CN103755649A - 一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 - Google Patents
一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103755649A CN103755649A CN201310755249.9A CN201310755249A CN103755649A CN 103755649 A CN103755649 A CN 103755649A CN 201310755249 A CN201310755249 A CN 201310755249A CN 103755649 A CN103755649 A CN 103755649A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vasculogenesis
- nmr
- cdcl
- compound
- 400mhz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种喹唑啉衍生物及所述的喹唑啉衍生物作为血管生成抑制剂的应用，该喹唑啉衍生物对HUVEC细胞增殖及血管生成具有明显的抑制作用，可用于血管生成抑制剂，本发明所涉及的喹唑啉衍生物具有抗侵袭转移、血管生成抑制作用，能够作为制备肿瘤血管生成和其他血管生成有关的疾病治疗的药物。
Description
技术领域
本发明主要涉及新药研发技术领域，尤其涉及一种喹唑啉衍生物法及其作为血管生成抑制剂的应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，也是治疗难度最大的疾病之一，仅次于心脑血管疾病成为人类死亡的第二位原因。肿瘤的治疗方法包括手术治疗，放射治疗和药物治疗，目前在临床主要以药物治疗为主。由于抗肿瘤化疗药物常有严重的不良反应以及耐药性问题，使其应用受到很大限制，因此血管生成抑制剂作为新的抗肿瘤药物日益为人类所关注。
人体内血管系统的形成有两个过程：血管生成（Vasculogenesis）和血管新生（Angiogenesis），前者发生于胚胎早期，后者则与体内的许多生理、病理过程相关联。血管生成机制十分复杂，涉及到基因表达、受体变化以及众多的血管生成、促进和抑制因子的产生等诸多方面，但其最终须由内皮细胞形成血管。血管新生是以内皮细胞活化、细胞外基质降解、内皮细胞迁移、增殖最终形成血管样结构，是一个受多种因素调节的复杂的生理和病理过程。早在1971年，Folkman就提出肿瘤生长和转移是有血管依赖性的。肿瘤的生长可分为无血管期和血管期，体积超过1-2mm3的肿瘤即进入血管期，需要新生血管维持营养供给和代谢产物排泄从而迅速生长，同时通过血管转移肿瘤细胞，到达机体的其他部位继续生长，导致肿瘤转移。肿瘤的发生正是增生组织血管生成能力获得所致。研究证实，大多数癌前病变的显著特点就是缺少大量新生血管形成，与有丰富新生血管的肿瘤相比，说明癌前病变进展到肿瘤血管期是肿瘤发生的开关。
基于肿瘤新生血管对肿瘤的重要性，越来越多的学者把视线转移到肿瘤血管生成抑制剂的研究上。Folkman（1992）针对性地提出了抗血管增生药物作用的三种机制：（1）能阻断血管生成因子的表达、产生或输出，从而抑制血管基因表型的启动。（2）当血管生成因子已被吞噬细胞、肿瘤细胞或细胞外基质释放后，能立即予以灭活，如通过抗体与bFGF的相互作用使其灭活。（3）防止血管内皮细胞增殖和迁移，使内皮细胞对血管生成因子的刺激丧失应答能力。根据这3条机制，以及血管生成的各个信号调控环节及其发生过程中的生化改变为靶点，现代的血管生成抑制剂的研究主要有如下4种策略：（1）阻断内皮细胞降解周围基质的能力；（2）直接抑制内皮细胞的功能；（3）阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；（4）阻断内皮细胞表面整合素的作用。总之，抗血管生成药物直接作用于肿瘤血管内皮细胞，可抑制肿瘤新血管的形成，从而抑制肿瘤的快速生长。因此，以肿瘤血管内皮细胞为靶点，寻找新的肿瘤血管新生特异性抑制剂，以成为抗肿瘤治疗一个新的研究热点。
喹唑啉类化合物具有多重生物活性,主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性,从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。基于先前的研究基础，本发明设计、合成了一系列全新的喹唑啉类衍生物，并对其活性进行了筛选和初步研究，为开发出活性更好的抑制血管生成的抗肿瘤药物提供基础。
发明内容
本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种能更为有效抑制血管生成且便于人工合成的喹唑啉衍生物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种喹唑啉衍生物，所述的喹唑啉衍生物的结构式为：
