JP2002539202A

JP2002539202A - 融合１，４−チアジン−２−カルボニトリル誘導体、その製造および使用

Info

Publication number: JP2002539202A
Application number: JP2000605576A
Authority: JP
Inventors: クラウスハンセン，ホルガー; メーラータウモセ，ティナ; ボンドハンセン，ヨーン
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1999-03-12
Filing date: 2000-03-10
Publication date: 2002-11-19
Also published as: AU3147500A; EP1163233A1; WO2000055147A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、融合1,4-チアジン-2-カルボニトリル誘導体、その組成物およびその化合物を製造する方法に関する。この化合物は、中枢神経系、心臓血管系、肺系、胃腸系および内分泌系の疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、融合1,4-チアジン-2-カルボニトリル誘導体、その製造方法、その
化合物を含む組成物、これらの化合物を薬剤として使用すること、ならびに、治
療、例えば中枢神経系、心臓血管系、肺系、胃腸系および内分泌系の疾患の治療
または予防にこれらを使用することに関する。

【０００２】任意的に、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物を、１種以上の他の薬理学的
に活性な化合物、例えば抗糖尿病薬または、他の薬理学的に活性な物質（損われ
た絶食グルコース(impaired fasting glucose)(IFG)および損われたグルコース
寛容(impaired glucose tolerance)(IGT)の進行を予防するかまたは遅らせるこ
とを含む、糖尿病ならびにインスリン抵抗性および、インスリン抵抗性が病態生
理学的メカニズムである疾患の治療および／または予防のための化合物を含む）
と合わせて含むことができる。

【０００３】適当な抗糖尿病薬は、短期および長期作用インスリン、インスリン類似体、な
らびに経口的に活性な低血糖剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリベンクラミ
ド(glibenclamide)およびグリピジド；ビグアニド、例えばメトホルミン；安息
香酸誘導体、例えばレパグリニド(repaglinide)；チアゾリジンジオン、例えば
トログリタゾン(troglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタ
ゾン(pioglitazone)およびシグリタゾン(ciglitazone)；グルカゴン様ペプチド
１(GLP-1)、GLP-1誘導体およびGLP-1類似体；α-グルコシダーゼの阻害剤、例え
ばアカルボース(acarbose)およびボグリボース(voglibose)、グルコースの生合
成を引き受ける肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を
含む。

【０００４】発明の背景カリウムチャネルは、細胞膜電位の生理学的および薬理学的制御において重要
な役割を演じる。異なるタイプのカリウムチャネルの中で、アデノシン３リン酸
の細胞内濃度の変化によって調節されるのが、ATP-感受性（K_ATP）チャネルであ
る。K_ATP-チャネルは、種々の組織からの細胞、例えば心臓の細胞、膵臓の細胞
、骨格筋、平滑筋、中枢ニューロンおよび腺下垂体の細胞で見出された。このチ
ャネルは、多様な細胞機能、例えばホルモン分泌（膵臓のベータ細胞からのイン
スリン、腺下垂体細胞からの成長ホルモンおよび黄体刺激ホルモン）、血管拡張
（平滑筋細胞において）、心臓の作用の潜在的持続、中枢神経系における神経伝
達物質の放出と関係があった。

【０００５】 K_ATP-チャネルの調節物質(modulator)は、種々の疾患の治療のために重要であ
ることがわかった。非インスリン依存性真正糖尿病(mellitus)の治療のために使
用されてきた、ある種のスルホニル尿素は、膵臓のベータ細胞のK_ATP-チャネル
の阻害によってインスリン放出を刺激することにより作用する。雑多な群の化合物を含むカリウムチャネルオープナー(opener)は、管平滑筋を
弛緩させることができることがわかり、したがって、高血圧の治療のために使用
されてきた。さらに、カリウムチャネルオープナーは、喘息および種々の他の疾
患の治療における気管支拡張薬として使用することができる。

【０００６】さらに、カリウムチャネルオープナーは、毛髪成長を促進することが示され、
禿頭症の治療のために使用されてきた。カリウムチャネルオープナーはまた、膀胱の平滑筋を弛緩させることができ、
したがって、尿失禁の治療のために使用することができる。子宮の平滑筋を弛緩
させるカリウムチャネルオープナーは、早産の治療のために使用することができ
る。

【０００７】中枢神経系のカリウムチャネルに作用することによって、これらの化合物は、
種々の神経系および精神医学的疾患、例えばアルツハイマー、てんかんおよび大
脳虚血の治療のために使用することができる。さらに、これらの化合物は、良性の前立腺肥厚、勃起機能不全の治療および避
妊において有用であることがわかった。

【０００８】ベータ細胞のカリウムチャネルを活性化させることによりインスリン分泌を阻
害する本発明の化合物は、絶食グルコース減損(impaired fasting glucose)(IFG
)およびグルコース寛容減損(IGT)の進行を予防するかまたは遅らせることを含む
、非インスリン依存性真正糖尿病(mellitus)およびインスリン依存性真正糖尿病
(mellitus)を治療するために使用できる他の化合物と組合せて使用することがで
きる。

【０００９】そのような化合物の例は、短期および長期作用インスリン、インスリン類似体
、インスリンセンタイザー(sentizer)、インスリン分泌促進薬ならびに経口的に
活性な低血糖剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリベンクラミド(glibenclami
de)およびグリピジド；ビグアニド、例えばメトホルミン；安息香酸誘導体、例
えばレパグリニド(repaglinide)；チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン(
troglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazon
e)およびシグリタゾン(ciglitazone)；グルカゴン様ペプチド１(GLP-1)、GLP-1
誘導体およびGLP-1類似体；α-グルコシダーゼの阻害剤、例えばアカルボース(a
carbose)およびボグリボース(voglibose)、グルコースの生合成を引き受ける肝
臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。

【００１０】幾つかのK_ATP-オープナーは、脳底動脈または大脳動脈における血管痙攣を弱
めることができるので、本発明の化合物は、血管痙攣性疾患、例えばクモ膜下出
血および片頭痛の治療のために使用することができる。カリウムチャネルオープナーは、ニューロンを過分極化し、神経伝達物質放出
を阻害し、そして、本発明の化合物は、中枢神経系の種々の疾患、例えばてんか
ん、虚血および神経変性(neurodegenerative)疾患の治療のために、かつ痛みの
統御のために使用することができる。

【００１１】近年、ジアゾキシド（7-クロロ-3-メチル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-
ジオキシド）およびある種の3-（アルキルアミノ）-4H-ピリド[4,3-e]-1,2,4-チ
アジアジン1,1-ジオキシド誘導体が、膵臓のベータ細胞のK_ATP-チャネルの活性
化によってインスリン放出を阻害することが示された（ピロッテ(Pirotte) B.ら
、Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994)；ピロッテ(Pirotte) B.ら、J.
Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)；PCT公開公報WO 97/26265）。

【００１２】ジアゾキシドはさらに、BB-ラットにおいて糖尿病の開始を遅らせることが示
された（ブラホス(Vlahos) WDら、Metabolism 40, 39-46 (1991)）。肥満のズッ
カー(zucker)ラットにおいては、ジアゾキシドは、インスリン分泌を減らし、イ
ンスリンレセプター結合を増加させ、その結果、グルコース耐性を改善し、体重
増加を減らすことが示された（アレムザデフ(Alemzadeh) R.ら、Endocrinol. 13
3, 705-712 (1993)）。K_ATP-チャネルを活性化させる化合物は、インスリンの過
剰生産により特徴づけられる疾患の治療ならびに糖尿病の治療および予防のため
に使用できることが期待される。

【００１３】ある種の1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシドは、潜在的α₁-アドレナリ
ン受容体(adrenoceptor)拮抗物質として作用することが提唱された（ケルン(Che
rn) J.-Wら、J. Med. Chem. (1998), 41, 3128-41）。 3-（アルキルアミノ）-4H-ピリド[4,3-e]-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオ
キシドは最近記載された（ネイル(Neill), C.G.ら、Tetrahedron (1998), 54, 1
3645-13654およびピロッテ(Pirotte) B.ら、J. Med. Chem. (1998), 41, 2946-2
959）。 PCT公開公報WO 97/26265は、カリウムチャネルオープナーとして作用して、種
々の疾患の治療に有用である、ある種類の融合1,2,4-チアジアジンおよび融合1,
4-チアジン誘導体を開示する。

【００１４】 1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル（EI-タウィール(Taweel)ら、Arch. Ph
armacol. Res., 13, 261-264 (1990)、リゾ(Liso)ら、Synthesis, 1983, 755-75
7、リゾ(Liso)ら、J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, 567-572、リゾ(Liso)ら、J
. Heterocycl. Chem., 17, 793 (1980)、カノ(Kano)ら、Heterocycles, 12, 681
-684 (1979)およびリゾ(Liso)ら、J. Heterocycl. Chem., 18, 279 (1981)）、
フロ[3,2-b]-1,4-カルボニトリル1,1-ジオキシド（ステフェンズ(Stephens)およ
びソウェル(Sowell), J. Heterocycl. Chem. 34, 857-860 (1997)）、

【００１５】チエノ[3,2-b]-1,4-チアジン1,1-ジオキシド（ステフェンズ(Stephens)および
ソウェル(Sowell), J. Heterocycl. Chem. 35, 927-931 (1998)）、ピロロ[3,2-
b]-1, 4-チアジン1,1-ジオキシド（ワン(Wang)、バヨミ(Bayomi)およびソウェル
(Sowell), Pakistan J. Sci. Ind. Res. 31, 242-244 (1988)）ならびに2,3-ジ
ヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド（V.バリア(Balia
h)およびS.アナンタパドマナブハン(Ananthapadmanabhan), Indian J. Chem., 1
0, 917-918 (1972)）は記載されてきたが、カリウムチャネルオープナーのよう
な作用は記載がない。

【００１６】発明の記載本発明は、一般式I

【化３６】

【００１７】［ここで、 nは１または２であり； R³は、水素、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シク
ロアルキルまたはC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル（任意的に、ヒドロキシ
もしくはハロゲンで１置換もしくは多置換されていてもよい）；アリール、アリ
ール-C_1-6-アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール-C_1-6-アルキル、
または、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C_1-6-アルキル
もしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは多置換されているアリールもしくは
ヘテロアリールであり；

【００１８】 Aは、式Iの炭素原子aおよびbと一緒になって、

【化３７】

【００１９】から選択される環を形成し、ここで、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は独立して水素；ハロ
ゲン；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメチル；トリフルオロメチルスルファ
ニル；トリフルオロメトキシ；C_1-6-アルキル；C_1-6-アルコキシ；C_1-6-アルコ
キシ-C_1-6-アルキル；C_1-6-アルキルスルファニル；C_1-6-アルキルスルホニル；
C_1-6-アルキルスルフィニル；アリール；アリールスルファニル；アリールスル
フィニル；アリールスルホニル；アリールオキシ；任意的にハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、C_1-6-アルキルもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もし
くは多置換されているアリール基である］

【００２０】の融合1, 4-チアジン-2-カルボニトリル誘導体または、製薬上許容される酸もし
くは塩基とのその塩または、任意の光学異性体または光学異性体の混合物（ラセ
ミ混合物を含む）または任意の互変異性体形に関する。

【００２１】さらに、本発明は、Aが炭素原子aおよびbと一緒になって

【化３８】

【００２２】である、一般式Iの化合物に関する。さらに、本発明は、R³がC_1-6-アルキルである一般式Iの化合物に関する。さらに、本発明は、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷が独立して水素、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである一般式Iの化合物に関する。さらに、本発明は、R⁵およびR⁶が独立してトリフルオロメチルまたはハロゲン
であり、残りの置換基が水素である一般式Iの化合物に関する。

