CN111635446B - 灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途；属于天然药物及药物化学领域。本发明所述的灯盏乙素衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示：

Description

灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及灯盏乙素的糖羧基位点进行酰胺化修饰的衍生物及其制备方法和用途。具体涉及这些在糖羧基位点酰胺化的灯盏乙素酰胺衍生物及其制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
迄今为止，癌症依然是世界范围内威胁人类健康的最主要疾病之一。在中国，恶性肿瘤死亡率在过去的十年里呈不断上升的趋势，已成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。开发新的抗肿瘤药物迫在眉睫。
天然产物是药物发现的重要来源，在已上市的药物中，很多成功的药物都直接或间接来源于天然产物。因此，在自然界中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物变得至关重要。
灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。现代的药理学研究表明，灯盏乙素具有广泛的药理活性，包括扩张血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制肿瘤细胞增殖和神经细胞保护等活性。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越深入，相关研究表明灯盏乙素对多种肿瘤细胞株都有很好的抑制作用。包括人白血病细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。
发明内容
本发明以灯盏乙素为先导化合物，通过多步化学反应，将不同类型的苯胺和脂肪胺接到灯盏乙素的羧基位置。设计并合成了灯盏乙素酰胺衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。
本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的灯盏乙素酰胺衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。本发明将灯盏乙素进行酰胺化获得衍生物，提高其抗肿瘤效果，并且改善灯盏乙素的药代动力学性质，提高其稳定性。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I为所示灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002568665340000021
其中，R为取代或未取代的C1-C12烷基、苯环上取代或未取代的苄基，所述的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R1为取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的苯基，所述的取代基为：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
进一步地限定，R为C1-C6烷基、苯环上取代或未取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基，所述的取代基为：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、环己基、苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、2-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基。
更优选地，R为甲基或苄基；R1为正丙基、异丙基、正己基、环己基、苯基、4-氯基苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基。
进一步地限定，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002568665340000022
Figure BDA0002568665340000031
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
Figure BDA0002568665340000041
步骤1、灯盏乙素在K2CO3/DMF条件下与相应卤代烃反应24-48h后，以10：1至50：1的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析，得到中间体(2,3)，然后中间体2,3在KOH/MeOH的条件下水解得到目标化合物(4,5)；
Figure BDA0002568665340000042
步骤2、目标化合物4,5的糖羧基位置与不同取代基和不同位置取代的苯胺以及不同侧链的脂肪胺在HOBt，EDCI催化的条件下，室温反应12-24h，以经10：1至100：1的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析，得目标化合物6a-o和7a-o。
所述的通式I所示的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
通式I所示的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗白血病或肝癌的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
药理试验证明，本发明的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐具有很好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
进一步地，本发明提供了一种药物组合物，包含所述的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002568665340000051
取灯盏乙素1(300mg,0.65mmol)，溶于DMF(10ml)中，加入溴化苄(0.38ml,3mmol)和无水碳酸钾(414mg,3mmol)，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，24h后终止反应。将反应液倾入20ml冰水混合物中,乙酸乙酯萃取(30ml×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，得到粗产物2，经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，分离，得黄色固体315mg，收率67.2％。ESI-MS m/z 733.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.96(s,1H,5-OH),8.03(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.55(d,2H,Ar-H),7.48(d,2H,Ar-H),7.36(m,9H,Ar-H),7.25(d,2H,Ar-H),7.20(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.12(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),5.66(d,1H,H-1″),5.57(d,1H,sugar proton),5.43(d,1H,sugar proton),5.37(d,1H,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.17(dd,2H,-CH2-),5.02(dd,2H,-CH2-),4.29(d,1H,H-5″),3.53-3.40(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例2
Figure BDA0002568665340000052
参照实施例1的合成方法制备得化合物3。黄色粉末，产率41.9％，ESI-MS m/z505.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),8.06(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.15(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.09(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.61(brs,1H,H-1″),5.50(d,1H,sugar proton),5.37(d,1H,sugar proton),5.33(d,1H,sugar proton),4.21(d,1H,H-5″),3.87(s,3H,-OCH3),3.76(s,3H,-OCH3),3.66(s,3H,-OCH3),3.48-3.35(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例3
Figure BDA0002568665340000053
取实施例1中的化合物2(1g,1.37mmol)，溶于甲醇(80ml)中，滴加甲醇钠(2-3ml)，室温反应24h。浓缩，酸水洗，抽滤，烘干，得黄色固体838mg，收率95.3％。ESI-MS m/z 643.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.98(s,1H,5-OH),8.05(d,2H,J＝8.5Hz,H-2′,6′),7.56(d,2H,Ar-H),7.48(d,2H,Ar-H),7.41(t,2H,Ar-H),7.37(q,3H,Ar-H),7.32(t,1H,Ar-H),7.21(d,2H,J＝8.7Hz,H-3′,5′),7.13(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),5.67(d,1H,H-1″),5.40(d,2H,sugar proton),5.22(s,2H,-CH2-),5.02(dd,2H,-CH2-),4.09(d,1H,H-5″),3.48-3.42(m,3H,H-2″,3″,4″).
