JPS6027669B2 - プロスタグランジン類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明のプロスタグランジン譲導体類とそれらの製法に
関する。

プロスタグランジン類と類似体類は、次の構造と原子の
番号付けをもったプロスタン酸から譲導されるよく知ら
れた有機化合物である。

本明細書に図示されている式は、幅乳類組織から得られ
るＰＧＥ，と同じ絶対立体配置をもった特定の光学活性
異性体を表わす。

式中、シクロベンタン環又は側鎖への破線の結合は、ア
ルファ立体配置すなわち環又は側鎖の面より下の置換基
を示す。

太い実線の結合はベータ立体配置すなわち面より上の置
換基を示す。本発明の目的は、薬理学的活性をもつ新規
生成物を提供するにある。更に一つの目的は、これらの
生成物と中間体の製法を提供するにある。こうして低級
アルカノール類および薬理学的に受入れられる塩類を含
めた式 の光学活性化合物、又はこの化合物とそのェナンチオマ
ーとからなる混合物が提供される。

式１及び、図中の式を含めた以下のその他の式、用語Ｄ
、Ｌ、Ｑ、Ｒ，等は表中に定義されているとおりである
。

この表を参照することにより、各式で表わそうと意図さ
れているものが確定されるだろう。式の用語定義表 Ｄは−（Ｃ星）３−。

ＱおよびＱ２は 又は ＱＩおよびＱ３は は （Ｒ２，はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、１−ェトキシェチル又はの基。

（ここでＲ，４は１〜１乳固の炭素原子のアルキル、３
〜１川固の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭
素原子のアラルキル、フェニル又は１〜４個の炭素原子
のアルキルの１〜３個で置換されたフヱニルであり、Ｒ
，５とＲ，６は同一又は異なって、水素、１〜４個の炭
素原子のアルキル、フェニル又は１〜４個の炭素原子の
アルキル１〜３個で置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ．５とＲ，Ｂが一緒になって−（ＣＨ２）ａ−又は−
（Ｃ比）ｂ−０一（Ｃ比）ｃ一となり、ここでａは３、
４又は５、ｂは、１、２又は３及びｃは１、２又は３で
あり、但し、ｂとｃの和は２、３又は４である。

Ｒ，７は水素である。）Ｒ，はＣ〇〇Ｒ３。

Ｒ３は水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニルフェナ
シルまたは薬理学的に受入れられる腸イオン。

Ｒ４は−（Ｃ凪）４一ＣＨ３又は （Ｚはオキサ原子（一〇一）、原子価結合又は−Ｃ比−
ただし、が で×が一 ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ４は である）。

Ｒ，９およびＲ２３はＣＯＯＲ弧。

Ｒ２ｏは水素又は低級アルキル。

Ｒ３７はヨード、ブロモ又はクロロ、 およ び は 又は （Ｃ−９は 又は に結合している）。

は 又 は （Ｒ２，は定義のとおりであり、Ｃ−９は又は に結合している）。

Ｘはトランス一ＣＨ：ＣＨ−、シスーＣＨ＝ＣＨ−又は
一Ｃ批ＣＨ２一。

−とＬは水素、１〜４の炭素原子のアルキル、又は一Ｃ
ＯＯＲ３２。

（ここでＲ３２は水素、１〜１２個の炭素原子のァルキ
ル、３〜１の固の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２
個の炭素原子のアラルキル、フヱニル、又はクロロ又は
１〜３個の炭素原子のアルキル１、２又は３個で置換さ
れたフェニルであり、同じ又は別であるが、但しＬとＬ
３のうち１つ以上が一ＣＯＯＲ３２であることはないと
の条件付き）。

Ｍ，は又は （Ｒ３３は水素又はメチル）。

Ｑは 又 は （Ｒ８は水素、メチル又はエチル）。

Ｑ，は 又は （Ｒ８は水素、メチル又はエチルであり、Ｒ２，はテト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１ーェトキ
シェチル又はの 基。

（ここでＲ，４は１〜１８個の炭素藤子のアルキル、３
〜ｌｑ固の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭
素原子のアラルキル、フェニル又は１〜４個の炭素原子
のアルキルの１〜３個で置換されたフェニルであり、Ｒ
，５とＲ，６は同じ又は別のものであって、水素、１〜
４個の炭素原子のアルキル、フェニル又は１〜４個の炭
素原子アルキル１、２又は３個で置換されたフヱニルで
あるか、又はＲ，５とＲ，６が一緒に取られると、一（
ＣＨ２）ａ−又は−（Ｃ馬）ｂ−０一（ＣＨ２）ｃ−で
あって、ここでａは３、４又は５、ｂは１、２又は３、
及びｃは１、２又は３であるが、但しｂとｃの和が２、
３又は４であることを条件とし、またＲ，７は水素又は
フエニルである）。

Ｑ２は 又は Ｑは 又は （Ｒ２，は上のＱ，で定義されたとおり）。

Ｒ，は‘１｝ 一ＣＯＯＲ３ ‘２’ 一ＣＨ２０日 【３！‐Ｃ比Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２５） く４） 又は （５） 〔ここでＲ３は【ａ）水素、‘ｂー１〜１２個の炭素原
子のアルキル、‘ｃ）３〜１の固の炭素原子のシクロア
ルキル、‘ｄ｝７〜１２個の炭素原子のアラルキル、【
ｅ’フェニル、ｔｆ’クロロ又は１０４個の炭素原子の
アルキル１〜３で置換されたフェニル・（ｇ） （ｈ） （ｉ） （ｊ） （ｋ） （１） くｍ） （Ｒ，。

はフエニル、ｐ−ブロモフエニル、ｐ−ビフエニリル、
ｐ−ニトロフエニル、ｐ−ペンズアミドフェニル、又は
２ーナフチルであり、またＲ，．は水素又はペンゾィル
）又は（ｎ）薬理学的に受入れられる陽イオンであり、
Ｒ９は水素、メチル又はエチルであり、 Ｒ２８は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１
２個の炭素原子のアラルキル、フェニル又は１〜４個の
炭素原子のァルキルで置換されたフエニル〕。

Ｒ２は水素、メチル又はフルオロであり、同じ又は別で
あるが、但し一方のＲ２がフルオロの時には他方がメチ
ルでないとの条件付き。

Ｒ４は ＜・） （２） 又は （３） （式中ＣｇＨ２ｇは−ＣＲ誼６と末端メチルとの間の連
鎖中に１〜５個の炭素原子をもった１〜９個の炭素原子
のアルキレンであり、Ｒ５とＲ６は水素、１〜４個の炭
素原子のアルキル又はフルオロで同じ又は別であるが、
但しＲ５とＲ６の一方が水素又はフルオロの時にのみ他
方がフルオロであること、更にＺがオキサ（一〇−）の
時にはＲ５とＲ６のいずれもフルオロでないことを条件
とし、Ｚはオキサ原子（一〇一）又はＣｉＱｉを表わし
、ここでＣｉ比ｉは原子価結合又は−ＣＲ５Ｒ６−とフ
ェニル環との間に１〜６個の炭素原子をもった、１〜９
個の炭素原子のアルキレンであり、Ｔは１〜４個の炭素
原子のアルキル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチ
ル又は１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、ｓは０
、１、２又は３であるが、但し２個を越えないＴがアル
キル以外であること、またｓが２又は３の時には、Ｔが
同じ又は別のものであるとの条件付き）。

Ｒ５とＲ６は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、又
はフルオロであり、同じ又は別であるが、但しＲ５とＲ
６の一方が水素又はフルオロの時にのみ他方がフルオロ
であること、更にＺがオキサ（一○−）の時にはＲ５と
Ｒ６のいずれもフルオロでないとの条件付き。

は （式中Ｃ−９は 又は に結合されて いる） は 又 は （ここでＣ−９は 又は に結合されてい る）。

Ｒ．９は 【１１ 一ＣＯＯＲ２。

‘２ｌ −Ｃ比ＯＨ 【３ー −Ｃ比Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２８） （４） 又は （５） （ここでＲ２ｏは「（ｎ）薬理学的に受入れられる陽イ
オン」を含まないこと以外は上のＲ３と同じであり、ま
たＲ９とＲ２８は本明細書で定義されたとおり）は 又 は 〔式中Ｒ２，は上の定義のとおりであり、Ｃ−９は又は
に結合されている〕。

Ｒ２３は ‘１１ 一ＣＯＯＲ２。

‘２’ 一Ｃ比ＯＲ２， ‘３｝ −Ｃ比Ｎ（Ｒ９）（Ｒ２８） （４） 又は （５） （Ｒ９、Ｒ幼、Ｒ２，及びＲ２８は本明細書に定義され
たとおり）。

Ｒ２６は く・＞ 又は （２） （Ｒ５、Ｒ６、ＣｇＨ滋、Ｔ、Ｚ及びｓは本明細書に定
義されたとおり）。

Ｒ２９はブロモ又はクロロ。

Ｒ３０は ‘１｝ −（Ｃ比）ｍ−ＣＨ３、 （２） 又は （３） （式中ｍは１〜５であり、Ｔはクロロ、フルオロ、トリ
フルオ。

メチル、１〜４個の炭素原子のアルキル又は１〜４個の
炭素原子のアルコキシであり、ｓは０、１、２又は３で
あって、種々のＴは同じ又は別であるが、但し２個を越
えないＴがァルキル以外であること、更に上にＬ，に対
して定義されたとおりのＲ３４とＲ３５が水素又はメチ
ルであって、同じ又は別の時にのみＲ３。がであるとの
条件付き）。

Ｒ３，は水素又はヒド。

キシ。は 又は （式中Ｒ２，は上に定義されたとおりであり、Ｃ−９は
又はに結合されている）。

Ｒ３７はヨード、プロモ、又はクロロ。

Ｖ，は ‘１’ シスーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２一（ＣＨ２）ｐ−Ｃ
比−、■ シスーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２一（Ｃ比）ｐ−Ｃ
Ｆ２一、又は（３｝ シスーＣＨニＣＨ−Ｄ− （ここでＤは上に定義されたとおりであり、ｐは１、２
又は３）。

Ｘは ｛１）トランス一ＣＨ＝ＣＨ− ｛２１ シス−ＣＨニＣＨ− ■ 一Ｃ三Ｃ一又は ｛４ー ーＣＱＣ日２一。

ＸＩは ○｝ トランス−ＣＨ＝ＣＨ− ‘２’一Ｃ…Ｃ−又は ‘３’一Ｃ比ＣＨ２−。

Ｙは原子価結合、一Ｃ比−又は一（ＣＨ２）２−。

Ｚはオキサ原子（一〇−）又はＣｉ母ｉ（ここでＣｉＱ
ｉは本明細書で定義されたとおり）。

本明細書で使用される場合に式１では、への結合は、プ
ロスタグランジン命名法に従ってＣ−８、Ｃ−９、及び
Ｃ−１２位におけるシクロベンタン環への結合に対応し
ており、従っては を表わす。

