）」は、３、４、５、６または７個の炭素を含むものを意味する。本明細書に記載された化学式中、炭素数の定義がない化合物（アルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシなど）は特に定義されない限り、１、２、３、４、５または６個の炭素を含むものであり得る。
本発明に記載された化学式中、「置換された化合物」という用語は、特に定義されない限り、化合物の少なくとも１つの水素が独立して例えば、１つ以上の、好ましくは１～３の（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびＣＦ３からなる群より選択される他の化学基で置換されることを意味する。
また、より具体的な一実施形態で、前記化学式Ｉのプロスタグランジンアナログは、下記表１に記載された化合物２～１５、９６および９７からなる群より選択されるいずれか１つであり得る。
Figure 2024083480000019
Figure 2024083480000020
Figure 2024083480000021
具体的な一様態で、化学式Ｉの化合物は、下記表２に示す化合物からなる群より選択される化合物ではない。
Figure 2024083480000022
Figure 2024083480000023
Figure 2024083480000024
Figure 2024083480000025
Figure 2024083480000026
Figure 2024083480000027
Figure 2024083480000028
Figure 2024083480000029
Figure 2024083480000030
Figure 2024083480000031
一方、本発明の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては薬学的に許容可能な遊離酸によって形成される付加塩が有用である。本明細書で「薬学的に許容可能な塩」という用語は、下記化学式Ｉで表されるプロスタグランジンアナログの有機または無機付加塩として塩によって引き起こされた副作用が患者に相対的に無毒性および無害な有効活性を示す濃度で化合物の有益な効果を損傷させない。
酸付加塩は、例えば過量の酸水溶液に化合物を溶解させてメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルのような水混和性有機溶媒を使用して生成された塩を沈殿させる一般的な方法によって製造されることもできる。代案として、水またはアルコール（例：グリコールモノメチルエーテル）中の等モル量の化合物および酸が加熱することができ、引き続き生成された混合物が蒸発によって乾燥され得るか、または沈殿した塩を吸引下で濾過することができる。
この場合、遊離酸は無機酸または有機酸であり得る。無機酸の例は塩酸、リン酸、硫酸、硝酸および酒石酸を含むがこれに制限されない。有機酸の例はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸およびヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は例えば過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に化合物を溶解させて、溶解していない化合物塩を濾過した後、ろ液を乾燥されるまで蒸発させて得ることもできる。この時、金属塩としては、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩が薬学的に適するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、相応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適切な銀塩（例：硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に明記しない限り、化学式Ｉの化合物に存在できる酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩はヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩、および臭素化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、りん酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）およびｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）を含むアミノ基の他の薬学的に許容可能な塩を含む。前記塩は公知の塩の製造方法を用いて製造することができる。
本発明の化学式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容可能な塩であって、前記化学式Ｉのプロスタグランジンアナログと同等な薬理活性を示すことができる化学式Ｉのプロスタグランジンアナログの塩であれば特に制限なく使用することができる。
また、本発明に係る化学式Ｉで表されるプロスタグランジンアナログは、これに制限されないが、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これらから製造できるすべての溶媒和物または水和物および可能なすべての立体異性体を含む。鏡像異性体形態および部分立体異性体形態を含む本化合物のすべての立体異性体（例えば、多様な置換基上の非対称炭素によって存在できるもの）は本発明の範囲内で考慮される。本発明の化合物の個別立体異性体は、例えば他の異性体が実質的に存在しないか（例えば、特定活性を有する純粋であるか実質的に純粋な光学異性体として）、または例えばラセミ体としてまたはすべてと、または他の選択された、立体異性体と混合することもできる。
本発明の化合物のキラル中心はＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されるようなＳまたはＲ配列を有することができる。
ラセミ形態は分別結晶化、部分立体異性体誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的方法で分析することができる。個別光学異性体は光学活性酸を使用した塩の形成後に結晶化することを含むものを制限なしに含む任意の適した方法によってラセミ体から収得されることができる。
前記化学式Ｉで表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、前記化学式Ｉで表される化合物から当業界に公知された方法を用いて製造することができる。
また、本発明に係る化学式Ｉで表されるプロスタグランジンアナログは、結晶質形態または非結晶質形態で製造され得、前記化合物が結晶質形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明で化学式Ｉの化合物は化学量論的水和物だけでなく多様な量の水を含む化合物を含むことができる。本発明に係る化学式Ｉの化合物の溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物をすべて含む。
また、前記化合物はプロドラッグとして使用できるが、これに制限されるものではない。
用語「プロドラッグ」という用語は、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で生物学的活性形態に転換される製剤を指す。
プロドラッグはある状況では親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）より投与するがさらに容易な場合もあるためにしばしば有用である。例えば、これらは経口投与によって生体利用可能であることに対して親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物に比べて薬学的組成物で改善された溶解度を有することができる。プロドラッグは酵素過程および代謝加水分解を含む多様なメカニズムによって親化合物に転換され得る。
一実施形態で、本発明の化学式Ｉの化合物、例えば、化合物１１（これに限定されない）は、それ自体で薬理学的効果を有することができ、プロドラッグとしても作用することができる。
さらに他の様態は、活性成分として化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むＮｕｒｒ１調節用薬学的組成物を提供する。例えば、Ｎｕｒｒ１の調節はＮｕｒｒ１の活性化であり得る。
さらに他の様態は、有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグをＮｕｒｒ１を調節することを必要とする対象体に投与することを含む、Ｎｕｒｒ１の調節方法を提供する。例えば、Ｎｕｒｒ１の調節はＮｕｒｒ１の活性化であり得る。具体的な様態で、前記方法は、投与段階前にＮｕｒｒ１を調節（例えば、活性化）する必要がある対象体を識別する段階をさらに含むことができる。
さらに他の様態は、活性成分として化学式Ｉのプロスタグランジンアナログ、または薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグおよび薬学的に許容可能な担体を含む、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。
さらに他の実施様態は、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療方法として、前記方法は有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグをＮｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療を必要とする対象体に対して投与する段階を含む方法を提供する。
具体的な実施様態で、前記方法は、投与段階前にＮｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療が必要な対象体を識別する段階をさらに含むこともできる。
