CN103012291A - 一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2-苯基喹唑啉衍生物。该2-苯基喹唑啉衍生物的结构式为：
式中R1为NH(CH2)3N(CH3)2；R2为Cl或H；R3为NHCO(CH2)n NR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个C1-6的烷基或两个C3-6的环烷基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。本发明还公开了该2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法。本发明所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物对端粒DNA表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。
与端粒DNA相互作用的小分子化合物的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。它具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。
吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构，quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物（J.Med.Chem.2005,48,7315-7321；J.Med.Chem.2008,51,6381-6392）通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。
尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。
发明人对吲哚喹啉类化合物进行了结构改造（Z.Li,J.H.Tan,J.H.He,Y.Long,T.M.Ou,D.Li,L.Q.Gu,Z.S.Huang,Disubstituted quinazoline derivatives as a newtype of highly selective ligands for telomeric G-quadruplex DNA,Eur J Med Chem,47(2012)299-311.），根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以11位取代的吲哚喹啉为先导化合物，在保留11位的氨基侧链的基础上，将吲哚喹啉四环母体中的五元环开环，利用电子等排原理将喹啉环4位-CH-换成-N-,得到2位苯基取代的喹唑啉为母体骨架，同时在取代苯环2位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的喹唑啉类衍生物。尽管该喹唑啉类衍生物有效提高了化合物对G-四链体的选择能力，但是对G-四链体的结合稳定能力仍有待提高。
发明内容
本发明的首要目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的2-苯基喹唑啉衍生物。
本发明的另一个目的在于提供该2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述2-苯基喹唑啉衍生物的应用。
本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以2,4-二取代喹唑啉为先导化合物，在喹唑啉的2位苯基上通过酰胺键再引入一个苯基，通过酰胺键的部分双键性质使整个化合物的共轭面增大，同时在新引入的苯基的4位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的2-苯基喹唑啉衍生物。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现予以实现：
一种2-苯基喹唑啉衍生物，其结构式为：
式中R1为NH(CH2)3N(CH3)2；
R2为Cl或H；
R3为NHCO(CH2)nNR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个C1-6的烷基或两个C3-6的环烷基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
作为一种优选方案，NR4表示N原子上连接两个相同的C1-6的烷基。
作为一种最优选方案，R3为NHCO(CH2)nNR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个甲基或乙基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
一种本发明所述的2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：邻氨基苯甲酰胺与4位氯取代或未取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩合反应，得到化合物
再在碱性条件下进行环合反应，得到化合物
再将其进行氯代反应，得到化合物
随后使用3-二甲胺基丙胺进行取代反应得到化合物
再经还原反应得到化合物
将其与对硝基苯甲酰氯反应得到化合物
再经还原反应得到化合物
其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与NHR4或NH2(CH2)nNR4反应获得2-苯基喹唑啉衍生物，结构式为
其中X表示NR4或NH(CH2)nNR4。
作为一种优选方案，的还原反应是使用氯化亚锡作为还原剂，在盐酸催化下进行的。
作为一种优选方案，所述的碱性条件为10%的KOH的醇水混合溶液；所述的氯代反应中使用三氯氧磷（POCl3）进行氯代。
作为一种优选方案，所述反应获得的2-苯基喹唑啉衍生物经过柱层析纯化或者重结晶得到纯品。
上述2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法的合成过程表示如下：
本发明所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有良好的抑制活性。进一步实验证明，本发明所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物对多种癌细胞株具有抑制作用，且毒性较小，因此可用于制备抗癌药物。
本发明还提供上述2-苯基喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
作为一种优选方案，所述的癌为肺癌、肝癌、宫颈癌或白血病。上述2-苯基喹唑啉衍生物对于这几种癌症的治疗效果特别好。
作为一种优选方案，本发明的2-苯基喹唑啉衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备成各种剂型的抗癌药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
本发明所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物是根据小分子配体与G-四链体相互作用的结构特点合理设计的一系列具有双链取代能够形成潜在的分子内氢键半刚性平面的扩大共轭平面的新型的G-四链体小分子配体。该类化合物以2,4-二取代喹唑啉为先导化合物，在喹唑啉的2位苯基上通过酰胺键再引入一个苯基，通过酰胺键的部分双键性质使整个化合物的共轭面增大，希望能够增强对G-四链体的结合稳定能力。此外在新引入的苯基的4位引入一条侧链，以增加对G-四链体的沟槽结合力，从而提高对G-四链体的亲和力和选择能力。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的2-苯基喹唑啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶良好的抑制活性，从而对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；
（2）本发明的新型2-苯基喹唑啉衍生物对G-四链体DNA有着良好的结合能力和选择能力，有效降低了癌基因转录的表达，从而达到抑制癌的良好效果；
（3）本发明的新型2-苯基喹唑啉衍生物对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高；
（4）本发明的新型2-苯基喹唑啉衍生物可以可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
实施例1：化合物QH-2的合成
将100mmol 2-硝基苯甲酸溶于50ml氯化亚砜中，回流1.5h后蒸去氯化亚砜，得到的棕色液体在冰浴条件下缓慢滴加到溶有125mmol邻氨基苯甲酰胺和250mmol三乙胺的氯仿（250ml）溶液中，室温条件下搅拌6h，过滤，乙醇洗涤，并用乙醇重结晶，得白色固体QH-2。
产率：88%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.95–7.78(m,5H),7.62(dd,J=11.4,4.0Hz,1H),7.29-7.22(m,1H).LC-MS m/z:286[M+H]+.