【００２３】さらに、本発明は、一般式I

【化３９】

【００２４】［ここで、 nは１または２であり； R³は、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアル
キル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキ
ル（任意的に、ヒドロキシもしくはハロゲンで１置換もしくは多置換されていて
もよい）；アリール、アリール-C_1-6-アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロ
アリール-C_1-6-アルキル、または、任意的にハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、C_1-6-アルキルもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは多置換され
ていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり；

【００２５】 Aは、式Iの炭素原子aおよびbと一緒になって、

【化４０】

【００２６】であり、ここで、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シ
アノ；トリフルオロメチル；トリフルオロメチルスルファニル；トリフルオロメ
トキシ；C_1-6-アルキル；C_1-6-アルコキシ；C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル；C_1-6 -アルキルスルファニル；C_1-6-アルキルスルホニル；C_1-6-アルキルスルフィ
ニル；又はアリールである］

【００２７】の融合1, 4-チアジン-2-カルボニトリル誘導体または、製薬上許容される酸もし
くは塩基とのその塩を提供する。本発明の範囲内に、式Iの化合物のすべての光学異性体（その幾つかは光学活
性である）、またそのラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれる。本発明の範囲はまた、式Iの化合物のすべての互変異性体形ならびに代謝産物
またはプロドラッグを含む。

【００２８】本明細書において開示された化合物の「代謝産物」は、その化合物が代謝され
るときに製造される、本明細書に開示された化合物の活性誘導体である。本明細
書に開示された化合物の代謝産物は、化合物を宿主に投与し、宿主からの血液試
料を分析することによって、または、インビトロ(in vitro)で肝臓細胞と共に
化合物をインキュベーションし、インキュベートしたものを分析することによっ
て、同定することができる。「プロドラッグ」は、インビボ(in vivo)で本明
細書に開示された化合物へと転化されるかまたは、本明細書に開示された化合物
と同じ活性代謝産物を有する化合物である。

【００２９】塩は、製薬上許容される酸付加塩、製薬上許容される金属塩もしくは任意的に
アルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩
、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩
、安息香酸、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸
塩等を含み、ジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス(Journal
of Pharmaceutical Science), 66, 2(1977)（参照することによって本明細書に
組入れられる）に挙げられた製薬上許容される塩に関連した酸塩、またはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等の塩を含む。

【００３０】「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書において使用される「C_1-6-アルキル」という語は、単独でまたは組
合せて、直鎖もしくは分岐の、示された数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を
いい、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル
、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-
ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル等である。

【００３１】本明細書において使用される「C_1-6-アルコキシ」という語は、単独でまたは
組合せて、エーテル酸素からのその遊離の原子価結合を有し、かつ１〜６個の炭
素原子を有する、エーテル酸素によって結合されたC_1-6-アルキルを含む直鎖も
しくは分岐の１価の置換基をいい、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシである。本明細書において使用される「C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル」という語は
、Oによって中断された２〜12個の炭素原子からなる基をいい、例えばCH₂-O-CH₃ 、CH₂-O- CH₂-CH₃、CH₂-O-CH(CH₃)₂等である。

【００３２】本明細書において使用される「C_2-6-アルケニル」という語は、２〜６個の炭
素原子および１つの二重結合を有する不飽和炭化水素鎖をいい、例えばビニル、
1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニルおよびn-ヘ
キセニルである。本明細書において使用される「C_2-6-アルキニル」という語は、３重結合を含
む不飽和炭化水素をいい、例えば-C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡CH,
-CH(CH₃)C≡CH等である。

【００３３】本明細書において使用される「C_3-6-シクロアルキル」という語は、示された
炭素数を有する、飽和環状炭化水素の基をいい、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。本明細書において使用される「（C_3-6-シクロアルキル）- C_1-6-アルキル」と
いう語は、単独でまたは組合せて、直鎖もしくは分岐の、１〜６個の炭素原子を
有し、C_3-6-シクロアルキルキで１置換された（シクロアルキル基は任意的にC_1- ₆ -アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは
多置換されていてもよい）飽和炭化水素鎖をいい、例えばシクロプロピルメチル
、（1-メチルシクロプロピル）メチル、1-（シクロプロピル）エチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル等である。

【００３４】本明細書において使用される「C_1-6-アルキルスルファニル」という語は、単
独でまたは組合せて、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有し、かつ１〜６個
の炭素原子を有する、２価の硫黄原子によって結合された低級アルキル基を含む
直鎖もしくは分岐の１価の置換基をいい、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオである。本明細書において使用される「C_1-6-アルキルスルフィニル」という語は、ス
ルフィニル基（-S(=O)-）によって結合された、直鎖もしくは分岐のC_1-6-アルキ
ル基を含む１価の置換基をいい、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル等
である。

【００３５】本明細書において使用される「C_1-6-アルキルスルホニル」という語は、スル
ホニル基によって結合されたC_1-6-アルキル基を含む１価の置換基をいい、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピル
スルホニル、n-ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニ
ル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、2-メチルブチルスルホニ
ル、3-メチルブチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、4-メチルペンチルスル
ホニル、ネオペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニルおよび2,2-ジメチルプ
ロピルスルホニルである。

【００３６】本明細書において使用される「アリール」という語は、フェニル、1-ナフチル
または2-ナフチルをいう。本明細書において使用される「アリール-C_1-6-アルキル」という語は、芳香族
炭化水素で置換された、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭素
鎖をいい、例えばベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチ
ル、2-(1-ナフチル)エチル等である。本明細書において使用される「アリールオキシ」という語は、フェノキシ、1-
ナフチルオキシまたは2-ナフチルオキシをいう。

【００３７】本明細書において使用される「アリールスルファニル」という語は、単独でま
たは組合せて、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有する、２価の硫黄原子に
よって結合されたアリール基（アリール基は任意的にC_1-6-アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは多置換されていてもよ
い）をいい、例えばフェニルチオ、(4-メチルフェニル)チオ、(2-クロロフェニ
ル)チオ等である。

【００３８】本明細書において使用される「アリールスルフィニル」という語は、スルフィ
ニル基（-S(=O)-）によって結合されたアリール基（アリール基は任意的にC_1-6-
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは多
置換されている）をいい、例えばフェニルスルフィニル、(4-クロロフェニル)ス
ルフィニル等である。本明細書において使用される「アリールスルホニル」という語は、スルホニル
基によって結合されたアリール基（アリール基は任意的にC_1-6-アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシもしくはC_1-6-アルコキシで１置換もしくは多置換されている
）をいい、例えばフェニルスルホニル、トシル等である。

【００３９】本明細書において使用される「ヘテロアリール」という語は、単独でまたは組
合せて、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５
〜６員環の単環式芳香族系または９〜10員環の２環式芳香族系を含む１価の置換
基をいい、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、
オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、
キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、
プテリジンおよびプリンである。

【００４０】本明細書において使用される「ヘテロアリール-C_1-6-アルキル」という語は、
ヘテロアリール基で置換された１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽
和炭素鎖をいい、例えば(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メ
チル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)
エチル等である。本発明の１つの実施態様においては、nが２である。本発明の別の実施態様においては、R³がC_1-6-アルキル、好ましくはメチルで
ある。

【００４１】本発明の別の実施態様においては、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスル
ファニルである。本発明の別の実施態様においては、R⁴が水素であり、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオ
ロメチルスルファニルである。本発明の別の実施態様においては、R⁵およびR⁶が独立してトリフルオロメチル
またはハロゲンであり、R⁴およびR⁷が水素である。

【００４２】本発明の別の実施態様においては、R⁴、R⁶およびR⁷が水素であり、R⁵がハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスル
ファニルである。本発明の別の実施態様においては、R⁴、R⁵およびR⁷が水素であり、R⁶がハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスル
ファニルである。

【００４３】本発明の特定の化合物は、 3,7-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]-1,4-チアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド； 3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド； 3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1-オキシド； 7-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド
； 3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,
1-ジオキシド； 3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1-
オキシド；

【００４４】 7-クロロ-3-プロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 7-クロロ-3-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 3-tert-ブチル-7-クロロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 7-メトキシ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 7-メトキシ-3-プロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド； 7-メトキシ-3-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド；

【００４５】 3-tert-ブチル-7-メトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド； 6,7-ジクロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド； 6-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 6-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド
； 8-フルオロ-3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カル
ボニトリル1,1-ジオキシド；又は 6-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[2,3-b]1,4-チアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド；あるいは、製薬上許容される酸または塩基とのその塩である。

【００４６】本発明の他の特定の化合物は、 3-プロピル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル
1,1-ジオキシド； 5,7-ジフルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 6-クロロ-7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1
-ジオキシド； 3-メチル-7-トリフルオロメチルスルファニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カル
ボニトリル1,1-ジオキシド； 3-メチル-7-トリフルオロメトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル
1,1-ジオキシド； 6,7,8-トリクロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド；または、製薬上許容される酸または塩基とのその塩である。

【００４７】本発明の化合物は、カリウムチャネルと相互作用し、それゆえにATP-調節され
たカリウムチャネルのオープナーまたは閉鎖剤(blocker)として作用し、このこ
とは、心臓血管系の種々の疾患、例えば大脳虚血、高血圧、虚血性心臓疾患、狭
心症および冠状動脈(coronary)心臓疾患；肺系の疾患；胃腸系の疾患；中枢神経
系の疾患ならびに内分泌系の疾患の治療においてこれらの化合物を有用にする。

【００４８】 ATP感受性のカリウムチャネルは、ミトコンドリア膜で同定され、研究によっ
て、そのようなチャネルに作用するカリウムチャネルオープナーが心臓血管系の
保護剤としての役割を演じることができることが示された（ガーリッド(Garlid)
K.D.ら、Circulation Research (1997), 81, 1072-1082およびリュウ(Liu), Y.
ら、Circulation (1998), 97, 2463-2469）。さらに、K_ATP-チャネルの開放によ
ってミトコンドリア膜を脱分極する化合物は、ミトコンドリアのエネルギー代謝
に影響を及ぼすことができ、その結果、膵臓のベータ細胞の刺激-分泌カップリ
ングを行うことができる（グリムスマン(Grimmsmann) T.およびラステンベック(
Rustenbeck), I. Br. J. Pharmacol. (1998), 123, 781-788）が、またアンカッ
プラー(uncoupler)として作用することによって、体重を減らすことができた。

【００４９】最後に、ATP感受性のカリウムチャネルに作用することによりミトコンドリア
の膜電位をもたらす化合物はまた、アポトーシスおよび壊死性細胞死を調節する
ことができた（グリーン(Green) D.R.およびリード(Reed) J.C., Science (1998
), 281, 1309-1312）。したがって、K_ATP-チャネルオープナーは、細胞退化およ
び細胞死により特徴づけられる種々の疾患、例えばタイプI糖尿病、アルツハイ
マー病、パーキンソン病および発作の治療のために重要であり得た。

【００５０】幾つかのK_ATP-オープナーは、脳底動脈または大脳動脈において血管痙攣を弱
めることができるので、本発明の化合物は、血管痙攣性の疾患、例えばクモ膜下
出血および片頭痛の治療のために使用することができる。本発明の化合物はまた、骨格筋血流の減少に関連した疾患、例えばレーノー(R
eynaud)病および間欠性跛行の治療のために使用することができる。さらには、本発明の化合物は、慢性気道疾患（喘息を含む）の治療のため、か
つ膀胱流出障害に二次的な排尿筋不安定(detrusor muscle instability)の治療
のために、したがって、尿道に沿ったその通行を助けることによる腎臓結石の治
療のために使用することができる。