「対象体」という用語は、本願で「個人」および「患者」と相互交換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳類にはネズミ、類人猿、ヒト、農場動物、スポーツ動物および愛玩動物が含まれるが、これに限定されない。生体内で収得されるか試験管内で培養された生物学的実体の組織、細胞およびこれらの子孫も含まれる。
本明細書で使用される「治療する」および「治療」という用語は、症状の重症度および／または頻度の減少、症状および／または根本的な原因の除去、症状の発生および／または根本的な原因の予防、損傷の改善または復元を意味する。
Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療のための薬学的組成物および方法において、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態は調節された（例えば、非活性化、阻害、阻害、除去、減少など）Ｎｕｒｒ１（タンパク質および／または遺伝子）と関連する疾患、障害または状態でもあり得る。
前記疾患、障害または状態はＮｕｒｒ１シグナル伝達に関連する任意のものであり得、好ましくは癌、例えば関節リウマチ、統合失調症、うつ病およびアルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性疾患からなる群より選択される自己免疫疾患からなる群より選択されることができ、好ましくはパーキンソン病でもある。
本発明に記述された化合物または方法により治療可能な他の神経変性疾患としてはアレクサンダー病、アルパー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張症（Ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）、バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｂａｔｔｅｎ疾病とも知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｔｒｏｐｈｙ）、睡眠発作、神経ボレリア症、ペリツェウス・メルツバッハー（Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ－Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に対して二次的な亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳運動失調（多様な特性を有する複数の類型）、脊髄筋委縮、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー（Ｓｔｅｅｌｅ－Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ－Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）病、または脊髄癆を含む。
本発明で提供される薬学的組成物および方法において、前記化学式Ｉの化合物は前記のようなものであり得る。
具体的な様態で、本願に提供された薬学的組成物および方法は前記記載されたような化学式ＩＩの化合物を含む。
具体的な様態で、本願に提供された薬学的組成物および方法は前記記載されたような化学式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅおよびＩＩＩｆの化合物を含む。
具体的な様態で、本願に提供された薬学的組成物および方法は前記記載されたことのような化学式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃおよびＩＶｄの化合物を含む。
具体的な一様態で、本発明で提供される薬学的組成物および方法は、前記表１および２に表示された化合物１～１０２からなる群より選択される化合物を含むことができる。
前記対象体はヒトまたは哺乳動物細胞を含む哺乳動物であり得；例えば、前記記載されたようなＮｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態を罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）またはこれから単離された哺乳動物細胞であり得る。
活性成分としての本発明の化合物または薬学的組成物は経口または非経口投与されることができる。例えば、非経口投与は静脈注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、内皮投与、局所投与、鼻腔投与、肺内投与、直腸内投与などのいずれか１つによって行われることもできる。
有効量は薬学的および／または治療的有効量を意味することもでき、製剤の種類、投与経路、患者の年齢、体重、性別および／または病理学的状態などのような要因に応じて処方され得る。
本発明のプロスタグランジンアナログの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、ピロ硫酸塩またはメタリン酸塩のような無機酸によって形成される付加塩、クエン酸、シュウ酸塩、ベンゾエート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、スクシナート、フマレート、ラクテート、マレアート、タートレート、グルタラートまたはスルホネートのような有機酸によって形成される付加塩、またはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のような金属塩を含み得るが、これに制限されない。
本発明に係る薬学的組成物は一般的に使用される薬学的に許容される担体とともに適切な形態で剤形化されることができる。「薬学的に許容可能な」とは、生理学的に許容可能なものであり、ヒトに投与時一般的にアレルギー反応または胃腸障害およびめまいのような類似の反応を引き起こさないことを意味する。また、本発明の薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エアロゾル剤などの経口製剤および表皮製剤、坐剤または滅菌注射溶液のような非経口製剤で通常の方法により剤形化して使用することができる。
組成物に含まれ得る担体、賦形剤および希釈剤の例としては乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよびミネラルオイルが挙げられるが、これに制限されるものではない。製剤に製剤化する場合、一般的に使用される充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などのような希釈剤または賦形剤を使用することができる。経口投与用固形製剤としては錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などがあり、これら固形製剤は本発明の化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えば澱粉、微結晶セルロース、スクロース、ラクトース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混合して製造されることができる。単純な賦形剤の他にマグネシウムステアレートおよびタルクのような滑沢剤も使用される。経口投与用液剤は懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップなどを含む。一般的に使用される水、流動パラフィンなどのような単純希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などのような多様な賦形剤が含まれることもできる。
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水溶性溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤が含まれる。非水性溶液または懸濁剤はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが含まれることもできる。坐剤の基剤としてはウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。
非経口投与用製剤を剤形化するために化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は水と混合されて共に殺菌されることもでき／されているか保存剤、安定剤、湿潤性粉末のような補助剤または乳化促進剤のような補助剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝液などのようなアジュバント、およびその他治療学的に有用な物質を使用して溶液または懸濁液を製造した後、これをアンプルまたはバイアル単位投与の形態で製造する。
本明細書に開示された化学式Ｉの化合物を有効成分として含む薬学的組成物は、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療のために多様な経路によりマウス、家畜およびヒトのような哺乳動物に投与することができる。
本発明に記載された薬剤学的剤形は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、子宮内膜または脳血管注射）、鼻腔内、バッカル（ｂｕｃｃａｌ）、局所または経皮投与経路を含む多様な投与経路により対象体に投与することができる。
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの化合物は経口投与される。
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの化合物は局所投与される。
さらに別の態様では、化学式Ｉの化合物は鼻腔内投与によって投与される。このような剤形は鼻腔スプレー、鼻腔ミストなどを含む。
鼻腔内剤形は当業界に公知されている。これらおよび当業界に広く公知された他の技術により製造された化学式Ｉの化合物を含む製剤はベンジルアルコールまたはその他適した保存剤、フルオロカーボンおよび／またはその他可溶化剤または分散剤を使用して生理食塩水での溶液として製造される。適した担体の選択は所望する鼻腔投与形態、例えば溶液、懸濁液、軟膏またはゲルの正確な特性に大きく依存する。鼻腔投与の形態は一般的に活性成分の他に多量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤または緩衝剤およびその他安定化剤および可溶化剤のような少量の他の成分も存在し得る。好ましくは、鼻腔投与の形態は鼻腔分泌物と等張性でなければならない。本発明のプロスタグランジンアナログは、鼻腔経路を介して投与される時Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態を予防するか治療するための優れた薬理学的効果を奏することができる。