同様に式ｍとＷで、 は を表わす。

本館細書に記載のブロスタグランジン誘導体の範囲内で
以下のものが表わされる。

（ａ｝ が の時にはＰＧＥ化合 物。

（ｂ｝ が の時には１１８− ＰＧＥ化合物。

（Ｃ） が の時には１１ーデオキ シーＰＧＥ化合物。

Ｑは すなわちＣ−１５ヒドロキシル基 がアルファ立体配置で側鎖に結合されている場合の式１
化合物類については、Ｃ−１５の立体配置は蟻乳類組織
から得られるＰＧＥ，のような天然に生ずるプロスタグ
ランジン類の立体配置と同じである。

１５ーェピマー化合物は、Ｑが の時に は式１で表わされ、適当な接頭語によって「１５ーェピ
」又は「１５８」又は「１駅」としているいるに確認さ
れる。

この分野で知られているように、Ｒ‘およびＳの指定は
隣接置換基に依存している。アール・エス・力ーン（Ｒ
．Ｓ．Ｃａｈｎ）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．４１巻１１６
頁，（１９６仏王）を参照のこと。式１化合物類の典型
的な例は式で表わされる６−ケトーＰＧＥ，化合物であ
る。

ケト基と末端Ｒｉ基との間の連鎖中の炭素原子数に無関
係に、これらの化合物はプロスタン酸骨格を参照してＰ
ＧＥ，基本式中のＣ−６の指定から、「６ーケト」化合
物と呼ばれる。それより長いか短かし、連鎖をもつ化合
物類は「ホモ」又は「ノル」を使用する受入れられた規
約に従って名付けられる。式の範囲内の本発明生成物は
、種々の生物学的応答を起すのに極めて効力がある。

このためこれらの化合物類は薬理学的上の目的に有用で
ある。これらの生物学的応答の幾つかは、血小板凝集の
阻止、平滑筋刺激、全身的血圧低下、胃液分泌の抑制と
プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身的投与による
胃腸への望ましくない影響の減少、端息症状における発
作の制御と呼吸の容易化、鼻通路の充血除去、分娩譲発
剤・・堕胎剤・頚部拡張剤・発情期調整剤・月経周期調
整剤としての備乳類生殖器官への影響、動物の表皮細胞
と角質の成長、及び増殖性皮膚疾患の軽減である。これ
らの生物学的応答のため、これらの新規化合物類は、人
間、有用な家蓄、愛玩動物、及び動物標本を含めた噸乳
類並びに実験動物、例えばはつかねずみ、ねずみ、うさ
ぎ、及びさるにおける広範囲の疾病と望ましくない生理
的症状の研究、予防、制御、又は軽減に有用である。

これらの化合物類は、人間、うさぎ、ねずみを含めた幅
乳類において血小板凝集を阻止し、血小板の接着性を減
少させ、かつ血栓形成を除去又は予防したい時に何時も
有用である。

例えばこれらの化合物は心筋梗塞の処置と予防、術後血
栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存の促
進及びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症
による血餅欠乏などの症状、その他根底をなす病因が脂
質不均衡又は高脂肪血症と組み合っているような臨床状
態の処置に有用である。その他の生体内応用は老人病患
者の脳虚皿発作の予防及び心筋梗塞と脳卒中後の長期予
防を含む。これらの目的には、これらの化合物は全身的
に、例えば静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のた
めには無菌的移植片の形で投与される。特に緊急時の急
速な応答のためには、静脈内投与径路が好ましい。一日
当り体重ｋ９当り約０．０１ないし約１０の夕の範囲の
投与量が使用されるが、正確な投与量は患者又は動物の
年令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路によ
る。全血へのこれらの化合物の添加は、心肺機械類で用
いられる全血の貯蔵のような試験管内応用を提供する。

そのほか、これらの化合物を含有する全血は移殖の前に
提供者から取りはづされている器官、例えば心臓と腎臓
中を循環できる。これらは又、血小板減少症の処置、化
学療法及び放射線療法に使用するための血小板に富む濃
厚物をつくるにも有用である。試験管内応用では全血の
【当り０．００１〜１．０ムタの技力量を使用する。こ
れらの化合物類は、平滑筋の刺激を起すのに極めて効力
があり、またその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキ
シトシン、及びその誘導体と類似体を含めた種々の麦角
アルカロイド類の子宮収縮剤を相乗化するのに高い活性
がある。従ってこれらは例えばこれらの既知平滑筋刺激
剤の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わせ
て、麻疹性腸閉塞候群の軽減に、妊娠中絶又は分娩後の
アトニー性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出及び産
梶期中の肋剤に有用である。後者の目的には、中絶又は
分娩直後、毎分体重ｋ９当り約０．０１ないし約５０ム
タの投与量範囲で、望む効果が得られるまで化合物が静
脈内注入によって技力される。その後の投与量は、産擬
期中に一日当り体重ｋ９当り０．０１〜２減の範囲で静
脈内、皮下、又は筋肉内注射又は注入によって与えられ
るが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び
症状によって変わる。これらの化合物は、人間を含めた
幅乳類で血圧を低下させる降圧剤として有用である。

この目的には、化合物類は毎分体重ｋ９当り約０．０１
なし、し約５０山夕の率で、又は体重ｋ９当り一日合計
量で約２５〜５００ムタの一回又は複数回投与量で静脈
内注入により投与される。これらのプロスタグランジン
誘導体類は、人間およびある有用動物、例えば犬と豚を
含めた０電乳類で、過剰な胃袋分泌を減少し、抑制する
のに有用であり、それによって胃腸の濃蕩形成を減少又
は回避し、また胃腸管にすでに存在するこのような濃湯
の治癒を促進する。

この目的には、毎分体重ｋ９当り約０．１一夕ないし約
２０ムタの注入投与量で、又は一日体重ｋ９当り約０．
０１ないし約１０の９の範囲の注射又は注入による合計
一日投与量で、これらの化合物が静脈内、皮下、又は筋
肉内に注射又は注入されるが、正確な投与量は患者又は
動物の年令、体重、症状および投与の回数と径路による
。これらの化合物類は、抗炎症性プロスタグランジン合
成酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃腸への望ましくな
い影響を減少するのにも有用であり、またこの目的には
プロスタグランジン誘導体と抗炎症性プロスタグランジ
ン合成酵素抑制剤の同時投与によって使用される。

ねずみにおいてある非ステロイド系抗炎症剤で議発され
る溝擬発生作用がＰＧＥ．、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、１３
・１４−ジヒドロ−ＰＧＥ，及び対応する１１ーデオキ
シＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ系の或
るプロスタグランジン類の同時経口投与によって抑制さ
れるという開示については、パートッジ（Ｐａｒｔｒｉ
ｄｇｅ）等、合衆国特許第３７８１４２ｙ号を参照。プ
ロスタグランジン類は、例えばインドメタン、フェニル
プタゾン、およびアスピリンの全身投与から生ずる胃腸
への望ましくない影響を減少させるのにも有用である。
これらは、パートリツジらが非ステロイド系抗炎症剤と
して特記した物質である。又これらはプロスタグランジ
ン合成酵素抑制剤としても知られている。抗炎症性合成
酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アスピリン、又は
フェニルブタゾンは、この技術に知られた任意の方法で
炎症状態の軽減のため、例えば任意の適量摂取と任意の
既知の全身投与径路によって投与される。プロスタグラ
ンジン誘導体は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素
抑制剤と平行して、同じ投与径路又は別の径路のいずれ
でも投与される。例えば抗炎症性物質を経口投与するな
らば、プロスタグランジン誘導体も経口投与するか、又
はその代わりに坐薬の形で直腸から、又は女性の場合に
は坐薬の形態で、又は緩慢な放出のためには、例えば合
衆国特許第３５４５４３９号に記載されているような蛭
内器具の形で陣内投与される。その代りにもし抗炎症性
物質が直腸に投与されるとプロスタグランジン誘導体も
直腸に投与される。更にプロスタグランジン誘導体は経
口的に、或いは女性の場合には隆内に都合よく投与され
る。投与経路が抗炎症性物質とプロスタグランジン誘導
体の両方に対して同じにされる時には両方を単一投与型
に組み合せることは特に好都合である。本処理によるプ
ロスタグラソジン誘導体の用量は、隅乳類の型、年令、
体重、性別及び医学的状態、幅乳類に投与される抗炎症
性合成酵素抑制剤の本性と用量、投与される特定プロス
タグランジン誘導体の感受性を含めた、様々の因子によ
るであろう。

例えば抗炎症性物質を必要とするすべての人が、この物
質を摂取する時に同じ胃腸への悪影響を経験するもので
はない。胃腸への影響は、いよいよその種類と程度が実
質的に変るであるう。しかし抗炎症性物質の投与が人間
又は動物被検者に望ましくない胃腸への影響を起してい
ることを決定し、これら望ましくない影響を軽減し、又
次で実質的に除くため、プロスタグランジン誘導体の有
効量を処方することは看護する医師又は獣医の技術範囲
である。これらの化合物は端息の処置に有用である。

例えばこれらの化合物は気管支拡張剤として、又は抗原
抗体銭体によって活性化された細胞から放出されるＳＲ
Ｓ−Ａとヒスタミンのような調停器の抑制剤として有用
である。このためこれらの化合物類は、気管支端息、気
管支炎、気管支拡張症、肺炎、および腕気腰のような症
状において発作を抑制し呼吸を容易にする。これらの目
的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カプセル又は
液体の形で経口的に、坐薬の形で直腸から、緊急状態に
は静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮下又は筋肉
内に、ネブラィザー用にヱアゾル又は溶液の形で吸入に
より、又は粉末の形で通気によってなど、種々の投与形
式で投与される。体重ｋ９当り約０．０１〜ないし５岬
の範囲の投与量が一日１〜４回投与されるが、正確な投
与蔓は患者の年令、体重、症状、および投与回数と径路
による。上の用途にはこれらのプロスタグランジン類を
、交感神経刺激剤（ィソプロテレノール、フェニルェフ
リン、ェフェドリン等）、キサンチン誘導体類（テオフ
イリンとアミノフイリン）およびコーチコステロィド類
（ＡＣＴ日とプレドニソロン）のようなその他の端息治
療剤と組合わせるのが有利である。これらの化合物類は
、経口吸入又はェアゾル吸入によって人間の端息患者へ
効果的に投与される。

慣用のネプラィザーでの経口吸入径路又は酸素ェアゾル
化による投与には、好ましくは全溶液約１００なし、し
２００重量部に対し薬物約１部の濃度で、希溶液中の本
活性成分を提供するのが好都合である。

これらの溶液を安定化させたり、また等張媒体を提供す
るのに、全く慣用の添加物、例えば塩化ナトリウム、く
えん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ナトリウム等を
使用できる。吸入療法に通したェアゾル型で活性成分を
投与するため自力噴射式の投与単位としての投与には、
組成物はエタノールのような共溶媒、香味料及び安定剤
と一緒に（ジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラ
フルオロェタンとの混合物のような）不活性噴射剤中に
懸濁された活性成分からなる。

共溶媒の代わりに、オレィルアルコールのような調薬剤
も使用できる。ェアゾル吸入療法技術を使用する適当な
手段は、例えば合衆国特許第２８６８６９１号に十分に
記載されている。これらの化合物は、人間を含めた幅乳
類に鼻の充血除去剤として有用であり、薬理学的に通し
た液体賦形剤奴当り約１０〃夕ないし約１０の９の投与
量範囲で、又はェアゾルスプレーとして共に局所使用の
ためこの目的に使用される。これらの化合物は、人間に
おける末梢血管病の処魔にも有用である。

