TW202219038A - 結晶之PPAR-δ促效劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述結晶之(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉，此類結晶物質於製備用於治療將自投與PPARδ促效劑化合物而受益的疾病或病狀之醫藥組合物的用途。

Description

結晶之PPAR-δ促效劑
本文描述過氧化物酶體增殖物活化受體δ (PPARδ)促效劑化合物之結晶形式，以及其醫藥組合物，及其用於治療將受益於PPARδ促效劑化合物的治療之疾病或病症之方法。
PPARδ係配位體活化轉錄調節劑之核調節超家族之成員，其遍及全身表現。PPARδ促效劑誘導與脂肪酸氧化及粒線體生物合成有關的基因。PPARδ亦具有消炎性質。
本發明係關於PPARδ促效劑(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之各種固態形式。(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之此類形式可用於調節PPARδ在哺乳動物中之活性，該哺乳動物將受益於此種活性。
本文描述結晶之(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)。
在一些實施例中，化合物II係結晶形式1。在一些實施例中，結晶形式1表徵為具有：  (a)    與 圖 1中所示實質上相同之XRPD圖； (b)    具有在約2.8° 2θ、約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得； (c)    與 圖 2中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)    具有吸熱之DSC溫度記錄圖，其具有在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰； (e)    與 圖 3中所示實質上相同之TGA圖； (f)    具有自25至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃之降解起始點之TGA圖； (g)    與 圖 4中所示實質上相同之FTIR光譜圖； (h)    具有在約103 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖； (i)    與 圖 5中所示實質上相同之拉曼(Raman)光譜圖； (j)    具有在約103 cm -1、約126 cm -1、約810 cm -1、約1158 cm -1、約1238 cm -1、約1604 cm -1及約1629 cm -1處之峰之拉曼光譜圖； (k)    在100 K下，單位晶胞參數實質上相等於下列：
晶系 單斜晶
空間群 P2/c
a(Å) 31.581(3)
b(Å) 6.1180(4)
c(Å) 27.2046(18)
α° 90
β° 94.447(7)
γ° 90
V (Å 3) 5240.4(7)
Z 8
密度計算值(Mg / m 3) 1.363
吸收係數(mm -1) 0.937
F(000) 2256
或 (l)    其組合。
在一些實施例中，結晶之化合物II係未溶劑化的。
在一些實施例中，結晶之化合物II係溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II係丙酮溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、甲基異丁基酮溶劑合物、1,4-二噁烷溶劑合物、氯仿溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物或二氯甲烷溶劑合物。
在一些實施例中，結晶之化合物II係水合物。在本文描述的一些實施例中，結晶之水合物係化合物II之結晶形式2。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2表徵為具有：  (a)    與 圖 6中所示實質上相同之XRPD圖； (b)    具有在約4.5 2θ、約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得； (c)    與 圖 7中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)    具有六個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在約44.1℃處之起始點及在約72.4℃處之峰；  ii.在約92.4℃處之峰；  iii.在約107.0℃處之起始點及在約118.5℃處之峰；  iv.在約127.6℃處之起始點及在約130.0℃處之峰；  v.在約146.9℃處之起始點及在約149.9℃處之峰；及  vi.在約179.5℃處之起始點及在約181.1℃處之峰；  (e)    與 圖 8中所示實質上相同之TGA圖； (f)    具有自25℃至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖； (g)    在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約25% w/w)； (h)    在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD； (i)    在97% RH及25℃下儲存後7天內無改變之XRPD； (j)    在75% RH及40℃下儲存後7天內無改變之XRPD； 或 (k)    其組合。
在一些實施例中，結晶之化合物II係2-甲基四氫呋喃溶劑合物。在本文描述的一些實施例中，結晶之2-甲基四氫呋喃溶劑合物係化合物II之結晶形式3。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3表徵為具有：  (a)    與 圖 9中所示實質上相同之XRPD圖； (b)    與 圖 10中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (c)    具有三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在約58.7℃處之起始點及在約73.2℃處之峰；  ii.在約114.5℃處之起始點及在約136.2℃處之峰；及  iii.在約172.5℃處之起始點及在約178.6℃處之峰；  (d)    與 圖 11中所示實質上相同之TGA圖； (e)    具有自25℃至82℃之2.3% w/w的損失、自82℃至155℃之3.8% w/w的進一步損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖； (f)    在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約9.0% w/w)； (g)    在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD； (h)    在75% RH及40℃下儲存7天後轉化為形式1之XRPD； 或 (i)    其組合。
在一些實施例中，結晶之化合物II係四氫呋喃溶劑合物。在本文描述的一些實施例中，結晶之四氫呋喃溶劑合物係化合物II之結晶形式4。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4表徵為具有：  (a)    與 圖 12中所示實質上相同之XRPD圖； (b)    具有在約3.3° 2θ、約6.7° 2θ、約20.1° 2θ及約20.7° 2θ處之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得； (c)    與 圖 13中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)    具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在約111.7℃之起始點及在約114.5℃處之峰與起始於約70℃之寬肩；及  ii.在約142.5℃之起始點及在約147.2℃處之峰與起始於約130.6℃之寬肩；  (e)    與 圖 14中所示實質上相同之TGA圖； (f)    具有自25至175℃之14.3% w/w的損失及在約285℃之降解起始點之TGA圖； (g)    在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約23% w/w)； (h)    在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式2之XRPD； (i)    在加熱至110℃後無改變之XRPD； (j)    在97% RH及25℃下儲存後7天內轉化為形式2之XRPD； (k)    在75% RH及40℃下儲存後7天內轉化為形式1之XRPD； 或 (l)    其組合。
在一些實施例中，結晶之化合物II係丙酮溶劑合物。在本文描述的一些實施例中，結晶之丙酮溶劑合物係化合物II之結晶形式5。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5表徵為具有：  (a)與 圖 15中所示實質上相同之XRPD圖； (b)具有在約2.8 2θ、約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得； (c)與 圖 16中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及  ii.在180.4℃之起始點及在182.2℃處之峰；  (e)與 圖 17中所示實質上相同之FTIR光譜圖；或 (f)具有在約810 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖； 或 (g)其組合。
在一些實施例中，化合物II之结晶形式5進一步表徵為具有：在乾燥後轉化為形式1之XRPD；在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD；或其組合。
本文在一些實施例中亦描述非晶型(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)。在一些實施例中，非晶型化合物II表徵為具有：  (a)顯示缺乏結晶度之XRPD圖； (b)與 圖 22中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (c)具有下列之DSC溫度記錄圖： i.具有在43.1℃之起始點及在約60.3℃處之峰之寬吸熱；  ii.具有在107.0℃之起始點及在112.9℃處之峰之寬放熱；及   iii.具有在125.0℃之起始點及在130.4℃處之峰之吸熱；  (d)與 圖 23中所示實質上相同之TGA圖； (e)具有自25至150℃之3.7% w/w的損失及在約260℃之降解起始點之TGA圖； (f)在環境溫度下儲存後24小時、48小時、7天或10天內無改變之XRPD； (g)在75% RH及40℃下儲存後10天內無改變之XRPD； 或 (h)其組合。
本文在一些實施例中亦描述一種包含結晶形式化合物II及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在其他實施例中，係一種包含非晶型化合物II及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由經口投與來投與給哺乳動物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於以錠劑、丸劑、膠囊、懸浮液或溶液之形式藉由經口投與來投與給哺乳動物。在一些實施例中，醫藥組合物呈固體形式醫藥組合物之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
本文亦描述一種用於製備(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)之方法，該方法包括用氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下處理(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)或化合物I之烷基酯或其鹽以提供化合物II。在一些實施例中，烷基酯係C 1-C 6烷基酯。在一些實施例中，適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。在一些實施例中，化合物II的製備包括用氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下處理化合物I，其中該適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。在一些實施例中，化合物II的製備包括用氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下處理化合物I，其中該適宜溶劑係丙酮及乙腈之組合。在一些實施例中，化合物II係如本文所述的結晶形式1。
提供製品，其包括包裝材料、包裝材料內的本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及標籤，該標籤指示將化合物或組合物、或其醫藥上可接受之鹽、醫藥活性代謝產物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物用於調節PPARδ之活性，或用於治療、預防或改善將受益於PPARδ活性的調節之疾病或病症之一或多種症狀。
自以下實施方式將明瞭本文描述的化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示特定實施例但僅以說明方式給出，因為熟習此項技術者自本實施方式將明瞭在本發明之精神及範疇內的各種變化及修改。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年11月25日申請之美國臨時申請案第63/118,431號及2020年7月22日申請之美國臨時申請案第63/055,235號之權益，其等各以其全文引用之方式併入本文中。
(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)係強效、選擇性且經口生物可利用之PPARδ促效劑。PPARs係核受體超家族的成員，其為調節許多細胞過程之基因表現的配位體調節轉錄因子。三種PPAR，α、γ及δ藉由脂質活化且係針對代謝症候群之組分的當前藥物療法的標靶。PPARα係貝特類降三酸甘油酯(TG)藥物的標靶，主要在肝臟中表現，在肝臟中其在禁食狀態下上調參與脂質氧化之基因。PPARγ在脂肪組織中高度表現且調節脂肪生成及胰島素敏感性。吡格列酮(Pioglitazone)係四氫噻唑二酮類藥物，其透過活化PPARγ增加胰島素敏感性。化合物I展現與PPARα及PPARγ相比顯著更大之對PPARδ之選擇性(分別大100倍及400倍)，且充當PPARδ之完全促效劑及PPARα及PPARγ之僅部分促效劑。
PPARδ控制參與細胞代謝過程(諸如葡萄糖穩衡、脂肪酸合成及儲存、及脂肪酸動員及代謝)之基因。PPARδ在幾種代謝活性組織(包括肝臟、肌肉及脂肪)中表現。其係骨骼肌中最豐富的PPAR同功異形物且與糖酵解II型肌纖維相比在氧化型I型肌纖維中表現更高。據報導，許多不同生理及病理因素會影響骨骼肌PPARδ含量。短期運動及耐力訓練均導致人類及囓齒動物骨骼肌中PPARδ的表現增加。目前沒有靶向PPARδ之市售藥物。
小鼠肌肉中PPARδ之基因過度表現及藥理學活化均導致具有高粒線體含量之纖維的數量增加且改良脂肪酸氧化。轉殖基因小鼠骨骼肌中組成型活性PPARδ (VP16-PPARδ)的過度表現預編程氧化型肌纖維的增加，從而增強未經訓練之成年小鼠的跑步耐力(Wang, Y.-X.等人(2004)，Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARδ. PLoS Biol. 2，e294)。PPARδ促效劑GW1516結合運動(持續4週)協同誘導小鼠之抗疲勞氧化型肌纖維及粒線體生物合成，且因此增強身體機能(Narkar, V.A.等人(2008)，AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics。 Cell 134，405 - 415)。當小鼠用GW1516處理更長時間(與4週相比，達8週)時，觀測到能量受質使用從葡萄糖至脂肪酸氧化明顯轉變至類似於運動訓練之水平，指示脂肪酸代謝增加(Fan, W.等人(2017)，PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose。 Cell Metab. 25，1186至1193.e4)。 化合物 I
化合物I係PPARδ促效劑，其可用於本文描述的治療方法。在表現此三種過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)同型物之人類細胞系中，化合物I係強效(EC50 ＜ 100 nM)且為選擇性人類PPARδ促效劑(PPARα (EC50 ＞ 10 µM)及PPARγ (EC50 ＞10 µM))。化合物I係完全PPARδ促效劑。此外，將表現核受體RXR、FXR、LXRα或LXRβ之人類細胞暴露並未導致此等核受體的活化。
活體內實驗證實，化合物I治療改變小鼠肌肉中參與長鏈脂肪酸的β-氧化(CPT1b)及粒線體生物合成(PGC-1α)之路徑中幾個熟知PPARδ調節基因之表現模式。在大鼠肌肉中，化合物I治療增加已知PPAR調節靶基因血管生成素樣4 (ANGPTL4)的表現。在一些實施例中，化合物I用於治療哺乳動物之肌肉疾病或病狀。在一些實施例中，化合物I用於治療將受益於在脂肪酸氧化或粒線體含量或性能方面之改良的疾病或病狀。在一些實施例中，化合物I用於改良哺乳動物之脂肪酸氧化或粒線體含量或性能。
先前已描述化合物I之製備及用途(參見WO 2007/071766、US 7,943,613、US 8,362,016、US 8,551,993、US 9,663,481、US 9,855,274、WO 2015/035171、US 9,487,493、US 9,968,613，其等各者以其全文引用之方式併入)。
化合物I係指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸，其具有顯示於下文之化學結構。
Figure 02_image003
化合物 I
在一些實施例中，化合物I以兩性離子形式存在。
化合物II係指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉，其具有顯示於下文之化學結構。
Figure 02_image005
化合物 II
在一些實施例中，化合物II係非晶型的。
如本文所用，術語「非晶型」或「非晶型固體形式」係指缺乏結晶度之固體形式。
在一些實施例中，化合物II係結晶的。
在一些實施例中，固體形式之結晶度藉由此項技術中已知的方法來測定。在一些實施例中，固體形式之結晶度藉由X射線粉末繞射(XRPD)來測定。在一些實施例中，固體形式之結晶度藉由固態NMR來測定。 非晶型化合物 II
