JPH08502490A

JPH08502490A - 組成物

Info

Publication number: JPH08502490A
Application number: JP6510316A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクリウス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1996-03-19
Also published as: EP0671929A4; WO1994008603A1; EP0671929A1

Abstract

(57)【要約】エステル交換トリグリセリド；中または長鎖脂肪族アシルモノおよび／またはジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤；高ＨＬＢ界面活性剤；水性親水性相；および水溶性治療剤を含み、混合により安定で自己乳化性の油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】組成物発明の分野本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる１〜２０の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般的に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava ）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７−６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙にもとづく不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加することである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンは文献に記載されている（例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.Journal of Pharm aceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（ J.Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８を参照のこと）。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高度のエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って調製および商業的適用のためのスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin vivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与えることができるこれらの系の性質である。しかしこの向上した薬剤デリバリーの理由はあまりよく理解されていない。ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材とするミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したかって、適当な予備濃縮物は親水性成分として１，２−プロピレングリコール、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドおよび界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）からなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は向上した皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、（Ｃ_6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノ−またはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤、およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系により向上した経皮デリバリー特性が得られるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド、２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo LaboratoriesLtd. ））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相からなる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相中に含む。この特許は、向上した処方に関連し、生物学的利用能については記載していない。ＷＯ８８／０００５９（エングストレーム（Engstrom）ら、対応する論文、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J. Dispersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸モノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸トリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的活性物質に関する徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ₁₆ _-22 ）脂肪酸モノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤である。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載していない。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freiberg）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Oil.Chem.Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。また、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載されていない。意外にも、中および長鎖脂肪族アシル基の混合物からなるように、トリグリセリドが化学的に修飾された（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを用いて、有用な薬剤デリバリー特性が得られることが見いだされた。発明の要約従って、本発明は、（ａ）エステル交換されたトリグリセリドからなる油および低ＨＬＢ界面活性剤を有し、ここに該低ＨＬＢ界面活性剤が中脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルジグリセリド、中鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物から選択される親油性相と；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療剤とからなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は混合により、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。図面の簡単な記載第１図は一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物、親水性（水性）相および高ＨＬＢ界面活性剤を含有するミクロエマルジョン系の疑似三相図の読み方を示す。