ES2593413T3 - Nuevo procedimiento para la síntesis de aminaftona - Google Patents

Nuevo procedimiento para la síntesis de aminaftona Download PDF

Info

Publication number
ES2593413T3
ES2593413T3 ES14165187.7T ES14165187T ES2593413T3 ES 2593413 T3 ES2593413 T3 ES 2593413T3 ES 14165187 T ES14165187 T ES 14165187T ES 2593413 T3 ES2593413 T3 ES 2593413T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
molar ratio
epoxide
compound
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14165187.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Massimo Baldacci
Marinella Roberti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratori Baldacci SpA
Original Assignee
Laboratori Baldacci SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratori Baldacci SpA filed Critical Laboratori Baldacci SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2593413T3 publication Critical patent/ES2593413T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de aminaftona que comprende las siguientes etapas: a) Epoxidación de la menadiona 1**Fórmula** para proporcionar el epóxido 2**Fórmula** b) Acidificación del epóxido 2 para proporcionar la hidroxinaftoquinona 3**Fórmula** c) Esterificación entre la hidroxinaftoquinona 3 y el cloruro de 4-aminobenzoílo de fórmula**Fórmula** para obtener el compuesto 4**Fórmula** d) Reducción del compuesto 4 en presencia de un agente reductor, en agua para obtener la aminaftona.