本文提供非晶型化合物II。一些實施例提供包含非晶型化合物II之組合物。在一些實施例中，非晶型化合物II具有以下性質中之一者：  a)顯示缺乏結晶度之XRPD圖；  b)與 圖 22中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  c)具有下列之DSC溫度記錄圖：  i.具有在43.1℃之起始點及在約60.3℃處之峰之寬吸熱；  ii.具有在107.0℃之起始點及在112.9℃處之峰之寬放熱；及  iii.具有在125.0℃之起始點及在130.4℃處之峰之吸熱；  d)與 圖 23中所示實質上相同之TGA圖；  e)具有自25至150℃之3.7% w/w的損失及在約260℃之降解起始點之TGA圖；  f)在環境溫度下儲存後24小時、48小時、7天或10天內無改變之XRPD；  g)在75% RH及40℃下儲存後10天內無改變之XRPD；  或   h)其組合。
在一些實施例中，非晶型化合物II具有顯示缺乏結晶度之XRPD圖。在一些實施例中，非晶型化合物II具有與 圖 21中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，非晶型化合物II具有與 圖 22中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，非晶型化合物II具有DSC溫度記錄圖，其具有下列：具有在43.1℃之起始點及在約60.3℃處之峰之寬吸熱；具有在107.0℃之起始點及在112.9℃處之峰之寬放熱；及具有在125.0℃之起始點及在130.4℃處之峰之吸熱。在一些實施例中，非晶型化合物II具有與 圖 23中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，非晶型化合物II具有出現自25至150℃之3.7% w/w的損失及在約260℃之降解起始點之TGA圖。在一些實施例中，非晶型化合物II具有在環境溫度下儲存後24小時、48小時、7天或10天內無改變之XRPD在一些實施例中，非晶型化合物II展現在75% RH及40℃下進行GVS分析後10天內無改變之XRPD。
在一些實施例中，非晶型化合物II實質上不含雜質。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約90%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約95%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約96%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約97%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約98%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約99%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%純度。 結晶之化合物 II
本文亦提供結晶之化合物II。
在一些實施例中，結晶之化合物II係未溶劑化的。
在一些實施例中，結晶之化合物II係溶劑化的。在一些實施例中，結晶之化合物II係丙酮溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、甲基異丁基酮溶劑合物、1,4-二噁烷溶劑合物、氯仿溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物或二氯甲烷溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II係丙酮溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II係2-甲基四氫呋喃溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II係四氫呋喃溶劑合物。
在一些實施例中，結晶之化合物II係水合物。
在一些實施例中，非晶型化合物II實質上不含雜質。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約90%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約95%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約96%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約97%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約98%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約99%純度。在一些實施例中，非晶型化合物II係至少約99.1%、約99.2%、約99.3%、約99.4%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%或約100%純度。 化合物 II 之結晶形式 1
在一些實施例中，結晶之化合物II係化合物II之結晶形式1。在一些實施例中，本文描述的是包含化合物II之結晶形式1之組合物。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1表徵為具有：  a)與 圖 1中所示實質上相同之XRPD圖；  b)具有在約2.8° 2θ、約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得；  c)與 圖 2中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  d)具有吸熱之DSC溫度記錄圖，其具有在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰；  e)與 圖 3中所示實質上相同之TGA圖；  f)具有自25至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃之降解起始點之TGA圖；  g)與 圖 4中所示實質上相同之FTIR光譜圖；  h)具有在約103 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖；  i)與 圖 5中所示實質上相同之拉曼(Raman)光譜圖；  j)具有在約103 cm -1、約126 cm -1、約810 cm -1、約1158 cm -1、約1238 cm -1、約1604 cm -1及約1629 cm -1處之峰之拉曼光譜圖；  k)在100 K下，單位晶胞參數實質上相等於下列：
晶系 單斜晶
空間群 P2/c
a(Å) 31.581(3)
b(Å) 6.1180(4)
c(Å) 27.2046(18)
α° 90
β° 94.447(7)
γ° 90
V (Å 3) 5240.4(7)
Z 8
密度計算值(Mg/m 3) 1.363
吸收係數(mm -1) 0.937
F(000) 2256
或  l) 其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有與 圖 1中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有XRPD圖，其具有在約2.8° 2θ、約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之峰，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有與 圖 2中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有出現吸熱之DSC溫度記錄圖，該吸熱具有在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有與 圖 3中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有出現自25℃至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃之降解起始點之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有與 圖 4中所示實質上相同之FTIR光譜圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有FTIR光譜圖，其具有在約103 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有與 圖 5所顯示實質上相同之拉曼光譜圖。在一些實施例中，式II之結晶形式1具有出現在約103 cm -1、約126 cm -1、約810 cm -1、約1158 cm -1、約1238 cm -1、約1604 cm -1及約1629 cm -1處之峰之拉曼光譜圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約13.0% w/w)。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式1在100 K下具有實質上相等於以下之單位晶胞參數：
晶系 單斜晶
空間群 P2/c
a(Å) 31.581(3)
b(Å) 6.1180(4)
c(Å) 27.2046(18)
α° 90
β° 94.447(7)
γ° 90
V (Å 3) 5240.4(7)
Z 8
密度計算值(Mg/m 3) 1.363
吸收係數(mm -1) 0.937
F(000) 2256
在一些實施例中，化合物II之結晶形式1具有在約2.8° 2θ處之XRPD圖反射，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，結晶形式1進一步表徵為在約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式1進一步表徵為至少一個選自約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式1進一步表徵為至少兩個選自約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式1進一步表徵為至少三個選自約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ之XRPD圖反射。 化合物 II 之結晶形式 2
在一些實施例中，結晶之化合物II係化合物II之結晶形式2。結晶形式2係化合物II之水合物。在一些實施例中，本文描述一種包含化合物II之結晶形式2之組合物。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2表徵為具有：  a)與 圖 6中所示實質上相同之XRPD圖；  b)具有在約4.5 2θ、約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得；  c) 與 圖 7中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  d) 具有六個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有：  i.在約44.1℃處之起始點及在約72.4℃處之峰；  ii.在約92.4℃處之峰；  iii.在約107.0℃處之起始點及在約118.5℃處之峰；  iv.在約127.6℃處之起始點及在約130.0℃處之峰；  v.在約146.9℃處之起始點及在約149.9℃處之峰；及  vi.在約179.5℃處之起始點及在約181.1℃處之峰；  e) 與 圖 8中所示實質上相同之TGA圖；  f) 具有自25至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖；  g) 在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約25% w/w)；  h) 在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD；  i) 在97% RH及25℃下儲存後7天內無改變之XRPD；  j) 在75% RH及40℃下儲存後7天內無改變之XRPD；  或  k) 其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有與 圖 6中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有XRPD圖，其具有在約4.5 2θ、約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之峰，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有與 圖 7中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有出現六個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在約44.1℃之起始點及在約72.4℃處之峰；在約92.4℃處之峰；在約107.0℃之起始點及在約118.5℃處之峰；在約127.6℃之起始點及在約130.0℃處之峰；在約146.9℃之起始點及在約149.9℃處之峰；及在約179.5℃之起始點及在約181.1℃處之峰。在一些實施例中，化合物II之形式2具有與 圖 8中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有出現自25℃至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約25% w/w)。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2在90% RH及25℃下進行GVS分析後具有無改變之XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有在97% RH及25℃下儲存7天無改變之XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有在75% RH及40℃下儲存後7天內無改變之XRPD。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式2具有在4.5° 2θ處之XRPD圖反射，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，結晶形式2進一步表徵為在約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式2進一步表徵為至少一個選自約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式2進一步表徵為至少兩個選自約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式2進一步表徵為至少三個選自約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ之XRPD圖反射。 化合物 II 之結晶形式 3
在一些實施例中，結晶之化合物II係化合物II之結晶形式3。化合物II之結晶形式3係化合物II之溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種包含化合物II之結晶形式3之組合物。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3係與多種溶劑形成的等結構溶劑合物形式。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3係與甲苯、甲基異丁基酮(MIBK)或2-甲基四氫呋喃之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式3係結晶之化合物II之2-甲基四氫呋喃溶劑合物。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式3表徵為具有：  a) 與 圖 9中所示實質上相同之XRPD圖；  b) 與 圖 10中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  c) 具有三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有：  i.在約58.7℃處之起始點及在約73.2℃處之峰；  ii.在約114.5℃處之起始點及在約136.2℃處之峰；及  iii.在約172.5℃處之起始點及在約178.6℃處之峰；  d) 與 圖 11中所示實質上相同之TGA圖；  e) 具有自25℃至82℃之2.3% w/w的損失、自82℃至155℃之3.8% w/w的進一步損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖；  f)在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約9.0% w/w)； g)在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD； h)在75% RH及40℃下儲存7天後轉化為形式1之XRPD；  或  i) 其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有與 圖 9中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有與 圖 10中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有出現三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在58.7℃之起始點及在約73.2℃處之峰；在約114.5℃之起始點及在約136.2℃處之峰；在約172.5℃之起始點及在約178.6℃處之峰。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有與 圖 11中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有TGA圖，其具有自25℃至82℃之2.3% w/w的損失、自82℃至155℃之進一步3.8% w/w的損失及在約275℃之降解起始點。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有在0至90%相對濕度(RH)之間可逆水分吸收(約9.0% w/w)。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3具有在75% RH及40℃下儲存7天後轉化為形式1之XRPD。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式3係不穩定的且在乾燥時轉化為形式1。在一些實施例中，化合物II之結晶形式3係不穩定的且在環境條件下靜置時轉化為形式1。 化合物 II 之結晶形式 4