其中n=1、2、3；R表示哌啶基、二乙氨基、吡咯基、吗啉基或1-甲基哌嗪基中的一种。
一种喹唑啉衍生物作为血管生成抑制剂的应用，所述的喹唑啉衍生物对HUVEC细胞增殖及血管生成具有明显的抑制作用，可用于血管生成抑制剂。
本发明的优点是：
本发明所涉及的喹唑啉衍生物具有抗侵袭转移、血管生成抑制作用，能够作为制备肿瘤血管生成和其他血管生成有关的疾病治疗的药物。
附图说明
图1为本发明喹唑啉衍生物的合成步骤；
图2为本发明部分目标喹唑啉类衍生物分别在15μM和30μM与内皮细胞作用12h内皮细胞迁移率；
图3为部分目标喹唑啉类衍生物对鸡胚CAM新生血管的抑制作用。
具体实施方式
一种喹唑啉衍生物，所述的喹唑啉衍生物的结构式为：
实施例一：
化合物2的合成
将521.6mmol干燥的邻硝基苯甲酸溶于60ml氯化亚砜中，回流2h后蒸去氯化亚砜，得到的棕色液体在冰浴条件下缓慢缓慢滴加到溶有727.7mmol邻氨基苯甲酰胺和1455.4mmol三乙胺的氯仿（250ml）溶液中，室温条件下搅拌过夜，过滤，乙醇洗涤，得白色固体2，产率：79%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.95–7.78(m,5H),7.62(dd,J=11.4,4.0Hz,1H),7.29–7.22(m,1H).
实施例二：化合物3的合成
将357.2mmol干燥的2与80ml 10％的氢氧化钠水溶液和80ml乙醇混匀后，在95℃反应6小时。蒸出乙醇，用HCl调节溶液的pH值至3，析出大量白色固体，过滤干燥，硅胶层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1），得到白色固体3，产率：91%。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.27–8.16(m,2H),7.95–7.81(m,4H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.62–7.56(m,1H)。
实施例三：化合物4的合成
将0.0314mmol干燥的3溶于80ml甲苯中，加入5-10倍摩尔量三氯氧磷和等摩尔量摩尔量的N,N-二乙基苯胺，105℃回流反应5小时。反应结束后按顺序用等体积以下溶液洗涤：水、20％氢氧化钠水溶液（两次）、水、饱和食盐水、1M盐酸、水。滤出洗涤过程中析出的淡红色絮状固体，过滤，乙醇洗涤，硅胶层析纯化(氯仿：甲醇=3:1），得白色固体4，产率：74%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(ddd,J=16.6,8.0,1.0Hz,2H),7.97–7.82(m,4H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.63–7.58(m,1H)。
实施例四：化合物5的合成
将0.0188mmol干燥的4溶于100ml四氢呋喃中，加入2倍摩尔量的3-二甲胺基丙胺，在70℃反应8小时。反应结束后蒸出四氢呋喃，加足量水与少量乙酸乙酯，超声震荡使析出固体呈小颗粒状。过滤，干燥，硅胶层析纯化(氯仿：甲醇=25:1）得白色固体5，产率：63%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=11.7,4.6Hz,2H),7.59–7.49(m,2H),7.43(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),3.60(dd,J=10.4,5.8Hz,2H),2.56–2.46(m,2H),2.29(s,6H),1.77(dd,J=11.4,5.8Hz,2H).
实施例五：化合物6的合成
将31.2mmol干燥的5溶于50ml正丙醇中，加入2倍摩尔量的水合肼（80%）和催化量的Pd/C（10%），80℃反应30-60分钟。反应结束后滤出Pd/C，蒸干溶剂，加足量水，析出固体。过滤干燥，得白色固体6，产率：78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.56(ddd,J=8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.26(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.11(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),3.74(dd,J=10.4,5.9Hz,2H),2.55–2.43(m,2H),2.28(s,6H),1.79(dt,J=11.6,5.9Hz,2H).