投与量は、年齢、性別、治療する対象の体重、治療する特定の疾病または病理学的状態、疾病または病理学的状態の重症度、投与期間、投与経路、薬物吸収、分布および排泄速度、使用される他の薬物の種類、処方者の判断などに応じて変わる。このような因子に基づいた投与量の決定は当業者の標準内にある。
以下、本発明の好ましい実施例を詳しく説明する。しかし、本発明はここで説明する実施例に限定されず、他の形態で具体化され得る。むしろ、ここに提示される内容は徹底して完全なものであり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるであろう。
製造例
ＮＭＲスペクトルは５ｍｍ外径のチューブ（Ｎｏｒｅｌｌ、Ｉｎｃ．５０７－ＨＰ）内のＣＤＣｌ３溶液で３０℃で記録され、１Ｈに対する４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ－４００で収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を基準にし、ｐｐｍで表した。
ＬＣ／ＭＳはＥＳＩ（＋）イオン化モードで作動されるＦＩＮＮＩＧＡＮ ＴｈｅｒｍｏまたはＩＳＱ ＥＣ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｕ３０００ ＲＳＬＣ（カラム：ＥＳＩで作動するＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ（Ｃ１８、Ψ４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃））上のイオントラップ質量分析計で取った；流速＝１．０ｍＬ／分、移動相＝水またはＣＨ３ＣＮのうち、０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）および１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）。
Figure 2024083480000032
 ［一般合成反応式］
実施例１：４－ベンズアミドフェニル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１）
Figure 2024083480000033
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（１０．８ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．７２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）に続いてＮ－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（９．１０ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣＩ（８．１８ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で直接精製して４－ベンズアミドフェニル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（１２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９－７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．０Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．６Ｈｚ）、４．１４－４．０７（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．２、９．８Ｈｚ）２．０５－１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｑｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６１－１．２６（１７Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例２：４－ベンズアミドフェニル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物２）
Figure 2024083480000034
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１３．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアセテート（４．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸を加え、その後、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（３２．４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気で－１０℃で添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣＩ（２９．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独）で直接精製して４－ベンズアミドフェニル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（２）（３６ｍｇ、５８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７－７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７５－５．７０（１Ｈ、ｍ）、５．４４－５．３４（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．２Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２５－２．１８（３Ｈ、ｍ）、２．０４－１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．７６－１．２６（１８Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｓ）、０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例３：Ｎ－（４－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド）フェニル）ベンズアミド（化合物３）
Figure 2024083480000035
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（１０．５ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ雰囲気下で－１０℃でＤＭＡＰ（３．６２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７．９５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。Ｎ－（４－アミノフェニル）ベンズアミド（８．８０ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１に対してＥｔＯＡｃ単独）により直接精製してＮ－（４－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エン－１－イル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド）フェニル）ベンズアミド（７．６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７－７．４９（５Ｈ、ｍ）、５．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ）、４．０５－４．０１（２Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２０．０、８．０Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１４－２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．７０－１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．５９－１．３１（１７Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
実施例４：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェニルヘプタンアミド（化合物４）
Figure 2024083480000036
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（１０．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．４５ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）に続いてＡｒ雰囲気下で－１０℃でアニリン（３．６８ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（７．５７ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１に対してＥｔＯＡｃ単独）により直接精製して７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェニルヘプタンアミド（１０．６ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、６．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．８Ｈｚ）、４．２９－４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．１７－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、６．８Ｈｚ）、２．４１－２．３２（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、９．６Ｈｚ）、２．０５－２．００（１Ｈ、ｍ）、１．７３－１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．４９－１．２６（１６Ｈ、ｍ）、０．８９－０．８４（３Ｈ、ｍ）