实施例4
Figure BDA0002568665340000061
参照实施例3的合成方法制备得化合物5。黄色粉末，产率94.1％，ESI-MS m/z491.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),8.06(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.15(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.09(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.61(brs,1H,H-1″),5.50(d,1H,sugar proton),5.37(d,1H,sugar proton),5.33(d,1H,sugar proton),4.21(d,1H,H-5″),3.87(s,3H,-OCH3),3.76(s,3H,-OCH3),3.66(s,3H,-OCH3),3.48-3.35(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例5
Figure BDA0002568665340000062
取化合物4(100mg,0.16mmol)，溶于DMF(3ml)中，加入HOBT(26mg,0.19mmol)和EDCI(60mg,0.32mmol)，室温搅拌15min，加入苯胺(57μl,0.62mmol)室温反应3h。TLC监测反应，待反应完全，停止反应。将反应液倒入20ml蒸馏水中，用20ml乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝20:1,V:V)分离，得白色固体104mg，收率91％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(s,1H,5-OH),10.21(s,1H,N-H),8.09(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.67(d,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.57(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.42(t,2H,Ar-H),7.34(m,5H,Ar-H),7.27(d,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.14(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),5.66(d,1H,J＝6.0Hz,H-1″),5.50(d,1H,J＝5.7Hz,sugar proton),5.40(d,1H,J＝5.5Hz,sugarproton),5.28(s,1H,sugar proton),5.26(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.98(d,1H,-CH2-),4.10(d,1H,J＝9.5Hz,H-5″),3.56-3.40(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例6
Figure BDA0002568665340000071
参照实施例5的合成方法制备化合物6b。黄色粉末，产率12.5％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):13.00(s,1H,5-OH),8.11(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.51(q,5H,Ar-H),7.37(m,9H,Ar-H),7.20(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),7.03(s,1H,H-8),6.99(s,1H,H-3),6.47(d,1H,J＝4.7Hz,H-1″),5.97(d,1H,J＝7.1Hz,sugar proton),5.87(s,1H,sugarproton),5.24(s,2H,-CH2-),4.94(s,2H,-CH2-),4.83(t,1H,H-5″),4.49-4.19(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例7
Figure BDA0002568665340000072
参照实施例5的合成方法制备化合物6c。黄色粉末，产率18.3％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):12.95(s,1H,5-OH),10.35(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.86(t,1H,Ar-H),7.57(d,2H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.42(t,2H,Ar-H),7.37(q,4H,Ar-H),7.32(t,1H,Ar-H),7.29(d,1H,J＝8.2Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝8.8Hz,H-3′,5′),7.12(s,1H,H-8),7.10(d,1H,J＝6.5Hz,Ar-H),6.94(s,1H,H-3),5.65(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.51(d,1H,J＝5.6Hz,sugar proton),5.39(d,1H,J＝5.3Hz,sugarproton),5.31(d,1H,J＝7.6Hz,sugar proton),5.25(s,2H,-CH2-),5.10(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.10(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.69-3.43(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例8
Figure BDA0002568665340000081
参照实施例5的合成方法制备化合物6d。黄色粉末，产率48.7％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.95(s,1H,5-OH),10.11(s,1H,N-H),8.11(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝6.7Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H),7.42(q,4H,Ar-H),7.35(m,5H,Ar-H),7.23(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.14(t,2H,H-8,Ar-H),6.95(s,1H,H-3),6.85(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),5.65(d,1H,J＝5.9Hz,H-1″),5.47(d,1H,J＝5.6Hz,sugar proton),5.39(d,1H,J＝5.3Hz,sugar proton),5.27(d,1H,J＝7.9Hz,sugar proton),5.25(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.10(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.71-3.40(m,3H,H-2″,3″,4″),2.20(s,3H,Ar-CH3)。
实施例9
Figure BDA0002568665340000082