化合物QH-2
实施例2：化合物QC-2的合成
方法同实施例一，所不同的是用4-氯-2-硝基苯甲酸代替2-硝基苯甲酸，得白色固体QC-2。
产率：80%；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),8.04–7.96(m,1H),7.93–7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H).LC-MS m/z:320[M+H]+.
化合物QC-2
实施例3：化合物QH-3的合成
将88mmol干燥的QH-2与100ml 10%的氢氧化钾水溶液和100ml乙醇混匀后，在95℃反应3~4小时。结束反应后，蒸出乙醇，用盐酸调节溶液的pH值至1～3之间，析出大量白色固体，过滤并干燥，以石油醚/乙酸乙酯（体积比3/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到白色固体QH-3。
产率：98%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.27–8.16(m,2H),7.95–7.81(m,4H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.62–7.56(m,1H).LC-MS m/z:268[M+H]+.
化合物QH-3
实施例4：化合物QC-3的合成
方法同实施例三，所不同的是用QC-2代替QH-2，得白色固体QC-3。
产率：91%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.87(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H).LC-MS m/z:302[M+H]+.
化合物QC-3
实施例5：化合物QH-4的合成
将80mmol干燥的QH-3溶于100ml甲苯中，加入5倍摩尔量三氯氧磷和5倍摩尔量摩尔量的N,N-二乙基苯胺，在105℃回流反应5小时。反应结束后按顺序用等体积以下溶液洗涤：水、20％氢氧化钠水溶液（两次）、水、饱和食盐水、1M盐酸、水。滤出洗涤过程中析出的淡红色絮状固体，用少量乙醇洗涤，得大部分产物。滤液用无水硫酸镁干燥后蒸干甲苯，用乙醇洗涤析出的固体，得一部分产物。两部分产物加在一起为淡黄白色固体，以二氯甲烷/甲醇（体积比15/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得白色固体QH-4。
产率：70%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(ddd,J=16.6,8.0,1.0Hz,2H),7.97–7.82(m,4H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.63–7.58(m,1H).LC-MS m/z:286[M+H]+.
化合物QH-4
实施例6：化合物QC-4的合成
方法同实施例五，所不同的是用QC-3代替QH-3，得白色固体QC-4。
产率：60%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36-8.31(m,1H),8.26(d,J=2.1Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.96(ddd,J=9.1,5.9,2.2Hz,2H).LC-MS m/z:321[M+H]+.
化合物QC-4
实施例7：化合物QH-5的合成
将56mmol干燥的QH-4溶于100ml四氢呋喃中，加入1.5倍摩尔量的3-二甲胺基丙胺，在68℃反应3小时。反应结束后蒸出四氢呋喃，加足量水与少量乙酸乙酯，超声震荡使析出固体呈小颗粒状。过滤，干燥，以二氯甲烷/甲醇体积比（30/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得白色固体QH-5。
产率：87%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.11(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.57–7.50(m,2H),7.43(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),3.60(dd,J=10.4,5.8Hz,2H),2.50(t,J=5.6Hz，2H),2.29(s,6H),1.76(dt,J=11.5,5.9Hz,2H)..LC-MS m/z:352[M+H]+.
化合物QH-5
实施例8：化合物QC-5的合成
方法同实施例七，所不同的是用QC-4代替QH-4，得白色固体QC-5。
产率：84%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.45(t,J=7.3Hz,1H),3.66(dd,J=10.4,5.6Hz,2H),2.63-2.55(m,2H),2.38(s,6H),1.88-1.82(m,2H).LC-MS m/z:386[M+H]+.