第２図はＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ／ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（３：１の割合）；高ＨＬＢ界面活性剤（ＴＷＥＥＮ８０）；および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第３図はＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ／ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第４図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ａ／ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第５図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ａ／ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液を含む系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第６図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ｂ／ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第７図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ｂ／ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第８図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ｃ／ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第９図はＣＡＰＴＥＸ９１０Ｃ／ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤ＴＷＥＥＮ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載前記のように、本発明は、（ａ）エステル交換されたトリグリセリドからなる油および低ＨＬＢ界面活性剤を有し、ここに該低ＨＬＢ界面活性剤が中脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルジグリセリド、中鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物から選択される親油性相；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤；（ｃ）水性親水性相；および（ｄ）水溶性治療剤を有する医薬組成物であって、混合により安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成するものである。この分野での初期の研究は、有用な（ｗ／ｏ）エマルジョンが中鎖脂肪族アシルトリグリセリドおよび中鎖脂肪族アシルモノ−もしくはジグリセリドまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤（コンスタンティニデス・ピー（Constantin ides,P.）、ＷＯ９３／０２６６４、１９９３年２月１８日公開）を用いるか、または長鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および長鎖脂肪族アシルモノ−またはジグリセリドまたはその混合物またはソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルである低ＨＬＢ界面活性剤（コンスタンティニデス、ピー、ＷＯ９３／０２６６５、１９９３年２月１８日公開）を用いて調製されることを開示している。エステル交換トリグリセリド、中および長鎖脂肪族アシルトリグリセリドの物理的混合物を低ＨＬＢ界面活性剤と組み合わせて使用することによっても、意外にも安定な油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンを生成することが判明している。本明細書において用いる「中鎖脂肪族アシル」なる語は、６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であって、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル基をいう。本明細書において用いる「長鎖脂肪族アシル」なる語は、飽和、一不飽和または多不飽和の、１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であって、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル基を意味する。本明細書において用いる「エステル交換トリグリセリド」なる語は、中および長鎖脂肪族アシルトリグリセリドの物理的混合物を反応させて、各トリグリセリドが中および長鎖脂肪族アシル基の混合物を有する新規合成トリグリセリドを形成することにより合成的に形成されるトリグリセリドをいう。適当なこのようなトリグリセリドは、商業上容易に入手可能であり、食品業界ですでに用途が判明している。ココナツ油またはヤシ油などの天然油は、種々の異なる中および長鎖脂肪酸の混合物からランダムに無作為に形成されるトリグリセリドからなり、したがって本発明において有用な長鎖脂肪族アシル鎖に富むトリグリセリドと区別できる。本発明において用いるのに適当なエステル交換トリグリセリドは、中鎖脂肪族アシル基がカプリル酸および／またはカプリン酸からなり、長鎖脂肪族アシル基がオレイン酸および／またはリノール酸からなるものを包含する。好ましくは、中鎖脂肪族アシル基は約３０〜９０重量％、より好ましくは約４０〜８０重量％、もっとも好ましくは約５０〜８０重量％の脂肪族アシル基からなる。好ましくは、長鎖脂肪族アシル基は、約１０〜５０重量％、より好ましくは約１０〜４０重量％、もっとも好ましくは約１０〜３０重量％の脂肪族アシル基からなる。好ましくは、中鎖脂肪族アシル基は大部分がカプリル酸基である。適当には、カプリル酸およびカプリン酸基の比は約１：１〜９：１、より適当には約１：１〜３：１の範囲にある。適当なトリグリセリドは、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialties）オハイオ州，コロンバスから、ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ、Ｂ、ＣおよびＤならびにＣＡＰＴＥＸ９１０Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの商標で入手可能な製品を包含し、これはエステル交換中鎖トリグリセリドおよび高リノールまたはオレイン植物油として記載され、それそれカプリル酸／カプリン酸およびリノール酸およびカプリル酸／カプリン酸およびオレイン酸および必須脂肪酸の混合物からなり、詳細は以下の表に示す（製造業社のデータ、脂肪酸重量％）。脂肪酸組成％Ｗ／Ｗ製品中鎖長鎖その他８１０Ａ７８１４６８１０Ｂ５８２７１５８１０Ｃ４４３７１９８１０Ｄ３２４５４５９１０Ａ８０１５＋１＊４９１０Ｂ６０３２＋２＊６９１０Ｃ５０４１＋３＊６９１０Ｄ３３５６＋４＊７＊リノール酸本発明における使用に適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪族アシルモノ−およびジグリセリド、ならびにその混合物を包含し、また少量の（５重量％未満、好ましくは２重量％未満）の遊離脂肪酸も含む。モノ−およびジ−グリセリドは、それぞれ異なる脂肪酸モノ−およびジ−グリセリドの混合物を含んでもよい。適当な中鎖脂肪酸モノ−およびジ−グリセリドはカプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸モノおよび／またはジグリセリドを包含する。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities）オハイオ州、コロンバス）の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７．４％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．５％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３．２％）、カプリル酸（６６．８％）、カプリン酸（２９．６％）、ラウリン酸（０．３％）およびパルミチン酸（０．１％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８を包含する。製造業者によるＣＡＰＭＵＬ製品のエステル組成は、オレイン酸エステル（Ｃ１８）で表わされ、実際のＣ８／Ｃ１０モノエステル含量は、それぞれ約４５％である。主にカプリル酸モノ−およびジ−グリセリドの他の適当な混合物は、ヒュルス・アメリカ（Huls America）ニュージャージ州、ピスカタウェイの製品ＩＭＷＩＴＯＲ３０８であり、これはＣＡＰＭＵＬＣ８と似ている。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪酸モノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９の主な脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ１８飽和、一不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈一不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭＹＶＡＴＥＸＳＭＧの商品名で入手可能な製品などのジアセチル化およびジスクシニル化モノグリセリドも有用である。本発明において用いるのに適当な他の低ＨＬＢ界面活性剤は、ソルビタン長鎖脂肪酸エステル、例えはＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。前記したこれらの種々の低ＨＬＢ界面活性剤のうち、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリド、特にカプリル酸およびカプリン酸モノグリセリドが特に好ましい。適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２．５〜６の範囲のＨＬＢ値を有する。