【００５１】本発明の化合物はまた、胃腸の可動性の障害、例えば過敏性腸症候群に関連す
る状態の治療のために使用することができる。その上、これらの化合物は、早産
および月経困難症の治療のために使用することができる。カリウムチャネルオープナーは、ニューロンを過分極化し、神経伝達物質の放
出を阻害し、そのような化合物は、中枢神経系の種々の疾患、例えばてんかん、
虚血および神経変性疾患の治療のために、かつ痛みの統御のために使用できるこ
とが期待される。さらに、カリウムチャネルオープナーは毛髪成長を促進し、したがって、本発
明の化合物は禿頭症の治療のために使用できる。カリウムチャネルオープナーはまた膀胱の平滑筋を弛緩させ、よって本発明の
化合物は尿失禁の治療のために使用できる。

【００５２】インスリンの過剰分泌がひどい低血糖を引き起こす、島細胞症およびインスリ
ノーマのような疾患においては、本発明の化合物は、インスリンの分泌を減らす
ために使用することができる。肥満症においては、高インスリン血症およびイン
スリン抵抗性に非常によく遭遇する。この状態は、非インスリン依存性糖尿病(N
IDDM)の展開につながり得る。カリウムチャネルオープナー、ゆえに本発明の化
合物は、高インスリン血症を減らして打ち消すために使用することができ、それ
によって糖尿病を予防し、肥満を減らす。顕性(overt)NIDDMにおいては、カリウ
ムチャネルオープナー、ゆえに本発明の化合物を用いての高インスリン血症の治
療は、グルコース感受性および正常なインスリン分泌を回復させることに利益を
有し得る。かくして、本発明の化合物は、NIDDMの治療のために使用できる。

【００５３】インスリン依存性糖尿病(IDDM)の初期の場合または前糖尿病の場合には、カリ
ウムチャネルオープナー、ゆえに本発明の化合物は、自己免疫疾患の進行を防ぐ
ことができる膵臓のベータ細胞静止を誘発するために使用することができる。本発明のカリウムチャネルオープナーは、ベータ細胞の自己免疫退化を減らす
、免疫抑制剤またはニコチンアミドのような剤と組合せて投与することができる
。

【００５４】ベータ細胞静止を、サイトカインが仲介するベータ細胞障害／細胞毒性からベ
ータ細胞を保護する治療と組合せることは、本発明の別の態様である。インスリ
ン要求性またはタイプI糖尿病(IDDM)ならびに遅く開始する(late onset)IDDM（
タイプ1.5として知られており、例えば、後にインスリン要求性に変わる、ベー
タ細胞エピトープに対して自己反応性の、非インスリン要求性タイプ２(NIDDM)
患者）は、島／ベータ-細胞へ帰り、サイトカインを放出する、循環する自己反
応性単球／リンパ球を有する。これらのサイトカインの幾つか（例えばインター
ロイキン-1b(IL-1b)、腫瘍壊死因子a(TNFa)およびインターフェロンg(IFNg)）は
、例えば酸化窒素(NO)および他の遊離基の誘導によって、ベータ細胞に対して特
異的に毒性である。

【００５５】例えばニコチンアミド(NA)、これの誘導体または他のサイトカイン保護化合物
の同時投与による、PCO化合物で治療した前糖尿病／糖尿病患者へのこの細胞毒
性の阻止は、この態様の例である。ニコチンアミドはB-ビタミン族に属し、カル
ボニル基のアミド化によってニコチン酸から誘導される。それは、何らニコチン
の薬理学的特性を処理しない。NAはNAD+へと転化され、これは、組織の呼吸に関
連するタンパク質のための補酵素として作用する。NAは、ベータ細胞への免疫攻
撃後の推定の細胞内分子的事象の幾つかに影響を及ぼすことが提唱された。動物
実験および、ヒトにおける初期の非ブラインド実験は、この化合物のIDDMに対す
る、ならびにサイトカイン／免疫仲介ベータ細胞破壊における保護的役割を示し
た。

【００５６】本発明のなお別の態様は、PCO化合物を単独で、またはサイトカイン／免疫仲
介ベータ細胞障害の阻害剤と組合せて、糖尿病患者への移植、例えば島移植にお
いて使用することに関する。これらの治療の１つまたは両方の使用は、移植され
た島／ベータ細胞／作りかえられたベータ細胞／膵臓の拒絶の危険を減らすこと
ができる。

【００５７】高インスリン血症およびインスリン抵抗性は、女性における多嚢胞性卵巣症候
群と関連がある。インスリン分泌を減らすK_ATP-チャネルオープナーは、この病
気の症状を緩和するために使用することができる（ネスラー(Nestler)J.E.ら、J
. Clin. Endocrinol. And Metabolism. (1989), 68, 1027-1032）。 K_ATP-チャネルの閉鎖剤として作用する本発明の化合物は、NIDDMの治療のため
に使用できる。

【００５８】本発明の化合物は、内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症および糖尿病の
治療または予防（絶食グルコース減損(impaired fasting glucose)(IFG)および
グルコース寛容減損(IGT)の進行を予防するかまたは遅らせることを含む）のた
めに使用することができる。したがって、別の態様においては、本発明は、治療上許容される物質として使
用するための、好ましくは、高インスリン血症の治療および、糖尿病、NIDDMの
治療または予防および、絶食グルコース減損(impaired fasting glucose)(IFG)
およびグルコース寛容減損(IGT)の進行を予防するかまたは遅らせることにおい
て治療上許容される物質として使用するための、一般式Iの化合物または製薬上
許容されるその酸付加塩に関する。

【００５９】さらに、本発明はまた、本発明の式Iの化合物を、高インスリン血症の治療お
よび、糖尿病、NIDDMの治療または予防および、絶食グルコース減損(impaired f
asting glucose)(IFG)およびグルコース寛容減損(IGT)の進行を予防するかまた
は遅らせることのために有用な薬剤として使用することに関する。

【００６０】さらには、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物を、１種以上の他の薬理学的
に活性な化合物、例えば抗糖尿病物質または他の薬理学的に活性な物質と合わせ
て含むことができる。適当な抗糖尿病物質は、短期および長期作用シンスリン、
インスリン類似体ならびに経口活性低血糖剤、例えばスルホニル尿素、例えばグ
リベンクラミド(glibenclamide)およびグリピジド；ビグアニド、例えばメトホ
ルミン；安息香酸誘導体、例えばレパグリニド(repaglinide)；チアゾリジンジ
オン、例えばトログリタゾン(troglitazone)、ロジグリタゾン(rosiglitazone)
、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびシグリタゾン(ciglitazone)；グルカゴ
ン様ペプチド１(GLP-1)、GLP-1誘導体およびGLP-1類似体；α-グルコシダーゼの
阻害剤、例えばアカルボース(acarbose)およびボグリボース(voglibose)、グル
コースの生合成を引き受ける肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤を含む。

【００６１】なお別の態様において、本発明は、上記した化合物の製造方法に関する。この
方法は、以下を含む： a)式(II)：

【化４１】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、ハロアセトニトリル、例えばヨードアセトニトリルにより塩基の存
在下で処理して、式(III)：

【００６２】

【化４２】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、これを、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸
無水物または、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いたアシル化によって、式(IV)：

【００６３】

【化４３】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を得、これを今度は、適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸ま
たはペルオキシドを用いて酸化することによって、選択的に式(V)：

【化４４】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを与えること。

【００６４】 b) 式(V)：

【化４５】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を、塩基、例えば金属水酸化物の希釈水性溶液を用いて処理して、式(I
)：

【００６５】

【化４６】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００６６】 c)式(VI)：

【化４７】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸無水物また
は、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いてアシル化して、式(VII)：

【００６７】

【化４８】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を得、これを塩素化剤、例えばPCl₅で処理することによって式(VIII)：

【００６８】

【化４９】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を得、これを標準状態で還元することにより式(IX)：

【００６９】

【化５０】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）のスルフィン酸を得、これを塩基の存在下で、ハロアセトニトリル、例えばヨー
ドアセトニトリルで処理することによって式(V)：

【００７０】

【化５１】（ここで、AおよびR³は前記と同義であり、nは２である）の化合物を得ること。

【００７１】 d)式(X)：

【化５２】（ここで、Aは前記と同義であり、Yは脱離基、特にハロゲンである）の化合物を、HS^‐源またはHS^‐シントン(synthon)、例えば硫化ナトリウム、硫
化水素、チオホスフェート、チオサルフェート、エチルチオレートまたはチオ尿
素で処理して、式(XI)：

【００７２】

【化５３】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、次いで、塩基の存在下で(XI)をハロアセトニトリル、例えばヨー
ドアセトニトリルでアルキル化して、式(XII)：

【００７３】

【化５４】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、これを適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペル
オキシドを用いて酸化することによって、選択的に式(XIII)：

【００７４】

【化５５】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得、これを式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸
無水物の存在下で触媒的に水素化することにより、式(V)：

【００７５】

【化５６】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００７６】 e)式(XIV)：

【化５７】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、慣用の方法によりニトロ化して、式(XII)：

【００７７】

【化５８】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００７８】 f)式(XV)：

【化５９】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、塩基の存在下でハロアセトニトリル、例えばヨードアセトニトリル
で処理して、式(XIII)：

【００７９】

【化６０】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００８０】 g)式(XVI)：

【化６１】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を、適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペルオキシド
を用いて酸化して、選択的に式(I)：

【００８１】

【化６２】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得ること。

【００８２】 h)式(III)：

【化６３】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペルオキシド
を用いて酸化して、選択的に式(XVIII)：

【００８３】

【化６４】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得、これを、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O
)- R³のカルボン酸無水物または、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いたアシル化に
よって、式(V)：

【００８４】

【化６５】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００８５】 i) 式(XVIII)：

【化６６】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）の化合物を、オルトエステルR³-C(OR)₃（ここで、Rはメチルまたはエチルである
）で処理し、次いで有機塩基、例えば３級アミンで処理して、式(I)：

【００８６】

【化６７】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること。

【００８７】 j)式(XVIII)：

【化６８】（ここで、R⁵は前記と同義である）の化合物またはその２量体を、適当な溶媒、例えばアルコール中で塩基の存在下
で処理して、式(XVIII)：

【００８８】

【化６９】［ここで、nは２であり、R⁵は前記と同義であり、Aは、aおよびbと記された原子
と一緒になって以下の環：

【００８９】

【化７０】（ここで、R⁴は水素であり、R⁵は前記と同義である）を示す］の化合物を得ること。

【００９０】 k)式(XIX)：

【化７１】（ここで、A'は、aおよびbと記された原子と一緒になって

【００９１】

【化７２】から選択される環を示し、 R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷およびnは前記と同義である）の化合物を、式(I)：

【００９２】

【化７３】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物へと、置換基を修飾することによる慣用の方法によるA'-環の置換を化
学的に修飾することによって、または新たな置換基を導入することによって、例
えばハロゲン化、求電子的芳香族置換、求核的芳香族置換、交差カップリング、
酸化または還元によって、変換すること。

