CN112745308A - 色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112745308A CN201911042086.3A CN201911042086A CN112745308A CN 112745308 A CN112745308 A CN 112745308A CN 201911042086 A CN201911042086 A CN 201911042086A CN 112745308 A CN112745308 A CN 112745308A
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李达翃
华会明
焦润伟
李占林
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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一系列具有抗肿瘤活性的色原酮2‑位一氧化氮供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的色原酮2‑位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R和R1如权利要求书和说明书中所述。

Description

色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
自古以来，各种天然产物被用作传统药物，并且是活性先导物的丰富来源。色原酮是天然存在的含氧杂环化合物，具有的特殊结构被认为是设计具有潜在药理活性的新化合物的有用母核。
本发明设计并合成了色原酮2-位一氧化氮供体衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的活性。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐具有如下I的结构通式：
Figure BDA0002253127550000011
其中，R为含有1-8个碳原子的烷基或含有1-8个碳原子的烷氧基；R1为含有1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，或含有4-12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。
优选地，R为含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基；R1为含有2-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，或含有4-7个碳原子的芳香环或卤代芳香环、芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。
更优选地，R为甲基或甲氧基；R1为含有2-3个碳原子的烷基。
进一步地，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002253127550000021
本发明的衍生物可用下列方法制备得到：
Figure BDA0002253127550000022
由2-羟基-苯乙酮衍生物1与Vilsmeier Haack试剂(POCl3和DMF)反应合成4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧醛类衍生物2，然后被氨基磺酸和亚氯酸钠氧化为色酮-3-甲酸3；
通过用氯乙酸处理，将原料苯硫醇4转化为2-苯硫基乙酸5，用H2O2水溶液将化合物5氧化，得到2-苯磺酰基乙酸6，并与发烟HNO3反应生成二苯磺酰基呋咱7，然后通过相应的处理将其转化为各种单苯磺酰基呋咱8；
将色酮-3-甲酸3溶于二甲基甲酰胺，加入1-羟基苯并三唑(HOBt)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)活化，之后再加入8，室温反应3h后，二氯甲烷-甲醇(10：1至500：1)系统硅胶柱层析，得到9。
药理试验证明，本发明的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐具有很好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
进一步地，本发明提供了一种药物组合物，包含所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物具有较好的抗肿瘤增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例1
Figure BDA0002253127550000031
将5-甲基-2-羟基苯乙酮1a 0.90g(6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液持续30min。在1h内逐滴加入三氯氧磷(POCl3)1.12mL(12mmol)。将混合物在室温搅拌15h，然后倒入水(40mL)中，将产物过滤并用乙醚洗涤，得到3-甲酰基-6-甲基色酮2a0.94g，收率83％。在0℃下将亚氯酸钠(NaClO2，80％，32mmol)的水溶液(25mL)滴加到3-甲酰基-6-甲基色酮2a 0.94g(5mmol)的二氯甲烷(50mL)和氨基磺酸(NH2SO3H)3.88g(40mmol)水溶液(50mL)中，15h后，反应物用二氯甲烷萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，最后用乙醚洗涤得产物3a 0.92g，产率90％。
将苯硫酚24.2g(0.22mol)，氢氧化钠8.8g(0.22mol)溶于95％乙醇110mL中，加入由氯乙酸22.7g(0.24mol)和碳酸钠12.7g(0.12mol)制得200mL水溶液，室温搅拌3h，回流1h。冷却至室温后加入6mol/L盐酸调pH至2，减压蒸去乙醇，有白色沉淀生成，过滤，得白色晶体5 34.0g，收率92％。将化合物5 13.4g(0.08mol)溶于冰醋酸65mL中，加入过氧化氢16.2mL(0.16mol)，室温搅拌2.5h，得无色澄清溶液，滴加95％的发烟硝酸32mL(0.72mol)，升温至90℃反应0.5h，冷却至室温，有白色针状晶体析出，过滤干燥得呋咱氮氧化物供体化合物7 11.1g，两步收率76％。在0℃下，将呋咱氮氧化物供体化合物7 732mg(2mmol)溶解于四氢呋喃，加入氢化钠96mg(4mmol)，之后加入乙醇胺122mg(2mmol)，反应4小时后，加冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得白色固体8a 568mg，产率99％。
