CN104974182A - 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的酞菁硅配合物、其制备方法及含有该配合物的药物组合物，以及其作为光敏剂的用途，特别是在治疗癌症中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为光敏剂，用于治疗癌症的用途。
背景技术
光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。
1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。
光动力疗法还可以有效地治疗细菌感染、口腔感染、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。
光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其他疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法。现在临床主要应用的光敏剂为卟非姆纳为第一代光敏剂。1993年，光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司(Quadra Logic TechnologiesPhototherapeutics Inc)正式投产，商品名卟非姆钠(Porfimer sodium)。该药先后在荷兰(1994)、加拿大(1995)、日本(1996)、美国(1996)、法国(1997)、德国(1997)、英国(2001)、以色列(2002)、葡萄牙(2002)、希腊(2003)等国家上市。
尽管卟非姆纳在临床上取得了成功，但其组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20％以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差，皮肤光毒性强，避光时间长(治疗后病人要严格避光4-6周)。此外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在治疗波长630nm处的吸收带很弱，不能很好地吸收红光部分，治疗深度不够(约2mm)，也影响其临床疗效。虽然这些不足并没有妨碍卟非姆纳成为一种有用的抗癌和其他疾病的药物，然而探索具有更好的物理、化学和光谱特性的第二代光敏剂就变得更有意义。
酞菁配合物作为PDT治疗中的光敏剂优于目前临床使用的卟非姆钠，其优点可归纳如下：1)结构明确，性质稳定。其具有一大的共轭体系，结构明确，性质稳定。并且可根据需要通过改变中心离子、轴向配体、环上取代基的类型及数目来合成所需要的药物，选择余地大；2)相对容易制备，成本较低；3)有最佳的作用波长和对组织的穿透能力较强。酞菁配合物最大吸收波长一般在660-700nm间，其对波长680nm的光的吸收强度是卟非姆钠的10-50倍，而680nm的光对皮肤组织的穿透能力比630nm提高了20％，对脑组织的穿透能力提高了50％，因此比卟非姆钠更适合于深部癌组织的治疗；4)暗毒性低，皮肤光毒性低。尽管有许多酞菁配合物已经作为光敏剂被研究，但目前还没有酞菁类光敏剂上市。因此，高活性低毒的酞菁类第二代光敏药物是近期研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，
其中：
L选自-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中一个或多个氢任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基的基团所取代；
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团： 所述基团任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基，且
p为0、1、2、3或4的整数；
条件是，当L为-CH2-CH2-CH2-时，R1和R2与其相连接的原子不一起形成
在本发明的一个优选实施例方案中，R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
在本发明的另一个优选实施例方案中，R3为氢原子。
在本发明的另一个优选实施例方案中，p为0。
在本发明的另一个优选实施例方案中：
L为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-；且
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团：
在本发明的另一个优选实施例方案中：
L为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-；且
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团：
在本发明的另一个优选实施例方案中：
L为-CH2-CH2-CH2-；
R1为氢原子；且
R2选自-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
在有机溶剂中，在碱性条件下，通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中：L、R1～R3和p如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选实施例方案中：
所述通式(II)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:1～4，优选为1:2～3；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮，优选为甲苯；
所述碱性条件由选自吡啶、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠的试剂提供，优选由吡啶或氢化钠提供；
所述反应在0～200℃温度下进行，优选20℃～140℃。
如果有必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或者通过高效液相色谱法(HPLC)也可以纯化化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备光动力药物或光敏药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。其中所述的癌症选自皮肤癌、食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、炎癌、乳腺癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胆管癌、胃癌和卵巢癌，优选皮肤癌和食管癌。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用作光动力药物或光敏药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗癌症。其中所述的癌症选自皮肤癌、食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、炎癌、乳腺癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胆管癌、胃癌和卵巢癌，优选皮肤癌和食管癌。
本发明还涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，然后用适宜的光源照射。所述适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为600～800nm，优选610～690nm。
根据本发明的化合物可以被口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用。
在本发明的药用化合物中，对于口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用而言，活性成分可以与常规的药用载体混合在一起，以施用单位的形式施用于动物或人类。适合的施用单位形式包含口服形式如片剂、凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服的溶液剂或混悬剂，舌下或口腔施用形式，肠胃外、皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
当固体组合物被制备成片剂形式时，主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以采用蔗糖或其他适合的材料包衣或者以如此的方式处理以至于其具有延长的或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并通过将获得的混合物倾倒入软质或硬质胶囊中来获得凝胶胶囊制剂。
糖浆剂或酊剂形式的制剂可以包含活性成分连同甜味剂、防腐剂以及芳香剂和适当的着色剂。
可分散于水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分，其与分散剂、润湿剂或悬浮剂以及与矫味剂或甜味剂混合在一起。
栓剂用于直肠施用，其采用在直肠温度下熔化的粘合剂，例如，可可脂或聚乙二醇来制备。
水性混悬剂、等渗的生理盐水溶液剂或无菌的且可注射的溶液剂(其包含药理学上可兼容的分散剂和/或润湿剂)用于肠胃外、鼻内或眼内施用。
活性成分(可能与一种或多种添加剂载体一起)也可以被配制成微囊剂。
本发明的化合物能够以介于0.01mg/天和1000mg/天之间的剂量来使用，以单一剂量/天的方式来提供或者以全天内若干剂量的方式来施用，例如，相同剂量每天两次。所施用的日剂量有利地介于0.1mg和100mg之间，甚至更有利地介于2.5mg和50mg之间。使用超出这些范围的剂量可能是需要的，本领域技术人员自身将会意识到这一点。
在本发明的一个特定实施方案中，药物组合物也可以被配制用于外部施用。它可以被引入到该施用类型的常用形式(即，特别是洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、喷雾剂)中，所述常用形式具有赋形剂，所述赋形剂特别地能够穿透皮肤，以便于改善活性成分的性质和可接近性。除了根据本发明的组合物之外，这些组合物通常进一步包含生理上可接受的介质，所述介质通常包含水或溶剂，例如，醇、醚或乙二醇。所述组合物还可以包含表面活性剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、产生互补效果或可能的协同效果的其他活性成分、微量元素、精油、香料、着色剂、胶原蛋白、化学或矿物过滤剂。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本发明中，“药学上可接受的”被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于兽类和人类药物用途。
在本发明中，化合物的“药学上可接受的盐”被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；和
(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)，碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明中，“互变异构体”被理解为指代通过质子转移(即氢原子的迁移和双键位置的变化)获得的异构体。化合物的不同的互变异构体通常是相互转化的并且以各种比例在溶液中达到平衡，这可以取决于所使用的溶剂，温度或pH值。
在本发明中，“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。
“C1-4烷基”是指包含1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。代表性的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团。
“C1-4亚烷基”指包含1至4个碳原子的二价烃链，代表性的例子包括，但不限于，CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-等
“C1-4烷氧基”是指-O-(C1-4烷基)，其中C1-4烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“卤代C1-4烷基”是指C1-4烷基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷基、卤素的定义如上所述。
“卤代C1-4烷氧基”是指C1-4烷氧基被一个或多个卤素取代，其中C1-4烷氧基、卤素的定义如上所述。
“羟基”是指-OH基团。
“硝基”指-NO2。
“氢原子”是指-H。
“氨基”是指-NH2。
“氰基”是指-CN。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
核磁共振仪：Bruker ARX-500型高分辨质谱和Bruker ARX-400型高分辨质谱和。
质谱：QSTAR Elite串联四级杆飞行时间质谱仪。
MTT检测仪器：Thermo Scientific Multiskan GO全波长酶标仪
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。使用下列缩写：s为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，qdt为四重峰，m为多重峰或大量峰，dd为双二重峰等。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
第1步
将化合物1-1(166g,1.57mol)溶解在500mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢氧化钾(32g,571mmol)，然后分批次加入对甲苯磺酰氯1-2(100g,0.52mol),室温下搅拌5小时。将反应液倒入至1200毫升水中，用乙酸乙酯(400mL)萃取两次,合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到无色油状目标产物1-3(55g,65％),LC-MS:m/z＝261[M+H]+。
第2步
将化合物1-3(5.1g,19.6mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入甲胺盐酸盐1-4(13.4g,196mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(13.8g,100mmol),随后在50℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物1-5(1.2g,52％),LC-MS:m/z＝120[M+H]+。
第3步
将化合物1-5(260mg,2.18mmol)，化合物1-6(445mg,0.73mmol)(购自Aldrich公司，货号287768)和1.2毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(25mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物1(60mg,10.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.66-9.63(m,8H),8.37-8.34(m,8H),1.96-1.92(m,4H),1.75-1.71(m,10H),0.43-0.40(m,4H),-1.89--1.90(m,4H)。HRMS:799.9205[M+Na]+。
实施例2
第1步
将化合物1-3(3.5g,13.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入乙胺盐酸盐2-1(2.2g,27mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(3.73g,27mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物2-2(1.5g,83％),LC-MS:m/z＝134[M+H]+。
第2步
将化合物2-2(201mg,1.47mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和氢化钠(118mg，2.94mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应5小时。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物2(56mg,14.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.68-9.64(m,8H),8.38-8.34(m,8H),2.17-2.11(m,4H),1.75-1.68(m,8H),0.83-0.80(m,6H),0.41-0.38(m,4H),-1.86--1.89(m,4H)。HRMS:827.3210[M+Na]+。
实施例3
第1步
将化合物1-3(5.7g,22mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，甲氧基乙胺3-1(2g,27mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(3.73g,27mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物3-2(2.1g,58％),LC-MS:m/z＝164[M+H]+。
第2步
将化合物3-2(240mg,1.5mmol)，化合物1-6(445mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物3(60mg,14.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67-9.65(m,8H),8.37-8.35(m,8H),3.19-3.15(m,10H),2.27-2.25(m,4H),1.72-1.67(m,8H),0.40-0.37(m,4H),-1.87--1.89(m,4H)。HRMS:887.3420[M+Na]+。
实施例4
第1步
将化合物1-3(3.5g,13.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，甲氧基丙胺4-1(4.81g,54mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(5.52g,40mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物4-2(1.6g,67％),LC-MS:m/z＝178[M+H]+。
第2步
将化合物4-2(265mg,1.5mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物4(129mg,29.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67-9.65(m,8H),8.38-8.35(m,8H),3.23-3.20(m,10H),2.19-2.15(m,4H),1.71-1.69(m,8H),1.46-1.43(m,4H),0.41-0.38(m,4H),-1.87--1.90(m,4H)。HRMS:893.3913[M+H]+。
实施例5
第1步
将化合物1-3(3.5g,13.5mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物5-1(1.9g,14.2mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(3.7g,27mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物5-2(1.2g,40％),LC-MS:m/z＝222[M+H]+。
第2步
将化合物5-2(198mg,0.89mmol)，化合物1-6(182mg,0.3mmol)和1毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物5(69mg,23.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67-9.65(m,8H),8.38-8.36(m,8H),3.11-3.02(m,16H),2.16-2.12(m,8H),1.75-1.61(m,12H),0.39-0.35(m,4H),-1.90--1.92(m,4H)；HRMS:1003.4255[M+Na]+。
实施例6
第1步
将化合物6-1(235g,1.57mol)溶解在500mL四氢呋喃中，然后加入氢氧化钾(41.2g,0.57mmol,82％w/w)，然后分批次加入对甲苯磺酰氯6-2(100g,0.52mol),室温下搅拌5小时。将反应液倒入至1200毫升水中，用乙酸乙酯萃取(400mL*3),合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液：(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到黄色油状目标产物6-3(118g,75％)。LC-MS:m/z＝305[M+H]+。
第2步
将化合物6-3(5.3g,17.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，化合物1-4(3.5g,52mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(4.9g,35.8mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物6-4(1.2g,42％),LC-MS:m/z＝164[M+H]+。
第3步
将化合物6-4(240mg,1.5mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物6(27mg,6.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65-9.63(m,8H),8.37-8.34(m,8H),3.60-3.56(m,10H),2.99-2.95(m,2H),2.45-2.41(m,6H),2.12-2.10(m,4H),0.43-0.39(m,4H),-1.87--1.91(m,4H)；HRMS:865.0365[M]+。
实施例7
第1步
将化合物6-3(5.3g,17.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，化合物2-1(4.24g,52mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(4.9g,35.8mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物7-1(1.4g,45％),LC-MS:m/z＝178[M+H]+。
第2步
将化合物7-1(250mg,1.5mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物7(65mg,14.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67-9.64(m,8H),8.38-8.36(m,8H),2.99-2.97(m,4H),2.41-2.34(m,12H),1.66-1.64(m,4H),0.89-0.86(m,6H),0.45-0.43(m,4H),-1.87--1.90(m,4H)；HRMS:893.3912[M+H]+。
实施例8
第1步
将化合物6-3(5.3g,17.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，化合物3-1(3.9g,52mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(4.9g,34.8mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物8-1(1.6g,44％),LC-MS:m/z＝208[M+H]+。
第2步
将化合物8-1(310mg,1.5mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物8(82mg,17.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65-9.62(m,8H),8.37-8.34(m,8H),3.34-3.30(m,4H),3.23(s,6H),2.97-2.94(m,4H),2.58-2.56(m,4H),2.43-2.41(m,8H),1.67-1.64(m,4H),0.45-0.41(m,4H),-1.86--1.89(m,4H)；HRMS:975.3945[M+Na]+。
实施例9
第1步
将化合物6-3(5.3g,17.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，化合物4-1(3.9g,52mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(4.9g,34.8mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物9-1(1.8g,46％),LC-MS:m/z＝222[M+H]+。
第2步
将化合物9-1(324mg,1.5mmol)，化合物1-6(300mg,0.49mmol)和1.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物9(72mg,15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.66-9.64(m,8H),8.38-8.35(m,8H),3.30-3.27(m,4H),3.21(s,6H),2.97-2.94(m,4H),2.45-2.39(m,12H),1.66-1.63(m,4H),1.60-1.56(m,4H),0.45-0.41(m,4H),-1.86–-1.89(m,4H)；HRMS:975.3945[M+Na]+。
实施例10
第1步
将化合物6-3(5.3g,17.4mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)中，化合物5-1(4.85g,36.5mmol)，在搅拌的情况下，分批加入碳酸钾(4.9g,34.8mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物10-1(2.2g,47.7％),LC-MS:m/z＝266[M+H]+。
第2步
将化合物10-1(265mg,1mmol)，化合物1-6(200mg,0.33mmol)和1毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(30mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物10(100mg,28.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.67–9.64(m,8H),8.38–8.36(m,8H),3.30–3.27(m,8H),3.22(s,12H),2.97–2.94(m,4H),2.55–2.52(m,6H),2.44–2.42(m,10H),1.67–1.65(m,4H),0.42–0.39(m,4H),-1.87–-1.90(m,4H)；HRMS:1091.4779[M+Na]+。
实施例11
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(40mL)中，然后加入二乙基胺11-1(2.2g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物11-2(0.68g,42％),LC-MS:m/z＝162[M+H]+。
第2步
将化合物11-2(140mg,0.87mmol)，化合物1-6(265mg,0.43mmol)和氢化钠(70mg，1.75mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物11(70mg,18.9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.61(m,8H)，8.34-8.32(m,8H)，1.91-1.88(m,8H)，1.63(t,J＝5Hz，4H)，1.47(t,J＝5Hz，4H)，0.57(t,J＝5Hz，12H)，0.35-0.33(m,4H)，-1.91--1.94(m,4H)；HRMS:883.3833[M+Na]+。
实施例12
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(40mL)中，然后加入四氢吡咯12-1(2.14g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物12-2(0.71g,45％),LC-MS:m/z＝160[M+H]+。
第2步
将化合物12-2(100mg,0.63mmol)，化合物1-6(192mg,0.315mmol)和氢化钠(50mg，1.26mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物12(30mg,11.2％)。
反应批次 化合物12-2 化合物1-6 目标产物12 收率
1 100mg 192mg 30mg 11.2％
2 100mg 192mg 28mg 10.4％
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.64–9.61(m,8H),8.34–8.32(m,8H),1.82–1.76(m,8H),1.65–1.62(m,4H),1.48–1.44(m,12H),0.36(t,J＝5Hz,4H),-1.92(t,4H,J＝7.5Hz)。HRMS:879.3520[M+Na]+。
实施例13
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(40mL)中，然后加入哌啶13-1(2.52g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物13-2(0.73g,42％),LC-MS:m/z＝174[M+H]+。
第2步
将化合物13-2(150mg,0.867mmol)，化合物1-6(265mg,0.433mmol)和氢化钠(70mg，1.74mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(25mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物13(58mg,15.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.62(m,8H),8.34-8.32(m,8H),1.72-1.66(m,8H),1.63(t,J＝7.5Hz，4H),1.34(t,J＝5Hz，4H),1.25-1.23(m,12H),0.34(t,J＝5Hz，4H),-1.93(t,J＝7.5Hz，4H)。HRMS:907.3834[M+Na]+。
实施例14
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入吗啉14-1(2.61g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物14-2(1g,57.1％),LC-MS:m/z＝176[M+H]+。
第2步
将化合物14-2(150mg,0.856mmol)，化合物1-6(262mg,0.428mmol)和氢化钠(68mg，1.7mmol，60％w/w)加入100毫升的反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(25mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物14(52mg,13.6％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.64-9.62(m,8H),8.35-8.34(m,8H),3.38-3.32(m,8H),1.73-1.68(m,8H),1.35-1.33(m,8H),0.38(t,J＝5Hz,4H),-1.93(t,J＝5Hz,4H)。HRMS:911.3417[M+Na]+。
实施例15
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入N-甲基哌嗪15-1(3g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物15-2(1.45g,77.1％),LC-MS:m/z＝189[M+H]+。
第2步
将化合物15-2(100mg,0.53mmol)，化合物1-6(163mg,0.265mmol)和氢化钠(84mg，2.1mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(15mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物15(102mg,42.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.61(m,8H),8.34-8.32(m,8H),2.15(s,6H),1.82-1.78(m,8H),1.59-1.55(m,12H),1.38(t,J＝5Hz,4H),0.36(t,J＝5Hz,4H),-1.93(t,J＝5Hz,4H)；HRMS:937.4049[M+Na]+。
实施例16
第1步
将化合物1-3(2.6g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，然后加入化合物16-1(1g,10mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(1.38g,10mmol),随后在70℃和密闭反应体系的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物16-2(0.76g,40.4％),LC-MS:m/z＝189[M+H]+。
第2步
将化合物16-2(100mg,0.532mmol)，化合物1-6(163mg,0.266mmol)和0.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物16(55mg,22.6％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.64-9.63(m,8H),8.36-8.34(m,8H),5.56-5.51(m,2H),2.59-2.54(m,4H),1.83(t,J＝5Hz,4H),1.56-1.53(m,8H),1.40(t,J＝5Hz,4H),0.41(t,J＝5Hz,4H),-1.99(t,J＝5Hz,4H)；HRMS:937.3323[M+Na]+。
实施例17
第1步
将化合物6-3(3.1g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物11-1(2.2g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物17-1(1g,48.8％),LC-MS:m/z＝206[M+H]+。
第2步
将化合物17-1(200mg,1mmol)，化合物1-6(305mg,0.5mmol)和氢化钠(80mg，2mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(25mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物17(88mg,18.6％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.67-9.64(m,8H),8.34-8.30(m,8H),2.90(t,J＝7.5Hz,4H),2.39(t,J＝7.5Hz,4H),2.31-2.27(m,8H),2.20(t,J＝5Hz,4H),1.64-1.60(m,4H),0.81(t,J＝7.5Hz,12H),0.37(t,J＝5Hz,4H,),-1.92(t,J＝5Hz,4H)；HRMS:949.4538[M+H]+。
