ITMI20130703A1 - Nuovo processo di sintesi dell'aminaftone - Google Patents
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-
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Description
Descrizione
" Nuovo processo di sintesi dell’aminaftone"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi dell’aminaftone, che fa uso di solventi e reagenti non tossici, in condizioni di reazione e temperatura blande.
STATO DELL’ARTE
La fragilità capillare à ̈ un problema molto diffuso, in particolare nella popolazione femminile. L’assunzione di farmaci anticoagulanti, le infezioni, la mancanza di alcune vitamine, l’ereditarietà , possono determinare una minor resistenza dei capillari.
L’uso terapeutico dell’aminaftone (Figura 1) come farmaco vasoprotettore à ̈ noto da tempo. OH
CH3
O NH2
OH O
Figura 1 – Formula dell’aminaftone (2-idrossi-3 metil-4-naftoidrochinone-2-p-aminobenzoato)
Nella letteratura scientifica sono riportati studi che evidenziano la sua efficacia come modulatore/normalizzatore dei vasi capillari in particolari situazioni patologiche (si vedano i riferimenti 1, 2 e 3).
Studi più recenti hanno dimostrato che l’aminaftone à ̈ efficace anche in patologie riconducibili ad un danno endoteliale del microcircolo arterovenoso. L’aminaftone inibisce infatti la sintesi di sostanze endogene responsabili del danno endoteliale quali E-selectina ed endotelina-1, evidenziando in tal modo il suo ruolo fondamentale nella prevenzione e nel trattamento della flogosi di diverse patologie del microcircolo (si vedano i riferimenti 4 e 5).
Inoltre nell’ipertensione polmonare, indotta sperimentalmente nel ratto dalla somministrazione di monocrotalina, à ̈ stata evidenziata l’efficacia dell’aminaftone sui vari parametri indagati, quali la riduzione sia della concentrazione plasmatica di endotelina che dell’ipertrofia del cuore destro e la riduzione dello spessore delle arterie polmonari (si veda il riferimento 6).
La sintesi dell’aminaftone à ̈ stata descritta per la prima volta nel brevetto US 3639432.
La sintesi multistadio prevede, per gli ultimi due passaggi di sintesi, prima la formazione di un legame estereo tra il 2-idrossi-3-metil-1,4-naftoidrochinone ed un alogenuro del p-nitrobenzoile in benzene, e successiva idrogenazione catalitica sotto pressione in diossano a dare il prodotto finale. Questa preparazione viene esemplificata nello schema 1 seguente.
Schema 1
O NO
O O2
OH O
Cl
CH3O
NO CH3
O2
O
H2
<NH2>OH
O
O CH3
OH
L’uso di solventi tossici e di condizioni drastiche rendono questo metodo di preparazione poco adatto ad una scala industriale. Inoltre, l’aminaftone ottenuto mediante questo processo, presenta un grado di purezza inadeguato ad un impiego come farmaco. Infatti, insieme all’aminaftone, si forma rapidamente un’impurezza corrispondente ad un prodotto di overossidazione di formula:
O CH3
O NH2
O O
Recentemente, abbiamo descritto un nuovo metodo di sintesi dell’aminaftone nella domanda di brevetto europeo EP2390246A1.
Nella suddetta domanda di brevetto europeo, riportiamo che à ̈ possibile ottenere l’aminaftone con elevato grado di purezza mediante reazione del 2-idrossi-3-metil-1,4-naftoidrochinone ed il cloruro di p-nitrobenzoile in toluene, e successiva idrogenazione catalitica sotto pressione ridotta in diossolano, in presenza di un catalizzatore metallico.
Tale sintesi, pur risultando più vantaggiosa del brevetto US 3639432, continua a fare uso di sostanze tossiche quali la piridina; potrebbero risultare inoltre presenti tracce di palladio su carbone nei lotti di produzione, tali da impedirne l’utilizzo in campo farmaceutico.
Risulta quindi ancora sentita l’esigenza di sviluppare un nuovo processo di sintesi di aminaftone che non faccia uso di sostanze tossiche e che consenta di ottenere il prodotto finale con un elevato grado di purezza, senza dover ricorrere a numerosi passaggi di purificazione.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Con la presente invenzione si à ̈ trovato un processo di sintesi dell’aminaftone adatto alla scala produttiva che fornisce il prodotto desiderato con elevata purezza, senza fare uso di reagenti o solventi tossici. Tutte le operazioni del processo oggetto della presente invenzione sono idonee alla produzione in scala commerciale ed avvengono in condizioni di reazione e temperatura blande.
