CN101220065A - 新的灯盏乙素类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及新的灯盏乙素类化合物及其应用，具体涉及治疗心脑血管系统疾病的新的灯盏乙素类化合物。本发明所述的羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物的通式为(I)，式中R4是H或烷基，R1、R2、R3是羟乙(丙、丁)基或H，其中在R1、R2、R3中至少有一个是羟乙(丙、丁)基。该类化合物主要用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病等。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的灯盏乙素类化合物及其应用，具体涉及新的羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物及其在防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病等中的应用。
背景技术
现代药理学研究表明灯盏花素(其中主要的成分是灯盏乙素)能降低外周阻力、减少心肌耗氧量、促进侧枝循环、抑制血小板聚集、改善心脑血管循环、增加心脑血管血流量。临床上主要用于治疗脑血栓、脑血栓后遗症、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心绞痛等疾病。但灯盏花素口服生物利用度很低，不能使药物发挥疗效；且因其在水中溶解度很小，制成注射剂难度较大。现在临床上使用的灯盏花素注射液因其纯度有限，容易发生不良反应。解决灯盏花素的水溶性问题是新药研究领域的一个重要课题。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的缺陷和不足，提供一种既可以克服灯盏乙素水溶性不好，难以用常规方法制成注射剂、且不良反应较多的缺点，又不降低灯盏乙素药效的新药。使之成为治疗心脑血管系统疾病之有效良药，在改善心脑血管系统功能及防治大脑老化、增强免疫功能、延缓衰老、提高生活质量等方面发挥最佳作用。
本发明进一步的目的是提供羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血引起的其它功能障碍等疾病的药物中的应用。
本发明中化合物的结构如通式(I)所示，式中R4是H或烷基，R1、R2、R3是羟乙(丙、丁)基或H，其中在R1、R2、R3中至少有一个是羟乙(丙、丁)基。
本发明中化合物的合成方法可通过如下技术方案予以实施：
(1)将灯盏花素和水混合，加热，加入NaOH(灯盏花素与NaOH的摩尔比为1∶4)，通入环氧乙烷，在40-100℃条件下反应2-10小时，冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基灯盏乙素的粗品。
(2)将羟乙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。
(3)以3-溴丙醇代替环氧乙烷为试剂，采用上述类似的方法即可获得羟丙基灯盏乙素。
(4)以4-溴丁醇代替环氧乙烷为试剂，采用上述类似的方法即可获得羟丁基灯盏乙素。
合成产物5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素为黄色粉末，分子式：C27H30O15；4′-羟乙基灯盏乙素为黄色粉末，分子式：C23H22O13；6-羟乙基灯盏乙素为黄色粉末，分子式：C23H22O13；4′，6-二羟乙基灯盏乙素为黄色粉末，分子式：C25H26O14。其中合成产物5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素的结构如下式所示：
5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素
以上四个合成产物的NMR数据如表1所示。
表1羟乙基灯盏乙素类化合物的1H和13C-NMR数据(DMSO-d6，TMS)
| 序号 | 4′-羟乙基灯盏乙素 | 6-羟乙基灯盏乙素 | 4′，6-二羟乙基灯盏乙素 | 5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素 | ||||
| 1H(J) | 13C | 1H(J) | 13C | 1H(J) | 13C | 1H(J) | 13C | |
| 2 | 163.8 | 164.4 | 164.0 | 161.0 | ||||
| 3 | 6.90 | 103.2 | 6.83 | 102.6 | 6.96 | 103.4 | 6.75 | 106.2 |
| 4 | 182.5 | 182.4 | 182.5 | 176.8 | ||||
| 4a | 106.0 | 105.8 | 106.0 | 112.7 | ||||
| 5 | 146.9 | 152.1 | 152.2 | 153.5 | ||||
| 6 | 130.6 | 131.6 | 131.6 | 139.2 | ||||
| 7 | 151.2 | 156.4 | 156.2 | 155.0 | ||||
| 8 | 7.00 | 93.8 | 7.03 | 94.3 | 7.07 | 94.1 | 7.35 | 99.6 |
| 8a | 149.1 | 152.6 | 152.7 | 151.2 | ||||
| 1′ | 122.9 | 120.9 | 122.7 | 122.8 | ||||
| 2′，6′ | 8.02(2H，d，J＝8.7Hz) | 128.4 | 7.92(2H，d，J＝8.7Hz) | 128.5 | 8.05(2H，d，J＝8.7Hz) | 128.5 | 8.00(2H，d，J＝8.7Hz) | 127.9 |
| 3′，5′ | 7.13(2H，d，J＝8.7Hz) | 115.2 | 6.93(2H，d，J＝8.7Hz) | 116.0 | 7.15(2H，d，J＝8.7Hz) | 115.2 | 7.14(2H，d，J＝8.7Hz) | 115.1 |
| 4′ | 161.9 | 161.7 | 162.1 | 161.6 | ||||
| 5-OH | 12.70 | 13.04 | 12.98 | |||||
