KR930001305B1 - 당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type) - Google Patents

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데루오 오까노
가즈노리 가다오까
요시유끼 고야마
마사유끼 요꼬야마
시게루 기따노
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니뽕 유우시 가부시끼가이샤
기네오 오까모도
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Abstract

내용 없음.

Description

당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type)
제1도는 각 실시예의 대표예인 실시예 1에서 얻은 크로마토 그래프이다. A : 용출액으로서 100㎎/㎗의 글루코오즈를 함유하는 HEPES 완충액. B : 용출액으로서 200㎎/㎗의 글루코오즈를 함유하는 HEPES 완충액. C : 용출액으로서 300㎎/㎗의 글루코오즈를 함유하는 HEPES 완충액.
제2도는 본 발명의 실시예 15에서 얻어진 복합체에 각 당농도의 글루코오즈를 첨가했을 경우 복합체의 해리와 점도저하의 경시변화를 도시한 그래프이다.
여기서, Y축은 겔강도(cps), X축은 경과시간(분)을 나타내고 △는 0, ■는 100, □는 200, ●는 500, ○는 1000㎎/㎗의 당농도의 경우를 나타낸다.
본 발명은 당 응답형(sugar response type)고분자 복합체에 관한 것이다.
당 응답형 고분자 복합체는 당의 농도에 비례하여 약물의 방출을 제거하는 당뇨치료 시스템 및 당 센서(sensor)로 이용될 수 있다.
종래에는 폴리비닐 알코올의 수용액에 봉산을 첨가하므로서 폴리비닐 알코올이 겔(gel)화 되는 것으로 알려져 있다.
아가로오즈 겔(agalose gel)중에 보론산기를 함유하고 있는 물질로는 아미콘사 제품인 Matrex PBA-30 (등록상표, 벤젠보론산-가교(crosslinked) 아가로오즈겔)이 알려져 있는데 이러한 물질은 pH 8.5의 완충액에서 보론산기와 시스-디올리(cis-diol groups)를 함유하는 당류가 복합체를 형성하는데 이용되며 어피니티(affinity)크로마트그래피용 겔 담체(gal carrier)로서 이용된다.
일반적으로 건강한 상태의 생체내에서는 생체내 조절기구(homeostasis)가 충분히 작용한다. 예를들면, 혈액중의 이온농도, 혈당치 등이 항상 일정하게 유지되도록 고도의 피드백 시스템(feedback system)에 의해 엄밀하게 조절된다. 그러나, 어떤 원인으로 인하여 생체내 조절기구에 문제가 발생하였을 경우, 예를들면 당뇨병 또는 고혈압 등과 같은 만성적인 병에 걸렸을 경우에는 각 증상에 따라 인슐린 또는 다른 치료약 등과 같은 약제를 정기적으로 투여하는 것이 필요하다. 이때 약제의 양과 투여시기를 신중히 고려하여야만 한다.
특히 생체내 조절기구의 큰 변화는 심각한 결과를 야기시키므로 주의 하여야만 한다. 현재까지 당뇨병의 주된 치료 방법으로는 의료기술의 발달 및 의료기구의 범람에도 불구하고 식이요법과 인슐린의 자기 주사법이 이용되어 왔다.
이러한 문제들을 고려할 때, 필요한때에 약물을 방출하고 정상일 때 약물의 방출을 멈추는 자동 피드백 기구를 내장하는 당뇨병 치료 시스템의 필요성이 증대 되었다.
에리오트(Eliot)등은 혈당치를 혈당 검출기로 검출하고 필요한 양만큼의 인슐린을 펌프로 정맥내에 주입할 수 있는 휴대 가능한 소형 장치를 보고하고 있다(J. Am. Med. Assoc. 241, 223(1979)).
또한, 에스 더블류 김(S. W. Kim)은 글루코오즈 센서 기능과 약물 방출기능을 겸비하는 분자디바이스로서 콘카나발린(concanavalin) A와 당쇄수식 인슐린의 복합체를 이용하는 인슐린 방출 시스템을 제시하고 있다.(DIABETES, 32, 499(1983)).
또 다른 분야에서도 당의 일종인 글루코오즈를 측정할 필요성이 증대 되고 있는데 의료, 식품, 발효 등과 같은 많은 분야에서 글루코오즈센서의 개발이 행해지고 있다.
그러나, 폴리비닐알코올의 수용액중에 붕산을 첨가하여 폴리비닐 알코올을 겔화 하는 방법은 첨가되는 붕산이 저분자 물질로서 물질내로 쉽게 확산 또는 투과되고, 독성을 가지고 있기 때문에 의료용으로 이용하는데 적당하지 못하다.
인슐린의 자기 주사 방법은 1. 인슐린의 주사량과 필요량이 서로 다르며, 2. 조작이 번거롭고, 3. 저혈당 혼수상태와 같은 사고의 위험성이 있으며, 4. 환자 자신의 강한 자기 억제력이 있어야만 하는 등의 결점이 있다.
따라서, 보다 간편하고 안전하게 인슐린의 방출을 제어할 수 있는 장치(인공췌장)의 개발이 요구된다.
더구나, 엘리오트 등의 방법에서는 글루코오즈센서가 오랜 기간 동안 피부를 통하여 환자의 혈류와 연결되어 있기 때문에 연결구를 통한 세균의 감염 또는 혈전이 발생하는 문제가 있으며, 인슐린의 결정화에 의해 야기되는 주입바늘의 막힘, 기계적 또는 전자적인 회로의 고장에 의해 기인하는 문제등이 예상되기 때문에 그러한 장치가 안전성 및 신뢰성을 갖기에는 불충분하다. 또한, 이러한 통상적인 글루코오즈 센서는 효소를 사용하기 때문에 수명이 약 1주일 정도밖에 되지 않는 결점이 있다.
또한 상기 김 등의 시스템은 고분자막으로 이루어진 포우치(pouch)내에 전술한 복합체를 분산시키므로서 조제된다.