Description

5
10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Nuevo procedimiento para la smtesis de aminaftona
La presente invention concierne a un nuevo procedimiento para la smtesis de aminaftona, que adopta disolventes y reactivos no toxicos, en condiciones de temperatura y de reaction moderadas.
Antecedentes de la tecnica
La fragilidad capilar es un problema muy comun, en particular entre la poblacion femenina. La absorcion de farmacos anticoagulantes, las infecciones, la carencia de ciertas vitaminas y la herencia pueden resultar en una disminucion de la resistencia capilar.
Se conoce desde hace muchos anos el uso terapeutico de la aminaftona (Figura 1) como farmaco vasoprotector.
OH
imagen1
Figura 1 - Formula de la Aminaftona (2-hidroxi-3-metil-4-naftohidroquinona-2-p-aminobenzoato)
Los estudios publicados en la literatura cientifica muestran su efectividad como modulador/normalizador de capilares en condiciones patologicas particulares (veanse las referencias 1, 2 y 3).
Estudios mas recientes han revelado que la aminaftona tambien es eficaz contra trastornos relacionados con una lesion endotelial de la microcirculation arteriovenosa. De hecho, la aminaftona inhibe la smtesis de sustancias endogenas responsables de la disfuncion edontelial, tales como E-selectina y endotelina-1, resaltando de este modo su funcion esencial en la prevention y tratamiento de diversas enfermedades de la microcirculacion (veanse referencias 4 y 5).
Ademas, en lo que atane a la hipertension pulmonar, inducida experimentalmente en ratas por la administration de monocrotalina, se resalto la eficacia de la aminaftona en cuanto a diversos parametros investigados, tales como la reduction de la concentration plasmatica de endotelina y de la hipertrofia del lado derecho del corazon y la reduction del espesor de las arterias pulmonares (vease referencia 6).
En el documento US 3639432 se describio por primera vez la smtesis de aminaftona.
Las dos ultimas etapas de la smtesis multietapa proporciona en primer lugar la formation de un enlace ester entre 2- hidroxi-3-metil-1,4-naftohidroquinona y uno haluro de p-nitrobenzoflo en benceno, y posteriormente, la hidrogenacion catalrtica en dioxano a presion, para obtener el producto final. Esta preparation se muestra a continuation en el Esquema 1.
Esquema 1
imagen2
El uso de disolventes toxicos y condiciones drasticas hacen de este procedimiento de preparacion muy poco apropiado a escala industrial. Ademas, la aminaftona que se obtiene a traves de este procedimiento tiene un grado de pureza que no es adecuado para su uso como farmaco. De hecho, se forma rapidamente una impureza junto a la aminaftona, que corresponde a un producto sobreoxidado con la siguiente formula:
o
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
Se ha descrito recientemente un nuevo procedimiento para la smtesis de aminaftona en la solicitud de patente europea EP 2390246A1.
La solicitud de patente europea anterior divulga que es posible obtener la aminaftona con pureza elevada mediante la reaccion de 2-hidroxi-3-metil-1,4-naftohidroquinona y cloruro p-nitrobenzoflo en tolueno, y posterior hidrogenacion catalrtica en dioxolano a presion reducida, en presencia de un catalizador metalico. A pesar de que esta smtesis es mas ventanjosa que la del documento US 3639432, continua haciendo uso de sustancias toxicas, tales como piridina; tambien puede haber presente trazas de paladio sobre carbon en los lotes de production, evitando asi su uso en el campo farmaceutico. Por lo tanto, todavia existe la necesidad de desarrollar un procedimiento nuevo para la smtesis de aminaftona que no haga uso de sustancias toxicas, y que haga posible obtener un producto final con un alto grado de pureza, sin tener que recurrir a numerosas etapas de purification.
Description de la invention
Con la presente invencion se ha descubierto un procedimiento para la smtesis de aminaftona, adecuado para la produccion a una escala industrial, que proporciona el producto deseado con elevada pureza, sin el uso de disolventes toxicos o reactivos.
Todas las operaciones del procedimiento de la presente invencion son adecuadas para la produccion a una escala comercial y se realizan en condiciones de temperatura y de reaccion moderadas.
De acuerdo con la presente invencion "pureza elevada" se entiende que significa una pureza superior al 95 % en peso.
La presente invencion concierte a la preparation de aminaftona de acuerdo con el Esquema 2 siguiente.
Esquema 2
imagen4
De acuerdo con la presente invencion, la menadiona 1, que esta disponible en el mercado, se somete a una reaccion de epoxidacion utilizando un peroxido, para proporcionar el epoxido 2 correspondiente.
imagen5
Preferentemente, dicho peroxido es peroxido de hidrogeno o un acido peroxicarboxflico seleccionado entre acido meta-cloroperoxibenzoico y acido peroxiacetico, y mas preferentemente es peroxido de hidrogeno.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, la proportion molar entre dicho peroxido y la menadiona 1 esta entre 5:1 y 0,5:1, preferentemente entre 2:1 y 1:1, y mas preferentemente aproximadamente 1,5:1.