| 6-OH | 9.62 | |||||||
| 4′-OH | 10.35 | |||||||
| 1″ | 5.21 | 100.1 | 5.18(1H，d，J＝6.9Hz) | 100.0 | 5.30 | 99.6 | 5.36(1H，d，J＝6.3Hz) | 99.6 |
| 2″ | 72.9 | 73.1 | 73.0 | 73.0 | ||||
| 3″ | 75.4 | 74.5 | 75.5 | 75.5 | ||||
| 4″ | 71.5 | 71.8 | 71.4 | 71.3 | ||||
| 5″ | 75.5 | 76.2 | 75.7 | 76.7 | ||||
| 6″ | 170.2 | 171.3 | 170.2 | 170.0 | ||||
| 羟乙基 | 3.75，4.10 | 59.5，70.0 | 3.69，4.02 | 60.4，74.5 | 3.66，4.00，3.76，4.10 | 59.5，70.160.4，74.6 | 3.73，4.003.73，4.073.76，4.18 | 59.5，70.060.2，75.360.4，75.8 |
本发明的化合物不但水溶性很好，可以非常方便地制成水溶性注射剂或冻干粉针，而且动物试验结果表明其疗效与灯盏花素相当，具有抗心脑缺血、缺氧作用，能够用于防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑缺血及由脑缺血引起的其它功能障碍等疾病。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明。但不以任何方式限制本发明。
实施例1：4′-羟乙基灯盏乙素的制备方法
于50℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、0.86g氢氧化钠加入到反应瓶中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应5小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基灯盏乙素的粗品。将羟乙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测4′-羟乙基灯盏乙素含量为75％。
实施例2：制备6-羟乙基灯盏乙素的方法
于60℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、0.9g氢氧化钠加入到反应瓶中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应5小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基灯盏乙素的粗品。将羟乙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测6-羟乙基灯盏乙素含量为70％。
实施例3：制备4′，6-二羟乙基灯盏乙素的方法
于65℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、1.6g氢氧化钠加入到反应瓶中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应8小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基灯盏乙素的粗品。将羟乙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测4′，6-羟乙基灯盏乙素含量为80％。
实施例4：制备5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素的方法
于75℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、3.2g氢氧化钠加入到反应瓶中，通入氮气除氧气；然后通入环氧乙烷，反应8小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟乙基灯盏乙素的粗品。将羟乙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测5，6，4′-羟乙基灯盏乙素含量为80％。
实施例5：制备4′，6-二羟丙基灯盏乙素的方法
于70℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、2.0g氢氧化钠、9.0g 3-溴丙醇加入到反应瓶中，反应10小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟丙基灯盏乙素的粗品。将羟丙基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测4′，6-二羟丙基灯盏乙素含量为73％。
实施例6：制备4′，6-二羟丁基灯盏乙素的方法
于75℃条件下，将10g灯盏乙素、10ml水、2.0g氢氧化钠、10.0g4-溴丁醇加入到反应瓶中，反应10小时。冷却，滤过，滤液减压浓缩，得羟丁基灯盏乙素的粗品。将羟丁基灯盏乙素粗品用水溶解，通过大孔吸附树脂色谱柱吸附后，用水洗脱，收集水洗脱部分，通过薄层色谱检查，合并相同流份，减压浓缩至干，用乙醇溶解，加入活性炭脱色，回收溶剂即得。HPLC检测4′，6-二羟丁基灯盏乙素含量为65％。
实施例7：急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧试验
取健康昆明种小鼠60只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分为6组：正常对照组、模型对照组、羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物2.6mg/kg、5.2mg/kg、10.4mg/kg组和灯盏花素注射液5.2mg/kg组。分别尾静脉注射药物，对照组尾静脉注射等容积生理盐水，各组给药容积均为10ml/kg。给药后5分钟后除正常对照组注射等容积生理盐水外，各组小鼠腹腔注射异丙肾上腺素10mg/kg，各组给药容积均为10ml/kg，10分钟后立即将小鼠放入盛有15g钠石灰的250ml磨口广口瓶，凡士林密封，以最后一次呼吸为指标，观察并记录各组动物存活时间，实验结果用Excel统计处理，经t检验判断显著性。