따라서, 복강중에 포우치가 매입(embed)될때 포우치 외부에서의 글루코오즈 농도가 증가하고, 콘카나발린 A에 결합된 당쇄수식 인슐린과 글루코오즈 사이에 교환반응이 일어나며, 당쇄수식 인슐린이 방출된다. 한편, 글루코오즈의 농도가 감소할때 교환반응이 저하되고 인슐린의 방출도 저하된다. 즉 이러한 시스템이 자동 피드백 시스템이다. 그러나, 콘카나발린A는 극도의 독성을 갖고 있기 때문에 이 시스템에 콘카나발린A를 사용할 경우 안전성에 문제가 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 단일의 분자 디바이스중에 글루코오즈 센서기능과 약제 방출 기능을 갖는 글루코오즈 농도 응답성 약물방출물질을 얻는 것이 요망된다. 약제용으로의 사용을 고려할때 이러한 물질은 독성이 극히 적어야 하고 각종의 제형으로 성형이 가능하여야만 한다.
현재까지 합성 고분자 중에 보론산기가 도입되고 당과의 복합체 형성에 의해 분해되는 가교성 고분자의 팽윤을 이용하는 것은 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은 우수한 당응답성, 낮은 독성, 성형성, 가공성이 용이한 당응답형 고분자 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명은 폴리머중에 보론산기를 함유하는 당응답형 고분자 복합체를 제공하는데 본 발명의 당응답형 고분자 복합체는 약물을 함유하거나 약물과 결합된다. 약물은 당응답형 고분자 복합체의 팽윤, 교환반응 또는 해리에 의하여 방출된다.
또한, 본 발명에 사용된 폴리머는 보론산기를 함유하는 폴리머, 보론산기를 함유하는 모노머와 공중합가능한 모노머의 코폴리머 또는 가교 폴리머이다.
수평균 분자량은 10,000∼100,000정도이다. 가교폴리머는 보론산기를 함유하는 모노머, 가교다관능 모노머를 필수적으로 함유하는 모노머들의 공증합에 의해 얻어지는데 필요한 경우 다가의 수산기를 갖는 모노머 및 이 모노머들과 공중합 가능한 다른 모노머들을 포함한다.
또한, 본 발명의 복합체는 보론산기를 함유하는 폴리머와 다가의 수산기를 함유하는 폴리머를 함유할 수 있는데 이들 폴리머들은 가교될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
보론산기를 함유하는 모노머는 예를들면, 아크릴로일아미노 벤젠보론산, 메타크릴로일아미노벤젠보론산, 4-비닐벤젠보론산 등과 같은 것을 들 수 있다.
가교성의 다관능 모노머는 예를들면, 알릴메타크릴레이트, 알릴아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 네오펜틸글리콜 디아크릴레이트, 트리프로필렌글리콜 디아크릴레이트, 폴리프로필렌글리콜디아크릴레이트, 2,2-비스디아크릴레이트, 폴리프로필렌글리콜 디아크릴레이트, 2,2-비스[4-(아크릴록시디에톡시)페닐]프로판, 2,2-비스[4-아크릴록시폴리-에톡시)페닐]프로판, 2-하이드록시-1-아크릴록시-3-메타크릴록시프로판, 2,2-비스[4-아크릴록시폴리프로폭시)페닐]프로판, 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 1,3-부틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 네오펜틸글리콜 디메타크릴레이트, 폴리프로필렌 글리콜 디메타크릴레이트, 2-하이드록시-1,3-디메타크릴록시프로판, 2,2-비스[4-(메타크릴록시에톡시)페닐]프로판, 2,2-비스[4-(메타크릴록시에톡시디에톡시)페닐]프로판, 2,2-비스[4-(메타크릴록시에톡시 폴리에톡시)페닐]프로판, 트리메틸올프로판트리메타크릴레이트, 테트라메틸올레탄 트리메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 테트라메틸올메탄 트리아크릴레이트, 테트라메틸올메탄 테트라이크릴레이트, 디-펜타에리트리톨헥사아크릴레이트, N,N'-메틸렌 비스-아노릴아미드, N,N'-메틸렌 비스메타크릴아미드, 디에틸렌글리콜디알릴 에테르, 디비닐벤젠 등과 같은 것을 들 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 보론산기를 함유하는 모노머 또는 다관능 모노머와 공증합 가능한 모노머로는 예를들면, 아크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N'-디메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아미노프로필아크릴아미드, N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트 및 그들의 4급염 그리고 아크릴산, 알킬아크릴레이트, 메타크릴산, 알킬메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈, 아크릴로일모르폴린, 아크릴로니트릴, 스티틸렌 및 각종 마크로모노머등을 들 수 있다.
보론산기를 함유하는 모노머는 전체 모노머의 0.1∼90몰%의 범위에서 사용할 수 있는데 바람직하기는 전체 모노머의 0.5∼30몰%범위이다.
다관능 모노머는 전체모노머의 0.01∼50몰%의 범위에서 사용한다.
공중합 가능한 모노머는 전체 모노머의 0.1∼98몰%의 범위에서 사용한다.
본 발명의 고분자 복합체는 하기의 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 고분자 복합체는 일단계로 보론산기를 함유하는 모노머, 다관능 모노머 및 그들과 공중합 가능한 모노머를 공중합하여 얻는다.
또 다른 예로는 일단계로 보론산기를 함유하는 모노머와 다관능모노머를 공중합하여 코폴리머를 얻은 후 이단계로 다관능 모노머와 다가수산기를 함유하는 모노머를 코폴리머에 함침시킨 다음 코폴리머와 공중합하여 본 발명의 고분자 복합체를 얻는다.
또한, 일단계로 다관능모노머와 다가수산기를 함유하는 모노머를 공중합하여 코폴리머를 얻은 후 이단계로 보론산기를 함유하는 모노머와 다관능모노머를 코폴리머에 합침시킨 다음 코폴리머와 공증합하여 본 발명의 고분자복합체를 얻는다.
또한, 다관능기를 함유하는 고분자를 적당한 가교제로 가교한 후 보론산기를 함유하는 모노머와 다관능 모노머를 가교 폴리머에 함침시키고 가교 폴리머와 공중합하여 본 발명의 고분자복합체를 얻는다.