本明細書で用いられる用語の末梢血管病とは、心臓から
外部の血管の任意のものの病気、及びリンパ管の病気、
例えば凍傷、髭血性脳血管病、動静脈嬢孔、虚皿性脚部
債湯、静脈炎、静脈不全症、壊痘、肝腎症候群、動脈管
、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味す
る。これらの例は例示的なものとして包含されているの
であって、用語「末梢血管病」を限定されるべきではな
い。これらの症状に対しては、本発明の化合物類は、経
口又は非経口的に注射又は注入により動脈又は静脈へ投
与され、静脈内又は動脈内注射が好ましい。これらの化
合物の適量は、１時間当りの注入により投与される０．
０１〜１．０ｒ夕の範囲にあり、又は一日基盤で例えば
１〜４回の注射によって投与されるが、正確な投与量は
患者の年令、体重、症状、及び投与回数と径路による。
処置を１〜５日続けるが、長期の持続的な治療作用を確
保するには普通には３日で十分である。全身的影響又は
副作用が認められる場合には、このような全身的影響及
び副作用が認められる限界値より低い投与量まで下げら
れる。従ってこれらの化合物は、四肢に循環上の不全症
をもつ人間の四肢における末梢血管病の処置に有用であ
る。このような処置は、安静時の苦痛の軽減及び濃湯治
液の誘発を可能とする。人間は末梢血管病の性質と臨床
的症状発現、及びブロスタグランジン類での処置につい
てすでに知られている方法の完全な論議には、南ア特許
第７４／０１４計号（ダウェント・ファームドック第５
８４００Ｖ）を参照。エリオット（ＥＩＩｉｏｔｔ）ら
、ランセット（凶ｎｃｅｔ）１９７８王１月１８日、１
４０〜１４２頁を参照。オキシトシンの代わりに分娩誘
発に有用であるこれらの化合物は出産時又は間近のかの
人間、牛、羊、豚を含めた妊娠中の雌動物、又は約２０
昼間から出産期までの胎児が子冨内で死亡してしまった
妊娠動物に使用される。この目的には、化合物を毎分体
重ｋ９当り０．０１なし、し５０ムタの投与量で、分娩
第二期すなわち胎児排出まで又はその近くまで静脈内に
注入される。雌動物が一週間又はそれ以上予定日を過ぎ
ていて自然な分娩が始まらない時や、羊膜が破裂して１
２〜６ｑ時間を経てなお自然な分娩が始まらない時には
、これらの化合物類が特に有用である。もう一つの投与
径路は経口である。これらの化合物類は、人間を含めた
月経のある雌。

甫乳類の生殖周期を調節するのに有用である。月経のあ
る雌。甫乳類とは、月経があるまで十分に成熟している
が正常な月経が終るほど年老いていない動物のことであ
る。この目的にはこのプロスタグランジン譲導体は、有
利にはほぼ排卵時に始まってほぼ月経時又はその直前に
終る期間の間に、雌０甫乳類の体重ｋ９当り０．０１ｍ
ｏないし約２０雌の範囲の投与水準で全身投与される。
脂内および子宮内径路は代りの投与方法である。そのほ
か正常な０甫乳類の妊娠期間の第一および第二の３カ月
期にこの化合物の同様な投与により、脇又は胎児の排出
が達成される。更にこれらの化合物類は、産科学および
婦人科学上の目的で妊娠中および妊娠していない雌０甫
乳類に頚部拡張を起すのに有用である。

これらの化合物によって起した分娩議発と臨床的流産の
場合にも頚部拡張が認められる。不妊症の場合には、こ
れらの化合物類で起した頚部拡張は子宮への精子移動を
助ける上で有用である。機械的拡張が子宮穿孔、頚部裂
傷又は感染を起すかもしれない場合の、ＤとＣ（頚部拡
張と子宮掻順）のような外科的な婦人科学においてプロ
スタグランジン類による頚部拡張が有用である。組織検
査のため拡張が必要な場合の診断手順にもこれは有用で
ある。これらの目的には、プロスタグランジン誘導体は
局所的又は全身的に投与される。例えばプロスタグラン
ジン誘導体は成人女性の一回の処置当り約５ないし５０
雌の投与量で、２■時間当りに１〜５回の処置で経口又
は隆内に投与される。

その代わりにこの化合物は一回の処置当り約１〜２５岬
の投与量で筋肉内又は皮下投与される。これらの目的に
対する正確な適量は患者又は動物の年令、体重および状
態による。これらの化合物類は更に家蓄の流産催起剤（
特に飼育場の未経産雌牛用）として、発情期検出の補助
手段として、及び発情期の調整又は同期化用に有用であ
る。家畜動物には馬、牛、羊及び豚を含む。発情期の規
剤又は同期化は、牧畜業者に予め決めた短い間隔で全部
の雌動物を生殖可能とすることによって、妊娠と分娩の
両方のより能率的な管理を許容する。この同期化は自然
調節で得られるよりも高い率の生体出産となる。プロス
タグランジン動物当りに０．１〜１００雌の投与量で注
射するか又は飼料中に適用するかし、かつステロイドの
ようなその他の薬剤と組合わせてよい。投与計画は処置
される動物種によって変わるであろう。例えば、雌馬は
プロスタグランジン誘導体を排卵後５〜８日間与えられ
て発情期にもどされる。牛は、有利には全部を同期に発
情期にもってくるためには、３週間にわたって規則正し
い間隔で処置される。塩類を含めたこれらの化合物類は
、情乳類の腎臓血流を増加し、それによって尿量とその
電解質含有量を増す。

このため、これらの化合物類は、賢機能障害、特に腎臓
脈管床の閉塞を含めた症例の処直に有用である。例とし
てこれらの化合物は、例えば広範囲の皮膚の火傷から生
ずる水腹を緩和する場合や矯正する場合、及びショック
の処直に有用である。これらの目的には、これらの化合
物をまず体重ｋ９当り１０ないし１０００仏夕の範囲の
投与量で静脈内注射により、又は毎分体重ｋ９当り０．
１ないし２０ムタの範囲の投与量で望む効果が得られる
まで静脈内注入によって投与することが好ましい。その
後の投与量は、一日当り体重ｋ９当り０．０５なし、し
２の９の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下の注射又は注
入によって与えられる。表皮細胞と角質の生成促進剤及
び加促剤として上に引用された化合物類は、人間、有用
完畜、愛玩動物、動物学標本及び実験動物を含めた動物
にこの目的に対して有用である。

このため、これらの化合物類は、例えば火傷、創傷、剥
離により損傷された又は外科手術後の皮膚の治癒を早め
るのに有用である。．これらの化合物は皮膚の自家移植
片の初期によりも後からの、外側への生長によつて皮膚
のない部分を覆うことを意図し特に小さな深い（デービ
ス）移植片と糠着と生長を促進し加速し、又同種移植組
織の拒絶を遅らせるのに有用である。上の目的には、細
胞生長と角質形成が望まれる場所又はその近くに局所的
に、有利にはェアゾル液又は微粉末散布剤として、湿式
包帯の場合には等張水溶液として、又は通常の製薬学的
に受入れられる希釈剤と組合わせたローション、クリー
ム、又は軟こうとして、これらの化合物を投与するのが
好ましい。

ある場合には、例えば広範囲の火傷又はその他の原因に
よる皮膚喪失の場合のように、実質的な体液の損失があ
る時は、血液、血糠又はその代用物の通常の注入とは別
に、又は組合わせて、静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。その代わりの投与径路は、場所近くの
皮下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸内、又は隆
内である。正確な投与量は投与径路、及び患者の年令、
体重、及び症状のような因子による。例をあげると、皮
膚面積５〜２６平方センチの第二度及び／又は第三度火
傷に対して局所適用される湿式包帯は、１〜５００山夕
／泌のプロスタグランジン誘導体を含有する等張水溶液
の使用を包含することが有利であろう。特に局所用には
、これらの化合物類は抗性物質、例えばジェンタマィシ
ン、ネオマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、スベ
クチノマイシン、及びオキシテトラサイクリンと、その
他の抗菌剤例えばマフェナィド塩酸塩、スルフアジアジ
ン、フラゾリウムクロラィド、及びニトロフラゾンと、
及びコルチコイドステロィド類例えばハイドロコーチゾ
ン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、及びフル
プレドニソロンと組合わせると有用であるが、この組合
わせ中でこれらの各々は、その単独使用に適した通常濃
度で使われる。これらのプロスタグランジン誘導体類は
、人間の乾癖、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、第
一級刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚
の基底及び局平細胞がん、薄膜状魚鱗癖、類表皮角膜肥
厚、日光で誘発される前がん性角化症、良性角化症、座
獲、及び脂漏性皮膚炎並びに家畜のアトピー性皮膚炎と
家畜が鷹を含めた人間と家畜の増殖性皮膚病の処置に有
用である。

これらの化合物は増殖性皮膚病の症状を軽減する。例え
ば乾鷹は、うろこのない乾燈病変部の厚さがきわ立って
減少するときに軽減されるか、あるいは不完全であるが
顕著にきれいになるか、又は完全にきれいにされる。こ
れらの化合物は適当な製薬学的担体を含む組成物として
、例えばべトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコ
ール及びアルコールのような典型的な基材を使用する軟
こう、ローション、糊剤、ゼリー、スプレー又はェアゾ
ルとして、局所的に適用される。

活性成分としてこれらの化合物は組成物の約０．１なし
、し約１５重量％、好ましくは約０．５％ないし約２％
からなる。局所投与のほか、表皮内、病変部内又は周辺
部、又は皮下に、適当な無菌食塩水組成物を使用する注
射を用いてもよい。これらの化合物は、本明細書にも参
照によって取り入れられている合衆国特許第３８８５０
４１号に一般的に従った処置法及び用量を用いて、瞳張
その他の不快な影響を含めた、０甫乳類の慢性的な炎症
を抑制する抗炎症剤として有用である。これらの６ーケ
トプロスタグランジン誘導体類に対して知られた生成学
的応答の多くは、古いプロスタグランジン化合物類に対
しても知られている。

しかし、これら、の誘導体類は、プロスタグランジン様
の生物学的応答を起す効力に関しては驚くほどより特異
的である。従ってこれらの新規誘導体類の各々は、既知
プロスタグランジン型化合物類の代わりに、上記の薬理
学上の目的の少なくとも一つに対して有用であり、更に
その目的に対して驚異的かつ予想外により有用である。
なぜならばそれは既知プロスタグランジン類よりも、望
んでいない副作用を起すことが、回数も程度も低いから
である。更にこれらの新規化合物類は、既知プロスタグ
ランジン類に対して用いられている通常の静脈内、筋肉
内、又は皮下注射又は注入のほか、経口、舌下、陣内、
口腔内又は直腸内に効果的に投与される。

これらの性質は、回数のより少ない短期間の又はより少
量の投与量でこれら化合物の体中の均一水準の維持を容
易にし、患者による自己投与を可能とするので有利であ
る。式１の６−ケト化合物類をつくる種々の方法が更に
提供されている。