製品ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６のＨＬＢ値は、各々、約５．５〜６、３．７、４．３、３．７および２．８である。本発明において用いる適当な高ＨＬＢ界面活性剤は、（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい；（ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、例えばポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテル、および（ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル、例えばＰＥＧ− モノステアラートなどの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の使用に関して、高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは１３〜２０の範囲のＨＬＢ値を有する。適当には、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、約７〜約１５の範囲のＨＬＢ値を有する。本明細書において用いる「治療剤」（以下「薬剤」とも称する）なる語は、生物活性を有し、親水性相中に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に確実に優先的に溶解するような化合物を意味する。これはペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も含む。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。とくに好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００であるテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を含む。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ −Ｐｅｎ−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミト（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（Adams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄｔｃは４，４ ’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンである）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約６００ｍｇまでのまたは処方１ｇ当たり０．１〜６０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれる。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを表す）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０）などのヘキサペプチドおよび関連する類似体または同族体、例えばＨｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（ホン（Hong）ら、ＵＳＳＮ０７／９５１５００、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含するが、これに限定されるわけではない。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０．１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ペプチドおよび蛋白質は、インシュリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含する。他の適当な大ペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Blttle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。イオン強度およびｐＨ（３〜１０の範囲）を調節して組成物の結合性を失うことなく溶解を促進できる。水性親水性相は、水または等張塩溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒を含んでもよい。好ましい態様において、本発明の組成物において、モノ−またはポリヒドロキシアルコール補助界面活性剤、例えばエタノール、ブタノールまたはプロピレングリコールを親水性相の主要成分として用いることは避けるほうかよいことか判明している。このことは安定性を緩和し、これを用いることに伴う困難を処理するだけでなく、付随する胃および十二指腸の刺激を軽減する利点がある。したがって、本発明の組成物の親水性相は基本的には水性であり、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２％重量未満のアルコール相からなっていてもよい。脂肪酸トリクリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、第１図に示したような相図により、当業者には容易に決定できる。系が、４成分、即ち脂肪族トリアシルグリセリド（油）、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性／親水性相からなる場合、疑似三相図を用いる。この場合、三変数のみがあるように、油および低ＨＬＢ界面活性剤などの２成分の割合を一定に保ち、それぞれを次に三角形の一辺で表わす。このように、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わし、（２）は親水性（水性）相、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を表わす。例として、点「Ａ」は５０％油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％水性相および３０％高ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わす。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面活性剤（一定割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明な処方は、安定な処方の形成を示すものである。採用した成分の特性に応じて、室温で液体およびゲル処方が得られる。安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散できない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。本来ミセルであるミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。この相図から、適当なパーセンテージを読み取る。ついで、このプロセスを他の比率の油／低ＨＬＢ界面活性剤に関して繰り返し、全体図を得る。親油性相中にエステル交換中鎖トリグリセリド油（ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ）および長鎖脂肪族アシルモノグリセリド（ＡＲＬＡＣＥＬ１８６、低ＨＬＢ界面活性剤）（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤（ＴＷＥＥＮ８０）および塩溶液を含む系の代表的疑似三相図を第２図に示す。油＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を成分（１）で示し、塩溶液を成分（２）、高ＨＬＢ界面活性剤を成分（３）で示す。これらの系により、相図においてミクロエマルジョン領域（斜線部分）として示される広範囲におよぶ清澄なミクロエマルジョンが得られ、この領域は、通常、さらに部分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に細分割される。細分割は、主にコンダクタンス、粘度および過剰の水（最低５倍）の存在下での希釈度の違いに基づく。粘度およびコンダクタンスは両方とも領域（Ａ）から（Ｃ）へと増加し、（Ｂ）および（Ｃ）間で大きな変化が観察される。過剰の分散相（塩溶液または水）の存在下で領域（Ａ）および（Ｂ）のミクロエマルジョンは濁った（ｏ／ｗ）エマルジョンになる。対照的に、領域（Ｃ）のミクロエマルジョンは希釈しても清澄なままである。領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）における低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物の最終ＨＬＢの計算値は、各々、７〜１１、１１〜３および１３〜１５である。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは疑似三相図の領域（Ａ），（Ｂ）および（Ｃ）内にあるものである。