实施例18
第1步
将化合物6-3(3.04g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物12-1(2.14g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物18-1(0.92g,45.3％),LC-MS:m/z＝204[M+H]+。
第2步
将化合物18-1(203mg,1mmol)，化合物1-6(305mg,0.5mmol)和氢化钠(80mg，2mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(25mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物18(62mg,13.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.61(m,8H),8.34-8.32(m,8H),2.94(t,J＝5Hz,4H),2.41(t,J＝5Hz,4H),2.26-2.23(m,8H),1.65-1.62(m,16H),0.38(t,J＝7.5Hz,4H),-1.99(t,J＝7.5Hz,4H)。HRMS:945.4230[M+H]+。
实施例19
第1步
将化合物6-3(3.04g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物13-1(2.52g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物19-1(0.72g,33.2％),LC-MS:m/z＝218[M+H]+。
第2步
将化合物19-1(150mg,0.69mmol)，化合物1-6(214mg,0.35mmol)和氢化钠(55mg，1.38mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物19(115mg,33.8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.61(m,8H),8.34-8.32(m,8H),2.94(t,J＝5Hz,4H),2.39(t,J＝5Hz,4H),2.12-2.09(m,8H),1.63-1.61(m,8H),1.42-1.38(m,12H),0.39(t,J＝7.5Hz,4H),-1.90(t,J＝7.5Hz,4H)；HRMS:973.4539[M+H]+。
实施例20
第1步
将化合物6-3(3.04g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物14-1(2.6g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物20-1(0.75g,34.2％),LC-MS:m/z＝220[M+H]+。
第2步
将化合物20-1(150mg,0.68mmol)，化合物1-6(209mg,0.34mmol)和氢化钠(55mg，1.36mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物20(57mg,15.7％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.62(m,8H),8.35-8.32(m,8H),3.51(t,J＝5Hz，8H),2.90(t,J＝5Hz，4H),2.40(t,J＝5Hz，4H),2.19-2.12(m,12H),1.64(t,J＝5Hz，4H),0.39(t,J＝7.5Hz，4H),-1.92(t,J＝7.5Hz，4H)；HRMS:999.3946[M+Na]+。
实施例21
第1步
将化合物6-3(3.04g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物15-1(3g,30mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),随后在40℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物21-1(1.45g,62.5％),LC-MS:m/z＝233[M+H]+。
第2步
将化合物21-1(200mg,0.86mmol)，化合物1-6(263mg,0.43mmol)和氢化钠(69mg，1.72mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物21(81mg,18.8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.62(m,8H),8.34-8.33(m,8H),2.91(t,J＝5Hz,4H),2.39(t,J＝5Hz,4H),2.28-2.20(m,14H),2.14(t,J＝5Hz,4H),1.68-1.60(m,12H),0.39(t,J＝7.5Hz,4H),-1.92(t,4H,J＝7.5Hz)；HRMS:1003.4758[M+H]+。
实施例22
第1步
将化合物6-3(3.04g,10mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物16-1(1g,10mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(1.4g,10mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料6-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物22-1(1.1g,47.4％),LC-MS:m/z＝233[M+H]+。
第2步
将化合物22-1(100mg,0.43mmol)，化合物1-6(128mg,0.21mmol)和0.5毫升吡啶加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，升温至120摄氏度，在120摄氏度下反应4小时。反应体系冷却至室温，减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物22(52mg,24.7％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.63-9.62(m,8H),8.35-8.34(m,8H),6.82-6.78(m,2H),3.01-2.87(m,12H),2.40(t,J＝5Hz,4H),2.31(t,J＝5Hz,4H),2.18(t,J＝5Hz,4H),1.66(t,J＝5Hz,4H),0.39(t,J＝7.5Hz,4H),-1.93(t,J＝7.5Hz,4H)；HRMS:1025.3847[M+Na]+。
实施例23
第1步
将化合物1-3(3.12g,12mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，化合物23-1(1g,10mmol)，在搅拌的情况下，加入碳酸钾(1.65g,12mmol),随后在70℃的条件下搅拌反应过夜，TLC监测显示原料1-3反应完全。减压条件下除去溶剂，得浓缩残留物，用二氯甲烷(20mL)分散浓缩残留物,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，得到淡黄色油状目标产物23-2(1.2g,62.8％),LC-MS:m/z＝192[M+H]+。