こうして一つの方法はの化合物で出発する以下の段階か
らなる。（ａ｝ 出発化合物を 式 の化合物へ転化する。

‘ｂ’段階‘ａ｝の生成物を酸化させて 式 の化合物をつくる。

及び‘ｃ｝ 段階ｂ性成物を 式 の化合物へ転化する。

図Ａを参照すると、この方法段階が明らかになるだろう
。

図Ａ 式ｍの出発材料は本発明の主題ではないが、本出願の後
の部分で説明されるだろう。

式ｍの６ーケト化合物は式 のへミケタール化合物と平衡関係にあり、従ってこれを
伴っている。

図Ａの段階【ａ’で出発材料ｍは対応する式Ｎ化合物に
転化される。

Ｑ，、 及びＲ２３中の封鎖基Ｒ２，がテトラヒ ドロピラニル又はテトラヒドロフラニルの時には、ジク
ロロメタンのような不活性溶媒中でｐ−トルェンスルホ
ン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下に、
適当に試薬例えば２１３−ジヒドロピラン又は２・３−
ジヒドロフランが用いられる。

試薬はや）過剰量、好ましくは理論量より１．０〜１．
２倍で使用され、反応は約２０〜５０ｏｏで実施される
。Ｒ２，が１ーェトキシェチルを含めた本明細書に定義
されたとおりの式の時には、適当 な試薬はビニルェ‘テル、例えばエチルビニルェーテル
、イソプロベニルメチルエーテル、イソブチルビニルエ
テール又は式 Ｒ，４一○−Ｃ（Ｒ，５）＝ＣＲ，
６Ｒ，７（こ）でＲ，４、Ｒ，５、Ｒ，６及びＲ，７は
上記定義のとおり）の任意のビニルェーテルであるか、
又は不飽和環式又は複素環式化合物、例えば１ーシクロ
ヘキシ−１−イルメチルエーテル又は５・６ージヒドロ
ー４−メトキシ−２Ｈ−ピランである。

シー・ビー・リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ）等、ジヤー
ナル オブ アメリ力ンケミカル ソサエティ、８９萱
、３３６６頁（１９６７年）を参照。その様なビニルェ
ーテル類又は不飽和化合物類に対する反応条件は、上記
のジヒドロピランのそれらと同様である。今やＣ−１１
とＣ−１５に封鎖基をもつ６−ケト式Ｗ化合物は、又今
はＣ−１１とＣ−１５を封鎖された式××から誘導され
るへミケタール化合物を伴っている。

Ｃ−６ヒドロキシルも封鎖剤と反応性である。Ｃ−６ヒ
ドロキシルが封鎖されているかどうかは、次の段階‘ｂ
｝の成功に無関係である。段階【ｂ｝で用いられている
試薬の存在下では、Ｃ−６の任意のエーテル基は容易に
除去される。従って、任意のへミケタールは段階‘ｂ）
で容易に、急速に６−ケト化合物Ｗと平衡になり、式Ｖ
化合物へ転化される。図Ａの段階｛ｂ｝で、式Ｗ化合物
のシクロベンタン環上のＣ−９位置でのヒドロキシルは
、式Ｖ化合物のオキソ基へ酸化される。

この転化に有用な酸化試薬は、この分野に知られている
。

この目的に有用な試薬はジョーンズ試薬すなわち酸性化
されたクロム酸である。Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．３９蓋（
１９４６年）を参照。式Ｎ反応体のＣ−９第二ヒドロキ
シを酸化させる必要量よりや）過剰量が用いられる。ア
セトンがこの目的に適した希釈剤である。少なくとも約
０℃ほどの低い反応温度を使用すべきである。好ましい
反応温度はｏｏ ないし一５０ｑＣの範囲にある。この
目的に有用なもう一つの試薬はコリンズ試薬、すなわち
ピリジン中の三酸化クロムである。ジェイ・シー・コリ
ンズ（Ｊ．Ｃ．Ｃｏｉｌｉｎｓ）等、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ仏ｔｔ．３３６３（１９総年）を参照。ジクロロ
メタンはこの目的に通した希釈剤である。３０午○より
低い反応温度を使用すべきである。

好ましい反応温度は００なし、し十３００○の範囲にあ
る。酸化は急速に進み、普通には約５分ないし２０分間
で完了する。この転化に有用なその他の酸化試薬の例は
、セラィト上の炭酸銀〔Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ肌．１１０
２（１９６９年）〕、三酸化クロムとピリジンとの混合
物〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５巻４２２頁（１
９５３王）及びテトラヘドロン１袋蓋１３５１頁（１９
６２王）〕、ピリジン中のｔープチルクロメート〔Ｂｉ
ｏＣｈｅｍ．Ｊ．８４巻１９５頁（１９６２王）〕、ピ
リジン中の三酸化硫黄とジメチルスルホキシドとの混合
物〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．８９巻５５０５頁（１
９７６王）〕及びジシクロヘキシルカルボジィミドとジ
メチルスルホキシドとの混合物○．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．８７巻５６６１頁（１９６３王）〕である。図Ａ
の段階‘ｃ｝で、封鎖基Ｒ２，は酸加水分解によって水
素と直換され、それによって生成物のを生ずる。一般手
順はこの分野に知られている。テトラヒドロピラニル基
に対しては、例えば式Ｖ化合物を４０〜５５℃でメタノ
ール一日ＣＩと、又は酢酸一水ーテトラヒドロフランと
接触させる。次に薬理学的に受入られる塩類のような、
式１の範囲内の追加的化合物類は、本明細書に記載の又
はこの分野に知られた方法によって式の酸類から任意に
つくられる。

式１化合物には、Ｒ３が陽イオンの時には薬理学的に受
入れられる塩類が含まれる。上記目的に有用なこれらの
薬理学的に受入れられる塩類は、薬理学的に受入れられ
る金属陽イオン、アンモニウム、アミン腸イオン、又は
第四級アンモニウム腸イオンによるものである。特に好
ましい金属陽イオンは、アルカリ金属例えばリチウム、
ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ士類金属例
えばマグネシウムとカルシウムから譲導されるものであ
るが、但しその他の金属例えばアルミニウム、亜鉛及び
鉄の腸イオン型も本発明の範囲内である。

薬理学的に受入れられるアミン腸イオン類は、第一級、
第二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである
。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブテルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ一メチルヘキシルアミン、
デーシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロ
チルアミン、シクロベンチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｑ−フエ
ニルエチルアミン、８−フエニルエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン等、約１針圏までの
炭素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族ア
ミン類、並びに榎素環式アミン類、例えばピベリジン、
モルホリン、ピロリジン、ピベラジン、及びその低級ア
ルキル誘導体類、例えば１ーメチルピベリジン、４ーェ
チルモルホリン、１−インプロピルピロリジン、２−メ
チルピ０リジン、１・４ージメチルピベラジン、２ーメ
チルピベリジン等、並びに水に可溶性か親水性の基を含
有するアミン類、例えばモノ−、ジー及びトリェタノー
ルアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−プチルエタ
ノールアミン、２ーアミノ−１−ブタノール、２ーアミ
ノー２−エチル一１・３ーブロパンジオール、２ーアミ
ノー２−メチル−１ープロパノール、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、Ｎーフエニルエタノールアミ
ン、Ｎ−（ｐ−第三アミルフェニル）ジエタノールアミ
ン、ガラクタミン、Ｎーメチルグリカミン、Ｎーメチル
グルコサミン、エフヱドリン、フヱニルエフリン、エピ
ネフリン、プロカイン等である。適当な薬理学的に受入
れられる第四級アンモニウム腸イオンの例は、テトラメ
チルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、フエニルトリエチルアンモ
ニウム等である。

薬理学的に受入れられる陽イオンを含有する塩類は、遊
離酸型すなわちＲ，９が−ＣＯＯ日の場合の最終の式の
化合物から、対応する無機又は有機塩基の適当量での中
和によってつくられる。

塩基の例は本明細書中上に列挙した腸イオンおよびアミ
ン類に相当する。これらの転化は、この技術において無
機すなわち金属又はアンモニウム塩、アミン酸付加塩、
及び第四級アンモニウム塩の製造に一般に有用であるこ
とが知られている種々の手順によって実施される。手順
の選択は、部分的にはつくろうとする個々の塩の溶解度
特性に左右される。無機塩の場合には、望む無機塩に対
応する水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含
有する水中に、式のの酸を溶解するのが普通には適して
いる。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は
重炭酸ナトリウムのその様な使用はナトリウム塩溶液を
生ずる。水の蒸発、又は中程度の樋性の水と混ざる溶媒
、例えば低級アルカノ−ル又は低級アルカノンの添加は
、固体無機塩を望むのであればこの型を生ずる。アミン
及び第四級アンモニウム塩は適当な溶媒を使用する同様
な方法によってつくられる。上記のように、式１化合物
類は種々の目的に種種の方法で、例えば静脈内、筋肉内
、皮下、経口、陣内、直腸内、口腔、舌下、局所的に、
及び持続作用のためには無菌移植片の形で投与される。

静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。

この目的には、式１化合物中のＲ３が水素又は薬理学的
に受入れられる腸イオンであることが、水溶解度の増大
のために有利である。皮下又は筋肉内注射には、水性又
は非水性媒体中の酸、塩、又はェステル型の無菌溶液又
は懸濁液が用いられる。通常の薬学担体を伴った錠剤、
カプセル及びシロップ剤、ェリキジール剤及び単純溶液
のような液体調製剤は、経口、舌下投与に使われる。直
腸内又は陣内投与には、この分野に知られたとおりにつ
くられる坐薬が使われる。組織移植の場合は、無菌の錠
剤又はこの物質を含有するか浸み込ませたシリコンゴム
カプセル又はその他の物体が使われる。Ｒ３の範囲内の
式１の種々のェステル類は、この分野で知られた方法に
より、Ｒ，が−ＣＯＯ日の場合の式１の対応酸類から任
意につくられる。

例えば、酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によっ
てつくられる。例えば、ジアゾメタン、ジアゾェタン及
びジアゾブタンを用いると、それぞれ、メチル、エチル
及びブチルェステルを生ずる。これらのェステルのうち
、メチル又はエチルが好ましい。ジアゾ炭化水素類との
ェステル化は、適当な不活性溶媒、好ましくはジェチル
ェーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、有利には同じ又
は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混合することによっ
て実施される。

ェステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によって除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フイによってェステルを精製する。望まない分子の変化
をさげるために、酸反応体とジアゾ炭化水素との接触を
、望むェステル化を行なわせるのに必要な時間より長く
しないこと、好ましくは約１分ないし約１び分とするこ
とが好まれる。ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られて
いるか、又はこの分野に知られた方法でつくることがで
きる。例えば「有機反応↓ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ社、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、第８巻３８９〜３
９４（１９５４年）を参照のこと。式１の新規化合物類
のカルボキシ部分のェステル化に対する代わりの方法は
、遊離酸を対応する銭塩へ転化し、続いてこの塩と沃化
アルキルとの相互作用をさせることからなる。