在一些實施例中，結晶之化合物II係化合物II之結晶形式4。化合物II之結晶形式4係溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種包含化合物II之結晶形式4之組合物。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4係與多種溶劑形成的等結構溶劑合物形式。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4利用甲基異丁基酮、1,4-二噁烷、氯仿、四氫呋喃或二氯甲烷溶劑化。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式4係四氫呋喃溶劑合物。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式4表徵為具有：  a)與 圖 12中所示實質上相同之XRPD圖；  b)具有在約3.3° 2θ、約6.7° 2θ、約20.1° 2θ及約20.7° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得；  c)與 圖 13中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  d)具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有：  i.在約111.7℃之起始點及在約114.5℃處之峰與起始於約70℃之寬肩；及  ii.在約142.5℃之起始點及在約147.2℃處之峰與起始於約130.6℃之寬肩；  e)與 圖 14中所示實質上相同之TGA圖；  f)具有自25至175℃之14.3% w/w的損失及在約285℃之降解起始點之TGA圖；  g) 在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約23% w/w)；  h) 在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式2之XRPD；  i) 在加熱至110℃後無改變之XRPD；  j) 在97% RH及25℃下儲存後7天內轉化為形式2之XRPD；  k) 在75% RH及40℃下儲存後7天內轉化為形式1之XRPD；  或  l) 其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有與 圖 12中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有XRPD圖，其具有在約3.3° 2θ、約6.7° 2θ、約20.1° 2θ及約20.7° 2θ處之峰，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有與 圖 13中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有出現兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在約111.7℃之起始點及在約114.5℃處之峰與起始於約70℃之寬肩；及在約142.5℃之起始點及在約147.2℃處之峰與起始於約130.6℃之寬肩。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有與 圖 14中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有TGA圖，其具有自25至175℃之14.3% w/w的損失及在約285℃之降解起始點。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約23% w/w)。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式2之XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在加熱至110℃後無變化之XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在97% RH及25℃下儲存後7天內轉化為形式2的XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在75% RH及40℃下儲存後7天內轉化為形式1的XRPD。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式4具有在3.3° 2θ處之XRPD圖反射，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，結晶形式4進一步表徵為在20.1° 2θ及20.7° 2θ處之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式4進一步表徵為在5.7° 2θ、11.9° 2θ、17.2° 2θ、17.4° 2θ、18.1° 2θ、19.1° 2θ、19.8° 2θ、22.9° 2θ及23.1° 2θ處之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式4進一步表徵為至少一個選自5.7° 2θ、11.9° 2θ、17.2° 2θ、17.4° 2θ、18.1° 2θ、19.1° 2θ、19.8° 2θ、22.9° 2θ及23.1° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式4進一步表徵為至少兩個選自5.7° 2θ、11.9° 2θ、17.2° 2θ、17.4° 2θ、18.1° 2θ、19.1° 2θ、19.8° 2θ、22.9° 2θ及23.1° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式4進一步表徵為至少三個選自5.7° 2θ、11.9° 2θ、17.2° 2θ、17.4° 2θ、18.1° 2θ、19.1° 2θ、19.8° 2θ、22.9° 2θ及23.1° 2θ之XRPD圖反射。 化合物 II 之結晶形式 5
在一些實施例中，結晶之化合物II係化合物II之結晶形式5。化合物II之結晶形式5係溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種包含化合物II之結晶形式5之組合物。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5係與多種溶劑形成的等結構溶劑合物形式。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5利用丙酮、甲基乙基酮、乙醚或乙酸乙酯溶劑化。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式5係丙酮溶劑合物。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式5表徵為具有：  a)與 圖 15中所示實質上相同之XRPD圖；  b)具有在約2.8° 2θ、約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得；  c)與 圖 16中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  d)具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有：  i.在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及  ii.在180.4℃之起始點及在182.2處之峰；  e) 與 圖 17中所示實質上相同之FTIR光譜圖；或  f)具有在約810 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖；  或  g)其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有與 圖 15中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有XRPD圖，其具有在約2.8 2θ、約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之峰，使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有與 圖 16中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式具有出現兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等兩個吸熱事件具有：在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及在180.4℃處之起始點及在182.2處之峰。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有與 圖 17中所示實質上相同之FTIR光譜圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有出現在約810 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5係不穩定的且在乾燥時轉化為形式1。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有在乾燥後轉化為形式1的XRPD。在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為結晶形式1的XRPD。
在一些實施例中，化合物II之結晶形式5具有在2.8° 2θ處之XRPD圖反射，其係使用Cu Kα輻射測得。在一些實施例中，結晶形式5進一步表徵為在約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式5進一步表徵為至少一個選自約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式5進一步表徵為至少兩個選自約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ之XRPD圖反射。在一些實施例中，結晶形式5進一步表徵為至少三個選自約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ之XRPD圖反射。
在一些實施例中，本文揭示結晶之化合物II溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物係與多種溶劑形成的等結構溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物係與乙醚、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、1-丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、氯仿、四氫呋喃、二氯甲烷或2-甲基四氫呋喃的溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物係與1,4-二噁烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃的結晶溶劑合物。
在一些實施例中，本文揭示結晶之化合物II水合物。 結晶 之 化合物 II 之型態 9
在一些實施例中，結晶之化合物化合物II係結晶之化合物II之型態9。化合物II之型態9係水合物。在一些實施例中，結晶之化合物II之型態9表徵為具有：  a) 與 圖 18中所示實質上相同之XRPD圖；  b) 與 圖 19中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  c) 具有三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有：  i.在約38.5℃之起始點及在約71.5℃及94.1℃處之兩個峰；  ii.在約107.1℃之起始點及在約118.0℃及130.0℃處之兩個峰；及  iii.在約146.8℃處之起始點及在約150.0℃處之峰；  d) 與 圖 20中所示實質上相同之TGA圖；  e) 具有自25℃至105℃之8.6% w/w的損失及在約270℃處之降解起始點之TGA圖；  f) 在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約27% w/w)；及  g) 在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD；  或  h) 其組合。
在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有與 圖 18中所示實質上相同之XRPD圖。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有與 圖 19中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有出現三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在約38.5℃之起始點及在約71.5℃及94.1℃處之兩個峰；在約107.1℃之起始點及在約118.0℃及130.0℃之兩個峰；及在約146.8℃之起始點及在約150.0℃處之峰。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有與 圖 20中所示實質上相同之TGA圖。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有TGA圖，其具有自25℃至105℃之8.6% w/w的損失及在約270℃處之降解起始點。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約27% w/w)。在一些實施例中，化合物II之結晶型態9具有在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD。
在一些實施例中，本文提供結晶之化合物II 2-甲基四氫呋喃溶劑合物(型態5)。在一些實施例中，結晶之化合物II 2-甲基四氫呋喃溶劑合物(型態5)係不穩定的。
在一些實施例中，本文提供的是結晶之化合物II 1,4-二噁烷溶劑合物(型態6)。在一些實施例中，結晶之化合物II 1,4-二噁烷溶劑合物(型態6)係不穩定的。
在一些實施例中，本文提供結晶之化合物II溶劑合物型態8。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物型態8係與多種溶劑形成的等結構溶劑合物形式。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物型態8係結晶之與乙酸乙酯的溶劑合物。在一些實施例中，結晶之化合物II溶劑合物型態8係不穩定且在乾燥時轉化為形式1。
在一些實施例中，本文提供結晶之化合物II溶劑合物型態12。在一些實施例中，結晶之化合物II型態12表徵為具有：  a) 圖 24中所示實質上相同之XRPD圖；  b) 與 圖 25中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；  c) 具有五個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：  i.在約54.7℃處之起始點及在約81.5℃處之峰；  ii.在約90.1℃處之起始點及在約92.2℃處之峰；  iii.在約115.9℃處之起始點及在約124.6℃處之峰；  iv.在約131.3℃處之起始點及在約132.5℃處之峰；及  v.在約146.8℃處之起始點及在約150.6℃處之峰；  或  d)其組合。
在一個態樣中，本文描述一種用於製備(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)之方法：
Figure 02_image005
化合物II； 該方法包括在適宜溶劑存在下用氫氧化鈉溶液處理： 化合物I：
Figure 02_image008
化合物I； 或化合物I之烷基酯、或其鹽：
Figure 02_image010
其中R為C 1-C 6烷基； 以提供化合物II。
在一些實施例中，R為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R為甲基或乙基。在一些實施例中，R為甲基。在一些實施例中，R為乙基。
在一些實施例中，適宜溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。
在一些實施例中，化合物II的製備包括在適宜溶劑存在下用氫氧化鈉溶液處理化合物I，其中該適宜溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。
在一些實施例中，化合物II的製備包括在適宜溶劑存在下用氫氧化鈉溶液處理化合物I，其中該適宜溶劑為丙酮及乙腈之組合。在一些實施例中，化合物II係如本文所述的結晶形式1。
「醫藥上可接受」如本文所用係指不消除該化合物之生物活性或性質且相對無毒性的材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即將該材料投與給個體而不引起非所欲生物效應或以以有害方式與包含其的組合物之任何組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子組合，或在替代實施例中，治療活性劑之陰離子形式與適宜陰離子組合組成的治療活性劑形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use。International Union of Pure and Applied Chemistry，Wiley-VCH 2002。S.M. Berge、L.D. Bighley、D.C. Monkhouse、J. Pharm。Sci. 1977，66，1至19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use，Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA，2002。與非離子物種相比，醫藥用鹽通常更可溶於且更快速地溶於胃液及腸液中且因此可用於固體劑型中。此外，因為其溶解度通常為pH的函數，故在消化道之一個部分或另一個部分中的選擇性溶解係可能的且此種能力可作為延遲釋放及持續釋放行為之一個態樣進行操作。此外，因為鹽形成分子可與中性形式處於平衡狀態，故可調整穿過生物膜的通道。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文揭示的化合物與酸反應而獲得。在一些實施例中，本文揭示的化合物(亦即游離鹼形式)係鹼性的且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid/decanoic acid)；己酸(caproic acid/hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid/octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己烷胺磺酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖酸；龍膽酸；葡萄庚酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(- L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；撲酸(pamoic acid)；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(- L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+ L)；硫氰酸；甲苯磺酸( p)；及十一烯酸。
