ES2561080T3 - Procedimiento fotoquímico para la producción de artemisinina - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de artemisinina que comprende las etapas de: - preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de ácido dihidroartemisínico (DHAA) de la fórmula (I)**Fórmula** donde - X es O; - Y representa un grupo de fórmula (II)**Fórmula** donde R3 es OR1 y R1 es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halógeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halógeno; (ii) al menos un disolvente orgánico y (iii) un fotosensibilizador seleccionado entre Rosa de Bengala, tetrafenilporfirina (TPP) y derivados de tetrafenilporfirina (derivados de TPP); - someter dicha mezcla a fotooxidación por medio de una fuente de luz, y - recuperar la artemisinina así obtenida.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento fotoqulmico para la production de artemisinina
5 [0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad por el 35 U.S.C. § 119 de la solicitud de patente europea n. ° 09305805.5, presentada el 1 de septiembre de 2009.
[0002] Los inventores proporcionan un nuevo procedimiento fotoqulmico para la preparation de artemisinina, as! como determinados derivados de acido dihidroartemislnico utiles para preparar artemisinina.
10
[0003] La artemisinina, un componente terapeuticamente activo del tradicional farmaco chino Qinghao (Artemisia annua L.), es una lactona sesquiterpenoide que contiene un grupo peroxido. La estructura qulmica de la artemisinina se muestra en la siguiente formula (A):
15
[0004] La artemisinina no solo tiene un excelente efecto contra la malaria, sino tambien una efectiva actividad antiparasitaria respecto a otros parasitos como Schistosoma japonicum, etc. Ademas se ha observado que la artemisinina es inmunosupresora y se utilizo en una ocasion en un ensayo cllnico para el tratamiento del lupus
20 eritematoso con prometedores resultados. Al ampliarse el trabajo de investigation relacionado, se observo que el artesunato, un derivado de la artemisinina, tiene una actividad inmunosupresora mayor que la artemisinina. Puede lograr mejores efectos terapeuticos en el tratamiento del lupus eritematoso y de algunas enfermedades de la piel.
[0005] Se desprende de algunos estudios que la artemisinina o sus derivados pueden desempenar un papel 25 en el tratamiento del cancer.
[0006] La artemisinina es, por lo tanto, un compuesto util y se plantea la necesidad de encontrar un procedimiento facil para su elaboration.
30 [0007] Se han descrito diferentes secuencias sinteticas en la bibliografla, donde se utilizan acidos dihidroartemislnicos (DHAA) de formula (B)
H ;
(B)
H02C
35 o derivados de DHAA, en particular esteres de los mismos, como compuestos de partida (Tetrahedron 2002 (58), 909-923). Estos derivados de DHAA se utilizan en un procedimiento que comprende, entre otras etapas, su fotooxidacion con un fotosensibilizador. Ademas, se producen otras transformaciones para proporcionar
artemisinina. En particular, los hidroperoxidos alllicos obtenidos despues de la fotooxidacion se someten a reorganizacion en un disolvente aprotico polar.
[0008] Se representa un diastereoisomero de DHAA en la formula (B1)
5
[0009] Se describe un procedimiento en el que se utiliza la oxidacion fotoqulmica en una etapa temprana para obtener un intermediario sintetico (compuesto 4) de artemisinina en la 3a etapa de un proceso que consta de 16
10 etapas en Tetrahedron Letters, 1993 (34), 4435-4438. En ese documento tambien se describen esteres metllicos de DHAA utilizados al final del proceso.
[0010] Sin embargo, los procesos sinteticos anteriores, que parten de DHAA o esteres metllicos de DHAA, tienen, en particular, los siguientes inconvenientes:
15
- la preparacion de ester de DHAA con procedimientos clasicos es menos efectiva o requiere el uso de reactivos costosos o peligrosos;
- la artemisinina finalmente obtenida de DHAA o esteres de los mismos no es estable debido a la presencia en el 20 medio de subproductos obtenidos mediante reacciones secundarias, como la apertura de anillo, cuando se lleva a
cabo el procedimiento; y
- el rendimiento de la artemisinina obtenida es bajo.
25 [0011] Ademas, los procedimientos descritos en la bibliografla implican numerosas etapas que pueden hacerlos inaplicables a escala industrial.
[0012] Se ha observado que, utilizando derivados de acido dihidroartemislnico con la funcion de acido carboxllico activada a traves de grupos de activacion especlficos, puede ser posible obtener artemisinina mediante un
30 procedimiento fotoqulmico de un solo paso («one-pot») con alto rendimiento, disminuyendo significativamente los costes de produccion.
[0013] Se ha observado que el uso de estos grupos de activacion y de parametros de reaccion especlficamente disenados puede proporcionar una o varias de las siguientes ventajas:
35
- el uso de derivados activados de DHAA como material de partida puede limitar la formation de subproductos indeseados mediante reacciones de interferencia, como la lactonizacion;
- las cineticas de la reaccion pueden incrementarse al utilizar estos derivados activados donde los grupos de 40 activacion son mejores grupos salientes, en comparacion con los DHAA o esteres de los mismos; y
- la preparacion de derivados activados de DHAA puede ser un procedimiento cuantitativo y de una etapa simple.