適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化ィソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロブロ
ピル、沃化シクロベンチル、沃化ペンジル、沃化フェネ
チル等である。銀塩は慣用方法で、例えば酸をアンモニ
ア冷希水溶液に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸
発し、次に硝酸銀の化学量論量を加えることによってつ
くられる。フェナシル型ェステル類は、第三級ァミンの
存在下、フェナシルフロマイド例えばｐ−フェニルフェ
ナシルフロマィドを使用して、酸からつくられる。

例えば合衆国特許第３９８４４５４号、ドイツ公開特許
公報第２５３５６９３号及びダウェントフアームドック
第１６８２球号を参照のこと。本発明の化合物類には低
級アルカノェート類も含まれる。

ここで「低級アルカノェート」とは１〜８個の炭素原子
のアルカン酸ェステルのことである。このようなアルカ
ン酸の例は蟻酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ベンタ
ン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、及びそれ
らの異性体型である。上記方法でつくられる式の化合物
はカルボキシアシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の
、すなわち１〜８個の炭素原子のアルカン酸の無水物と
の相互作用にかけることによって、低級アルカノェート
類に転化される。

例えば、無水酢酸を使用すると対応するジアセテートを
生ずる。同様に無水プロピオン酸、無水ィソ酪酸、及び
無水へキサン酸を使用すると、対応するカルボキシアシ
レートを生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピ
リジン又はトリェチルアミンのような第三級アミンの存
在下に、ヒドロキシ化合物と酸無水物を混合することに
よって有利に行なわれる。

実質的過剰量の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約１０なし、し約１０００モルの無水物
を使用する。過剰の無水物は反応の希釈剤及び溶媒とし
ての役目を果たす。不活性有機希釈剤（例えばジオキサ
ン）も加えることができる。

反応によってつくられるカルボン酸ならびにヒドロキシ
化合物反応体中に存在する遊離カルボキシル基を中和す
るのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好ましい
。カルボキシアシル化反応は、約ｏｏないし約１００ｏ
ｏの範囲で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は反応温度、及び無水物の性質のような
因子によるだろう。無水酢酸、ピリジン及び２５ｑ０の
反応温度では、１２〜２独特間の反応時間が用いられる
。カルボキシアシル化生成物は、慣用方法によって反応
混合物から単離される。

例えば、過剰の無水物を水で分解し、生ずる混合物を酸
性にし、次いでジェチルェーテルのような溶媒で抽出す
る。望んでいるカルボキシレートは蒸発によってジェチ
ルェーテル抽出液から回収される。次にカルボキシレー
トを慣用方法、有利にはクロマトグラフィによって精製
する。式１の６ーケト化合物類に対するもう一つの方法
は、式 のハロゲン化エーテルから出発する以下の段階からなる
。

【ａ｝ この出発材料を の化合物に転化する。

｛ｂ’段階‘ａ）の生成物を脱ハロゲン化水素処理と加
水分解に付して、式 の化合物をつくる。

【ｃ｝ 段階｛ｂーの生成物を 式 の化合物へ酸化する。

及び｛ｄ’段階ｃ｝の生成物を加水分解して、式 の化合物をつくる。

次に式１の範囲内の塩類は、式のの酸からつくられる。

本明細書の図Ｂは、本方法の段階を示している。式肌の
出発材料は本発明の主題ではないが、下に説明されるだ
ろう。図Ｂ 図Ｂの第一段階‘ｄ｝で、出発材料肌は対応する式肌化
合物へ転化される。

Ｑ，、及びＲ２３中の 封鎖基Ｒ２，は図Ａの封鎖基Ｒ２，と同じでも、別であ
ってもよいが、試薬及び手順の詳細は図Ａの段階｛ａ’
について上に既述されている。

図Ｂの段階【ｅーで、式脚ハロゲン化化合物を脱ハロゲ
ン化水素処理及び加水分解にかけると、式Ｗの６ーケト
ＰＧＦ型化合物を生ずる。

ある方法では、ハロゲン化化合物肌をテトラヒドロフラ
ンのような有機媒体中で炭酸銀及び過塩素酸と接触させ
る。反応は、完了を決定するためＴＬＣ（薄層クロマト
グラフィ）で追跡される。普通には約２５℃で１５〜２
少時間である。反応を光のない所で行なうのが好ましい
。他の方法では、ハロゲン化化合物風はこの分野で知ら
れた脱ハロゲン化水素試薬で処理される。

例えばフィーザー・アンド・フィーザー「有機合成試薬
」１３０８頁、ジョン・ゥィリ−・アンド・サンズ社、
ニューヨーク州ニューヨーク（１９６７年）を参照。本
目的に有用なのは第三級ァミン類、好ましくは１・５−
ジアザビシクロ〔４・３・０〕／ネン−５（ＣＢＮ）１
・４−ジアザビシクロ〔２・２・２〕オクタン（ＤＡＢ
ＣＯ）及び１・５−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウン
デセンー５−（ＤＢＵ）である。

反応はジメチルホルムァミドのような不活性媒体中で行
なわれ、出発材料の消滅を示すため、ＴＬＣで追跡され
る。

反応は２５００で進み、４０〜５０℃で促進させること
ができる。中間体ェノールェーテルがこれによって得ら
れ、好ましくは洗浄によってアミンを含まないものに精
製され、次にＴＬＣで示されるとおりに極性のより大き
い式Ｎ化合物が形成されるまで、酸希水溶液、好ましく
は酢酸で処理される。式Ｗの６−ケト化合物は 式 のへミケタ−ルと平衡し、従ってこれを伴っている。

このようなへミケタール類は酸化中に急速に６ーケト化
合物Ｗと平衡になり、段階｛ｆ｝で式Ｖ化合物へ転化さ
れる。次に段階【ｆ’と（ｇ）で、上の生成物は式Ｖ化
合物へ酸化され、最後に加水分解されると、式の生成物
を生ずる。

これらの段階に対する試薬と条件は、図Ａの段階｛ｂー
及び‘ｃ｝に対して上に述べてある。さて図Ｃを参照す
ると、図Ａの式町６−ケト−ＰＧＦ，Ｑ型出発材料及び
図Ｂの式肌ハロゲン化エーテル出発材料の給源が示され
ている。

函Ｄ 式幻Ｘ出発材料はこの分野で知られているか、又はこの
分野で知られた方法によって容易に入手できる。

例えばＰＧＦ２ばについては合衆国特許第３７０６７８
リ号を参照。１５ーメチル−及び１５ーェチル−ＰＧＦ
２Ｑ‘こついては合衆国特許第３７２８３８２号を参照
。

１６・１６ージメチル−ＰＧＦ２Ｑについては合衆国特
許第３９０３１３１号を参照。

１６・１６ージフルオロ−ＰＧＦ２Ｑ化合物については
合衆国特許第３９６２２９３号と３９６９３８０号を参
照。

１６ーフェノキシ−１７・１８・１９・２０−テトラノ
ル−ＰＣＦ２Ｑについてはダウェントフアームドック第
７３２７肌号を参照。

１７−フエニル−１８・１９・２０ートリノルーＰＧＦ
２Ｑについてはダウェントフアームドック第３１２７９
Ｔ号を参照。

１１−デオキシ−ＰＧＦ２Ｑについてはダウェントフア
ームドック第１０６９５Ｖ号を参照。

泌・沙ージホモ−ＰＧＦ２Ｑについてはダウエントフア
ームドック第６１４１＄号及び合衆国特許第総５２３１
６号と第３９７４１５ｙ号を参照。３ーオキソーＰＧＦ
２Ｑについては合衆国特許第３９２総６１号を参照。

３−オキサー１７ーフエニル−１８・１９・２０ートリ
ノルーＰＧＦ２Ｑについては合衆国特許第３９３１２８
９号を参照。

置換フェナシルェステル類についてはダゥェントファー
ムドック第１磯２球を参照。置換フェニルェステル類に
ついては合衆国特許第３８９０３７２号を参照。Ｃ−１
アルコールすなわち２−デカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル化合物については合衆国特許第３６３６１２び号
を参照。Ｃ−２ーテトラゾリル議導体類については合衆
国特許第３９３２斑９号を参照。△２ 一ＰＧＦ２Ｑに
ついてはダウェントフアームドック第４６４９７Ｗ及び
ドイツ公開特許公報第２４６０２８５号を参照。５・６
−トランス−ＰＧＦ２Ｑについては合衆国特許第３７５
９９７８号を参照。

２・２ージメチルーＰＧＦ２Ｑ類似体についてはダゥェ
ントファームドック第５９０３れ及びドイツ公開特許公
報第２２０９０３９号を参照。

１１８−ＰＧＦ２Ｑ化合物については合衆国特許第３８
９０３７１号を参照。

１１ーデオキシーＰＧＦ２Ｑについてはダウェントフア
ームドック第１０６９５Ｖ号を参照。

１１ーデオキシー１１ーヒドロメキシメチル一ＰＧＦ２
Ｑについては合衆国特許第３９３１２８２号と第３９５
０３６３号を参照。

１６ーメチレン−ＰＧＦ２のこついてはダウェントフア
ームドック第１９５９４Ｗ号とドイツ公開特許公報第２
４４０９１９号を参照。

１７・１８ージデヒドローＰＧＦ２Ｑ化合物については
合衆国特許第３９２０７２６号を参照。

３一（又は４一）オキサー１７・１８ージデヒドロ−Ｐ
ＧＦ２Ｑ化合物については、合衆国特許第３９２０７２
３号を参照。

１５−オキソ−ＰＧＦ２のこついては合衆国特許第３７
２８３８２号を参照。

１５−デオキシーＰＧＦ２Ｑについてはダウエントフア
ームドック第９２３９Ｗを参照。

１３・１４ーシス化合物については合衆国特許第３９３
２４７ｙ号を参照。

１１−デオキシー１５ーデオキシ−ＰＧＦ２Ｑについて
はダウエントフアームドック第５６９４Ｕを参照。

の−ホモ−ＰＧＦ２Ｑ化合物についてはダウェントフア
ームドック第４７２８Ｗ号を参照。２・２ージフルオロ
ーＰＧＦ２Ｑ化合物についてはダウェントフアームドッ
ク第６７４３級号を参照のこと。

２ーデカルボキシ−２−アミノーＰＧＦ２Ｑ化合物につ
いては、先行出願の共有合衆国特許出願から取られ本明
細書に取入れられた項を参照のこと。

図Ｄの段階（ｐ）で出発材料幻Ｘをハロゲン化と環化に
かけると、式血ハロゲン化化合物を生ずる。

この目的には、種々の方法が利用できる。ヨード化合物
に対しては、沃素、沃化カリウム及びアルカリ炭酸塩又
は重炭酸塩を含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸
塩の存在下に沃素を含有するジクロロメタンのような有
機溶媒系を使用してよい。反応は２５ｑｏより低温、好
ましくは約０〜５℃で１０〜２凪時間実施される。次に
反応を亜硫酸ナトリウムと炭酸ナトリウムにより停止さ
せ、式血の化合物を反応混合物から分離する。ブロモ化
合物に対しては、Ｎーブロサクシンィミド又はＮーブロ
モアセトアミドが有用である。