由实验结果可知，与模型对照组比较，高剂量的羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物(10.4mg/kg)能够提高急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧能力，与模型对照组相比存活时间显著延长，结果见表2。
表2急性心肌缺血小鼠常压耐缺氧存活时间
| 分组 | 动物数 | 给药方式 | 存活时间(分钟) |
| 正常对照组 | 10 | - | 53.64 |
| 模型对照组5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(2.6mg/kg)5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(5.2mg/kg)5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(10.4mg/kg)灯盏花素(5.2mg/kg) | 1010101010 | -i.v.i.v.i.v.i.v. | 26.70###27.0531.9241.50*43.08* |
模型对照组与正常对照组比较，###p＜0.001
给药组与模型对照组比较，*p＜0.05
实施例8：异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血试验
取180-220g Wistar大鼠70只，雄性，随机分为7组：正常对照组、模型对照组、羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物尾静脉注射给药组1.82mg/kg、3.64mg/kg、7.28mg/kg三组，羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物灌胃给药组10.80mg/kg，阳性对照组静脉给予灯盏花素注射液3.64mg/kg。适应性饲养两天后，于试验前一天用20％乌拉坦麻醉后背位固定，用针型电极与RM6240CD型多道生理信号采集处理系统相连，记录动物正常标II导联心电图。各组动物连续给药三天，正常对照组静脉给予等容积的生理盐水，各组给药容积均为10ml/kg，在第3天和第4天给药后5分钟，分别腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，记录第二次注射异丙肾上腺素后30秒、1分、2分、5分、10分、20分各时间点的心电图，测量ST段偏移基线的高度，每个时间点测量5个连续波形取平均值。以总偏移值均值为衡量心肌缺血损伤程度的指标，实验结果用Excel统计处理，经t检验判断显著性。
由实验结果可知，与模型对照组比较，中、高剂量的羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物(3.64mg/kg、7.28mg/kg)静脉注射能够显著降低异丙肾上腺素导致的心电图ST段偏移的毫伏数，结果见表3。
表3异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心电图ST段偏移值
| 分组 | 动物数 | 给药方式 | ST段偏移(mV) |
| 正常对照组模型对照组5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(1.82mg/kg)5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(3.64mg/kg)5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(7.28mg/kg)5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素(10.80mg/kg)灯盏花素(3.64mg/kg) | 10101010101010 | --i.v.i.v.i.v.i.g.i.v. | 0.360.73#0.470.39*0.33*0.510.37* |
模型对照组与正常对照组比较，#p＜0.05
给药组与模型对照组比较，*p＜0.05
实施例9：5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素水溶解度试验
表45，6，4′-三羟乙基灯盏乙素和灯盏乙素水溶解度试验结果
| 样品 | 水溶解度(mg/L)* |
| 灯盏乙素5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素 | 87.932565.8 |
*测试温度37℃
试验结果表明5，6，4′-三羟乙基灯盏乙素水溶解度满足常规方法制成注射剂的要求。同样其他的羟乙(丙、丁)基灯盏乙素类化合物试验也有着类似的结果。
Claims (5)
1.新的灯盏乙素类化合物，其特征在于：其结构通式如(I)所示，式中R4是H或烷基。
2.按照权利要求1所述的新的灯盏乙素类化合物，其特征在于：R1、R2、R3是羟乙基或H，其中在R1、R2、R3中至少有一个是羟乙基。
3.按照权利要求1所述的新的灯盏乙素类化合物，其特征在于：R1、R2、R3是羟丙基或H，其中在R1、R2、R3中至少有一个是羟丙基。
4.按照权利要求1所述的新的灯盏乙素类化合物，其特征在于：R1、R2、R3是羟丁基或H，其中在R1、R2、R3中至少有一个是羟丁基。
5.新的灯盏乙素类化合物在制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症、脑梗塞、脑缺血及由脑缺血引起的其它各种疾病的药物中的应用。
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| CNA2008100102086A CN101220065A (zh) | 2008-01-24 | 2008-01-24 | 新的灯盏乙素类化合物及其应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080716 |