参照实施例5的合成方法制备化合物6e。黄色粉末，产率69.1％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.97(s,1H,5-OH),9.41(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.41(t,3H,Ar-H),7.36(d,3H,Ar-H),7.21(d,3H,Ar-H,H-3′,5′),7.14(q,3H,Ar-H),7.05(d,1H,J＝8.2Hz,Ar-H),6.98(s,1H,H-3),5.65(s,1H,H-1″),5.54(s,1H,sugar proton),5.41(d,1H,J＝6.2Hz,sugarproton),5.28(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.10(d,2H,-CH2-),5.00(d,2H,-CH2-),4.26(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.68-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″),2.17(s,3H,Ar-CH3).。
实施例10
Figure BDA0002568665340000091
参照实施例5的合成方法制备化合物6f。黄色粉末，产率67.5％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.94(s,1H,5-OH),10.09(s,1H,N-H),8.09(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.55(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.42(t,2H,Ar-H),7.36(m,3H,Ar-H),7.32(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.12(s,1H,H-8),7.07(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.94(s,1H,H-3),5.62(brs,1H,H-1″),5.45(s,1H,sugar proton),5.34(s,1H,sugar proton),5.24(s,1H,sugarproton),5.26(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.08(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.69-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″),2.22(s,3H,Ar-CH3)。
实施例11
Figure BDA0002568665340000092
参照实施例5的合成方法制备化合物6g。黄色粉末，产率19.6％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:12.97(s,1H,5-OH),9.96(s,1H,N-H),9.19(s,1H,Ar-OH),8.05(d,2H,J＝9.1Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.48(d,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.41(t,2H,Ar-H),7.35(m,5H,Ar-H),7.22(s,2H,H-3′,5′),7.20(s,1H,H-8),6.94(s,1H,H-3),6.90(m,1H,Ar-H),6.85(t,1H,Ar-H),6.75(t,1H,Ar-H),5.64(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.49(d,1H,J＝5.2Hz,sugar proton),5.36(d,1H,J＝5.5Hz,sugar proton),5.33(d,1H,J＝7.7Hz,sugarproton),5.23(s,2H,-CH2-),5.10(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.38(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.58-3.40(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例12
Figure BDA0002568665340000101
参照实施例5的合成方法制备化合物6h。黄色粉末，产率22.1％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),9.94(s,1H,N-H),9.18(s,1H,Ar-OH),8.09(d,2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.45(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.42(t,2H,Ar-H),7.37(m,3H,Ar-H),7.31(d,1H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝8.8Hz,H-3′,5′),7.12(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),6.66(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),5.61(d,1H,J＝6.0Hz,H-1″),5.42(d,1H,J＝5.5Hz,sugar proton),5.34(d,1H,J＝5.4Hz,sugar proton),5.24(s,1H,sugar proton),5.26(s,2H,-CH2-),5.10(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.05(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.67-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例13
Figure BDA0002568665340000102
参照实施例5的合成方法制备化合物6i。黄色粉末，产率26.8％。11H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.96(s,1H,5-OH),10.05(s,1H,N-H),8.09(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝9.3Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝7.1Hz,Ar-H),7.43(d,2H,J＝7.1Hz,Ar-H),7.36(m,4H,Ar-H),7.32(d,2H,J＝7.1Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝9.2Hz,H-3′,5′),7.12(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),6.85(d,2H,J＝9.3Hz,Ar-H),5.65(brs,1H,H-1″),5.47(brs,1H,sugarproton),5.40(brs,1H,sugar proton),5.28(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),5.25(s,2H,-CH2-),5.10(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.07(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.69(s,3H,-OCH3),3.54-3.40(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例14
Figure BDA0002568665340000111
参照实施例5的合成方法制备化合物6j。黄色粉末，产率23.1％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.99(s,1H,5-OH),9.19(s,1H,N-H),8.14(d,1H,J＝7.0Hz,Ar-H),8.04(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.58(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.48(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.36(m,8H,Ar-H),7.22(s,1H,H-8),7.18(d,2H,J＝9.2Hz,H-3′,5′),6.96(s,1H,H-3),6.90(t,1H,Ar-H),5.68(d,1H,J＝5.6Hz,H-1″),5.57(d,1H,J＝4.8Hz,sugar proton),5.40(s,1H,sugarproton),5.34(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),5.25(s,2H,-CH2-),5.11(d,1H,-CH2-),5.00(d,1H,-CH2-),4.39(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.70(s,3H,-OCH3),3.61-3.43(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例15