Per “purezza elevata†secondo la presente invenzione, si intende una purezza superiore al 95% in peso.
La realizzazione della presente invenzione consiste nella preparazione dell’aminaftone secondo lo schema 2 seguente.
Schema 2
O O O CH3CH3CH3
O
OHO<O>2 O3
1
COOH COCl
NH2NH2
OH O
CH3CH3
ONH2<O>NH2
OH O O O
4
Secondo la presente invenzione, il menadione 1, commercialmente disponibile, viene sottoposto ad una reazione di epossidazione in presenza di un perossido, per fornire il corrispondente epossido 2.
O
CH3
O
O 2
Preferibilmente, detto perossido à ̈ perossido di idrogeno o un acido perossicarbossilico scelto tra acido meta-cloroperossibenzoico e acido perossiacetico, più preferibilmente à ̈ perossido di idrogeno.
Secondo un aspetto della presente invenzione, il rapporto molare tra detto perossido e il menadione 1 à ̈ compreso tra 5:1 e 0,5:1, preferibilmente tra 2:1 e 1:1, più preferibilmente circa 1,5:1.
Secondo la presente invenzione, la reazione di epossidazione viene preferibilmente effettuata in presenza di una base, più preferibilmente una base inorganica scelta tra idrossidi di metalli alcalini, quali idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonati di metalli alcalini, quali carbonato di sodio, carbonato di potassio.
Una base particolarmente preferita secondo la presente invenzione à ̈ l’idrossido di sodio 2 M.
Preferibilmente, detta base viene aggiunta alla miscela di reazione in un rapporto molare compreso tra 0,2:1 e 1,7:1, più preferibilmente tra 0,3:1 e 1:1, ancora più preferibilmente circa 0,5:1, rispetto al menadione 1.
Secondo la presente invenzione, detta reazione di epossidazione viene condotta in un solvente polare scelto tra acqua ed alcanoli C1-C4o una loro miscela, preferibilmente in una miscela acqua ed alcanoli C1-C4, più preferibilmente in una miscela acqua e metanolo, in un rapporto in volume compreso tra 1:1 e 1:10, preferibilmente tra 1:2 e 1:6, più preferibilmente circa 1:4.
La miscela di reazione viene portata ad una temperatura compresa tra -20°C e temperatura ambiente, preferibilmente tra -10°C e 10°C, più preferibilmente circa 0°C e viene lasciata sotto agitazione per un tempo compreso tra 10 minuti e 2 ore, preferibilmente tra 20 minuti e 1 ora, più preferibilmente circa 30 minuti.
Secondo un aspetto della presente invenzione, l’epossido 2 viene successivamente aperto in presenza di un acido forte, preferibilmente un acido inorganico scelto tra acido cloridrico, acido solforico, più preferibilmente acido solforico 96%, per fornire il corrispondente idrossinaftochinone 3.
O
CH3
OH
O 3
Preferibilmente, detto acido viene utilizzato in un rapporto molare compreso tra 2:1 e 10:1, più preferibilmente tra 4:1 e 8:1, ancora più preferibilmente circa 6:1, rispetto all’idrossinaftochinone 3.
L’aggiunta di acido avviene preferibilmente ad una temperatura compresa tra 0°C e 60°C, più preferibilmente a temperatura ambiente e la miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per un tempo compreso tra 5 minuti e 30 minuti, preferibilmente per circa 15 minuti.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, l’idrossinaftochinone 3 viene messo a reagire con il cloruro di 4-amminobenzoile, di formula
COCl
NH2
per fornire il composto 4
O
CH3
O NH2
O O
4
Preferibilmente, il rapporto molare tra il cloruro di 4-amminobenzoile e l’idrossinaftochinone 3 à ̈ compreso tra 0,8:1 e 2:1, più preferibilmente tra 1:1 e 1,75:1, ancora più preferibilmente circa 1,55:1.
Secondo un aspetto della presente invenzione, detta reazione avviene in un solvente organico apolare scelto tra idrocarburi aromatici, quali ad esempio toluene, solventi clorurati, quali ad esempio cloroformio, cloruro di metilene, ed solventi eterei, quali ad esempio dietil etere, diisopropil etere, tetraidrofurano, o una loro miscela.