【００９３】出発物質は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造方法と同様に
して、または以下に記載されている公知の方法と同様にして製造することができ
る化合物である：例えばEI-タウィール(Taweel)ら、Arch. Pharmacol. Res., 13
, 261-264 (1990)、リゾ(Liso)ら、Synthesis, 1983, 755-757、カノ(Kano)ら、
Heterocycles, 12, 681-684 (1979)、C.ビーニアルツ(Bieniarz)およびM.J.コー
ウェル(Cornwell)、Tetrahedron Lett, 34(6) 939-942 (1993)、シャーペ(Sharp
e), C.J.ら、J. Med. Chem., 15, 1972, 523-529、P.ペティツコラス(Petitcola
s)ら、Bull Soc Chim Fr, 1949, 103、ポールミア(Paulmier), クラウデ(Claude
), Bull. Soc. Chim. Fr. 2(3-4) 1980, 151-156、ゲバルド(Gewald), K.; ハイ
ン(Hain), U.;

【００９４】マドレンシャ(Madlenscha), M., J. Prakt. Chem., 330(6), 1988, 866-872、
ライマー(Laimer),イングリッド(Ingrid); エルカー(Erker),トマス(Thomas), L
iebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 2, 1995, 453-456、プッシュマン(Puschmann
), I.; エルカー(Erker), T.、Monatsh. Chem., 126, 5, 1995, 569-578、プッ
シュマン(Puschmann),イソルデ(Isolde); エルカー(Erker),トマス(Thomas), He
terocycles, 36, 6, 1993, 1323-1332、プッシュマン(Puschmann),イソルデ(Iso
lde); エルカー(Erker),トマス(Thomas), Heterocycles, 41, 4, 1995, 709-720
、ギャランティ(Garanti), L.ら、J. Heterocycl. Chem., 13, 1976, 1339-1341
、カルメリーノ(Carmellino), M.L.;

【００９５】マッソリーニ(Massoloni), G., Farmaco Ed. Sci., 42, 12, 1987, 979-986、
カイ(Kay), デビッド(David), P.;ケネウェル(Kennewell), ピーター(Peter) D.
;ウエストウッド(Westwood), ロバート(Robert), J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1, 8, 1982, 1879-1884、ボスト(Bost)ら、J. Am. Chem. Soc., 73, 1951 (196
8)、M.P.サムズ(Sammes)およびR.L.ハーロウ(Harlow), J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 2, 1976, 1130-1135、T.コタニ(Kotani)ら、Chem. Pharm. Bull. 45, 29
7-304 (1997)、B.L.ミラリ(Mylari)ら、J. Med. Chem. 34, 108-122 (1991)。

【００９６】薬理学的方法カリウムチャネルと相互作用する化合物の能力は、種々の方法によって測定す
ることができる。カリウムチャネル調節物質は、パッチ-クランプ法(patch-clam
p technique)のインサイド-アウト(inside-out)およびホールセル配置(whole ce
ll configulation)を用いて研究することができる（ハミル(Hamill)ら、Plugers
Arch., 391, 85-100 (1981)）。この方法は、興味あるイオンチャネルを発現す
る、初代細胞、細胞系統、トランスフェクトされた細胞および卵母細胞からのイ
オンチャネルの活性を直接研究することを可能にする。

【００９７】ホールセルレコーディング(whole cell recording)は、細胞中のすべてのイオ
ンチャネルの合計の活性を含み、チャネルの活性化または阻害の程度の信頼性の
ある尺度である。インサイド-アウトパッチ(inside-out patch)は、１つまたは
幾つかの個々のイオンチャネルの記録を可能にし、それによって試験した薬剤の
作用のメカニズムにより多くの情報を与える。カリウムチャネルオープナーとしての化合物の活性はまた、以下の方法にした
がって、ラット大動脈環の弛緩として測定することができる。

【００９８】大動脈弓と横隔膜との間のラット胸部大動脈の切片が切られ、テイラー(Taylo
r), P.D.ら、Brit J. Pharmacol., 111, 42-48 (1994)によって記載されている
ように、環状標本(ring preparation)として固定された。 2gの張力下で45分の平衡時間の後、標本は、必要とされる濃度のフェニレフリ
ンを用いて80％の最大応答を達成するように収縮された。フェニレフリン応答が
プラトーに達したときに、潜在的血管拡張剤が、２分間隔で半対数モル増加量を
用いて、浴に小体積で漸増的に加えられた。弛緩は、収縮した張力の百分率で表
された。化合物の効力は、組織の50％弛緩を引き起こすのに必要とされる濃度と
して表された。

【００９９】膵臓のb-細胞においては、K_ATP-チャネルの開口は、アークハマー(Arkhammar)
P.ら、J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987)の方法にしたがって、細胞質遊
離Ca²⁺濃度の引き続く変化を測定することによって決定することができる。

【０１００】β-細胞系統からの⁸⁶Rb⁺流出 RIN 5F細胞系統をグルタマックス(Glutamax)Iを有するRPMI 1640中で増殖させ
、10％子牛胎児血清（GibcoBRL、スコットランド、UKから）を補い、37℃にて5
％CO₂／95％空気の大気中に維持した。細胞を、トリプシン-EDTA溶液（GibcoBRL
、スコットランド、UKから）で分離し、培地中に再懸濁させ、1mCi／ml⁸⁶Rb⁺を
添加し、100μl／ウェルで50000細胞／ウェルの密度にて、ミクロタイタープレ
ート（96ウェルのクラスター3596、滅菌、コスターコーポレーション(Costar
Corporation)から）で再培養し、アッセイで使用する前に24時間増殖させた。

【０１０１】プレートは、リンゲル(Ringer)緩衝液（150mM NaCl、10mM Hepes、3.0mM K
Cl、1.0mM CaCl₂、20mM ショ糖、pH7.1）で４回洗浄した。80μlのリンゲル緩
衝液および、1μlの、DMSOに溶かした対照または試験化合物を添加した。ふたを
して、室温で１時間インキュベーションした後、50μlの上清をピコプレート(Pi
coPlate)（パッカードインスツルメントカンパニー(Packard Instrument Co
mpany)、CT、USA）に移し、100μlのミクロシント(MicroScint)40（パッカード
インスツルメントカンパニー(Packard Instrument Company)、CT、USA）を
添加した。プレートを、³²Pプログラムで１分間／ウェルにて、トップカウント(
TopCount)（パッカードインスツルメントカンパニー(Packard Instrument C
ompany)、CT、USA）で計数した。

【０１０２】 EC₅₀およびE_maxの計算を、４つのパラメータのロジスティック曲線：y=(a-d)/
(1+(x/c)^b)+d（ここで、a=濃度ゼロで見積られる活性、b=傾斜因子、c=曲線の中
央での濃度、およびd=無限濃度で見積られる活性）を用いて、スライドライト(S
lide Write)（アドバンストグラフィックスソフトウェア社(Advanced Graph
ics Software, Inc.)、CA、USA）によって行った。無限濃度で曲線が曲がるとき
、EC₅₀=cおよびE_max =d。

【０１０３】膵臓のベータ細胞へのK_ATP-チャネル調節物質の効果は、インスリン生産細胞
系統β-TC3における膜電位の質的変化を、蛍光イメージング法(fluorescence im
aging technique)を用いて測定することによって決定することができる。ゆっく
りとした蛍光膜電位プローブDiBACが使用された。細胞は、10mM グルコースを
補ったCa²⁺-HEPES緩衝液中に保持された。各60秒のランの５秒後に、化合物を添
加した。48ウェルが各組でランされ、約１時間を要した。次に、同じ細胞を再び
ランし、ここでは５秒後に25mMのKClを添加し、DiBAC蛍光における脱分極に誘発
された増加を55秒間監視した。

【０１０４】さらに、膵臓のベータ細胞へのK_ATP-チャネル調節物質の効果は、インスリン
生産細胞系統または分離した島から放出されたインスリンの増加または減少を測
定することによって決定することができる。 K_ATP-チャネル調節物質の効果は、以下の方法を用いて測定することができる
：ベータ細胞を３〜４日間ごとに培地を取り替えて培養する。次に、細胞を96ウ
ェルのミクロタイター皿に接種し、38℃で、5%CO₂および95％湿度にて３日間培
養する。

【０１０５】細胞をNN-緩衝液（+10mM Hepes＋0.1%BSA）で１分間洗浄し、グルコース（最
終濃度22mM）、IBMX（最終濃度0.1mM）および化合物（最終濃度5x10^-5M〜5x10^-8 M）を添加する。次に、すべての細胞を３時間インキュベートする（38℃、5%CO₂ および95％湿度）。上清(supernate)をグレイナーミニソルブ(Greiner minisorb)ミクロタイタ
ーウェルに採取し、凍結する。elisa法を用いてインスリンを測定する。本発明の化合物は、インスリン放出試験において高い効力およびラット大動脈
環試験の弛緩に比べて高い選択性を示す。

【０１０６】薬剤組成物本発明はまた、活性成分として少なくとも１種の一般式Iの化合物または製薬
上許容されるその塩を含む薬剤組成物に関し、通常、そのような組成物はまた、
製薬上許容される担体または希釈剤を含む。本発明の化合物を含む薬剤組成物は、慣用の技術、例えばレミントン：調剤の科学および実施(Remington: The Science and Practise of Pharmacy) 、19版、1
995に記載されているような技術によって製造することができる。組成物は、慣
用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアゾール、溶液、懸濁液または局所施用形
態であり得る。

【０１０７】典型的な組成物は、式Iの化合物または製薬上許容されるその酸付加塩を、製
薬上許容される賦形剤（担体もしくは希釈剤であることができ、または担体によ
って希釈することができ、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態
であり得る担体内に封入されることができる）と関連させて含む。組成物の製造
においては、薬剤組成物の製造のための慣用の技術が使用できる。例えば、活性
化合物を通常担体と混合するか、または担体により希釈するか、または、アンプ
ル、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入する
。担体が希釈剤として働くときには、活性化合物のための賦形剤(vehicle)、賦
形剤(excipient)または媒質(medium)として作用する、固体、半固体または液体
の物質であることができる。

【０１０８】活性化合物は、粒状固体容器、例えばサシェに吸着されることができる。適当
な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、多
ヒドロキシエトキシル化ひまし油、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン
、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸また
はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸
モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンで
ある。

【０１０９】同様に、担体または希釈剤は、従来公知の任意の徐放性材料、例えばグリセリ
ルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを、単独で、またはろうと
混合して含むことができる。処方物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防
腐剤、甘味剤または調味剤を含むことができる。本発明の処方物は、従来よく知
られた方法を用いることによって、患者に投与後、活性成分を素早く放出するか
、持続して放出するか、または遅らせて放出するように処方することができる。

【０１１０】薬剤調製物は滅菌することができ、所望なら、活性化合物と有害反応しない助
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液および／または着色物質等
と混合することができる。非経口施用のためには、特に適当なものは注射溶液または懸濁液であり、好ま
しくは、多ヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液であ
る。投与の経路は任意の経路であることができ、それは、活性化合物を適当な、所
望の作用部位に、経口、経鼻、経肺、経皮または非経口、例えば直腸、貯蔵的、
皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、局所的、眼用の溶液または軟膏で有効
に運ぶことができる経路であり、経口経路が好ましい。

【０１１１】経口投与のために固体担体が使用されるなら、調製物を錠剤にすることができ
、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れることができ、また
はトローチもしくはロゼンジの形態であることができる。液体担体が使用される
なら、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注
射液、例えば水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液の形態であることがで
きる。

【０１１２】鼻への投与のためには、調製物は、エアゾール施用のために、液体担体、特に
水性担体中に溶解もしくは懸濁させた式Iの化合物を含むことができる。担体は
、添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収促
進剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンま
たは防腐剤、例えばパラベンを含むことができる。非経口施用のためには、特に適当なものは注射溶液または懸濁液であり、好ま
しくは多ヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液である
。

【０１１３】タルクおよび／または炭水化物担体もしくはバインダー等を有する錠剤、糖衣
錠またはカプセルは、経口投与のために特に適当である。錠剤、糖衣錠またはカ
プセルのための好ましい担体としては、乳糖、コーンスターチおよび／またはジ
ャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、甘味付けされた
賦形剤を使用することができる場合に使用できる。

【０１１４】本方法で使用するために適当な典型的な錠剤は、慣用の錠剤製造技術によって
製造することができ、次のものを含む：活性化合物 5.0mg ラクトサム(lactosum) 67.8mgPh.Eur. アビセル(Avicel)（商標） 31.4mg アンバーライト(Amberlite)（商標） 1.0mg マグネシーステアラス(Magnesii stearas) 0.25mg Ph.Eur.

【０１１５】本発明の化合物は、上記したような種々の疾患、特に内分泌系の疾患、例えば
高インスリン血症および糖尿病の治療、予防、除去、緩和または改善を必要とす
る哺乳動物、特にヒトに投与することができる。そのような哺乳動物にはまた、
家畜、例えば家庭のペットおよび非家畜、例えば野生動物の両方が含まれる。本発明の化合物は、そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形態で、製
薬上許容される担体もしくは希釈剤と共に、同時に、または一緒に、特に好まし
くはその薬剤組成物の形態で、有効量で投与され得る。

【０１１６】本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒトの治
療においては、約0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mgの式Iの化合物の
投与量が、便利には１日当たり１〜５回与えられる。最も好ましい投与量は、１
日当たり約１mg〜約100mgである。正確な投与量は、投与の方式、投与される形
態、治療されるべき対象および治療されるべき対象の体重ならびに、担当の医者
または獣医の好みおよび経験に依存する。

【０１１７】一般に、化合物は、単位投与量当たり、製薬上許容される担体中またはそれと
共に、約１〜約100mgの式Iの化合物を含む単位投与形態で施与される。通常、経口、経鼻、肺または経皮の投与のために適当な投与量形態は、製薬上
許容される担体または希釈剤と混合された、式Iの化合物約0.05mg〜約1000mg、
好ましくは約0.1mg〜約500mgを含む。本明細書に記載された任意の新規な特徴または特徴の組合せが、本発明に不可
欠であると考えられる。

【０１１８】実施例本発明の化合物を以下の実施例でさらに説明するが、これは、本発明を限定す
るものと解釈すべきではない。実施例１．7-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド a)2-アセチルアミノ-5-クロロベンゼンスルフィン酸バルコ(Barco)ら、Synthesis 1974, 877にしたがって、2-アセチルアミノ-5-
クロロベンゼンスルホン酸ピリジニウム塩から、2-アセチルアミノ-5-クロロベ
ンゼンスルホニルクロリドを製造し、リー(Lee)およびフィールド(Field)、Synt
hesis, 1990, 391に記載された一般的方法にしたがって、4-メチルベンゼンチオ
ールおよびトリエチルアミンで処理することによって、直ちに標記化合物へと還
元した。

【０１１９】粗生成物は実際的に純粋であり、精製せずに使用した；融点116-119℃；¹H-NM
R(DMSO-d₆)δ(ppm):10.07(br, 1H), 7.7-7.48(m, 3H), 5.7(br, -SO₂H+H₂O), 2.
08(s, 3H);IR(KBr)ν(cm^-1):3236, 1530, 1082, 2045。

【０１２０】b)N-(4-クロロ-2-シアノメチルスルホニルフェニル)アセトアミド水素化ナトリウム（0.10g、鉱油中60％分散物）を、環境温度で窒素下にて、
乾燥ジメチルホルムアミド中の2-アセチルアミノ-5-クロロベンゼンスルフィン
酸（0.55g）の撹拌溶液に、少量ずつ添加した。35分間撹拌後、ヨードアセトニ
トリル（0.18ml）を添加し、温度を45分間で70℃に上げた。次に、溶媒を減圧除
去した。残渣を水（30ml）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥し、エーテル
（5ml）および石油エーテル（10ml）の混合物と共に１時間撹拌し、ろ別し、乾
燥して、標記化合物を白色針状物として得た。

【０１２１】収量0.52g（81％）；融点173.5-174℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):9.69(s, 1H)
;8.06-7.87(m, 3H);5.37(s, 2H), 2.16(s, 3H);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):169.6
, 136.6, 136.4, 130.5, 129.8, 129.5, 128.5, 112.0, 44.9, 24.3;IR(KBr)ν(
cm^-1):3343(NH), 2258(CN), 1682(C=O), 1330(SO₂), 15 1156 and 1140(SO₂)。

【０１２２】c)7-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド N-(4-クロロ-2-シアノメチルスルホニルフェニル)アセトアミド（0.73g）を室
温にて、0.5MのNaOH水性溶液（10ml）に添加して、黄色溶液を形成した。45分後
、0.1gの木炭を添加し、混合物をセライト(celite)を通してろ過した。ろ液を０
℃に冷却し、1MのHCl（7.5ml）を添加した。30分後、ろ過によって沈殿を集め、
乾燥して、0.66gの標記化合物を得た。メタノールから再結晶して、青白い結晶
を得た。

【０１２３】収量0.45g（66％）；融点297-299℃；¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm):7.91(d, J=2.8Hz
, 1H);7.68(dd, 1H);7.37(d, J=9Hz,1H);4.88(br, H₂O+NH);2.51(s, 3H);¹³C-NM
R(DMSO-d₆)δ(ppm):155.9, 134, 133.9, 129.6, 125.0, 121.40, 121.36, 112.7
, 85.7, 20.3.IR(KBr)ν(cm^-1):3259, 3176, 3100, 2214, 1531, 1482, 1305, 1
144。標記化合物のさらなる収量（0.09g、13％）が、母液から得られた。

【０１２４】実施例２．3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド a)(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)アセトニトリル水素化ナトリウム（2.93g、鉱油中60％分散物）を、５〜10℃にて窒素下で、
乾燥ジメチルホルムアミド（125ml）中に溶解した2-アミノ-4-トリフルオロメチ
ルベンゼンチオール（8.00g）の撹拌し冷却した溶液に、少量ずつ添加した。

【０１２５】 45分間撹拌後、ヨードアセトニトリル（2.65ml）を添加した。〜０℃で15分間
、次いで室温で１時間撹拌を続けた。混合物を55℃にて減圧下で濃縮し、鉱油を
除くために、油状残渣を、石油エーテル（３ｘ50ml）で抽出した。残渣を、水（
50ml）と酢酸エチル（100ml）とに分配した。有機相を水（２ｘ50ml）、次いで
塩水（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色
オイルを得た。粗生成物を、、酢酸エチル-ヘプタン3:7で溶出したシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色オイルとして得た。

【０１２６】収量6.1g（75％）；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):7.54(d, J=8.3Hz,1H), 7.09(d,
J=1.8Hz, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.97(br, 2H), 4.02(s, 2H);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ
(ppm):150.0, 135.7, 130.8(q, J=31Hz), 124.2(q, J=272Hz), 117.7, 117.1, 1
12.1(q, J=3.8Hz), 110.6(q, J=3.9Hz), 18.1。

【０１２７】b)N-(2-シアノメチルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミ
ド (2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)アセトニトリル（0.6
6g）を、０℃の氷浴で撹拌した。無水酢酸（2.5ml）を添加し、得られた溶液を
室温にした。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を石油エーテル（２
ｘ2ml）で粉砕し、ろ別し、乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。

【０１２８】収量0.75g（96％）、融点103-103.3℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.79(br, 1H),
8.36(br, 1H), 7.78(d, 1H), 7.38(dd, 1H, J:8Hz/2Hz), 3.50(s, 2H), 2.29(s
, 3H);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):169.2(C=O), 137.1, 134.3, 129.6, 127.7(q,
J=32Hz), 122.7(m, 2C), 123.9(CF₃, J=272), 117.6(CN), 23.2(CH₃), 17.6(CH₂ );IR(KBr)ν(cm^-1):3249, 2244(C≡N), 1660, 1530, 1483, 1335, 1170, 1116,
1095。

【０１２９】c)N-(2-シアノメチルスルホニル-5-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド 3-クロロ過安息香酸（0.78g、純度〜70％）のジクロロメタン中の溶液を、０
℃にて、ジクロロメタン（10ml）中のN-(2-シアノメチルスルファニル-5-トリフ
ルオロメチルフェニル)アセトアミド（0.31g）の撹拌溶液に添加した。6.5時間
後、追加量の3-クロロ過安息香酸（0.2g）を加え、１晩溶液を室温に放置した。
反応混合物をナトリウムジサルファイト（0.5g）の水（10ml）溶液で洗浄する
ことによって、過剰の過酸を分解した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を96％エタノールから再結晶して、標記化合物を白色のかさばった結
晶として得た。

【０１３０】収量0.22g（62％）；融点146-147℃。標記化合物のさらなる収量（0.05g、14
％）が、母液から得られた。¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.54(br, 1H, NH), 9.00(br
, 1H), 8.10(d, J=8.3Hz, 1H), 7.55(dd, J1=8.3Hz, J2=1.4Hz, 1H), 4.18(s, 2
H), 2.30(s, 3H);¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm):168.8(C=O), 139.1, 138.6(J=34Hz),
131.6, 125.7, 122.6(CF₃, J=274Hz), 120.6(J=3.7Hz), 120.2(J=4.0Hz), 109.3
(C≡N), 45.9(CH₂), 25.3(CH₃);MS m/e（相対強度）:306(8%, M⁺), 264(55%), 2
24(35%), 202(7.6%), 183(5%), 176(12%), 160(28%), 140(6%), 43(100%)。

【０１３１】d)3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1, 1-ジオキシド実施例１c)に記載された方法と同様の方法によって、N-(2-シアノメチルスル
ホニル-5-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの、塩基が触媒する閉環に
よって、標記化合物を製造した。

【０１３２】白色薄片（メタノールから）；融点329-333℃；¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm):8.20-8
.10(br d, 1H), 7.78-7.62(m, 2H), 4.88(br, H₂O+NH), 2.52(s, 3H);¹³C-NMR(D
MSO-d₆)δ(ppm):156.4, 135.6, 133.1(q, J=33Hz), 126.6, 124.2, 123.0(CF₃,
J=273Hz), 121.9(J=3.4Hz), 116.2(J=4.5Hz), 112.4(C≡N), 86.3, 20.4;IR(KBr
)ν(cm^-1):3301, 3195, 3133, 2214(C≡N), 1628, 1614, 1592, 1554, 1487, 14
22, 1339, 1308, 1265, 1241, 1187, 1159, 1131, 1083, 890;MS m/e（相対強度
）:288(74%, M⁺), 224(74%), 223(100%), 203(8%), 155(9%), 69(16%)。

【０１３３】実施例３．3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1-オキシド a)N-(2-シアノメチルスルフィニル-5-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミ
ドジオキサン（2.50ml）中のN-(2-シアノメチルスルファニル-5-トリフルオロメ
チルフェニル)アセトアミド（0.42g）の溶液を、環境温度で、水（6ml）および
ジオキサン（1.50ml）の混合物中の過ヨウ素酸ナトリウム（0.69g）の撹拌溶液
に滴下して加えた。

【０１３４】追加量のジオキサン（2.50ml）を添加した。混合物を40℃で6.5時間、次いで
室温で１晩撹拌した。ろ過によって沈殿を除去し、ろ過器上でジクロロメタン（
20ml）で洗浄した。ろ液の２相を振とうし、分離した。水性相をジクロロメタン
（２ｘ10ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
減圧濃縮した。残渣のより極性成分を、1)エーテルおよび2)酢酸エチルで溶出し
た、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで分離して、ゆっくりと結晶化
しているオイルを得た。石油エーテルで粉砕し、次いで乾燥して、白色結晶を得
た。

【０１３５】収量0.16g（38％）；融点149-151℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.9(br, 1H), 8.
70(d, J=2Hz, 1H), 7.68-7.46(d+dd, J=8Hz and 8Hz/2Hz, 1H+1H), ABX-系、4.1
3(d, J=16Hz, 1H)及び3.98(d, J=16Hz, 1H), 2.25(s, 3H);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ(
ppm):170.1, 141.3, 135.8, 132.7(q, J=32Hz), 127.0, 123.5(CF₃, J=273Hz),
123.1(J=3.6Hz), 122.0(J=3.6Hz), 113.3(C≡N), 42.6(CH₂), 23.2(CH₃);IR(KBr
)ν(cm^-1):3220(NH), 2252(C≡N), 1691(C=O), 1532, 1476, 1337, 1273, 1176,
1128, 1033, 888, 675。

【０１３６】b)3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1- オキシド実施例１c)に記載された方法と同様の方法によって、N-(2-シアノメチルスル
フィニル-5-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドの、塩基が触媒する閉環
によって、標記化合物を製造した。

【０１３７】白色結晶、融点290-292℃（分解、沸騰）；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):12.4(br,
1H, NH), 8.30-8.20(1H;〜d, J 8.3Hz at 8.25), 7.91-7.72(2H;〜d, J 1.4Hz
at 7.86 and dd at 7.78), 3.35(H₂O), 2.59(s, 3H, CH₃);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ(
ppm):153.5, 133.7, 132.4(J=33Hz), 132.0, 126.3, 123.3(CF₃, J=273Hz), 121
.6(J=3.4Hz), 118.1(C≡N), 115.9(J=4.1Hz), 85.3, 20.4;MS, m/e（相対強度）
:272(18%, M⁺), 256(8%), 224(100%), 223(63%), 202(8%);IR(KBr)ν(cm^-1):326
9, 3122, 3081, 3084, 3034, 2201(C≡N), 1629, 1614, 1587, 1535, 1482, 141
9, 1336, 1304, 1238, 1185, 1164, 1140, 1056, 1014, 888, 835。

【０１３８】実施例４．3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド 3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル（0.10g、リゾ(Liso)ら
、J. Heterocycl. Chem. 18, 279 (1981)、リゾ(Liso)ら、Synthesis 1983, 755
にしたがって製造した）および酢酸（6ml）の混合物を環境温度で、撹拌した、
過マンガン酸カリウム（88mg）の水（10ml）溶液に添加した。

【０１３９】２時間後、３時間後および18時間後に、追加量（25mg、40mgおよび40mg）の過
マンガン酸カリウムを加えた。次に、硫酸水素ナトリウム（200μl）の40％溶液
を添加した。0.5時間撹拌した後、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を
酢酸エチル（２ｘ25ml）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、減圧濃縮して、固体を得た。酢酸エチル（2ml）で粉砕し、ろ過し、
乾燥して、標記化合物を淡黄色結晶として得た。

【０１４０】収量34mg（38％）；融点286-289℃；¹H-nmr(DMSO)δ(ppm):12.21(br, 1H), 8.
07-7.97(m, 1H), 7.84-7.5(m, 8H);IR(KBr)ν(cm^-1):3298(NH), 2198(C≡N), 15
98, 1554, 1514, 1476, 1433, 1301, 1171, 1154, 1136;MS m/e(rel.intensity)
:282(25%, M+), 250(4%), 218(100%), 190(15%), 115(10%), 77(10%)。

【０１４１】実施例５．3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1-オキシド 3-フェニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル（0.10g）および3-クロ
ロ過安息香酸（0.17g、純度80％）のジクロロメタン（8ml）中の混合物を、０℃
で30分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾
燥して、標記化合物を青白い結晶として得た。

【０１４２】収量66mg；融点182-184℃；¹H-nmr(DMSO)δ(ppm):12.31(br, 1H), 8.09-7.99(
m, 1H), 7.83-7.60(m, 7H), 7.60-7.48(m, 1H);IR(KBr)ν(cm^-1):3211, 3161, 2
985, 2935, 2850, 2193(C≡N), 1603, 1548, 1502, 1463, 1429, 1004, 771, 70
3;MS m/e(rel.intensity):250(86%;M⁺-16), 249(87%), 218(39%), 211(100%), 1
90(11%), 146(23%), 108(43%), 69(43%)。

【０１４３】実施例６．3,7-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]-1,4-チアジン-2-カルボニトリル1,1 -ジオキシド a)(2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-スルホニル)アセトニトリル 2,5-ジヒドロキシ-2,5-ジメチル-1,4-ジチアン（3.00g）、スルホニルジアセ
トニトリル（SO₂(CH₂CN)₂、4.36g）および4-ジメチルアミノピリジン（0.3g）の
無水メタノール（30ml）中の混合物を、還流下で３時間撹拌した。混合物を室温
に冷却し、水（130ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ50ml）で
抽出した。合わせた抽出物を塩水（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発させて、黒ずんだ油状残渣を得た。酢酸エチル：ヘプタン1:1で溶
出した、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物を、
より極性成分から分離し、青白い結晶として得た。

【０１４４】収量2.70g（38％）；融点88-90℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):6.01(s, 1H), 5.86
(br, 2H), 4.07(s, 2H), 2.31(s, 3H);¹³C-nmr(CDCl₃)δ(ppm):164.4, 134.4, 1
11.1, 107.5, 105.4, 45.7, 17.1;MS m/e(rel.intensity):216(35%, M⁺), 176(2
3%), 128(100%), 112(26%), 85(10%), 68(28%);IR(KBr)ν(cm^-1):3476, 3367, 2
991, 2260, 1599, 1498, 1322, 1150, 1114。

【０１４５】b)3,7-ジメチル-4H-チエノ[3,2-b]-1,4-チアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド (2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-スルホニル)アセトニトリル（0.50g）のオ
ルト酢酸トリメチル（1ml）中の溶液を、120〜130℃で２時間加熱した後、~50℃
で１時間減圧濃縮した。残渣を、無水エタノール（5ml）およびトリエチルアミ
ン（0.32ml）の混合物中に懸濁させ、還流下で0.5時間、次いで０℃で0.5時間撹
拌し、ろ過した。ろ液を還流下でさらに１時間加熱し、減圧濃縮し、酢酸エチル
（10ml）に溶解し、1M NaOH（10ml）で抽出した。水性相を酢酸エチル（２ｘ5m
l）で洗浄し、０℃に冷却し、10MのHClで酸性にして、pHを０〜１に調整した。
０℃で１時間撹拌後、残渣をろ過によって集め、乾燥して、標記化合物を実際的
に純粋なベージュ色の固体として得た。

【０１４６】収量0.09g（16％）。分析的に純粋な試料は、メタノールから再結晶すること
によって得られた。融点347-349℃（分解）；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):12.7(br,
1H), 7.09(s, 1H), 2.40(s, 3H), 2.32(s, 3H);¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):153.
9, 143.5, 131.5, 119.6, 116.6, 113.8, 89.6, 20.4, 15.3;IR 3226, 3030, 29
03, 2227(C≡N), 1580, 1526, 1281 and 1134(SO₂)元素分析：％測定値（カッコ
内C₉H₈N₂O₂S₂としての計算値）：C 44.69(44.98);H 3.22(3.36);N 11.33(11.66)
;S 26.76(26.69)。

【０１４７】実施例７．3-プロピル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド a)N-(2-シアノメチルスルファニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-ブチルアミドジクロロメタン（5ml）に溶解した(2-アミノ-4-トリフルオロメチルフェニル
スルファニル)アセトニトリル（1.33g）を、０℃の氷浴で撹拌した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（1ml）および酪酸塩化物（0.9ml）を添加し、得られた溶液を
室温にした。

【０１４８】 22時間後、さらに酪酸塩化物（0.9ml）およびDMAP（0.70g）を０℃で添加し、
40℃で24時間撹拌を続けた。冷混合物をジクロロメタン（20ml）で希釈し、重炭
酸ナトリウムの飽和水性溶液（10ml）で抽出し、水（２ｘ50ml）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、減圧濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／へプタン1:1
を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が、シロ
ップとして得られた。収量1.72g（100％）。化合物は、酢酸エチル／へプタンか
ら結晶化させることができた。

【０１４９】融点88.5-89.5℃；EI SP/MS:302(M+).¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.85(br, 1H), 8
.38(br, 1H), 7.28(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 3.50(s, 2H), 2.46(t, 2H), 1.82(s
extet), 1.03(t, 3H)。

【０１５０】 b) N-(2-シアノメチルスルホニル-5-トリフルオロメチルフェニル)-ブチルアミ
ド０℃にて、酢酸（8ml）中N-(2-シアノメチルスルファニル-5-トリフルオロメ
チルフェニル)-ブチルアミド（1.11g）の溶液に、過酸化水素（35％、4ml）を滴
下して加えた。室温で1.5時間および60℃で20時間後に、反応混合物を冷却し、
少量の水を添加した。沈殿をろ過によって集め、水洗した。96％エタノールから
再結晶して、標記化合物を白色結晶として得た。

【０１５１】収量0.44g（36％）；融点126-127℃。EI SP/MS:334(M+).¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm
):9.55(br, 1H, NH), 9.04(br, 1H), 8.08(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 4.14(s, 2H)
, 2.48(t, 2H), 1.80(sextet, 2H), 1.03 ppm(t, 3H)。

【０１５２】c) 3-プロピル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリ
ル1,1-ジオキシド 0.5M NaOH水性溶液（5ml）中のN-(2-シアノメチルスルホニル-5-トリフルオ
ロメチルフェニル)-ブチルアミド（0.41g）を室温で２時間撹拌した。混合物を
０℃に冷却し、1M HCl（4ml）を添加した。30分後、沈殿をろ過によって集め、
乾燥して、0.33g（85％）の標記化合物を得た。融点199.5-200.5℃；EI SP/MS:316(M+);¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm):8.16(d, 1H);7
.73(d+s, 2H);4.88(br, H₂O+NH);277(dd, 2H), 1.88(sextet, 2H), 1.06 ppm(t,
3H)。

【０１５３】実施例８．5,7-ジフルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル 1,1-ジオキシド a)(2-アミノ-3,5-ジフルオロ-フェニルスルファニル)アセトニトリル 2-アミノ-4,6-ジフルオロ-ベンゾチアゾール（7.00g）の、水酸化カリウム（1
2.6g）の水（20ml）溶液中の懸濁液を、窒素下で160℃にて６時間撹拌した。得
られた混合物を０〜５℃に冷却し、酢酸（8.85ml）の水（10ml）溶液および、次
いでエタノール（40ml）およびヨードアセトニトリル（2.75ml）を添加した。30
分後、混合物を酢酸（2.25ml）で中和し、ろ過した。ろ液を蒸発させて約30mlに
し、水（150ml）で希釈した。

【０１５４】黄色沈殿をろ別し、乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル／へプタン(3:7)で溶
出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物
が、Rf=0.26で、オレンジ色の結晶として生じた。融点66-67℃；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):7.30-7.07(m, 2H, Ar-H), 5.33(br,
2H, NH₂), 4.05(s, 2H, CH₂)。

【０１５５】b) N-(2-シアノメチルスルファニル-4,6-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド THF（2ml）中の塩化アセチル（575μl、8ミリモル）および次いで、THF（2ml
）中のピリジン（645μl、8ミリモル）を、０℃にてTHF（20ml）中の(2-アミノ-
3,5-ジフルオロ-フェニルスルファニル)アセトニトリル（1.53g）の撹拌溶液に
添加した。混合物を０℃で15分間、次いで環境温度で１時間撹拌した。追加量の
塩化アセチル（57μl）およびピリジン（65μl）を添加し、撹拌を１時間続けた
。

【０１５６】次に、溶媒を減圧除去し、残渣を水（25ml）で粉砕した。沈殿をろ別し、乾燥
した。96％エタノールから再結晶して、標記化合物を得た。収量1.16g（63％）
、融点148.5-149℃。標記化合物のさらなる収量（0.25g、13％）が、母液から得
られた。 ¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.65(s, 1H, NH), 7.40-7.20(m, 2H, Ar-H), 4.34
(s, 2H, CH₂), 2.09(s, 3H, CH₃)。

【０１５７】c) N-(2-シアノメチルスルホニル-4,6-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド N-(2-シアノメチルスルファニル-4,6-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド（0.
25g）を、氷酢酸（2ml）中に懸濁させた。過酸化水素（35％、1ml）を添加し、
混合物を100℃で１時間45分撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（5ml）
を添加した。0.5時間撹拌した後、白色沈殿をろ過によって分離し、水洗し、乾
燥して、標記化合物を白色針状物として得た。

【０１５８】収量0.17g（61％）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.81(br s, 1H, NH), 8.08-7
.90(m, 1H, Ar-H), 7.80-7.65(m, 1H, Ar-H), 5.23(s, 2H, CH₂), 2.10(s, 3H,
CH₃)。

【０１５９】d)5,7-ジフルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド N-(2-シアノメチルスルホニル-4,6-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド（0.83
g）を、室温で0.5M NaOH（10ml）に溶かした。１時間後、混合物をろ過した。
ろ液を０℃に冷却し、1M HCl（7.5ml）を添加した。０℃で10分後、白色沈殿を
ろ過によって分離し、水（5ml）で洗浄し、乾燥した。メタノールから再結晶し
て、純粋な標記化合物をかさばった白色針状物として得た。

【０１６０】収量0.39g（49％）；融点289-290℃；mp 289-290℃;¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm
):11.9(br s, 1H, NH), 8.03-7.73(m, 2H), 2.50(s, CH₃+DMSO), IR(KBr)ν(cm^- ¹ ):3260(NH), 2216(C≡N)。

【０１６１】実施例９．7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1- ジオキシド a)(2-アミノ-5-フルオロ-フェニルスルファニル)アセトニトリル 2-アミノ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール（5.13g）の、水酸化カリウム（10.3g
）の水（20ml）溶液中の懸濁液を、窒素下で165-170℃にて6.5時間撹拌した。得
られた混合物を10℃に冷却し、温度を25℃より下に保持しながら、酢酸を加えて
pH~8に調整した。混合物を10℃に冷却し、エタノール（30ml）およびヨードアセ
トニトリル（2.20ml）を添加した。15分撹拌した後、酢酸（1.8ml）を加え、溶
媒の約半量を減圧除去した。残渣を水（150ml）で希釈し、酢酸エチル（50ml）
で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、標記化合
物を実際的に純粋な黄色オイルとして得た。

【０１６２】収量4.88g（88％）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):7.26-7.14(m, 1H, Ar-H), 7.
09-6.95(m, 1H, Ar-H), 6.85-6.72(m, 1H, Ar-H), 5.36(br, 2H, NH₂), 3.99(s,
2H, CH₂)。

【０１６３】b) N-(2-シアノメチルスルファニル-4-フルオロ-フェニル)アセトアミド THF（10ml）中の塩化アセチル（1.9ml）および次いで、THF（10ml）中のピリ
ジン（2.15ml）を、０℃にてTHF（40ml）中の(2-アミノ-5-フルオロ-フェニルス
ルファニル)アセトニトリル（4.38g）の撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で１
時間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を、水（100ml）で粉砕した。沈
殿をろ別し、乾燥した。粗収量は4.45g（82％）であり、融点は97-100℃であっ
た。標記化合物は、96％エタノールから再結晶することによって、さらに精製す
ることができた。

【０１６４】融点100.5-101.5℃。¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.68(s, 1H, NH), 7.50-7.30
(m, 2H, Ar-H), 7.23-7.07(m, 1H, Ar-H), 4.26(s, 2H, CH₂), 2.05(s, 3H, CH₃ );IR(KBr)ν(cm^-1):3239(NH), 2244(C≡N), 1641 and 1579（アミド）。

【０１６５】c) N-(2-シアノメチルスルホニル-4-フルオロ-フェニル)アセトアミド N-(2-シアノメチルスルファニル-4-フルオロ-フェニル)アセトアミド（0.43g
）を氷酢酸（2ml）中に懸濁させた。過酸化水素（35％、1ml）を添加し、混合物
を100℃で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（15ml）を添加し
た。10分間撹拌した後、白色沈殿をろ過によって分離し、水洗し、乾燥した。96
％エタノールから再結晶することによって、標記化合物を白色針状物として与え
た。融点154-157℃；収量0.28g（58％）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.64(s, 1H,
NH), 7.99-7.64(m, 3H, Ar-H), 5.30(s, 2H, CH₂), 2.08(s, 3H, CH₃)。

【０１６６】d)7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド N-(2-シアノメチルスルホニル-4-フルオロ-フェニル)アセトアミド（0.21g）
を、室温で0.5M NaOH（3ml）に溶かした。1.5時間後、混合物をろ過した。ろ液
を０℃に冷却し、4M HCl（0.5ml）を添加した。白色沈殿をろ過によって分離し
、水（5ml）で洗浄し、乾燥して、標記化合物を白色固体として得た。

【０１６７】収量0.17g（85％）；融点326-327℃（分解）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):12.
07(s, 1H, NH), 7.95-7.81(m, 1H, Ar-H), 7.75-7.45(m, 2H, Ar-H), 2.47(s, C
H₃+DMSO);IR(KBr)ν(cm^-1):3291(NH), 2214(C≡N)。

【０１６８】実施例10．3-メチル-7-メトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1- ジオキシド a) N-(2-シアノメチルスルファニル-4-メトキシ-フェニル)アセトアミド水素化ホウ素ナトリウム（0.19g）を、70℃で窒素下にて、乾燥エタノール（1
00ml）中のビス（2-アセチルアミノ-5-メトキシフェニル)ジスルファン（1.0g、
ホッジソン(Hodgson)；ハンドレイ(Handley), J. Chem. Soc., 1928, 626）の撹
拌溶液に、30分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温に冷却し、ヨードアセ
トニトリル（355μl）を添加した。15分間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残
渣を、酢酸エチル（50ml）と水（50ml）との間で分配した。有機相を２ｘ50mlの
水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、純粋な標記化合物を
白色結晶として得た。

【０１６９】収量1.06g（91％）；融点130.5-131.5℃；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.48(s,
1H, NH), 7.23(d, J=9Hz, 1H), 7.08(d, J=3Hz, 1H), 6.88(dd, 1H), 4.18(s,
2H, CH₂), 3.78(s, 3H, CH₃O), 2.01(s, 3H, CH₃)。

【０１７０】b) N-(2-シアノメチルスルホニル-4-メトキシフェニル)アセトアミド実施例２に記載された方法と同様の方法による、氷酢酸中の過酸化水素を用い
たN-(2-シアノメチルスルファニル-4-メトキシ-フェニル)アセトアミド（0.95g
）の酸化によって、標記化合物を淡黄色結晶として得た。収量0.59g；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.54(br s, 1H, NH), 7.70-7.62(m, 1
H, Ar-H), 7.46-7.35(m, 2H, Ar-H), 5.20(s, 2H, CH₂), 3.84(s, 3H, CH₃O), 2
.07(s, 3H, CH₃)。

【０１７１】c)3-メチル-7-メトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド実施例１c)に記載された方法と同様の方法によって、水酸化ナトリウム水性溶
液を用いて、N-(2-シアノメチルスルホニル-4-メトキシフェニル)アセトアミド
を処理して、標記化合物を得た。融点307-308℃（メタノールから）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):11.89(br s,
1H, NH), 7.51-7.27(m, 3H, Ar-H), 3.86(s, 3H, CH₃O), 2.44(s, 3H, CH₃)。

【０１７２】実施例11．6-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1- ジオキシド a)(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)アセトニトリル 2-アミノ-5-フルオロ-ベンゾチアゾール（3.45g）の、水酸化カリウム（6.9g
）の水（13.5ml）溶液中の懸濁液を、窒素下で165-170℃にて７時間撹拌した。
得られた混合物を氷浴で10℃に冷却し、水（5ml）および次いで酢酸（3.5ml）の
水（4ml）溶液を補った。

【０１７３】混合物を、96％エタノール（20ml）で希釈し、次いで96％エタノール（5ml）
中のヨードアセトニトリル（3.42g）の溶液を添加した。15分間撹拌した後、酢
酸を添加することによって混合物をpH~7に調整し、溶媒の約半量を減圧除去した
。残渣を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（50＋３ｘ25ml）で抽出した。合わ
せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、標記化合物を実際
的に純粋な黄色オイルとして得た。

【０１７４】収量3.60g（96％）；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):7.32-7.43(dd, 1H, Ar-H), 6
.49-6.60(dd, 1H, Ar-H), 6.29-6.43(ddd, 1H, Ar-H), 5.88(br, 2H, NH₂), 3.8
2(s, 2H, CH₂)。

【０１７５】b) N-(2-シアノメチルスルファニル-5-フルオロ-フェニル)アセトアミド THF（10ml）中の塩化アセチル（1.5ml）および次いで、THF（10ml）中のピリ
ジン（1.7ml）を、０℃のTHF（30ml）中の(2-アミノ-4-フルオロ-フェニルスル
ファニル)アセトニトリル（3.5g）の撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で50分
間撹拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残渣を、水（80ml）で粉砕した。沈殿を
ろ別し、乾燥し、3.7g（86％）の標記化合物を黄色結晶として得た。融点113-115℃；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.59(s, 1H, NH), 7.73-7.57(m,
2H, Ar-H), 7.19-7.05(m, 1H, Ar-H), 4.05(s, 2H, CH₂), 2.12(s, 3H, CH₃)。標記化合物は、さらに精製することなく次の工程に使用された。

【０１７６】c) N-(2-シアノメチルスルホニル-5-フルオロ-フェニル)アセトアミド実施例２d)に記載された方法と同様の方法によって、N-(2-シアノメチルスル
ファニル-5-フルオロ-フェニル)アセトアミドを酸化して、標記化合物を白色結
晶として得た。融点131-132℃；¹H-NMR(DMSO-d₆), δ(ppm):9.65(s, 1H, NH), 8
.07-7.93(m, 2H, Ar-H), 7.41-7.28(m, 1H, Ar-H), 5.32(s, 2H, CH₂), 2.16(s,
3H, CH₃)。