De acuerdo con la presente invencion, la reaccion de epoxidacion se realiza preferentemente en presencia de una base, mas preferentemente una base inorganica seleccionada entre hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico y carbonato potasico.
Una base particularmente preferente de acuerdo con la presente invencion es hidroxido sodico 2 M.
Preferentemente, dicha base se anade a la mezcla de reaccion en una proporcion molar entre 0,2:1 y 1,7:1, mas preferentemente entre 0,3:1 y 1:1, incluso mas preferentemente es aproximadamente 0,5:1, respecto a la menadiona
1.
5
10
15
20
25
30
35
De acuerdo con la presente invencion, dicha reaction de epoxidacion se realiza en un disolvente polar seleccionado entre agua y alcanoles Ci-C4, o una mezcla de estos, preferentemente en una mezcla de agua y alcanoles Ci-C4, mas preferentemente en una mezcla de agua y metanol, en una proportion de volumen entre 1:1 y 1:10, preferentemente entre 1:2 y 1:6, mas preferentemente aproximadamente 1:4.
La mezcla de reaccion se lleva a una temperatura entre -20 °C y temperatura ambiente, preferentemente entre -10 °C y 10 °C, mas preferentemente aproximadamente 0 °C y se deja en agitation durante un intervalo de tiempo entre 10 minutos y 2 horas, preferentemente entre 20 minutos y 1 hora, mas preferentemente durante aproximadamente 30 minutos.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el epoxido 2 se abre despues en presencia de un acido fuerte, preferentemente un acido inorganico seleccionado entre acido clorhidrico, acido sulfurico, mas preferentemente acido sulfurico al 96 %, para proporcionar la hidroxinaftoquinona 3 correspondiente.
imagen6
Preferentemente, dicho acido se utiliza en una proporcion molar entre 2:1 y 10:1, mas preferentemente entre 4:1 y 8:1, aun mas preferentemente aproximadamente 6:1, con respecto al epoxido 2.
El acido se anade preferentemente a una temperatura entre 0° y 60 °C, mas preferentemente a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agita mecanicamente durante un intervalo de tiempo entre 5 minutos y 30 minutos, preferentemente durante aproximadamente 15 minutos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, la hidroxinaftoquinona 3 se pone a reaccionar con el cloruro 4-aminobenzoflo, de formula para proporcionar el compuesto 4
imagen7
Preferentemente, la proporcion molar entre el cloruro de 4-aminobenzoflo y la hidroxinaftoquinona 3 esta entre 0,8:1 y 2:1, mas preferentemente entre 1:1 y 1,75:1, incluso mas preferentemente es aproximadamente 1,55:1.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, dicha reaccion tiene lugar en un disolvente organico no polar seleccionado entre hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, disolventes clorados, tales como cloroformo, cloruro de metileno, y disolventes de tipo eter, tales como eter dietilflico, eter diisopropflico, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
Preferentemente, dicha reaccion se realiza en un disolvente de tipo eter, mas preferentemente en tetrahidrofurano.
De acuerdo con la presente invencion, la esterification entre la hidroxinaftoquinona 3 y el cloruro de 4-aminobenzoflo se realiza a una temperatura entre -10 °C y temperatura ambiente, preferentemente a aproximadamente 0 °C.
Preferentemente, dicha condensation se realiza en presencia de una base para eliminar el acido clorhidrico desarrollado, mas preferentemente en presencia de una base organica seleccionada entre trietilamina, N,N,N1,N1- tetrametiletilendiamina (TMEDA), 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO), aun mas preferentemente en presencia de trietilamina.
De acuerdo con la presente invencion, la proporcion molar entre dicha base y la hidroxinaftoquinona 3 esta entre 0,7:1 y 1,5:1, preferentemente entre 0,9:1 y 1,3:1, y mas preferentemente aproximadamente 1,1:1.
El cloruro de 4-aminobenzoflo puede obtenerse mediante tecnicas conocidas por una persona experta en la materia. Preferentemente, se obtiene mediante cloracion de acido 4-aminobenzoico, en presencia de un agente de cloracion
5
10
15
20
25
30
35
seleccionado entre cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo.
Un agente de cloracion particularmente preferido, de acuerdo con la presente invention, es cloruro de tionilo.
La proportion molar de dicho agente de cloracion y el acido 4-aminobenzoico esta entre 1:1 y 20:1, preferentemente entre 5:1 y 15:1, mas preferentemente es aproximadamente 10:1.
La reaction de cloracion puede realizarse en presencia o en ausencia de un disolvente, preferentemente se realiza en ausencia de un disolvente, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullition del agente de cloracion, preferentemente entre 50 °C y 60 °C.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, el compuesto 4 se hace reaccionar con un agente reductor, en agua para proporcionar la aminaftona.
Los sulfitos son agentes reductores adecuados de acuerdo con la presente invencion.
Un agente reductor preferido de acuerdo con la presente invencion es hidrosulfito sodico. De acuerdo con la presente invencion, la proporcion molar entre dicho agente reductor y el compuesto 4 esta entre 5:1 y 30:1, preferentemente entre 10:1 y 20:1, y mas preferentemente es aproximadamente 17:1.