実施例５：Ｎ－（４－クロロフェニル）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド（化合物５）
Figure 2024083480000037
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（１０．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．４５ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）および４－クロロアニリン（５．０４ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（７．５７ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独）で直接精製してＮ－（４－クロロフェニル）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド（９．２０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．４Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．４Ｈｚ）、４．１７－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８、６．４Ｈｚ）、２．４１－２．３１（３Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、９．６Ｈｚ）、２．０５－１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．７２－１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．５９－１．２５（１８Ｈ、ｍ）、０．９１－０．８７（３Ｈ、ｍ）
実施例６：３－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド）－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物６）
Figure 2024083480000038
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（１０．０ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．４５ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）および３－アミノ－Ｎ－フェニルベンズアミド（８．３８ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（７．５７ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１に対してＥｔＯＡｃ単独）により直接精製して３－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタンアミド）－Ｎ－フェニルベンズアミド（７．０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１－７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、６．４Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ）、４．１１－４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｓ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１９．２、７．２Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．３９－２．１９（４Ｈ、ｍ）、２．０３－２．００（１Ｈ、ｍ）、２．４１－２．３２（３Ｈ、ｍ）、１．７１－１．１０（１６Ｈ、ｍ）、０．８７－０．８４（３Ｈ、ｍ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）ヘプタンアミド（化合物７）
Figure 2024083480000039
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（４０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９．７１μｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７．２８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびキノキサリン－６－アミン（２２．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を－１０℃およびＡｒ雰囲気で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＨＡＴＵ（４２．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：アセトン＝１０：１対してアセトン単独）により直接精製して７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）ヘプタンアミド（２７ｍｇ、５０％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０７－８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．９１－７．８６（１Ｈ、ｍ）、５．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２、６．８Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．８Ｈｚ）、４．１８－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、６．８Ｈｚ）、２．４５－２．３４（３Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、１０．０Ｈｚ）、２．０５－２．００（１Ｈ、ｍ）、２．０５－２．００（１Ｈ、ｍ）、１．７９－１．２６（１９Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例８：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－（キノリン－７－イル）ヘプタンアミド（化合物８）
Figure 2024083480000040
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（２０．０ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（９．８５μＬ、０．０５６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．６４ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）およびキノリン－７－アミン（２４．４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を－１０℃およびＡｒ雰囲気で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＨＡＴＵ（３２．２ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：アセトン＝１０：１に対してＥｔＯＡｃ単独）により直接精製して７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－（キノリン－７－イル）ヘプタンアミド（２１ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０７－８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．６Ｈｚ）、４．１８－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．２Ｈｚ）、２．４４－２．３６（３Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、１０．０Ｈｚ）、２．０５－２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．７７－１．２５（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例９：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェノキシヘプタンアミド（化合物９）
Figure 2024083480000041