在一些實施例中，本文揭示的化合物製備為鹽酸鹽。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文揭示的化合物與鹼反應而獲得。在一些實施例中，本文揭示的化合物係酸性的且與鹼反應。在此種情境下，本文揭示的化合物之酸性質子經金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)置換。在一些情況下，本文描述的化合物與有機鹼(諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、三(羥甲基)甲胺)配位。在其他情況下，本文描述的化合物與胺基酸(諸如但不限於精胺酸、離胺酸及類似者)形成鹽。用於與包括酸性質子的化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及類似者。在一些實施例中，本文提供的化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
在一些實施例中，本文揭示的化合物製備為鈉鹽。
應理解，提及醫藥上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物包含化學計量或非化學計量量之溶劑，且在與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)的結晶過程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。本文描述的化合物之溶劑合物可在本文描述的製程期間方便地製備或形成。此外，本文提供的化合物視需要以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
在另外的或進一步的實施例中，本文描述的化合物在投與給有需要之生物體後經代謝以產生代謝產物，該代謝產物然後用於產生所需效應，包括所需治療效應。
本文揭示的化合物之「代謝產物」係該化合物經代謝時形成的該化合物之衍生物。術語「活性代謝產物」係指化合物經代謝時形成的化合物之生物活性衍生物。術語「經代謝」如本文所用係指由生物體改變特定物質所憑藉之過程(包括但不限於水解反應及藉由酵素催化之反應)的總和。因此，酵素可對化合物產生特定結構改變。例如，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶催化經活化之葡萄糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基基團的轉移。本文揭示的化合物之代謝產物視需要藉由將化合物投與宿主且分析來自宿主之組織樣本，或藉由在活體外將化合物與肝細胞培養且分析所得化合物來識別。
除非另有說明，否則本申請案中使用的以下術語具有以下給出的定義。術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)的使用不是限制性的。本文使用的章節標題僅用於組織目的而不應解釋為限制所描述的標的。
如本文所用，「烷基」係指脂族烴基。烷基基團係分支鏈或直鏈的。在一些實施例中，「烷基」基團具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。在一些實施例中，烷基係C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型烷基基團包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基及己基。
術語「可接受之」就調配物、組合物或成分而言如本文所用意指對於所治療的個體之一般健康沒有持續有害效應。
術語「調節」如本文所用意指直接或間接與標靶相互作用以改變標靶之活性，包括(僅舉例而言)增強標靶之活性，抑制標靶之活性，限制標靶之活性，或延長標靶之活性。
術語「調節劑」如本文所用意指直接或間接與標靶相互作用的分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑(inverse agonist)、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係促效劑。
術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及類似者如本文所用係指可用於使化合物或組合物能夠遞送至所需生物作用部位的方法。此等方法包括但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉可用於本文描述的化合物及方法的投與技術。在一些實施例中，本文描述的化合物及組合物經口投與。
術語「共同投與」或類似者如本文所用意欲涵蓋將選定的治療劑投與給單個患者，且意欲包括該等藥劑藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間來投與的治療方案。
術語「有效量」或「治療有效量」如本文所用係指所投與的藥劑或化合物之足量，其將在一定程度上緩解所治療的疾病或病狀之症狀中之一者或多者。結果包括減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀或原因、或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」係包含如本文所揭示的化合物之組合物為提供疾病症狀的臨床顯著減少所需的量。在任何個別情況下，適宜「有效」量視需要使用技術諸如劑量遞增研究來確定。
術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」如本文所用意指增加或延長所需效應之效力或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強(enhancing)」係指在效力或持續時間方面增加或延長其他治療劑對於系統之效應之能力。「增強有效量」如本文所用係指足以增強另一種治療劑在所需系統中之效應之量。
術語「醫藥組合」如本文所用意指由將超過一種活性成分混合或組合產生的產品且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意指活性成分(例如本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽)及助劑(co-agent)均以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指活性成分(例如本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽)及助劑以單獨實體同時地、合併地或依序地投與給患者，沒有特定間斷時間限制，其中此種投與提供有效含量之兩種化合物於患者體內。後者亦適用於混合型療法(cocktail therapy)，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」用作同義詞。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於以下哺乳動物類的任何成員：人類、非人類的靈長類動物，諸如黑猩猩、及其他猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔子、狗及貓；實驗室動物，包括囓齒類動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠及類似者。在一個態樣中，哺乳動物係人類。
術語「治療(treat/treating/treatment)」如本文所用包括減輕、減緩或改善疾病或病狀之至少一種症狀，預防另外症狀，抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀之發展，緩解疾病或病狀，導致疾病或病狀消退，緩解由疾病或病狀引起之病狀，或預防性及/或治療性地停止疾病或病狀之症狀。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文描述的化合物及固態形式調配成醫藥組合物。使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分以習知方式調配醫藥組合物，該等成分有助於將活性化合物加工成醫藥上使用的製劑。恰當的調配物取決於所選擇的投與途徑。本文描述的醫藥組合物之匯總參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover、John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第十七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文描述的化合物及固態形式呈醫藥組合物單獨投與或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與。本文描述的化合物及組合物的投與可藉由能夠將化合物遞送至作用部位的任何方法來實現。
在一些實施例中，適用於經口投與之醫藥組合物呈離散單位，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各單位含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒；呈在水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油型液體乳液或油包水型液體乳液存在。在一些實施例中，活性成分呈食團(bolus)、舐劑或糊劑存在。
可經口使用的醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成的推入式膠囊、以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。錠劑可藉由壓縮或模製製成，視需要與一或多種輔助成分一起。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製活性成分成自由流動形式(諸如粉末或顆粒)來製備，視需要與黏結劑、惰性稀釋劑、或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物來製備。在一些實施例中，將錠劑包衣或刻痕且調配以提供其中的活性成分的緩慢或受控釋放。用於經口投與之所有調配物應以適用於此種投與的劑量。推入式膠囊可包含與填充劑(諸如乳糖)、黏結劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視需要之穩定劑混合之活性成分。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，加入穩定劑。糖錠核具有適宜包衣。針對此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要包含阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、清漆溶液(lacquer solutions)、及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加入錠劑或糖錠包衣用於識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
應理解，除了上文特別提及的成分之外，本文描述的化合物及組合物可包含此項技術中關於所討論的調配物類型之其他習知試劑，例如適用於經口投與之彼等可包含矯味劑。 給藥方法及治療方案
在一個實施例中，本文揭示的化合物及固態形式或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於治療哺乳動物之疾病或病狀之藥物，該哺乳動物將受益於PPARδ活性的調節。用於治療需要此類治療的哺乳動物之本文描述的任何疾病或病狀之方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝產物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文描述的化合物及固態形式之組合物用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，向已經罹患疾病或病狀的患者以足以治癒或至少部分阻止該疾病或病狀之症狀中之至少一者之量投與組合物。對於此種用途有效之量取決於疾病或病狀之嚴重度及病程、先前的療法、患者的健康狀況、體重及對藥物之反應、及主治醫師的判斷。治療有效量視需要藉由方法包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗來確定。
對應於此種量的給定藥劑之量取決於因素諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療的個體或宿主之身份(例如體重、性別)而改變，但仍然根據圍繞病例的特定情況，包括例如所投與的特定藥劑、投與途徑、所治療的病狀及所治療的個體或宿主來確定。
然而，一般而言，用於成年人類治療之劑量通常在0.01 mg至2000 mg/天之範圍內。在一個實施例中，所需劑量方便地以單劑量或同時或以適宜間隔投與的分劑量存在，例如以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量。
在一個實施例中，本文揭示的適用於本文揭示的化合物及固態形式或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01至約50 mg/kg/體重。在一些實施例中，基於與個體治療方案有關的許多變量，日劑量或劑型中活性物質之量低於或高於本文所示的範圍。在各種實施例中，日劑量及單位劑量根據許多變量而改變，包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療的疾病或病狀、投與模式、個別個體的要求、所治療的疾病或病狀之嚴重度、及從業者的判斷。
在上述態樣中之任一者為進一步實施例，其中本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係：(a)全身性投與給哺乳動物；及/或(b)經口投與給哺乳動物。
在一些實施例中，化合物II、其固態形式、或其醫藥上可接受之鹽係以選自約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg及約400 mg之劑量投與。在一些實施例中，該劑量每天投與一次。在一些實施例中，該劑量每天投與兩次。 製品及套組
在某些實施例中，本文揭示與本文描述的一或多種方法一起使用的套組及製品。在一些實施例中，套組之另外組件包括載體、包裝或容器，其經隔室以接收一或多個容器，諸如小瓶、管及類似者，該等容器中之各者包含待用於本文描述的方法中的單獨元件中之一者。適宜容器包括例如瓶、小瓶、板、注射器及試管。在一個實施例中，該等容器由多種材料(諸如玻璃或塑料)形成。
本文提供的製品包含包裝材料。醫藥用包裝材料之實例包括但不限於瓶、管、袋、容器及適用於選定調配物及預期使用模式之任何包裝材料。
例如，該(等)容器包括本文描述的化合物中之一者或多者。此類套組視需要包括與其在本文描述的方法中使用相關的識別描述或標籤或說明。
套組通常包括列出內含物及/或使用說明的標籤、及具有使用說明之包裝插頁。通常亦將包括一組說明。
在一個實施例中，標籤在容器上或與容器相關聯。在一個實施例中，當構成標籤之字母、數字或其他字符附著、模製或蝕刻至容器本身中時，標籤係在容器上；當標籤存在於亦容納容器的容座(receptacle)或載體中時，例如呈包裝插頁，標籤與容器相關聯。在一個實施例中，標籤用於指示內含物將用於特定治療應用。標籤亦指示諸如在本文描述的方法中使用內含物之用法說明書。 實例
縮寫：2-Me-THF或2-MeTHF  =   2-甲基四氫呋喃；  ACN或MeCN              =   乙腈；  化合物I                      =   (E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸  化合物II                     =   (E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉  CPME                        =   環丙基甲基醚；  DCM                          =   二氯甲烷；  DI                             =   去離子；  DSC                           =   差示掃描量熱法；  EtOAc                        =   乙酸乙酯；  EtOH                         =   乙醇；  equiv或eq.                  =   當量；  FTIR或FT-IR              =   傅立葉變換紅外；  g                               =   公克；  GC-MS或GCMS或GC/MS  =   氣相層析-質譜法；  GVS                          =   重量蒸汽吸附；  h或hr                         =   小時；  hrs                             =   小時；  HPLC                         =   高效液相層析；  IC                              =   離子層析；  IPA                            =   異丙醇；  IPAc                          =   乙酸異丙酯；  KF                             =   卡爾費雪滴定；  kg或KG或Kg               =   公斤；  L                               =   公升；  LAG                          =   液體輔助研磨；  LC-MS或LCMS或LC/MS   =   液相層析-質譜法；  M                              =   莫耳濃度；  MEK                          =   甲基乙基酮；  MIBK                         =   甲基異丁基酮；  MeOAc                      =   乙酸甲酯；  MeOH                        =   甲醇；  mg                             =   毫克；  mins或min                  =   分鐘；  mol.                           =   莫耳；  mL或ml                      =   毫升；  µL                             =   微升；  MTBE或TBME            =   第三丁基甲基醚；  NMP                          =   N-甲基-2-吡咯啶酮；  PPAR-delta或PPARδ    =   過氧化物酶體增殖物活化受體δ；  ppm                           =   百萬分率；  rbf或RBF                   =   圓底燒瓶；  RH                            =   相對濕度；  Rpm                           =   每分鐘轉數；  rt或RT                        =   室溫；  Rt                              =   滯留時間；  TFA                           =   三氟乙酸；  TGA                          =   熱重分析；  THF                           =   四氫呋喃；  vol或vols                   =   體積；  w/w                           =   重量比；及  XRPD                        =   X射線粉末繞射。