본 발명에서 사용 가능한 가교 폴리머는 수산기, 아미노기 또는 카르복실기와 같은 다관능기를 함유하는 고분자와 디이소시아네이트, 디알데히드, 디아민, 디카르복실산클로라이드 등과 같은 가교제를 반응시켜 얻는 화합물이다. 수산기를 함유하는 고분자는 예를들면, 폴리비닐알코올, 디하이드록시 에틸아크릴레이트 공중합체, 글리세롤모노메타크릴레이트 공중합체, 갈락토만난, 퓰루란, 덱스트란, 아밀로오즈등과 같은 것들을 들 수 있고, 아민기를 함유하는 고분자로는 예를들면, 폴리알릴아민, 단백질 등과 같은 것들을 들 수 있다. 카르복실기를 함유하는 고분자는 예를들면, 아크릴산, 말레인산, 퓨말산, 이타콘산 등과 같은 것들을 들 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 가교폴리머는 다관능 모노머와 불포화 카르복실산을 공중합한 폴리머와 1급아미노기를 함유하는 다가 수산기 화합물, 예를들면 트리스(하이드록시메틸)아미노에탄을 축합반응하여 합성한다. 이외에도, 본 발명에서 사용 가능한 폴리머는 1급아미노기를 함유하는 중합 가능한 모노머 예를들면 아미노스티렌, 비닐벤질 등과 같은 것을 중합 또는 공중합하여 얻은 폴리머중의 아미노기를 프로토카테쿠산, 갈산, 트리신, 2,2-(디하이드록시메틸)-프로피온산 등과 같은 다가수산기를 함유하는 화합물중의 카르복실기와 아미도반응하여 합성한다.
보론산기를 함유하는 고분자는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 메타콘산, 퓨말산, 무수말레인산, 글리세롤 모노메타크릴레이트 등과 같은 불포화 카르복실산의 단독 중합체 또는 공중합체의 카르복실기와 m-아미노벤젠보론산과 같은 아미노기를 함유하는 보론산 화합물의 아미노기를 축합제의 사용하에서 아미도 반응시켜 얻는다.
본 발명의 고분자복합제는 보론산기를 함유하는 폴리머와 다가수산기를 함유하는 폴리머를 포함할 수 있다.
다가수산기를 함유하는 고분자로는 중합도 100∼10,000인 폴리비닐 알코올 및 갈락토만난, 퓰루란, 덱스트란, 아밀로오즈등과 같은 다당류를 들 수 있다. 또한, 초산비닐기를 함유하는 중합체를 가수분해하여 얻은 폴리머 또는 메타크릴산 모노글리세롤과 같은 다가수산기를 함유하는 모노머를 단독공중합 또는 다른 공중합 가능한 한종류 이상의 모노머를 공중합하여 얻은 폴리머를 사용할 수 있다.
다가 수산기를 함유하는 모노머의 사용량은 전체모노머의 0.1∼90몰%범위에서 사용한다.
다가수산기를 함유하는 폴리머로는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 메타콘산, 퓨말산, 무수말레인산 등과 같은 불포화 카르복실산의 폴리머 또는 코폴리머를 다가수산기와 일급 아미노기를 함유하는 화합물, 예를들면 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄과 반응시켜 얻은 폴리머를 사용할 수 있다. 또한, 일급 아미노기를 함유하는 폴리머와 카르복실기 및 다가 수산기를 함유하는 화합물을 아미도반응시켜 얻은 폴리머를 사용할 수 있다. 일급 아미노기를 함유하는 폴리머로는 예를들면 아미노스티렌, 비닐벤질아민등과 같은 한종류 이상의 모노머를 중합 또는 공중합하여 얻은 폴리머 또는 단백질 등을 들 수 있다. 카르복실기와 다가 수산기를 함유하는 화합물로는, 예를들면 프로토카테쿠산, 갈산, 트리신, 2,2-(디하이드록시메틸)프로피온산 등을 들 수 있다.
본 발명의 고분자 복합체에서 보론산기를 함유하는 고분자와 다가수산기를 함유하는 고분자의 혼합비는 분자량에 의해 결정되는데 1 : 50∼50 : 1, 바람직하게는 1 : 10∼10 : 1, 특히 바람직하게는 3 : 1∼1 : 1이다.
본 발명의 고분자복합체는 보론산기를 함유하는 고분자용액과 다가수산기를 함유하는 고분자용액을 혼합하여 사용된다.
보론산기를 함유하는 고분자 용액은 0.01∼50중량%를 사용하는데 바람직하게는 0.1∼20%이며, 다가 수산기를 함유하는 고분자용액은 0.01∼50중량% 바람직하게는 0.1∼20중량이다.
본 발명의 폴리머는 중합온도 0∼100℃에서 10분∼48시간 동안 용액중합, 괴상중합, 유화중합 또는 역상 현탁중합과 같은 통상의 라디칼 중합법에 의해 얻어진다.
중합반응 개시제로는 과산화벤조일, 디-이소프로필페록시디카보네이트, 3급부틸 페록시-2-에틸헥사노에트 3급부틸 페롤시-2-에틸헥사노에트, 3급부틸 페록시 피발레이트, 3급부틸 페록시디-이소부틸레이트 과산화라우로일, 아조-비스-이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 및 레독스 개시제 계중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 0.01∼5.0중량%사용한다.
본 발명의 고분자 복합체는 약물을 함유하거나 약물과 결합시켜 사용한다.
수용성인 모든 약물은 본 발명의 복합체에 사용이 가능한데 특히 인슐린, 글루카곤, 소마토스테이틴, 부신피질호르몬등이 유효하다.
이들 약물들은 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 고분자 복합체는 분광학적으로 측정 가능한 물질 예를들면 염색제로 뿐만 아니라 당센서로도 이용이 가능하다. 이 경우에 당농도는 1∼10,000㎎/㎗가 바람직하다.
본 발명의 복합체에 약물을 결합하는 경우 응용 가능한 약물로는 예를들면, 특공소 59-502065(1984)에 개시된 글루코실화인슐린유도체 등과 같은 당쇄 수식된 단백질계 약물, 이소프로테레놀, 이소에타린, 에피린, 부타네프린, WG 253, 트리메토키놀 등과 같은 기관지확장약, 키토킨 등과 같은 강심약, 또는 카나마이신, 리비도마이신, 스트렙토마이신 등과 같은 항결핵약 등이 있는데 이들 모두는 골격중에 시스-디올 또는 시스-하이드록시기를 가지고 있으며, 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이때 벤젠보론산기를 함유하는 물질이 얻어지고 위에 설명한 다가수산기를 함유하는 1종 또는 2종 이상의 약물이 적당한 완충용액으로 0∼100℃에서 1분∼24시간 동안 반응되어 골격중의 디하이드록시 보로닐기와 다가수산기 사이에 보론산에스테르 결합을 형성하므로서 본 발명의 복합체가 쉽게 얻어진다.