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（２５．０ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１２．３μＬ、０．０７１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．８ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）およびＯ－フェニルヒドロキシルアミン（２３．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を－１０℃でＡｒ雰囲気下で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＨＡＴＵ（４０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：アセトン＝１０：１に対してアセトンのみ）により直接精製して７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェノキシヘプタンアミド（２７ｍｇ、８８％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０７－７．０５（３Ｈ、ｍ）、５．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、６．８Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．８Ｈｚ）、４．１３－４．０１（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、７．６Ｈｚ）、２．３９－２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．０２－１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．６４－１．２６（２０Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
実施例１０：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェノキシヘプタンアミド（化合物１０）
Figure 2024083480000042
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（２０．０ｍｇ、０．０５４０）の溶液に－１０℃でＡｒ雰囲気でＤＩＰＥＡ（１１．４μｌ、０．０６５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．３１ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）およびＯ－フェニルヒドロキシルアミン（７．１１ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＨＡＴＵ（２８．９ｍｇ、０．０７６０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：アセトン＝１０：１に対してアセトンのみ）により直接精製して７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）－Ｎ－フェノキシヘプタンアミド（１８ｍｇ、７２％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２－７．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０７－７．０５（３Ｈ、ｍ）、５．７８－５．７０（１Ｈ、ｍ）、５．４５－５．３９（１Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、７．２Ｈｚ）、２．４１－２．０５（７Ｈ、ｍ）、２．０５－１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．６３－１．２６（１６Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｓ）、０．９１－０．８３（３Ｈ、ｍ）
実施例１１：４－（４－フルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１１）
Figure 2024083480000043
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（４０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に４－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（３６．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独）で精製して４－（４－フルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロ－ペンチル）ヘプタノエート（４５．０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．４Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ）、４．１５－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１－２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、９６Ｈｚ）、２．０５－１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５８－１．２５（１８Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１２：４－（３，４－ジフルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１２）
Figure 2024083480000044
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（４０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に３，４－ジフルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（３９．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で連続的に添加した。混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して４－（３，４－ジフルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（４２．３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７－７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３２－７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．４Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．０Ｈｚ）、４．１４－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４５－２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．４、９．６Ｈｚ）、２．０５－２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７３（２Ｈ、ｑｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５８－１．２５（１７Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１３：４－（３，５－ジフルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１３）
Figure 2024083480000045
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（４０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に３，５－ジフルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（３９．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して４－（３，５－ジフルオロベンズアミド）フェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（４５．３ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０４－６．９９（１Ｈ、ｍ）、５．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．４Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ）、４．１４－４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．８Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１－２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８、１０．０Ｈｚ）、２．０５－１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７３（２Ｈ、ｑｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８－１．２５（１６Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１４：３，４，５－トリメトキシフェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１４）
Figure 2024083480000046