提供以下實例僅用於說明目的而不是限制本文提供的申請專利範圍之範疇。 實例 1 ：製備 (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I)
先前已描述化合物I的製備(參見WO 2007/071766、US 7,943,613、US 8,362,016、US 8,551,993、US 9,663,481、US 9,855,274、WO 2015/035171、US 9,487,493、US 9,968,613，其等各者以其全文引用之方式併入本文中)。 實例 2 ：製備 (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 II)
將氫氧化鈉(82.0 g，2.050 mol)在水(675 ml)中之溶液加入裝納化合物I (1089.4 g，2.113 mol)在乙酸乙酯(43 L)中之溶液的72 L開口圓底燒瓶。將溶液加熱至40℃然後過濾。將濾液在40℃於減壓下濃縮直至移除35 L溶劑。將溶液在20℃下攪拌1小時然後過濾。用乙酸乙酯(4 L)洗滌濾餅且在過濾器上風乾24小時接著在50℃的真空烘箱中乾燥36小時以得到1079.6 g米色固體。將該固體懸浮於含在72L rbf中之乙醇(22 L)中。將溶液在室溫下攪拌3小時且然後過濾。將濾餅風乾2小時且然後用乙醇(2 x 4 L)漿化接著進行過濾。將濾餅風乾24小時且然後轉移至50℃的真空烘箱中24小時以得到呈米色固體之化合物II (937.2 g，82.5%)。該反應以此種方式運行兩次以產生：905.7 g (樣本#1，HPLC=99.85%，KF=0.65%，乙酸=19 ppm)及968.7 g (樣本#2，HPLC=99.87%，KF=0.53%，乙酸=44 ppm)。總計 = 1874.4 g (82.5%產率)。
將上述兩個樣本在旋轉蒸發燒瓶中在室溫下摻合1小時以得到1859.0 g化合物II。所收集的固體之XRPD分析與化合物II形式1一致。 1H-NMR與該結構一致。 實例 2-1 ：製備化合物 II 之形式 1
Figure 02_image012
在50℃下，將NaOH (1.1 eq)在水(1 ml/g)中之溶液加入化合物I之丙酮溶液(9 ml/g)且攪拌該混合物1至3小時以得到溶液，拋光過濾該溶液。將該溶液加入乙腈(12.5 ml/g)，在35℃下歷時不少於1.5小時用4.2% w/w 化合物II (形式1)接晶種。在35℃下攪拌所得漿液1至3小時，冷卻至5℃，在N 2下過濾且在N 2流下用2 ml/g冷丙酮洗滌兩次。然後在45至55℃下乾燥產物15至20小時。 1H-NMR (300 MHz，1:1 CDCl 3/DMSO-d6)：δ 7.45 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。所收集的固體之XRPD分析與化合物II形式1一致。 實例 3 ：自化合物 II 之結晶形式 1 製備非晶型化合物 II
在RT下，將化合物II之結晶形式1 (500 mg)溶解於 tBuOH/H 2O (1:1；5.0 mL，10 vol)中且濾過0.45 μm注射器頂端過濾器然後轉移至乾淨的100 ml RBF。將溶液在乾冰(cardice)-丙酮浴中冷凍且在真空下乾燥過夜。藉由XRPD、 1H-NMR、DSC、TGA、KF及HPLC分析所得固體。數據與非晶型材料一致。
保留一個樣本用於分析，同時使用另外樣本作為進一步多晶型物篩選的輸入。 實例 4 ：自化合物 II 之結晶形式 1 製備結晶之化合物 II 之水合物形式 2
將化合物II之結晶形式1 (4 g)置於結晶皿中且儲存在25℃/97% RH的穩定室中。定期進行XRPD分析以驗證向形式2的轉化。在25℃/97% RH下4週後觀測到完全轉化。
XRPD圖與形式2一致。 1H-NMR光譜與所提出的結構一致。 實例 5 ：自化合物 II 之結晶形式 1 製備結晶之化合物 II 之丙酮溶劑合物形式 5
將化合物II之結晶形式1 (25 mg)稱重至HPLC小瓶中且加入溶劑(500 μl)。在藉由XRPD分析之前，將懸浮液在35℃下攪拌1小時。對於XRPD分析，使用4分鐘法吸移兩滴懸浮液至樣本架上。
溶劑篩選之結果見下表：
溶劑 XRPD
丙酮 最初為形式5；復原為形式1
ACN 形式1
丙酮 ACN (1:1) 最初為形式5；復原為形式1
丙酮: 水(99:1) 最初為形式5；復原為形式1
ACN: 水(99:1) 形式1
丙酮: ACN: 水(49.5:49.5:1) 最初為形式5；復原為形式1
於從溶劑混合物回收的等分試樣上進行的XRPD顯示，從丙酮、丙酮:乙腈、丙酮:水及丙酮:乙腈:水分析的等分試樣最初呈現形式5但到運行結束時轉化為形式1。於從乙腈及乙腈:水回收的等分試樣上進行的XRPD顯示，材料仍為形式1。
關於形式1之此等另外實驗指示，形式5為丙酮溶劑合物，因為其僅從丙酮及丙酮溶劑混合物觀測到。含在乙腈中之漿液顯示形式1保持不變。此外，發現在此等條件下，形式5向形式1的轉化係可逆的，及形式5係丙酮溶劑體系中最穩定的形式。形式5證明係難以分離及完全表徵。 實例 6 ：自化合物 II 之結晶形式 1 製備結晶之化合物 II 之四氫呋喃溶劑合物形式 4
用攪拌棒將化合物II之結晶形式1 (499.3 mg)稱重至100 ml RBF中且在60℃下加入THF (5 mL，10 vol)。允許樣本攪拌(500 rpm) 24小時，此後取出等分試樣且藉由XRPD分析，顯示已產生形式4。然後使用布氏漏斗(Büchner funnel)分離材料且讓其在抽真空下乾燥約45分鐘。該樣本以70.8%產率產生，藉由XRPD顯示為形式4，且 1H-NMR光譜與結構一致，顯示1.1 mol eq THF。 實例 7 ：自化合物 II 之結晶形式 2 製備化合物 II 之結晶型態 9
將結晶之化合物II之水合物形式2分成兩份且將一半置於RT下的真空烘箱中。24小時後，藉由XRPD分析樣本。注意到XRPD圖與形式2參考之間的一些小差異。在真空烘箱中4天後觀測到完全轉化。該材料藉由XRPD顯示為型態9且純度為99.7%。 1H-NMR光譜與所提出的結構一致且顯示沒有殘餘溶劑存在。 實例 8 ：多晶型物篩選 1 ：溶劑篩 選 ；製備化合物 II 之另外固態形式
用攪拌棒將化合物II之結晶形式1 (20 mg)加入HPLC小瓶。在25℃下用遞增量之溶劑(100至200 μL，5至10 vol)處理各樣本。每次加入後將樣本攪拌20分鐘且在進一步溶劑加入之前記錄觀測結果。若觀測到完全溶解，則不進行溶劑的進一步加入。若在100 vol溶劑(2 mL)中未觀測到溶解，則將溫度升至40℃且保持30分鐘以促進溶解。將獲得的澄清溶液置於冰箱(5℃)中且使懸浮液成熟(40℃/5℃，8小時/循環) 24小時。24小時後取出等分試樣(過濾且在抽吸下乾燥)且藉由XRPD分析。
懸浮液之成熟及後續XRPD分析顯示不良結晶之材料或與形式1匹配或相似的XRPD圖。單個樣本2-甲基四氫呋喃顯示待確認的新結晶形式與形式1的顯著足夠差異。此表示為形式3且展現在低2θ值處缺乏幾個形式1峰，以及在較高2θ角處之一些峰移位。
放置所有剩餘材料(懸浮液或溶液)進行蒸發以促進固體形成。
所有樣本的蒸發導致固體，其藉由XRPD展現具有或沒有一些小的另外峰之形式1，或，主要為非晶型樣本。藉由XRPD，兩個樣本1,4-二噁烷及四氫呋喃展現新型態，表示為形式4。 實例 9 ：多晶型物篩選 2 ：低溫漿液；製備化合物 II 之另外固態形式
在5℃下，將非晶型化合物II在選擇的溶劑(5、10或20 vol，適當地保持充分攪拌)中漿化24小時。然後藉由XRPD分析漿液。
在5℃下24小時後，藉由XRPD，許多樣本顯示差異；五個樣本(甲基異丁基酮、1,4-二噁烷、氯仿、四氫呋喃及二氯甲烷)展現具有不同結晶度程度之形式4及單個樣本(乙醚)顯示類似於形式1及形式4之組合之新型態且表示為形式5。許多樣本係不良結晶的且無法識別型態，剩餘樣本展現具有不同程度之結晶度之形式1。
讓漿液在5℃下攪拌且在4天後再次分析。
在5℃下長時間(4天)後，XPRD分析結果相似，且少數樣本展現結晶度程度增加。兩個樣本顯示相對於24小時數據之變化：2-甲基四氫呋喃顯示比在24小時後所看到更多的結晶型態，其表示為型態5，及EtOAc/H 2O (97.3:2.7)顯示不良結晶之材料，相對於已知型態具有一些差異。 實例 10 ：多晶型物篩選 3 ：液體輔助研磨；製備化合物 II 之另外固態形式
將兩個小滾珠軸承以及適宜溶劑(5 μL)添加至非晶型化合物II。使用Fritsch Planetary研磨機(500 rpm，2小時)及N-甲基-2-吡咯啶酮使樣本經受機械應力，藉由XRPD分析回收的物質。
研磨後，多個樣本(總共10個)保持非晶型或主要為非晶型，在2.8至3.0° 2θ之間具有一個小峰。藉由XRPD，兩個樣本，分別為樣本14 (1,4-二噁烷)及樣本16 (氯仿)溶劑，展現形式4。藉由XRPD，另外四個樣本亦展現差異：樣本15 (甲苯)、4 (甲基異丁基酮)、19 (2-甲基四氫呋喃)及24 (N-甲基-2-吡咯啶酮)。後三個經識別為形式3。從樣本15獲得的XRPD圖表示為形式3。其餘樣本在研磨期間轉化為形式1。 實例 11 ：多晶型物篩選 4 ：高溫漿液；化合物 II 之另外固態形式
將適宜溶劑添加至非晶型化合物II (300 μL，10 vol / 150 μL，5 vol)且在60℃下漿化24小時。必要時讓樣本在50℃或RT下漿化(取決於溶劑)。
24小時後分析漿液樣本且藉由XRPD顯示主要為具有不同程度之結晶度之形式1。然而，藉由XRPD，五個樣本顯示差異：從甲基異丁基酮獲得的樣本指定為形式3，從甲基乙基酮獲得的樣本指定為形式5，從1,4-二噁烷獲得的樣本指定為型態6，從四氫呋喃獲得的樣本指定為形式4，及從2-甲基四氫呋喃獲得的樣本指定為型態5 (不良結晶)。 實例 12 ：自非晶型化合物 II 製備結晶之化合物 II 之乙酸乙酯溶劑合物型態 8
將EtOAc/H 2O (97.3:2.7；300 μL，10 vol)添加至非晶型化合物II且在攪拌下置於冰箱中。24小時後取出一部分且藉由XRPD分析，且讓漿液在4℃下攪拌。在48小時及6天後進一步分析樣本。
在所分析的所有時間點，藉由XRPD觀測到相同型態，然而，此與本實驗中所靶向者不同。新型態表示為型態8。 實例 13 ：自化合物 II 之結晶形式 1 製備結晶之化合物 II 之 2- 甲基四氫呋喃溶劑合物形式 3
用攪拌棒將化合物II之結晶形式1 (506.8 mg)稱重至100 ml RBF中且在60℃下添加2-甲基四氫呋喃溶劑(5 μL，10 vol)。讓樣本攪拌(500 rpm)總共3天，且在24小時後取等分試樣且藉由XRPD分析。此顯示沒有獲得型態5且靜置樣本延長之持續時間。
再2天後，取出第二份等分試樣且XPRD分析指示已形成形式3。添加另外2-甲基四氫呋喃(5 μL，10 vol)且將樣本冷卻至5℃並讓其攪拌整個週末。使用布氏漏斗過濾樣本且在抽真空下乾燥15分鐘。
在高溫下製備期間，藉由XRPD分析的型態5之嘗試擴大規模的等分試樣展現形式3。冷卻後，樣本亦展現形式3。此種XRPD圖在分離後仍存在。以84%之產率製備樣本。 1H-NMR光譜與提出的結構一致且指示存在0.17 mol eq殘餘2-甲基四氫呋喃。 實例 14 ：化合物 II 之結晶型態 12 之熱力學穩定性及製備
旨在確定形式1及形式2之間穩定性順序的競爭性漿液在一系列水活度(0.4至0.8)中進行。
使用研缽及研杵將結晶形式1 (2 g)及結晶水合物形式2 (2 g)一起輕輕研磨且然後使用輥式混合器混合約2小時。於該樣本上收集XRPD。
在5℃/25℃下的飽和溶液藉由將經混合之樣本(200 mg)懸浮於4 ml所選溶劑中製備且飽和溶液在5℃下藉由將經混合之樣本(100 mg)懸浮於1 ml所選溶劑中製備。讓飽和溶液在25℃及50℃下攪拌3小時。過濾25℃的飽和溶液且分成5℃及25℃的溶液。將經混合之樣本(50 mg)添加至經過濾之溶液。在1 ml丙酮:水(99:1)及EtOH:水(95:5)中製備形式2 (50 mg)之兩個對照樣本且讓其在5℃、25℃及50℃下攪拌。
在一系列不同水活度中的三種不同溫度下監測樣本。大多數情況下均存在形式1而沒有形式2的證據。從丙酮及丙酮:水(99:1)僅觀測到形式1。對於含在EtOAc:水(99:1)中之漿液，觀測到呈與形式1之混合物的形式5峰。從THF:水(98:2)分析的樣本觀測到形式4。從EtOH:水(95:5)及IPA:水(94:6)僅觀測到形式1。
最後，從ACN:水(93:7)識別出一種新型態，表示為型態12。該物質隨後藉由過濾分離且藉由XRPD重新分析。樣本保持相同XRPD圖，型態12。 實例 15.X 射線粉末繞射 (XRPD) XX.1 Bruker AXS C2 GADDS
XRPD繞射圖係在使用Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)、自動化XYZ載台、用於自動樣本定位之雷射視訊顯微鏡及Våntec-500 二維區域偵測器的Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上收集。X射線光學器件由與0.3 mm的針孔準直器耦接的單個Göbel多層鏡組成。
光束散度，亦即樣本上X射線光束之有效尺寸，為約4 mm。採用θ-θ連續掃描模式，且樣本-偵測器距離為20 cm，此給出1.5°至32.5°之有效2θ範圍。通常，將樣本暴露於X射線光束120秒。用於數據收集及分析之軟體分別為用於Win7/XP之GADDS、及Diffrac Plus EVA。
在環境條件下(VAC-XRPD後)運行的樣本係如準備用於真空實驗時，使用保留在Anton帕爾金屬凹槽支架內的樣本進行分析。 XX.2 Bruker AXS D8 Advance
XRPD繞射圖係在使用Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)及安裝有Ge單色儀之θ-2θ測角儀的Bruker D8繞射儀上收集。入射光束通過2.0 mm發散狹縫接著通過0.2 mm反散射狹縫及刀緣。繞射光束通過具有2.5°索勒狹縫(Soller slit)之8.0 mm接收狹縫接著通過Lynxeye偵測器。用於數據收集及分析之軟體分別為Diffrac Plus XRD Commander及Diffrac Plus EVA。
樣本在環境條件下呈平板試樣運行。樣本係在經拋光之零背景(510)矽晶圓上，藉由輕輕壓至平坦表面上或填裝入切開腔中來製備。樣本在其自身平面上旋轉。
標準Pharmorphix數據收集方法之詳細內容為：  • 角範圍：2至42° 2θ  • 步進：0.05° 2θ  • 收集時間：0.5秒/步(總收集時間：6.40分鐘) XX.3 PANalytical Empyrean
XRPD繞射圖係在使用Cu Kα輻射(45 kV, 40 mA)的PANalytical Empyrean繞射儀，以透射幾何學收集。於入射光束上使用0.5°狹縫、4 mm遮罩及具有聚焦鏡之0.04 rad索勒狹縫。放置在繞射光束上的PIXcel3D偵測器安裝有接收狹縫及0.04 rad索勒狹縫。用於數據收集之軟體係使用X’Pert Operator Interface的X’Pert Data Collector。使用Diffrac Plus EVA或HighScore Plus分析及呈現數據。
在金屬或Millipore 96孔板中以透射模式製備及分析樣本。在金屬孔板上之金屬片之間，使用X射線可穿透膜及使用所接收之粉末(約1至2 mg)。藉由將少量懸浮液直接添加至板，然後在低真空下過濾，使用Millipore板自懸浮液分離及分析固體。
金屬板之掃描模式使用測角掃描軸線，而Millipore板使用2θ掃描。
標準篩選數據收集方法之詳細內容為：  • 角範圍：2.5至32.0° 2θ  • 步進：0.0130° 2θ  • 收集時間：12.75秒/步(總收集時間為2.07分鐘)  非環境條件
XRPD繞射圖係在使用Cu Kα輻射(45 kV，40 mA)的PANalytical Empyrean繞射儀以反射幾何形狀收集。該儀器安裝有Anton Paar CHC plus+載台，其安裝有石墨/Kapton窗且配備有空氣冷卻/且與proUmid MHG32 Modular濕度發生器耦接、或使用Edwards RV3泵之低真空泵系統。在入射光束上使用具有10 mm固定入射光束遮罩、Ni過濾器及0.04 rad索勒狹縫之可程式化之發散狹縫(在自動模式下)。放置在繞射光束上的PIXcel3D偵測器安裝有可程式化之反散射狹縫(在自動模式下)及0.04 rad索勒狹縫。
用於數據收集之軟體係X’Pert Data Collector且使用Diffrac Plus EVA或Highscore Plus分析及呈現數據。
對於真空(VAC-XRPD)實驗，在Anton Paar鍍鉻樣本架中製備及分析樣本。在施加真空之前收集參考XPRD圖。每5分鐘進行測量持續1.5小時然後以20分鐘間隔持續2小時，接著每小時採樣持續3小時。將樣本在真空下靜置72小時，進行最終測量且然後釋放真空。每10分鐘收集進一步測量(真空後)持續3小時，將樣本暴露於環境條件。測量參數按照標準篩選數據收集方法(詳見上文)。
對於可變溫度(VT-XRPD)實驗，在Anton Paar鍍鉻樣本架中製備及分析樣本。使用10℃/min之加熱/冷卻速率且在測量開始點前保持2分鐘等溫。測量參數按照標準篩選數據收集方法(詳見上文)。在以下溫度下進行測量：
標靶溫度 (℃)
25
75
80
90
100
110
120
130
140
145
25
對於可變濕度(VH-XRPD，形式1)實驗，在Anton Paar鍍鉻樣本架中製備及分析樣本。測量參數按照標準篩選數據收集方法(詳見上文)。在以下濕度下進行測量：
標靶 RH /% 保持持續時間
40 1小時
60 1小時
80 1小時
90 12.5小時
80 2小時
60 2小時
40 2小時
20 2小時
10 12.5小時
20 2小時
40 2小時
數據收集發生在各節段的開始及結束時，具有1小時之採樣間隔。 表徵化合物 II 之固態形式及型態