したがって、さらに別の態様において、本発明は、本明細書において定義した、種々の成分の相対的割合が本明細書において記載した疑似三相図、例えば第２図にあるような領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）内、好ましくは（Ａ）および（Ｂ）内、より好ましくは（Ａ）内にある、安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを提供する。一般に、代表的系において、油＋低ＨＬＢ界面活性剤がミクロエマルジョンの約４０％〜１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲で存在し、高ＨＬＢ界面活性剤が５０％未満、水が２０％未満で存在する安定で清澄な液体ミクロエマルジョンが得られる。相図の代表的な範囲を構築するこのプロセスにより、本発明の範囲内の安定で自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、脂肪族アシルエステル交換トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になってなる親油性相は、ミクロエマルジョンの約８〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約９０％、より好ましくは約４０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約９０％からなる。脂肪族アシルトリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよい。脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１．５：１、好ましくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合、比較的低粘度の有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合を増加させて５：１に近付けると、ミクロエマルジョン存在領域の領域（Ｃ）が圧倒的に増加するようになることが見いだされた。本発明のミクロエマルジョンは、親油性相中に少なくとも５０％の中鎖成分を含むのが適当である。好ましくは、中鎖：長鎖成分の割合は約９：１〜１：１、より好ましくは約６：１〜１：１、最も好ましくは約４：１〜１：１である。高ＨＬＢ界面活性剤がミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％、より好ましくは約７．５〜約３０％で存在するのが適当である。親水性相はミクロエマルジョンの０より少し大きい値〜約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、最も好ましくは約１〜５％からなるのが適当である。一般に、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加が、親水性相の相対量の増加に匹敵することは当業者には容易に理解できる。本発明のミクロエマルジョンにおいて、親油性相は、ミクロエマルジョンの、好ましくは約１０〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４０〜９０％、最も好ましくは６０〜９０％であり、高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは約５〜７５％、より好ましくは５〜５０％、最も好ましくは７．５〜３０％であり、親水性相は、好ましくは４０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは、５％未満からなる。このようなミクロエマルジョンにおいて、脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、好ましくは、４：１と２：１の間にある。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および周囲温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、周囲温度、３７℃および５０℃、好ましくは４℃または周囲温度で安定な形態で貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは対応するペプチド不含ミクロエマルジョンの安定性（貯蔵寿命）と類似した安定性を示す。安定な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、水性相のp Ｈが約３から約１０まで変化する場合に形成され、低または高いpＨで高い溶解度を示す薬剤に関して有利である。周囲温度で可動性の液体またはゲルである処方に関してミクロエマルジョンは種々の粘度を示す。比較的多量の高ＨＬＢ界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ８０を有するミクロエマルジョンはこの物質の高い粘度のためにより粘度が高くなる傾向がある。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技術による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、もっとも好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分を含んでもよいがこれに限定されない：ｉ）脂質、例えばリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンもしくはたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖脂肪酸、例えばオレイン酸； ii）例えは３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（一水和物）； iii）胆汁塩、例えばそのアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウム； iv）例えば３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース；ｖ）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； vi）ジオクチルスクシネート、ジ−オクチルナトリウムスルホスクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム； vii）プロピレングリコール一および二脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート、ジラウレート、ヒドロキシステアレート、イソステアレート、ラウレート、リシノレートなど、このうち、Miglyol８４０およびImwitor ４０８として知られている市販のプロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸ジエステルが特に好ましい；および viii）アプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌などにより与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌する簡単なプロセスにより容易に調製できる。好ましくは、薬剤を水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解し、これを次にあらかじめ混合した油および低ＨＬＢ界面活性剤の組合せ、続いて高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより薬剤不含ミクロエマルジョンをまず調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。ミクロエマルジョンの調製中にすべての成分を溶解させるためには高温（４０〜６０℃）であることが必要であるが、好ましい系は室温で処方してもよい。周囲温度での処方はペプチドなどの熱不安定性活性成分に対して特に有利である。本発明の医薬組成物は治療剤からなり、ヒトを含む動物に投与する治療において用いることを意図とする。従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらに、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療する患者によって決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できると考えられる。さらに別の態様において、本発明は医薬の製造における前記定義のような脂肪族アシルトリグリセリド、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療剤および親水性相の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、経口、局所、直腸、膣内または全身的投与の他の形態に用いられ、従ってそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。経口または局所投与に適した組成物が特に好ましい。薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤を含むミクロエマルジョンの前駆体として有用である。