Figure BDA0002568665340000112
参照实施例5的合成方法制备化合物6k。黄色粉末，产率25.3％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(s,1H,5-OH),10.18(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.57(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.37(m,8H,Ar-H),7.22(d,2H,J＝9.2Hz,H-3′,5′),7.17(d,1H,J＝8.10Hz,Ar-H),7.13(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),6.62(m,1H,Ar-H),5.65(s,1H,H-1″),5.50(s,1H,sugar proton),5.38(s,1H,sugar proton),5.28(d,1H,J＝7.9Hz,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.10(d,1H,-CH2-),4.99(d,1H,-CH2-),4.09(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.68(s,3H,-OCH3),3.55-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例16
Figure BDA0002568665340000113
参照实施例5的合成方法制备化合物6l。黄色粉末，产率48.5％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.96(s,1H,5-OH),8.08(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),8.01(t,1H,N-H),7.57(d,2H,J＝6.8Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.41(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.35(t,4H,Ar-H),7.21(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.07(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.59(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.31(d,1H,J＝5.3Hz,sugar proton),5.26(d,1H,J＝5.0Hz,sugarproton),5.21(d,1H,J＝7.7Hz,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.98(d,1H,-CH2-),3.94(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.53-3.36(m,3H,H-2″,3″,4″),3.03(m,2H,-CH2-),1.40(m,2H,-CH2-),0.78(t,3H,-CH3)。
实施例17
Figure BDA0002568665340000121
参照实施例5的合成方法制备化合物6m。黄色粉末，产率35.7％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),8.09(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.95(d,1H,J＝7.7Hz,N-H),7.56(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.48(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.41(t,2H,Ar-H),7.36(d,3H,Ar-H),7.32(d,1H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.20(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.09(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.59(d,1H,J＝5.9Hz,H-1″),5.31(d,1H,J＝5.2Hz,sugar proton),5.27(d,1H,J＝5.1Hz,sugar proton),5.17(d,1H,J＝7.7Hz,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.98(d,1H,-CH2-),3.87(d,1H,J＝9.4Hz,H-5″),3.82(q,1H,-CH-),3.58-3.43(m,3H,H-2″,3″,4″),1.07(d,3H,-CH3),1.02(d,3H,-CH3)。
实施例18
Figure BDA0002568665340000122
参照实施例5的合成方法制备化合物6n。黄色粉末，产率38.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(s,1H,5-OH),8.10(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),8.00(t,1H,N-H),7.56(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝7.1Hz,Ar-H),7.42(t,2H,Ar-H),7.36(d,3H,Ar-H),7.32(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.21(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.07(s,1H,H-8),6.98(s,1H,H-3),5.60(brs,1H,H-1″),5.20(d,1H,J＝7.8Hz,sugar proton),5.24(s,2H,-CH2-),5.09(d,1H,-CH2-),4.98(d,1H,-CH2-),3.92(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.54-3.43(m,4H,H-2″,3″,4″),3.06(m,2H,-CH2-),1.35(t,2H,-CH2-),1.15(t,2H,-CH2-),1.04(t,4H,-CH2-×2),0.65(t,3H,-CH3)。
实施例19
Figure BDA0002568665340000131
参照实施例5的合成方法制备化合物6o。黄色粉末，产率38.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),8.10(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.94(d,1H,J＝8.1Hz,N-H),7.56(d,2H,J＝6.9Hz,Ar-H),7.48(d,2H,J＝7.0Hz,Ar-H),7.41(t,3H,Ar-H),7.36(d,2H,J＝7.7Hz,Ar-H),7.32(d,1H,J＝7.1Hz,Ar-H),7.19(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.11(s,1H,H-8),6.97(s,1H,H-3),5.59(brs,1H,H-1″),5.28(t,4H,-CH2,sugar proton×2),5.14(d,1H,J＝7.8Hz,sugar proton),5.09(d,1H,-CH2-),4.98(d,1H,-CH2-),3.90(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.57-3.43(m,4H,H-2″,3″,4″),1.58(m,6H,-CH2-×3),1.19(q,4H,-CH2-×2)。