[0014] Para lograr un procedimiento adecuado para la preparacion de artemisinina, se estudiaron los 45 procedimientos de la tecnica anterior para analizar y cuantificar los subproductos no deseados obtenidos, en
particular respecto a las cineticas de su formacion, con el fin de prevenir su aparicion y favorecer la formacion de artemisinina.
[0015] En este estudio, se observo que es posible controlar la formacion de los distintos intermediarios reactivos
elevando gradualmente la temperatura durante el proceso. El producto inicial se convirtio en un primer intermediario sintetico a baja temperatura (por debajo de 0 °C), que a continuacion se sometio a una conversion en un segundo intermediario sintetico a 0 °C. Aumentar la temperatura en la etapa siguiente permitio la transformacion completa de este segundo intermediario sintetico en artemisinina.
5
[0016] Se observo de este modo que era posible optimizar el proceso utilizando niveles de temperatura disenados para limitar la formacion de subproductos indeseados y aumentar el rendimiento de la artemisinina.
[0017] Este estudio hace posible disenar un procedimiento especlfico para la preparacion de artemisinina 10 combinando parametros reactivos tales como, por ejemplo, temperatura, tiempo y secuencia de etapas sinteticas
(procedimiento de un solo paso).
[0018] Ademas, al combinar adecuadamente los parametros de reaccion, ahora es posible llevar a cabo un proceso de reaccion «one-pot» para obtener artemisinina uniendo dos etapas sucesivas de oxidacion, lo cual no se
15 contemplaba ni se sugerla en la tecnica anterior.
[0019] Se proporcionan un procedimiento, unos compuestos y unos usos como los definidos en las reivindicaciones 1-18. Se proporciona un procedimiento para la preparacion de artemisinina, que comprende las etapas de:
20
- preparar una mezcla que comprende
(i) un derivado de acido dihidroartemislnico (DHAA) de formula (I)
25
donde
- X es O;
30
- Y representa un grupo de la formula (II)
O
II
c—r3 (II)
35 donde R3 es OR1 y R1 es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halogeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halogeno;
40 (ii) al menos un disolvente organico y (iii) un fotosensibilizador seleccionado entre rosa de Bengala, tetrafenilporfirina (TPP) y derivados de tetrafenilporfirina (derivados de TPP),
- someter dicha mezcla a fotooxidacion por medio de una fuente de luz, y
- recuperar la artemisinina asi obtenida.
5 [0020] En algunas realizaciones, se utiliza en el procedimiento anterior un derivado de DHAA de formula (la)
donde X e Y son tal como se han definido anteriormente.
10
[0021] Cuando se utiliza un compuesto de formula (I) en forma racemica en el procedimiento anterior, el diastereoisomero que no tiene la estereoquimica de formula (la) puede separarse de la mezcla reactiva despues de recuperar la artemisinina, por medios de purificacion usuales como, por ejemplo, cristalizacion y filtracion, mientras que simultaneamente se separa cualquier subproducto no deseado que pueda estar presente.
15
[0022] Alternativamente, puede efectuarse la separacion de los diastereoisomeros antes de someter la mezcla reactiva a fotooxidacion, de modo que solo el diastereoisomero de formula (la) este presente en las etapas posteriores del proceso.
20 [0023] De acuerdo con la presente descripcion, un disolvente organico es un compuesto organico, es decir, que comprende al menos un atomo de carbono, utilizado para disolver otras sustancias.
[0024] Los disolventes organicos incluyen disolventes proticos y disolventes aproticos, y pueden ser polares o no polares.
25
[0025] A continuacion, se dan ejemplos de disolventes organicos adecuados.
[0026] Un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado puede seleccionarse, por ejemplo, entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ter-pentilo, neopentilo, hexilo,
30 isohexilo, sec-hexilo, ter-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. En algunas realizaciones, pueden seleccionarse grupos alquilos de C1-C6 lineales o ramificados.
[0027] Un grupo cicloalquilo de C3-C10 es un grupo carbociclico que puede comprender uno o dos anillos, como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
35
[0028] Un grupo alquenilo de C2-C12 es un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o mas enlaces insaturados como, por ejemplo, etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1-propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, decenilo. En algunas realizaciones, se pueden seleccionar grupos alquenilos de C2-C4 lineales o ramificados.
40
[0029] Un grupo alquilo cicloalquilo es un grupo en el que cicloalquilo y alquilo son como los anteriormente definidos, como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo o ciclohexiletilo.
45 [0030] Un grupo arilo de C5-C14 es un grupo carbociclico insaturado que comprende uno o dos anillos, como, por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo o antracenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo de C5-C14 es fenilo.
[0031] Un arilalquilo es un grupo carbociclico donde arilo y alquilo son como los anteriormente definidos, como, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 2-feniIetiIo o naftilmetilo. En algunas realizaciones, el arilalquilo es bencilo.