그 반응에 사용된 완충용액으로는 인산나트룸의 완충액, 초산나트륨의 완충액, 0-클로로페놀완충액, 비산나트륨완충액, 탄산나트륨완충액, HEPES 완충액 등과 같은 것을 들 수 있다. 이들의 pH는 6.0∼10.0이 바람직하다. 또한, 사용된 약물의 종류를 고려하여 약물과 벤젠 보론산 유도체의 복합물을 합성한 후 그 복합물을 위에 설명한 일반적인 고분자 합성법이나 고분자 수식법으로 반응시켜 본 발명의 복합체를 제조한다. 위에 설명한 바와같이 본 발명의 복합체를 이용하여 무기담체, 가교성고분자, 천연고분자, 하이드로겔, 수용성고분자, 지용성고분자와 같은 많은 종류의 물질을 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명의 복합체는 생체내(in vivo), 시험관내(in vitro) 또는 생체외(ex vivo)에서 주사액, 정제, 가루약 등과 같은 약물의 투여방법에 따라 광범위하게 응용될 수 있다.
본 발명의 복합체는 수계의 매체 또는 유기용매를 50%이하 함유하는 수계의 매체와 함께 사용되는데 바람직하기는 완충액과 함께 사용된다.
인산나트륨완충액, 초산나트륨완충액, 0-클로로페놀, 비산나트륨 완충액, 탄산나트륨완충액, HEPES 완충액 등이 완충액으로 사용될 수 있는데 pH가 6.0이상인 것이 바람직하며, 1∼50℃의 온도에서 사용가능하다.
본 발명의 고분자 복합체가 응답하는 당은 예를들면, 글루코오즈, 갈락토오즈, 프룩토오즈, 만노오즈등을 들 수 있다.
본 발명의 복합체가 상기 수계의 매체와 함께 사용될때 당 농도는 0.1㎎/㎗이상이 바람직하기는 1∼10,000㎎/㎗이다.
본 발명의 복합체는 한편으로는 환경중의 당농도 상승시에 벤젠보론산에 결합된 약물과 당사이에 교환반응이 발생하여 약물을 방출시키고, 또 다른 한편으로는 당농도의 저하시에는 교환반응이 저하되어 방출되는 약물의 양을 저하시키는 자동 피드백 기구를 가지고 있다.
또한, 본 발명의 당에 응답하는 고분자 복합체는 다가 수산기 폴리머를 함유하는 경우, 당농도의 상승시에 보론산기를 함유하는 고분자의 사슬과 다가 수산기를 함유하는 고분자의 사슬사이에 해리가 발생된다. 한편, 당농도의 저하시에는 고분자 사슬들 사이의 해리가 저하된다. 또한, 보론산기를 함유하는 고분자 용액과 다가 수산기를 함유하는 고분자 용액이 혼합된 본 발명의 복합체에 약물을 첨가하여 사용하므로서 당응답형 약물 방출 복합체가 된다.
또한, 본 발명의 복합체에서 가교 폴리머는 당농도에 따라 팽윤변화하고, 당농도가 증가할때 체내의 물질이 확산 또는 투과가 용이하다.
본 발명의 복합체는 당농도가 저하하므로서 수축되고 복합체내의 물질의 확산이 억제된다.
즉, 본 발명의 고분자 복합체는 당농도에 응답하여 약물의 방출을 제어할 수 있으며, 저독성이며, 다양한 형태로 조제할 수 있고, 신뢰성, 안전성이 좋으며 취급이 용이한 잇점이 있다.
[실시예]
이하 본 발명의 실시예에 의거하여 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[약물과 결합하는 본 발명의 고분자 복합체의 경우]
먼저, 컬럼(column)을 이용하여 생체내에서의 글루코오즈에 응답하여 약물의 방출을 평가하기 위한 일반적인 조작법을 하기에 설명한다.
벤젠 보론산기의 함유하는 시판되거나 자가 합성된 충전제 약 2㎖를 구경 10㎜, 길이 50㎜인 프로필렌 컬럼에 충진시킨후 자연적하형(gravity-drop type)의 유로에 설치했다. 유출물을 플로우셀(flow cell)을 구비하는 UV 검출기(280㎚)로 검출했다. 컬럼에 충진된 충진제를 HEPES 완충액(pH8.5 또는 7.0)으로 충분히 세정한후 약 2㎖의 약제-0.1∼1g/㎖의 HEPES 완충액을 주입시켜 전개하고 30분간 실온에서 인큐베이트한 다음 HEPES 완충액(pH8.5 또는 7.0)으로 충분히 세정했다. 바셀린의 안정을 확인한 후에 전개용매를 300㎎/㎗의 글루코오즈(일본 와코준야꾸사 제품, pH8.5 또는 7.0)와 교환시켜 약물 방출의 응답성을 평가했다.
그 결과는 표 1과 같다.
[실시예 1]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 아미콘사 제품인 Matrex PBA-30(벤젠보론산-가교아가로오즈 겔, 리간드 농도 30∼50μ㏖이 보론/㎖ 겔), 약물로 특공소59-502065호에 기재된 하기식으로 대표되는 글루코실화 인슐린을 사용하였다.
인슐린은 시그마사 제품인 소(bovine)인슐린을 사용하였다.
(식중 n은 1∼3의 정수이다.)
[실시예 2]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 아미콘사 제품인 Matrex PBA-30(벤젠보론산-가교 아가로오즈 겔, 리간드농도 30∼50μ㏖이 보론/㎖ 겔), 약물로 특공소 59-502065호에 기재된 하기식으로 대표되는 글루코실화 인슐린을 사용하였다.
인슐린은 시그마사 제품인 소(cattle)인슐린을 사용하였다.
(식중 n은 1∼3의 정수이다.)
[실시예 3]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/비스아크릴아미드(5/94.5/0.5㏖/㏖/㏖)을 공중합하여 조제한 구슬모양의(beaded) 하이드로겔(직경 약 30㎛), 약물로 기관지 확장제인 이소프로테레놀을 사용하였다.