Preferentemente, la reaccion de reduction anteriormente mencionada sucede a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C, mas preferentemente entre 40 °C y 80 °C, e incluso mas preferentemente a aproximadamente 60 °C.
Un aspecto adicional de la presente divulgacion se representa por los compuestos:
imagen8
Estos son compuestos intermedios obtenidos en el procedimiento de la presente invencion.
Un objetivo adicional de la presente invencion es por lo tanto el uso de al menos uno de estos compuestos, es decir, del epoxido 2 y/o del compuesto 4, como un intermedio en la smtesis de la aminaftona.
La aminaftona, obtenida de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion, tiene una pureza de al menos el 98 %. Esta elevada pureza la hace particularmente adecuada para su uso como principio activo en la preparation de un farmaco.
El procedimiento de la presente invencion permite asi la preparacion de la aminaftona, con una elevada pureza, usando disolventes no toxicos, condiciones de reaccion moderadas, tiempos de reaccion reducidos y una mayor facilidad de manejo de los reactivos.
Parte experimental
Procedimientos de smtesis
Ejemplo 1. Preparacion de epoxido de menadiona (2) (1a-metil naftil [2,3-b] oxireno-2, 7 (1Ah-7Ah)-diona)
imagen9
La menadiona cristalina (1) (5 g, 29,04 mmol, 1 equivalente) y NaOH 2 M (7,26 ml, 14,52 mmol, 0,5 equivalentes) se disolvio en una mezcla 4:1 de metanol/agua (50 ml) a 0-2 °C. Despues de agitar a esta temperatura durante 10 minutos, se anadio peroxido de hidrogeno al 35 % (4,2 ml, 43,56 mmol, 1,5 equivalentes). Tratamiento: despues de
5
10
15
20
25
30
30 minutos a 0 °C el producto se extrajo con eter etflico. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. Se obtuvo un polvo blanquecino (5 g, 26,57 mmol). Rendimiento: 91,5 %.
Ejemplo 2. Preparacion de epoxido de menadiona (2)
El procedimiento de preparacion es identico al del ejemplo 1.
Tratamiento: El MeOH se evaporo de la mezcla de reaction, el producto se filtro y se dejo secar. Se obtuvo un polvo blanquecino (5 g, 26,57 mmol). Rendimiento: 91,5 %.
Ejemplo 3. Preparacion de 2-hidroxi-3-metil-1,4-naftohidroquinona (3)
imagen10
El epoxido de menadiona (2) (5 g, 26,5 mmol, 1 equivalente) se disolvio en acido sulfurico al 96 % (18 M, 8,8 ml, 159 mmol, 6 equivalentes) para obtener una solution de color rojo oscuro brillante. Esta se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Tratamiento: se anadio agua a la mezcla y se extrajo con eter etflico. Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto se lavo con agua. Polvo de color amarillo/verde (4,5 g, 23,91 mmol). Rendimiento: 83-93 %.
Ejemplo 4. Preparacion de cloruro de 4-aminobenzoHo
imagen11
El acido 4-aminobenzoico (2,00 g, 14,58 mmol, 1 equivalente) se disolvio en cloruro de tionilo (10,59 ml, 145,8 mmol, 10 equivalentes) en una atmosfera de nitrogeno y la reaccion se calento a reflujo debil (T = 50-60 °C) durante aproximadamente 2 horas, hasta que el acido se convirtio por completo en el cloruro de acilo correspondiente.
El exceso de cloruro de tionilo se evaporo a presion reducida. Se obtuvo un aceite de color amarillo palido que a 0 °C se volvio un polvo cristalino de color amarillo. Como resultado, se obtuvieron 2,26 g (14,58 mmol) del producto deseado con un rendimiento del 100 %. El producto se uso en la siguiente etapa sin purification.
Ejemplo 5. Preparacion de 3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftaleno-2-il-4-aminobenzoato (4)
imagen12
El compuesto (3) (2,27 g, 12,06 mmol, 1 equivalente) se anadio a una solucion de NEt3 (1.85 ml, 13,27 mmol, 1,1 equivalentes) en 30 m de THF seco, a temperatura ambiente y en una atmosfera de nitrogeno. El cloruro de 4- aminobenzoflo (2,90 g, 18,69 mmol, 1,55 equivalentes) disuelto en 30 ml de THF se anadio despues a 0°Cy la mezcla se dejo en agitation durante 20 minutos a dicha temperatura.
Tratamiento: la mezcla de reaccion se inactivo con un tampon fosfato a pH 7,00 y la fase organica se extrajo con CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se lavaron varias veces con el tampon fosfato a pH 7,00, despues se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. Se obtuvo un polvo de color naranja (3,55 g, 11,55 mmol), correspondiente al producto deseado. Rendimiento: 96 %.
Ejemplo 6. Preparacion de la aminaftona
o
ch3
°—[j—^ \—nh2
O O '-----'
imagen13
imagen14
10
15
20
El producto (4) (1 g, 3,25 mmol, 1 equivalente) se suspendio en 100 ml de H2O en un reactor de acero. Se saturo con nitrogeno y se anadio una solucion de ditionito de sodio (9,62 g, 55,25 mmol, 17 equivalentes) en 120 ml de H2O. Despues se agito vigorosamente, la reaccion se calento a 60 °C y se dejo a esta temperatura durante aproximadamente media hora. Se obtuvo un precipitado floculento blanquecino que se filtro para dar un polvo rosa carne (810 mg, 2,62 mmol) que correspondfa con el producto en bruto deseado. Este producto se suspendio en una solucion de hidrosulfito sodico (8 %) y seguidamente se lavo con agua hasta que los sulfatos ya no estan presentes en el agua de lavado. El producto final (98 % de pureza) se recupera por secado a 50-70 °C despues de haberlo filtrado. Rendimiento final del producto puro: aproximadamente 80 %