第2步
将化合物23-2(100mg,0.52mmol)，化合物1-6(160mg,0.26mmol)和氢化钠(42mg，1.04mmol，60％w/w)加入100毫升反应烧瓶中，然后在反应体系中加入甲苯(20mL)，把反应体系用氮气球置换成氮气氛围，在室温下反应，TLC监测反应，化合物1-6完全转化。反应体系减压条件下浓缩后，向反应体系加入10毫升水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到深蓝色固体的目标产物23(140mg,59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.64-9.62(m,8H),8.36-8.34(m,8H),2.32-2.29(m,8H),1.99-1.97(m,8H),1.54(t,J＝5Hz,4H),1.38(t,J＝7.5Hz,4H),0.38(t,J＝5Hz,4H),-1.93(t,J＝5Hz,4H)；HRMS:943.2963[M+Na]+。
实施例24
第1步
将7.6克(0.1mol)乙二醇单甲醚24-1溶于150毫升无水二氯甲烷中，加入20克三乙胺，在0摄氏度条件下滴加0.1M的甲磺酰氯(0.11mol)二氯甲烷溶液。滴加完成后，在室温条件下反应过夜，水洗干燥浓缩得到14.9克Ms保护乙二醇单甲醚24-2，收率为97％。
第2步
将1.54克Ms保护乙二醇单甲醚24-2(0.01mol)和7.5克氨基正丙醇24-3(0.1mol)溶于30毫升无水四氢呋喃中，回流反应8个小时。反应液水洗，浓缩得到目标产物24-4粗品，用二氯甲烷(30mL)溶解粗品,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，分离得到0.63克淡黄色液体目标产物24-4，收率为47％。LC-MS:m/z＝134[M+H]+。
第3步
将122毫克二氯硅酞菁1-6(0.02mmol)和266毫克化合物24-4(2mmol)溶于15毫升无水甲苯和0.5毫升吡啶中，在氮气保护条件下，避光回流反应6个小时。反应液水(100mL)洗三次，干燥浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到57毫克目标产物24，产率为：33％。1H NMR:9.63(m,8H,ArH),8.34(m,8H,ArH),2.98(s,s，6H,CH3),2.64(m,4H,CH2),1.50(m,4H,CH2),-0.10(m,4H,CH2),-1.34(m,4H,CH2)，-2.05(m,4H,CH2)。HRMS:[M+2H]2+：806.3462。
实施例25
第1步
将12.0克(0.1mol)二乙二醇单甲醚25-1溶于150毫升无水二氯甲烷中，加入20克三乙胺，在0摄氏度条件下滴加0.1M的甲磺酰氯(0.11mol)二氯甲烷溶液。滴加完成后，在室温条件下反应过夜，水洗干燥浓缩得到18.3克Ms保护二乙二醇单甲醚25-2，收率为92％。
第2步
将1.98克Ms保护二乙二醇单甲醚25-2(0.01mol)和7.5克氨基正丙醇24-3(0.1mol)溶于30毫升无水四氢呋喃中，回流反应6个小时。反应液水洗，浓缩得到目标产物25-3粗品，用二氯甲烷(20mL)溶解粗品,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，分离得到1.23克淡黄色液体产物目标产物25-3，收率为70％。LC-MS:m/z＝178[M+H]+。
第3步
将61毫克二氯硅酞菁1-6(0.01mmol)和177毫克化合物25-3(1mmol)溶于12毫升无水甲苯和0.5毫升吡啶中，在氮气保护条件下，避光回流反应6个小时。反应液水(100mL)洗三次，干燥浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到51毫克目标产物25，产率为57％。1H NMR:9.72(m,8H,ArH),8.49(m,8H,ArH),3.23(m，4H,CH2),3.18(m，4H,CH2),3.11(s，6H,CH3),2.70(m,4H,CH2),1.51(m,4H,CH2),-0.15(m,4H,CH2),-1.36(m,4H,CH2)，-1.98(m,4H,CH2)。HRMS:[M+H]+：893.3920。
实施例26
第1步
将16.4克(0.1mol)三乙二醇单甲醚26-1溶于150毫升无水二氯甲烷中，加入20克三乙胺，在0摄氏度条件下滴加0.1M的甲磺酰氯1-2(0.11mol)二氯甲烷溶液。滴加完成后，在室温条件下反应过夜，水洗干燥浓缩得到21.9克Ms保护三乙二醇单甲醚26-2，收率为91％。
第2步
将2.42克Ms保护三乙二醇单甲醚26-2(0.01mol)和7.5克氨基正丙醇24-3(0.1mol)溶于30毫升无水四氢呋喃中，回流反应6个小时。反应液水洗，浓缩得到目标产物26-3粗品，用二氯甲烷(20mL)溶解粗品,加入适量的硅胶拌样，减压条件下旋干直接上硅胶柱，进行柱层析纯化，洗脱液(二氯甲烷:甲醇＝20/1～5/1)洗脱，分离得到1.45克淡黄色液体目标产物26-3，收率为66％。LC-MS:m/z＝222[M+H]+。
第3步
将61毫克二氯硅酞菁1-6(0.01mmol)和221毫克化合物26-3(1mmol)溶于12毫升无水甲苯和0.5毫升吡啶中，在氮气保护条件下，避光回流反应6个小时。反应液水洗三次，反应液水(100mL)洗三次，干燥浓缩，用硅胶层析柱纯化，洗脱液为氨化的二氯甲烷:甲醇＝100/3～50/1，得到61毫克目标产物26，收率为62％。纯度大于95％。1H NMR:9.66(m,8H,ArH),8.41(m,8H,ArH),3.03(m,4H,CH2),3.02(m,4H,CH2),2.99(m,4H,CH2),2.98(m,4H,CH2),2.97(m,4H,CH2),2.79(s,s，6H,CH3),0.88(m,4H,CH2),0.19(m,4H,CH2),-0.87(m,4H,CH2),-2.02(m,4H,CH2)。HRMS:[M+H]+：981.4451。
测试例：肿瘤体外实验
供试品：本发明化合物1-26
阳性对照品：血卟啉注射液(英文名：Hematoporphyrin Injection；商品名：喜泊分，重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司生产)。
主要试剂
DMSO购买于美国MP公司；聚氧乙烯蓖麻油购买于Sigma公司。
剂量设计与分组
设计26个供试品均分为5-10个剂量，每个剂量浓度分布5000-0.025ng/mL之间(样品加入细胞孔后终浓度)；同时设置阴性对照组(不含供试品溶媒)，另设调零孔不加细胞悬液，只加完全培养液。每张96板不设阳性对照组。阳性药(喜泊分)按供试品处理(剂量为：10、5、2.5、1.25、0.625μg/mL)。
实验方法
1、主要试剂配制方法
1.1、RPMI-1640完全培养液：于500mL RPMI-1640液体培养液(GIBCO公司)中加入青霉素/链霉素10万U，胎牛血清56mL，混匀。
1.2、DMEM完全培养液：于500mL DMEM液体培养液(GIBCO公司)中加入青霉素/链霉素10万U，胎牛血清56mL，混匀。
1.3、MTT溶液(MTT：3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，购于美国MP公司)：将粉状MTT以5mg/mL的浓度溶于PBS溶液，过滤灭菌，现配现用。