【０１７７】d)6-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド実施例１c)に記載された方法と同様の方法によって、水酸化ナトリウム水性溶
液を用いて、N-(2-シアノメチルスルホニル-5-フルオロ-フェニル)アセトアミド
を処理して、標記化合物を得た。融点261-263℃（240-251℃で焼結）、¹H-NMR(D
MSO-d₆), δ(ppm):12.03(br s, 1H, NH), 8.06(dd, 9.0Hz/5.5Hz, 1H, H8), 7.3
5(m, 1H, H7), 7.20(dd, 10.0/2.5Hz, 1H, H5), 2.46(s, 3H, CH₃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 513/04 ３７１Ｃ０７Ｄ 513/04 ３７１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハンセン，ヨーンボンドデンマーク国，デーコー−4450 ユーゼルプ，ランガッセン３Ｆターム(参考） 4C036 AA03 AA06 AA15 AA17 AA20 4C072 AA01 BB02 CC01 CC17 EE17 FF19 GG01 GG07 GG08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC89 CB29 GA16 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA28 MA34 MA35 MA37 MA52 MA55 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZC35 ZC41 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I：【化１】（ここで、 nは１または２であり； R³は、任意的にヒドロキシもしくはハロゲンで１置換もしくは多置換されてい
てもよい、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロア
ルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル又はC_1-6-アルキル-C_3-6-シクロア
ルキルであり； Aは、式Iの炭素原子aおよびbと一緒になって、【化２】であり、ここで、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチルスルファニル；トリフルオロメトキシ；
C_1-6-アルキル；C_1-6-アルコキシ；C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル；C_1-6-アル
キルスルファニル；C_1-6-アルキルスルホニル；又はC_1-6-アルキルスルフィニル
である）の化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩。
【請求項２】 nが２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 R³がC_1-6-アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】 R³がメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】 R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷が独立して水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファニルである請
求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】 R⁴が水素であり、R⁵、R⁶及びR⁷が独立して水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファ
ニルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】 R⁵およびR⁶が独立してトリフルオロメチルまたはハロゲンで
あり、R⁴およびR⁷が水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】 R⁴、R⁶およびR⁷が水素であり、そしてR⁵がハロゲン、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファニルで
ある請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】 R⁴、R⁵およびR⁷が水素であり、R⁶がハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファニルである請
求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】次の化合物： 7-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド
； 3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,
1-ジオキシド； 3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1-
オキシド； 7-クロロ-3-プロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 7-クロロ-3-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 3-tert-ブチル-7-クロロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 7-メトキシ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 7-メトキシ-3-プロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド； 7-メトキシ-3-イソプロピル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド； 3-tert-ブチル-7-メトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド； 6,7-ジクロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキ
シド； 6-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 6-クロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシド
； 8-フルオロ-3-メチル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カル
ボニトリル1,1-ジオキシド；及び 6-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[2,3-b]-1,4-チアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド；から選択される請求項１記載の化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基
とのその塩。
【請求項１１】次の化合物： 3-プロピル-6-トリフルオロメチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル
1,1-ジオキシド； 5,7-ジフルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオ
キシド； 7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジオキシ
ド； 6-クロロ-7-フルオロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1
-ジオキシド； 3-メチル-7-トリフルオロメチルスルファニル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カル
ボニトリル1,1-ジオキシド； 3-メチル-7-トリフルオロメトキシ-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル
1,1-ジオキシド；及び 6,7,8-トリクロロ-3-メチル-4H-1,4-ベンゾチアジン-2-カルボニトリル1,1-ジ
オキシド；から選択される請求項１記載の化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基
とのその塩。
【請求項１２】 K_ATP-調節カリウムチャネルのオープナーとして作用する
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】１種以上の製薬上許容される担体もしくは希釈剤と共に、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容される酸もしく
は塩基との製薬上許容されるその塩、または任意の光学異性体もしくはラセミ混
合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形を含む薬剤組成物。
【請求項１４】１種以上の製薬上許容される担体もしくは希釈剤と共に、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容される酸もしく
は塩基との製薬上許容されるその塩、または任意の光学異性体もしくはラセミ混
合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形を含む、高インスリン
血症および糖尿病のような内分泌系の疾患の治療に使用するための薬剤組成物。
【請求項１５】１種以上の製薬上許容される担体もしくは希釈剤と共に、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容される酸もしく
は塩基との製薬上許容されるその塩、または任意の光学異性体もしくはラセミ混
合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形を含む、非インスリン
依存性真正糖尿病(NIDDM)の治療または予防に使用するための薬剤組成物。
【請求項１６】１種以上の製薬上許容される担体もしくは希釈剤と共に、
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、または製薬上許容される酸もしく
は塩基との製薬上許容されるその塩、または任意の光学異性体もしくはラセミ混
合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形を含む、損われた絶食
グルコース(IFG)または損われたグルコース寛容(IGT)の治療に使用するための薬
剤組成物。
【請求項１７】経口投与量単位または非経口投与量単位の形態である請求
項１３〜１６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１８】該化合物が、１日当たり約0.05〜約1000mg、好ましくは約
0.1〜約500mg、特に50〜200mgの範囲の投与量として投与される請求項１３〜１
６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１９】治療用途のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の
化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩ま
たは、任意の光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または
任意の互変異性体形。
【請求項２０】高インスリン血症および糖尿病のような内分泌系の疾患の
治療または予防における治療用途のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載
の化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩
または、任意の光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物また
は任意の互変異性体形。
【請求項２１】非インスリン依存性真正糖尿病(NIDDM)の治療または予防
における治療用途のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物または
、製薬上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩または、任意の
光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異
性体形。
【請求項２２】損われた絶食グルコース(IFG)または損われたグルコース
寛容(IGT)の治療における治療用途のための、請求項１〜１２のいずれか１項記
載の化合物または、製薬上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその
塩または、任意の光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物ま
たは任意の互変異性体形。
【請求項２３】請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物または、製薬
上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩または、任意の光学異
性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形
の、薬剤としての使用。
【請求項２４】請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の、薬剤の製
造のための使用。
【請求項２５】請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物または、製薬
上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩または、任意の光学異
性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形
を、高インスリン血症および糖尿病のような内分泌系の疾患の治療または予防の
ための薬剤の製造のための使用。
【請求項２６】請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物または、製薬
上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩または、任意の光学異
性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形
の、非インスリン依存性真正糖尿病(NIDDM)の治療または予防のための薬剤の製
造のための使用。
【請求項２７】請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物または、製薬
上許容される酸もしくは塩基との製薬上許容されるその塩または、任意の光学異
性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物または任意の互変異性体形
の、損われた絶食グルコース(IFG)または損われたグルコース寛容(IGT)の治療の
ための薬剤の製造のための使用。
【請求項２８】高インスリン血症および糖尿病のような内分泌系の疾患の
治療または予防を必要とする対象において、有効量の請求項１〜１２のいずれか
１項記載の化合物を該対象に投与することを含む、高インスリン血症および糖尿
病のような内分泌系の疾患を治療または予防する方法。
【請求項２９】非インスリン依存性真正糖尿病(NIDDM)の治療または予防
を必要とする対象において、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合
物を該対象に投与することを含む、非インスリン依存性真正糖尿病(NIDDM) を治
療または予防する方法。
【請求項３０】損われた絶食グルコース(IFG)または損われたグルコース
寛容(IGT)の治療を必要とする対象において、有効量の請求項１〜１２のいずれ
か１項記載の化合物を該対象に投与することを含む、損われた絶食グルコース(I
FG)または損われたグルコース寛容(IGT)を治療する方法。
【請求項３１】特に、高インスリン血症および糖尿病のような内分泌系の
疾患の治療または予防において使用されるべき薬剤の製造方法であって、請求項
１〜１２のいずれか１項記載の式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を、
ガレン投与量形態(galenic dosage form)にすることを含む方法。
【請求項３２】請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法において、 a)式(II)：【化３】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、ハロアセトニトリル、例えばヨードアセトニトリルにより塩基の存
在下で処理して、式(III)：【化４】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、これを、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸
無水物または、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いるアシル化によって、式(IV)：【化５】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を得、これを今度は適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸また
はペルオキシドを用いて酸化することによって、選択的に式(V)：【化６】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得ること； b) 式(V)：【化７】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を、塩基、例えば金属水酸化物の希釈水性溶液により処理して、式(I)
：【化８】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること； c)式(VI)：【化９】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸無水物また
は、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いてアシル化して、式(VII)：【化１０】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を得、これを塩素化剤、例えばPCl₅で処理することによって式(VIII)：【化１１】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を与え、これを標準状態で還元することにより式(IX)：【化１２】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）のスルフィン酸を得、これを塩基の存在下で、ハロアセトニトリル、例えばヨー
ドアセトニトリルで処理することによって式(V)：【化１３】（ここで、AおよびR³は前記と同義であり、nは２である）の化合物を得ること； d)式(X)：【化１４】（ここで、Aは前記と同義であり、Yは脱離基、特にハロゲンである）の化合物を、HS^‐源またはHS^‐シントン(synthon)、例えば硫化ナトリウム、硫
化水素、チオホスフェート、チオサルフェート、エチルチオレートまたはチオ尿
素で処理して、式(XI)：【化１５】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、次いで、塩基の存在下で(XI)をハロアセトニトリル、例えばヨー
ドアセトニトリルでアルキル化して、式(XII)：【化１６】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得、これを適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペル
オキシドを用いて酸化することによって、選択的に式(XIII)：【化１７】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得、これを式R³-C(=O)-O-C(=O)- R³のカルボン酸
無水物の存在下で触媒的に水素化することにより、式(V)：【化１８】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること； e)式(XIV)：【化１９】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、慣用の方法によりニトロ化して、式(XII)：【化２０】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を得ること； f)式(XV)：【化２１】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、塩基の存在下でハロアセトニトリル、例えばヨードアセトニトリル
で処理して、式(XIII)：【化２２】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）の化合物を得ること； g)式(XVI)：【化２３】（ここで、AおよびR³は前記と同義である）の化合物を、適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペルオキシド
を用いて酸化して、選択的に式(I)：【化２４】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得ること； h)式(III)：【化２５】（ここで、Aは前記と同義である）の化合物を、適当な酸化剤、例えば有機もしくは無機の過酸またはペルオキシド
を用いて酸化して、選択的に式(XVIII)：【化２６】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）のモノ-もしくはジオキシドを得、これを、塩基の存在下で、式R³-C(=O)-O-C(=O
)- R³のカルボン酸無水物または、式R³-C(=O)Clの酸塩化物を用いたアシル化に
よって、式(V)：【化２７】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること； i) 式(XVII)：【化２８】（ここで、Aおよびnは前記と同義である）の化合物を、オルトエステルR³-C(OR)₃（ここで、Rはメチルまたはエチルである
）で処理し、次いで有機塩基、例えば３級アミンで処理して、式(I)：【化２９】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物を得ること； j)式(XVIII)：【化３０】（ここで、R⁵は前記と同義である）の化合物またはその２量体を、適当な溶媒、例えばアルコール中で塩基の存在下
で処理して、式(XVII)：【化３１】［ここで、nは２であり、R⁵は前記と同義であり、Aは、aおよびbと記された原子
と一緒になって以下の環：【化３２】（ここで、R⁴は水素であり、R⁵は前記と同義である）を示す］の化合物を得ること；あるいは k)式(XIX)：【化３３】（ここで、A'は、aおよびbと記された原子と一緒になって【化３４】から選択される環を示し、 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびnは前記と同義である）の化合物を、式(I)：【化３５】（ここで、A、R³およびnは前記と同義である）の化合物へと、置換基を修飾することによる慣用の方法によるA'-環の置換を化
学的に修飾することによって、または新たな置換基を導入することによって、例
えばハロゲン化、求電子的芳香族置換、求核的芳香族置換、交差カップリング、
酸化または還元によって、変換すること；を含む請求項１記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項３３】本明細書に記載した任意の新規な特徴または特徴の組合せ
。