フィーザー等、「有機合成試薬」（Ｒｅａ袋ｎｔｓｆｏ
ｒ仇鱗ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）第１巻７幻皮び７８
頁、第４巻５１頁、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
社、ニューヨークを参照のこと。クロロ化合物に対して
は、例えばクロロジフルオロ酢酸の銀塩を使用するブロ
モのクロロによる変換のような種々の方法が利用できる
。アイ・テイ・ハリスン（１．Ｔ．ＨＥｒｒｉｓｏｎ
）等、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｍｍ ｏｆ ○ｒ鞍ｎＩＣＳ仇
ｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ、３４６頁、１９７１年、
ウィリーインターサィェンス社、ニューヨークを参照の
こと。ここでも式××の５・６−シス化合物を使うか、
５・６ートランスを使うか、或は式肌ハロゲン化化合物
のどちらの異性体を使うかは重要ではない。図Ｃの段階
（ｑ）でハロゲン化化合物は脱ハロゲン化水素及び加水
分解によって化合物ｍとＸＸの混合物へ転化される。

例えば上の図Ｂの段階（ｅ｝の方法を参照のこと。これ
らの図は、反応体及び生成物に対して特定的な立体配置
によって描かれた式を載せているが、これら方法段階は
他方の光学活性異性体のみならず、ラセミ混合物又はェ
ナンチオマー型混合物を含めた混合物にも適用される意
図があることは理解されるべきである。

光学活性生成物を望んでいる場合には、光学活性出発材
料又は中間体を使用するか、又はラセミ体出発材料又は
中間体を使用する場合には、生成物はプロスタグランジ
ン類に対してこの分野で知られた方法によって分割され
る。

各反応迄技階からつくられる生成物はいよいよ混合物で
あり、当業者に知られているように、そのまま次段階に
使用されてもよく、或は先へ進む前に任意に分別、力ラ
ムクロマトグラフィ、液−液抽出等の慣用方法によって
分離されてもよい。

式１の範囲内の化合物類は、この技術で知られた方法に
よって相互に転化される。本発明は以下の実施例によっ
て更に例示されるが、それらに限定されない。

温度はすべてセツ氏の度数である。

赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルは、パーキン・ェルマー
・モデル４２１赤外線スベクトロフオトメーター上で記
録されている。

他に特定されている時以外は、未希釈（まぜもののない
）試料が使われている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルは、バリアンＡ−６０、Ａ−６皿、Ｔ−６０又はＸＬ
−１００スベクトロホトメータ一上で、テトラメチルシ
ランを内部標準（ダウンフィールド）とするデューテロ
クロロホルム溶液で記録される。

質量スペクトルは、バリアンモデルＭＡＴＣＨ７質量ス
ベクトロメータ‐、ＣＥＣモデル１１船二重焦点高解像
質量スベクトロメーター又はＬＫＢモデル９０００ガス
クロマトグラフィ‐質量スベクトロメーター（イオン化
電圧２２又は７０エレクトロンボルト）上で記録され、
試料は通常ＴＭＳ（トリメチルシリル）誘導体として実
施される。

本明細書の「塩水」とは、塩化ナトリウム飽和水溶液の
ことである。

本明細書の「ＤＢＮ」とは、１・５−ジアザビシクロ〔
４・３・０〕／ネン−５のことである。

本明細書の「ＤＡＢＣＯ」とは、１・４ージアザビシク
ロ〔２・２・２〕オクタンのことである。本明細書の「
ＤＢＵ」とは、１・５ージアザビシクロ〔５・４・０〕
ウンデセンー５のことである。本明細書の「ＤＩＢＡＬ
」とは、水素化ジィソブチルアルミニウムのことである
。

本明細書の「Ｅ」及び「Ｚ」は上に引用されたブラック
ウッド（Ｂｌａｃｋｗｏｏｄ）等に従う。

本明細書の「フロリシル■」はフロリディン社の製造に
よるクロマトグラフィ用のマグネシウムシリケートであ
る。フィーザー等、「有機合成試薬」３９３頁、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニュー
ヨーク（１９６７年）を参照。本明細書の「ＨＰＬＣ」
とは高圧液体クロマトグラフイのことである。

本明細書の「スケリソルブＢ」とは混合異性体へキサン
類のことである。

本明細書「ＴＨ．Ｐ」とはテトラヒドロピラン−２ーイ
ルのことである。

本明細書の「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフイのこと
である。

本明細書で使われる「濃縮」とは減圧、好ましくは５仇
凧未満、及び３５午０より低温での濃縮のことである。

本明細書で使われる「乾燥」とは、水分を除くために溶
液中の化合物を硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの
ような無水の試薬と接触させ、固体を除くためにろ過す
ることである。本明細書で使われるシリカゲルクロマト
グラフィは、溶雛、フラクション収集、及びＴＬＣによ
って出発材料と不純物のない望んでいる生成物を含有す
ることが示されたフラクションを一緒にすることを含め
たものと理解される。

薄層クロマトグラフィで用いられるＡ−Ｋ溶媒系は、ェ
ム・ハンバーグ（Ｍ．Ｈａｍｂｅｒｇ）及びビー・サム
エルソン（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２４１巻２４刀頁（１９６６王）に従い、
酢酸エチル−酢酸−２・２・４ートリメチルベンタン−
水（９０：２０：５０：１００）からつくられる。

実施例 １１１ーデオキシー６ーケトーＰＧＥ， 図Ｂ参照。

２５０地のフラスコにメタノール６０のを仕込み、アセ
トンドライアィス裕中で冷却し、その間に水素化ほう素
ナトリウム５．５のを−３０００の温度で加える。

メタノール６０の‘中のＰＧＡ２メチルヱステル５．０
夕をかきまぜながら５分間にわたって滴下漏斗から加え
る。かきまぜを−２５乃至３０℃で１び分間続け、次い
で混合物を氷格から除き５℃で３び分間かきまぜる。混
合物を冷塩化アンモニウム２００肌【中に注ぎクロロホ
ルムで梓出する。一緒にしたクロロホルム抽出液を１０
０の‘の硫酸ナトリウム、飽和炭酸ナトリウム及び飽和
塩化ナトリウムで洗練する。混合物を硫酸ナトリウム上
で乾燥する。真空下に溶剤を除くと黄色油５．１夕を生
じ、これを、塩化メチレンを使ってシリカゲル２００タ
上でクロマトグラフィにかけ２５乃至５０％酢酸エチル
／スケＩＪソブルＢで溶擁する。５０の‘のフラクショ
ンを集める。

フラクション５４〜５９は所望の１１ーデスオキシ−Ｐ
ＧＦ２Ｑメチルェステルを含むことが判る。飽和炭酸ナ
トリウム２５泌を塩化メチレン１５泌中の１１ーデスオ
キシ．ＰＧＦ２ｏメチルエステル１．９０夕を含んでい
る溶液に加える。

混合物をかきまぜ氷裕中で冷却する。塩化メチレン５０
肌中の沃素１．Ｍを５〜１粉ご間にわたって一滴一滴加
える。添加が０℃で完了した後反応物を約１時間かきま
ぜる。薄層クロマトグラフィは反応が完了したことを示
す。混合物を塩化メチレン１００叫で希釈し５％硫酸ナ
トリウム及び飽和塩化ナトリウム５０叫で洗総する。混
合物を塩化メチレンで逆抽出し一緒にした塩化メチレン
フラクションを硫酸ナトリウムと炭酸ナトリウム上で乾
燥し真空蒸発させて褐色の油を生ずる。褐色の油を塩化
メチレン１５の【中に溶解し、５一１５％アセトンー塩
化メチレンを使ってシリカゲル１００タ上でクロマトグ
ラフイにかける。５０叫のフラクションを集める。

フラクション６一１４は所望の生成物を生ずる（褐色の
油１．１４夕）。前節でつくられたヨードエーテル０．
５０夕を塩化メチレン１０の‘、ジヒドロピラン０．５
泌及びｐートルェンスルフオン酸１０泌に加える。

反応混合物を室温で１時間かきまぜ、塩化メチレン５０
の【で希釈し、飽和炭酸ナトリウム２５の【と飽和塩化
ナトリウム２５の‘で洗総する。混合物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒を蒸発させると褐色の油７．７６
夕を生じ、これを塩化メチレン中に溶解し、溶雛液とし
て２０％酢酸エチルーシクロヘキサンを使ってシリカゲ
ル５０タ上でクロマトグラフイにかける。５０の上のフ
ラクションを集める。

フラクション２〜４は所望の生成物を生ずることが判る
。前節でつくられた５ーョードーテトラヒドロピヲニル
エーテル０．５５夕をＤＢＮＩ．５の‘中のトルエン３
０私に加える。

混合物を水浴中で４０〜４ずＣで４母時間かきまぜ、そ
の後冷却するま）にしトルェン１５泌で希釈する。反応
混合物を少量のトＩＪエチルアミンを含んでいる氷水で
洗い、エーテル３０の‘で抽出する。エーテル溶液を、
トリェチルアミン８滴を含んでいる氷水の１５の‘で洗
糠する。一緒にしたエーテルとトルェンの溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発させ、淡黄色の油の０．
４５夕を生じ、これをテトラヒドロフラン：５％塩酸１
０泌中に溶かす。この溶液を室温で２時間１５分放置す
る。反応溶液を飽和塩化ナトリウム２５の【で希釈し酢
酸エチルで抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽
和塩化ナトリウム２５の‘で洗練し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒を真空中で蒸発させ淡黄色の油の０．
４２夕を生ずる。これを塩化メチレン５の‘中に溶解し
シリカゲル５０タ上でクロマトグラフィにかける。５乃
至２０％のアセトンー塩化メチレンを溶離液として使用
し、５０Ｍのフラクションを集める。

フラクション１４〜２０は所望の生成物を含むことが判
り、淡黄色の油０．２１夕を生成する。前節でつくられ
た油０．１９夕をアセトン５必中に溶解する。

溶液を氷浴中で−１０乃至−２０ｑｏに迄冷却する。ジ
ョーンズ試薬０．３５の‘をかきまぜながら窒素下一滴
一滴−１０乃至−２０こ０で１時間にわたって加える。
インプロピルアルコールの０．５の【を１０分間絶えず
かきまぜながら加える。青線色の混合物を水２５の【で
希釈し、クロロホルムの２軌【部分で４回抽出する。最
初の３つの抽出物を一縦にし飽和塩化アンモニウムで洗
練し、４番目のクロロホルム抽出液で逆洗撤する。一緒
にしたクロロホルムフラクションを硫酸ナトリウム上で
乾燥しセラィト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して炉遇し真空蒸
発させて油０．１５夕を生ずる。油を２０％酢酸一１０
％水−３％ｍＦ４の‘‘聡舷。この溶豚４ｏ〜岬で２誌
間加溢し水６の【で希釈し、一夜凍結乾燥する。残櫨を
４叫の塩化メチレンに溶かし、２５夕のシリカゲルクロ
マトグラフイにかけ、これを５〜１５％アセトンー塩化
メチレンで溶離し、２０〜２５叫の分画として集める。
分画１９−２８は所望生成物１１ーデオキシー６−ケト
ーＰＧＥ，メチルェステルを生成することがわかった。