Preferibilmente, detta reazione viene effettuata in un solvente etereo, più preferibilmente in tetraidrofurano.
Secondo la presente invenzione, l’esterificazione tra l’idrossinaftochinone 3 e il cloruro di 4-amminobenzoile viene effettuata ad una temperatura compresa tra -10°C e temperatura ambiente, preferibilmente a circa 0°C. Detta condensazione avviene preferibilmente in presenza di una base per rimuovere l’acido cloridrico sviluppato, più preferibilmente in presenza di una base organica scelta tra trietilammina, N,N,N<1>,N<1>-tetrametiletilendiammina (TMEDA), 1,4-diazobiciclo [2.2.2] ottano (DABCO), ancora più preferibilmente in presenza di trietilammina.
Secondo la presente invenzione, il rapporto molare tra detta base e l’idrossinaftochinone 3 à ̈ compreso tra 0,7:1 e 1,5:1, preferibilmente tra 0,9:1 e 1,3:1, più preferibilmente circa 1,1:1.
Il 4-amminobenzoil cloruro può essere ottenuto mediante tecniche ben note all’esperto del settore. Preferibilmente viene ottenuto mediante clorurazione dell’acido 4-amminobenzoico, in presenza di un agente clorurante scelto tra cloruro di tionile e cloruro di ossalile.
Un agente clorurante particolarmente preferito secondo la presente invenzione à ̈ il cloruro di tionile.
Il rapporto molare tra detto agente clorurante e l’acido 4-amminobenzoico à ̈ compreso tra 1:1 e 20:1, preferibilmente compreso tra 5:1 e 15:1, più preferibilmente circa 10:1.
La reazione di clorurazione può essere effettuata in presenza o in assenza di solvente, preferibilmente viene effettuata in assenza di solvente, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di ebollizione dell’agente clorurante, preferibilmente compresa tra 50°C e 60°C.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, il composto 4 viene messo a reagire con un agente riducente, in acqua per dare l’aminaftone. Agenti riducenti adatti secondo la presente invenzione sono solfiti.
Un agente riducente preferito secondo la presente invenzione à ̈ idrosolfito di sodio.
Secondo la presente invenzione, il rapporto molare tra detto agente riducente ed il composto 4 à ̈ compreso tra 5:1 e 30:1, preferibilmente compreso tra 10:1 e 20:1, più preferibilmente circa 17:1.
Preferibilmente, la suddetta reazione di riduzione avviene ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 100°C, più preferibilmente tra 40°C e 80°C, ancora più preferibilmente a circa 60°C.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione à ̈ rappresentato dai composti:
O
CH3
O
O 2
O
CH3
O NH2
O O
4
Questi composti vengono ottenuti come intermedi nel processo della presente invenzione.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto l’uso di almeno uno di questi composti, ovvero dell’epossido 2 e/o del composto 4, come intermedio nella sintesi dell’aminaftone.
L’aminaftone, ottenuto secondo il processo della presente invenzione, presenta una purezza almeno del 98%. Questa purezza elevata lo rende particolarmente adatto all’utilizzo come principio attivo nella preparazione di un farmaco.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’aminaftone ottenibile mediante il processo della presente invenzione.
Il processo della presente invenzione consente quindi la preparazione dell’aminaftone, avente una purezza elevata, facendo uso di solventi non tossici, di condizioni di reazione blande, di tempi di reazione ridotti, e una maneggevolezza maggiore dei reagenti.
PARTE SPERIMENTALE
Procedure sintetiche
Esempio 1. Preparazione del menadione epossido (2) (1a-metilnafto[2,3-b]ossirene-2,7(1aH-7aH)-dione)
O O
CH3CH3
O
O O
Menadione cristallino (1) (5 g, 29,04 mmol, 1 equivalente) e NaOH 2 M (7,26 mL, 14,52 mmol, 0,5 equivalenti) sono disciolti in una miscela di metanolo/acqua 4:1 (50 mL) a 0-2 °C. Dopo agitazione a questa temperatura per 10 minuti viene aggiunto perossido di idrogeno al 35 % (4,2 mL, 43,56 mmol, 1,5 equivalenti). Work-up: dopo 30 minuti a 0°C il prodotto à ̈ estratto con etere etilico. La fase organica à ̈ seccata su Na2SO4ed evaporata a pressione ridotta. Si ottiene una polvere biancastra (5 g, 26,57 mmol). Resa: 91,5 %.