したがって、別の態様において、本発明は（ａ）エステル交換トリグリセリドからなる油および中または長鎖脂肪族アシルモノおよび／またはジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相と；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と、（ｃ）水性親水性相とからなる組成物であって、混合により安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。本発明を第１〜８図と関連して以下の記載（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）により説明するが、これに限定されない。記載例記載例１−代表的組成物の相図親油性相において以下のものを、高ＨＬＢ界面活性剤としてＴＷＥＥＮ８０および親水性相として塩溶液と組み合わせてなる次の代表系に関して疑似三相図を作成した：Ｎｏ．脂肪酸トリグリセリド低ＨＬＢ界面活性剤割合図１ CAPTEX810A ARLACEL186 ３：１２２ CAPTEX810A CAPMUL MCM ３：１３３ CAPTEX910A ARLACEL186 ３：１４４ CAPTEX910A CAPMUL MCM ３：１５５ CAPTEX910B ARLACEL186 ３：１６６ CAPTEX910B CAPMUL MCM ３：１７７ CAPTEX910C ARLACEL186 ３：１８８ CAPTEX910C CAPMUL MCM ３：１９ミクロエマルジョンが形成される相図の領域を油および低ＨＬＢ界面活性剤（一定の割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および水性相に対して滴定することにより決定し、相分離点、曇点および透明点を示す。得られた相図を第２〜９図に示す。領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）により示す広範囲に及ぶ清澄な、透明液体（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが利用できる。これらは室温および３７℃で安定である。これから、他の系についてのミクロエマルジョン存在領域は、全プロセスを繰り返し、これらの領域から完全に離れた相対的量を観察する必要がなく、領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）により決定される割合を集めることにより容易に決定てきることは当業者には容易に理解できる。実施例ＧＨＲＰまたはＲＧＤのいずれかである治療剤を含有する一連のミクロエマルジョンを、以下に概説する標準的操作に従って、以下の表に示す割合で調製した。脚注 ^a 実施例１〜４：ＣＡＰＴＥＸ８１０Ａ；実施例５〜８：ＣＡＰＴＥＸ９１０Ａ；実施例９および１０：ＣＡＰＴＥＸ９１０Ｂ；実施例１１：ＣＡＰＴＥＸ９１０Ｃ ^b ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（実施例２、４、７、８〜１０）；ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ（実施例１、３、５、６、１１） ^c ＴＷＥＥＮ８０ ^d 酢酸および塩化ナトリウムを含有する等張溶液（ｐＨ５．０）（実施例１、２、５、７、９および１１）；塩溶液（実施例３、４、６、８および１０） ^e Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂；および ^f シクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）−フェニルアミド一般に、まず適当な量の薬剤を適当な量の塩溶液または、より好ましくはストック溶液を用いて溶解することにより薬剤含有親水性相を調製し、これを次にさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶解させることによりこのようなミクロエマルジョンを処方する。薬剤を含有する親水性相を次に適当な量（重量）の油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これに次に高ＨＬＢ界面活性剤を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）添加する。別法として、薬剤を含有する親水性相を高ＨＬＢ界面活性剤に添加し、続いて完全に混合してからこれを油＋低ＨＬＢ界面活性剤混合物に添加する。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節する。治療法本発明の処方を以下の方法により活性成分に関するＧＩ刺激評価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価この試験において使用するのに適当なラットは、オスのスプレーグードーリ（（Sprague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラトリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させることにより安楽死させ、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。例えば本発明の実施例１〜８の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、裸眼および顕微鏡の両方で観察する。ＣＡＰＴＥＸ／ＣＡＰＭＵＬまたはＣＡＰＴＥＸ／ＡＲＬＡＣＥＬを含有するミクロエマルジョンを投与した動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどう見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエマルジョン１ｇあたり３ｍｇのペプチドを含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。ａ）塩溶液中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０．８４ｍｇのペプチドを０．９％塩溶液で８ｍｌにする。０．５ｍｌアリコートの血液サンプルを０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に集める。０分のサンプルを投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１サンプル当たり２５０μｌのアリコートにて保存する。血液ペレットをヘパリン化塩溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して安楽死させる。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中または塩溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン化したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０．５ｍｌアリコートの血液サンプルを集める。０分のサンプルを十二指腸カテーテルによる投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与の項（ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により安楽死させ、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用のサンプルの前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５ μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ² の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、サンプルに関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する：［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドに関する経口生物学的利用能のデータを前記方法により得ることができる。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３．８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０．３ｍｌの血液を実際のサンプル採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２．７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０．３ｍｌの３．８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中にいれる。３．