CN114728001A - 使用bcn057和bcn512的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及通过施用BCN057、BCN512或这些化合物的类似物来治疗或改善各种状况的方法。该化合物可以用于减轻癌症包括胰腺癌和胃肠道(GI)癌的肿瘤负荷。该化合物还可以用于保护免于化学疗法诱导的对GI道的毒性。此外，它们可以用于治疗纤维化和各种炎性状况。还描述了BCN057和BCN512的类似物。

Description

使用BCN057和BCN512的治疗方法
相关申请
本申请要求于2019年8月24日提交的美国临时专利申请序号62/891,338的优先权。上述申请的内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新的小分子及其治疗用途，并且更具体地，涉及小分子BCN057和BCN512及其类似物的治疗应用。
背景
癌症可以定义为一组涉及具有侵袭或扩散到身体其他部分的潜能的异常细胞生长的疾病。尽管技术上有进步，癌症仍然是死亡和极多痛苦的重要原因。癌症是美国第二大常见的死亡原因。
癌症患者的治疗选择往往有限。治疗可以包括手术、放射疗法、化学疗法和靶向疗法的组合。尽管研究取得了进展，但这些治疗在近几十年来保持相对没有变化。当治疗更有效时，努力往往集中在癌症的早期诊断上。然而，早期诊断所提供的存活时间是有限的。最近的研究为癌症治疗提供了新的机会，包括Wingless型(Wnt)途径调节剂的使用。
Wnt信号传导途径是一组信号转导途径，其起始于蛋白通过细胞表面受体将信号传递到细胞内。Wnt途径的异常活化与人类癌症有关，尤其是与胃肠(GI)道的癌症有关。抑制癌细胞系中的异常Wnt途径活性可以阻断癌细胞系的生长，为新的治疗剂提供了可能。另选地，肿瘤中Wnt信号传导及其下游基因的活化可以诱导癌细胞的凋亡。
Wnt信号传导途径通常分为两类：典型途径和非典型途径。典型途径通常被称为β-联蛋白依赖性途径。非典型途径不依赖于β-联蛋白，并且在形态发生期间负责控制细胞移动。虽然这两种途径都与癌症发展有关，但最通常认为典型途径与胃肠道(GI)癌有关。
需要可以用Wnt信号调节剂实现的改进疗法。Wnt/β-联蛋白信号传导的调节剂在治疗其他疾病(包括纤维化、炎性状况、骨生长和脱发)方面也具有潜力。因此，需要能够抑制和/或控制Wnt/β-联蛋白信号传导的化合物和方法。具体地，需要有效的Wnt途径调节剂。
发明概述
本文公开的化合物BCN057先前在美国专利申请第13/813,923号和美国专利申请第14/889,719号中描述。本发明提供了新的类似物和新的使用方法。BCN057(也称为YEL002)、BCN512和各化合物的类似物在下文描述。本主题的化合物可用于治疗或预防炎性疾病以及治疗或预防癌症或其他过度增殖状况，以及用于其他疗法。
一种实施方案是式A化合物或其类似物，
Figure BDA0003615077080000021
其中R1是CH3或H，并且R2是以下中的一个：
Figure BDA0003615077080000031
另一种实施方案是治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式B结构的化合物：
Figure BDA0003615077080000032
其中：
R1是烃基、烃基胺或醚；
R2是H或CH3；并且
R3是H或OH。
式B的类似物可包括如本文描述的式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII和式XIX。
另外的实施方案包括用治疗有效量的式B化合物或其类似物治疗受试者的癌症的方法。癌症可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、皮肤癌、血癌或睾丸癌。治疗可以包括向受试者施用一种或更多种另外的药物以及化学疗法或放射疗法。
另外的实施方案包括用式B化合物或其类似物治疗具有化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用的受试者的方法。又另一种实施方案是通过施用治疗有效量的式B化合物或其类似物来预防或治疗辐射诱导的对上皮细胞的损伤的方法。辐射诱导的对上皮细胞的损伤可以被鉴定为辐射诱导的胃肠综合征(RIGS)、辐射诱导的黏膜炎、辐射诱导的口腔黏膜炎、辐射诱导的直肠炎和/或辐射诱导的肠炎中的一种或更多种。
另外的实施方案包括用式B化合物或其类似物治疗纤维化的方法。纤维化可以是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化和/或粘连性关节囊炎。
另外的实施方案包括用式B化合物或其类似物治疗有相应需要的受试者的病毒感染的方法。实施方案还包括用式B化合物或其类似物治疗抑郁症的方法。
本文公开的一方面是用治疗有效量的化合物BCN057治疗受试者的方法：
Figure BDA0003615077080000051
BCN057也可以用其结构名称来提及：(3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓)((3-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-2-(7-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-yl)-6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-1-ium))。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCN057化合物或其类似物的步骤。在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用药物组合的步骤，所述药物组合包含治疗有效量的化合物BCN057或其类似物。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗受试者中化学疗法或放射疗法的副作用的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCN057化合物或其类似物的步骤。在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗受试者的辐射诱导的胃肠综合征(RIGS)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物BCN057或其类似物。
本文公开的一方面是用治疗有效量的化合物BCN512治疗受试者的方法。化合物BCN512的结构如下所示，并且也称为1-[(4-硝基苯)磺酰基]-4-苯基哌嗪。类似物包括BCN512A1和BCN512B。
Figure BDA0003615077080000052
在另一种实施方案中，本公开内容提供了调节受试者中Wnt信号传导的方法，该方法包括施用治疗有效量的BCN512化合物或其类似物。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗患有纤维化的受试者的方法，该方法包括向受试者施用药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的BCN512化合物或其类似物。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了抑制受试者中SFRP活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCN512化合物或其类似物。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了治疗有相应需要的受试者的纤维化的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCN512化合物或其类似物。在另一种实施方案中，纤维化疾病是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化(例如，由慢性病毒性乙型肝炎或丙型肝炎引起)、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化(纵隔的软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化(progressive massive fibrosis)、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化或粘连关节囊炎。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了使用BCN512或其类似物治疗骨密度疾病或骨密度缺乏的方法。实例包括，骨质疏松，老化和骨密度缺乏，骨骨折或断裂。
在另一种实施方案中，本公开内容提供了使用BCN512或其类似物治疗毛发生长不足或脱发的方法。实例包括秃发，由于年龄引起的脱发或范型脱发(patterned baldness)。
在另一种实施方案中，本发明提供了由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA0003615077080000061
其中：
A5是仲胺或叔胺(即，从而形成磺胺)，并且A6是被取代或未被取代的芳基或杂芳基基团，优选地其中芳基或杂芳基基团带有至少一个取代基，包括硝基取代基，例如，设置在距磺酰基的远端位置处的硝基。在某些实施方案中，A5是杂环胺，诸如哌啶、哌嗪或吗啉环，而在其他实施方案中，胺是无环的，和/或与磺酰基结合的氮原子不包含在可以存在于A5中的任何环中。
实施方案包括调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物。疾病可以是辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和/或肥胖症。疾病也可以是化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用。
在另一种实施方案中，本发明提供了由式IIa表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA0003615077080000071
其中：
X是N或-C(H)-，优选N；
Y1和Y2各自独立地是低级烷基，或者Y1和Y2与X一起形成杂环基环体系，诸如
Figure BDA0003615077080000081
其中
X是N、C或CH；
G是N、C或CH；
Z不存在或选自被取代或未被取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基；并且
R4是氢或选自被取代或未被取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，并且
R5和R6各自独立地不存在或者是低级烷基。
在其他实施方案中，X、Y1和Y2一起形成环体系
Figure BDA0003615077080000082
其中X是-C(H)-，并且
R4选自被取代或未被取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，诸如卤素取代的苯基基团，例如4-氟苯基或3-氯苯基。
在某些实施方案中，Y1和Y2各自是乙基。
在某些优选实施方案中，Y1和Y2一起形成哌嗪环。
在某些优选实施方案中，Z不存在。
实施方案包括调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的具有式IIa结构的化合物。疾病可以是辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和肥胖症。疾病也可以是化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用。纤维化可以被鉴定为肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化或粘连性关节囊炎。
另一种实施方案是式C化合物或其类似物，
Figure BDA0003615077080000091
R1＝卤素、N、OH、CH3、OH、(CH2)n-CH3或者被取代或未被取代的芳基；
R2＝卤素、N、OH、CH3、OH、(CH2)n-CH3或者被取代或未被取代的芳基；
R3＝卤素、N、OH、CH3、OH、(CH2)n-CH3或者被取代或未被取代的芳基；
R4＝卤素、N、OH、CH3、OH、(CH2)n-CH3或者被取代或未被取代的芳基。
类似物可以包括式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和式XXVII的化合物。
实施方案还包括用式C化合物或其类似物治疗受试者的炎症的方法。类似物可以是式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和/或式XXVII。
实施方案还包括调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式XXI化合物或其类似物。类似物可以是式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和/或式XXVII。疾病可以是辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和/或肥胖症。纤维化可以是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化或粘连性关节囊炎。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式I或式II的化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯(carbonate)存在，或者母体化合物中存在的羧酸作为酯存在。在某些这样的实施方案中，前药在体内被代谢成活性母体化合物(例如，酯被水解成相应的羟基或羧酸)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富集为一种对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的ee、40％的ee、50％的ee、60％的ee、70％的ee、80％的ee、90％的ee或者甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有多于一个立体中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以富集为一种或更多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的de、40％的de、50％的de、60％的de、70％的de、80％的de、90％的de或者甚至95％或更大的de。
在某些实施方案中，本发明涉及使用式Ia、IIa、A、B、C的化合物、其类似物和/或药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗性制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式Ia、IIa、A、B或C)的一种对映异构体。
在某些实施方案中，治疗性制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式Ia、IIa、A、B或C)的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包含，例如，至少60mol％的一种非对映异构体，或更优选地至少75mol％、90mol％、95mol％或甚至99mol％。
在某些实施方案中，本发明涉及使用式Ia、IIa、A、B或C的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗性制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式Ia、IIa、A、B或C)的一种对映异构体。
在某些实施方案中，治疗性制剂可以富集以主要提供化合物(例如，式Ia、IIa、A、B或C)的一种非对映异构体。在某些实施方案中，本发明提供了一种适于用于人类患者的药物制剂，该药物制剂包含上文示出的任何化合物(例如，本发明的化合物，诸如式Ia、IIa、A、B或C的化合物)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案，药物制剂可以用于治疗或预防如本文描述的状况或疾病。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适于用于人类患者。上述任何结构的化合物可以用于制备用于治疗本文公开的任何疾病或状况的药物。
本发明的各种其他目的、特征和伴随的优点将被充分理解，因为当结合附图考虑时其变得更好理解，在附图中类似的参考字符贯穿几个视图表示相同或类似的部分，并且在附图中：
附图简述
图1示出5-FU和BCN057对胰腺癌细胞系的存活力的影响。
图2A示出呈剂量依赖性方式的Panc-1细胞中的膜联蛋白V凋亡和坏死测定。
图2B示出随时间的Panc-1细胞中的膜联蛋白V凋亡和坏死测定。
图3A-图3F示出10uM BCN057对胰腺癌细胞系的存活力的影响。图3A示出在时间0时的胰腺癌细胞系；图3B在15分钟时；图3C在30分钟；图3D在60分钟；图3E在120分钟；以及图3F在240分钟。
图4A是对胰腺细胞进行的存活力测定的结果的图；图4B示出每个时间点的数据。
图5A描绘了化合物H。
图5B描绘了化合物K。
图6是描绘未处理的肺组织切片和用BCN512处理的切片中的纤维化病灶(fibrotic lesions)的图。
图7A-7F示出未接受处理(A)、接受14Gy胸辐射(B)或辐射和BCN512(C)的C57M雄性小鼠中的TGFβ染色的肺切片的组织病理学。图像D、图像E和图像F是来自同一动物在相同参数下的心肌染色。
定义
在本说明书中，对“一种实施方案/方面”或“实施方案/方面”的提及意指结合该实施方案/方面描述的特定特征、结构或特性包括在本公开内容的至少一种实施方案/方面中。在本说明书中各处使用措辞“在一种实施方案中/在一方面”或“在另一种实施方案中/在另一方面”不一定都是指同一实施方案/方面，也不是与其他实施方案/方面相互排斥的单独的或另选的实施方案/方面。此外，描述了可以由一些实施方案/方面而不是由其他实施方案/方面来展示的各种特征。类似地，描述了各种需求，其可以是一些实施方案/方面的需求，但不是其他实施方案/方面的需求。实施方案和方面在某些情况下可以互换使用。
在本说明书中使用的术语在本领域、在本公开内容的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有它们的普通含义。用于描述本公开内容的某些术语在下文或本说明书的其他位置处讨论，以向实践者提供关于本公开内容的描述的另外的指导。应理解，同一事物可以用多于一种方式陈述。
因此，可选择的语言和同义词可用于本文所讨论的任何一个或更多个术语。术语是否被本文阐述或讨论也没有任何特别的意义。提供了某些术语的同义词。一个或更多个同义词的叙述不排除其他同义词的使用。本说明书中任何地方的实例的使用，包括本文讨论的任何术语的实例仅是说明性的，并不意图进一步限制本公开内容或任何示例性术语的范围和含义。同样，本公开内容不限于本说明书中给出的各种实施方案。
无意进一步限制本公开内容的范围，下文给出了根据本公开内容的实施方案的仪器、装置、方法及其相关结果的实例。注意，为了方便读者，可以在实例中使用标题或副标题，这绝不应限制本公开内容的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，将以本文件，包括定义，为准。
除非另外指明，在本说明书和权利要求书中使用的表示特征、项目、数量、参数、性质、术语等的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。如本文使用的，术语“约”意指如此合格的特征、项目、数量、参数、性质或术语包含规定的特征、项目、数量、参数、性质或术语的值的以上和以下正或负10％的范围。因此，除非相反指示，本说明书和所附权利要求书中所示的数字参数为可变化的近似值。例如，在确定给定分析物的质量时，质谱设备可以略有不同，在离子的质量或离子的质荷比的上下文中，术语“约”指+/-0.50原子质量单位。至少，而非试图限制对权利要求书的范围的等同原则的应用，每个数字指示应至少根据所报告的有效数字的数目和通过应用通常的约数技术来解释。
关于实施方案或实施方案的方面使用的术语“可以(may)”或“可以(can)”也用它携带“可能不(may not)”或“不能(cannot)”的代替含义。这样，如果本说明书公开了实施方案或实施方案的方面可以或可能作为本发明的主题的部分被包括，那么也明确地表示了负面限制或排除条件，意味着实施方案或实施方案的方面不可以或不能作为本发明的主题的部分被包括。以相似的方式，关于实施方案或实施方案的方面使用术语“任选地”意指这样的实施方案或实施方案的方面可以作为本发明的主题的部分被包括，或不可以作为本发明的主题的部分被包括。这样的负面限制或排除条件是否适用将基于该负面限制或排除条件是否列举在所请求保护的主题中。
尽管列出本公开内容的广泛范围的数值范围和值为近似值，但在具体实例中所示的数值范围和值则尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或值固有地包含一定的误差，该误差是由其各自的试验测量中发现的标准偏差必然产生的。本文中值的数值范围的列举仅仅意图用作单独地提及落入所述范围的每个单独数值的速记方法。除非本文另外指明，将数值范围的各单独值并入到本说明书中，如同其在本文被单独描述。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本公开内容的上下文中(特别地在所附权利要求书的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和相似的指示词，被解释为覆盖单数和复数两者。此外，用于识别要素的顺序指示符(诸如“第一”、“第二”、“第三”等)用于区分这些要素，而不指示或暗示这样的要素的所需的或有限数量，并且不指示这样的要素的特定位置或顺序，除非另有特别说明。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指示或以其他方式与上下文明显矛盾。本文提供的任何和全部实例，或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明本公开内容而不是对另外要求保护的本公开内容的范围施加限制。本说明书中的语言不应解释为表明任何未要求保护的要素对实施本公开内容必不可少。
当在权利要求书中使用时，无论是提交的还是根据修改添加的，开放式过渡术语“包含(comrpising)”(及其等同的开放式过渡措辞，如包括(including)、含有(containing)和具有(having))单独或与未叙述的主题组合地涵盖所有明确叙述的要素、限制、步骤和/或特征；所指明的要素、限制和/或特征是必要的，但是可以添加其他未指明的要素、限制和/或特征，并且仍然形成在权利要求书范围内的构造。本文公开的具体实施方案可以在权利要求书中使用封闭式过渡措辞“由...组成”或“主要由...组成”代替“包含”或作为对“包含”的修改来进一步限定。当在权利要求书中使用时，无论是提交的还是根据修改添加的，封闭式过渡措辞“由...组成”不包括在权利要求书中未明确叙述的任何要素、限定、步骤或特征。封闭式过渡措辞“主要由...组成”将权利要求的范围限制在明确叙述的要素、限制、步骤和/或特征以及不会实质影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的任何其他要素、限制、步骤和/或特征。因此，开放式过渡措辞“包含”的含义被定义为涵盖所有具体叙述的要素、限制、步骤和/或特征，以及任何任选的、另外的未具体说明的要素、限制、步骤和/或特征。封闭式过渡措辞“由...组成”的含义被定义为仅包括在权利要求中具体叙述的那些要素、限制、步骤和/或特征，而封闭式过渡措辞“主要由...组成”的含义被定义为仅包括在权利要求中具体叙述的那些要素、限制、步骤和/或特征，以及不会实质影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些要素、限制、步骤和/或特征。因此，作为限制情况，开放式过渡措辞“包含”(及其等同的开放式过渡措辞)在其含义内包括由封闭式过渡措辞“由...组成”或“主要由...组成”指明的所要求保护的主题。如本文用措辞“包含”描述或如此要求保护的这样的实施方案在本文中明确地或固有地明确地描述、启用和支持措辞“主要由...组成”和“由...组成”。
在适用时，如本说明书和所附权利要求书中使用的并且除非另有说明，术语“约”或“通常(generally)”意指+/-20％的裕度。此外，在适用时，如本文在本说明书和所附权利要求书中使用的术语“基本上(substantially)”，除非另有说明，否则意指+/-10％的裕度。应理解，并非以上术语的所有使用都是可量化的，使得可以应用所提及的范围。
术语“活性剂”或“活性成分”是指有生物学活性的或以其他方式对它被施用至的受试者诱导生物学或生理学作用的物质、化合物或分子。换言之，“活性剂”或“活性成分”是指组合物的一种或更多种组分，该组合物的全部或部分作用归因于该组分。活性剂可以是主要活性剂，或者换言之，组合物的全部或部分作用所归因于的组合物组分。活性剂可以是次要剂，或者换言之，组合物的另外部分和/或其他作用所归因于的组合物组分。
术语“癌”可以包括以下一种或更多种：腺样囊性癌、肾上腺癌、淀粉样变性、肛门癌、共济失调-毛细血管扩张症、非典型痣综合征(Atypical Mole Syndrome)、基底细胞癌、胆管癌、伯特-霍格-杜布综合征、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、HER2阳性乳腺癌、胰岛细胞瘤、幼年息肉综合征、肾癌、喉癌、白血病-急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病AML、成人白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病CLL、慢性髓系白血病CML、肝癌、小叶癌、肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤、黑素瘤、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、波伊茨-耶格综合征、垂体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、卡波西肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、子宫(子宫内膜)癌、阴道癌和肾母细胞瘤。术语“血癌”可以包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤中的一种或更多种。
术语“衍生物”可以指具有与化合物相同或相似的核心结构但具有至少一个结构差异(包括取代、缺失和/或添加一个或更多个原子或官能团)的任何化合物。术语“衍生物”并不意味着衍生物是从母体化合物作为起始材料或中间体合成的，尽管可能是这种情况。术语“衍生物”可以包括前药或母体化合物的代谢物。衍生物包括母体化合物中的羧基基团被衍生为形成甲基酯和乙基酯或其他类型的酯或酰肼的化合物。衍生物包括母体化合物中的羟基基团被衍生为形成O-酰基或O-烷基衍生物的化合物。衍生物包括母体化合物中的氢键供体基团被另一氢键供体基团(诸如OH、NH或SH)替换的化合物。衍生物包括母体化合物中的氢键受体基团被另一氢键受体基团(诸如酯、醚、酮、碳酸酯、叔胺、亚胺、硫酮、砜、叔酰胺和硫化物)替换的化合物。衍生物也可以包括盐形式，诸如母体化合物或其衍生物的药学上可接受的盐形式。
术语“纤维化(fibrosis)”是指器官或组织在修复或反应过程中形成过多纤维结缔组织的状况。这可以是反应性、良性或病理的状态。
如本文使用的，“减轻”意指相对于在相同量的时间内显示出症状或状况但未经治疗的细胞、器官、组织或生物体，状况的一种或更多种负面症状减少。
在一些实施方案中，使细胞、器官、组织或生物体与本发明的化合物接触可以包括向受试者施用治疗有效量的化合物。如本文使用的，“治疗有效量”是足以减轻负面症状或状况的量。
术语“受试者”或“患者”是指需要治疗的任何单个动物，更优选哺乳动物(包括非人动物，诸如，例如狗、猫、马、兔、动物园动物、奶牛、猪、绵羊和非人灵长类动物)。最优选地，本文的患者是人。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、等渗剂和吸收延迟剂等。将这样的介质和剂用于药学上活性物质是本领域熟知的。组合物还可以包含提供补充性、另外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。
如本文使用的术语“药学上可接受的组合物”是指包含与一种或更多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文公开的化合物的组合物。
如本文使用的术语“药学上可接受的前药”表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应、与合理的利益/风险比相称、并有效用于其预期用途的本公开内容的化合物的那些前药，以及本公开内容的化合物的两性离子形式(在可能的情况下)。在Higuchi等人“Prodrugs as Novel DeliverySystems,”ACS Symposium Series,Vol.14和Roche,E.B.,编著Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了讨论，两者通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明组合物中的天然碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒性酸加成盐(即，含有药学上可接受阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐)的酸。包括在本发明组合物中的包含氨基部分的化合物可以与除上文提及的酸之外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。包含在本发明组合物中的天然酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，并且特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
术语“化学疗法”是指使用一种或更多种抗癌药物(即，化学治疗剂)的一类癌症治疗。化学疗法可以以治疗性目的提供(通常与药物组合)，或者化学疗法可以用于延长生命或减轻症状(即，缓和性化学疗法)。常规化学治疗剂通过干扰细胞分裂(有丝分裂)而具有细胞毒性。化学疗法的常见副作用包括骨髓抑制、黏膜炎(消化道衬里(lining of thedigestive tract)的炎症)和脱发。
术语“KRAS”是指在细胞信号传导中充当“开启/关闭”开关的基因。当KRAS正常发挥功能时，它控制细胞增殖。KRAS可以别构活化并募集和活化生长因子繁殖所必需的蛋白，以及其他细胞信号传导受体，诸如c-Raf和PI3-激酶。当KRAS突变时，负信号传导可以被破坏，引起细胞过度增殖并发展成癌症。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白”在本文中可互换使用，以指氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或更多个氨基酸残基是对应的天然存在氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。用于获得(例如，产生、分离、纯化、合成和通过重组制备)多肽的方法是本领域普通技术人员熟知的。
术语“RIGS”或“辐射诱导的胃肠综合征”由辐射对肠隐窝细胞和基质细胞的直接细胞杀伤作用的组合引起，伴随黏膜屏障损失和范围为腹泻、电解质失衡、体重减轻和死亡的症状。相当一部分患者由于辐射场中正常组织的损伤而经历辐射诱导的毒性。旨在减少或防止放射疗法诱导的正常组织毒性的化学或生物方法的使用是一个长期目标。
术语“放射疗法(radiation therapy)”或“放射疗法(radio therapy)”是指使用电离辐射的疗法，通常作为癌症治疗的一部分来控制或杀伤恶性细胞。放射疗法因其控制细胞生长的能力而被广泛应用于癌性肿瘤。电离辐射通过破坏癌组织的DNA导致细胞死亡而起作用。主要的副作用是疲劳和皮肤刺激。急性副作用可以包括恶心和呕吐、上皮表面损伤、口腔、咽喉和胃溃疡、肿胀、肠不适。RIGS(辐射诱导的胃肠综合征)是用于描述与胃肠系统有关的副作用的常见术语。
术语“SFRP”或“分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled-related protein)”是指Wnt信号传导途径抑制剂，该抑制剂是可溶性卷曲相关蛋白(sFRP)的一部分。sFRP通过与Wnt的直接相互作用而发挥Wnt信号传导途径调节剂的功能。已鉴定出5种哺乳动物sFRP(sFRP-1、sFRP-2、sFRP-3、sFRP-4和sFRP-5)。这些蛋白由约300个氨基酸组成，含有信号序列、卷曲样富半胱氨酸结构域(CRD)和小的亲水性C-末端结构域。作为一个类群，sFRP在许多胚胎组织和成人组织中表达，提示了用于抑制Wnt信号传导的共同机制。然而，个别家族成员具有特定的空间和时间表达模式。
术语“Wnt信号传导途径”是指一组以蛋白起始的信号转导途径，其通过细胞表面受体将信号传递到细胞内。典型的Wnt途径引起基因转录的调控。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下中的一种或更多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示出疾病、状况或病症(disorder)的病状(pathology)或症状的个体的疾病、状况或病症(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或显示出疾病、状况或病症的病状或症状的个体的疾病、状况或病症(即，逆转病状和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度。治疗可以是预防性和/或治疗性的。术语“预防性或治疗性”治疗是领域公认的并包括向宿主施用一种或更多种主题组合物。如果在不期望的状况(例如，宿主动物的疾病或其他不期望的状态)的临床表现之前施用治疗，则该治疗是预防性的(即，该治疗保护宿主免受不期望的状况的发展)，而如果在不期望的状况表现之后施用治疗，则该治疗是治疗性的(即，该治疗旨在减少、改善或稳定现有的不期望的状况或其副作用)。
术语“TOPFLASH”或“TCF/LEF报告物试剂盒”是指用于监测培养的细胞中Wnt/β-联蛋白信号传导途径活性的试剂盒。该试剂盒通常包括TCF/LEF萤光素酶报告物载体，该载体是Wnt途径响应性报告物。
如本文使用的术语“单位剂型”或“单位”是指适合作为用于人类和动物受试者的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有计算为足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物组合产生期望效果的量的预定量的化合物。本公开内容的新单位剂型的规格取决于所采用的特定化合物和要达到的效果以及与本发明主题的每种化合物相关的药效学。
本公开内容的化合物可以含有一个或更多个手性中心和/或双键，并因此以立体异构体存在，诸如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以根据立体异构体碳原子周围取代基的构型用符号“R”或“S”来表示。本公开内容涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名上可以称为“±”，但技术人员将认识到结构可以内含地表示手性中心。
本公开内容的化合物的单独的立体异构体可以从含有不对称中心或立体中心的商业可得的起始材料通过合成制备，或者通过制备外消旋混合物然后是本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下来示例：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体的混合物，并从助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂进行盐形成，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。立体异构体混合物也可以通过熟知的方法(诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐络合物，或使化合物在手性溶剂中结晶)拆分为它们的组分立体异构体。立体异构体也可以通过熟知的不对称合成方法从立体纯的中间体、试剂和催化剂获得。
几何异构体也可以存在于本公开内容的化合物中。本公开内容包括由围绕碳-碳双键的取代基布置或围绕碳环的取代基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键的取代基称为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描绘双键的结构包括E异构体和Z异构体二者。
围绕碳-碳双键的取代基可选地可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，而“反式”表示取代基在双键的相对侧。围绕碳环的取代基布置称为顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，而术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基布置在环平面的同侧和相对两侧的化合物的混合物称为“顺式/反式”。
本文公开的化合物可以以互变异构体存在，并且本公开内容的范围意图包括两种互变异构体形式，即使仅描绘了一种互变异构体结构。
术语“烃氧基(alkoxy)”表示式-OR的化学取代基，其中R是任选地被取代的C1-C6烃基基团，除非另有说明。在一些实施方案中，烃基基团可以被取代，例如，烃氧基基团可以具有如本文定义的1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基基团。
术语“烃氧基烃基(alkoxyalkyl)”表示描述为被烃氧基基团取代的烃基基团的如本文定义的杂烃基基团。示例性的未被取代的烃氧基烃基基团包括2个至12个之间的碳。在一些实施方案中，烃基和烃氧基各自可以进一步被1个、2个、3个或4个取代基基团(如本文所定义的相应基团)取代。
术语“烷基(alkyl)”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价取代基，以及它们的组合，在未被取代时仅含C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。除非另有说明，否则如本文使用的术语“环烃基(cycloalkyl)”表示具有3个至9个之间的碳的单价饱和或不饱和的非芳族环状烃基基团(例如，C3-C9环烃基)，并以环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基]等例示。当环烃基基团包含一个碳-碳双键时，该环烃基基团可以称为“环烯基”基团。示例性环烯基基团包括环戊烯基、环己烯基等。通常，烷基、烯基和炔基基团含有1-12个碳(例如，C1-C12烷基)或2-12个碳(例如，C2-C12烯基或C2-C12炔基)。在一些实施方案中，烃基基团是C1-C8、C1-C6、C1-C4、C1-C3或C1-C2烷基基团；或C2-C8、C2-C6、C2-C4或C2-C3烯基或炔基基团。此外，这些基团之一上的任何氢原子都可以被本文所述的取代基替换。
杂烷基、杂烯基和杂炔基定义类似，并含有至少一个碳原子，但在主链残基内还含有一个或更多个O、S或N杂原子或其组合，由此杂烷基、杂烯基或杂炔基基团中的每个杂原子替换杂形式(heteroform)对应的烷基、烯基或炔基基团的一个碳原子。在一些实施方案中，杂烷基、杂烯基和杂炔基基团在该基团与其他基团连接的每个末端处具有C，并且存在的杂原子不位于末端位置处。如本领域所理解的，这些杂形式不包含多于三个相邻的杂原子。在一些实施方案中，杂原子是O或N。如本文使用的术语“杂环基(heterocyclyl)”表示环状杂烷基或杂烯基，即，例如，3元环、4元环、5元环、6元环或7元环，除非另有说明，否则含有一个、两个、三个或四个杂原子，所述杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。5元环具有0至2个双键，并且6元环和7元环具有0至3个双键。术语“杂环基”还表示具有桥联多环结构的杂环化合物，其中一个或更多个碳和/或杂原子桥联单环的两个不相邻的成员，例如，奎宁环基(quinuclidinyl)基团。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中上述任何杂环与一个、两个或三个碳环(例如，芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环，或其他单环杂环，诸如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等)稠合。
如本文使用的术语“烃基磺酰基(alkylsulfonyl)”表示描述为包含-S(O)2-基团的如本文所述的任选地被取代的烃基基团的杂烃基基团。
如本文使用的术语“氨基”表示-N(R)2，其中每个R独立地是H、OH、NO2、N(R)2、SO2OR、SO2R、SOR、SO2N(R)2、SON(R)2、N-保护基团、烷基、烯基、炔基、烃氧基、芳基、烃芳基、环烃基、烃环烃基(alkcycloalkyl)、杂环基(例如杂芳基)、烃杂环基(alkheterocyclyl，例如烃杂芳基(alkheteroaryl))，或两个R结合形成杂环基或N-保护基团，其中每个R独立地是氢、烃基或芳基。在优选的实施方案中，氨基是-NH2或-NHR，其中R独立地是OH、NO2、NH2、NR2、SO2OR、SO2R、SOR、SO2N(R)2、SON(R)2、烃基或芳基，并且每个R可以是H、烃基或芳基。如本文使用的术语“氨基烃基(aminoalkyl)”表示如本文定义的杂烃基基团，其描述为如本文定义的烃基基团被如本文定义的氨基基团取代。烃基和氨基各自可以进一步被1个、2个、3个或4个取代基基团(如本文描述的相应基团)取代。例如，烃基部分可以包含氧代(＝O)取代基。
“芳族”部分或“芳基”部分是指在整个环体系中的电子分布方面具有芳香性特征并包含单环或稠合双环部分(诸如苯基或萘基)的任何单环或稠合环双环体系；“杂芳族”或“杂芳基”也指含有一个或更多个选自O、S和N的杂原子的此类单环或稠合双环体系。杂原子的包含允许包含被视为芳族的5元环以及6元环。因此，典型的芳族/杂芳族体系包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑基等。因为互变异构体在理论上是可能的，因此邻苯二甲酰亚胺基也被认为是芳族的。典型地，环体系含有5-12个环成员原子或6-10个环成员原子。在一些实施方案中，芳族或杂芳族部分是6元芳族环体系，任选地含有1-2个氮原子。更特别地，该部分是任选地被取代的苯基、吡啶基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻唑基或苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基。甚至更特别地，这样的部分是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且甚至更特别地，这样的部分是苯基。“O-芳基”或“O-杂芳基”是指通过氧原子与另一残基偶联的芳族或杂芳族体系。O-芳基的典型实例是苯氧基。类似地，“芳烃基(arylalkyl)”是指通过饱和或不饱和的碳链(典型地为C1-C2、C1-C6，或者更特别地，当饱和时为C1-C4或C1-C3，或者当不饱和时为C2-C8、C2-C6、C2-C4或C2-C3)包括其杂形式与另一残基偶联的芳族和杂芳族体系。为了更确切地说，芳烃基因此包括与如上文定义的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基或杂炔基部分连接的也如上文定义的芳基或杂芳基基团。典型的芳烃基是芳基(C6-C12)烷基(C1-C8)、芳基(C6-C12)烯基(C2-C8)或者芳基(C6-C12)炔基(C2-C8)、加上杂形式。典型实例是苯甲基，通常称为苄基。
卤素可以是任何卤素原子，特别是F、Cl、Br或I，并且更特别地，卤素是氟或氯。
如本文使用的术语“卤代烃基(haloalkyl)”表示被卤素基团(即，F、Cl、Br或I)取代的如本文定义的烃基基团。卤代烃基可以被一个、两个、三个卤素取代，或者在两个碳或更多个碳的烃基基团的情况下，可以被四个卤素取代。卤代烃基基团包括全氟烃基。在一些实施方案中，卤代烃基基团可以进一步被如本文描述的烃基基团的1个、2个、3个或4个取代基基团取代。
如本文使用的术语“羟基”表示-OH基团。
本文使用的术语“羟基烃基(hydroxyalkyl)”表示被一个至三个羟基基团取代的如本文定义的烃基基团，条件是烃基基团的单个碳原子可以连接不多于一个羟基基团，并且由羟甲基、二羟丙基等例示。
一般而言，取代基基团(例如，烷基、烯基、炔基或芳基(包括上文定义的所有杂形式)本身可以任选地被另外的取代基取代。这些取代基的性质与关于上述基本结构上的取代基叙述的性质相似。因此，当取代基的实施方案是烃基时，该烃基可以任选地被作为取代基列出的其余取代基取代，只要这有化学意义，并且这不破坏烃基本身的尺寸限制；例如，被烷基或烯基取代的烃基如果只是简单地扩展这些实施方案的碳原子的上限，则不包括在内。例如，当基团被取代时，该基团可以被1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基取代。任选的取代基包括但不限于：C1-C6烷基或杂芳基、C2-C6烯基或杂烯基、C2-C6炔基或杂炔基、卤素；芳基、杂芳基、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、酰氧基(-OC(＝O)R’)、酰基(-C(＝O)R’)、烃氧基(-OR’)、酰氨基(-NR’C(＝O)R”或-C(＝O)NR’R”)、氨基(-NR’R”)、羧酸(-CO2H)、羧酸酯(-CO2R’)、氨基甲酰基(-OC(＝O)NR’R”或-NRC(＝O)OR’)、羟基(-OH)、异氰基(-NC)、磺酸盐(-S(＝OHOR)、磺酰胺(-S(＝OHNRR’或-NRS(＝O)2R’)或磺酰基(-S(＝O)2R)，其中每个R或R’独立地选自H、C1-C6烷基或杂芳基、C2-C6烯基或杂烯基、C2-C6炔基或杂炔基、芳基或杂芳基。取代基基团可以具有例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个取代基。
典型的任选的取代基独立地包括卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR、CONRY2、OR、SR、SOR、SO2R、NR2、NR(CO)R、NRC(O)OR、NRC(O)NR2、NRSO2NR2或NRSO2R，其中每个R独立地是H或选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基和芳基的任选地被取代的基团(均如上文定义)；或者取代基可以是选自烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基和芳烃基的任选地被取代的基团。
本文使用的其他技术术语在它们被使用的技术中具有它们的普通含义，如各种技术辞典所例示的。在这些非限制性实例中讨论的特定值和配置可以改变，并且引用这些特定值和配置仅仅是为了说明至少一种实施方案，而无意限制其范围。
详细描述
应理解，前述概括描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在提供对所要求保护的主题技术的进一步解释。在下面的描述中阐述了主题技术的另外的特征和优点，并且部分地从描述中明显，或者可以通过实践本主题技术来了解。主题技术的优点将通过在本文的书面描述和权利要求书中特别指出的结构来实现和获得。
BCN057及类似物
BCN057也称为YEL002，由以下结构表示：
Figure BDA0003615077080000251
它也可以被描述为(3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-基)-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓)。应当理解，本发明包括BCN057化合物、类似物及其盐。在一种实施方案中，本发明涉及游离碱形式的BCN057化合物。在另一种实施方案中，本发明涉及BCN057化合物或其药学上可接受的盐。
由于BCN057化合物的盐在医学上的潜在用途，它们可以优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。可以通过适当地使用所需的酸或碱容易地制备药学上可接受的盐。得到的盐可以从溶液沉淀并通过过滤来收集或通过蒸发溶剂来回收。化合物可以以其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物存在。BCN057的一些类似物如下所示。
实施方案包括治疗方法，该治疗方法包括施用治疗有效量的具有式B结构的化合物：
Figure BDA0003615077080000261
其中：
R1是烃基、烃基胺或醚；
R2是H或CH3；并且
R3是H或OH。
在一些实施方案中，化合物是选自式II-XIX的类似物，包括化合物H、化合物K、化合物BNB-1、化合物BNB-2、化合物BNB-3、化合物BNB-4和化合物BNB-5。
Figure BDA0003615077080000262
Figure BDA0003615077080000271
Figure BDA0003615077080000281
Figure BDA0003615077080000291
Figure BDA0003615077080000301
Figure BDA0003615077080000311
Figure BDA0003615077080000321
BCN512及类似物
化合物BCN512的结构如以下式XXI所示，也称为1-[(4-硝基苯)磺酰基]-4-苯基哌嗪。
Figure BDA0003615077080000322
在一些实施方案中，化合物是选自式XXII-XXVII的类似物。
Figure BDA0003615077080000331
Figure BDA0003615077080000341
Figure BDA0003615077080000351
本文公开的式I-XXVIII化合物或其类似物可以根据有机合成领域中已建立的方法制备。合成化合物的一般方法可见于例如Stuart Warren和Paul Wyatt,Workbook forOrganic Synthesis:The Disconnection Approach,第二版,Wiley,2010。制备化合物的示例性方法在通过引用并入本文的美国专利申请第13/813,923号和美国专利申请第14/889,719号中提供。化合物还包括其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、其溶剂化物和其多态晶体。化合物可以以药物组合物施用。
效用和施用
本文描述的化合物可用于本发明的方法，并且尽管不受理论限制，但认为部分通过其调节Wnt-β联蛋白信号传导的能力发挥其所需的作用。Wnt途径参与胚胎的组织发育和成人的组织维持。Wnt途径控制一组特定的基因，这些基因控制细胞的生长、移动和细胞存活。这些基因的长期活化和Wnt途径的异常活化导致不受控的细胞生长和存活，并因此可以在包括结肠、皮肤、肝和卵巢在内的一系列组织中驱动癌症形成。
Wnt信号传导途径是一组信号转导途径，其起始于蛋白通过细胞表面受体将信号传递到细胞内。Wnt途径的异常活化与人类癌症有关，尤其是与胃肠(GI)道的癌症有关。抑制癌细胞系中的异常Wnt途径活性可以阻断癌细胞系的生长，为新的治疗剂提供了可能。
Wnt配体与存在于上皮隐窝细胞上的LRP5/6和卷曲共受体结合，导致β-联蛋白稳定和核移位，在核中，β-联蛋白与核转录因子TCF4结合，以驱动支持干细胞维持、增殖和分化的基因表达程序。Wnt/β-联蛋白信号传导的活化对隐窝损伤后的再生也是至关重要的。研究表明，Respondin 1(RSPO1)(一种ISC生长因子和LGR5受体激动剂)活化Wnt/β联蛋白途径，以在化疗-辐射诱导的损伤后修复和再生肠。DKK1(一种Wnt/β-联蛋白途径负调节剂)损害RSPO1诱导的肠再生。
在不存在Wnt信号的情况下，转录活化物β-联蛋白在细胞中被活跃地降解。磷酸化的β-联蛋白随后被识别和泛素化，导致其被蛋白酶体降解。游离β-联蛋白的水平因此保持较低，这允许DNA结合的T细胞因子/淋巴样增强因子(Tcf/Lef)蛋白与转录共阻遏物相互作用，从而阻断核中靶基因的表达。
除了治疗癌症以外，控制Wnt/β-联蛋白信号传导的疗法也有潜能治疗其他疾病，包括纤维化、炎性状况、骨生长、伤口愈合、骨质疏松症、脱发(alopecia)(即脱发(hairloss))、抑郁症和病毒感染。因此，需要能够抑制和/或调节Wnt/β-联蛋白信号传导的化合物和方法。
BCN057和类似物-癌症治疗和疗法
研究表明，Wnt途径在遗传性家族性腺瘤性息肉病和自发形式的结肠癌中都是永久活化的。这些细胞中Wnt途径的长期活化驱动这些细胞扩增为良性腺瘤(也称为息肉)，良性腺瘤经常进展为浸润性结肠癌。约90％的散发性结肠癌显示出异常的Wnt信号传导活性，通常是APC突变的结果。
BCN057是一种抗肿瘤小分子，在治疗癌症特别是胰腺癌和胃肠道(GI)癌方面有效。BCN057能够以双重作用发挥功能。BCN057诱导癌细胞的凋亡。其次，BCN057能够促进上皮细胞的生长和存活。BCN057对胰腺癌和胃肠道(GI)癌特别有效。BCN057已经展示了对“KRAS”癌症的抗赘生物作用。
与放射/化学疗法联合使用
BCN057在治疗癌症特别是胰腺癌和胃肠道(GI)癌方面有效。本文公开的一方面是治疗有相应需要的受试者的辐射诱导的胃肠综合征(RIGS)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的BCN057化合物或BCN057类似物的步骤。类似物可以是式II-XIX的化合物中的一种或更多种。BCN057可以减轻RIGS并提高腹部放射疗法的治疗率。此外，BCN057减轻辐射诱导的黏膜炎，包括口腔黏膜炎、GI黏膜炎，例如咽喉、胃和肠的黏膜炎、肠炎和直肠炎。此外，BCN057可以预防和治疗来自放射疗法和化学疗法对上皮组织的损伤。该化合物还可用于治疗或预防与放射疗法相关的这些辐射综合征。
联合疗法
联合疗法可以对通过不同机制起作用的药物特别有效，从而降低耐受性癌细胞发展的可能性。当具有不同作用的药物联合时，在没有无法忍受的副作用的情况下，每种药物可以以其最佳剂量使用。为了治疗性益处，BCN057和第二药物可以联合。第二药物可以具有不同的机制。可选地，为了治疗性益处，第二药物可以使用与BCN057相同的机制。联合可以通过协同效应发挥作用。联合疗法还可以包括另外的(例如第三、第四、第五等)药物。BCN512可以以同样的方式用于联合疗法。
BCN512及类似物—SFRP介导的疗法
许多结肠癌携带沉默的编码分泌型Fzd相关蛋白(SFRP)或Wnt抑制因子(WIF)家族成员的基因，分泌型Fzd相关蛋白(SFRP)或Wnt抑制因子(WIF)家族成员的基因充当Wnt途径的天然刹车。它们可以与Wnt配体结合，以阻断在细胞表面的途径活化。在没有这种抑制的情况下，癌细胞产生的Wnt配体可以活化膜处的途径，并放大由APC、β-联蛋白或Axin 2的突变启动的异常Wnt信号传导活性。这种异常的Wnt途径活化可以导致癌症。
当Wnt蛋白与卷曲(Fzd)家族受体的N-末端细胞外富半胱氨酸结构域结合时，Wnt信号传导开始。当sfrp被抑制或处于低水平时，wnt配体能够与Fzd受体结合，并转导wnt相关的基因表达。sfrp在体内和体外对血管细胞还具有抗增殖作用。在血管细胞周期中，它们延迟G1期和进入S期。在肾发育中，sFRP抑制后肾中的小管形成和芽生长。
BCN512可以抑制SFRP活性并破坏其结合wnt配体的能力。SFRP通过以类似于fzd受体结构域的结构域结合wnt配体而充当wnt信号传导的负调节物，wnt在游离时与fzd受体结构域结合，转导典型wnt信号传导。这种机制提供了几种治疗用途。BCN512及其类似物可以通过抑制SFRP(包括SRFP1)来抑制组织纤维化。BCN512及其类似物可以通过抑制SRFP而活化骨生长。BCN512及其类似物可以通过抑制SRFP而活化毛发生长。
如果BCN512及相关结构抑制SRFP的活性，则BCN512可以允许更多来自上皮细胞的游离Wnt配体。游离Wnt配体通过外泌体(exosome)分泌和转运。为了确定BCN512在肺上皮来源的Wnt释放中的作用，从类器官条件培养基(organoid conditioned medium)中纯化外泌体。通过TOPFLASH测定来测试纯化的外泌体的Wnt活性。观察到从用BCN512处理的经辐射的类器官制备的样品中的外泌体Wnt活性比经辐射的对照高几倍。这些结果表明BCN512还诱导内源性Wnt释放。
另外的研究表明，Wntβ-联蛋白信号传导在支气管上皮干细胞库的恢复中发挥关键作用。先前的研究表明，Wnt配体是通过外泌体分泌和转运的。已经展示源自小鼠离体肺类器官的外泌体含有Wnt配体，并展示出响应于BCN512处理的Wnt活性。还在源自人肺类器官的外泌体中检测了Wnt活性。
对于BCN512在人肺上皮来源的Wnt释放中的作用，从类器官条件培养基中纯化了外泌体。通过TOPFLASH测定来测试纯化的外泌体的Wnt活性。观察到从用BCN512处理的经辐射(4Gy-6Gy)的类器官制备的样品中的外泌体Wnt活性比经辐射的对照高几倍。这些结果表明BCN512还诱导内源性Wnt从人肺上皮释放。
炎性疾病
BCN512可以用于治疗炎性疾病或状况。炎性皮肤病包括与细胞增殖相关的状况，诸如银屑病、湿疹和皮炎(例如，湿疹性皮炎、局部和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、裂纹状湿疹(eczema craquelee)、光过敏性皮炎、光毒性皮炎、植物日光性皮炎、辐射皮炎和淤滞性皮炎)。其他炎性皮肤病包括但不限于硬皮病、溃疡和糜烂(由创伤、烧伤、大疱性病症(bullous disorders)或者皮肤或黏膜缺血引起)、几种形式的鱼鳞病、大疱性表皮松解症、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、固有老化的皮肤改变、光老化、由机械剪切皮肤引起的摩擦性水疱和由局部使用皮质类固醇引起的皮肤萎缩。另外的炎性皮肤状况包括黏膜炎症，诸如唇炎、嘴唇干裂、鼻刺激、黏膜炎和外阴阴道炎。
内分泌系统的炎性病症包括但不限于自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)、I型糖尿病以及肾上腺皮质急性和慢性炎症。心血管系统的炎性状况包括但不限于冠状动脉梗死损伤、外周血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄血运重建、动脉粥样硬化和与II型糖尿病相关的血管疾病。
肾的炎性状况包括肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、韦格纳氏病继发的肾炎、急性肾炎继发的急性肾衰竭、Goodpasture综合征、梗阻后综合征、肾小管缺血、肠易激病症或炎症诱导的结肠恶性肿瘤。
肝的炎性状况包括肝炎(由病毒感染、自身免疫应答、药物治疗、毒素、环境因素引起，或为原发性病症的继发性后果)、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
中枢神经系统的炎性状况包括多发性硬化症和神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病或与HIV感染相关的痴呆。
其他炎性状况包括牙周病、慢性炎性中的组织坏死、内毒素休克、平滑肌增殖病症、移植物抗宿主病、缺血再灌注损伤后的组织损伤、特发性肺纤维化和移植手术后的组织排斥。
病毒感染的治疗
另外的实施方案包括BCN057和BCN057的类似物用于治疗病毒感染的用途。当身体受到病原性病毒侵袭并且感染性病毒颗粒附着并进入易感细胞时，发生病毒性疾病感染。宿主免疫应答可以介导疾病和过度炎症。先天免疫系统和适应性免疫系统响应于病毒感染的刺激破坏受感染的细胞，这可以对宿主导致严重的病理后果(即，病毒诱导的免疫病状(immunopathology))。具体地，免疫病状由抗体、干扰素和促炎细胞因子的过度释放、补体系统的活化或细胞毒性T细胞的过度活性引起。干扰素和其他细胞因子的分泌可以触发细胞损伤、发烧和流感样症状。在某些病毒感染的严重病例中，如2005年的禽H5N1流感，宿主免疫应答的异常诱导可以引发被称为细胞因子风暴的细胞因子急剧释放。
Wnt信号传导对于对病毒的先天免疫应答是重要的。病原性病毒抑制b-联蛋白下游关键基因的表达来逃避免疫系统中的一线防御。b-联蛋白对IFN-α/β的表达和随后干扰素刺激的基因的转录活化至关重要。IFN-β在自分泌和旁分泌中诱导抗病毒作用基因的表达。因此，BCN057和BCN057类似物可以预防病理后果，诸如病毒诱导的免疫病状。
抑郁症的治疗
另外的实施方案包括BCN057和BCN057类似物用于治疗抑郁症的用途。Wnt信号传导对治疗抑郁症也很重要。自20世纪50年代以来，碳酸锂和其他盐被类似地用于治疗抑郁症。锂通过抑制wnt下游信号传导途径中的GSK3b和转录b-联蛋白下游基因起作用。
最近的研究表明，改变的Wnt信号传导可以在情绪障碍的病理生理中发挥作用，在尸检的精神分裂症的脑中，海马CA3和CA4区域中的β-联蛋白水平降低，并且海马CA4区域中的Wnt1水平升高。因为锂抑制糖原合酶激酶3β(GSK3β)(典型Wnt途径中的组分)，因此该途径被提出是治疗双相型障碍的特异性靶。因此，BCN057和BCN057类似物可以用于治疗抑郁症和情绪障碍。
实施例
以下非限制性实施例被提供仅用于说明性目的，以有助于更完整地理解现在设想的代表性实施方案。这些实施例不应被解释为限制本说明书中描述的任何实施方案，包括关于本文公开的化合物、药物组合物或方法和用途的那些实施方案。
BCN057用于治疗胰腺癌
图1描绘了5-FU和BCN057对胰腺癌细胞系的存活力的影响。通过ATP Lite测定(Perkin Elmer)评估了5-FU和BCN057对胰腺癌细胞系的存活力的影响。50uM 5Fu(5Fu，n＝5)，50uM 5Fu和2uM、5uM、10uM和20uM BCN057(5Fu+BCN057，n＝5)，或2uM、5uM、10uM、20uMBCN057(BCN057，n＝5)。对照细胞(V，n＝5)。磷酸化百分比通过将每个时间点的每个条件的平均值除以对照细胞(V)的平均值来计算。
图2A和图2B描绘了Panc-1细胞中的膜联蛋白V凋亡和坏死测定。在存在或不存在实时GloTM膜联蛋白V凋亡和坏死测定试剂的情况下，将Panc-1细胞暴露于系列稀释的BCN057。将板在37℃/5％CO2孵育，并且在6小时的时间段内测量发光(膜联蛋白V结合)。在同一时间段内，没有观察到荧光的变化。凋亡显示为随BCN057浓度递增而增加。图2A示出在10分钟时观察到的凋亡(剂量依赖性的)。图2B示出在10分钟、30分钟、1小时、6小时时观察到的凋亡。
图3描绘了10uM BCN057对胰腺癌细胞系的存活力的影响。图像示出在时间0(图3A)、15分钟(图3B)、30分钟(图3C)、60分钟(图3D)、120分钟(图3E)和240分钟(图3F)的胰腺癌细胞系。在240分钟时形态学变化和凋亡特别明显。
图4A和图4B示出化合物H、化合物K和对胰腺细胞存活力测定的结果。图(图4A)示出在存在10uM的BCN057、化合物H或化合物K的情况下，在24小时、48小时和72小时内对Panc-1癌细胞的存活力的影响。每个重复(n＝3)展示为其与媒介物对照的比率(对照的百分比)。数值数据也包括在内(图4B)。图5A描绘了化合物H，并且图5B描绘了化合物K。
结果表明BCN057具有有效的抗赘生物活性并抑制肿瘤细胞系的增殖。该活性与化学疗法诸如5-氟尿嘧啶互补。
该测试还表明BCN057恢复了胰腺癌细胞的凋亡。相反，BCN057允许干细胞存活，并因此预防了由化学疗法诱导的对衬覆(lining)消化管和消化道的上皮组织的损伤而来的损伤。
BCN512用于治疗纤维化
纤维化通常被定义为病理性伤口愈合，其中结缔组织取代正常的实质组织达到不受控制的程度，导致相当大的组织重塑和永久性瘢痕组织形成。肺纤维化是当肺组织受损和结疤时发生的肺病。如在本文中解释的，身体的每个器官都可以产生通常导致纤维化病灶的修复反应。慢性阻塞性肺病引起的肺纤维化和因肝炎感染引起的肝纤维化是两种实例。
我们提出II型肺泡细胞发挥作为修复受损肺泡上皮的祖细胞的作用。此外，受损的上皮细胞也成为炎性细胞因子的主要来源。因此，减轻损伤和祖细胞/干细胞相关的上皮重建是预防或治疗纤维化的关键。
图6示出肺切片中纤维化病灶的数量(未处理和用BCN512处理的)。在对C57BL小鼠中的肺进行最终尸检和组织学分析时，与媒介物(20xV)相比，在BCN512处理(20x512)中，肺纤维化有显著减少。病灶根据用每组5只小鼠在第180天评估的局部密度来确定。对非辐射诱导的刺激物(诸如LPS和细胞毒性药物)观察到这种作用。
转化生长因子β(TGF-β)是纤维形成的首要介导物(central mediator)。TGF-β在纤维化疾病中被上调和活化，并调节成纤维细胞表型和功能，诱导肌成纤维细胞转分化，同时促进基质保存。图7示出分别未接受处理(A)、接受14Gy胸辐射(B)或辐射和BCN512(C)，并于第90天进行评估的C57M雄性小鼠中的TGFβ染色的肺切片的组织病理学。在辐射后用5mg/kg的BCN512处理的前20天，TGFβ减少。图像D-图像F是来自同一动物在上述相同参数下的心肌染色。我们注意到TGFβ染色的显著减少。这表明在来自辐射损伤的组织中，当用BCN512处理时，TGFβ的染色较低。我们预期使用非辐射诱导的刺激物(包括LPS和细胞毒性药物)得到相同结果。
这些研究和观察结果与以前的观察结果一致，特别是WNT-联蛋白信号传导促进LGR5+上皮(肺、口腔、肠)干细胞的自我更新和分化。在具有TCF/LEF荧光素酶报告物构建体的HEK293细胞中测量了典型WNT活性。在24小时后测量了萤光素酶活性。与媒介物处理的细胞相比，BCN-512处理显著增加了HEK293细胞中的萤光素酶活性。
巨噬细胞功能的调节也被调节。长期辐射对动物纤维化不存在远后效应(从全身辐射研究的长期研究中观察到)以及成纤维细胞的减少，表明这些药物在预防辐射或化学手段(LPS)二者引起的纤维化和炎症方面是有效的。此外，成纤维细胞增殖是巨噬细胞依赖性的，并且BCN512抑制了这种巨噬细胞功能。总之，上述结果表明可以施用化合物BCN512来保存干细胞和祖细胞。这阻止结缔组织取代正常的实质组织，从而预防纤维化。
药物载体和施用
本发明的方法可以预防疾病或状况或者疾病或状况的一种或更多种症状。如本文使用的，“预防”病症或状况的治疗剂是指在统计样本中，相对于未治疗的对照样本，减少治疗样本中病症或状况的发生，或者相对于未治疗的对照样本，延迟病症或状况的一种或更多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。
本公开内容的组合物和方法可用于治疗有相应需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，诸如人，或非人哺乳动物。当施用至动物诸如人时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用或使用，所述药物组合物包含例如本公开内容的化合物和药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体在本领域中是熟知的，并且包括例如水性溶液诸如，水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或媒介物，诸如二醇、甘油、油诸如橄榄油或可注射的有机酯。在优选实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，绕过通过上皮屏障运输或扩散的途径，诸如注射或植入)时，水性溶液是无热原或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一个或更多个细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括喷洒胶囊(sprinklecapsule)和明胶胶囊)、颗粒、冻干用于重组的、粉末、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于透皮递送系统例如皮肤贴片中。
本文公开的药物组合物可以包含足以允许对个体进行常规施用的量的治疗性化合物。在某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含，例如，至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg的治疗性化合物。在某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含，例如，至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg或至少1,500mg的治疗性化合物。在该实施方案的又其他方面，本文公开的药物组合物可包含以下范围：例如，约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg，或者约1,000mg至约1,500mg。在又某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含以下范围，例如，约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1,000mg、约200mg至约1,500mg、约5mg至约1,500mg、约5mg至约1,000mg，或约5mg至约250mg。
本文公开的药物组合物可以包含足以溶解本文公开的治疗性化合物的量的溶剂、乳剂或其他稀释剂。在某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含以下的量的溶剂、乳剂或其他稀释剂：例如，小于约90％(v/v)、小于约80％(v/v)、小于约70％(v/v)、小于约65％(v/v)、小于约60％(v/v)、小于约55％(v/v)、小于约50％(v/v)、小于约45％(v/v)、小于约40％(v/v)、小于约35％(v/v)、小于约30％(v/v)、小于约25％(v/v)、小于约20％(v/v)、小于约15％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)或小于约1％(v/v)。在某些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含以下范围内的量的溶剂、乳剂或其他稀释剂：例如，约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)，或约8％(v/v)至12％(v/v)。
本文公开的药物组合物中的本文公开的治疗性化合物的最终浓度可以是任何合适的浓度。在某些实施方案中，药物组合物中治疗性化合物的最终浓度可以是治疗有效量。在某些实施方案中，药物组合物中治疗性化合物的最终浓度可以是例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1,000mg/mL或至少1,200mg/mL。在某些实施方案中，溶液中本文公开的治疗性化合物的浓度可以是例如至多1,000mg/mL、至多1,100mg/mL、至多1,200mg/mL、至多1,300mg/mL、至多1,400mg/mL、至多1,500mg/mL、至多2,000mg/mL、至多2,000mg/mL或至多3,000mg/mL。在某些实施方案中，药物组合物中的治疗性化合物的最终浓度可以在以下的范围内：例如，约0.00001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.01mg/mL至约3,000mg/mL、约0.1mg/mL至约3,000mg/mL、约1mg/mL至约3,000mg/mL、约250mg/mL至约3,000mg/mL、约500mg/mL至约3,000mg/mL、约750mg/mL至约3,000mg/mL、约1,000mg/mL至约3,000mg/mL、约100mg/mL至约2,000mg/mL、约250mg/mL至约2,000mg/mL、约500mg/mL至约2,000mg/mL、约750mg/mL至约2,000mg/mL、约1,000mg/mL至约2,000mg/mL、约100mg/mL至约1,500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约1,500mg/mL、约750mg/mL至约1,500mg/mL、约1,000mg/mL至约1,500mg/mL、约100mg/mL至约1,200mg/mL、约250mg/mL至约1,200mg/mL、约500mg/mL至约1,200mg/mL、约750mg/mL至约1,200mg/mL、约1,000mg/mL至约1,200mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约250mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL，或约0.001mg/mL至约100mg/mL。
在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的治疗有效量通常在约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日的范围内。在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的有效量可以是例如，至少0.001mg/kg/日、至少0.01mg/kg/日、至少0.1mg/kg/日、至少1.0mg/kg/日、至少5.0mg/kg/日、至少10mg/kg/日、至少15mg/kg/日、至少20mg/kg/日、至少25mg/kg/日、至少30mg/kg/日、至少35mg/kg/日、至少40mg/kg/日、至少45mg/kg/日或至少50mg/kg/日。在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内：例如，约0.001mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约75mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约150mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约200mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约250mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约300mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约350mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约400mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约450mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约500mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约550mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约600mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约650mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约700mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约750mg/kg/日，或约0.001mg/kg/日至约800mg/kg/日。在该实施方案的又其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内：例如，约0.01mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约75mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约150mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约200mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约250mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约300mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约350mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约400mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约450mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约500mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约550mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约600mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约650mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约700mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约750mg/kg/日，或约0.01mg/kg/日至约800mg/kg/日。在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内，例如，约0.1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约75mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约100mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约150mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约200mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约250mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约300mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约350mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约400mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约450mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约500mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约550mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约600mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约650mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约700mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约750mg/kg/日，或约0.1mg/kg/日至约800mg/kg/日。在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下范围内：例如，约10mg/kg/日至约15mg/kg/日、约10mg/kg/日至约20mg/kg/日、约10mg/kg/日至约25mg/kg/日、约10mg/kg/日至约30mg/kg/日、约10mg/kg/日至约35mg/kg/日、约10mg/kg/日至约40mg/kg/日、约10mg/kg/日至约45mg/kg/日、约10mg/kg/日至约50mg/kg/日、约10mg/kg/日至约75mg/kg/日、约10mg/kg/日至约100mg/kg/日、约10mg/kg/日至约150mg/kg/日、约10mg/kg/日至约200mg/kg/日、约10mg/kg/日至约250mg/kg/日、约10mg/kg/日至约300mg/kg/日、约10mg/kg/日至约350mg/kg/日、约10mg/kg/日至约400mg/kg/日、约10mg/kg/日至约450mg/kg/日、约10mg/kg/日至约500mg/kg/日、约10mg/kg/日至约550mg/kg/日、约10mg/kg/日至约600mg/kg/日、约10mg/kg/日至约650mg/kg/日、约10mg/kg/日至约700mg/kg/日、约10mg/kg/日至约750mg/kg/日，或约10mg/kg/日至约800mg/kg/日。
在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约1mg/kg/日至约75mg/kg/日，或约1mg/kg/日至约100mg/kg/日。在某些实施方案中，本文公开的治疗性化合物的有效量可以在以下的范围内：例如，约5mg/kg/日至约10mg/kg/日、约5mg/kg/日至约15mg/kg/日、约5mg/kg/日至约20mg/kg/日、约5mg/kg/日至约25mg/kg/日、约5mg/kg/日至约30mg/kg/日、约5mg/kg/日至约35mg/kg/日、约5mg/kg/日至约40mg/kg/日、约5mg/kg/日至约45mg/kg/日、约5mg/kg/日至约50mg/kg/日、约5mg/kg/日至约75mg/kg/日，或约5mg/kg/日至约100mg/kg/日。
在液体和半固体制剂中，本文公开的治疗性化合物的浓度通常可以在约50mg/mL至约1,000mg/mL之间。在某些实施方案中，本文公开的治疗药物的治疗有效量可以是，例如，约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL，或约600mg/mL至约1,000mg/mL。
受试者可以是人、大鼠、小鼠、猫、狗、马、绵羊、奶牛、猴、禽类或两栖动物。在另一种实施方案中，细胞在体内或体外。本公开内容的化合物可以施用的典型受试者将是哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人类。对于兽医应用，各种各样的受试者将是合适的，例如家畜，诸如牛(cattle)、绵羊、山羊、奶牛(cow)、猪等；家禽，诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及家养动物，特别是宠物，诸如狗和猫。对于诊断或研究应用，各种各样的哺乳动物将是合适的受试者，包括啮齿动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物和猪诸如近交猪等。此外，对于体外应用，诸如体外诊断和研究应用，以上受试者的体液和细胞样品将适于使用，诸如哺乳动物(特别是灵长类动物，诸如人类)的血液、尿液或组织样品，或者提及用于兽医应用的动物的血液、尿液或组织样品。
当施用至生物体时，化合物可以通过任何合适的手段施用。在一些实施方案中，化合物或制剂口服施用。在一些实施方案中，化合物或制剂通过注射施用，例如皮下、肠胃外或静脉内注射。
在一些实施方案中，化合物可与其他潜在的缓解剂组合施用。在特定的实施方案中，组合物可以与生长因子、NSAID、化学疗法、抗炎药、抗生素、二甲双胍(Glucophage,Glumetza等)、磺酰脲、美格替耐类(Meglitinides)、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和/或胰岛素疗法一起施用，用于治疗上述状况。在一方面，生长因子可以是G-CSF(又名非格司亭(filgrastim)，
Figure BDA0003615077080000501
)或促红细胞生成素(又名
Figure BDA0003615077080000502
)。
在其他实施方案中，组合物可以包含在生理学上可接受的载体中的有效量的调节剂和/或其他药学活性剂。载体可以采取各种各样的形式，这取决于特定施用途径所需的制剂形式。例如，E.W.Martin在Remington’s Pharmaceutical Sciences中描述了合适的载体及其制剂。在一些实施方案中，化合物可以以任何适当的量包含在任何合适的载体物质中，并且通常以按重量计组合物总重量的1％-95％的量存在。组合物可以以适于肠胃外(例如，皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内)或口服施用途径的剂型提供。药物组合物可以根据常规制药实践配制(参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版),A.R.Gennaro编著,Lippincott Williams&Wilkins,2000和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编著,1988-1999,MarcelDekker,New York)。
在一些实施方案中，组合物可以是适于通过无菌注射施用的形式。在一种实施方案中，为了制备这样的组合物，将组合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水，通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲剂调节到合适的pH的水，1,3-丁二醇，林格氏溶液，和等渗氯化钠溶液和右旋糖溶液。水性制剂也可以含有一种或更多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。对于肠胃外制剂，载体通常将包含无菌水，尽管也可以包含其他成分，例如有助于溶解度或保存的成分。也可以制备可注射溶液，在这种情况下可以使用适当的稳定剂。在一种实施方案中，制剂包含以下中的至少一种或更多种：甲磺酸、聚维酮、苯甲醇、n-甲基吡咯烷酮、乙醇、泊洛沙姆188、乳酸、Captisol(SBE-β-CD)或维生素E，诸如TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。
适于肠胃外施用的制剂通常包括化合物的无菌水性制剂，该制剂可以与接受者的血液等渗(例如，生理盐水溶液)。这样的制剂可以包含悬浮剂和增稠剂以及脂质体或其他微颗粒体系，其被设计成将化合物靶向血液组分或者一个或更多个器官。制剂可以以单位剂量或多剂量形式提供。
肠胃外施用可以包括任何合适形式的全身递送或局部递送。施用可以是例如静脉内、动脉内、鞘内、肌肉内、皮下、肌肉内、腹内(例如，腹膜内)等，并且可以通过输注泵(外部式或可植入式)或适于所需施用方式的任何其他合适手段来实现。
在一些实施方案中，组合物可以是适于口服施用的形式。在口服剂型的组合物中，可以使用任何常用药物介质。因此，对于液体口服制剂，诸如，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，诸如，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，片剂可以通过标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物可以以各自含有预定量的为粉末或颗粒的活性成分的离散单位提供，诸如胶囊、扁囊剂(cachet)、片剂或锭剂。任选地，可以使用水性液体或非水性液体的悬浮液，诸如糖浆剂、酏剂、乳剂或饮剂。用于口服使用的制剂包括含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。这样的制剂是技术人员已知的。赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预糊化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其他药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
糖浆剂可以通过将化合物添加到糖例如蔗糖的浓缩水溶液中来制备，其中还可以添加任何辅助成分。这样的辅助成分可以包括调味剂、合适的防腐剂、延缓糖结晶的剂和提高任何其他成分的溶解度的剂，诸如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇。
在一些实施方案中，组合物可以是鼻喷雾制剂或其他黏膜喷雾制剂的形式(例如，可吸入形式)。这些制剂可以包含活性化合物与防腐剂和等渗剂的经纯化的水溶液。这样的制剂可以调节到与鼻黏膜或其他黏膜相容的pH和等渗状态。可选地，它们可以是悬浮在气体载体中的细分固体粉末的形式。这样的制剂可以通过任何合适的手段或方法递送，例如，通过雾化器、喷雾器(atomizer)、计量剂量式吸入器等。
在一些实施方案中，组合物可以是适于直肠施用的形式。这些制剂可以作为栓剂与合适的载体(诸如可可脂、氢化脂肪或氢化脂肪羧酸)一起提供。
在一些实施方案中，组合物可以是适于透皮施用的形式。例如，这些制剂可以通过将活性化合物掺入触变性或胶状载体(诸如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中来制备，然后将所得制剂包装在适于与穿戴者的皮肤确保真皮接触的透皮装置中。
除了上述成分之外，本公开内容的组合物还可以包含一种或更多种选自以下的辅助成分：封装剂、稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
在一些实施方案中，组合物可以配制成用于立即释放、持续释放、延迟开始释放或本领域技术人员已知的任何其他释放特性。在一些实施方案中，药物组合物可以配制成在施用后基本上立即释放活性化合物，或者在施用后的任何预定时间或时间段释放活性化合物。后一类组合物通常称为受控释放制剂，其包括(i)在延长的时间段内在体内产生基本恒定浓度的药物的制剂；(ii)在预定的滞后时间之后，在延长的时间段内在体内产生基本恒定浓度的药物的制剂；(iii)通过在体内保持相对恒定的有效水平而在预定时间段内维持作用同时使与活性物质血浆水平波动(锯齿形动力学模式)有关的不良副作用最小化的制剂；(iv)通过例如将受控释放组合物空间性放置在中枢神经系统或脑脊液邻近处或在其中而使作用局部化的制剂；(v)允许方便给药使得剂量被例如每一周或两周一次施用的制剂；和(vi)靶向病理部位的制剂。对于一些应用，受控释放制剂消除了频繁给药的需要，以将活性维持在医学上有利的水平。
为了获得其中所讨论化合物的释放速率超过代谢速率的受控释放，可以采取许多策略中的任一种。在一种实例中，通过适当选择各种制剂参数和成分，包括例如各种类型的受控释放组合物和包衣，来获得受控释放。因此，化合物与适当的赋形剂一起配制成药物组合物，该药物组合物在施用后以受控方式释放化合物。实例包括单个或多于一个单位的片剂或胶囊组合物、油性溶液、悬浮液、乳液、微胶囊、微球、分子络合物、纳米颗粒、贴剂和脂质体。
在一些实施方案中，组合物可以包括“载体化(vectorized)”形式，诸如通过将化合物封装在脂质体或其他封装介质中，或通过将化合物固定(例如，通过共价键合、螯合或缔合配位)在合适的生物分子上，所述生物分子诸如选自蛋白、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些生物分子。
在一些实施方案中，组合物可以掺入微球、微胶囊、纳米颗粒、脂质体等中用于受控释放。此外，组合物可以包含悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、张力调节剂和/或分散剂。可选地，化合物可以掺入生物相容性载体、植入物或输注装置中。
用于制备微球和/或微胶囊的材料是，例如，可生物降解/可生物溶蚀的聚合物，诸如polyglactin、聚-(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。在配制受控释放肠胃外制剂时可以使用的生物相容性载体是碳水化合物(例如，右旋糖酐)、蛋白(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于在植入物中使用的材料可以是不可生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或其组合)。
在所有实施方案中，化合物或其他活性化合物可以以药学上可接受的盐或其他衍生物(诸如活性化合物的醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物和水溶性改变衍生物)形式存在。衍生物包括化合物的所有单独的对映异构体、非对映异构体、外消旋体和其他异构体。衍生物还包括化合物的所有多晶型物和溶剂化物，诸如水合物和与有机溶剂形成的溶剂化物。这样的异构体、多晶型物和溶剂化物可以通过本领域已知的方法制备，诸如通过区域专一性和/或对映选择性合成和拆分。
制备盐的能力取决于化合物的酸度或碱度。化合物的合适的盐包括但不限于，酸加成盐，诸如用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制备的酸加成盐；与糖精制备的盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；以及与有机配体或无机配体形成的盐，诸如季铵盐。
其他合适的盐包括但不限于化合物的乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以以各种溶剂化物存在，诸如溶于水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的，或对这样的溶剂而言外来的(adventitious)。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
除非上下文另有明确指示，否则所有实施方案的组合物可包含各种药学上可接受的盐或上述其他衍生物。
这样的组合物的制剂和制备对于药物制剂领域技术人员来说是熟知的。配方可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy。
本公开内容中使用的化合物的量应根据状况、患者/受试者和状况的程度而变化。
本申请通篇引用的所有引用文献(包括文献引用、授权的专利、公布的专利申请)的内容在此通过引用明确并入。本公开内容以及制备和使用其的方式和过程以充分、清晰、简明和准确的术语进行描述，以使本发明所属领域的任何技术人员能够制备和使用本公开内容。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所希望的治疗应答而对该患者无毒的活性成分的量。
所选的剂量水平将取决于各种因素，包括使用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物联合使用的其他药物、化合物和/或材料、被治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前的病史、及医学领域中熟知的类似的因素。
具有本领域中的普通技术的医师或兽医师可以容易地确定和规定所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医师可以以低于实现期望治疗效果所需水平的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量，直到实现期望的效果。“治疗有效量”意指足以引起期望治疗效果的化合物浓度。通常理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者状况的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及(如果需要的话)与本公开内容的化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。较大的总剂量可以通过多于一次施用剂来递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles ofInternal Medicine第13版,1814-1882，通过引用并入本文)。