[0032] Un grupo heteroarilo de C5-C14 es un grupo carbociclico aromatico que comprende uno, dos o tres anillos, o 5 un grupo carbociclico que comprende dos anillos, donde un anillo es aromatico y el otro esta completamente
hidrogenado, o un grupo carbociclico que comprende tres anillos, donde al menos un anillo es aromatico y el otro o los otros estan completamente hidrogenados, y donde dicho anillo carbociclico comprende uno o mas heteroatomos, identicos o diferentes, seleccionados de atomos de oxigeno y nitrogeno como, por ejemplo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrazolilo, benzofuranilo, 10 indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cromanilo y naftiridinilo.
[0033] Un grupo heteroarilalquilo es un grupo donde heteroarilo y alquilo son como los anteriormente definidos.
[0034] Los halogenos pueden seleccionarse entre atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
15
[0035] El disolvente organico que debe utilizarse al menos en el procedimiento descrito puede seleccionarse, por ejemplo, entre:
- alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, glicol, etc.;
20
- disolventes clorados como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, monoclorobenceno, diclorobenceno, ortodiclorobenceno, etc.;
- cetonas como acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MiBK), metilisopropilcetona (MiPK), 25 ciclohexanona, etc.;
- sulfoxidos como dimetilsulfoxido, etc.;
- sulfonas como sulfolano, etc.;
30
- nitrilos como acetonitrilo, etc.;
- aminas N,N-disustituidas como dimetilformamida, etc.;
35 - esteres como etilacetato, isopropilacetato, etc.;
- heterociclos nitrogenados como piridina, etc.;
- eteres como dietileter, metil terbutil eter (MTBE), metilciclopentileter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 40 dimetoxietano (glima), diglima, triglima, etc.;
- alcanos como n-heptano, n-hexano, ciclohexano, n-pentano, CMC (mezcla de ciclohexano y metilciclohexano), etc.;
- disolventes aromaticos como, por ejemplo, anisol o tolueno, etc.;
45
- y mezclas de los mismos.
[0036] En algunas realizaciones, se utiliza diclorometano, en particular por motivos de seguridad. En algunas realizaciones, se utiliza una mezcla de disolventes organicos.
50
[0037] La lista anterior no es exhaustiva y una persona experta en la materia puede seleccionar un disolvente organico adecuado o una mezcla de disolventes organicos en virtud de sus conocimientos.
[0038] En algunas realizaciones, el disolvente organico se utiliza en una proporcion de aproximadamente 4 a 20 55 volumenes respecto al derivado de acido dihidroartemisinico de formula (I) o (la).
[0039] Un fotosensibilizador es cualquier molecula donante D que, al ser excitada electronicamente con luz -D*-, puede transferir su energia a una molecula aceptora A (por ejemplo, oxigeno en estado fundamental). Durante ese proceso, la molecula donante D* es desactivada y se produce el estado excitado de la molecula aceptora (por
ejemplo, oxlgeno en estado singlete): A*. Los sensibilizadores generalmente son colorantes, que absorben la luz visible (ver «Photochemical Technology» paginas 22-23 de A. M. Braun, M.-T. Maurette y E. Oliveros, editorial John Wiley and Sons, y «March's Advanced Organic Chemistry» pagina 316, quinta edicion, de M.B. Smith y J. March Wiley).
5
D-------------------------> d*
D* + A-------------------> D + A*
[0040] El fotosensibilizador puede ser seleccionado, por ejemplo, entre de rosa de Bengala, tetrafenilporfirina 10 (TPP) y derivados de tetrafenilporfirina (derivados de TPP) como, por ejemplo, metaloporfirina, cloruro de
tetrametiltionina (azul metileno) y azul de toluidina. En algunas realizaciones, se utiliza rosa de Bengala o TPP. El fotosensibilizador se puede utilizar, por ejemplo, en una proporcion molar en el intervalo de aproximadamente 0,000001 a 1 equivalente respecto al derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la), como de 0,000004 a 0,0002 equivalentes respecto al derivado de acido dihidroartemislnico de la formula (I) o (la).
15
[0041] La fuente de luz puede consistir en cualquier fuente de luz capaz de emitir fotones en la longitud de onda de absorcion del fotosensibilizador. Dicha fuente de luz puede seleccionarse, por ejemplo, entre una lampara halogena, una lampara de mercurio o nitrogeno, donde mercurio o nitrogeno puede ser dopados, una lampara laser, una lampara de diodos y luz natural.
20
[0042] En algunas realizaciones, se utilizan lamparas halogenas o de mercurio.
[0043] La lista anterior no es exhaustiva y una persona experta en la materia puede seleccionar un lampara adecuada en virtud de sus conocimientos.