Bibliografia
1. Gelso E, Corradetti R. Eziopatogenesi dell’insufficienza venosa cronica: attualita dell’Aminaftone (Capillarema) nelle alterazioni del microcircolo. Farmaci e terapia, Vol XXI, 1/2, 35-42, 2004
2. Villaverde C.A. y col. Modificacion de la permeabilidad vascular con Aminaftone. Rev. Farmacol. Clin. Exp., 6, 9-14, 1989.
3. Castelli P. y col. Trattamento con Aminaftone nell’insufficienza venosa cronica complicata. Flebolinfologia 1, 241-244, 1988.
4. Scorza R y col. Effects of aminaftone 75 mg TID on soluble adhesion molecules: a 12-week, randomized, openlabel pilot study in patients with systemic sclerosis. Clin Ther. 30, 924-929, 2008.
5. Scorza R y col. Aminaftone, a derivative of 4-aminobenzoic acid, downregulates Endothelin-1 production en ECV 304 cells. An in vitro study. Drugs R.D., 9, 251-257, 2008.
6. Zambelli V. y col. Efficacy of aminaftone in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Eur J Pharmacol, 667(1-3), 287-91,2011.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparation de aminaftona que comprende las siguientes etapas:
    a) Epoxidacion de la menadiona 1
    imagen1
    para proporcionar el epoxido 2
    imagen2
    b) Acidificacion del epoxido 2 para proporcionar la hidroxinaftoquinona 3
    imagen3
    c) Esterificacion entre la hidroxinaftoquinona 3 y el cloruro de 4-aminobenzoflo de formula
    GOGI
    imagen4
    nh2
    para obtener el compuesto 4
    imagen5
    d) Reduction del compuesto 4 en presencia de un agente reductor, en agua para obtener la aminaftona.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha reaction de epoxidacion a) se realiza en presencia de un peroxido.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque dicho peroxido es un peroxido de hidrogeno o un acido peroxicarboxflico seleccionado entre acido cloroperoxibenzoico y acido peroxiacetico, preferentemente peroxido de hidrogeno.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proportion molar entre dicho peroxido y la menadiona 1 esta comprendida entre 3:1 y 0,5:1, preferentemente entre 2:1 y 1:1, mas preferentemente aproximadamente 1,5:1.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reaccion de epoxidacion se realiza en presencia de una base.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque dicha base es una base inorganica seleccionada entre hidroxidos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalino, preferentemente un hidroxido de metal alcalino, mas preferentemente hidroxido sodico.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque la proporcion molar entre dicha base y la
    5
    10
    15
    20
    25
    menadiona 1 esta comprendida entre 0,2:1 y 1,7:1, preferentemente entre 0,3:1 y 1:1, mas preferentemente aproximadamente 0,5:1.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha acidificacion b) se realiza en presencia de un acido fuerte, preferentemente un acido inorganico seleccionado entre acido clorhndrico y acido sulfurico, mas preferentemente acido sulfurico.
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado porque la proporcion molar entre dicho acido y el epoxido 2 esta comprendida entre 2:1 y 10:1, preferentemente entre 4:1 y 8:1, mas preferentemente aproximadamente 6:1.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la proporcion molar entre el cloruro de 4-aminobenzoMo y la hidroxinaftoquinona 3 esta comprendida entre 0,8:1 y 2:1, preferentemente entre 1:1 y 1,75:1, mas preferentemente aproximadamente 1,55:1.
  11. 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha esterificacion c) tiene lugar en un disolvente organico no polar seleccionado entre hidrocarburos aromaticos, disolventes clorados y disolventes de tipo eter o una mezcla de los mismos, preferentemente en un disolvente de tipo eter, mas preferentemente en tetrahidrofurano.
  12. 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho agente reductor en la etapa d) es un sulfito, mas preferentemente es un hidrosulfito de sodio.
  13. 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizado porque la proporcion molar entre dicho agente reductor y el compuesto 4 esta entre 5:1 y 30:1, preferentemente entre 10:1 y 20:1, y mas preferentemente es aproximadamente 17:1.
  14. 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha reduccion d) se produce a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C, preferentemente entre 40 °C y 80 °C, mas preferentemente aproximadamente 60 °C.
  15. 15. Uso del epoxido 2
    imagen6
    como un intermedio en la smtesis de la aminaftona.
  16. 16. Uso del compuesto 4
    como un intermedio en la smtesis
    imagen7
ES14165187.7T 2013-04-30 2014-04-17 Nuevo procedimiento para la síntesis de aminaftona Active ES2593413T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20130703 2013-04-30
IT000703A ITMI20130703A1 (it) 2013-04-30 2013-04-30 Nuovo processo di sintesi dell'aminaftone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2593413T3 true ES2593413T3 (es) 2016-12-09