实施例20
Figure BDA0002568665340000132
参照实施例5的合成方法制备化合物7a。黄色粉末，产率61.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),10.22(s,1H,N-H),8.09(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.67(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.29(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.15(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.11(s,1H,H-8),7.06(t,1H,Ar-H),6.96(s,1H,H-3),5.61(d,1H,J＝5.7Hz,H-1″),5.49(d,1H,J＝5.6Hz,sugar proton),5.36(d,1H,J＝5.2Hz,sugar proton),5.21(d,1H,J＝7.6Hz,sugar proton),4.08(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.89(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.50-3.39(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例21
Figure BDA0002568665340000141
参照实施例5的合成方法制备化合物7b。黄色粉末，产率26.4％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),10.32(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.70(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.34(d,2H,J＝9.1Hz,Ar-H),7.15(d,2H,J＝9.1Hz,H-3′,5′),7.09(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),5.60(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.49(d,1H,J＝5.6Hz,sugarproton),5.35(d,1H,J＝5.1Hz,sugar proton),5.24(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),4.07(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.89(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.48-3.37(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例22
Figure BDA0002568665340000142
参照实施例5的合成方法制备化合物7c。黄色粉末，产率29.2％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),10.39(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),7.85(s,1H,Ar-H),7.57(d,1H,Ar-H),7.32(t,1H,Ar-H),7.14(d,2H,J＝8.7Hz,H-3′,5′),7.12(d,1H,Ar-H),7.10(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),5.61(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.50(d,1H,J＝5.4Hz,sugar proton),5.36(d,1H,J＝5.0Hz,sugar proton),5.24(d,1H,J＝7.5Hz,sugarproton),4.08(d,1H,J＝9.8Hz,H-5″),3.88(s,3H,-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3),3.51-3.38(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例23
Figure BDA0002568665340000143
参照实施例5的合成方法制备化合物7d。黄色粉末，产率83.3％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.91(s,1H,5-OH),10.14(s,1H,N-H),8.11(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.16(q,3H,Ar-H),7.12(d,3H,J＝9.0Hz,H-3′,5′,H-8),6.96(s,1H,H-3),6.88(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),5.61(d,1H,J＝5.8Hz,H-1″),5.47(d,1H,J＝5.5Hz,sugar proton),5.35(d,1H,J＝5.1Hz,sugar proton),5.20(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),4.08(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.88(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.49-3.37(m,3H,H-2″,3″,4″),2.21(s,3H,Ar-CH3)。
实施例24
Figure BDA0002568665340000151
参照实施例5的合成方法制备化合物7e。黄色粉末，产率33.1％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(s,1H,5-OH),9.43(s,1H,N-H),8.08(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),7.18(t,2H,Ar-H),7.12(d,3H,J＝9.0Hz,H-3′,5′,H-8),7.05(d,1H,Ar-H),6.98(s,1H,H-3),6.87(q,1H,Ar-H),5.60(d,1H,J＝3.7Hz,H-1″),5.53(s,1H,sugar proton),5.36(s,1H,sugarproton),5.20(d,1H,J＝7.2Hz,sugar proton),4.24(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.86(s,3H,-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3),3.50-3.39(m,3H,H-2″,3″,4″),2.19(s,3H,Ar-CH3)。
实施例25
Figure BDA0002568665340000152