25
[0044] En algunas realizaciones, la mezcla comprende al menos un acido catalizador, por ejemplo (i) al menos un acido protico como, por ejemplo, acido trlflico, acido acetico y acido trifluoroacetico, o (ii) al menos un acido de Lewis como, por ejemplo, FeCl3, Ln(OTf)3, AICI3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2. En algunas realizaciones, se utiliza acido trifluoroacetico. En algunas realizaciones, el acido catalizador puede estar presente en una cantidad de 0,5 a 2
30 equivalentes por equivalente de compuesto de formula (I) o (la).
[0045] En algunas realizaciones, el procedimiento aqul descrito puede comprender las etapas de:
- preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la) como el 35 definido anteriormente, (ii) al menos un disolvente organico y (iii) un fotosensibilizador a temperatura ambiente,
- enfriar la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 °C a la temperatura ambiente con burbujas de aire u oxlgeno en ella,
40 - agregar una cantidad catalltica de un catalizador acido,
- encender la fuente de luz,
- mantener la mezcla reactiva a la misma temperatura durante 12 a 24 horas,
45
- calentar la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 a 15 °C durante 2 a 4 horas y despues a una temperatura superior en el intervalo de aproximadamente 15 a 25 °C durante 1 a 3 horas,
- detener la reaccion por medios tales como apagar la fuente de luz e interrumpir las burbujas de aire u oxlgeno 50 sucesivamente, en cualquier orden, o simultaneamente, y a continuacion anadir un desactivador a temperatura
ambiente,
- mantener la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15 a 25 °C durante 1 a 3 horas, y
55
- recuperar la artemisinina.
[0046] Se entiende que la temperatura ambiente esta en el intervalo de aproximadamente 18 a 25 °C.
[0047] Se entiende que los intervalos incluyen todos los puntos intermedios, incluidos los extremos especificados. Por ejemplo, un intervalo de temperatura de aproximadamente 15 a 25 °C incluye todas y cada una de las temperaturas comprendidas entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. Igualmente, un intervalo de tiempo de 1 a 3 horas incluye todos y cada uno de los lapsos de tiempo incluidos entre 1 y 3 horas.
5
[0048] En algunas realizaciones, las condiciones reactivas son las siguientes:
- la primera etapa de enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura entre -5 °C y -20 °C, por ejemplo -10 °C;
10 - durante la etapa de calentamiento, se calienta la mezcla reactiva a 10 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente, como a 20 °C durante 1 hora o
- despues de interrumpir la reaccion, se mantiene la mezcla reactiva a temperatura ambiente, como a 20 °C durante 2 horas.
15
[0049] En algunas realizaciones, despues de anadir una cantidad catalltica de acido catalizador y de encender la fuente de luz, se mantiene la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante un perlodo de 3 a 24 horas. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de 3 a 12 horas. El periodo de tiempo puede depender de la fuerza- potencia de la fuente de luz, la cantidad de fotosensibilizador o las condiciones del burbujeo.
20
[0050] En algunas realizaciones, el acido catalizador es un acido protico que puede seleccionarse entre el grupo mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, el acido catalizador es acido trifluoroacetico.
[0051] En algunas realizaciones, antes de la recuperacion de la artemisinina, la mezcla reactiva se trata con 25 carbon.
[0052] La artemisinina se puede recuperar en la etapa final por varios medios conocidos para un experto en la tecnica. En algunas realizaciones, se puede recuperar la artemisinina mediante cristalizacion y filtracion.
30 [0053] En algunas realizaciones, se recupera la artemisinina en la etapa final mediante precipitacion y aislamiento en una mezcla de disolvente y alcohol. En algunas realizaciones, la mezcla de disolvente y alcohol es una mezcla de alcano y alcohol. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona entre n-heptano, n-hexano, ciclohexano, n- pentano y CMC, y el alcohol se selecciona entre etanol e isopropanol. En algunas realizaciones, la proporcion del alcano respecto al alcohol es de 10:1 (volumen de alcano/volumen de alcohol).
35
[0054] Opcionalmente, se puede efectuar una etapa de purificacion adicional para aumentar la pureza de la artemisinina. Por ejemplo, la artemisinina recuperada puede precipitarse en un disolvente apropiado como, por ejemplo, heptano (por ejemplo n-heptano), hexano (por ejemplo n-hexano o ciclohexano), pentano (por ejemplo n- pentano), y CMC, y recristalizarse en una mezcla de alcohol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de alcohol
40 y agua es etanol y agua o isopropanol y agua.
[0055] La artemisinina as! obtenida tiene un alto grado de pureza y el rendimiento de la recristalizacion es superior al 90 %.
45 [0056] Tambien se proporcionan compuestos de formula (I)
donde
- X es O;
5
- Y representa un grupo de formula (II)
C------R3
(II)
10 donde R3 es OR1 y R1 es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halogeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halogeno.
15 [0057] En algunas realizaciones, los compuestos de formula (I)
son los diastereoisomeros representados por la formula (la), donde X e Y son como se ha definido anteriormente.