化合物II之結晶形式1之X射線粉末繞射圖展現於 圖 1中。結晶之化合物II之水合物形式2之X射線粉末繞射圖展現於展現於 圖 6中。結晶之化合物II之2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式3之X射線粉末繞射圖展現於 圖 9中。結晶之化合物II之四氫呋喃溶劑合物形式4之X射線粉末繞射圖展現於 圖 12中。結晶之化合物II之丙酮溶解合物形式5之X射線粉末繞射圖展現於 圖 15中。結晶之化合物II之水合物型態9之X射線粉末繞射圖展現於 圖 18中。非晶型化合物II之X射線粉末繞射圖展現於 圖 21中。化合物II之型態12之X射線粉末繞射圖展現於 圖 24中。 表徵化合物 II 之結晶形式 1
化合物II之結晶形式1之X射線粉末繞射圖展現於 圖 1中。特徵峰包括列於下表中之峰：
角 2θ (°) 相對強度 (%)
2.8 100.0
6.7 17.0
7.2 22.6
13.4 24.2
17.8 23.5
19.7 24.6
19.9 25.6
20.6 22.9
21.8 23.7
表徵結晶之化合物 II 之水合物形式 2
結晶之化合物II之水合物形式2之X射線粉末繞射圖展現於 圖 6中。特徵峰包括列於下表中之峰：
角 2θ (°) 相對強度 (%)
4.5 100.0
13.8 42.5
17.6 65.3
18.3 48.8
19.0 64.2
19.6 55.2
19.9 68.4
20.5 62.9
23.0 52.5
表徵結晶之化合物 II 之四氫呋喃溶劑合物形式 4
結晶之化合物II之四氫呋喃溶劑合物形式4之X射線粉末繞射圖展現於 圖 12中。特徵峰包括列於下表中之峰：
角 2θ (°) 相對強度 (%)
3.3 100.0
5.7 16.3
11.9 14.4
19.8 15.2
20.1 42.4
20.7 23.2
22.9 17.1
23.1 15.6
結晶之(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之四氫呋喃溶劑合物形式4具有在加熱至110℃後無改變之XRPD。 表徵結晶之化合物 II 之丙酮溶劑合物形式 5
結晶之化合物II之丙酮溶劑合物形式5之X射線粉末繞射圖展現於 圖 15中。特徵峰包括列於下表中之峰：
角 2θ (°) 相對強度 (%)
2.8 100.0
8.3 15.4
8.7 11.3
13.1 16.1
19.4 21.9
20.2 12.2
21.3 16.6
24.6 14.6
     
實例 16 ：差示掃描量熱法 (DSC) XX.1 TA Instruments Q2000
DSC數據係在配備有50位自動進樣器的TA Instruments Q2000上收集。通常，在針孔鋁盤中之0.5至3 mg各樣本以10℃/min自25℃加熱至275℃。於樣本上方保持50 ml/min之乾燥氮氣淨化。
調製溫度DSC係使用2℃/min之基礎加熱速率及每60秒(週期)±0.626℃(幅度)之溫度調製參數來進行。
儀器控制軟體為Advantage for Q Series及Thermal Advantage且使用Universal Analysis或TRIOS分析數據。 XX.2 TA Instruments Discovery DSC
DSC數據係在配備有50位自動進樣器的TA Instruments Discovery DSC上收集。通常，在針孔鋁盤中之0.5至2 mg各樣本以10℃/min自25℃加熱至280℃。於樣本上方保持50 ml/min之乾燥氮氣淨化。
儀器控制軟體係TRIOS且使用TRIOS或Universal Analysis分析數據。
化合物II之結晶形式1之DSC溫度記錄圖展現於 圖 2中。結晶之化合物II之水合物形式2之DSC溫度記錄圖展現於 圖 7中。結晶之化合物II之2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式3之DSC溫度記錄圖展現於 圖 10中。結晶之化合物II之四氫呋喃溶劑合物形式4之DSC溫度記錄圖展現於 圖 13中。結晶之化合物II之丙酮溶劑合物形式5之DSC溫度記錄圖展現於 圖 16中。結晶之化合物II之水合物型態9之DSC溫度記錄圖展現於 圖 19中。非晶型化合物II之DSC溫度記錄圖展現於 圖 22中。化合物II之結晶型態12之DSC溫度記錄圖展現於 圖 25中。
所選形式及型態之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖吸熱如下表所述：
固態形式 DSC 吸熱
非晶型 具有在43.1℃之起始點及在約60.3℃處之峰之寬吸熱、具有在107.0℃之起始點及在112.9℃處之峰之寬放熱；及具有在125.0℃之起始點及在130.4℃處之峰之寬吸熱
形式1 在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰
形式2 六個吸熱事件：在約44.1℃之起始點及在約72.4℃處之峰；在約92.4℃處之峰；在約107.0℃之起始點及在約118.5℃之峰；在約127.6℃之起始點及在約130.0℃處之峰；在約146.9℃之起始點及在約149.9℃處之峰；及在約179.5℃之起始點及在約181.1℃處之峰
形式3 三個吸熱事件：在約58.7℃之起始點及在約73.2℃處之峰；在約114.5℃之起始點及在約136.2℃處之峰；及在約172.5℃之起始點及在約178.6℃處之峰
形式4 兩個吸熱事件：在約111.7℃之起始點及在約114.5℃處之峰與起始於約70℃之寬肩；及在約142.5℃之起始點及在約147.2℃處之峰與起始於約130.6℃之寬肩
形式5 兩個吸熱事件，其具有：在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及在180.4℃之起始點及在182.2處之峰
型態9 三個吸熱事件：在約38.5℃之起始點及在約71.5℃及94.1℃處之兩個峰；在約107.1℃之起始點及在約118.0℃及130.0℃處之兩個峰；及在約146.8℃之起始點及在約150.0℃處之峰
型態5 四個吸熱事件：在約38.5℃之起始點及在約71.5℃及94.1℃處之兩個峰；在約107.1℃之起始點及在約118.0℃及130.0℃處之兩個峰；及在約146.8℃之起始點及在約150.0℃處之峰
型態6 三個吸熱事件：在約88.0℃之起始點及在約97.7℃及105.5℃處之兩個峰；在約120.3℃之起始點及在約125.1℃、132.4℃、134.7℃及144.2℃處之四個峰；及在約176.5℃之起始點及在約180.3℃處之峰
型態12 五個吸熱事件：在約54.7℃之起始點及在約81.5℃處之峰；在約90.1℃之起始點及在約92.2℃處之峰；在約115.9℃之起始點及在約124.6℃處之峰；在約131.3℃之起始點及在約132.5℃處之峰；及在約146.8℃之起始點及在約150.6℃處之峰
實例 17 ：熱重分析 (TGA) XX.1 TA Instruments Q500
TGA數據係在配備有16位自動進樣器的TA Instruments Q500 TGA上收集。通常，將5至10 mg的各樣本加載至預先稱重的鋁DSC盤上且以10℃/min自環境溫度加熱至350℃。於樣本上方保持60 ml/min之氮氣淨化。
儀器控制軟體係Advantage for Q Series及Thermal Advantage且使用Universal Analysis分析數據。
化合物II之結晶形式1之TGA圖展現於 圖 3中。結晶之化合物II之水合物形式2之TGA圖展現於 圖 8中。結晶之化合物II之2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式3之TGA圖展現於 圖 11中。結晶之化合物II之四氫呋喃溶劑合物形式4之TGA圖展現於 圖 14中。結晶之化合物II之水合物型態9之TGA圖展現於 圖 20中。非晶型化合物II之TGA圖展現於 圖 23中。
所選形式及型態之熱重分析(TGA)圖如下表中所述：
固態形式 TGA 圖
非晶型 自25℃至150℃之3.7% w/w的損失及在約260℃處之降解起始點
形式1 自25℃至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃之降解起始點
形式2 自25℃至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點
形式3 自25℃至82℃之2.3% w/w的損失、自82℃至155℃之3.8% w/w的進一步損失及在約275℃之降解起始點
形式4 自25℃至175℃之14.3% w/w的損失及在約285℃之降解起始點
型態9 自25℃至105℃之8.6% w/w的損失及在約270℃之降解起始點
型態5 自25℃至51℃之1.0% w/w的損失、自51℃至91℃之7.6% w/w的進一步損失、自91℃至156℃之4.7% w/w的進一步損失及在約275°C之降解起始點
型態6 自25°C至187°C之15.6% w/w的損失及在約260℃處之降解起始點
實例 18 ：重量蒸汽吸附 (GVS)
吸附等溫線使用SMS DVS固有水分吸附分析儀，由DVS固有控制軟體控制來獲得。樣本溫度由儀器控制保持在25℃。藉由混合乾及濕氮氣物流來控制濕度，且總流速為200 ml/min。藉由位於樣本附近的經校準Rotronic探針來測定相對濕度(動態範圍為1.0至100% RH)。樣本之重量變化(質量鬆弛)作為RH%的函數由微量天平(精度±0.005 mg)持續監測。
通常，在環境條件下，將5至30 mg樣本放置在配衡網狀不銹鋼籃子中。樣本係在40% Rh及25℃ (典型室內條件)下裝載及卸載。如下所概述進行水分吸附等溫線(每個完整循環掃描2次)。標準等溫線在25℃下在0至90% RH範圍內以10% RH間隔進行。通常，進行雙循環(4次掃描)。使用DVS分析套件在Microsoft Excel中進行數據分析。
用於SMS DVS固有實驗之方法概述於下表中：
參數 值
吸附 – 掃描1 (RH%) 40至90
解吸、吸附 – 掃描2 (RH%) 90至0、0至40
間隔 (RH%) 10
掃描次數 4
流速(mL/min) 200
溫度(℃) 25
穩定性(°C/min) 0.2
吸附時間(小時) 6小時超時
循環次數 2
藉由重力蒸汽吸附(GVS)測定的結晶形式及型態之可逆水分吸收如下表中所述：
固態形式 在 0 至 90% RH 之間 的 可逆水分吸收
形式1 約13.0% †
形式2 約25%
形式4 約23%
形式5 約11%
型態9 約27%
形式3 約9.0%
† 形式1之GVS數據可因不同合成批次而改變
在90% RH及25°C下等溫線實驗完成後回收樣本且藉由XRPD重新分析。後續XRPD分析之結果描述於下表中：
GVS 之前的固態形式 GVS 之後的固態形式
形式1 無改變(形式1)
形式2 無改變(形式2)
形式4 形式2
形式5 形式1
型態9 無改變(型態9)
形式3 形式1
實例 19 ：固態形式之穩定性
在25°C/97% RH及40℃/75% RH持續7或10天之環境或靜態儲存條件下評估樣本之穩定性。然後藉由XRPD重新分析樣本。
結晶形式之後續XRPD分析之結果描述於下表中：
固態形式 25℃ / 97% RH / 7 天 40℃ / 75% RH / 7 天
形式1 形式2 無改變(形式1)
形式2 無改變(形式2) 無改變(形式2)
形式4 形式2 形式1
型態9 一些變化：類似於型態9及形式2 一些變化：類似於型態9及形式2
形式3 -- 形式1
非晶型固體形式在環境儲存條件下XRPD無改變持續24小時、48小時、7天或10天。非晶型固體形式在40℃/75% RH之靜態儲存下XRPD無改變持續10天。 實例 20 ：高效液相層析 (HPLC) 方法
純度分析係在配備有二極體陣列偵測器Agilent HP1100系列系統(或等效物)上及使用ChemStation軟體之進行。完整方法詳細內容提供如下： 8 分鐘法
參數 值
方法類型 具有梯度溶離之逆相
樣本製備 0.25 mg/mL含在乙腈:水1:1中
管柱 Supelco Ascentis Express C18，100 x 4.6 mm，2.7 μm
管柱溫度(℃) 25
注入(μL) 5
波長、帶寬(nm) 255、90
流速(mL/min) 2
A相 0.1% TFA含在水中
B相 0.085% TFA含在乙腈中
時間表 時間 (min) A 相 % B 相 %
0 95 5
6 5 95
6.2 95 5
8 95 5
30 分鐘法
參數 值
方法類型 具有梯度溶離之逆相
樣本製備 0.25 mg/mL含在乙腈:水1:1中
管柱 Supelco Ascentis Express C18，100 x 4.6 mm，2.7 μm
管柱溫度(℃) 25
注入(μL) 5
波長、帶寬(nm) 255、90
流速(mL/min) 2
A相 0.1% TFA含在水中
B相 0.085% TFA含在乙腈中
時間表 時間 (min) A 相 % B 相 %
0 95 5
25 5 95
25.2 95 5
30 95 5
50 分鐘法
參數 值
方法類型 具有梯度溶離之逆相
樣本製備 0.2 mg/mL含在乙腈:水1:1中
管柱 Hichrom RPB C18，250 x4.6 mm，5 µm
管柱溫度(℃) 35
注入(μL) 20
波長、帶寬(nm)：(偵測) 248 (4)
波長、帶寬(nm)：(參照) 400 (100)
流速(mL/min) 1.0
水性緩衝液 0.1 M磷酸二氫銨，pH 2.5
A相 60:40 (水性緩衝液: ACN)
B相 30:70 (水性緩衝液: ACN)
時間表 時間 (min) A 相 % B 相 %
0.0 100.0 0.0
10.0 100.0 0.0
27.0 66.5 33.5
39.0 0.0 100.0
40.0 100.0 0.0
50.0 100.0 0.0
不同固態形式之純度分析指示，所有形式之純度＞99%。下表詳述HPLC純度值：
固態形式 HPLC 純度
非晶型 99.5% (50分鐘法)
形式1 99.6% (50分鐘法)
形式2 99.3% (8分鐘法)
形式3 99.5% (8分鐘法)
形式4 99.6% (8分鐘法)
型態9 99.7% (8分鐘法)
型態5 99.6% (8分鐘法)
型態6 99.1% (8分鐘法)
實例 21 ：卡爾費雪 (KF) 滴定
各樣本之水分含量係使用Hydranal Coulomat AG烘箱試劑及氮氣淨化，在具有851 Titrano Coulometer之高達150℃的Metrohm 874烘箱樣本處理器上測定。將稱重的固體樣本引入至密封的樣本小瓶中。每次滴定使用約10 mg樣本且進行重複測定。除非另有說明，否則呈現此等結果之平均值。使用Tiamo軟體進行數據收集及分析。
結晶形式之KF分析之結果描述於下表中：
固態形式 KF
形式1 0.7重量%水 (0.21 mol equiv)
形式2 19.1重量%水(150℃) (7 mol equiv)
型態9 1.7重量% / 2.3重量%水(100℃) (約0.6 mol equiv)
形式3 0.5重量%水(160℃) (0.15 mol equiv)
非晶型 3.0重量%水 (0.92 mol equiv)
實例 22 ：離子層析
數據係在具有858 Professional自動進樣器及800 Dosino劑量單位監測器之Metrohm 930 Compact IC Flex上使用IC MagicNet軟體收集。將準確稱重的樣本在適宜溶劑中製備為儲備原液。藉由與已知濃度之所分析離子之標準溶液進行比較來達成定量。分析一式兩份進行，且除非另有指定，否則給出值之平均值。 用於陽離子層析之 IC 方法
參數 值
方法類型 陽離子交換
管柱 Metrosep C 4 – 250 (4.0 x 250 mm)
管柱溫度(℃) 環境
注入(μL) 各種
偵測 電導率偵測器
流速(mL/min) 0.9
溶離劑 1.7 mM硝酸 0.7 mM吡啶二甲酸含在5%丙酮水溶液中。
用於陰離子層析之 IC 方法
參數 值
方法類型 陰離子交換
管柱 Metrosep A Supp 5 – 150 (4.0 x 150 mm)
管柱溫度(℃) 環境
注入(μL) 各種
偵測 電導率偵測器
流速(mL/min) 0.7
溶離劑 3.2 mM碳酸鈉、 1.0 mM碳酸氫鈉含在5%丙酮水溶液中。
化合物II之結晶形式1之離子層析指示1.1 mol當量之鈉(針對水調整)，不存在其他陰離子或陽離子。
結晶之化合物II之2-甲基四氫呋喃溶劑合物形式3之離子層析指示0.96 mol當量之鈉(針對水調整)，不存在其他陰離子或陽離子。
結晶之化合物II之四氫呋喃溶劑合物形式4之離子層析指示1.01 mol當量之鈉(針對水調整)，不存在其他陰離子或陽離子。 實例 23 ：傅立葉變換紅外 (FTIR) 光譜法
數據係在安裝有通用衰減全反射(ATR)採樣附件的Perkin-Elmer Spectrum One上從4000至650 cm -1收集16次掃描。數據係使用Spectrum軟體來收集且使用ACD Spectrus處理器進行處理。 表徵化合物 II 之結晶形式 1
化合物II之結晶形式1之傅立葉變換紅外(FTIR)光譜顯示於 圖 4中。特徵峰包括在810 cm -1、838 cm -1、1220 cm -1、1504 cm -1及1612 cm -1處之峰。另外特徵峰列於下表中：
波長 (cm -1) 相對強度 *
798 M
810 S
838 S
864 M
1009 M
1035 M
1043 M
1052 M
1115 S
1160 M
1220 VS
1236 M
1333 M
1413 M
1425 M
1504 S
1612 VS
* M = 中等；S = 強；VS = 極強 表徵結晶之化合物 II 之丙酮溶劑合物形式 5
結晶之化合物II之丙酮溶劑合物形式5之傅立葉變換紅外(FTIR)光譜顯示於 圖 17中。特徵峰包括在810 cm -1、838 cm -1、1220 cm -1、1504 cm -1及1612 cm -1處之峰。另外特徵峰列於下表中：
波長 (cm -1) 相對強度 *
798 M
810 S
838 S
864 M
1009 M
1042 M
1053 M
1116 M
1160 M
1220 VS
1236 M
1333 M
1412 M
1424 M
1504 S
1612 VS
* M = 中等；S = 強；VS = 極強 實例 24 ：拉曼光譜法
數據係在Renishaw inVia Qontor上收集。儀器控制、數據分析及呈現軟體係WiRE。  ● 方法：激發源，λ ex= 785 nm雷射，適當衰減以避免樣本降解 ● 拉曼位移範圍：100至3200 cm -1● 暴露時間：10秒 ● 積累：1 表徵化合物 II 之結晶形式 1
化合物II之結晶形式1之拉曼光譜顯示於 圖 5中。特徵峰列於下表中：
波長 (cm -1) 相對強度 *
103 M
126 M
810 M
1158 M
1238 M
1604 VS
1629 M
* M = 中等；S = 強；VS = 極強 實例 25 ：單晶 X 射線繞射 (SCXRD) 製備單晶
從藉由自EtOAc/H 2O (99:1 v/v%)溶液蒸發獲得的晶體聚集體分離化合物II (形式1)晶體。晶體之近似尺寸為：0.40 x 0.03 x 0.005 mm。 收集及表徵
數據係在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置的Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source，Cu (在零處)，Atlas CCD繞射儀上收集。數據係使用Cu Kα輻射(λ = 1.5418 Å)在恆定溫度下利用ω可變掃描技術(2.807至50.989° θ)來收集。另外收集及精修參數概述於下表1中。