将204mg化合物3a(1.0mmol)溶于二甲基甲酰胺中，依次加入EDCI(296mg，1.5mmol)、催化量HOBt以及8a(285mg，1.0mmol)，室温搅拌3h。TLC监测反应，待反应完全后加入约15mL水，用二氯甲烷萃取3次，每次10mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得黄白色目标化合物9a，黄色固体，产率28.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.43-9.40(t,1H,J＝5.5Hz,-NH-),9.04-9.03(d,1H,J＝6.5Hz,3-ArH),8.07-8.05(d,2H,J＝7.4Hz,2',6'-ArH),7.97-7.96(d,1H,J＝5.6Hz,8-ArH),7.86-7.82(t,1H,J＝7.4Hz,4'-ArH),7.76-7.74(dd,1H,J＝8.7Hz,6-ArH),7.72-7.67(m,3H,3',5',5-ArH),5.18-5.14(m,1H,-CH-),3.86-3.80,3.65-3.59(m,2H,-CH2-N-),2.48(s,3H,ArH-CH3),1.40-1.39(d,3H,J＝6.3Hz,-CH-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):176.8,163.3,163.2,158.8,154.4,137.6,136.9,136.5,130.4,128.9,126.0,125.0,123.7,119.0,115.5,78.5,42.6,21.0,17.2；HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H16N3O9S[M-H]-486.0607,found 486.0609。
实施例2
Figure BDA0002253127550000041
参照实施例1的合成方法制备得化合物9b，黄色固体，产率35.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.72(s,1H,-COOH),8.58(s,1H,-NH-),8.00-7.99(d,2H,J＝7.2Hz,2',6'-ArH),7.84-7.80(t,1H,J＝7.2Hz,4'-ArH),7.74(s,1H,5-ArH),7.65-7.61(t,2H,J＝7.4Hz,3',5'-ArH),7.48-7.47(d,1H,J＝7.3Hz,8-ArH),7.21-7.19(d,1H,J＝8.9Hz,6-ArH),5.26-5.24(m,1H,CH-O),4.11-4.00(m,3H,-CH2-),2.37(s,3H,Ar-CH3),1.40-1.39(d,3H,CH-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):180.6,164.2,163.7,160.1,153.6,138.4,137.4,136.4,134.4,131.3,129.8,126.1,121.3,118.0,111.9,97.2,69.9,48.4,30.0,21.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18N3O9S[M-H]-500.0764,found 500.0783。
实施例3
Figure BDA0002253127550000051
参照实施例1的合成方法制备得化合物9c，黄色固体，产率29.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H,3-ArH),8.03-8.01(d,2H,J＝7.4Hz,2',6'-ArH),7.90-7.86(t,2H,J＝7.4Hz,4',6-ArH),7.76-7.72(t,2H,J＝8.0Hz,3',5'-ArH),7.69-7.66(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz,5-ArH),7.62-7.60(d,1H,J＝8.6Hz,8-ArH),4.54-4.51(t,2H,J＝5.0Hz,-CH2-O),3.58-3.56(t,2H,J＝4.9Hz,CON-CH2),3.27-3.24(t,2H,J＝5.4Hz,CON-CH2),2.81-2.79(t,2H,J＝5.1Hz,-N-CH2-),2.55-2.53(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2-N-C),2.48-2.45(t,2H,J＝5.0Hz,-CH2-N-C),2.44(s,3H,-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):173.8,162.5,159.4,156.5,154.5,137,8,136.6,136.2,136.1,130.5,128.7,127.8,125.0,123.8,122.6,118.9,69.7,55.9,53.4,52.8,47.1,41.9,20.9；HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H18N3O9S[M-H]-500.0764,found 500.0776。
实施例4
Figure BDA0002253127550000052
参照实施例1的合成方法制备得化合物9d，黄色固体，产率27.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45-9.42(t,1H,J＝11.6Hz,-NH-),9.04(s,1H,3-ArH),8.07-8.06(d,2H,J＝7.4Hz,2',6'-ArH),7.86-7.82(t,1H,J＝7.5Hz,4'-ArH),7.79-7.77(m,1H,5-ArH),7.71-7.67(t,2H,J＝8.0Hz,3',5'-ArH),7.54-7.52(q,2H,J＝7.8,3.2Hz,6,8-ArH),5.18-5.14(m,1H,CH-O),4.54-4.52(m,1H,-CH-N-),3.90(s,3H,Ar-CH3),3.66-3.59(m,1H,-CH-N-),1.41-1.40(d,3H,CH-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):176.5,163.2,163.1,158.8,157.8,150.9,137.6,136.5,130.4,128.9,124.8,120.9,114.9,111.1,105.6,78.5,56.4,42.6,17.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H16N3O10S[M-H]-502.0556,found 502.0544。
实施例5
Figure BDA0002253127550000061