实施例六：化合物7的合成
将10mmol干燥的6溶于60ml二氯甲烷中，加入0.5倍摩尔量的无水碳酸钾，再慢慢滴加2倍摩尔量的氯乙酰氯，室温搅拌反应过夜。反应完后滤出淡黄白色不溶物，干燥，产物柱层析纯化(洗脱剂：氯仿：甲醇＝10:1)，得白色固体7，产率：54%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.03(s,1H),8.60(ddd,J=7.8,5.3,1.3Hz,2H),7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.37(ddd,J=11.2,7.1,4.3Hz,2H),7.17–7.11(m,1H),4.21(s,2H),3.80(dd,J=10.3,5.8Hz,2H),2.62–2.50(m,2H),2.33(s,6H),1.85(dt,J=11.5,5.8Hz,2H).
实施例七：化合物8的合成
方法同实施例六，所不同的是用3-氯丙酰氯代替氯乙酰氯，得白色固体8，产率：64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.12(s,1H),8.85(d,J=13.6Hz,1H),8.68–8.65(m,1H),7.73–7.64(m,2H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.14–7.06(m,1H),3.90(t,J=6.9Hz,2H),3.81(dd,J=10.4,5.7Hz,2H),2.95(t,J=6.9Hz,2H),2.61–2.54(m,2H),2.34(s,6H),1.86(dt,J=11.5,5.8Hz,2H).
实施例八：化合物9的合成
方法同实施例六，所不同的是用4-氯丁酰氯代替3-氯丙酰氯，得白色固体9，产率：63%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.04(s,1H),8.90(s,1H),8.81–8.65(m,2H),7.77(ddd,J=14.2,7.9,3.4Hz,3H),7.53–7.38(m,2H),7.20–7.11(m,1H),3.91(dd,J=10.7,5.5Hz,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),2.75(dd,J=16.4,6.4Hz,4H),2.49(s,6H),2.30(dt,J=13.4,6.6Hz,2H),2.06–1.95(m,2H).
实施例九：化合物10a的合成
取2mmol干燥的7加入到15ml无水哌啶中，加热至回流反应8小时，冷却，加入足量水和少量乙醚，超声震荡后静置，析出絮状白色固体，过滤，干燥，用乙醇-乙醚混合液重结晶，得到白色固体10a,产率：54%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(s,1H),8.82(s,1H),8.74(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),8.50(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),7.72(t,J=7.2Hz,2H),7.44(ddd,J=11.5,8.4,1.3Hz,2H),7.16(t,J=7.0Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,5.6Hz,2H),3.24(s,2H),2.79–2.67(m,2H),2.55–2.41(m,10H),2.02–1.95(m,2H),1.44(dt,J=10.9,5.6Hz,4H),1.32(dd,J=11.1,5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.82,161.37,159.50,148.93,139.01,132.08,130.59,128.50(s,2H),125.93,125.67,122.70,121.01,113.78,65.22,59.86,54.82,45.48,42.61,25.29,24.57,23.86.
实施例十：化合物10b的合成
方法同实施例九，所不同的是用四氢吡咯代替六氢吡啶，得白色固体10b,产率：52%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.58(s,1H),8.78(d,J=8.3Hz,2H),8.56(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.71(dd,J=15.2,8.1Hz,2H),7.48–7.39(m,2H),7.16(t,J=7.1Hz,1H),3.90(dd,J=10.6,5.5Hz,2H),3.42(s,2H),2.79–2.70(m,2H),2.67(t,J=5.8Hz,4H),2.48(s,6H),2.00(dd,J=11.1,5.7Hz,2H),1.74–1.65(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.30,161.25,159.46,148.89,139.22,131.93,130.70,130.56,128.04,125.70,125.66,122.69,121.06,121.02,113.73,62.21,59.68,54.52,45.47,42.39,24.70,23.92.
实施例十一：化合物10c的合成
方法同实施例九，所不同的是用二乙胺代替六氢吡啶，得白色固体10c，产率：61%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),8.75(t,J=6.0Hz,2H),8.51(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.95–7.86(m,1H),7.77–7.65(m,2H),7.43(ddd,J=8.6,6.5,2.1Hz,2H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),3.89(dd,J=10.7,5.6Hz,2H),3.28(s,2H),2.67(dt,J=17.8,7.3Hz,6H),2.45(s,6H),1.97(dt,J=11.4,5.9Hz,2H),0.97(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.77,161.31,159.56,149.05,138.82,131.99,130.87,130.38,128.05,126.43,125.58,122.78,121.26,121.06,113.77,59.63,58.77,49.04,45.47,42.31,24.78,11.63.