質量スペクトル分析（ＴＭＳ譲導体）は次の通りである
。実測値４総こ２８２０。Ｃ２４日４２Ｑの計算値４３
８．２８０１。次のピークが更に観測された。ｍ／ｅ４
２３、４２０、４０７、４０５、３６７、３４８、３１
７、２０９、１９９１４３及び１１１。紫外分析は８６
．入２８１及び１４７仇‐１に親られるピークを生じた
。前節で調製されたメチルェステル６５爪９を３の‘の
メタノールに溶かし１．５のこの水で希釈し、０．１５
夕の固体炭酸ナトリウムを加える。

混合物を室温で１親時間燈梓する。混合物をセラィトを
通してろ過し、１０のとの新たなメタノールで洗う。ろ
液を真空で蒸発させ１叫のＫＨＳ０４で酸性にし、２０
泌の飽和塩化ナトリウムで希釈し、そして２５私の酢酸
エチルで抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させて５５の夕の油を生成し、これを塩化メチ
レン中に溶解させ、１０夕のシリカゲルでクロマトグラ
フイにかけ、これを５〜２０％のアセトンー塩化メチレ
ンで希釈し、これを１０泌分画として集めた。分画１５
一１９は望む１１ーデオキシ−６ーケト−ＰＯＥ，を生
成することがわかった。質量スペクトル分析は次の通り
だった。実測値４９６．３０５ふＣ２６日錨０５の計算
値４９６．３０４０。他のピークはｍ／ｅ４８１、４７
８ ４６３、４２ふ ４００ ３９１、３７３、２０９
２０１、１９９及び１１１に観測される。実施例 ２
６ーケトー１６−フヱノキシー１７・１８・１９・２０
−テトラノルーＰＧＥ，図Ｂ参照。

前の実施例の手順に従い、５−ｆ−ヨード−９ーデオキ
シ−６さ・９Ｑーエポキシ−１６ーフエノキシー１７・
１８・１９・２０ーテトラノルーＰＧＦ，ビスー１１・
１５ーテトラヒドロピラニルエーテルメチルエステルが
１６ーフエノキシー１７・１８・１９・２０−ＰＧＦ２
Ｑから造られる。

１．８夕のそのヨードェーナルを１１０の‘のトルェン
に溶かし６の‘のＤＢＮを加える。

２５の‘の反応溶液を除き、１５の‘のトルェンで希釈
し、１５の‘部分の氷水で２回洗う。

一緒にした洗液を３０の‘のエーテルで抽出する。エー
テル溶液は１５の上の氷水で洗いトルェン溶液と一緒に
して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ
この残澄を１５肌ＴＨＦＦ：５％ＨＣＩに溶解する。溶
液を室温で１時間半蝿拝し１５舷の飽和塩化ナトリウム
で希釈し最後に３１５私部分の酢酸エチルで抽出する。
一緒にした抽出物を２５の‘の飽和塩化ナトリウムで洗
い硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発し０．３５夕
の油を得、これを５の上の塩化メチレンに溶解し５０夕
のシリカゲル上で５〜４０％アセトン塩化メチレンの５
０の‘部分ずつの溶出を用いてクロマトグラフイにかけ
る。２６一３０の分画は０．０２夕の１６−フエノキシ
ー６−ケトーＰＧＦ，のメチルヱステルを含んでいる。

反応混合物の残りは５０の‘のトルェンで希釈し２戊商
のトリェチルアミンを含む２１５の‘の氷水で洗う。水
洗液は一緒にして１００の‘のエーテルで抽出する。エ
ーテル溶液を２Ｍ商のトリェチルアミンを含む５０叫の
氷水で洗いトルェンと一緒にして硫酸ナトリウム上で乾
燥する。溶液を真空で蒸発させ１．２５夕の油を生成す
る。この油を４５叫のＴＨＦ−５％ＨＣＩ中に溶かし室
温で１．虫時間燈梓する。前節の通りこれをワークアッ
プし生成油を７叫の塩化メチレンに溶解し前の様に１２
５夕のシリカゲル上で５一３０％アセトン−塩化メチレ
ンを使ってクロマトグラフィにかける。４２〜６２の分
画は所望生成物を生成していることがわかった。

前節で造られた１６ーフェノキシー６ーケトーＰＣＦ，
Ｑメチルエステル０．５０夕を１０Ｍのメタノールに溶
解する。

が水酸化ナトリウム４心を加え反応を室温で窒素下に３
時間櫨拝する。溶液を氷水浴中で冷やし１５舷の飽和塩
化ナトリウムで希釈し１２舷のＫＨＳＣ４で酸性にし、
３３０ｍ‘部分の酢酸エチルで抽出する。一緒にした酢
酸エチル抽出物は２２０の‘部分の飽和塩化ナトリウム
で洗い硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空で蒸発さ
せ０．４８夕の寒色油を生成する。この生成物は５肌の
アセトンに溶かし−４０℃に冷やす。ジョーンズ試薬１
モルを損拝しながら加える。赤褐色の溶液を−４０〜−
２５つ○で約１時間鷹拝する。１泌のインプロピルアル
コールを混合物を損拝しながら１０〜１５分間加える。

緑色の混合物を１００羽の飽和塩化ナトリウムで希釈し
３５０の‘部分のエーテルで抽出する。一緒にしたエー
テル抽出物２３０の【部分の飽和塩化ナトリウムで洗い
硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物をろ過し真空蒸発さ
せ０．４５夕の黄緑色の油を生成する。この油を１５叫
のアセトンに溶かし、氷裕中で−２０ｑｏに冷却し、１
叫のジョーンズ試薬を加える。反応物を−１５ｑｏ〜２
０ｑＣで１時間縄拝する。１の‘のインプロピルアルコ
ールを加え蝿拝を１５〜３０分−２０ｑＣで続ける。

混合物を７５ｍＺの飽和塩化ナトリウムで希釈し４７５
の【部分のクロロホルムで抽出する。抽出物を前の様に
ワークアップし生ずる薄黄色油を８の‘の２０％酢酸、
１０％水及び３％ＴＨＦ中に溶解する。溶液を４０一４
５ｏ水浴で３．５時間放置し、１０の‘の水で希釈し、
一夜凍結乾燥する。残澄を５の‘の塩化メチレンに溶解
し２５夕のシリカゲル上でクロマトグラフにかける。こ
のカラムを、２５の‘部分づつ、２０〜５０％アセトン
ー塩化メチレンを用いて溶離する。１１〜２０の分画は
所望生成物を生成する。

質量スペクトル分析（ＴＭＳ誘導体は実測値６０５２７
４８、Ｃ３汎４９０７の計算値６０５．２７８０、他ピ
ークはｍ／ｅ６０２、５３０、５２６、５１３４２３３
６９、斑入２０１及び１１１に観測された。ＩＲ分析は
観察ピークを３４００、２６６０、１７４０、１７１０
、１６００、１５９０、１５００、１２９５、１２４５
、１１７５、１０８０、１０４０９７ふ７６止及び６９
５仇‐１に生じる。実施例 ３６−ケトー１６ーフエニ
ル−１７・１８・１９・２０ーテトラ／ルー９ＧＥ，図
Ｂ参照。

５ｆ−ヨード−９−デオキシー６さ・９Ｑーエポキシー
１６ーフエノキシ−１７・１８・１９・２０−テトラノ
ルーＰＧＦ，Ｑ、１１・１５−ピステトラヒドロピラニ
ルェーテルを実施例９の手順に従って造り、９．７ミリ
モルを１００のとのトルェン及び１０のとの１・５−ジ
アザビシクロ〔５・４・０〕ウンデカー５−ェンに溶解
し４３℃に２独特間時折櫨拝しながら温め、次に室温で
一夜放置した。

混合物を次に氷水で洗いＭｇＳ０４で乾燥し蒸発した。
油状残笹を７５肌のエーテル及び２５の‘のテトラヒド
ロフラン中に取り上げ４０叫の１０％水性ＫＨＳ０４溶
液と４時間燈拝した。ェノールェーテルはゆっくりとよ
り極性の強い６−ケト−ＰＧＦ，Ｑ形に転換する。有機
層は分離する。水層を酢酸エチルで洗う。一緒にした有
機抽出物を塩水で洗い、乾燥し蒸発させて油にする。油
を１００の上のメタノール中に取り上げ溶液を窒素でパ
ージし、３３の‘の鮒Ｎａ０母溶液で処理する。室温で
３時間後混合物を１／２客に濃縮し、酢酸エチルで覆い
、そして損拝及び氷浴での冷却をしつつゆっくりとＫＨ
Ｓ０４溶液で中和する。酢酸エチル層は分離し、そして
混合物を再度抽出する。一緒にした抽出物を塩水で洗い
、乾燥して油に蒸発させる。この物質を２００夕の酸洗
浄シリカゲル上でクロマトグラフィにかける。生成物は
塩化メチレン中の２０％アセトンでで溶駁すると４．２
夕の無色の油を与える。４０％酢酸エチル−６０％へキ
サンー２％酢酸中でのＴＬＯはＲｆｏ．１７を示す。

４．２夕の６ーケトーＰＧＦ，Ｑ誘導体の２００泌のア
セトン中の溶液をドライアイスで冷却し８机のジョーン
ズ試薬を１部で加える。

蝿拝しながら反応温度をゆっくり一２０ｑｏなし、し−
２ｙｏに上昇させる。この温度を２０分保ち、次に反応
をィソプロパノール添加で停止させせる。混合物を０．
球客‘こ濃縮しエーテル及び半分の塩水で希釈する。エ
ーテル層を分離し、混合物をエーテルで更に２回抽出す
る。一緒にした抽出物を塩水で洗い、乾燥して油にまで
蒸発させる。全粗製物質を２５肌の酢酸中に溶かし、１
２泌の水を加え、４ｙＣに２時間加熱して次に室温で一
夜放置する。

塩水を加え、混合物を３回クロロホルムで抽出する。一
緒にした抽出物は新たな塩水で洗い、乾燥し、ろ過し、
少容量に濃縮し、２００９の酸洗浄シリカゲルクロマト
グラフィにかける。カラムを塩化メチレン中の２ｕ３い
４０及び５０％アセトンで溶離する。４０及び５０％溶
離液から２．２９夕の生成物（ヨードエーテルから５９
％の全収率）が薄黄色油として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３十もアセトン６）は観測ピークを７
．２１、６．１＆ ５．ふ ４．１８〜４．０ ３．７
一４．１８、２．８、及び１．６に示す。

旋光度は〔ａ〕。−１６ｏ（Ｃ＝０．８１３０９斑ｔＯ
Ｈ中）である。質量分析はＭ＋なし、Ｍ＋−ＣＨ３は５
８９．２８６２に観測、Ｃ３虹４９Ｓｉ３０６の計算値
５８９．２８３７。

他のイオンは５１入４９９４２３３３３２０１及び１１
１。冷蔵後油は結晶化する。酢酸エチルーヘキサンから
結晶化（２回）すると無色の結晶、融点８９一９０ｑｏ
を与える。Ｃ２２日２日０６の計算値Ｃ６８．０２日７
．２６実測値Ｃ６７．７１日７．５４１Ｒスペクトルは
観察ピークを３４００、２６５０、１７４０、１７１０
、１６１０、１５８５、１４９５、１４１０、１３６５
、１２９い１２２５、１１６０、１０９０、１０３０、
９７５、７５０、７００凧‐１に示す。