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（４０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１３．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシフェノール（２９．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（３０．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製して３，４，５－トリメトキシフェニル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（４８．６ｍｇ、８３％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．３２（２Ｈ、ｓ）、５．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．４Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ）、４．１６－４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．８４（６Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８、７．２Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４１－２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８、１０．０Ｈｚ）、２．０５－１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．７３（２Ｈ、ｑｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６１－１．２５（１７Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１５：ベンジル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（化合物１５）
Figure 2024083480000047
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸（５０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１７．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２０．５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で－１０℃で連続的に添加した。前記混合物を－１０℃で３分間攪拌した。ＥＤＣ（３７．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。前記混合物をＳｉＯ２に対するカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）で精製してベンジル７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシオクト－１－エニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタノエート（５３．５ｍｇ、８５％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９－７．３２（５Ｈ、ｍ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．８Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、４．１６－４．１０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．０Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．４０－２．３２（３Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８、９．６Ｈｚ）、２．０３－１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．６２－１．２７（１９Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例１６～１０２：化合物１６～１０２
実施例１～１５に記載された方法を参照して表１および表２に記載された化合物１６～１０２を合成した。
実験例
実験例１：ＰＧアナログの構造ベースの設計
シクロペンテノンプロスタグランジンのＡ１／Ａ２はその前駆体であるシクロペンタノンプロスタグランジンＥ１／Ｅ２の脱水した代謝産物である。ＰＧＥ１／Ｅ２でヒドロキシ基はＰＧＡ１とＮｕｒｒ１の間の共有付着を担当するＣ１１原子に付着する。これはＰＧＡ１／Ａ２結合の特徴である、ＰＧＡ１／Ａ２のＣ１１原子（Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020); US Patent App. 16/334,550）とＮｕｒｒ１のＣｙｓ５６６硫黄の間で観察された電子密度から明らかである。
本発明者らのＮＭＲ滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）は、ＰＧＡ１とＰＧＥ１がすべてＮｕｒｒ１－ＬＢＤの同じ結合部位で相互作用して結晶構造のものと確証されることが示された。これに基づいてＰＧＡ１とＰＧＥ１の両方ともアナログを設計するのに使用でき、好ましくはヒドロキシル基によって隠された反応性Ｃ１１部位がないので、化学的合成および変形により適したＰＧＥ１を使用した方がよいと結論付けた（Rajan, S. et al. Nat Chem Biol 16, 876-886 (2020)）。同様の方式で二つの疎水性テールに沿ってＰＧＥ１にヒドロキシルまたはメチル基を追加すると、代謝分解が延びることが確認された。その１つはＮｕｒｒ１の転写機能を向上させたミソプロストールである。したがって、本発明者らは変形する候補分子としてＰＧＥ１とミソプロストールを選択した。
このような方向で、本発明者らはａｐｏおよびＰＧＡ１結合形態のＮｕｒｒ１－ＬＢＤ結晶構造を比較した。ＰＧＡ１は螺旋のＮｕｒｒ１残基Ｇｌｕ４４０、Ｐｈｅ４４３、Ｌｅｕ４４４、Ａｒｇ５１５、Ｈｉｓ５１６、Ａｒｇ５６３、Ｔｈｒ５６７、Ｃｙｓ５６６、Ｌｅｕ５７０、Ｉｌｅ５７３、Ｌｅｕ５９１、Ｐｈｅ５９２、Ｔｈｒ５９５およびＵＳ５９１、Ｐｈｅ５９２、Ｔｈｒ５９５およびＰｒｏ５９７と相互作用する。Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤの基本結合部位を構成する。さらに綿密な検査によりＮｕｒｒ１－ＬＢＤにリガンド誘導表面ポケットがあることが明らかになり、これはｈｅｌｉｃおよびＡｒｌｉｃｅの残基Ｇｌｕ４４５、Ｌｅｕ４４６、Ｌｅｕ５０９、Ａｌａ５１０、Ｔｈｒ５１３、Ｇｌｕ５１４、Ａｒｇ５１５、Ｇｌｎ５２８、Ｖａｌ５３２、Ｌｅｕ５５６、Ｌｅｕ５５９、１１、Ｈ９－Ｈ１１ウェッジを形成する。本発明者らはこのポケットを「２次部位」と名付け、本発明者らの仮設は化学フラグメントがリード分子に結合して２次部位を占有し、活性を向上させ得るプロスタグランジンアナログを識別することであった。ＰＧＡ１のカルボキシル基はこの２次部位に向かっておりフラグメント分子を連結するための変形地点として作用できる。２次部位は１００～１２０Ｄａの間の小さなフラグメントを収容可能である。この方向で、小さなフラグメントをＰＧＥ１およびミソプロストールのカルボキシルを（Ｃ１）末端に連結するために化学的合成プロトコルが採用された。
ＰＧＡ１はＮｕｒｒ１－ＬＢＤで１次結合部位を構築する螺旋４、１２および１２のＮｕｒｒ１残基Ｇｌｕ４４０、Ｐｈｅ４４３、Ｌｅｕ４４４、Ａｒｇ５１５、Ｈｉｓ５１６、Ａｒｇ５６３、Ｔｈｒ５６７、Ｃｙｓ５６６、Ｌｅｕ５７０、Ｉｌｅ５７３、Ｌｅｕ５９１、Ｐｈｅ５９２、Ｔｈｒ５９５およびＰｒｏ５９７（WO2018056905A1；米国特許出願第16/334,550号）と相互作用する。
詳細に調べた結果、リガンド誘導表面ポケットがＮｕｒｒ１－ＬＢＤに存在し、螺旋９および１１から残基Ｇｌｕ４４５、Ｌｅｕ４４６、Ｌｅｕ５０９、Ａｌａ５１０、Ｔｈｒ５１３、Ｇｌｕ５１４、Ａｒｇ５１５、Ｇｌｎ５２８、Ｖａｌ５３２、Ｌｅｕ５５６、Ｐｒｏ５６０およびＡｒｇ５６０に並び１１９Ｈ１１からウェッジ（ｗｅｄｇｅ）を形成したことを確認した。本発明者らはポケットを「２次部位」とし、本発明者らの仮設は化学フラグメントがリード分子と連結され得るプロスタグランジンアナログを識別してそれが２次部位を占めて活動を向上させるようにすることであった。ＰＧＡ１のカルボキシル基はこのような２次部位に向かって配向され、フラグメント分子を連結するための変形の地点になり得る。２次部位は１００～１２０Ｄａ範囲の小さなフラグメントを収容可能である。このような方向では、小さなフラグメントをＰＧＥ１のカルボキシルを（Ｃ１）末端とミソプロストールに連結するための化学的合成プロトコルが採用された。
実験例２：本発明のＰＧアナログによるＮｕｒｒ１媒介転写の活性化
本発明のＰＧアナログのＮｕｒｒ１機能活性化の有無を調べるために本発明者らはレポーター遺伝子分析法を適用して、Kim, C.-H. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 8756-8761, doi:10.1073/pnas.1509742112 (2015)に記載されたように転写活性について検討した。
遺伝子分析は下記記載されたようにルシフェラーゼ分析によって行われた。
［Ｎｕｒｒ１転写活性を測定するためのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙのためのプロトコル］
１．ＳＫ－Ｎ－ＢＥ２Ｃ細胞は１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＨｙＣｌｏｎｅＴＭ ＤＭＥＭ高グルコース（カタログ番号：ＳＨ３００２２．０１）で維持された。
２．１．５×１０５ ＳＫ－Ｎ－ＢＥ２Ｃ細胞／ウェルを２４ウェルプレートにシードし、２４時間の間５％ ＣＯ２とともに３７℃で培養する。