Esempio 2. Preparazione del Menadione epossido (2)
Il metodo di preparazione à ̈ identico a quello dell’esempio 1.
Work-up: Si evapora il MeOH dalla miscela di reazione, si filtra il prodotto e si lascia seccare. Si ottiene una polvere biancastra (5 g, 26,57 mmol). Resa: 91,5 %.
Esempio 3. Preparazione del 2-idrossi-3-metil-1,4-naftoidrochinone (3) O O
CH3CH3
O OH O O
Menadione epossido (2) (5 g, 26,5 mmol, 1 equivalente) viene disciolto in acido solforico 96% (18 M, 8,8 mL, 159 mmol, 6 equivalenti) per dare una soluzione rosso scuro brillante. Questa viene agitata a temperatura ambiente per 15 minuti. Work-up: viene aggiunta acqua e la miscela viene estratta con etere etilico. Le fasi organiche sono riunite, seccate su Na2SO4e filtrate e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il prodotto viene lavato con acqua. Polvere giallo/verde (4,5g, 23,91 mmol). Resa: 83-93 %.
Esempio 4. Preparazione del 4-amminobenzoil cloruro
COOH COCl
NH2NH2
L'acido 4-amminobenzoico (2,00 g; 14,58 mmol; 1 equivalente) viene disciolto in cloruro di tionile (10,59 mL; 145,8 mmol; 10 equivalenti) sotto atmosfera di azoto e la reazione si porta a debole reflusso (T=50-60 °C) per circa 2 ore, finché l'acido non viene completamente convertito nel corrispondente cloruro acilico.
L'eccesso di cloruro di tionile viene evaporato a pressione ridotta. Si ottiene un olio giallino che a 0°C diventa una polvere cristallina gialla. Si ottengono 2,26 g (14,58 mmol) di prodotto desiderato con una resa del 100 %. Il prodotto viene usato, senza purificazione, per il passaggio successivo. Esempio 5. Preparazione del 3-metil-1,4-diosso-1,4-diidronaftalen-2-il 4-amminobenzoato (4)
O O
ClOC NH
CH2
3CH3
OH O NH2
O O O
A una soluzione di NEt3(1,85 mL; 13,27 mmol; 1,1 equivalenti) in 30 mL di THF dry viene aggiunto il composto (3) (2,27 g; 12,06 mmol; 1 equivalenti) a temperatura ambiente e sotto atmosfera di azoto. Il cloruro di 4-amminobenzoile (2,90 g; 18,69 mmol; 1,55 equivalenti) disciolto in 30 mL THF viene quindi addizionato a 0°C e si lascia la miscela in agitazione per 20 minuti a tale temperatura.
Work-up: la miscela di reazione viene spenta con un tampone fosfato a pH 7,00 e la fase organica viene estratta con CH2Cl2. Gli estratti organici riuniti sono lavati più volte con il tampone fosfato a pH 7,00, poi sono lavati con brine, seccati su Na2SO4e concentrati a pressione ridotta. Si ottiene una polvere arancione (3,55 g; 11,55 mmol) corrispondente al prodotto desiderato. Resa 96 %.
Esempio 6. Preparazione dell’aminaftone
O OH CH3CH3
O NH2O NH2
O O OH O
In un reattore di acciaio, si sospende il prodotto 4 (1g; 3,25 mmol; 1 equivalente) in 100 mL di H2O. Si satura con azoto e si aggiunge una soluzione di sodio ditionito (9,62 g; 55,25 mmol; 17 equivalenti) in 120 mL di H2O. Si agita vigorosamente, si scalda la reazione a 60°C e si lascia a questa temperatura per circa mezz’ora. Si ottiene un precipitato biancastro flocculoso che viene filtrato per dare una polvere rosa carne (810 mg; 2,62 mmol) corrispondente al prodotto grezzo desiderato. Tale prodotto à ̈ sospeso in una soluzione di sodio idrosolfito (8%) e successivamente lavato con acqua fino a scomparsa dei solfati nelle acque di lavaggio. Il prodotto finale (purezza 98%) à ̈ recuperato per essiccamento a 50-70°C dopo filtrazione. Resa finale del prodotto puro 80 % circa.