Family

ID=48628789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14165187.7T Active ES2593413T3 (es) 2013-04-30 2014-04-17 Nuevo procedimiento para la síntesis de aminaftona

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8987503B2 (es)
EP (1) EP2799426B1 (es)
BR (1) BR102014010331B1 (es)
ES (1) ES2593413T3 (es)
IT (1) ITMI20130703A1 (es)
PT (1) PT2799426T (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107867975B (zh) * 2017-07-28 2020-11-27 万香科技股份有限公司 一种用异二氢香芹酮合成香芹酚的方法
CA3085343A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Locus Ip Company, Llc Oral health composition comprising purified biosurfactants and/or their derivatives
IT201900006572A1 (it) 2019-05-06 2020-11-06 Laboratori Baldacci Spa Nuovo metodo di analisi hplc dell'aminaftone

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT252224B (de) * 1964-10-05 1967-02-10 Finanz Kompensations Anst Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminobenzoyloxy-naphthohydrochinonen
IT1400485B1 (it) * 2010-05-27 2013-06-11 Baldacci Lab Spa Nuovo processo per la preparazione dell'aminaftone

Also Published As

Publication number Publication date
US8987503B2 (en) 2015-03-24
US20140323747A1 (en) 2014-10-30
EP2799426A1 (en) 2014-11-05
BR102014010331A2 (pt) 2017-11-07
PT2799426T (pt) 2016-09-28
ITMI20130703A1 (it) 2014-10-31
EP2799426B1 (en) 2016-06-29
BR102014010331B1 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101362702B (zh) 大黄素衍生物及其在制备抗癌药物中的应用
ES2388371T3 (es) N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso
NZ286711A (en) Macrocyclic polyamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2807622T3 (es) Proceso para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos
ES2593413T3 (es) Nuevo procedimiento para la síntesis de aminaftona
BR0215777B1 (pt) Composition, method for preparing the same, pharmaceutical composition for preventing and treating cardioischemia, cerebrosis, cerebral arterial oclusion and for improving micro-circulation of the brain, and use of compound
TW200815456A (en) Artemisinin derivative dimers, their preparation and their therapeutic application
AU2015229258A1 (en) A new class of Mu-Opioid receptor agonists
ES2413480T3 (es) Método para producir L-biopterina
CN101605791A (zh) 可用作PDE5抑制剂的6-苄基-2,3,4,7-四氢-吲哚并[2,3-c]喹啉化合物
CN104974182A (zh) 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
Nascimento et al. An efficient approach for the synthesis of new (±)-coixspirolactams
US20130274322A1 (en) Process for the Synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one(Rose Bengal) and Related Xanthenes
ES2861434T3 (es) Síntesis de compuestos terfenilo
CN107459482B (zh) 一氧化氮供体、其制备及应用
CN105732412B (zh) 一种用于治疗中风的酰胺类化合物及其制备方法
CN102276632B (zh) 一种吡喹酮衍生物及其制备和应用
CN111039910A (zh) 一种光引发的合成3-芳基黄酮或香豆素类化合物的方法及应用
US9273022B2 (en) Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′, 4′, 5′7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and related xanthenes
BR112018014763B1 (pt) Processo para preparação de ácidos 4-alcóxi-3-hidroxipicolínicos
CN106117244A (zh) 头孢妥仑匹酯的精制方法
KR20150128334A (ko) 생 클로렐라로부터 퍼퓨린 18의 제조방법
CN114907323B (zh) 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用
ES2562234T3 (es) Proceso en un recipiente para producir 1,2-bencisoxazol-3-metanosulfonamida
RU2478607C1 (ru) Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов)