CN108997406B

CN108997406B - 三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN108997406B
Application number: CN201811015652.7A
Authority: CN
Inventors: 彭亦如; 郭秋梅; 林昌铨
Original assignee: Fujian Normal University
Current assignee: Fujian Normal University
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2020-08-25
Anticipated expiration: 2038-08-31
Also published as: CN108997406A

Abstract

本发明公开一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁及其制备方法和应用。首先，4‑溴三苯胺与苯硼酸合成4’‑(二苯基氨基)‑[1，1’‑联苯]‑4‑羧酸；然后，4’‑(二苯基氨基)‑[1，1’‑联苯]‑4‑羧酸分别与六氟双酚A或双酚A缩合制备4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸‑1‑苯酯基‑1,1,1,3,3,3‑六氟代丙烷基苯酚和4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸‑1‑苯酯基丙烷基苯酚。最后，4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸‑1‑苯酯基‑1,1,1,3,3,3‑六氟代丙烷基苯酚和4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸‑1‑苯酯基丙烷基苯酚分别与二氯硅酞菁反应合成二‑（4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸1‑苯酯基‑4‑（1,1,1,3,3,3‑六氟代丙烷基‑4苯氧基）轴向取代硅酞菁和二‑（4‑(二苯基氨基)‑1‑联苯酸‑1‑苯酯基丙烷基苯氧基）轴向取代硅酞菁，能作为荧光成像剂和光动力疗法的光敏剂的应用。

Description

三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于配合物领域，尤其属于三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁及其制备方法和应用，该配合物作为抗癌光敏剂与荧光成像剂的应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种用于治疗肿瘤和非肿瘤性疾病的方法。PDT 的三要素是：光敏剂、光和分子氧。它是利用光激发肿瘤组织中富集的光敏剂分子（Photosensitizer,PS) 产生高细胞毒性的单线态氧(¹O₂)，从细胞内部杀死癌细胞．而使正常组织免受伤害。酞菁配合物是很有应用前景的第二代光敏剂，具有良好的光热稳定性、组织相容性和较低的细胞毒性等优点，但由于酞菁分子的共轭体系在水溶液中存在强的 π-π 疏水作用, 导致其容易聚集，降低其单线态和三线态氧的量子产率和荧光寿命, 从而降低光敏效果。因此，设计合成性能优越的光敏剂是我们的研究目标。

针对酞菁配合物溶解性差、靶向性弱、容易聚集等的问题，考虑将具有聚集诱导发光（AIE）、空穴传输、供电子体特性的三苯胺（TPA）基团与可以调变药物的药代动力学及物理化性质的氟代双酚A，含氟功能基具有较大的空间位阻，氟原子具有较强的电负性和较高的电离能，使其与邻近的原子间有较强的化学键合能力，而且含氟取代基酞菁有较强溶解性、较强的抗温和抗氧化能力。有利于它们在体内和体外实验、提高了酞菁的抗漂白能力、单线态氧量子产量及肿瘤细胞选择性富集能力，使它成为具有光动力治疗的潜力的光敏剂，更值得关注的是氟化物的磁共振现象有利于酞菁光敏剂在光动力诊断中的成像。与我们前面一个氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁相比较，三苯胺（TPA）基团可以

有效实现聚集诱导发光（AIE）特性，有利于改善酞菁的“聚集引起的猝灭(ACQ)”效应，同时，引入三苯胺（TPA）基团，实现了生物成像和光动力治疗协同的效果。最后，目前国内外还没有有关含三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁和三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁及其制备方法。

本发明的另一目的在于还提出一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁和三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁作为光敏剂的应用。

本发明的目的是这样实现的，本发明所述的一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁，其特征在于：为下述化学结构的化合物：化学式为二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸1-苯酯基-4-（1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基-4苯氧基）轴向取代硅酞菁（本发明中二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸1-苯酯基-4-（1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基-4苯氧基）轴向取代硅酞菁简称TPA-FBPA-SiPc）

本发明的目的是这样实现的，本发明所述的一种三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁，其特征在于：为下述化学结构的化合物：化学式二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁（本发明中二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁简称TPA-BPA-SiPc）。

本发明的目的是这样实现的，本发明所述的一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法：包括如下步骤： 1）将4-溴三苯胺、4-羧基苯硼酸和四(三苯基膦)钯，在无水无氧操作后，加入乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液，氮气下搅拌回流制备前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(本发明中4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸简称TPA-COOH)； 2）将前驱体TPA-COOH和六氟双酚A在4-二甲氨基吡啶(本发明4-二甲氨基吡啶简称DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（本发明1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐简称EDC HCl）存在下二氯甲烷溶液中室温搅拌制备4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚（本发明中4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚简称TPA-FBPA); 3）TPA-FBPA和二氯硅(Ⅳ)酞菁（也称为：酞菁二氯化硅）在无水K₂CO₃存在下、甲苯中90℃回流制备TPA-FBPA-SiPc。

包括如下步骤： 1）将4-溴三苯胺、4-羧基苯硼酸和四(三苯基膦)钯，在无水无氧操作后，加入乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液，氮气下搅拌回流制备前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)； 2）将前驱体TPA-COOH和六氟双酚A在4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC HCl）存在下二氯甲烷溶液中室温搅拌制备4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚（TPA-FBPA); 3）TPA-FBPA 和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中90℃回流制备TPA-FBPA-SiPc

本发明所述的一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁配合物的制备方法，包括如下步骤：1）4-溴三苯胺、4-羧基苯硼酸和四(三苯基膦)钯，在无水无氧操作后，注射乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液，氮气下搅拌回流制备前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)； 2）前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)和双酚A在DMAP、EDC HCl、二氯甲烷下室温搅拌制备(TPA-BPA); 3）(TPA-BPA)和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中制备二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁（二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸苯酯基丙烷代苯氧基简称TPA-BPA-SiPc）。

本发明上述的二氯硅酞菁是采用1, 3-二亚氨基异吲哚啉，四氯化硅和喹啉，在200 -240℃下搅拌回流得混合液，然后当混合液降温至 70-90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮洗涤后，干燥后得到的。

本发明所述的4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(本发明将4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸简称为TPA-COOH）优选4-溴三苯胺, 4-羧基苯硼酸, 四(三苯基膦)钯, 无水无氧氛围，在乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液中, 回流搅拌反应24 h以上。TLC跟踪反应。混合物倒入乙酸乙酯与2M 盐酸混合溶液中(V:V=1∶1)洗涤，粗产品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为四氢呋喃和己烷(V:V=1∶3), 得到浅黄色粉末。

本发明所述的4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚 (本发明将4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚简称为TPA-FBPA）优选4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)和氟代双酚A在DMAP、EDC HCl、二氯甲烷下室温搅拌，反应结束后,水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(V:V=1∶8)作为洗脱剂进行纯化2次，得到黄色粉末。

本发明所述的4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯酚(本发明将4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯酚简称为TPA-BPA）优选4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)和双酚A在DMAP、EDC HCl、二氯甲烷下室温搅拌，反应结束后,水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(V:V=1∶5)作为洗脱剂进行纯化2次，得到黄色粉末。

本发明所述的一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁配合物二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸1-苯酯基-4-（1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基-4苯氧基）轴向取代硅酞菁（本发明中二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸1-苯酯基-4-（1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基-4苯氧基）轴向取代硅酞菁简称TPA-FBPA-SiPc）优选TPA-FBPA与二氯硅(Ⅳ)酞菁和无水K₂CO₃在甲苯中140℃回流反应。反应结束后,冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以二氯甲烷/己烷(V:V=2∶1)作为洗脱剂进行纯化3次，得到蓝色固体。

本发明所述的一种三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁配合物二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁（本发明中二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁简称TPA-BPA-SiPc）优选TPA-BPA与二氯硅(Ⅳ)酞菁和无水K₂CO₃在甲苯中140℃回流反应。反应结束后,冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以二氯甲烷/己烷(V:V=2∶1)作为洗脱剂进行纯化3次，得到蓝色固体。

本发明上述的含三苯胺和氟代树枝配体硅酞菁配合物在制备光动力疗法的光敏剂中的应用。

本发明的有益效果：与以前专利文献中的带电荷水溶性手臂型树枝配体硅酞菁配合物相比较，本发明合成一种新型含三苯胺、氟代双酚A树枝配体硅酞菁配合物。不仅可以利用树枝结构的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁的自聚集行为，同时将具有聚集诱导发光特性的三苯胺引入到树枝结构，改善酞菁的“聚集引起的猝灭(ACQ)”效应，而且氟代树枝取代基基酞菁有较强溶解性、较强的抗温和抗氧化能力，调控了酞菁的光物理性质，使三苯胺氟代双酚A树枝配体硅酞菁配合物成为一类具有良好光动力治疗潜力的光敏剂。

附图说明

图1为TPA-FBPA-SiPc不同条件下细胞存活率： TPA-FBPA-SiPc(5μM), Laser(100 J/cm2)) (*p<0.05, ***p<0.001, 统计分析与PBS 做比较。

图2为TPA-BPA-SiPc不同条件下细胞存活率：DSPE-PEG₂₀₀₀@TPA-BPA-SiPc(5μM),Laser (100 J/cm2)) (*p<0.05, ***p<0.001, 统计分析与PBS 做比较。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明：

实施例一

1）二氯硅酞菁（SiPcCl₂）的合成

在三颈烧瓶中分别加入1, 3-二亚胺基异吲哚啉（7.28 g, 50.15 mmol），四氯化硅（8.3 mL）和喹啉（83 mL），220 ℃时搅拌回流 30 min，冷却至室温，将其倾入500mL甲醇溶液，搅拌静置大约1h以后，过滤，滤渣用丙酮、甲醇、二氯甲烷、甲醇等溶剂洗涤各35 mL洗涤，干燥后得紫红色固体3.6759 g，产率为48.62%。

）4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸（本发明简称为TPA-COOH）的合成

在三颈圆底烧瓶（250mL）中依次加入4-溴三苯胺（1.260 g, 3.89 mmol），4-羧基苯硼酸(0.64 g, 3.86 mmol),四(三苯基膦)钯 Pd(PPh₃)₄ (0.140 g, 0.120 mmol), 无水无氧操作后，注射乙二醇二甲醚(50 mL)和1M Na₂CO₃（27 mL）水溶液，氮气下搅拌回流24 h。反应停止后，混合物倒入乙酸乙酯与2M 盐酸混合溶液中(V:V=1∶1)，收集有机层，并用2M盐酸溶液洗涤数次，用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压旋蒸除去溶剂,粗产物用硅胶柱以四氢呋喃/己烷(V:V=1∶3)作为洗脱剂进行纯化，得到浅黄色粉末0.887 g, 产率63.0%。IR（KBr/cm^-1）： 3452， 3036， 1680， 1588， 1495， 1284， 1174， 833, 752. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.15 (d, J=8 Hz, 2H; H¹), 7.67 (d, J=12 Hz, 2H; H²), 7.52(d, J=12 Hz, 2H; H³), 7.30~7.26 (t, J=16 Hz, 4H, H⁵), 7.14 (d, J=8 Hz, 6H,H⁴), 7.07~7.04 (t, J=12 Hz, 2H, H⁶)。

3）TPA-FBPA的合成

在圆底烧瓶(100 mL)中依次加入TPA-COOH(0.18 g, 0.50 mmol)，氟代双酚A(0.252 g, 0.75 mmol)，DMAP(17.5 mg, 0.15 mmol)和EDC HCl(0.125 g, 0.65 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(V:V=1∶8)作为洗脱剂进行纯化2次。得到黄色粉末0.225 g, 产率66.2%。IR（KBr/cm^-1）：3396, 2970, 1744, 1589, 1490, 1266, 1167,1075, 834, 747. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.24 (d, J=8 Hz, 2H; H⁶),7.72 (d, J=8 Hz, 2H; H⁷), 7.54 (d, J=8 Hz, 2H; H⁸), 7.49 (d, J=8 Hz, 2H; H⁴),7.32~7.26 (m, 12H, H^{5, 10, 11}); 7.16 (d, J=8 Hz, 6H; H⁹); 7.10~7.06 (t, 2H, H³);6.81 (d, J=8 Hz, 2H; H²); 5.58 (s, 1H; H¹)

4） TPA-BPA的合成

在圆底烧瓶(100 mL)中依次加入TPA-COOH(0.18 g, 0.50 mmol)，双酚A(0.171g, 0.75 mmol)，DMAP(17.5 mg, 0.15 mmol)和EDC HCl(0.125 g, 0.65 mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后,水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(V:V=1∶5)作为洗脱剂进行纯化2次。得到黄色粉末0.20 g,产率69.9%。IR（KBr/cm^-1）：3496, 3421, 3031, 1588, 1495, 820, 754. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.25 (d, J=8 Hz, 2H; H⁷), 7.71 (d, J=8 Hz, 2H; H⁸), 7.55(d, J=8 Hz, 2H; H⁹), 7.33~7.29 (t, 6H; H^3,5,6), 7.19~7.07 (m, 12H, H¹⁰), 6.74(d, J=8 Hz, 2H; H²), 5.46 (s, 1H, H¹); 1.68 (s, 6H; H⁴)。

） TPA-FBPA-SiPc的合成

在圆底烧瓶(100 mL)中依次加入二氯硅(IV)酞菁(0.18 g, 0.3 mmol)，TPA-FBPA(0.45 g, 0.65 mmol)，K₂CO₃(0.06 g, 0.4 mmol)和干燥甲苯(30 mL)，140^oC 搅拌回流48h。反应结束后,冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以二氯甲烷/己烷(V:V=2∶1)作为洗脱剂进行纯化3次。得到蓝色固体57 mg, 产率10%。IR（KBr/cm^-1）：3440,3061, 2919, 1737, 1589, 1502, 1428, 1261, 1174, 1075, 846, 735. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.65~9.63 (q, 8H; H¹), 8.40~8.38 (q, 8H; H²),8.30~8.24(q, 4H, H⁷), 7.78~7.72 (q, 4H; H⁸), 7.56~7.48 (m, 4H, H⁹), 7.29~7.27 (t, 16H,H^10,12); 7.17~7.15 (d, J=8 Hz, 4H; H¹¹); 7.09~7.05 (m, 4H, H⁵); 6.75 (d, J=8 Hz,4H; H⁶); 5.61 (d, J=8 Hz, 4H; H⁴); 2.44 (d, J=8 Hz, 4H; H³)

6） TPA-BPA-SiPc的合成

在圆底烧瓶(100 mL)中依次加入二氯硅(IV)酞菁(0.135 g, 0.22 mmol)，TPA-BPA(0.29 g, 0.50 mmol)，K₂CO₃(0.06 g, 0.4 mmol)和干燥甲苯(30 mL)，140^oC 搅拌回流48 h。反应结束后,冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以二氯甲烷/己烷(V:V=2∶1)作为洗脱剂进行纯化3次。得到蓝色固体0.128 g, 产率34.45 %。IR（KBr/cm^-1）：3445, 3037, 2962, 1730, 1589, 1508, 1421, 1261, 1193, 1162, 1068, 827, 735.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9.63~9.60 (q, 8H; H¹), 8.36~8.34 (q, 8H; H²),8.28 (d, J=8 Hz, 4H; H⁸), 7.73 (d, J=8 Hz, 4H; H⁹), 7.55 (d, J=8 Hz, 4H; H¹⁰),7.31~7.26 (m, 12H, H¹¹); 7.16 (d, J=8 Hz, 8H; H¹²); 7.09~7.05 (t, 4H, H¹³);6.98 (d, J=8 Hz, 4H; H⁶); 6.56 (d, J=8 Hz, 4H; H⁷); 5.44 (d, J=8 Hz, 4H; H⁴);2.36 (d, J=8 Hz, 4H; H³); 0.92(s, 12H; H⁵)

实施例二：

具体步骤同实施例一：过程2）中，4-溴三苯胺改成（2.52 g，7.78 mmol），4-羧基苯硼酸改成(1.28 g, 7.72 mmol), 反应温度改成90℃；反应时间改成36 h。其他反应条件相同，得到黄褐色粉末1.574 g，产率55.8%。

具体步骤同实施例一：过程3）TPA-COOH改成(0.36 g, 1.00 mmol)，氟代双酚A改成(0.504 g, 1.50 mmol)，DMAP改成(36 mg, 0.3 mmol)，EDC HCl改成(0.25 g, 1.30mmol)，反应时间改成两夜，其他反应条件相同，得到黄色粉末0.40 g, 产率58.8%。

具体步骤同实施例一：过程4）TPA-COOH改成(0.36 g, 1.00 mmol)，双酚A改成(0.342 g, 1.50 mmol)，DMAP改成(36 mg, 0.3 mmol)，EDC HCl改成(0.25 g, 1.30mmol)，反应时间改成两夜，其他反应条件相同，得到黄色粉末0.36 g, 产率62.9%。

具体步骤同实施例一：过程5）二氯硅(IV)酞菁改成(0.36 g, 0.6 mmol)，TPA-FBPA改成(0.9 g, 1.30 mmol)，K₂CO₃改成(0.12 g, 0.8 mmol)，反应时间改成150^oC，反应时间改成96 h，其他反应条件相同，得到蓝色固体100 mg, 产率8.8%。

具体步骤同实施例一：过程6）二氯硅(IV)酞菁改成(0.27 g, 0.44 mmol)，TPA-BPA改成(0.58 g, 1.0 mmol)，K₂CO₃改成(0.12 g, 0.8 mmol)，反应时间改成150^oC，反应时间改成96 h，其他反应条件相同，得到蓝色固体0.24 g, 产率32.3 %。

实施例三：

TPA-FBPA-SiPc对MCF-7乳腺癌细胞的光动力活性评价

接种96孔板，每孔100 uL含有5×10³个细胞，培养24小时后，培养液中加入TPA-FBPA-SiPc。不经激光照射，药物避光作用24小时。以不加纳米粒子，只加空白溶剂（生理盐水）且无激光辐射培养的细胞为阴性对照组。CCK-8测定细胞存活率。见图1，图1为不同条件下细胞存活率： TPA-FBPA-SiPc(5μM), Laser (100 J/cm2)) (*p<0.05, ***p<0.001, 统计分析与PBS 做比较。

从图1可以看出，DSPE-PEG₂₀₀₀@TPA-FBPA-SiPc纳米粒子对乳腺癌有明显抑制作用。

对MCF-7乳腺癌细胞的光动力活性评价

接种96孔板，每孔100 uL含有5×10³个细胞，培养24小时后，培养液中加入TPA-BPA-SiPc。不经激光照射，药物避光作用24小时。以不加纳米粒子，只加空白溶剂（生理盐水）且无激光辐射培养的细胞为阴性对照组。CCK-8测定细胞存活率。见图2，图2为不同条件下细胞存活率：DSPE-PEG₂₀₀₀@TPA-BPA-SiPc(5μM), Laser (100 J/cm2)) (*p<0.05, ***p<0.001, 统计分析与PBS 做比较。

从图2可以看出， TPA-BPA-SiPc纳米粒子对乳腺癌有明显抑制作用。

Claims

1.一种三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁，其特征在于：为下述化学结构的化合物：化学式为二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸1-苯酯基-4-（1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基-4苯氧基）轴向取代硅酞菁：

。

2.一种三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁，其特征在于：为下述化学结构的化合物：化学式二-（4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯氧基轴向取代硅酞菁：

。

3.权利要求1所述的三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： 1）将4-溴三苯胺、4-羧基苯硼酸和四(三苯基膦)钯，在无水无氧操作后，加入乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液，氮气下搅拌回流制备前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)； 2）将前驱体TPA-COOH和六氟双酚A在4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC HCl）存在下二氯甲烷溶液中室温搅拌制备4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基-1,1,1,3,3,3-六氟代丙烷基苯酚（TPA-FBPA); 3）TPA-FBPA 和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中90℃回流制备TPA-FBPA-SiPc。

4.权利要求2所述的三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： 1）将4-溴三苯胺、4-羧基苯硼酸和四(三苯基膦)钯，在无水无氧操作后，加入乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液，氮气下搅拌回流制备前驱体4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸(TPA-COOH)； 2）前驱体TPA-COOH和双酚A在4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC HCl）、二氯甲烷下室温搅拌制备4-(二苯基氨基)-1-联苯酸-1-苯酯基丙烷代苯酚(TPA-BPA); 3）TPA-BPA和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中90℃回流制备TPA-BPA-SiPc。

5.根据权利要求3所述的三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸采用4-溴三苯胺, 4-羧基苯硼酸, 四(三苯基膦)钯, 在无水无氧氛围下，在乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液中,回流搅拌反应24 h以上，TLC跟踪反应，混合物倒入体积比为1:1乙酸乙酯与2M 盐酸混合溶液中洗涤，粗产品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂是体积比为1:3的四氢呋喃和己烷的混合溶剂, 得到浅黄色粉末。

6.根据权利要求4所述的三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸采用4-溴三苯胺, 4-羧基苯硼酸, 四(三苯基膦)钯, 在无水无氧氛围下，在乙二醇二甲醚和1M Na₂CO₃的混合溶液中, 回流搅拌反应24 h以上，TLC跟踪反应，混合物倒入体积比为1:1乙酸乙酯与2M 盐酸混合溶液中洗涤，粗产品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂是体积比为1:3的四氢呋喃和己烷的混合溶剂, 得到浅黄色粉末。

7.根据权利要求3所述的三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的TPA-FBPA采用4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸和氟代双酚A在DMAP、EDC HCl、二氯甲烷下室温搅拌，反应结束后，水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂是体积比为1∶8的乙酸乙酯和己烷的混合溶剂，得到黄色粉末。

8.根据权利要求3所述的三苯胺基氟代芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的TPA-FBPA-SiPc采用TPA-FBPA和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中回流制备，反应结束后,冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱为固定相，并用体积比为2∶1的二氯甲烷/己烷为洗脱剂分离纯化获得的。

9.根据权利要求4所述的三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的TPA-BPA采用4’-(二苯基氨基)-[1，1’-联苯]-4-羧酸和双酚A在DMAP、EDCHCl、二氯甲烷下室温搅拌，反应结束后，水洗数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂是体积比为1∶5的乙酸乙酯和己烷的混合溶剂，得到黄色粉末。

10.根据权利要求4所述的三苯胺基芳基苄醚树枝配体取代硅酞菁的制备方法，其特征在于：所述的TPA-BPA-SiPc采用TPA-BPA和二氯硅(Ⅳ)酞菁在无水K₂CO₃存在下、甲苯中回流制备，反应结束后，冷却至室温过滤，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱为固定相，并用体积比为3∶1的二氯甲烷/己烷为洗脱剂分离纯化获得的。