３．２４時間後、ｐｃＤＮＡ３．１ Ｍｙｃ／ＨｉｓマウスＮｕｒｒ１全長構成物、ホタルルシフェラーゼレポーターベクター（ＰｒｏｍｅｇａのｐＧＬ－３ ｂａｓｉｃ、カタログ番号：Ｅ１７５１、クローンされた適切な反応要素を含む）およびＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ制御ベクター（ＰｒｏｍｅｇａのｐＲＬ－ｎｕｌｌ、カタログ番号：Ｅ２２７１）を８：１：１（Ｎｕｒｒ１：ホタル：ｒｅｎｉｌｌａ）または１ウェルに対する５０μｌトランスフェクションミックスに全体５００ｎｇに対して各４００ｎｇ、５０ｎｇおよび５０ｎｇの比率で使用して細胞を形質転換させる。
４．トランスフェクションミックスを作るために先に１μｌ Ｐ３０００試薬が含まれた適量のＤＮＡを追加してＰ３０００試薬を有するＤＮＡを準備してＯｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉａ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ［カタログ番号：３１９８５０７０］）を使用して２５μｌまで補充する。室温で５分間培養する。
５．ウェル当たり１μｌ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００試薬と２４μｌ Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉａで構成されたまた他の混合物を作る。このＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ混合物を以前のＤＮＡ－Ｐ３０００混合物（前の５分培養後）に追加し、室温で１５分間培養する。［Ｐ３０００：リポフェクタミン＝１：１］。
６．一方、サンプルウェルの培地を抗生剤のない新鮮なＤＭＥＭ培地に交換する。
７．１５分インキュベーション後、５０μｌトランスフェクションミックスを各ウェルに追加してプレートを３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間の間インキュベーションする。
８．２４時間後、培地を抗生剤が含まれた一般のＤＭＥＭ培地に交換し、多様な容量の化合物を指定されたウェルに追加してプレートを３７℃、５％ ＣＯ２でさらに２４時間の間培養する。
９．２４時間培養後ＰｒｏｍｅｇａのＤｕａｌ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）キット（カタログ番号：Ｅ２９２０）を使用してルシフェラーゼ分析を行うことができる。
１０．ＰｒｏｍｅｇａのＤｕａｌ－Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）キット（カタログ番号：Ｅ１９１０）に提供された７５μｌの受動溶解緩衝液を使用して各試験ウェルを１５分間溶解させる。［またはＰＢＳ ７５μｌとＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅａｇｅｎｔ ７５μｌを追加して室温で１０分間培養する（光から保護するためにホイルでプレートを覆う）。各ウェルの全体サンプルをＧｒｅｉｎｅｒ ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）９６ウェル白色ポリスチレンプレートに移して段階１３に進む］。
１１．１５分後、それぞれの溶解したサンプルをＧｒｅｉｎｅｒ ＣＥＬＬＳＴＡＲ（登録商標）９６ウェル白色ポリスチレンプレート（カタログ番号：６５５０８３）に移す。
１２．溶解した細胞の各ウェルにＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅａｇｅｎｔ ７５μｌを追加して室温で１０分間培養する（光から保護するためにホイルでプレートを覆う）。
１３．１０秒の統合測定周期で測定を設定する。
１４．７５μｌのＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに追加して１０分間培養した後以前と同じ媒介変数で始めてＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼのＲＬＵを決定する。
１５．トランスフェクトされていない細胞に該当するウェルの平均読み取り値を各ＲＬＵ読み取り値から差し引くと重複／三重読み取り値が平均化され得る。各ウェルに対する発光読み取り値の正規化はホタルルシフェラーゼＲＬＵを該当するレニラルシフェラーゼＲＬＵで除算して行うことができる。各薬物処理されたウェルは平均ＤＭＳＯ処理されたウェル読み取り値に対して正規化され得る。
その結果を下記表３に示す。特に、本発明の試験ＰＧアナログはＮｕｒｒ１ ＬＢＤベースのレポーター活性を最大０．５～２．９倍まで誘導して用量依存的にＬＢＤを介してＮｕｒｒ１依存的転写活性を刺激した。
Figure 2024083480000048
Figure 2024083480000049
Figure 2024083480000050
実験例３：Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤに結合されたＰＧアナログの構造モデル
本発明の発明者らは二つのＰＧアナログ、化合物１および化合物２（図１Ａおよび１Ｂ）をモデリングし、開始モデルとして、以前のＰＧＡ１－結合Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤ（ＰＤＢ ＩＤ ５Ｙ４１）を使用してＮｕｒｒ１－ＬＢＤとドッキングした。フラグメント（ベンジルアミノフェニルエステル）を構築してＰｙＭＯＬソフトウェアを使用してＰＧＡ１と連結して表化合物＃１ ＰＧアナログを生成した。ＰＧＡ１がミソプロストールに変形される間同じフラグメントが付着して表化合物＃２分子を構築した（図１ＡおよびＢ）。
Ｎｕｒｒ１ －ＬＢＤ－ＰＧＡ１結晶構造によってこのようなＰＧアナログをＮｕｒｒ１－ＬＢＤに手動でドッキングした後ソフトウェアＣｈｉｍｅｒａを使用する「構造最小化（Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」モジュールを使用して１０００サイクルのエネルギ最小化を行ってタンパク質およびリガンド原子（存在する場合）の間のあらゆる短い接触も除去した。結果モデルは連結されたフラグメントが２次部位によく合いＰｒｏ５６０およびＡｒｇ５６３のバックボーン原子、Ｔｈｒ５１３の側鎖および他の隣接残基との非極性接触と主要な水素結合相互作用を作る２次部位によく合うことを示した（図１Ｃ）。また、化合物２のＣ１６位置での変形はＧｌｕ４４０、Ｌｅｕ５９１およびＴｈｒ５９５との主要な水素結合相互作用によって安定化されたＮｕｒｒ１－ＬＢＤの溝内で自体的に収容される（図１Ｄ）。前記相互作用は追加修正が近くのタンパク質原子との相互作用を向上させる（図１Ｃおよび図１Ｄ）。
実験例４：６－ＯＨＤＡパーキンソン病モデルの治療のための本発明の鼻腔内投与
マウスは無作為で４個のグループに分けた：対照群（ｎ＝４）；６－ＯＨＤＡ（６－ヒドロキシドーパミン）＋（ｎ＝７）、６－ＯＨＤＡ＋ＰＧＥ１（ｎ＝８）；６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１５（本発明の化合物）（ｎ＝８）；６－ＯＨＤＡ＋ＢＳＣ１９（本発明の化合物）（ｎ＝７）。
９～１０週目にＣ５７ＢＬ／６マウスに６－ＯＨＤＡ注射前の３日間試験する化合物０．２ｍｇ／ｍｌを毎日鼻腔内投与した。定位手術（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）はマウスの左側線条体（ＡＰ：＋０．５ｍｍ，ＭＬ：－２．０ｍｍ，ＶＤ：－３．５ｍｍ）に７．５μｇの６－ＯＨＤＡを注入して行った。試験する化合物、すなわちＰＧＥ１，ＢＳＣ１５およびＢＳＣ１９は２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを使用して１：４モル比の二重エマルジョン溶媒の蒸発によって準備した。外科的回復後、毎日鼻腔内投与を継続して毎週アポモルフィン（０．５ｍｇ／ｋｇ）誘導回転の行動を評価した。Nanyang Technological UniversityのInstitutional Animal Care and Use Committeeで承認したプロトコルにより動物管理および取り扱いを行った。
ＰＧＥ１、ＢＳＣ１５およびＢＳＣ１９で処理されたマウスは回転数の有意な減少を示して６－ＯＨＤＡにより誘発された行動障害から相当な回復を示唆した。（図２Ａ）三つの化合物のうちＢＳＣ１５処理群は３週間投与後群平均回転数が９６％減少する顕著な回復を示した。化合物に副作用がないことを確認するために化合物を処理したマウスの体重をモニタリングして対照群と類似することを観察した（図２Ｂ）。このような発見はＰＧＥ１誘導体ＢＳＣ１５およびＢＳＣ１９が神経保護剤としてパーキンソン病を治療するために開発されたと見なされ得ることを示唆する。
結論
前述したように、本発明のＰＧアナログはＮｕｒｒ１の活性を増加させることができ、パーキンソン病治療に顕著な効果を示すことができる。本発明は癌、関節リウマチ、アルツハイマー病、精神分裂病、うつ病またはＮｕｒｒ１に関連する任意の疾病、障害または状態に拡張されることができる。本発明のＰＧアナログがＮｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の治療に対する強力な治療剤として作用できると主張するための構造で合成および特性化までの体系的なアプローチがここに提供された。

Claims (6)

  1. プロスタグランジンアナログが下記化合物２～１４、９６および９７からなる群より選択される、プロスタグランジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、または、溶媒和物。
    Figure 2024083480000051
    Figure 2024083480000052
    Figure 2024083480000053
  2. 有効成分として請求項１に記載の化学式Ｉのプロスタグランジンアナログ、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、または、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む、Ｎｕｒｒ１調節用薬学的組成物。