[실시예 4]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/비스아크릴아미드(5/94.5/0.5㏖/㏖/㏖)을 공중합하여 조제한 구슬모양의 하이드로겔(직경 약 30㎛), 약물로 항결핵약인 리비도마이신을 사용하였다.
[실시예 5]
완충액으로 HEPES 완충액(pH7.0), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 문헌(M. Akashi, Nucleic Acids Symp. Ser., 16, 41(1985))에 기재된 방법에 의해 조제된 니트로화 아미노벤젠 보론산을 수반하는 컬럼충진용 실카겔 비드(직경 약 10㎛), 약물로 실시예 1에서 사용된 글루코실화 인슐린을 사용하였다.
[실시예 6]
완충액으로 HEPES 완충액(pH7.0), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 문헌(M. Akashi, Nucleic Acids Symp. Ser., 16, 41(1985))에 기재된 방법에 의해 조제된 니트로화 아미노벤젠보론산을 수반하는 컬럼충진용 실카겔 비드(직경 약 10㎛), 약물로 실시예 2에서 사용된 글루코실화 인슐린을 사용하였다.
[실시예 7]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 문헌(S. A. Barker, B. M. Hatt, P. J. Somers, R. R. Woodbury, Carbohydrate Research, 26, 55(1973))에 기재된 방법으로 4-비닐벤젠보론산/에틸비닐벤젠/디비닐벤젠(95.7/2.0/2.3㏖/㏖/㏖)을 공중합하여 합성된 수지(60∼120메쉬), 약물로 실시예 2에서 사용된 글루코실화 인슐린을 사용하였다.
[실시예 8]
완충액으로 HEPES 완충액(pH8.5), 벤젠보론산기를 함유하는 물질로 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/에틸렌비스아크릴아미드(4/90/6㏖/㏖/㏖)을 공중합하여 합성된 구슬모양의 하이드로겔(직경 약 300㎛, 리간드(보론산) 농도 20∼30μ㏖/폴리머㎖, 팽윤도 약 9g/폴리머g), 약물은 하기식으로 도시되는 도꼬 가세이사 제품인 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 사용하였다.
(식중 n은 1∼3의 정수이다.)
실시예 1∼8에서의 약물 방출량은 표 1에 도시되었다.
[표 1]
용출액으로서 글루코오즈를 함유하는 HEPES 완충액을 A는 100㎎/㎗, B는 200㎎/㎗, C는 300㎎/㎗ 사용하였으며 C는 글루코오즈를 함유하지 않는 HEPES 완충액을 사용하였다.
[보론산기를 함유하는 폴리머와 다가수산기를 함유하는 폴리머를 포함하는 본 발명 고분자 복합체의 경우]
본 발명의 고분자 복합체는 보론산기를 함유하는 고분자쇄와 다가 수산기를 함유하는 고분자쇄의 복합체 형성과 해리를 이용하기 때문에 고분자쇄의 복합체 형성과 해리를 실험하는 것이 필요하다. 본 발명에서는 복합체의 형성에 따르는 점도 변화를 평가하였다. 점도의 경시변화를 평가하기 위해서 혈액의 응고에 따른 점성변화 측정용의 다기능 혈액응고시간측정장치(BIOMTIC B-10)을 사용하여 얻은 값을 상대점도의 환산치로 하였다. 다기능 혈액응고 시간 측정장치의 원리는 아암의 선단에 설치된 깃털을 진동시키면서 이 깃털을 측정하고자 하는 용액에 담그는데 이 깃털의 진동은 용액의 점도 또는 겔의 존재하에서 억제된다. 이때 그 점도의 강도가 저항치로 기록된다. 이 장치로 얻은 값은 회전점도계를 사용하여 작성된 검량선에서의 점도로 환산되어 평가된다.
용액의 탁도는 분광광도계를 사용하여 측정된다.
[참고예 1]
[보론산기를 함유하는 고분자의 합성]
3-아크릴로일아미노벤젠보론산 0.995g(5.0㏖%), N-비닐피롤리돈 11.0g(95.0㏖%), 용매로 에탄올 109.4㎖, 개시제로 2,2'-아조비스(2,4-디메틸 발레로니트릴) 0.298g(0.01㏖/ℓ)를 혼합하여, 탈기되어 봉해진 관에서 0.5시간 동안 45℃에서 중합하고 에탄올/디에틸에테르계 용매로 3회 재침전을 행한후 정제하여 건조시켰다. 이렇게 얻어진 고분자의 수율(yield)은 21.7%이었으며, 원자 흡광분석의 측정결과 14.5㏖%의 보론을 알 수 있었고, 얻어진 고분자의 고분자량은 88000이었다.
얻어진 폴리머는 에탄올과 디메틸설폭사이드에 가용성이고, 벤젠, n-헥산, 이세톤, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디옥산, 디에틸에테르 등에 불용성이다. 또한, 증류수에 거의 용해되지 않으며 알카리성 수용액에 쉽게 용해된다. 얻어진 고분자를 0.05N의 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 0.1N염산 수용액으로 적정하여 탁도가 나타날때의 pH가를 얻었다. 그 결과 pH9부근에서 탁도가 발생하였다.
[참고예 2]
[보론산기를 함유하는 고분자의 합성]
3-아크릴로일아미노벤젠보론산 2.5㏖% 및 N-비닐피롤리돈 97.5㏖%로 조성비를 달리한 것 이외에는 참고예 1과 동일하게 실시하였다.
얻어진 고분자의 수율은 19.2%였으며 원자 흡광분석의 측정결과 12.0㏖%의 보론을 함유하고 있고 분자량은 80000이었다.
[참고예 3]
[보론산기를 함유하는 고분자의 합성]
3-아크릴로일아미노벤젠보론산 1.0㏖% 및 N-비닐피롤리돈 99.0㏖%로 조성비를 달리한 것 이외에는 참고예 1과 동일하게 실시하였다.
얻어진 고분자의 수율은 17.5%였으며 원자 흡광분석의 측정 결과 9.8㏖%의 보론을 함유하고 있고 분자량은 80000이었다.