20
[0058] Los compuestos de formula (I) o (la) se pueden preparar, por ejemplo mediante esterificacion de acido dihidroartemislnico con, por ejemplo, un haloformiato de formula Y-X-C(O)-hal, donde hal es cloro, fluor o bromo y X e Y son como se ha definido anteriormente, conforme a los metodos habituales.
25 [0059] En algunas realizaciones, la etapa de preparacion del compuesto de formula (I) o (Ia) se puede combinar con los siguientes pasos de la preparacion de artemisinina, sin aislar el compuesto de formula (I) o (Ia) como compuesto intermedio.
[0060] Tambien se proporciona la utilizacion de los compuestos de formula (I) o (la), como se han definido 30 anteriormente, para preparar artemisinina.
[0061] Los ejemplos de trabajo que figuran a continuacion ilustran el procedimiento y los compuestos segun la invencion pero no limitan en modo alguno el alcance de la invencion.
35 [0062] En la siguiente parte experimental, los ejemplos 1 a 10 hacen referencia a la preparacion de derivados de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la) y los ejemplos 11-13 corresponden a la preparacion de artemisinina partiendo de un derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la).
Ejemplo 1: slntesis de metil carbonato (3R)-dihidro arteannuin B o acido (3R)-dihidro arteannuin B, metil 40 carbonato mixto
[0064] Se anaden 2,08 g (0,022 mol) de cloroformiato de metilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion 5 agitada de 5,04 g (0,021 mol) de DHAA y 2,43 g (0,024 mol) de trietilamina (EfeN) en 25 ml de tolueno en un bano de
hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0065] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 5,18 g de un residuo aceitoso (rendimiento
10 en bruto = 83,2 %). Puede utilizarse el producto como tal.
Ejemplo 2: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, 2,2,2-tricloroetilo carbonato mixto
[0066]
15
[0067] Se anaden 4,72 g (0,022 mol) de 2,2,2-tricloroetil cloroformiato gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,07 g (0,021 mol) de DHAA y 2,43 g (0,024 mol) de Et3N en 25 ml de tolueno en un bano de 20 hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0068] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 8,39 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 96,3 %). Puede utilizarse el producto como tal.
25
Ejemplo 3: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, etilo carbonato mixto
[0069]
[0070] Se anaden 2,27 g (0,021 mol) de cloroformiato de etilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,11 g (0,022 mol) de DHAA enriquecida en isomero mayoritario y 3,42 g (0,025 mol) de K2CO3 en 25 ml de tolueno en un bano de hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
5
[0071] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 5,57 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 85,4 %). Puede utilizarse el producto como tal.
10 [0072] 1H NMR (CDCl3, ppm): 5,08 (1 H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,58 (1 H, m), 2,50 (1 H, s), 1,95 (1 H, m),
1,92 (1 H, m), 1,82 (1 H, m), 1,69 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,63 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,47 (1 H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27 (1 H, m), 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14 (1 H, qd, J1 = 12,7Hz, J2 = 3,2Hz), 0,98 (1 H, qd, J1 = 12,7 Hz, J2 = 3,2Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6Hz).; 13C NMR (CDCl3, ppm): 14,0; 14,7; 19,7; 23,8; 25,7; 26,6; 27,3; 27,6; 35,1; 36,3; 41,7; 42,6; 43,7; 65,6; 118,9; 136,4; 149,3; 171,6; MS: 308; IR (cm-1): 2924, 1816 y 1749, 1154, 997.
15
Ejemplo 4: sintesis de acido (3R/S)-dihidro arteannuin B, etilo carbonato mixto (mezcla de diastereoisomeros)
[0073]
20
[0074] Se anaden 2,27 g (0,021 mol) de cloroformiato de etilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,11 g (0,022 mol) del DHaA racemico y 2,45 g (0,024 mol) de N-metilmorfolina en 25 ml de tolueno en
25 un bano de hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0075] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 6,11 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 93,6 %). Puede utilizarse el producto como tal.
30
Ejemplo 5: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, bencilo carbonato mixto
[0076]
35
[0077] Se anaden 3,64 g (0,021 mol) de cloroformiato de bencilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,08 g (0,021 mol) de DHaA y 3,31 g (0,024 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
40
[0078] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se
concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 7,63 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 97,4 %). Puede utilizarse el producto como tal.
Ejemplo 6: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, fenil carbonato mixto
5
[0079]
10 [0080] Se anaden 3,48 g (0,022 mol) de cloroformiato de fenilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,08 g (0,021 mol) de DHAA y 3,36 g (0,024 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0081] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se 15 concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 6,85 g de un residuo aceitoso. Esto representa un rendimiento en bruto del 90,8 %. Puede utilizarse el producto como tal.
Ejemplo 7: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, 1-cloroetilo carbonato mixto
20 [0082]
[0083] Se anaden 3,02 g (0,021 mol) de cloroformiato de 1-cloroetilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion 25 agitada de 5,03 g (0,021 mol) de DhAa y 3,44 g (0,025 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de
hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0084] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 5,84 g de un residuo aceitoso (rendimiento
30 en bruto = 80,5 %). Puede utilizarse el producto como tal.
Ejemplo 8: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B, propil carbonato mixto
[0085]
[0086] Se anaden 2,62 g (0,021 mol) de cloroformiato de propilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,02 g (0,021 mol) de DHAA y 4,22 g (0,031 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de
5 hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0087] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 6,53 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 95,7 %). Puede utilizarse el producto como tal.
10
Ejemplo 9: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B. 2.2.2-tricloro-1.1-dimetil carbonato mixto
[0088]
15
[0089] Se anaden 5,08 g (0,021 mol) de 2,2,2-tricloro-1,1 -dimetil cloroformiato gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,04 g (0,021 mol) de DHAA y 3,85 g (0,028 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
20
[0090] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 8,52 g de un residuo aceitoso (rendimiento en bruto = 91,3 %). Puede utilizarse el producto como tal.
25 Ejemplo 10: sintesis de acido (3R)-dihidro arteannuin B. 2-cloroetilo carbonato mixto
[0091]
[0092] Se anaden 3,04 g (0,021 mol) de cloroformiato de 2-cloroetilo gota a gota durante 5 minutos a una solucion agitada de 5,01 g (0,021 mol) de DhAa y 4,04 g (0,029 mol) de K2CO3 en 25 ml de diclorometano en un bano de
hielo. Despues de la adicion, se sigue agitando durante 20-30 minutos.
[0093] A continuacion, se lava la mezcla dos veces con agua (2 x 100 ml) y se seca sobre MgSO4. Entonces se concentra la solucion hasta la sequedad a presion reducida y se obtienen 6,78 g de un residuo aceitoso (rendimiento
5 en bruto = 93,5 %). Puede utilizarse el producto como tal.
Ejemplo 11: sfntesis de artemisinina
[0094] Se introduce en un reactor limpio de 0,2 litros a 20 °C una cantidad de 4 g del derivado de acido 10 dihidroartemislnico (DHAA) de formula (I) o (la) preparado en los ejemplos 1 a 10 anteriores (1 eq.), 0,01 eq. de
tetrafenilporfirina y 80 ml de cloruro de metileno.
[0095] Se enfrla la mezcla hasta -10 °C y se hace burbujear aire u oxlgeno a traves de la mezcla (40-50 ml/min) bajo agitacion a 300-400 rpm. Al cabo de 30 minutos, se agrega acido trifluoroacetico (TFA, 0,5 eq.) y se enciende
15 una lampara halogena.
[0096] Se agita la mezcla durante toda una noche (unas 19 horas) a -10 °C y entonces se calienta hasta 10 °C (60 min) y se agita a 10 °C durante 60 minutos.
20 [0097] A continuacion, se calienta la mezcla hasta 20 °C en unos 60 minutos y despues se interrumpe la introduccion de aire, se apaga la lampara y se agita la mezcla a 20 °C durante 2 horas.
[0098] Luego, se trata la mezcla reactiva incorporando 20 ml de agua y luego 20 ml de una solucion de NaHCO3 acuoso saturado. Se deja la mezcla resultante para decantar y se separan las dos capas. Entonces se vuelve a
25 cargar la capa organica en el recipiente y se lava de nuevo agregando 20 ml de agua y luego 20 ml de solucion de NaHC03 acuoso saturado. Despues de la decantacion y separacion de las capas, se lava la capa organica con 20 ml de agua.
[0099] Despues de la decantacion, la capa organica se concentra al vaclo progresivo a 30 °C utilizando un 30 evaporador giratorio. El producto seco se cristaliza a temperatura ambiente. Luego se agregan 12 ml de n-heptano y
se agita la mezcla durante 1 hora a 20 °C.
[0100] Despues se filtra la mezcla reactiva con un embudo Buchner (n. 3). A continuacion, se lava el solido humedo primero con 8 ml y luego con 12 ml de n-heptano.
35
[0101] Entonces se seca el solido humedo al vaclo a 40 °C durante toda la noche (unas 15 horas).
[0102] Se obtiene artemisinina en bruto con buen rendimiento (62 % ti/ti).
40 [0103] Si se desea, se puede efectuar una etapa de recristalizacion adicional en una mezcla de etanol y agua
(70/30) en el producto solido precipitado en n-heptano. La artemisinina obtenida de este modo tiene una excelente pureza y un resultado de recristalizacion superior al 90 %.
Ejemplo 12: sfntesis de artemisinina
45
[0104] Se introduce en un reactor limpio a 20 °C una solucion de derivado de carbonato mixto de formula (I) o (la) preparado en el ejemplo 3 (100 g, 1 eq.) en diclorometano (550 ml) y 0,00031 eq. de tetrafenilporfirina.
[0105] Se enfrla la mezcla hasta -10 °C y se hace burbujear aire u oxlgeno a traves de la mezcla (260-300 50 ml/min) bajo agitacion a 200 rpm. Al cabo de 30 minutos, se enciende la lampara de mercurio y se agrega acido
trifluoroacetico (TFA, 0,5 eq.).