实施例十二：化合物10d的合成
方法同实施例九，所不同的是用1-甲基哌嗪代替六氢吡啶，得白色固体10d，产率：65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.11(s,1H),8.83(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.41(d,J=9.1Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.37(dd,J=18.0,7.6Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),3.80(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.22(s,2H),2.72–2.40(m,6H),2.34(s,6H),2.21(t,J=15.2Hz,4H),2.02(s,3H),1.86(dt,J=7.1,3.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.11,160.39,158.51,147.83,137.69,131.31,129.58,127.60,124.78,121.90,120.08,120.04,63.18,58.68,53.17,52.36,44.79,44.42,41.46,23.46.
实施例十三：化合物10e的合成
方法同实施例九，所不同的是用吗啡啉代替六氢吡啶，得白色固体10e,产率：71%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.93(s,1H),8.93(s,1H),8.71(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=15.3,7.2Hz,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),3.90(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),2.70–2.64(m,2H),2.62–2.50(m,4H),2.43(s,6H),2.00–1.90(m,2H),1.63(dt,J=10.9,5.5Hz,4H),1.44(dt,J=11.2,5.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.68,161.39,159.22,148.29,140.27,132.50,130.99,130.67,127.58,125.76,123.76,122.33,121.18,120.38,113.80,59.85,55.11,54.38,45.48,42.68,36.51,25.93,24.55,24.28.
实施例十四：化合物11a的合成
方法同实施例九，所不同的是用8代替7，得白色固体11a，产率：53%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.93(s,1H),8.93(s,1H),8.71(d,J=8.1Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=15.3,7.2Hz,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),3.90(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),2.70–2.64(m,2H),2.62–2.50(m,4H),2.43(s,6H),2.00–1.90(m,2H),1.63(dt,J=10.9,5.5Hz,4H),1.44(dt,J=11.2,5.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.68,161.39,159.22,148.29,140.27,132.50,130.99,130.67,127.58,125.76,123.76,122.33,121.18,120.38,113.80,59.85,55.11,54.38,45.48,42.68,36.51,25.93,24.55,24.28.
实施例十五：化合物11b的合成
方法同实施例九，所不同的是用8代替7，用四氢吡咯代替六氢吡啶，得白色固体11b，产率：71%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.99(s,1H),8.95(s,1H),8.72(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.74(t,J=7.3Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.43(dt,J=8.3,4.3Hz,2H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),3.90(dd,J=10.3,5.6Hz,2H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),2.73(t,J=6.4Hz,4H),2.68–2.63(m,2H),2.43(s,6H),1.94(dt,J=11.3,5.8Hz,2H),1.84(dt,J=6.7,3.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.44,161.38,159.20,148.25,140.30,132.50,130.97,130.68,127.51,125.75,123.72,122.31,121.18,120.36,113.80,59.85,54.15,52.25,45.50,42.67,38.54,24.59,23.53.
实施例十六：化合物11c的合成
方法同实施例九，所不同的是用8代替7，用二乙胺代替六氢吡啶，得白色固体11c，产率：67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.94(s,1H),8.93(s,1H),8.77–8.69(m,2H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=14.8,8.0Hz,2H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),3.89(dd,J=10.4,5.7Hz,2H),3.10–3.01(m,2H),2.81–2.73(m,2H),2.71–2.62(m,6H),2.42(s,6H),1.93(dd,J=11.3,5.7Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.87,161.40,159.22,148.27,140.25,132.50,131.01,130.67,127.47,125.78,123.74,122.36,121.21,120.35,113.80,59.68,49.02,46.98,45.46,42.50,36.63,24.62,11.85.