参照实施例5的合成方法制备化合物7f。黄色粉末，产率51.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),10.14(s,1H,N-H),8.10(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.56(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.12(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.10(s,1H,H-8),7.08(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),6.97(s,1H,H-3),6.88(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),5.61(d,1H,J＝5.7Hz,H-1″),5.48(d,1H,J＝5.4Hz,sugar proton),5.36(d,1H,J＝5.2Hz,sugar proton),5.20(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),4.06(d,1H,J＝9.6Hz,H-5″),3.90(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.48-3.38(m,3H,H-2″,3″,4″),2.22(s,3H,Ar-CH3)。
实施例26
Figure BDA0002568665340000161
参照实施例5的合成方法制备化合物7g。黄色粉末，产率32.9％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.94(s,1H,5-OH),10.06(s,1H,N-H),9.20(s,1H,Ar-OH),8.05(d,2H,J＝8.8Hz,H-2′,6′),7.19(s,1H,H-8),7.13(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),6.95(s,1H,H-3),6.88(m,2H,Ar-H),6.75(m,1H,Ar-H),5.61(brs,1H,H-1″),5.48(brs,1H,sugar proton),5.33(d,1H,J＝4.7Hz,sugar proton),5.28(d,1H,J＝7.3Hz,sugar proton),4.36(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.86(s,3H,-OCH3),3.79(s,3H,-OCH3),3.57-3.51(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例27
Figure BDA0002568665340000162
参照实施例5的合成方法制备化合物7h。黄色粉末，产率27.2％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.91(s,1H,5-OH),10.01(s,1H,N-H),9.22(s,1H,Ar-OH),8.09(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.47(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.14(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),7.11(s,1H,H-8),6.95(s,1H,H-3),6.66(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),5.59(brs,1H,H-1″),5.43(brs,1H,sugar proton),5.31(d,1H,J＝4.8Hz,sugar proton),5.18(d,1H,J＝7.5Hz,sugarproton),4.05(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.89(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.66-3.58(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例28
Figure BDA0002568665340000163
参照实施例5的合成方法制备化合物7i。黄色粉末，产率19.6％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),10.07(s,1H,N-H),8.07(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),7.58(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.13(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.09(s,1H,H-8),6.94(s,1H,H-3),6.85(d,2H,J＝9.2Hz,Ar-H),5.59(d,1H,J＝5.4Hz,H-1″),5.45(d,1H,J＝5.2Hz,sugarproton),5.33(d,1H,J＝5.0Hz,sugar proton),5.22(d,1H,J＝7.4Hz,sugar proton),4.05(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.88(s,3H,-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),3.50-3.39(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例29
Figure BDA0002568665340000171
参照实施例5的合成方法制备化合物7j。黄色粉末，产率29.7％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(s,1H,5-OH),9.20(s,1H,N-H),8.14(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.03(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),7.18(s,1H,H-8),7.09(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.02(t,2H,Ar-H),6.94(s,1H,H-3),6.89(t,1H,Ar-H),5.64(d,1H,J＝5.1Hz,H-1″),5.55(d,1H,J＝5.1Hz,sugar proton),5.37(d,1H,J＝4.7Hz,sugar proton),5.28(d,1H,J＝7.0Hz,sugarproton),4.38(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.85(s,3H,-OCH3),3.80(s,3H,-OCH3),3.75(s,3H,-OCH3),3.60-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例30
Figure BDA0002568665340000172
参照实施例5的合成方法制备化合物7k。黄色粉末，产率33.6％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.91(s,1H,5-OH),10.21(s,1H,N-H),8.04(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),7.36(t,1H,Ar-H),7.21(m,2H,Ar-H),7.10(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.08(s,1H,H-8),6.91(s,1H,H-3),6.62(m,1H,Ar-H),5.63(d,1H,J＝5.2Hz,H-1″),5.50(d,1H,J＝5.2Hz,sugarproton),5.38(d,1H,J＝4.4Hz,sugar proton),5.23(d,1H,J＝7.4Hz,sugar proton),4.09(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.86(s,3H,-OCH3),3.78(s,3H,-OCH3),3.68(s,3H,-OCH3),3.49-3.44(m,3H,H-2″,3″,4″)。
实施例31
Figure BDA0002568665340000181