2、供试品配制方法：
将供试品用DMSO配成浓度为1mM的母液；实验时取100μL1mg/mL的母液，加入1.15mL 0.5％(w/w)聚氧乙烯蓖麻油pH 7.4PBS缓冲液，配制成80μg/mL药液；用培养液稀释成不同浓度的药液。各药物和阴性对照组中DMSO的终浓度是≤1％。喜泊芬为5mL液体溶液含25mg制剂，浓度5mg/mL。取100μL 5mg/mL的制剂，加入4.90mL pH 7.4PBS缓冲液，配制100μg/mL药液；用培养液稀释成不同浓度的药液。
3、细胞培养：人黑色素瘤细胞A375(中山大学细胞库)，人食管癌细胞Te-1(中科院上海细胞库)均在含10％胎牛血清的DMEM培养液，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，用0.25％胰酶消化后传代。收集对数生长期的细胞进行实验。
4、MTT实验方法：
选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI l640或DMEM培养基配成适合浓度的细胞悬液，接种在96孔培养板中。每孔接种100μL，每加完一排将细胞悬液摇一下，加完细胞后轻轻水平转动培养板使细胞均匀地分散在皿孔表面，96孔板周围一圈孔加入无菌PBS，37℃，5％CO2培养24h。然后分别加入不同浓度的受试药物、阳性药物、溶剂和培养液各100μL，每组3个平行孔。混匀后分为光照和避光两组，均在加药共培养2h后，弃去培养基，重新加入不含供试品的DMEM完全培养基置37℃、5％CO2条件下继续培养24h。24h后，每孔加入5mg/mLMTT，20μL，37℃、5％CO2条件下孵育4h后，仔细吸弃上清，每孔加入200μLDMSO，振荡10min，使形成的甲臜颗粒充分溶解后，酶标仪检测吸光值，测定波长570nm，参考波长630nm。以上实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值作为最终指标。光源通过200W的卤素灯连接隔热水槽加大于610nm的滤光片提供，光剂量为48J cm-2。
药物对肿瘤细胞生长的抑制率的计算方法：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(阴性对照组OD均值－给药组OD均值)/阴性对照组OD均值]×100％。半数抑制浓度IC50的计算，采用logit回归法测定。
实验结果：
从以上试验结果可知我国唯一上市的抗癌光敏剂喜泊分对皮肤癌A375癌细胞的光照下的IC50值为2000ng/mL，对食管癌Te-1癌细胞的光照下的IC50值为5000ng/mL。而本发明公开的化合物1-26的光活性远远高于已上市对照药喜泊分，对皮肤癌A375癌细胞和食管癌Te-1癌细胞在同等照光条件下，IC50值均小于18ng/mL,部分化合物的IC50值更是低于0.025ng/mL,其体外光动力活性是已上市药物的20万倍。同时注意到，这些化合物在避光条件下的IC50值大于5000ng/mL，其避光下对肿瘤细胞的IC50值是照光情况下IC50值的20万倍，说明其有非常低的暗毒性和安全窗口非常宽。综上所述，本发明公开的系列化合物有非常低的暗毒性和非常高的光动力活性，是潜在的高效低毒的第二代光敏药物。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，
其中：
L选自-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，其中一个或多个氢任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基的基团所取代；
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4亚烷基任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团： 所述基团任选被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基中的一个或多个基团所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基和氰基，且
p为0、1、2、3或4的整数；
条件是，当L为-CH2-CH2-CH2-时，R1和R2与其相连接的原子不一起形成
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为氢原子。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中p为0。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中：
L为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-；且
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团：
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中：
L为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-；且
R1和R2各自独立地选自氢原子、C1-4烷基、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3；或者
R1和R2与其相连接的原子一起形成如下基团：
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中：
L为-CH2-CH2-CH2-；
R1为氢原子；且
R2选自-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
在有机溶剂中，在碱性条件下，通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中：L、R1～R3和p如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求9所述的方法，其中：
所述通式(II)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:1～4，优选为1:2～3；
所述有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯和丙酮，优选为甲苯；
所述碱性条件由选自吡啶、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠的试剂提供，优选由吡啶或氢化钠提供；
所述反应在0～200℃温度下进行，优选20℃～140℃。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备光动力药物或光敏药物中的用途。
13.根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症选自皮肤癌、食管癌、肺癌、脑瘤、头颈部癌症、眼肿瘤、炎癌、乳腺癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胆管癌、胃癌和卵巢癌，优选皮肤癌和食管癌。
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