[0106] Se agita la mezcla durante 7 horas a -10 °C, se interrumpe la introduccion de aire y se apaga la lampara.
55
[0107] A continuacion, se calienta la mezcla reactiva hasta 20 °C durante 30 minutos y se agita a 20 °C durante 2 horas.
[0108] Luego, se trata la mezcla reactiva incorporando 200 ml de agua y luego 200 ml de una solucion de
NaHCO3 acuoso saturado. Se deja la mezcla resultante para decantar y se separan las dos capas. Entonces se vuelve a cargar la capa organica en el recipiente y se lava de nuevo agregando 200 ml de agua y luego 200 ml de solucion de NaHC03 acuoso saturado. Despues de la decantacion y separation de las capas, se lava la capa organica con 200 ml de agua.
5
[0109] Despues de la decantacion, la capa organica se concentra al vaclo progresivo a 30 °C utilizando un evaporador giratorio. El producto seco se cristaliza a temperatura ambiente. Luego se agregan 300 ml de n-heptano y 30 ml de alcohol etllico. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50 °C. La mezcla reactiva se enfrla hasta 20 °C en 1 hora y se agita a 20 °C durante 30 minutos.
10
[0110] Despues se filtra la mezcla reactiva con un embudo Buchner (n. 3). A continuation, se lava el solido humedo dos veces con 200 ml de n-heptano.
[0111] Entonces se seca el solido humedo al vaclo a 40 °C durante toda la noche (unas 15 horas).
15
[0112] El rendimiento de la artemisinina altamente pura obtenida es del 51 % sin la etapa de recristalizacion adicional del ejemplo 11.
Ejemplo 13: sintesis de artemisinina
20
[0113] Se introduce en un reactor limpio a 20 °C una solucion de derivado de carbonato mixto de formula (I) o (la) preparado en el ejemplo 3 (650 g - 93 % ensayo, 1 eq.) en diclorometano (4 l) y 0,00027 eq. de tetrafenilporfi rina.
[0114] Se enfrla la mezcla hasta -10 °C y se hace burbujear aire u oxlgeno a traves de la mezcla (900 ml/min) 25 bajo agitation. Al cabo de 30 minutos, se enciende la lampara de mercurio y se agrega acido trifluoroacetico (TFA,
0,5 eq.).
[0115] Se agita la mezcla durante toda la noche a -10 °C. A continuacion, se calienta la mezcla hasta 20 °C en unos 40 minutos y despues se interrumpe la introduction de aire y se apaga la lampara.
30
[0116] Luego, se trata la mezcla reactiva incorporando 650 ml de agua y luego 1300 ml de una solucion de NaHCO3 acuoso saturado. Se deja la mezcla resultante para decantar y se separan las dos capas. Entonces se vuelve a cargar la capa organica en el recipiente y se lava de nuevo agregando 650 ml de agua y luego 650 ml de solucion de NaHC03 acuoso saturado. Despues de la decantacion y separacion de las capas, se lava finalmente la
35 capa organica con 1300 ml de agua.
[0117] Despues de la decantacion, la capa organica se concentra al vaclo progresivo a 30 °C y se agregan 1950 ml de n-heptano. Prosigue la concentration a volumen constante para eliminar el diclorometano residual. Entonces se anaden 195 ml de alcohol etllico. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50 °C. La mezcla
40 reactiva se enfrla hasta 20 °C en 2 horas y se agita a 20 °C durante 1 hora.
[0118] Despues se filtra la mezcla reactiva con un embudo Buchner (n. 3). A continuacion, se lava el solido humedo dos veces con 1300 ml de n-heptano.
45 [0119] Entonces se seca el solido humedo al vaclo a 40 °C.
[0120] El rendimiento de la artemisinina altamente pura obtenida es del 56 % sin la etapa de recristalizacion
adicional del ejemplo 11.
50 [0121] A continuacion, se resumen en la Tabla 1 los rendimientos de la artemisinina en bruto obtenida
utilizando los derivados de DHAA activados (ejemplos 1 a 10).