BIBLIOGRAFIA
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Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dell’aminaftone, comprendente i seguenti passaggi: a) Epossidazione del menadione 1 O CH3 O 1 per fornire l’epossido 2 O CH3 O O 2 b) Acidificazione dell’epossido 2 per fornire l’idrossinaftochinone 3 O CH3 OH O 3 c) Esterificazione tra l’idrossinaftochinone 3 e il cloruro di 4-amminobenzoile di formula COCl NH2 per dare il composto 4 O CH3 O NH2 O O 4 d) Riduzione del composto 4 in presenza di un agente riducente, in acqua per dare l’aminaftone.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta reazione di epossidazione a) viene effettuata in presenza di un perossido.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto perossido à ̈ perossido di idrogeno o un acido perossicarbossilico scelto tra acido meta-cloroperossibenzoico e acido perossiacetico, preferibilmente à ̈ perossido di idrogeno.
- 4. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra detto perossido ed il menadione 1 à ̈ compreso tra 3:1 e 0,5:1, preferibilmente tra 2:1 e 1:1, più preferibilmente circa 1,5:1.
- 5. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la reazione di epossidazione viene effettuata in presenza di una base.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detta base à ̈ una base inorganica scelta tra idrossidi di metalli alcalini e carbonati di metalli alcalini, preferibilmente à ̈ un idrossido di metalli alcalini, più preferibilmente à ̈ idrossido di sodio.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra detta base ed il menadione 1 à ̈ compreso tra 0,2:1 e 1,7:1, preferibilmente tra 0,3:1 e 1:1, più preferibilmente circa 0,5:1.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta acidificazione b) viene effettuata in presenza di un acido forte, preferibilmente un acido inorganico scelto tra acido cloridrico, acido solforico, più preferibilmente acido solforico.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra detto acido e l’idrossinaftochinone 3 à ̈ compreso tra 2:1 e 10:1, preferibilmente tra 4:1 e 8:1, più preferibilmente circa 6:1.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra il cloruro di 4-amminobenzoile e l’idrossinaftochinone 3 à ̈ compreso tra 0,8:1 e 2:1, preferibilmente tra 1:1 e 1,75:1, più preferibilmente circa 1,55:1.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta esterificazione c) avviene in un solvente organico apolare scelto tra idrocarburi aromatici, solventi clorurati, solventi eterei o una loro miscela, preferibilmente in un solvente etereo, più preferibilmente in tetraidrofurano.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente riducente nello step d) à ̈ un solfito, più preferibilmente à ̈ idrosolfito di sodio.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il rapporto molare tra detto agente riducente ed il composto 4 à ̈ compreso tra 5:1 e 30:1, preferibilmente tra 10:1 e 20:1, più preferibilmente circa 17:1.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta riduzione d) avviene ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 100°C, preferibilmente tra 40°C e 80°C, più preferibilmente a circa 60°C.
- 15. Aminaftone ottenibile mediante il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-14.
- 16. Aminaftone avente una purezza di almeno 98% in peso.
- 17. Epossido 2 O CH3 O O 2 come intermedio nella sintesi dell’aminaftone.
- 18. Composto 4 O CH3 O NH2 O O 4 come intermedio nella sintesi dell’aminaftone.
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| EP2390246A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-11-30 | Laboratori Baldacci S.P.A. | Process for the preparation of aminaphtone |
-
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-
2014
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- 2014-04-28 US US14/263,911 patent/US8987503B2/en active Active
- 2014-04-29 BR BR102014010331-7A patent/BR102014010331B1/pt active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639432A (en) * | 1964-10-05 | 1972-02-01 | Finanz Kompensations Anst | 2-hydroxy-1 4-naphthoquinone aminobenzoates |
| EP2390246A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-11-30 | Laboratori Baldacci S.P.A. | Process for the preparation of aminaphtone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAO LU ET AL: "1,4-Naphthoquinone Cations as Antiplasmodial Agents: Hydroxy-, Acyloxy-, and Alkoxy-Substituted Analogues", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 3, no. 12, 13 December 2012 (2012-12-13), pages 1029 - 1033, XP055097563, ISSN: 1948-5875, DOI: 10.1021/ml300242v * |
Also Published As
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