使用Bruker AXS SHELXTL套件或OLEX 2晶體學軟體解析及精修結構。除非另有說明，否則連接至碳之氫原子按幾何放置且允許用騎乘各向同性位移參數精修。連接至雜原子之氫原子位於差分傅立葉合成中且允許利用各向同性位移參數自由精修。晶體結構之參考繞射圖係在汞中生成。 表 1. 化合物 II ( 形式 1) 之數據收集及結構精修
繞射儀 SuperNova，Dual，Cu (在零處)，Atlas
輻射源 SuperNova (Cu) X射線源，CuKα
數據收集方法 ω掃描
數據收集之θ範圍 2.807至50.989°
索引範圍 -31 ≤ h  ≤  31, -6 ≤ k  ≤  5, -27  ≤  l  ≤  27
收集的反射數 28094
獨立反射數 5555 [R(int) = 0.1913]
獨立反射之覆蓋率 58.4%
檢查反射之變化 n/a
吸收校正 多重掃描
最大及最小透射 1.00000及0.42918
結構解技術 直接方法
結構解程式 SHELXTL (Sheldrick，2013)
精修技術 基於 F2之全矩陣最小二乘法
精修程式 SHELXL-2014/6 (Sheldrick，2014)
函數最小化 w( Fo2  -  Fc2)2
數據 / 限制 / 參數 5555 / 0 / 705
基於 F 2之適合度 1.007
Δ/σ最大 0.000
最終R指數：   
2657個數據；I＞2σ(I) R1 = 0.0945， wR2 = 0.2099
所有數據 R1 = 0.1886， wR2 = 0.2771
加權方案 w=1 / [σ 2( F o 2) + 0.1224P) 2]，其中
   P = ( F o 2+ 2 F c 2)/3
消光係數 n/a
最大繞射峰及洞 0.426及-0.390 eÅ-3
精修匯總： 有序非H原子，XYZ            自由精修 有序非H原子，U                各向異性 H原子(在碳上)，XYZ         騎在附著原子上的理想化位置 H原子(在碳上)，U             鍵結的原子之U(eq)的適當倍數 H原子(在雜原子上)，XYZ   自由精修 H原子(在雜原子上)，U       各向同性 無序原子，OCC                 不無序 無序原子，XYZ                不無序 無序原子，U                      不無序
化合物II (形式1)之晶體結構在100 K下進行測定且結構數據匯總可參見表2、3及4。X射線數據的收集高達1.0 Å解析度，使用在低θ-角處每框暴露100秒及在更高θ角處每框暴露200秒。在某些晶體取向上，繞射圖顯示分裂及條紋反射，此反映整體晶體品質且可指示潛在雙晶形成。
晶體為單斜晶、空間群 P2/c且以9.45%之最終R1 [I＞2σ(I)]值精修。進行Platon ADDSYM分析且沒有發現另外空間群。此外，亦在更常見的 P2 1/c空間群中嘗試結構解，然而，沒有發現令人滿意的結構解。儘管僅針對該晶體結構收集低解析度數據，但該數據足以成功確定 P2/c空間群中化合物II (形式1)之晶體結構且確認與分子2D表示一致的原子連接性。不對稱單元包含兩個完全有序的化合物I陰離子及兩個獨立Na +陽離子。 表 2. 化合物 II ( 形式 1) 在 100 K 下之晶體數據
晶系 單斜晶
空間群 P2/c
a(Å) 31.581(3)
b(Å) 6.1180(4)
c(Å) 27.2046(18)
α° 90°
β° 94.447(7)°
γ° 90°
V (Å 3) 5240.4(7)
Z 8
密度計算值(Mg/m 3) 1.363
吸收係數(mm -1) 0.937
F(000) 2256
表3. 化合物II (形式1)在100 K下之部分原子座標
x/a y/b z/c
Na1A 0.55177(12) 0.7521(5) 0.27685(13)
F1A 0.11468(18) 0.1067(9) 0.5137(2)
O1A 0.5084(2) 1.6234(10) 0.3364(2)
O2A 0.4711(2) 1.9101(10) 0.3072(2)
O3A 0.4420(2) 1.4498(10) 0.3786(2)
O4A 0.3042(2) 0.9658(10) 0.4278(2)
O5A -0.0492(2) 0.8045(12) 0.1069(3)
N1A 0.0218(3) 1.0358(13) 0.1493(3)
C1A 0.4750(3) 1.7319(17) 0.3316(3)
C2A 0.4347(3) 1.6488(15) 0.3518(3)
C3A 0.4054(3) 1.3482(16) 0.3910(3)
C4A 0.3645(3) 1.4107(15) 0.3761(3)
C5A 0.3295(3) 1.2894(15) 0.3868(3)
C6A 0.3358(3) 1.0998(17) 0.4152(3)
C7A 0.3763(3) 1.0428(14) 0.4321(3)
C8A 0.4120(3) 1.1565(16) 0.4210(3)
C9A 0.4557(3) 1.0922(15) 0.4400(3)
C10A 0.2618(3) 1.0346(15) 0.4183(4)
C11A 0.2352(3) 0.8655(16) 0.4405(3)
C12A 0.1986(3) 0.7796(15) 0.4212(3)
C13A 0.1766(3) 0.6035(14) 0.4464(3)
C14A 0.1990(3) 0.4644(16) 0.4787(3)
C15A 0.1781(3) 0.2962(16) 0.5027(3)
C16A 0.1358(4) 0.2724(16) 0.4913(3)
C17A 0.1116(3) 0.4139(16) 0.4608(3)
C18A 0.1326(4) 0.5764(16) 0.4386(4)
C19A 0.1763(3) 0.8646(16) 0.3748(3)
C20A 0.1673(3) 0.7262(15) 0.3345(4)
C21A 0.1426(3) 0.7969(16) 0.2942(4)
C22A 0.1250(3) 1.0087(18) 0.2925(4)
C23A 0.1354(3) 1.1487(16) 0.3320(4)
C24A 0.1600(3) 1.0762(16) 0.3715(4)
C25A 0.0966(4) 1.0763(16) 0.2511(4)
C26A 0.0724(3) 1.1350(17) 0.2182(4)
C27A 0.0403(3) 1.2154(16) 0.1803(4)
C28A -0.0023(3) 0.8873(15) 0.1787(4)
C29A -0.0221(4) 0.7113(18) 0.1459(4)
C30A -0.0269(4) 0.9488(18) 0.0779(4)
C31A -0.0076(3) 1.1299(15) 0.1108(4)
Na1B 0.50100(12) 1.2565(5) 0.32498(12)
F1B 0.94656(18) 0.5969(8) 0.4452(2)
O1B 0.5610(2) 1.1172(9) 0.2949(2)
O2B 0.5623(2) 1.3963(11) 0.2415(2)
O3B 0.6224(2) 0.9057(10) 0.2598(2)
O4B 0.7554(2) 0.3890(10) 0.2088(2)
O5B 0.5490(2) -0.7247(10) 0.4023(2)
N1B 0.6179(3) -0.6391(12) 0.4735(3)
C1B 0.5754(4) 1.2146(19) 0.2598(4)
C2B 0.6129(3) 1.1120(15) 0.2360(4)
C3B 0.6584(3) 0.7925(15) 0.2471(3)
C4B 0.6805(3) 0.8379(16) 0.2073(4)
C5B 0.7135(3) 0.7053(15) 0.1952(3)
C6B 0.7243(3) 0.5240(16) 0.2248(4)
C7B 0.7029(3) 0.4838(14) 0.2653(3)
C8B 0.6697(3) 0.6152(15) 0.2783(3)
C9B 0.6461(3) 0.5722(13) 0.3234(3)
C10B 0.7719(3) 0.2156(14) 0.2414(3)
C11B 0.8036(3) 0.2993(14) 0.2795(4)
C12B 0.8085(3) 0.2600(14) 0.3285(3)
C13B 0.8438(3) 0.3582(15) 0.3596(3)
C14B 0.8624(3) 0.2370(14) 0.3989(3)
C15B 0.8962(3) 0.3143(16) 0.4279(4)
C16B 0.9127(3) 0.5176(18) 0.4166(4)
C17B 0.8953(3) 0.6460(15) 0.3782(4)
C18B 0.8614(3) 0.5608(16) 0.3505(4)
C19B 0.7785(3) 0.1160(17) 0.3530(4)
C20B 0.7610(3) 0.1914(15) 0.3965(4)
C21B 0.7357(3) 0.0582(15) 0.4221(3)
C22B 0.7278(3) -0.1574(16) 0.4069(4)
C23B 0.7446(3) -0.2323(13) 0.3643(3)
C24B 0.7692(3) -0.0950(15) 0.3375(3)
C25B 0.7035(3) -0.3033(16) 0.4361(3)
C26B 0.6837(3) -0.4190(15) 0.4608(3)
C27B 0.6583(3) -0.5563(14) 0.4930(3)
C28B 0.5892(3) -0.4684(15) 0.4538(3)
C29B 0.5462(3) -0.5614(16) 0.4400(4)
C30B 0.5779(3) -0.8945(15) 0.4192(4)
C31B 0.6209(3) -0.8071(14) 0.4349(3)
表4. 化合物II (形式1)在100 K下之氫原子座標
x/a y/b z/c
H2AA 0.4236 1.7608 0.3738
H2AB 0.4129 1.6239 0.3242
H4A 0.3602 1.5421 0.3577
H5A 0.3017 1.3339 0.3751
H 0.3799 0.9176 0.4526
H9AA 0.467 1.2009 0.464
H9AB 0.474 1.0846 0.4125
HA 0.4548 0.9488 0.4559
H10A 0.2543 1.0456 0.3823
H10B 0.2574 1.1792 0.4334
H11A 0.2453 0.8126 0.4721
H14A 0.2288 0.482 0.4848
H15A 0.1931 0.2031 0.526
H17A 0.0817 0.398 0.4556
H18A 0.1169 0.6743 0.4171
H20A 0.1785 0.5819 0.3351
H21A 0.1372 0.7016 0.2668
H23A 0.1251 1.2947 0.3312
H24A 0.1664 1.1738 0.3982
H27A 0.0535 1.3232 0.1592
H27B 0.0174 1.2905 0.1966
H28A -0.0248 0.9694 0.1943
HB 0.0168 0.8208 0.2052
HC 0.0005 0.6246 0.1319
H29B -0.0388 0.6118 0.1656
H30A -0.0465 1.0122 0.0515
H30B -0.0042 0.8691 0.0622
H31A 0.0077 1.2344 0.0908
H31B -0.0305 1.2103 0.126
H2BA 0.6055 1.0894 0.2003
H2BB 0.6379 1.2097 0.24
H4B 0.6731 0.9624 0.1875
H5B 0.7286 0.7368 0.1672
H7B 0.711 0.3617 0.2855
H9BA 0.6446 0.7071 0.3426
H9BB 0.661 0.4595 0.3436
H9BC 0.6172 0.522 0.3133
H10C 0.7851 0.1016 0.2218
H10D 0.7481 0.1474 0.2576
H11B 0.824 0.3966 0.2677
H14B 0.8512 0.097 0.4057
H15B 0.9083 0.2316 0.455
H17B 0.9064 0.7862 0.3715
H18B 0.8491 0.6445 0.3236
H20B 0.7669 0.3358 0.4079
H21B 0.7235 0.1126 0.4505
H23B 0.7393 -0.378 0.3535
H24B 0.7798 -0.147 0.3079
H27C 0.6761 -0.6831 0.5041
H27D 0.6535 -0.4694 0.5228
H28C 0.6006 -0.4018 0.4244
H28D 0.5869 -0.3525 0.4788
H29C 0.5347 -0.6278 0.4693
H29D 0.5267 -0.4435 0.4277
H30C 0.5803 -1.0023 0.3924
H30D 0.5664 -0.9711 0.4473
H31C 0.6395 -0.9277 0.4478
H31D 0.6337 -0.7425 0.4062
化合物II (形式1)在100 K下的模擬XRPD圖顯示於 圖 26中。
與在RT下之實驗繞射圖的疊加確認，來自單晶結構之模擬繞射圖與實驗化合物II (形式1)繞射圖一致( 圖 27)。 實例 A-1 ：非經腸醫藥組合物
為了製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與的非經腸醫藥組合物，將1至100 mg之式(I)化合物之水溶性鹽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物溶解於無菌水中且然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。視需要加入適宜緩衝液以及可選之酸或鹼以調整pH。將該混合物併入至適用於藉由注射投與的單位劑型中。 實例 A-2 ：口服溶液
為了製備用於口服遞送之醫藥組合物，將足量之本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽添加至水(與可選之增溶劑、可選之緩衝劑及掩味賦形劑)以提供20 mg/mL溶液。 實例 A-3 ：口服錠劑
錠劑藉由混合20至50重量%之本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽、20至50重量%之微晶纖維素、1至10重量%之經低取代之羥丙基纖維素及1至10重量%之硬脂酸鎂或其他適宜賦形劑來製備。錠劑藉由直接壓縮製備。壓縮錠劑之總重量保持在100至500 mg。 實例 A-4 ：口服膠囊
為了製備用於口服遞送之醫藥組合物，視需要將10至500 mg之本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合。將該混合物併入至適用於口服投與的口服劑量單位(諸如硬明膠膠囊)中。
在另一個實施例中，將10至500 mg之本文揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽放入4號膠囊或1號膠囊(羥丙基甲基纖維素(hypromellose)或硬明膠)且密封該膠囊。
本文描述的實例及實施例僅用於說明目的且向熟習此項技術者建議的各種修改或改變將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖 1說明化合物II之形式1之代表性XRPD圖。
圖 2說明化合物II之形式1之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 3說明化合物II之形式1之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 4說明化合物II之形式1之代表性FTIR光譜。
圖 5說明化合物II之形式1之代表性拉曼光譜。
圖 6說明化合物II之形式2之代表性XRPD圖。
圖 7說明化合物II之形式2之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 8說明化合物II之形式2之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 9說明化合物II之形式3之代表性XRPD圖。
圖 10說明化合物II之形式3之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 11說明化合物II之形式3之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 12說明化合物II之形式4之代表性XRPD圖。
圖 13說明化合物II之形式4之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 14說明化合物II之形式4之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 15說明化合物II之形式5之代表性XRPD圖。
圖 16說明化合物II之形式5之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 17說明化合物II之形式5之代表性FTIR光譜。
圖 18說明化合物II之型態9之代表性XRPD圖。
圖 19說明化合物II之型態9之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 20說明化合物II之型態9之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 21說明非晶型化合物II之代表性XRPD圖。
圖 22說明非晶型化合物II之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 23說明非晶型化合物II之代表性TGA溫度記錄圖。
圖 24說明化合物II之型態12之代表性XRPD圖。
圖 25說明化合物II之型態12之代表性DSC溫度記錄圖。
圖 26說明化合物II之形式1之模擬XRPD圖。
圖 27說明化合物II之形式1之模擬及實驗XRPD圖的重疊。
Figure 110126838-A0101-11-0002-1

Claims (56)

  1. 一種結晶之(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)。
  2. 如請求項1之結晶之化合物II，其係化合物II之結晶形式1。
  3. 如請求項2之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： (a)與 圖 1中所示實質上相同之XRPD圖； (b)具有在約2.8° 2θ、約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得； (c)與 圖 2中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)具有吸熱之DSC溫度記錄圖，其具有在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰； (e)與 圖 3中所示實質上相同之TGA圖； (f)TGA圖，具有自25至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃處之降解起始點； (g)與 圖 4中所示實質上相同之FTIR光譜圖； (h)具有在約103 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖； (i)與 圖 5中所示實質上相同之拉曼(Raman)光譜圖； (j)具有在約103 cm -1、約126 cm -1、約810 cm -1、約1158 cm -1、約1238 cm -1、約1604 cm -1及約1629 cm -1處之峰之拉曼光譜圖； (k)在100 K下，單位晶胞參數實質上等於下列： 晶系 單斜晶 空間群 P2/c a(Å) 31.581(3) b(Å) 6.1180(4) c(Å) 27.2046(18) α° 90 β° 94.447(7) γ° 90 V (Å 3) 5240.4(7) Z 8 密度計算值(Mg / m 3) 1.363 吸收係數(mm -1) 0.937 F(000) 2256
    或 (l)其組合。
  4. 如請求項3之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： 與 圖 1中所示實質上相同之XRPD圖；或 具有在約2.8° 2θ、約7.2° 2θ、約13.4° 2θ、約17.8° 2θ、約19.7° 2θ、約19.9° 2θ及約20.6° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得。
  5. 如請求項3之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： 與 圖 2中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；或 具有吸熱之DSC溫度記錄圖，其具有在約179.5℃之起始點及在約181.6℃處之峰。
  6. 如請求項3之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： 與 圖 3中所示實質上相同之TGA圖；或 具有自25至60℃之0.1% w/w的損失及在約250℃之降解起始點之TGA圖。
  7. 如請求項3之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： 與 圖 4中所示實質上相同之FTIR光譜圖；或 具有在約103 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖。
  8. 如請求項3之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式1表徵為具有： 與 圖 5中所示實質上相同之拉曼光譜圖；或 具有在約103 cm -1、約126 cm -1、約810 cm -1、約1158 cm -1、約1238 cm -1、約1604 cm -1及約1629 cm -1處之峰之拉曼光譜圖。
  9. 如請求項1至8中任一項之結晶之化合物II，其中該結晶之化合物II係未溶劑化。
  10. 如請求項1至8中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係丙酮溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-甲基四氫呋喃溶劑合物、甲基異丁基酮溶劑合物、1,4-二噁烷溶劑合物、氯仿溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物或二氯甲烷溶劑合物。
  11. 如請求項1之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係水合物。
  12. 如請求項11之結晶之化合物II，其係化合物II之結晶形式2。
  13. 如請求項12之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： (a)與 圖 6中所示實質上相同之XRPD圖； (b)具有在約4.5 2θ、約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得； (c)與 圖 7中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)具有六個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有以下： i.在約44.1℃處之起始點及在約72.4℃處之峰； ii.在約92.4℃處之峰； iii.在約107.0℃處之起始點及在約118.5℃處之峰； iv.在約127.6℃處之起始點及在約130.0℃處之峰； v.在約146.9℃處之起始點及在約149.9℃處之峰；及 vi.在約179.5℃處之起始點及在約181.1℃處之峰； (e)與 圖 8中所示實質上相同之TGA圖； (f)具有自25至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖； (g)在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約25% w/w)； (h)在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD； (i)在97% RH及25℃下儲存後7天內無改變之XRPD； (j)在75% RH及40℃下儲存後7天內無改變之XRPD； 或 (k)其組合。
  14. 如請求項13之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： 與 圖 6中所示實質上相同之XRPD圖；或 具有在約4.5 2θ、約13.8° 2θ、約17.6° 2θ、約19.0° 2θ、約19.6° 2θ、約19.9° 2θ、約20.5° 2θ及約23.0° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得。
  15. 如請求項13之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： 與 圖 7中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；或 具有六個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在約44.1℃之起始點及在約72.4℃處之峰；在約92.4℃處之峰；在約107.0℃之起始點及在約118.5℃處之峰；在約127.6℃之起始點及在約130.0℃處之峰；在約146.9℃之起始點及在約149.9℃處之峰；及在約179.5℃之起始點及在約181.1℃處之峰。
  16. 如請求項13之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： 與 圖 8中所示實質上相同之TGA圖；或 具有自25至145℃之17.2% w/w的損失及在約275℃之降解起始點之TGA圖。
  17. 如請求項13之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： 在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約25% w/w)；或 在90% RH及25℃下進行GVS分析後無改變之XRPD。
  18. 如請求項13之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式2表徵為具有： 在97% RH及25℃下儲存後7天內無改變之XRPD；或 在75% RH及40℃下儲存後7天內無改變之XRPD。
  19. 如請求項1之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係2-甲基四氫呋喃溶劑合物。
  20. 如請求項19之結晶之化合物II，其係化合物II之結晶形式3。
  21. 如請求項20之結晶之化合物II，其中化合物II之結晶形式3表徵為具有： (a)與 圖 9中所示實質上相同之XRPD圖； (b)與 圖 10中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (c)具有三個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在約58.7℃處之起始點及在約73.2℃處之峰； ii.在約114.5℃處之起始點及在約136.2℃處之峰；及 iii.在約172.5℃處之起始點及在約178.6℃處之峰； (d)與 圖 11中所示實質上相同之TGA圖； (e)具有自25℃至82℃之2.3% w/w的損失、自82℃至155℃之3.8% w/w的進一步損失、及在約275℃之降解起始點之TGA圖； (f)在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約9.0% w/w)； (g)在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD； (h)在75% RH及40℃下儲存7天後轉化為形式1之XRPD； 或 (i)其組合。
  22. 如請求項1之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係四氫呋喃溶劑合物。
  23. 如請求項22之結晶之化合物II，其係化合物II之結晶形式4。
  24. 如請求項23之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式4表徵為具有： (a)與 圖 12中所示實質上相同之XRPD圖； (b)具有在約3.3° 2θ、約6.7° 2θ、約20.1° 2θ及約20.7° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得； (c)與 圖 13中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在約111.7℃之起始點及在約114.5℃處之峰與起始於約70℃之寬肩；及 ii.在約142.5℃之起始點及在約147.2℃處之峰與起始於約130.6℃之寬肩； (e)與 圖 14中所示實質上相同之TGA圖； (f)具有自25至175℃之14.3% w/w的損失及在約285℃之降解起始點之TGA圖； (g)在0至90%相對濕度(RH)之間的可逆水分吸收(約23% w/w)； (h)在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式2之XRPD； (i)在加熱至110℃後無改變之XRPD； (j)在97% RH及25℃下儲存後7天內轉化為形式2之XRPD； (k)在75% RH及40℃下儲存後7天內轉化為形式1之XRPD； 或 (l)其組合。
  25. 如請求項1之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係丙酮溶劑合物。
  26. 如請求項25之結晶之化合物II，其係化合物II之結晶形式5。
  27. 如請求項26之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式5表徵為具有： (a)與 圖 15中所示實質上相同之XRPD圖； (b)具有在約2.8 2θ、約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之峰之XRPD圖，係使用Cu Kα輻射測得； (c)與 圖 16中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (d)具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，其具有： i.在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及 ii.在180.4℃之起始點及在182.2處之峰； (e)與 圖 17中所示實質上相同之FTIR光譜圖；或 (f)具有在約810 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖； 或 (g)其組合。
  28. 如請求項27之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式5表徵為具有： 與 圖 15中所示實質上相同之XRPD圖；或 具有在約2.8° 2θ、約8.3° 2θ、約8.7° 2θ、約13.1° 2θ、約19.4° 2θ、約20.2° 2θ、約21.3° 2θ及約24.6° 2θ處之峰之XRPD圖，使用Cu Kα輻射測得。
  29. 如請求項27之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式5表徵為具有： 與 圖 16中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖；或 具有兩個吸熱事件之DSC溫度記錄圖，該等吸熱事件具有：在75.8℃之起始點及在約85.8℃及97.2℃處之兩個峰；及在180.4℃之起始點及在182.2℃處之峰。
  30. 如請求項27之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式5表徵為具有： 與 圖 17中所示實質上相同之FTIR光譜圖；或 具有在約810 cm -1、約838 cm -1、約1220 cm -1、約1504 cm -1及約1612 cm -1處之峰之FTIR光譜圖。
  31. 如請求項27之結晶之化合物II，其中該化合物II之結晶形式5進一步表徵為具有： 乾燥後轉化為形式1之XRPD； 在90% RH及25℃下進行GVS分析後轉化為形式1之XRPD；或 其組合。
  32. 如請求項1至31中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II實質上不含雜質。
  33. 如請求項1至32中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係至少約90%純度。
  34. 如請求項1至32中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%純度。
  35. 如請求項1至32中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係至少約95%純度。
  36. 如請求項1至32中任一項之結晶之化合物II，其中結晶之化合物II係至少約98%純度。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36任一項之結晶之化合物II及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於藉由口服投藥法投與哺乳動物。
  39. 如請求項37之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配成藉由口服投藥法呈錠劑、丸劑、膠囊、懸浮液或溶液之形式投與哺乳動物。
  40. 如請求項37之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈固體型醫藥組合物之形式。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
  42. 一種非晶型(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉(化合物II)。
  43. 如請求項42之非晶型化合物II，其中該非晶型化合物II表徵為具有： (a)顯示缺乏結晶度之XRPD圖； (b)與 圖 22中所示實質上相同之DSC溫度記錄圖； (c)具有下列之DSC溫度記錄圖： i.具有在43.1℃之起始點及在約60.3℃處之峰之寬吸熱； ii.具有在107.0℃之起始點及在112.9℃處之峰之寬放熱；及 iii.具有在125.0℃之起始點及在130.4℃處之峰之吸熱； (d)與 圖 23中所示實質上相同之TGA圖； (e)具有自25至150℃之3.7% w/w的損失及在約260℃之降解起始點之TGA圖； (f)在環境溫度下儲存後24小時、48小時、7天或10天內無改變之XRPD； (g)在75% RH及40℃下儲存後10天內無改變之XRPD； 或 (h)其組合。
  44. 如請求項42或43之非晶型化合物II，其中非晶型化合物II實質上不含雜質。
  45. 如請求項42或43之非晶型化合物II，其中非晶型化合物II係至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%純度。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如請求項42至45中任一項之非晶型化合物II及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  47. 如請求項46之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配成藉由口服投藥法投與哺乳動物。
  48. 如請求項46之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配成藉由口服投藥法呈錠劑、丸劑、膠囊、懸浮液或溶液之形式投與哺乳動物。
  49. 如請求項46之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈固體型醫藥組合物之形式。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
  51. 一種製備化合物II之方法 ：
    Figure 03_image005
    化合物II； 該方法包括使用氫氧化鈉溶液，在適宜溶劑存在下處理： 化合物I：
    Figure 03_image008
    化合物I； 或化合物I之烷基酯、或其鹽：
    Figure 03_image010
    其中R為C 1-C 6烷基； 以提供化合物II。
  52. 如請求項51之方法，其中： 該適宜溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。
  53. 如請求項51之方法，其中該化合物II的製備包括使用氫氧化鈉溶液，在適宜溶劑存在下處理化合物I，其中該適宜溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。
  54. 如請求項51之方法，其中該化合物II的製備包括使用氫氧化鈉溶液，在適宜溶劑存在下處理化合物I，其中該適宜溶劑係丙酮及乙腈之組合。
  55. 如請求項54之方法，其中化合物II係結晶。
  56. 如請求項55之方法，其中結晶之化合物II係如請求項2至10中任一項之結晶形式1。
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