  3. 前記Ｎｕｒｒ１の調節はＮｕｒｒ１の活性化であることを特徴とする、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 有効成分として請求項１に記載の化学式Ｉのプロスタグランジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、または、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む、Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態の予防または治療用の薬学的組成物。
  5. 前記Ｎｕｒｒ１に関連する疾患、障害または状態は、癌、自己免疫疾患、統合失調症、うつ病および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 前記自己免疫疾患は関節リウマチであり、前記神経変性疾患はアルツハイマー病またはパーキンソン病であることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。

JP2024061580A 2019-11-07 2024-04-05 プロスタグランジンアナログおよびその用途 Pending JP2024083480A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962931893P 2019-11-07 2019-11-07
US62/931,893 2019-11-07
JP2022526438A JP2023502893A (ja) 2019-11-07 2020-11-09 プロスタグランジンアナログおよびその用途
PCT/KR2020/015655 WO2021091358A1 (en) 2019-11-07 2020-11-09 Prostaglandin analogs and uses thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526438A Division JP2023502893A (ja) 2019-11-07 2020-11-09 プロスタグランジンアナログおよびその用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024083480A true JP2024083480A (ja) 2024-06-21

Family

ID=75846370

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526438A Pending JP2023502893A (ja) 2019-11-07 2020-11-09 プロスタグランジンアナログおよびその用途
JP2024061580A Pending JP2024083480A (ja) 2019-11-07 2024-04-05 プロスタグランジンアナログおよびその用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526438A Pending JP2023502893A (ja) 2019-11-07 2020-11-09 プロスタグランジンアナログおよびその用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210139435A1 (ja)
EP (1) EP4055007A4 (ja)
JP (2) JP2023502893A (ja)
KR (1) KR20220093208A (ja)
WO (1) WO2021091358A1 (ja)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894062A (en) * 1973-11-23 1975-07-08 Upjohn Co Substituted phenyl and naphthyl esters of PGE{HD 2
US3931281A (en) * 1974-01-08 1976-01-06 The Upjohn Company Substituted anilide ester of PGA2
US3998869A (en) * 1974-11-14 1976-12-21 The Upjohn Company Substituted anilide esters of 16-substituted PGE2
US4012427A (en) * 1974-12-12 1977-03-15 The Upjohn Company Substituted phenyl esters of PGE1 -type prostaglandins
JPS6027669B2 (ja) * 1976-12-30 1985-06-29 ジ・アツプジヨン・カンパニ− プロスタグランジン類似体
US4131738A (en) * 1977-07-05 1978-12-26 The Upjohn Company 6-Hydroxy-PGE1 compounds
US5157052A (en) * 1990-12-27 1992-10-20 Monsanto Company Method for inhibiting ige production
GB0224415D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Medical Res Council Compositions
WO2010039535A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Meta Cosmetics, Llc Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
KR20100099145A (ko) * 2007-10-31 2010-09-10 파멜라 립킨 프로스타글란딘 유사체 조성물 및 상피 관련 질환을 치료하는 방법
WO2019023579A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 The Mclean Hospital Corporation METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO THE TREATMENT OF PATHOLOGIES MEDIATED BY NURR1 AND PPARY

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021091358A1 (en) 2021-05-14
US20210139435A1 (en) 2021-05-13
EP4055007A1 (en) 2022-09-14
KR20220093208A (ko) 2022-07-05
JP2023502893A (ja) 2023-01-26
EP4055007A4 (en) 2024-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8609641B2 (en) (S)-2-N-propylamino-5-hydroxytetralin as a D3-agonist
US20210253549A1 (en) Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2872335T3 (es) Derivados de 2,4-tiazolidindiona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
WO2017049177A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2011520933A (ja) 疼痛の治療用の、デュロキセチンとコックス阻害剤との共結晶
EP3350158A1 (en) Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
US11154519B2 (en) Inhibitors and their uses
WO2015088625A2 (en) Compounds and methods of promoting myelination
AU2019280031A1 (en) Histone acetyltransferase activators and uses thereof
TW202219038A (zh) 結晶之PPAR-δ促效劑
TW201036940A (en) Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
US20140187630A1 (en) Novel compound and medical use thereof
RU2719384C1 (ru) Кристаллы производного циклического амина и их фармацевтическое применение
JP2024083480A (ja) プロスタグランジンアナログおよびその用途
US20180105492A1 (en) Compounds derived from 3-alkylamine-1h-indolyl acrylate and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP2003252795A (ja) 軽度認知障害治療剤
JP7295145B2 (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
JP5904997B2 (ja) 神経細胞のアポトーシス又は神経変性を阻害するための医薬組成物
JP7382944B2 (ja) 神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用
WO2023233164A1 (en) 3-azasteroid compounds for the treatment of diseases related to mitochondrial function

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240502