[참고예 4]
[보론산기를 함유하는 고분자의 합성]
3-아크릴로일아미노벤젠보론산 0.386g(2.5㏖%), 아크릴아미드 5.612g(97.5㏖%), 용매로 증류수/에탄올(v/v=3/1) 114㎖, 개시제로 과황산 암모늄(0.025㏖/ℓ)를 탈기되어 봉해진 관에서 45분동안 45℃에서 중합시켰다.
얻어진 고분자를 물/메탄올계 용매로 3회 재침전시키고 정제하여 건조한 결과 수율은 70%이었고 분자량은 70000이었다.
[실시예 9]
보론산기를 함유하는 고분자로 참고예 1에서 얻어진 고분자와 다가 수산기를 함유하는 고분자로 분자량이 88000인 폴리비닐알코올(비누화도 : 99.5%)를 표 2에 도시된 바와같이 고분자 용액농도를 변화시켜 혼합비 1 : 1로 사용하였다. 그 혼합물을 반응시켜 복합체를 얻은후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[실시예 10]
보론산기를 함유하는 고분자로 참고예 1에서 얻어진 고분자와 다가수산기를 함유하는 고분자로 폴리사카라이드(갈락토오즈)(비누화도 : 99.5%)를 표 2에 도시된 바와같이 고분자 용액농도를 변화시켜 혼합비 1 : 1로 사용하였다. 그 혼합물을 반응시켜 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[비교예 1]
3-아크릴로일아미노벤젠보론산을 첨가하지 않은 것 이외에는 참고예 1과 동일하게 실시하여 얻은 고분자와 다가 수산기를 함유하는 폴리머로 분자량 88000인 폴리비닐알코올(비누화도 : 99.5%)를 표 2에 도시된 바와같이 고분자 용액 농도를 변화시켜 혼합비 1 : 1로 사용하였다. 그 혼합물을 반응시켜 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
* : 보론산기를 함유하지 않은 폴리머
표 2에서, 보론산기를 함유하지 않은 고분자로 얻은 복합체의 점도는 일정하게 약 1.0(cps)인 반면 보론산기를 함유하는 고분자로 얻은 복합체의 점도는 농도의 상승시 증가한다는 것을 명백하게 알 수 있다.
[실시예 11]
보론산기를 함유하는 고분자로 참고예 1에서 얻어진 고분자와 다가 수산기를 함유하는 고분자로 분자량이 25500인 폴리비닐알코올(비누화도 : 99.6%)를 고분자 용액농도0.5%에서 혼합비를 변화시켜 사용하였다. 그 혼합물을 반응시켜 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[실시예 12]
고분자 용액 농도를 0.75%로 변화시켜 사용한 것 이외에는 실시예 11과 동일하게 실시하여 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[실시예 13]
고분자 용액 농도를 1.0%로 변화시켜 사용한 것 이외에는 실시예 11과 동일하게 실시하여 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[실시예 14]
보론산기를 함유하는 고분자로 참고예 2에서 얻어진 고분자와 다가 수산기를 함유하는 고분자로 분자량이 25500인 폴리비닐 알코올(비누화도 : 99.6%)를 고분자 용액농도 1.0%에서 혼합비를 변화시켜 사용하였다. 그 혼합물을 반응시켜 복합체를 얻은 후 점도 변화를 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3에는, 실시예 11∼14의 결과가 도시되어 있는데 보론산기를 함유하는 고분자와 다가 수산기를 함유하는 고분자의 고분자 농도와 혼합비를 변화시켜 합성된 복합체의 형성에 따른 점도 변화가 도시되어 있다.
[표 3]
B : 보론산기를 함유하는 고분자
T : 다가 수산기를 함유하는 고분자
표 3의 결과로부터 복합체의 형성은 보론산기를 함유하는 고분자와 다가 수산기를 함유하는 고분자의 혼합비가 3 : 1∼1 : 1의 범위에서 명백하게 나타난다는 것을 알 수 있다.
[실시예 15]
참고예 1에서 얻은 보론산기를 함유하는 고분자의 0.75%수용액과 분자량이 25500인 폴리비닐알코올(비누화도 : 99.6%)의 0.75%수용액을 혼합비 1 : 1로 혼합하여 복합체를 형성한 후 당농도 0,100,200,500 및 1,000㎎/㎗를 각각 첨가하였다. 복합체의 해리에 따른 점도 저하의 경시 변화를 측정하여 그 결과를 제2도로 도시하였다.
제2도에서 당농도가 0인 경우는 △, 100일때는 ■, 200일때는 □, 500일때는 ●, 100㎎/㎗일때는 ○로 표시하였다.
제2도에 도시된 바와같이 당농도가 증가함에 따라 복합체의 해리에 따른 점도 저하가 빨라지게 된다는 것을 알 수 있다. 특히, 당농도가 1,000㎎/㎗일 경우에는 20분후에 점도가 일정하게 된다.
[실시예 16]
보론산기를 함유하는 고분자로 참고예 4에서 얻은 고분자의 2%용액 및 다가 수산기를 함유하는 고분자로 분자량이 88000인 폴리비닐 알코올 2%용액을 인슐린과 혼합하여 복합체를 합성하였다. 얻어진 복합체를 투석막(dialysis membrane)에 넣고 인산완충액(pH7.4)중에서 글루코오즈 부존재시와 글루코오즈 1.000㎎/㎗존재하에서 인슐린 방출을 각각 시험하였다. 인슐린은 시그마사 제품인소(bovine)인슐린을 사용하였으며 인슐린의 정량은 UV측정기로 측정하였다. 투석막은 스펙트라사 제 투석튜브인 Spectra/pore 7(분화 분자량 25,000)을 사용하였다. 복합체중의 인슐린 농도는 0.5㎎/㎗였다. 투석튜브에 충진된 6㎖의 복합체를 12㎖의 완충액 또는 글루코오즈를 함유하는 완충액에 넣고 방출된 인슐린의 농도를 측정하였다. 3시간후에 방출된 인슐린의 농도는 완충액 단독일 경우에 11㎍/㎖, 11㎎/㎗의 글루코오즈를 함유하는 완충액의 경우에 36㎍/㎖로 각각 나타났다.