化合物QC-5
实施例9：化合物QH-6的合成
将48mmol QH-5溶于80ml乙醇中，加入144mmol二水合氯化亚锡和14.4ml10M盐酸，在110℃反应1小时。反应结束后蒸出乙醇，在冰浴下用氢氧化钠溶液调解溶液pH至13~14，迅速使用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后蒸干，得淡黄色固体，以二氯甲烷/甲醇（体积比20/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到白色固体QH-6。
产率：88%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.56(ddd,J=8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.26(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.11(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),6.81–6.21(m,4H),3.74(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),2.49(t,J=5.6Hz，2H),2.28(s,6H),1.79(dt,J=11.6,5.9Hz,2H).LC-MS m/z:322[M+H]+.
化合物QH-6
实施例10：化合物QC-6的合成
方法同实施例九，所不同的是用QC-5代替QH-5，得白色固体QC-6。
产率：85%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.51(d,J=8.7Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.70–7.61(m,2H),7.41–7.35(m,1H),6.77(s,2H),6.71(dt,J=8.3,1.9Hz,2H),3.84(dd,J=10.5,5.8Hz,2H),2.69–2.62(m,2H),2.42(s,6H),1.96(dd,J=6.7,4.9Hz,2H).LC-MS m/z:356[M+H]+.
化合物QC-6
实施例11：化合物QH-7的合成
将52.5mmol干燥的对硝基苯甲酸溶于50ml氯化亚砜中，回流1.5h后蒸去氯化亚砜，得到的棕色液体在冰浴条件下缓慢滴加到溶有42mmol QH-6的二氯甲烷（100ml）溶液中，室温条件下搅拌6h，过滤，乙醇洗涤，并用乙醇重结晶，得到白色固体QH-7。
产率：85%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.89(s,1H),9.05(s,1H),8.92(d,J=7.9Hz,1H),8.81(d,J=7.5Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,2H),8.32(d,J=7.7Hz,2H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=5.9Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.56–7.42(m,3H),3.90(dd,J=8.9,5.3Hz,2H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.44(s,6H),1.99–1.90(m,2H).LC-MS m/z:471[M+H]+.
化合物QH-7
实施例12：化合物QC-7的合成
方法同实施例十一，所不同的是用QC-6代替QH-6，得白色固体QC-7。
产率：80%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.89(s,1H),9.06(t,J=4.4Hz,1H),8.92(d,J=8.2Hz,1H),8.81(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,2H),8.32(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=6.7Hz,2H),7.54–7.49(m,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),3.89(dd,J=10.2,5.6Hz,2H),2.65(t,J=5.6Hz,2H),2.42(s,6H),1.95–1.89(m,2H).LC-MS m/z:505[M+H]+.
化合物QC-7
实施例13：化合物QH-8的合成
将35.5mmol QH-7溶于80ml乙醇中，加入106mmol二水合氯化亚锡和10.6ml 10M盐酸，在110℃反应1小时。反应结束后蒸出乙醇，在冰浴下用氢氧化钠溶液调解溶液pH至13~14，迅速使用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后蒸干，得淡黄色固体，以二氯甲烷/甲醇（体积比15/1）作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到白色固体QH-8。
产率：77%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.26(s,1H),8.94(d,J=8.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.76(d,J=7.9Hz,1H),8.02(d,J=7.9Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,2H),4.00(s,2H),3.90(dd,J=10.3,5.0Hz,2H),2.69(t,J=5.6Hz,2H),2.44(s,6H),1.99–1.93(m,2H).LC-MS m/z:441[M+H]+.
化合物QH-8
实施例14：化合物QC-8的合成
方法同实施例十三，所不同的是用QC-7代替QH-7，得白色固体QC-8。
产率：74%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.42(s,1H),9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.96(s,1H),8.73(d,J=8.6Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.12(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),4.05(s,2H),3.88(dd,J=10.2,5.4Hz,2H),2.65(t,J=5.6Hz,2H),2.42(s,6H),1.96-1.90(m,2H).LC-MS m/z:476[M+H]+.
化合物QC-8
实施例15：化合物QHA-9的合成
将13mmol干燥的QH-8溶于50ml二氯甲烷中，慢慢滴加3倍当量的氯乙酰氯，室温搅拌过夜。反应完后滤出淡黄白色不溶物，蒸干二氯甲烷得深色固体，两部分固体加在一起用醇洗涤，得浅黄白色固体。产物柱层析纯化(洗脱剂梯度：氯仿：甲醇＝50:1，25:1，10:1，5:1)得白色固体QHA-9。
产率：85%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.47(s,1H),9.50(s,1H),8.94(d,J=8.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.77(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,2H),7.81–7.72(m,4H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dt,J=24.0,7.2Hz,2H),7.19(t,J=7.3Hz,1H),3.87(dd,J=10.1,5.3Hz,2H),3.13(s,2H),2.67–2.62(m,2H),2.41(s,6H),1.95–1.89(m,2H).LC-MS m/z:518[M+H]+.