８％クエン酸ナトリウム中血液サンプルを含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液サンプルをエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後にサンプルを採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適当量のミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液サンプルを次にクロモーログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害に関して試験する。サンプルを試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、塩溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０．３ｍｌの３．８％クエン酸ナトリウムと混合した２．７ｍｌの血液サンプルの１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中にいれ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μ ｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０．５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドを塩溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果との有用な比較に供する。本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験前記式１〜８に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをin vivo評価の前に周囲温度で安定な形態にて約４８時間さらに貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂の塩溶液中対照溶液（１．５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。オスのラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰの塩溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまで塩溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈カテーテルから以下の間隔で０．２ｍｌの血液サンプルを採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液サンプルを氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。前記実験から得られたサンプルの分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定することを必要とする。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液レベルおよび実際の生物学的利用能は観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物の、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチン、またはインシュリンから選択される。病状および各前記治療薬の使用は当業者には公知であり、多くの薬剤がすでに各特許に副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本明細書において開示した具体例の修正および改良も以下の特許請求の範囲に含まれる。当業者は前記載事項を用いてさらに工夫することなく本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって本発明の範囲をなんら制限するものではない。排他的性質および優先権を主張する本発明の具体例を以下に定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/11 38/23 38/28 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/34 9455−4Ｃ 37/26 9455−4Ｃ 37/30

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）エステル交換されたトリグリセリドからなる油および低ＨＬＢ界面活性剤を有し、ここに該低ＨＬＢ界面活性剤が中脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルジグリセリド、中鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物から選択される親油性相と；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療剤とからなる医薬組成物であって、混合により安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物。２．エステル交換トリグリセリドがカプリルもしくはカプリン酸またはカプリルおよびカプリン酸である中鎖脂肪族アシル基からなり、長鎖脂肪族アシル基がオレインまたはリノール酸、あるいはオレインおよびリノール酸である請求項１記載の組成物。３．中鎖脂肪族アシル基が脂肪族アシル基の約３０〜９０重量％からなり、長鎖脂肪族アシル基が約１０〜５０重量％からなる請求項２記載の組成物。４．中鎖脂肪族アシル基が主にカプリル酸基からなる請求項３記載の組成物。５．低ＨＬＢ界面活性剤が中または長鎖脂肪族アシルモノグリセリドまたは中または長鎖脂肪族アシルジグリセリドまたはその混合物である請求項１記載の組成物。６．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪族アシルカプリル酸／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドからなる請求項５記載の組成物。７．高ＨＬＢ界面活性剤が（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテルおよび（ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステルから選択される非イオン性界面活性剤である請求項１記載の組成物。８．治療剤がペプチドである請求項１記載の組成物。９．ペプチドが１００〜１００００間の分子量を有する請求項１記載の組成物。 10．ペプチドが２〜３５個のアミノ酸残基を有する請求項１記載の組成物。 11．ペプチドが、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンから選択される請求項８記載の組成物。 12．親油性相、高ＨＬＢ界面活性剤および水性相の相対比が第２図〜第８図の疑似三相図の領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）中にある請求項１記載の組成物。 13．脂肪族アシルエステル交換トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になってミクロエマルジョンの約８〜約９５％（ｗ／ｗ）からなる請求項１記載の組成物。 14．脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する比が５：１〜１．５：１の範囲にある請求項13記載の組成物。 15．.中鎖成分の長鎖成分に対する比が９：１〜１：１である請求項１記載の組成物。 16．親油性相がミクロエマルジョンの１０〜９０％（ｗ／ｗ）、高ＨＬＢ界面活性剤が５〜７５％、親水性相が４０％未満からなり、脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する比が４：１と２：１の間である請求項１記載の組成物。 17．経口デリバリーまたは局所投与のための請求項１記載のミクロエマルジョン。 18．（ａ）エステル交換されたトリグリセリドからなる油および中または長鎖脂肪族アシルモノ−および／またはジ−グリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相と；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と；（ｃ）水性親水性相とからなる組成物であって、混合することにより安定で自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物。 19．さらに哺乳動物において治療剤の経口生物学的利用能の向上を提供する請求項18記載のミクロエマルジョン。 20．（ａ）（ｉ）エステル交換トリグリセリドからなる油および低ＨＬＢ界面活性剤を有し、ここに低ＨＬＢ界面活性剤が中脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、長鎖脂肪族アシルジグリセリド、中鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物から選択される親油性相；（ii）高ＨＬＢ界面活性剤；（iii）水性親水性相；および（iv）水溶性治療剤を混合し、（ｂ）安定で自己乳化性の油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することからなる医薬組成物の製造法。