参照实施例1的合成方法制备得化合物9e，黄色固体，产率52.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.7(s,1H,-COOH),8.65(s,1H,-NH-),8.00(m,2H,2',6'-ArH),7.84-7.81(t,1H,J＝7.2Hz,4'-ArH),7.65-7.63(t,2H,J＝7.5Hz,3',5'-ArH),7.37(s,1H,5-ArH),7.28(s,2H,6,8-ArH),5.28-5.21(m,1H,CH-O),4.06-3.82(m,2H,-CH2-),3.82(s,3H,Ar-CH3),1.41-1.39(m,3H,CH-CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):179.9 164.3,163.2,158.6,155.9,149.0,137.6,136.6,130.3,128.9,128.1,125.9,122.5,121.1,118.9,111.1,107.4,78.0,70.2,56.1,29.5,16.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18N3O10S[M-H]-516.0713,found516.0728。
实施例6
Figure BDA0002253127550000062
参照实施例1的合成方法制备得化合物9f，黄色固体，产率29.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(s,1H,3-ArH),8.04-8.01(m,2H,2',6'-ArH),7.90-7.87(t,1H,J＝7.5Hz,4'-ArH),7.77-7.73(t,2H,J＝8.1Hz,3',5'-ArH),7.69-7.67(dd,1H,J＝7.8,1.9Hz,6-ArH),7.46-7.43(m,2H,5,8-ArH),4.55-4.52(t,2H,J＝10.1Hz,CH2-O),3.87(s,3H,-OCH3),3.60-3.57(t,2H,J＝4.4Hz,-CON-CH2),3.28-3.26(t,2H,J＝7.5Hz,-CON-CH2),2.82-2.80(t,2H,J＝5.0Hz,-N-CH2),2.56-2.54(t,2H,J＝5.0Hz,-CH2-N-C),2.49-2.47(t,2H,J＝4.9Hz,-CH2-N-C)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):173.5,162.6,159.4,157.3,156.4,151.0,137.8,136.6,130.5,128.7,124.9,124.2,121.9,120.7,110.9,105.4,69.7,56.3,55.9,53.4,52.8,47.1,41.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H18N3O10S[M-H]-516.0713,found 516.0714。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人慢性髓系白血病细胞K562、人肝癌细胞株HepG2、人乳腺癌细胞LCC1、人结肠癌细胞HCT116、黑色素瘤B16、人正常肝细胞L-02、外周血单个核细胞PMBC
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72h。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4h。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10min。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
Figure BDA0002253127550000071
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对5种人类癌细胞株和2种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
Figure BDA0002253127550000081
药理试验证明，本发明的目标衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.通式I所示的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002253127540000011
其中，
R为含有1-8个碳原子的烷基或含有1-8个碳原子的烷氧基；
R1为含有1-8个碳原子的烷基，3-8个碳原子的环烷基，或含有4-12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。
2.权利要求1所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
R为含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基；
R1为含有2-6个碳原子的烷基，3-6个碳原子的环烷基，或含有4-7个碳原子的芳香环或卤代芳香环、芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。
3.权利要求1或2所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R为2-4个碳原子的烷基；R1为含有2-3个碳原子的烷基。
4.权利要求1-3任何一项所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
Figure FDA0002253127540000012
Figure FDA0002253127540000021
5.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的通式I所示的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
由2-羟基-苯乙酮衍生物1与Vilsmeier Haack试剂反应合成4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧醛类衍生物2，然后被氨基磺酸和亚氯酸钠氧化为色酮-3-甲酸3，所述的VilsmeierHaack试剂为POCl3和DMF；
通过用氯乙酸处理，将原料苯硫醇4转化为2-苯硫基乙酸5，用H2O2水溶液将化合物5氧化，得到2-苯磺酰基乙酸6，并与发烟HNO3反应生成二苯磺酰基呋咱7，然后通过相应的处理将其转化为各种单苯磺酰基呋咱8；
将色酮-3-甲酸3溶于二甲基甲酰胺，加入1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐活化，之后再加入8，室温反应，二氯甲烷-甲醇(10：1至500：1)系统硅胶柱层析，得到9；
Figure FDA0002253127540000022
7.权利要求1-4任何一项所述的通式I所述的色原酮2-位一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、肝癌、乳腺癌、结肠癌或黑色素瘤。
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