化合物QHA-9
实施例16：化合物QHP-9的合成
方法同实施例十五，所不同的是用氯丙酰氯代替氯乙酰氯，得白色固体QHP-9。
产率：86%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.45(s,1H),11.15(s,1H),8.94(d,J=8.3Hz,1H),8.89(s,1H),8.77(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.73(dt,J=7.0,2.6Hz,3H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.0Hz,1H),7.43(t,J=7.1Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),3.88(dd,J=10.1,5.4Hz,2H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),2.63(t,J=5.6Hz,2H),2.56(t,J=5.6Hz,2H),2.40(s,6H),1.93-1.88(m,2H).LC-MS m/z:532[M+H]+.
化合物QHP-9
实施例17：化合物QCP-9的合成
方法同实施例十五，所不同的是用氯丙酰氯代替氯乙酰氯，用QC-8代替QH-8得白色固体QCP-9。
产率：84%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.49(s,1H),10.75(s,1H),8.98(t,J=5.3Hz,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),7.84(t,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),3.93(d,J=6.1Hz,2H),3.74(d,J=5.7Hz,2H),3.06(t,J=7.0Hz,2H),2.95(t,J=6.2Hz,2H),2.66(s,6H),2.10(dd,J=13.0,6.0Hz,2H).LC-MS m/z:566[M+H]+.
化合物QCP-9
实施例18：化合物QBA-1的合成
取1mmol QHA-9溶于40ml甲醇中，加入3mmol二乙胺，加热至回流，回流反应6h，加入足量水和少量乙醚，超声震荡后静置，析出白色絮状固体，过滤，干燥用乙醇-乙醚混合液重结晶得到白色固体QBA-1。
产率：78%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.36(s,1H),9.53(s,1H),8.86(d,J=8.3Hz,1H),8.69(d,J=8.0Hz,2H),8.09(d,J=8.5Hz,2H),7.73–7.67(m,3H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),3.80(dd,J=10.3,5.2Hz,2H),3.12(s,2H),2.60(m,6H),2.34(s,6H),1.88–1.83(m,2H),1.05(t,J=7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.47,164.74,160.41,158.23,147.22,139.57,139.52,131.71,130.99,130.02,129.87,128.00,125.98,124.80,123.30,121.50,120.33,119.41,117.69,112.74,58.42,57.17,47.87,44.27,41.17,23.47,11.41.HRMS(ESI):Cacldfor[M-H]-(C32H39N7O2)requires m/z 552.3092,found 552.3115.
化合物QBA-1
实施例19：化合物QBA-2的合成
方法同实施例十八，所不同的是用四氢吡咯代替二乙胺，得白色固体QBA-2。
产率：72%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.48(s,1H),9.34(s,1H),8.96(d,J=8.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.78(d,J=7.9Hz,1H),8.18(d,J=8.5Hz,2H),7.83–7.75(m,4H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),3.89(dd,J=10.1,5.3Hz,2H),3.35(s,2H),2.75(t,J=6.3Hz,4H),2.66(t,J＝6Hz,2H),2.43(s,6H),1.96-1.90(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.52,164.71,160.34,158.15,147.14,139.67,139.51,131.65,130.93,129.95,129.90,127.91,125.87,124.74,123.27,121.47,120.28,119.34,117.88,112.71,58.87,58.47,53.62,44.33,41.25,23.55,23.08.HRMS(ESI):Cacldfor[M+H]+(C32H37N7O2)requires m/z 552.3082,found 552.3082.
化合物QBA-2
实施例20：化合物QBA-3的合成
方法同实施例十八，所不同的是用吗啡啉代替二乙胺，得白色固体QBA-3。
产率：77%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.41(s,1H),9.19(s,1H),8.87(d,J=8.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.70(d,J=7.9Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,2H),7.73–7.65(m,4H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.36(t,J=8Hz,1H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),3.81(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),3.74(t,J=6Hz,4H),3.13(s,2H),2.62–2.55(m,6H),2.34(s,6H),1.87–1.83(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.24,164.65,160.50,158.27,147.26,139.50,139.32,131.73,131.31,130.09,129.89,128.03,126.01,124.81,123.32,121.57,120.30,119.45,117.86,112.79,66.03,61.57,58.64,52.83,44.39,41.41,23.49.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C32H37N7O3)requires m/z 566.2885,found 566.2871.
化合物QBA-3
实施例21：化合物QBA-4的合成
方法同实施例十八，所不同的是用1-甲基哌嗪代替二乙胺，得白色固体QBA-4。
产率：71%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.41(s,1H),9.28(s,1H),8.87(d,J=8.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.70(d,J=7.9Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.73–7.67(m,4H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),3.80(dd,J=9.4,5.3Hz,2H),3.12(s,2H),2.65–2.57(m,6H),2.51–2.44(m,4H),2.35(s,6H),2.09(s,3H),1.90–1.84(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.67,164.70,160.42,158.26,147.22,139.50,139.47,131.73,131.14,130.04,129.89,128.00,125.96,124.81,123.31,121.55,120.37,119.42,117.82,112.77,60.95,58.23,54.20,52.44,44.94,44.21,41.06,23.52.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C33H40N8O2)requires m/z 579.3201,found 579.3181.
化合物QBA-4
实施例22：化合物QBP-1的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QHP-9代替QHA-9，得白色固体QBP-1。
产率：79%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.37(s,1H),11.55(s,1H),8.88(d,J=8.3Hz,1H),8.70(d,J=7.2Hz,2H),8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,4H),7.43-7.36(m,2H),7.11(t,J=7.7Hz,1H),3.82(dd,J=9.3,5.8Hz,2H),2.75(t,J=5.5Hz,2H),2.68-2.61(m,6H),2.49(t,J=5.5Hz,2H),2.38(s,6H),1.92-1.87(m,2H),1.11(t,J=7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.20,164.95,160.47,158.30,147.31,140.79,139.63,131.66,130.51,130.07,129.84,127.98,126.12,124.81,123.26,121.44,120.36,119.43,117.83,112.78,58.17,47.90,44.98,44.14,40.99,32.24,23.49,10.51.HRMS(ESI):Cacldfor[M-H]-(C33H41N7O2)requires m/z 566.3249,found 566.3225.
化合物QBP-1
实施例23：化合物QBP-2的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QHP-9代替QHA-9，用四氢吡咯代替二乙胺，得白色固体QBP-2。
产率：70%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.46(s,1H),11.61(s,1H),8.96(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),8.89(t,J=4.4Hz,1H),8.79(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.22-7.17(m,1H),3.89(dd,J=10.2,5.7Hz,2H),2.91(t,J=5.8Hz,2H),2.73(t,J=6.4Hz,4H),2.64(t,J=5.5Hz,2H),2.59(t,J=5.8Hz,2H),2.41(s,6H),1.98-1.88(m,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.15,164.90,160.56,158.28,147.35,140.87,139.63,131.66,130.52,130.09,129.86,127.96,126.20,124.77,123.30,121.44,120.17,119.44,117.99,112.80,58.86,52.11,50.24,44.49,41.64,33.75,23.56,22.76.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C33H39N7O2)requires m/z 564.3092,found 564.3067.
化合物QBP-2
实施例24：化合物QBP-3的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QHP-9代替QHA-9，用吗啡啉代替二乙胺，得白色固体QBP-3。
产率：73%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.41(s,1H),11.01(s,1H),8.87(d,J=8.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.70(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=8.5Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.67–7.62(m,3H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H),3.84–3.77(m,6H),2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.64–2.56(m,6H),2.53(t,J=5.8Hz,2H),2.35(s,6H),1.89–1.84(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.54,164.79,160.44,158.21,147.20,140.59,139.54,131.58,130.67,130.05,129.89,128.01,125.97,124.79,123.26,121.51,120.26,119.35,117.87,112.77,66.05,58.67,53.06,51.80,44.42,41.46,31.44,23.54.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C33H39N7O3)requires m/z 580.3042,found580.3027.
化合物QBP-3
实施例25：化合物QBP-4的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QHP-9代替QHA-9，用1-甲基哌嗪代替二乙胺，得白色固体QBP-4。
产率：71%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.32(s,1H),10.49(s,1H),8.80(d,J=8.1Hz,1H),8.75–8.66(m,2H),8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.86–7.79(m,3H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.57(t,J=7.4Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),3.70(dd,J=11.4,6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.56–2.50(m,4H),2.40–2.31(m,6H),2.19(s,6H),2.16(s,3H),1.93–1.83(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.78,164.88,160.39,158.44,147.32,140.71,139.57,131.76,130.62,130.12,129.80,128.01,126.03,124.91,123.29,121.50,120.76,119.50,117.94,112.82,56.81,54.23,52.54,51.16,44.89,43.43,39.77,31.64,23.31.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C34H42N8O3)requires m/z593.3358,found 593.3359.
化合物QBP-4
实施例26：化合物QBP-5的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QHP-9代替QHA-9，用3-二甲胺基丙胺代替二乙胺，得白色固体QBP-5。
产率：73%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.38(s,1H),11.08(s,1H),8.87(d,J=8.3Hz,1H),8.82(t,J=3.9Hz,1H),8.71(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.68-7.65(m,3H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.14-7.10(m,1H),3.81(dd,J=10.1,5.4Hz,2H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.74(t,J=6.7Hz,2H),2.56(t,J=5.5Hz,2H),2.49(t,J=5.6Hz,2H),2.37–2.31(m,8H),2.17(s,6H),1.86–1.81(m,2H),1.73–1.69(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.40,165.94,161.53,159.27,148.32,141.73,140.59,132.74,131.54,131.09,130.89,128.93,127.14,125.79,124.34,122.49,121.19,120.46,119.06,113.80,59.82,58.19,47.87,45.57,45.52,45.34,42.60,36.05,27.71,24.59.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C34H44N8O2)requiresm/z 299.1866,found 299.1864.
化合物QBP-5
实施例27：化合物CQBP-1的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QCP-9代替QHA-9，得白色固体CQBP-1。
产率：54%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.59(s,1H),11.67(s,1H),9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.91(s,1H),8.71(d,J=8.6Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.70(m,4H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),3.89(dd,J=10.1,5.0Hz,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.75–2.70(m,6H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.48(s,6H),2.01-1.97(m,2H),1.18(t,J=7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.16,165.06,159.76,158.28,147.18,140.96,140.56,135.95,131.89,130.85,130.10,128.03,126.06,125.09,121.48,121.41,120.56,119.20,117.88,112.83,47.94,45.03,43.99,38.18,32.24,28.68,23.16,10.49.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C33H40ClN7O2)requires m/z 301.6539,found301.6547.
化合物CQBP-1
实施例28：化合物CQBP-2的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QCP-9代替QHA-9，用四氢吡咯代替二乙胺，得白色固体CQBP-2。
产率：53%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.60(s,1H),11.66(s,1H),9.06(s,1H),8.97(s,1H),8.72(d,J=8.7Hz,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.75–7.66(m,3H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),3.86(dd,J=9.3,4.9Hz,2H),2.90(t,J=5.0Hz,2H),2.73(t,J=5.6Hz,4H),2.65–2.57(m,4H),2.40(s,6H),1.97–1.89(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.20,165.03,159.85,158.22,147.17,141.09,140.52,135.91,131.80,130.92,130.07,128.01,126.11,124.94,121.49,121.44,120.22,119.16,118.02,112.86,58.88,52.10,50.23,44.47,41.70,33.71,23.40,22.75.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C33H38ClN7O2)requires m/z 300.6461,found 300.6455.
化合物CQBP-2
实施例29：化合物CQBP-3的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QCP-9代替QHA-9，用吗啡啉代替二乙胺，得白色固体CQBP-3。
产率：54%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.62(s,1H),11.13(s,1H),9.07(d,J=2.1Hz,1H),8.99(t,J=3.6Hz,1H),8.73(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.74–7.70(m,3H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.14(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.89–3.85(m,6H),2.82–2.78(m,2H),2.71–2.64(m,6H),2.61(t,J=5.8Hz,2H),2.43(s,6H),1.97–1.90(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.53,164.91,159.85,158.24,147.15,140.75,140.49,136.63,135.95,131.78,130.92,130.40,128.11,126.02,125.01,121.55,121.43,120.35,119.17,117.91,66.09,58.67,53.11,51.82,44.36,41.46,31.34,23.33.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C33H38ClN7O3)requires m/z 308.6435,found 308.6431.
化合物CQBP-3
实施例30：化合物CQBP-4的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QCP-9代替QHA-9，用1-甲基哌嗪代替二乙胺，得白色固体CQBP-4。
产率：60%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.60(s,1H),11.35(s,1H),9.07(d,J=2.2Hz,1H),8.92(t,J=4.0Hz,1H),8.71(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.76-7.71(m,4H),7.48-7.43(m,1H),7.14(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,5.4Hz,2H),2.88-2.52(m,14H),2.49(s,6H),2.39(s,3H),2.02-1.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.83,164.96,159.81,158.20,147.13,140.93,140.48,135.90,131.75,130.93,130.20,128.06,126.03,124.93,121.51,121.42,120.29,119.13,117.93,112.87,58.72,54.38,52.55,51.30,45.04,44.42,41.54,31.59,23.39.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C34H41ClN8O2)requires m/z 315.1593,found 315.1583.
化合物CQBP-4
实施例31：化合物CQBP-5的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QCP-9代替QHA-9，用3-二甲胺基丙胺代替二乙胺，得白色固体CQBP-5。
产率：56%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.58(s,1H),11.16(s,1H),9.04(d,J=1.9Hz,1H),8.91(s,1H),8.70(d,J=8.6Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.75–7.68(m,4H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.11(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),3.82(dd,J=9.6,5.2Hz,2H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),2.80(t,J=6.6Hz,2H),2.61(t,J=5.2,2H),2.56(t,J=5.6Hz,2H),2.43-2.37(m,8H),2.23(s,6H),1.91-1.86(m,2H),1.81-1.74(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.39,166.00,160.73,159.15,148.08,141.93,141.49,136.79,132.79,131.94,131.08,128.96,126.97,125.91,122.45,122.42,121.20,120.09,119.07,113.83,59.83,58.20,47.90,45.54,45.49,45.32,42.66,36.01,27.63,24.46.HRMS(ESI):Cacld for[M+2H]2+(C34H43ClN8O2)requires m/z 316.1672,found 316.1683.
化合物CQBP-5
对比例1：化合物QM-7A的合成
方法同实施例十五，所不同的是用QH-6代替QH-8，得白色固体QM-7A。
产率：85%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.03(s,1H),8.80(s,1H),8.60(ddd,J=7.8,5.3,1.3Hz,2H),7.87(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.64(ddd,J=8.4,7.0,1.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.37(dddd,J=8.2,7.0,4.3,1.4Hz,2H),7.16–7.12(m,1H),4.21(s,2H),3.80(dd,J=10.3,5.8Hz,2H),2.57(t,J=5.6Hz,2H),2.33(s,6H),1.88–1.81(m,2H);LC-MS m/z:398[M+H]+.
化合物QM-7A
对比例2：化合物QM-7B的合成
方法同实施例十五，所不同的是用氯丙酰氯代替氯乙酰氯，用QH-6代替QH-8，得白色固体QM-7A。
产率：84%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.20(s,1H),8.95(s,1H),8.74(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=3.9Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),3.97(t,J=6.9Hz,2H),3.86(dd,J=10.3,5.5Hz,2H),3.01(t,J=6.9Hz,2H),2.63(t,J=5.6Hz,2H),2.40(s,6H),1.95-1.88(m,2H).;LC-MS m/z:412[M+H]+.
化合物QM-7B
对比例3：化合物QM-8A-1的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QM-7A代替QHA-9，用1-甲基哌嗪代替二乙胺，得白色固体QM-8A-1。
产率：76%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.11(s,1H),8.83(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.41(d,J=9.1Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.37(dd,J=18.0,7.6Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),3.80(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.22(s,2H),2.72–2.40(m,6H),2.34(s,6H),2.21(t,J=15.2Hz,4H),2.02(s,3H),1.86(dt,J=7.1,3.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.11,160.39,158.51,147.83,137.69,131.31,129.58,127.60,124.78,121.90,120.08,120.04,63.18,58.68,53.17,52.36,44.79,44.42,41.46,23.46.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C26H35N7O)requires m/z 460.2825,found 460.2814.
化合物QM-8A-1
对比例4：化合物QM-8B-1的合成
方法同实施例十八，所不同的是用QM-7B代替QHA-9，用1-甲基哌嗪代替二乙胺，得白色固体QM-8B-1。
产率：74%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.87(s,1H),8.91(s,1H),8.71(t,J=8.7Hz,2H),7.73(dt,J=17.0,8.3Hz,3H),7.44(dd,J=16.3,9.0Hz,2H),7.15(t,J=7.3Hz,1H),3.90(dd,J=10.5,5.5Hz,2H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.76(t,J=7.4Hz,2H),2.72–2.68(m,2H),2.67–2.51(m,4H),2.50–2.37(m,10H),2.27(s,3H),2.01–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.39,161.43,159.22,148.28,140.22,132.53,131.01,130.67,127.47,125.77,123.77,122.36,121.19,120.39,113.82,59.92,55.09,54.34,52.99,46.00,45.51,42.74,36.47,24.55.HRMS(ESI):Cacld for[M-H]-(C27H37N7O)requires m/z 474.2981,found 474.2970.
化合物QM-8B-1
实施例32：本专利所述2-苯基喹唑啉衍生物对端粒酶的抑制作用
选择实施例十八～三十一制备的化合物，以及对比例三和四制备的化合物，采用TRAP法（见文献J.Reed,M.Gunaratnam,M.Beltran,A.P.Reszka,R.Vilar,S.Neidle,TRAP-LIG，a modified telomere repeat amplification protocol assay toquantitate telomerase inhibition by small molecules,Anal Biochem,380(2008)99-105.）进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人类肺癌细胞株A549中提取总蛋白（内含端粒酶），将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，活性测定IC50结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在较低浓度时，在体外对端粒酶有明显抑制作用，最好的化合物达到2.3μM。并且实验结果与对比例制备的化合物相比，抑制作用都强于对比例制备的化合物。本实验结果与之前的其他体外实验结果一致，能够很好的说明此类化合物的作用特点和构效关系。因此本发明的新型2-苯基喹唑啉衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1 本专利系列化合物对端粒酶的抑制活性（IC50/μM）
| 化合物 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 |
| IC50值(μM) | 35.3 | 33.7 | 35.4 | 25.6 | 21.6 | 22.7 |
| 化合物 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 |
| IC50值(μM) | 27.4 | 21.1 | 13.8 | 7.3 | 7.2 | 6.3 |
| 化合物 | 实施例30 | 实施例31 | 对比例3 | 对比例4 | ||
| IC50值(μM) | 10.8 | 2.3 | >50 | >50 |
实施例33：本专利所述2-苯基喹唑啉衍生物对各种细胞生长的抑制作用
选择实施例十八～三十四制备的化合物，以三种癌细胞株HL60（人急性髓性白血病细胞株）、Hela（人子宫颈癌细胞株）、A549（人肝腺癌细胞株），以及一种正常细胞HEK293T（人胚肾细胞），采用MTT法（见文献T.Mosmann,Rapidcolorimetric assay for cellular growth and survival:application to proliferation andcytotoxicity assays,J Immunol Methods,65(1983)55-63.）进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的新型喹唑啉衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这三种癌细胞株均具有较强的抑制作用，而对正常细胞毒性小。因此本发明所述的双取代喹唑啉类衍生物极具有开发前景，可用于制备抗癌的药物。
表2 化合物对癌细胞株生长的抑制作用（IC50/μM）
| 化合物 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 |
| HL60 | 3.8 | 3.9 | 5.4 | 4.8 | 4.2 | 4.9 |
| Hela | 2.9 | 1.7 | 5.2 | 3.7 | 2.2 | 2.6 |
| A549 | 4.4 | 4.3 | 7.6 | 6.1 | 3.8 | 6.0 |
| HEK293T | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 化合物 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 |
| HL60 | 4.4 | 4.7 | 3.2 | 2.5 | 5.3 | 4.1 |
| Hela | 4.1 | 6.0 | 2.5 | 3.2 | 8.8 | 6.1 |
| A549 | 7.6 | 4.7 | 2.7 | 2.4 | 8.4 | 5.7 |
| HEK293T | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| 化合物 | 实施例30 | 实施例31 | 对比例3 | 对比例4 | ||
| HL60 | 3.3 | 1.5 | 17.8 | 15.6 | ||
| Hela | 3.3 | 1.7 | 18.5 | 17.1 | ||
| A549 | 2.5 | 2.1 | 17.4 | 18.7 | ||
| HEK293T | >100 | >100 | >100 | >100 |
Claims (10)
1.一种2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，其结构式为：
式中R1为NH(CH2)3N(CH3)2；
R2为Cl或H；
R3为NHCO(CH2)nNR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个C1-6的烷基或两个C3-6的环烷基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
2.根据权利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，NR4表示N原子上连接两个相同的C1-6的烷基。
3.根据利要求2所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，R3为NHCO(CH2)nNR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个甲基或乙基，或者NR4表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。
4.一种权利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：邻氨基苯甲酰胺与4位氯取代或未取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩合反应，得到化合物再在碱性条件下进行环合反应，得到化合物
再将其进行氯代反应，得到化合物
随后使用3-二甲胺基丙胺进行取代反应得到化合物
再经还原反应得到化合物
将其与对硝基苯甲酰氯反应得到化合物
再经还原反应得到化合物
其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与NHR4或NH2(CH2)nNR4反应获得2-苯基喹唑啉衍生物，结构式为
其中X表示NR4或NH(CH2)nNR4。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于
和
的还原反应是使用氯化亚锡作为还原剂，在盐酸催化下进行的。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性条件为10%的KOH的醇水混合溶液；所述的氯代反应使用三氯氧磷进行氯代。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应获得的2-苯基喹唑啉衍生物经过柱层析纯化或者重结晶得到纯品。
8.权利要求1、2或3所述的2-苯基喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌为肺癌、肝癌、宫颈癌或白血病。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物是剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂的药物。
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