通常，在本公开内容的组合物和方法中使用的活性化合物的合适的每日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上文描述的因素。
给药可以为单一剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，治疗可以包括一次性施用有效剂量的本文公开的药物组合物。可选地，治疗可以包括在一系列时间段内进行多于一次施用有效剂量的药物组合物，诸如，例如，每日一次、每日两次、每日三次、每隔几日一次或每周一次。施用时机可以因个体而异，这取决于诸如个体症状的严重程度这样的因素。例如，有效剂量的本文公开的药物组合物可以每日一次地施用至个体持续不确定的时间段，或者直到个体不再需要治疗。本领域的普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状态，并且所施用的本文公开的药物组合物的有效量可被相应地调整。
如果需要，则活性化合物的有效日剂量可以作为在每天中以合适的间隔、任选地以单位剂型分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量被施用。在本公开内容的某些实施方案中，活性化合物可以每日两次或三次施用。在优选实施方案中，活性化合物每日一次施用。
在某些实施方案中，施用治疗性化合物的时间段为持续1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久。在某些实施方案中，治疗方案可以包括期间施用被停止的时间段，所述施用被停止持续1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更久。
接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人类，以及其他哺乳动物，通常地，诸如马、牛、猪和绵羊、以及家禽和宠物。
在其他实施方案中，本文所述化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂一起在试剂盒中提供，例如，作为能够在本文讨论的联合疗法中一起使用的单独药物制剂，一起在单个容器中或者在单独的容器中。在某些这样的实施方案中，试剂盒还可以包含用于联合施用药物制剂(例如，以治疗或预防上文讨论的任何状况)的说明书。
这样的组合产品可以在上文所述的剂量范围内使用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐，以及在认可的剂量范围内使用其他药学活性剂。
在一些实施方案中，化合物可以在所述的事件之后施用，诸如在暴露于电离辐射之后，或者在开始暴露于辐射(包括意外辐射或治疗性辐射)之后施用。在一种实施方案中，化合物在暴露后立即施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的12小时内施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的24小时内施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露后第24小时施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的24小时施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的36小时施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的48小时内施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的60小时内施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的72小时内施用。在另一种实施方案中，化合物在暴露的84小时内施用。
在特定实施方案或特定制剂中，将Yel002/BCN057用100mM甲磺酸(MSA)/10％聚维酮(PVP)、100mM MSA/2％苄醇/2％N-甲基吡咯烷酮(NMP)和100mM MSA/10％乙醇/1％泊洛沙姆188溶解于生理相容的pH的水性溶液中。在另一方面，添加100mM乳酸并且也提高了这些混合物的溶解度。在又另一种实施方案中，包含Yel002和30wt％的Captisol(SBE-β-CD)和100mM MSA的制剂在高达pH 4.1或更高时产生优秀的溶解度。
在另一种实施方案中，开发了用于静脉内、皮下和口服递送治疗水平的Yel002/BCN057的制剂，该制剂包含30wt％的Captisol(SBE-β-CD)和100mM MSA，在pH4.1或更高(用1.0N NaOH调节)。
现在总体描述本公开内容，其通过参考以下实例将更容易理解，这些实例仅用于说明本公开内容的某些方面和实施方案，而无意限制本公开内容。
在该实施方案的其他方面，本文公开的分子使疾病严重程度降低例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的又其他方面，本文公开的分子使疾病严重程度降低例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％，或约50％至约70％。
最后，应当理解，尽管本说明书的方面通过参考特定的实施方案被强调，本领域的技术人员将容易理解这些公开的实施方案仅是对本文公开的主题的原理的说明。因此，应当理解，所公开的主题绝不限于本文所述的特定化合物、组合物、制品、设备、方法、方案和/或试剂等，除非如此明确说明。此外，本领域的普通技术人员将认识到，在不脱离本说明书的精神的情况下，可以根据本文的教导进行某些变化、修改、排列、改变、添加、减少及其子组合。因此意图以下所附的权利要求和今后引入的权利要求被解释为包括所有这样的变化、修改、排列、改变、添加、减少及子组合，因为在其真正的精神和范围内。
本文描述了本公开内容的某些实施方案，包括本发明人已知用于进行本公开内容的最佳模式。当然，在阅读了前述说明书后，对这些描述的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员将变得明显。本发明人预期了技术人员酌情采用这样的变化，并且本发明人设想了本公开内容另外以不同于本文具体描述的方式被实施。因此，本公开内容包括被适用法律许可的本文所附权利要求书中描述的主题的所有修改形式和等同物。此外，在其所有可能的变化中上述实施方案的任何组合由本公开内容所涵盖，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。
本公开内容的替代性实施方案、要素或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可被单独地或与本文公开的其他组成员组合来提及和要求保护。预期，为了方便和/或专利性的原因，组的一个或更多个成员可被包括于组或从组中删除。当任何这样的包括或删除发生时，本说明书被认为包含作为修改的组，从而实现在所附权利要求书中使用的所有马库什组(Markush group)的书面描述。
本说明书中引用和标识的所有专利、专利出版物和其他出版物通过引用以其整体出于描述和公开例如与本公开内容有关可被使用的在这样的出版物中描述的组合物和方法的目的被单独地和明确地并入本文。这些出版物以其先于本申请的申请日期的公开内容被单独地提供。就这一点而言，任何内容不应该被解释为本发明人没有资格借助在先公开内容或出于任何其他原因先于这样的公开内容的承认。关于这些文件的日期的所述陈述，或关于这些文件的内容的所有表述基于本申请人可得的信息，并不构成关于这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。
最后，本文使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，并不意图限制唯一地由权利要求书限定的本公开内容的范围。因此，本公开内容不限于如所显示和所描述的精确内容。

Claims (25)

1.一种式A化合物或其类似物，
Figure FDA0003615077070000011
其中R1是CH3或H，并且R2是以下中的一个：
Figure FDA0003615077070000012
2.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式B结构的化合物：
Figure FDA0003615077070000021
其中：
R1是烃基、烃基胺或醚；
R2是H或CH3；并且
R3是H或OH。
3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是以下中的至少一种：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、皮肤癌、血癌或睾丸癌。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用一种或更多种另外的药物。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用化学疗法或放射疗法。
7.一种治疗具有化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物。
8.一种预防或治疗有相应需要的受试者中辐射诱导的对上皮细胞的损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述辐射诱导的对上皮细胞的损伤被鉴定为辐射诱导的胃肠综合征(RIGS)、辐射诱导的黏膜炎、辐射诱导的口腔黏膜炎、辐射诱导的直肠炎或辐射诱导的肠炎中的一种或更多种。
10.一种治疗受试者的纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化或粘连性关节囊炎。
12.一种治疗有相应需要的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物的步骤。
13.一种治疗有相应需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式B化合物或其类似物的步骤。
14.一种式C化合物或其类似物，
Figure FDA0003615077070000031
其中所述类似物选自式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和式XXVII。
15.一种治疗受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式XXI化合物或其类似物，
其中所述类似物选自式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和式XXVII。
16.一种调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式XXI化合物或其类似物，
其中所述类似物选自式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI和式XXVII。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病是以下中的至少一种：辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和肥胖症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化或粘连性关节囊炎。
19.一种调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物：
Figure FDA0003615077070000041
其中：
A5是仲氨基或叔氨基取代基，并且
A6是被取代或未被取代的芳基或杂芳基基团。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是以下中的至少一种：辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和肥胖症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用。
22.一种调节Wnt活性以治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式IIa结构的化合物：
Figure FDA0003615077070000051
其中：
Y1和Y2与X一起形成：
Figure FDA0003615077070000052
其中X是N、C或CH；
G是N、C或CH；
Z不存在或选自被取代或未被取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基；并且
R4不存在或选自被取代或未被取代的芳基；并且R5和R6各自独立地不存在或者是低级烷基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是辐射暴露、纤维化、胰岛素敏感、癌症、骨质疏松、脱发/毛发生长、伤口愈合、骨密度低和肥胖症中的至少一种。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、非囊性纤维化支气管扩张、肝硬化、肝纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩病、胃肠道纤维化、瘢痕疙瘩状况、硬皮病/全身性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病、迪皮特朗挛缩、口腔黏膜下纤维化、肝纤维化、胃肠道纤维化、肾透析引起的肾纤维化或粘连性关节囊炎。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是化学疗法或放射疗法的一种或更多种副作用。
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