[보론산기를 함유하는 고분자로 가교 폴리머를 포함하는 본 발명의 고분자 복합체의 경우]
[실시예 17]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 2.05g(10m㏖)과 2-하이드록시에틸메타크릴레이트 11.7g(90m㏖)에 가교제로 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 0.099g(0.5m㏖) 및 개시제로 3급 부틸 페록시-2-에틸헥사노에이트 0.07g을 첨가하고 20분간 질소치환한 후 그 혼합물을 제막용 용기에 유입하여 제막시켰다.
제막은 하기 공정에 의해 이루어진다.
2매의 유리판상에 두께 100㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트를 부착시키고 그 유리판 사이에 모노머 용액을 유입하기 위한 프레임(테프론, 두께; 0.1∼1.0㎜)를 만들어 모노머 용액을 유입시킨 다음 그 프레임을 유리판 사이에 두었다. 이 유리판을 오븐에 넣고 질소가스의 흐름속에 60℃, 12시간 동안 모노머 용액을 중합하였다. 얻어진 복합체를 증류수 또는 완충액으로 액침시킨 후에 UV(254㎜)측정기로 복합체의 보론산기가 방출되는지의 여부를 측정했다. 이 결과 복합체를 10동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재 하에서의 팽윤변화를 37℃의 완충액 중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 18]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 2.05g(10m㏖), 2-하이드록시에틸메타크릴레이트 10.4g(80m㏖) 및 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 1.85g(10m㏖)에 가교제로 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 0.099g(0.5m㏖)과 개시제로 3급 부틸 페록시-2-에틸 헥사노에이트 0.072g을 첨가하고 20분간 질소 치환한 후 그 혼합물을 제막 용기에 유입하여 제막시켰다.
제막 방법은 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하였다. 실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤 변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 19]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 0.82(4m㏖)과 N,N-디메틸아크릴아미드 3.569g(36m㏖)을 디메틸포름아미드 14.335g에 첨가하고 가교제로 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 0.396g(2m㏖)과 개시제로 3급 부틸 페록시-2-헥사노에이트 0.096g을 첨가하였다. 20분간 질소치환한후 그 혼합물을 제막기에 유입하여 제막시켰다.
제막 방법은 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하였다. 실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 20]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 0.41(2m㏖), N,N-디메틸아크릴아미드 3.569g(36m㏖) 및 글리세롤 모노메타크릴레이트 0.32g(2m㏖)을 디메틸포름아미드 14.085g에 첨가하고 이 혼합물에 가교제로 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 0.396g(2m㏖)과 개시제로 3급부틸페록시-2-에틸 헥사노에이트 첨가하였다. 20분간 질소치환 한 후 이 혼합물을 제막용기에 유입하여 제막시켰다.
제막 방법은 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하였다. 실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 21]
실시예 20중에서 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산을 3-아크릴로일아미노벤젠보론산 0.764g(4m㏖)로 대치한 것 이외에는 실시예 20과 동일하게 실시하였다.
실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 22]
일단계로 중합도 500인 폴리비닐알콜의 5% 수용액 20㎖, 2.5% 글루타르알데히드 수용액 0.95㎖ 및 10% 황산수용액 1.0㎖를 유리판에 넣고 실온에서 24시간 동안 방치시켰다. 가교 폴리머를 증류수에 넣고 3회 증류수를 변화시켜 미반응물질을 제거하였다. 2단계로 3-메타크릴올아미노벤젠보론산 0.41g(21m㏖), N,N-디메틸아크릴아미드 9.72g(98m㏖), N,N'-메틸렌-비스아크릴아미드 0.385g(2.5m㏖) 및 증류수 95㎖를 얻어진 폴리머에 첨가하였다. 이 혼합물을 개시제인 과황산 암모늄을 0.5g 함유한 수용액에 48시간 동안 액침시키고 2∼3시간동안 질소치환 시킨 다음 이 혼합물을 질소개스의 흐름중에서 80℃의 온도로 오븐에서 중합시켰다.
얻어진 복합체를 증류수에 넣고 3회 증류수를 변화시켜 미반응 물질을 제거하였다.
실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일 동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 23]
일단계로 중합도 500인 폴리비닐알콜의 5중량% 디메틸 설폭사이드 용액 20㎖에 일본 폴리우레탄공업주식회사제 트리 이소시아네이트인 KORONATE HL 0.2g을 첨가하여 유리판에 넣고 80℃의 온도에서 72시간 동안 오븐에서 가교 시킨후, 디메틸 설폭사이드에 넣고 3회 디메틸 설폭사이드를 변화시켜 미반응 물질을 제거하였다. 2단계로, 얻어진 폴리머를 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 0.025g(5m㏖), N-N-디메틸 아크릴아미드 9.418g(95m㏖), 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 0.495(2.5m㏖), 디메틸 설폭사이드 98.4㎖ 및 개시제로 3급 부틸페록시-2-에틸헥사노에이트 0.55g을 함유하는 용액에서 48시간 동안 액침시키고 2∼3시간 동안 질소치환시킨 다음 이 혼합물을 질소가스의 흐름중에서 60℃의 온도로 12시간 동안 오븐에서 중합시켰다.
얻어진 복합체를 디메틸 설폭사이드에 넣고 3회 디메틸 설폭사이드를 변화시켜 미반응 물질을 제거하였다. 복합체중에 있는 디메틸 설폭사이드는 증류수로 서서히 치환시켰다.
실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일 동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[실시예 24]
증류수 12㎖에 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산 33㎎(0.16m㏖), 아크릴아미드 1.41g(16.0m㏖) 및 글리세롤 모노메타크릴레이트 26㎎(0.16m㏖)을 첨가하고 이 혼합물에 가교제로 N,N'-메틸렌-비스아크릴아미드 90㎎(0.58m㏖), 개시제로 과황산암모늄(0.6g/㎖) 수용액 0.2㎖ 그리고 N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌디아민 0.1㎖를 첨가한 후 이 혼합물을 톨루엔-클로로포름계 용매 및 ARCER C(간또가세이사 제품) 0.4㎖를 함유하는 용매에 첨가하여 질소가스의 흐름중에서 0℃, 1시간 동안 역상 현탁중합시키므로서 복합체를 얻었다.
실시예 17과 동일한 방법으로 얻어진 복합체로 부터 벤젠보론산기의 방출여부를 측정한 결과 복합체를 증류수와 완충액으로 10일 동안 액침했음에도 불구하고 보론산기의 방출은 관찰되지 않았다.