実施例 ４ ６ーケトー１７ーフエニル−１８・１９・２０−トリノ
ルーＰＧＥＩ図Ｂ参照。

前の実施例の手順に従って、５とーョードー９ーデーオ
キシー６・９Ｑ−エポキシー１７ーフエニルー１８・１
９・２０ートリノルーＰＧＦ，Ｑ、メチルエステル、１
１・１５−ビスーテトラヒドロピラニルエーテルが１７
−フエニルー１８・１９・２０ートリノルーＰＧＦ２Ｑ
から造られ、トルェン（１００の【）中の５．４夕（７
．３７肌モル）の溶液を環境温度でＤＢＵ（１０泌）で
処理し、反応を４５ｑｏで２ｑ時間加熱する。

反応物を数滴のトリェチルアミンを含むトルェンで希釈
し冷水で分配する。水性部分をトリヱチルアミンを含む
トルェンで抽出し有機層を水洗し、乾燥し、ろ過して褐
色油（４．９３夕）に濃縮する。Ｒｆは数滴のトリヱチ
ルアミンを有する５０％酢酸エチル／シクロヘキサン中
で０．６７である。観測されたＮＭＲ（ＣＤＣ１３ぎ）
のピークは１．０７〜２．９５ ３．１７〜４．３７、
３．６４ ４．３７〜４．９７、５．３２〜５．８７及
び７．２０である。

ＩＲ分析は次のピークを示す。８７０ ９１５、９７５
、１０２０、１０３５、１０７５、１１３０、１１４５
−１１８０、１２００、１２３０、１２８５、１３１０
、１３５０、１４３５、１４５５、１４９５（Ｓｈ）、
１６００、１６４５（Ｓｈ）、１６９５（Ｓｈ）、１７
３５、２８６０（Ｓｈ）、２９３０、及び３０２５弧‐
１。

エーテル（５０の（）及びテトラヒドロフラン（ｌｏｏ
の‘）中の前の節で造られた４．９３夕のエーテルの溶
液を環境温度で５％の硫酸水素カリウム（２５の‘）で
処理する。懸濁液を２０時間蝿拝し分配する。水層を酢
酸エチルで抽出し有機層を５％塩化ナトリウムで洗い、
乾燥し、ろ過し、濃縮して薄黄色の油（４．６３夕）を
与える。メタノール（１００の‘）中の粗生成物を環境
温度で洲の水酸化ナトリウム（２５の‘）で処理する。

溶液を４時間縄拝し、真空で濃縮し、冷却して飽和硫酸
水素カリウムで酸性にする。水性の層は酢酸エチルで２
回抽出し、有機抽出物は５％塩化ナトリウムで洗い、乾
燥し、ろ過して濃縮して明黄色の油（４．０３夕）にす
る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ｆ）の観測ピークは１．０７〜
３．０８、３．１０〜４．３８、４．４２〜４．９３、
５．２２〜５．８０、７．２０である。

ＩＲ分析は観測ピークを８７０、９７５、１０２０、１
０７５、１１１５、１１８０、１２００、１２４０、１
４３５、１４５５、１４９５、１６００、１７１０、１
７３５（Ｓｈ）、２４００（Ｓｈ）、２８６０（Ｓｈ）
、２４９０（Ｓｈ）及び３６００肌‐１に示す。

アセトン（６０の‘）中の６ーケト−１７−フヱニルー
１８・１９・２０ートリノルーＰＧＦ，Ｑ、１１・１５
ービスーテトラヒドロピラニルエーテル（２．８夕、４
．８９肌モル）の溶液を−２ぞ○に冷却しジョーンズ試
薬（６．５の【）を３分滴下して処理する。反応物を更
に３０分−２０ｏｏ蝿拝してィソブロパノールで停止す
る。生じる緑色の懸濁液を真空で濃縮し、伶飽和塩化ナ
トリウム溶液で希釈し、５０％ェーブル／酢酸エチルで
抽出する。有機部分を５％塩化ナトリウムで洗い、乾燥
し、ろ過して黄色油（２．７０夕）に濃縮する。粗生成
物は酢酸（２５凧【）及び水（１０の‘）で処理して４
ｙｏで４時間反応させる。

反応物を冷却し、冷たい５％塩化ナトリウムで希釈し、
酢酸エチルで３回抽出して１．４夕の褐色油を与える。
粗生成物は２つのシリカゲルカラムでクロマトグラフイ
にかけ０．６２夕の不純性生成物を与える。不純生成物
は２０％ァセトン／塩化メチレン中の酸洗浄シリカゲル
（５０多）上でクロマトグラフイにかけ２３凧【づつの
分画を集める。カラムを各２０％、２５％、３０％及び
３５％アセトン／塩化メチレン１夕で溶擁する。分画８
０〜１４３を２５〜３５％アセトン／塩化メチレンで溶
出し０．４５夕の油を与え、これをアセトンーヘキサン
で結晶化させ、次に酢酸エチルーヘキサンから再結晶化
させ０．１８夕の白色結晶の６ーケト−１７ーフエニル
ー１８・１９・２０ートリ／ルーＰＧＥ，、融点１１２
−１１３００を与える。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３８）のピークは１．０７〜３．００
、３．７３〜４．３０、５．４３〜５．６５及び７．２
５に観られる。マススベクトルは次の通りであった。

Ｃ３２日５４Ｓｉ３０６の計算値６１８．３２２８、実
測値６１８．３２０６。

他のイオンはｍ／ｅ６０３、５２８、５２３、４９５
４３＆ ４２３ ４０５、３４７、２０１、１１１、９
１。実施例 ５１１ーエピー６−ケトーＰＧＥＥ， 図Ｂ参照。

前の実施例の手順に従って、表題生成物に対応するビス
ーテトラヒドロピラニルョードェーテルを１１ーェピー
ＰＧＦ２ｑメチルェステルから造った。

このエーテル４．０夕を２０の‘のトルェンに溶かし５
の‘のＤＢＵを加える。混合物を時々蝿辞しながら４２
０に２幼時間温める。溶液を水で２回洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発させる。残檀を４０の‘のエーテル
及び３０Ｍのテトラヒドロフランに溶かし３０の‘の１
０％ＫＨＳ０４水溶液で希釈する。混合物を室温で一夜
櫨拝する。水層をエーテルで洗い、一緒にした有機層を
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を次に
蒸発させ残澄を５０夕のシリカゲル上で１０〜３０％ア
セトンークロロホルムを用いてクロマトグラフィにかけ
５０のと部分として溶出する。分画は２．７夕の明黄色
油を生成する。前の節で製造された２．７夕のェステル
を３０泌のメタノールに溶解し、洲水酸化ナトリウム６
泌を加える。混合物を窒素下に室温で４時間鷹拝する。
濠合物を回転蒸発装置で濃縮し、水性硫酸カリウムで酸
性にし、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした抽出物
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させて黄色油を生成する。この生成物を１００の‘の
アセトンに溶解しドライアイス格で−５０００に冷やす
。２．６７Ｍのジョーンズ試薬５の‘を１び分間にわた
り少しずつ加える。

温度を−２５００に上げ、この温度を３び分保つ。ィソ
プロパノール（３の【）を加え、５分後混合物をその容
量の１′４に回転蒸発装置で濃縮し、塩水で希釈し、酢
酸エチルで２回抽出する。一緒にした抽出物を塩水で洗
い、乾燥し、蒸発させて２．５夕の油を生成する。この
様にして生成した生成物を１０泌の酢酸に熔解して加水
分解し、５机の水で希釈し、４２０で４時間温める。混
合物を塩水で希釈し塩化メチレンで３回抽出する。一緒
にした抽出物を塩水で洗って乾燥し蒸発させ２．５夕の
油を生成する。油を１５０夕のシリカゲル上で２０−６
０％アセトンークロロホルムを使用してクロマトグラフ
イにかけ、５０私の分画を集める。３４〜４４の分画は
０．９２夕の所望生成物１１ーェピー６ーケト−ＰＧＥ
，を生成する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｗ）のピークは６．１、５．７、４
．４５、４．１ふ２．１〜２．９及び０．９に観測され
る。

結晶は融点７９〜８０ｑｏを有する。実施例 ６ ６ーケトー１６ーフエニルー１７・１８・１９・２０ー
テトラノルーＰＧＥ，ｐーフエニルフエナシルエステ／
し前記実施例に従って得らた６−ケトー１６ーフヱニル
−１７・１８・１９・２０ーテトラノルーＰＧＥ，０．
３５夕、アセトニトリル１２の‘、ジイソプロピルエチ
ルアミン０．５の【およびｐ−フエニルフェナシルフロ
マイド０．３５夕の混合物を室温で３．５時間燈梓する
。

食塩水およびＫＨＳ０４溶液を加え、混合物をエーテル
で２回抽出する。抽出液を合し、食塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させて油を得、シリカゲル３５タ上でクロマト
グラフイを行なう。塩化メチレン中、４０％アセトンで
溶出して生成物０．４１夕を得る。エーテル−酢酸エチ
ル−へキサンから結晶させて表題生成物０．２５夕を得
る。融点９６〜９８こ０。Ｒｆ０．２５（アセトン−へ
キサン（１：１）ＴＬＣによる）。Ｃ３６日３８０７の
計算値Ｃ７４．２０日６．５７実測値Ｃ７３．９２日６
．７７１Ｒスペクトル３３８０、３３００、１７４５、
１７１５、１６９０、１６０５、１５８５、１５６５、
１４９０、１２４０、１１６５、１１５５ １０７ふ
１０３Ｑ ９７５、９６０、７６ふ ７５０及び７００
弧一１０実施例 ７ １３・１４ージヒドロー６ーケト−ＰＧＥ，図Ｂ参照。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｄは−（ＣＨ＿２）＿３−、Ｘはトランス−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿３、Ｒ＿３ は水素、炭素数１〜４のアルキル又はフエニルフエナシ
   ル、Ｒ＿４は−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３又は▲数式
   、化学式、表等があります▼Ｚはオキサ原子（−Ｏ −）、原子価結合又は−ＣＨ＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を意 味する。 ただし、▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ で、Ｘが −ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 〕で示される化合物、その低級アルカノエート、その薬
   理学的に受入れられる塩又はこの化合物とそのエナンチ
   オマーからなる混合物。 ２ １１−デオキシ−６−ケトＰＧＥ＿１である前記第
   １項の化合物。 ３ ６−ケト−１６−フエノキシ−１７・１８・１９・
   ２０−テトラノルＰＧＥ＿１である前記第１項の化合物
   。 ４ ６−ケト１６−フエニル−１７・１８・１９・２０
   −テトラノル−ＰＧＥ＿１である前記第１項の化合物。 ５ ６−ケト−１７−フエニル−１８・１９・２０−ト
   リノル−ＰＧＥ＿１である前記第１項の化合物。６ １
   １−エピ−６−ケト−ＰＧＥ＿１である前記第１項の化
   合物。 ７ １３・１４−ジヒドロ−６−ケト−ＰＧＥ＿１であ
   る前記第１項の化合物。