实施例十七：化合物11d的合成
方法同实施例九，所不同的是用8代替7，用1-甲基哌嗪代替六氢吡啶，得白色固体11d，产率：51%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.87(s,1H),8.91(s,1H),8.71(t,J=8.7Hz,2H),7.73(dt,J=17.0,8.3Hz,3H),7.44(dd,J=16.3,9.0Hz,2H),7.15(t,J=7.3Hz,1H),3.90(dd,J=10.5,5.5Hz,2H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.76(t,J=7.4Hz,2H),2.72–2.68(m,2H),2.67–2.51(m,4H),2.50–2.37(m,10H),2.27(s,3H),2.01–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.39,161.43,159.22,148.28,140.22,132.53,131.01,130.67,127.47,125.77,123.77,122.36,121.19,120.39,113.82,59.92,55.09,54.34,52.99,46.00,45.51,42.74,36.47,24.55.
实施例十八：化合物11e的合成
方法同实施例九，所不同的是用8代替7，用吗啡啉代替六氢吡啶，得白色固体11e，产率：61%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.91(s,1H),8.92(s,1H),8.71(t,J=7.0Hz,2H),7.79–7.68(m,3H),7.49–7.41(m,2H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),3.91(dd,J=10.5,5.3Hz,2H),3.69–3.61(m,4H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),2.79–2.69(m,4H),2.57–2.50(m,4H),2.47(s,6H),2.02–1.96(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.29,161.40,159.21,148.21,140.20,132.52,131.02,130.72,127.32,125.79,123.75,122.42,121.29,120.37,113.82,66.92,59.83,54.78,53.54,45.50,42.66,36.42,24.58.
实施例十九：化合物12a的合成
方法同实施例九，所不同的是用9代替7，得白色固体12a，产率：68%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.89(s,1H),8.97(s,1H),8.72(dd,J=11.4,4.9Hz,2H),7.79–7.71(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.17–7.12(m,1H),3.89(dd,J=10.2,5.7Hz,2H),2.67–2.63(m,2H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),2.55–2.42(m,6H),2.41(s,6H),2.11–2.03(m,2H),1.93(dt,J=11.3,5.9Hz,2H),1.65–1.56(m,4H),1.46–1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.76,161.39,159.19,148.31,140.39,132.47,130.98,130.68,127.52,125.73,123.68,122.22,121.19,120.30,113.8159.88,58.78,54.56,45.51,42.69,37.03,26.03,24.60,24.49,23.16.
实施例二十：化合物12b的合成
方法同实施例九，所不同的是用9代替7，用四氢吡咯代替六氢吡啶，得白色固体12b，产率：67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),8.97(s,1H),8.81–8.65(m,2H),7.78–7.69(m,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.17–7.12(m,1H),3.88(dd,J=10.2,5.7Hz,2H),2.62(dd,J=13.8,6.6Hz,3H),2.54(s,2H),2.40(s,3H),2.11–2.02(m,2H),1.95–1.88(m,2H),1.80–1.71(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.76,161.30,159.18,148.24,140.35,132.45,130.95,130.69,127.42,125.75,123.68,122.26,121.25,120.26,113.77,59.59,55.83,54.07,45.45,42.40,36.92,25.19,24.68,23.45.
实施例二十一：化合物12c的合成
方法同实施例九，所不同的是用9代替7，二乙胺代替六氢吡啶，得白色固体12c,产率：57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.04(s,1H),8.99(s,1H),8.72(t,J=8.0Hz,2H),7.76(dt,J=15.1,7.9Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J=14.3,6.8Hz,2H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),3.89(dd,J=10.1,5.3Hz,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.06–2.53(m,12H),2.42(s,6H),2.38–2.22(m,2H),2.01–1.86(m,2H),1.12(t,J=7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.41,161.29,159.21,148.25,140.19,132.59,131.02,130.71,127.51,125.81,123.70,122.47,121.19,120.25,113.81,59.79,52.25,46.84,45.46,44.76,42.64,35.48,28.48,24.53.
实施例二十二：化合物12d的合成
方法同实施例九，所不同的是用9代替7，1-甲基哌嗪代替了四氢吡啶，得白色固体12d,产率：43%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.07(s,1H),9.04(s,1H),8.79(d,J=2.1Hz,1H),8.74(t,J=6.8Hz,1H),7.91–7.66(m,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.47(ddd,J=8.2,5.4,2.8Hz,2H),7.08(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),3.79(dd,J=10.1,5.6Hz,2H),2.73–2.65(m,2H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),2.58-2.49(m,4H),2.41(s,6H),2.33-2.24(m,4H),2.20(s,3H),2.00(dt,J=14.2,7.8Hz,2H),1.93-1.84(m,2H),1.86-1.78(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.46,161.54158.92148.65,142.06,136.44,131.98,131.04,126.87,125.66,122.13,121.58,121.04,119.45,114.67,59.64,56.98,54.96,53.78,46.08,45.84,42.66,36.56,24.34,22.87.