TABLA 1:
- Ejemplo N.°
- Nombre Rendimientos (% ti/ti)
- 1
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, metilo carbonato mixto 62,2
- 2
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, 2,2,2-tricloroetilo carbonato mixto 58,7
- 3
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, etilo carbonato mixto 62
- 5
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, bencilo carbonato mixto 59,2
- 6
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, fenil carbonato mixto 58,4
- 8
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, propil carbonato mixto 54,5
- 10
- Acido (3R)-dihidro arteannuin B, 1 -cloroetilo carbonato mixto 54,9
[0122] Los resultados muestran que los rendimientos de la artemisinina obtenida al utilizar los derivados de
DHAA activados de acuerdo con el presente procedimiento son significativamente superiores a los obtenidos en la bibliografla cuando se utilizan esteres metllicos de DHAA en procedimientos de la tecnica anterior, como se describe 5 en Tetrahedron Lett. 1993, 4435-4438, donde se refleja que el rendimiento de las cantidades de artemisinina obtenidas es, a lo sumo, del 30 %.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de preparacion de artemisinina que comprende las etapas de:5 - preparar una mezcla que comprende(i) un derivado de acido dihidroartemislnico (DHAA) de la formula (I)
imagen1 10donde - X es O;15 - Y representa un grupo de formula (II)C------R3(II)donde R3 es OR1 y Ri es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo 20 dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halogeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halogeno;(ii) al menos un disolvente organico y (iii) un fotosensibilizador seleccionado entre Rosa de Bengala, 25 tetrafenilporfirina (TPP) y derivados de tetrafenilporfi rina (derivados de TPP);- someter dicha mezcla a fotooxidacion por medio de una fuente de luz, y- recuperar la artemisinina as! obtenida.30 - 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el derivado de acidodihidroartemislnico tiene la formula (la)
imagen2 donde X e Y son tal como se define en la reivindicacion 1.5 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque se selecciona al menos undisolvente organico del grupo formado por alcoholes, disolventes clorados, cetonas, sulfoxidos, nitrilos, aminas N,N- disustituidas, esteres, heterociclos nitrogenados, eteres, alcanos, disolventes aromaticos y mezclas de los mismos. - 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque al menos un 10 disolvente organico es diclorometano.
- 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente organico comprende un disolvente polar y el disolvente polar se utiliza en una proporcion de aproximadamente 4 a 20 volumenes respecto al derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la).15
- 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla comprende un catalizador acido.
- 7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende las 20 etapas que consisten en:- preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (la) como el definido en las reivindicaciones 1 o 2, (ii) al menos un disolvente organico y (iii) un fotosensibilizador a temperatura ambiente,25- enfriar la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 °C a la temperatura ambiente con burbujas de aire u oxlgeno en ella,- agregar una cantidad catalltica de un catalizador acido,30- encender la fuente de luz,- mantener la mezcla reactiva a la misma temperatura durante 3 a 24 horas,35 - calentar la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 a 15 °C durante 2 a 4 horas y despues a una temperatura superior en el intervalo de aproximadamente 15 a 25 °C durante 1 a 3 horas,- detener la reaccion por medios tales como apagar la fuente de luz e interrumpir las burbujas de aire u oxlgeno sucesivamente, en cualquier orden, o simultaneamente, y a continuation anadir un desactivador a temperatura40 ambiente,- mantener la mezcla reactiva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15 a 25 °C durante 1 a 3 horas, y45 - recuperar la artemisinina as! obtenida.
- 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado porque se selecciona el catalizador acido entre los acidos proticos o los acidos de Lewis, como entre los acidos proticos tales como el acido trifluoroacetico.
- 9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque:- la primera etapa de enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura entre -5 °C y 20 °C, por ejemplo -10 °C;5- durante la etapa de calentamiento, se calienta la mezcla reactiva a 10 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente, como a 20 °C durante 1 hora o- despues de interrumpir la reaccion, se mantiene la mezcla reactiva a temperatura ambiente, como a 20 °C durante 10 2 horas.
- 10. Compuestos de la formula (I)
imagen3 15donde - X es O;20 - Y representa un grupo de formula (II)OIIc—r3 (II)donde R3 es OR1 y R1 es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo 25 dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halogeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halogeno. - 11. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 10, que es el diastereoisomero de formula (la)30
imagen4 donde X e Y son tal como se define en la reivindicacion 10. - 12. Utilization de un compuesto de formula (I) o (la):5
imagen5 donde10 - X es O;- Y representa un grupo de formula (II)OIIc—r3 (II)15donde R3 es OR1 y R1 es un grupo alquilo C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo C3-C10, siendo dicho grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un halogeno o un grupo arilo o heteroarilo C6-C14, siendo dicho grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un halogeno, para preparar 20 artemisinina. - 13. Utilizacion segun la reivindicacion 12, caracterizada porque se mezcla el compuesto de formula (I) o(la) con al menos un disolvente organico.25 14. Utilizacion segun la reivindicacion 13, caracterizada porque se selecciona al menos un disolventeorganico del grupo formado por alcoholes, disolventes clorados, cetonas, sulfoxidos, nitrilos, aminas N,N- disustituidas, esteres, heterociclos nitrogenados, eteres, alcanos, disolventes aromaticos y mezclas de los mismos.
- 15. Utilizacion segun la reivindicacion 13 o 14, caracterizada porque al menos un disolvente organico es 30 diclorometano.
- 16. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el disolvente organico comprende un disolvente polar y el disolvente polar se utiliza en una proporcion de aproximadamente 4 a 20 volumenes respecto al derivado de acido dihidroartemislnico de formula (I) o (Ia).35
- 17. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizada porque la mezcla comprende un catalizador acido.
- 18. Utilizacion segun la reivindicacion 17, caracterizada porque se selecciona el catalizador acido entre 40 los acidos proticos o los acidos de Lewis, como entre los acidos proticos tales como el acido trifluoroacetico.
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