参照实施例5的合成方法制备化合物7l。黄色粉末，产率53.3％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.92(s,1H,5-OH),8.08(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),8.01(t,1H,N-H),7.13(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),7.04(s,1H,H-8),6.97(s,1H,H-3),5.52(brs,1H,H-1″),5.22(brs,1H,sugar proton),5.15(d,1H,J＝7.5Hz,sugar proton),3.91(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.87(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.52-3.42(m,3H,H-2″,3″,4″),3.04(m,2H,-CH2-),1.41(m,2H,-CH2-),0.79(t,3H,-CH3)。
实施例32
Figure BDA0002568665340000182
参照实施例5的合成方法制备化合物7m。黄色粉末，产率48.6％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.91(s,1H,5-OH),8.09(d,2H,J＝8.9Hz,H-2′,6′),7.94(q,1H,N-H),7.12(d,2H,J＝8.9Hz,H-3′,5′),7.05(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.52(brs,1H,H-1″),5.24(brs,1H,sugar proton),5.10(d,1H,J＝7.6Hz,sugar proton),3.87(s,3H,-OCH3),3.82(d,1H,J＝7.1Hz,H-5″),3.77(s,3H,-OCH3),3.52(t,1H,-CH-),3.39-3.37(t,3H,H-2″,3″,4″),1.08(d,3H,-CH3),1.03(d,3H,-CH3)。
实施例33
Figure BDA0002568665340000183
参照实施例5的合成方法制备化合物7n。黄色粉末，产率36.1％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.91(s,1H,5-OH),8.08(d,2H,J＝8.7Hz,H-2′,6′),8.00(s,1H,N-H),7.11(d,2H,J＝8.7Hz,H-3′,5′),7.03(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-3),5.54(d,1H,J＝5.4Hz,H-1″),5.25(d,1H,J＝5.1Hz,sugar proton),5.22(d,1H,J＝5.0Hz,sugar proton),5.15(d,1H,J＝7.3Hz,sugar proton),3.91(d,1H,J＝9.7Hz,H-5″),3.86(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.52-3.37(m,3H,H-2″,3″,4″),3.06(m,2H,-CH2),1.36-1.05(m,8H,-CH2-×4),0.66(t,3H,-CH3)。
实施例34
Figure BDA0002568665340000191
参照实施例5的合成方法制备化合物7o。黄色粉末，产率13.1％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.90(s,1H,5-OH),8.11(d,2H,J＝9.0Hz,H-2′,6′),7.98(d,1H,N-H),7.11(d,2H,J＝9.0Hz,H-3′,5′),7.08(s,1H,H-8),6.97(s,1H,H-3),5.53(s,1H,H-1″),5.25(s,2H,sugar proton),5.08(d,1H,J＝7.4Hz,sugar proton),3.88(s,1H,H-5″),3.86(s,3H,-OCH3),3.77(s,3H,-OCH3),3.55-3.41(m,3H,H-2″,3″,4″),1.73-1.22(m,11H,-CH2-×5,-CH3)。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人早幼粒白血病细胞株HL-60、人急性白血病单核巨噬
细胞株THP-1、人肝癌细胞株HepG-2
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72h。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4h。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10min。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
Figure BDA0002568665340000201
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对3种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
Figure BDA0002568665340000202
Figure BDA0002568665340000211
药理试验证明，本发明的灯盏乙素酰胺类衍生物对肿瘤细胞株具有较好的抗增殖活性，尤其是对肝癌细胞株，均强于先导化合物灯盏乙素，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.式I的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003258978240000011
其中，R为取代或未取代的C1-C12烷基、苯环上取代或未取代的苄基，所述的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R1为取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的苯基，所述的取代基为：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式I的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为取代或未取代的C1-C6烷基、苯环上取代或未取代的苄基；所述的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基；所述的取代基为：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
3.式Ⅱ的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003258978240000012
其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、环己基、苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基。
4.权利要求1-3任意一项权利要求所述的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0003258978240000013
Figure FDA0003258978240000021
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述制备方法是按下述步骤进行的：
步骤1、灯盏乙素1在K2CO3/DMF条件下与相应卤代烃反应24-48h后，以10：1至50：1的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析，得到中间体2，然后中间体2在KOH/MeOH的条件下水解得到中间体4；
步骤2、中间体4的糖羧基位置与不同取代基和不同位置取代的苯胺以及不同侧链的脂肪胺在HOBt，EDCI催化的条件下，室温反应12-24h，以经10：1至100：1的二氯甲烷-甲醇作为洗脱液进行硅胶柱层析，得目标化合物I；
Figure FDA0003258978240000031
7.权利要求1-4任何一项所述的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-4任何一项所述的灯盏乙素酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗白血病或肝癌的药物中的应用。
9.权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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