实施例二十三：化合物12e的合成
方法同实施例九，所不同的是用9代替7，用吗啡啉代替六氢吡啶，得白色固体12e，产率：68%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.91(s,1H),8.96(s,1H),8.80–8.69(m,2H),7.76(dd,J=9.5,8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.44(td,J=8.2,1.6Hz,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),3.90(dd,J=10.3,5.5Hz,2H),3.66–3.58(m,4H),2.72–2.65(m,2H),2.61(t,J=7.3Hz,2H),2.49–2.37(m,12H),2.02(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),1.98–1.90(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.60,161.42,159.19,148.26,140.38,132.49,131.04,130.71,127.40,125.77,123.61,122.28,121.26,120.27,113.82,66.98,59.88,58.32,53.67,45.51,42.69,36.72,24.58,22.67.
实施例二十四:本专利所述喹唑啉类衍生物对细胞外基质黏附的抑制作用
实验方法：鼠尾胶原蛋白I型5mg/mL用0.006mol/mL的无菌醋酸溶液稀释至0.012mg/mL。取96孔细胞培养板，每孔加50μL鼠尾胶原蛋白溶液（含2μg胶原蛋白），并设空白（不加胶原蛋白），超净台过夜晾干，用PBS洗3次后每孔加入0.2%的胎牛血清PBS溶液，放置37℃培养箱2h以阻断非特异性结合位点。培养后，用PBS洗3次。每孔加入内皮细胞悬浮液（2×105）50μL，同时加入50μL不同含浓度的化合物的培养基，设置阴性对照（加不含化合物的培养基50μL），置于培养箱继续培养分别1h和3h。培养完毕后，PBS洗3次，除去未黏附细胞。黏附细胞用0.2%结晶紫的20%甲醇溶液染色10min，倒掉染色液，冲洗，晾干，每孔加入2%SDS溶液，在酶标仪570nm测光密度OD值。每孔平行三次。
结果计算：黏附率=（加化合物细胞OD值—空白组细胞OD值）/（阴性对照组细胞OD值—空白组细胞OD值）×100％，抑制率=1—黏附率。
实验结果：如表1所示，化合物与内皮细胞共同作用时，能够有效抑制内皮细胞在细胞外基质胶原蛋白上的黏附。
表1 喹唑啉类衍生物对内皮细胞在细胞外基质黏附的抑制作用
实施例二十五:本专利所述喹唑啉类衍生物对内皮细胞迁移的抑制作用
实验方法：参照Jasminka Vukanovic,Katherine M等等的方法，HUEVC长满单层后，0.25%的胰酶消化，调整细胞浓度为105个/mL，将内皮细胞2×104个加入48孔细胞培养板。37℃、5%CO2环境中培养，长满单层后，用移液枪枪头刮去一条直线。弃去培养基，PBS洗3次，100μL/次。将各化合物（初始浓度为10mmol/L）用DMEM分别稀释至30，15μM。每孔加药200μL，各浓度平行设三个孔。同时设置三个对照孔（即不加药物），置于37℃培养箱继续培养12h，弃去培养基，PBS洗3次。10倍倒置显微镜下拍照，计算内皮细胞由刮除边缘细胞向刮除区迁移到距离。
实验结果：将不同浓度的部分喹唑啉类衍生物与内皮细胞共同培养12h后，内皮细胞向刮除区的迁移数量明显受到浓度依赖性的抑制。15μM和30μM时，化合物对内皮细胞的迁移如图2所示。
实施例二十六:本专利所述喹唑啉类衍生物对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用
实验方法：实验选取发育良好的9天胚龄（24h为一天）鸡胚随机分组，每组10只。将鸡胚置于超净台上消毒后，用砂轮在钝端蛋壳表面磨，用注射针头穿透卵壳膜扎一小洞（1mm×1mm）。在照蛋器指示下，在鸡胚的卵壳投影部位，用铅笔画出标记，以标记处为中心用铅笔画一个小正方形窗（1cm×1cm），用细砂轮沿正方形边线磨切透卵壳。用注射针头轻轻撬开部分蛋壳，暴露出下方的卵壳膜，用注射针头在卵壳膜上轻轻划破一小孔，滴加2滴无菌生理盐水，让液体和空气浸入卵壳膜CAM之间，使CAM下塌，与卵壳膜分离。小心在蛋壳上磨切出1cm×1.5cm的窗。掀去蛋壳，撕去蛋壳膜。将已加样品的小纸片小心放入假气室（避开大血管），用灭菌的封口膜封口，继续孵育。
孵育三天后将鸡蛋放入4℃冰箱冻存24h。将冻存过的鸡蛋打在10cm直径的细胞培养平皿，剥离CAM（Chick chorioallantoic membrane）膜，以加药滤纸片为中心，剪取直径3cm CAM，平铺于干净培养皿中，用数码相机拍照。照相后，用固定液（甲醇:丙酮,1:1）固定30分钟以上，烘干保存。
实验结果：如图3所示，化合物10d、11a、11b、11c、11d和12d在30μg/蛋时能够明显抑制CAM血管的新生。
Claims (2)
1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于，所述的喹唑啉衍生物的结构式为：
2.一种如权利要求1所述的喹唑啉衍生物在制备血管生成抑制剂的应用，其特征在于，所述的喹唑啉衍生物对HUVEC细胞增殖及血管生成具有明显的抑制作用，可用于血管生成抑制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310755249.9A CN103755649A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310755249.9A CN103755649A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103755649A true CN103755649A (zh) | 2014-04-30 |
Family
ID=50523010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310755249.9A Pending CN103755649A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103755649A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
| CN101967127A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-02-09 | 中山大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用 |
| CN103012291A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 中山大学 | 一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用 |
-
2013
- 2013-12-31 CN CN201310755249.9A patent/CN103755649A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
| CN101967127A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-02-09 | 中山大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用 |
| CN103012291A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-03 | 中山大学 | 一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JIN-HUI HE，等: "New quinazoline derivatives for telomeric G-quadruplex DNA: Effects of an added phenyl group on quadruplex binding ability", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 63, 9 February 2013 (2013-02-09), XP029233955, DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2013.01.051 * |
| 黄庄霖: "喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展", 《海峡药学》, vol. 23, no. 10, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 22 - 23 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102424681B (zh) | 酰基四氢-β-咔啉类化合物及其衍生物、用途及其制备方法 | |
| CN108864057B (zh) | 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EA014111B1 (ru) | Бензимидазолтиофеновые соединения в качестве ингибиторов polo-подобных киназ (plk) | |
| CN102250203B (zh) | β-咔啉类氨基酸苄酯及其制备和应用 | |
| CN104356099B (zh) | 高丝氨酸内酯类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN110283826A (zh) | 一种双特异性核酸适体、衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN104844563A (zh) | 一类靶向stat3的抑制剂及其应用 | |
| JP2021504314A (ja) | Ｍｙｓｔファミリーヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤 | |
| CN111423419A (zh) | 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104910894A (zh) | 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用 | |
| CN103755649A (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其作为血管生成抑制剂的应用 | |
| AU2017200704B2 (en) | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith | |
| CN110317173A (zh) | 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物 | |
| CN104817519B (zh) | 一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途 | |
| CN111943947B (zh) | 1H-吡咯[2,3-b]吡啶衍生物及其合成方法与应用 | |
| CN111423379B (zh) | 取代3-吲唑类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用 | |
| CN103396351A (zh) | 吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途 | |
| CN107935995A (zh) | 一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106883277A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103796994B (zh) | 哌嗪类衍生物及其制备方法以及在治疗胰岛素抵抗中的应用 | |
| CN108503593B (zh) | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 | |
| CN106831747A (zh) | 五元杂环取代的n-烷基酰胺类wnt通路抑制剂 | |
| CN106349122B (zh) | 新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为ptp1b抑制剂的用途 | |
| CN105646448B (zh) | 吡啶类化合物及其用途 | |
| CN111635446B (zh) | 灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140430 |