얻어진 복합체를 당의 존재 및 부존재시의 팽윤변화를 37℃의 완충액중에서 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[비교예 2]
2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 13.0g(100m㏖)에 가교제로 에틸렌글리콜 디메타아크릴레이트 0.099g(0.5m㏖)을 첨가하고 이 혼합물을 실시예 17과 동일한 방법으로 중합시켰다.
얻어진 복합체의 팽윤변화를 37℃의 완충액 중에서 당의 존재 및 부존재시의 경우를 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[비교예 3]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산을 첨가하지 않고 N,N-디메틸아크릴아미드의 양을 3.965g(40m㏖)으로, 디메틸포름아미드의 양을 13.084g으로 변화시킨 것 이외에는 실시예 19와 동일한 방법으로 실시하였다.
얻어진 복합체의 팽윤변화를 37℃의 완충액 중에서 당의 존재 및 부존재시의 경우를 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[비교예 4]
3-메타크릴로일아미노벤젠보론산을 글리세롤 모노메타크릴레이트 0.64g(4m㏖)으로 변화시킨 것 이외에는 실시예 19와 동일하게 실시하였다.
얻어진 복합체의 팽윤변화를 37℃의 완충액 중에서 당의 존재 및 부존재시의 경우를 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 17∼24 및 비교예 2∼4에서 얻어진 복합체의 팽윤도를 표 4에 도시하였다.
팽윤도는 복합체 1g에 함유된 용매의 양(g)으로 표시되었다.
표 4의 측정에 사용된 용액은 A : 인산생리완충액(pH=7.4), B : HEPES 완충액(pH=8.5), C : HEPES 완충액(pH=8.5), 글루코오즈 100㎎/㎗, D : HEPES 완충액(pH=8.5), 글루코오즈 1,000㎎/㎗, E : HEPES 완충액(pH=8.5), 갈락토오즈 100㎎/㎗이다.
[표 4]
표 4에 도시된 바와 같이 각 실시예에서 얻어진 복합체의 팽윤도는 당농도에 따라 증가하고 한편, 비교실시예에서 얻어진 복합체의 팽윤도는 일정하다.
[실시예 25]
실시예 19에서는 인슐린의 투과를 막(직경 20㎜)이 2개의 층(20㎖/층)으로 분리 투과장치를 사용하여 37℃의 항온조에서 측정하였다.
인슐린 0.5㎎/㎖가 함유된 HEPES 완충액을 위 장치중 하나의 층에 넣고 다른 층에는 완충액 또는 글루코오즈 1,000㎎/㎖가 함유된 HEPES 완충액을 넣고 다음 시그마사 제출인 소(bovine) 인슐린을 사용하여 UV(274㎚)로 인슐린을 측정하였다.
그 결과, 6시간 후에 투과된 각층의 인슐린의 농도는 완충액을 단독으로 사용하였을 경우에 32㎍/㎖이고 글루코오즈 1,000㎎/㎗를 함유하는 HEPES 완충액을 사용하였을 경우에는 63μ㎎/㎖이었다.

Claims (14)

  1. 폴리머중에 보론산기를 함유함을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 1종 또는 2종 이상의 약물이 상기 복합체에 포함되거나 결합되는 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  3. 제2항에 있어서, 보론산기를 함유하는 폴리머와 다가 수산기를 함유하는 약물이 보론산 에스테르 결합으로 결합된 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  4. 제1항에 있어서, 다가 수산기를 함유하는 1종 또는 2종 이상의 폴리머와 보론산기를 함유하는 폴리머가 함유됨을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  5. 제1항에 있어서, 보론산기를 함유하는 폴리머가 3-아크릴로일아미노 벤젠보론산, 3-메타크릴로일 아미노벤젠보론산 또는 4-비닐벤젠보론산의 폴리머 또는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  6. 제4항에 있어서, 다가 수산기를 함유하는 폴리머가 중합도 100∼10,000인 폴리비닐알코올, 갈락토만난, 풀루란, 덱스트란 또는 아밀로오즈인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  7. 제4항에 있어서, 보론산기를 함유하는 폴리머와 다가 수산기를 함유하는 폴리머의 중량비가 1 : 10∼10 : 1인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  8. 제4항에 있어서, 보론산기기를 함유하는 폴리머가 3-아크릴로일아미노벤젠보론산과 N-비닐피롤리돈의 코폴리머이고 다가 수산기를 함유하는 폴리머는 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  9. 제1항에 있어서, 폴리머가 가교 폴리머인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  10. 제4항에 있어서, 폴리머가 가교 폴리머인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  11. 제9항에 있어서, 가교 폴리머가 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/2-하이드록시에틸메타크릴레이트/에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/2-하이드록시에틸메타크릴레이트/디에틸아미노에틸메타크릴레이트, 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/N,N-디메틸아크릴아미드/에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/N,N-디메틸아크릴아미드/글리세롤 모노메타크릴레이트/에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 3-아크릴로일아미노벤젠보론산/N,N-디메틸아크릴아미드글리세롤모노메타크릴레이트/이틸렌글리콜디메타크릴레이트, 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/N,N-디메틸아크릴아미드/N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/N,N-디메틸아크릴아미드/에틸렌글리콜디메타크릴레이트 또는 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/글리세롤 모노메타크릴레이트/N,N'-메틸렌비스아크릴아미드의 코폴리머인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  12. 제2항에 있어서, 약물이 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴, 부신피질 호르몬, 이소프로테레놀, 이소에타린, 에피린, 부탄에프린, 트리메토키놀, 키노킨, 카나마이신, 리비토마이신, 스트렙토마이신, 제암제, 염료 및 지시약으로부터 선택됨을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  13. 제3항에 있어서, 다가 수산기를 함유하는 약물이 글루코실화 인슐린 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 인슐린인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
  14. 제3항에 있어서, 폴리머가 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/비스아크릴아미드, 4-비닐벤젠보론산/에틸비닐벤젠/디비닐벤젠 또는 3-메타크릴로일아미노벤젠보론산/아크릴아미드/N,N'-에틸렌비스아크릴아미드의 코폴리머인 것을 특징으로 하는 당 응답형 고분자 복합체.
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