CN101575315B - 一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的萘酰亚胺衍生物，即式(I)化合物，其具有抗肿瘤活性，各个基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
西班牙的Brana等于1973年首次报道3-硝基的萘酰亚胺类化合物能够强烈抑制人类宫颈癌Hela细胞和KB细胞的生长，并能抑制DNA和RNA的合成。
随后，该类化合物的改造集中在萘酰亚胺母体环和酰亚胺侧链的改造；QSAR关系研究表明，侧链必须含有N原子，对细胞毒性至关重要；并且当萘环上有氨基或硝基取代时，活性要相对较高。，其中，两个有名的化合物amonafide和mitonafide已进入临床II期。[Rosell R.，CarlesJ.，Abad A，et al.，Invest.New Drugs，1992，10，171-175.]，[Llombat M.，PovedaA.，Former E.，et al.，Invest.New Drugs，1992，10，177-181.]，[Diaz-Rubio E.，Martin M.，Lopez-Vege J.M.，et al.，Invest.New Drugs，1994，12，277-281.]，[Malviya V.K.，Liu P.Y.，Alberts D.S.，et al.，Am.J.Clin.Oncol.，1992，15，41-44.]，[Ratiain M.J.，Mick R.，Berezin F.，et al.，Cancer.Res.，1993，53，2304-2308.]，[Allen S L，Budman D.R.，Fusco D.，et al.，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1994，35，225-240.]
根据嵌插剂与DNA的分子力学作用原理，主要是嵌插剂的发色团与 DNA碱基对之间通过π-堆积力相互作用，当发色团的共轭平面越大，越有利于与碱基的结合；Remers等于1993年提出了更有效的结构改造方法：用蒽环代替了原来的萘环，具有更大的共轭平面，衍生出新的抗肿瘤化合物azonafide，其抗肿瘤活性明显高于amonafide。[Sami S.M.，Dorr R.T.，Solyom A.M.，et al.，J.Med.Chem.，1993，36，765-770.]，[Sami S.M.，Dorr R.T.，Solyom A.M.，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，983-993.]
为了增强萘酰亚胺类化合物的抗肿瘤活性，另外一种改造方法是将两个单萘酰亚胺母体通过氨基长链的“手臂”连接起来，得到对称或不对称的双萘酰亚胺嵌插剂。双萘酰亚胺的典型例子是Elinafide，其抗肿瘤活性要比单萘酰亚胺高很多。[Brana M.F.，Castellano M.，Moran M.J.，et al.，Anti-Cancer Drug Des.，1993，8，257-268.]，[Brana M.F.，Castellano M.，Moran M.J.，et al.，Anti-Cancer Drug Des.，1996，11，297-309.]
另外一个著名的双萘酰亚胺类化合物是由Dupont Merck公司开发的DMP-840(bisnafide)，该化合物与Elinafide具有相似的抗肿瘤谱，目前已进入临床II期。同样，以Azonafide为母体结构的双萘酰亚胺化合物Bibenoline，其对人结肠癌细胞(HT-29)的活性(IC50为4nM)远远好于Azonafide(IC50为140nM)，也好于Elinafide(IC50为17nM)。
总之，萘酰亚胺类化合物良好的抗肿瘤作用、明确的作用靶点和抗多药耐药的作用，使其成为很有发展前景的抗肿瘤药物；因而设计合成新的萘酰亚胺类衍生物并探究其抗肿瘤活性，对发展新抗肿瘤药具有重要意义。
发明内容
本发明采用萘二甲酸酐和醇胺为主要原料，通过醇胺延长胺链和引入各种衍生化基团，从而制备一系列具有抗肿瘤活性的萘酰亚胺类衍生物。
本发明的目的是提供新的萘酰亚胺衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的用途。
本发明的再一个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。
本发明是通过如下技术方案而实施：
一方面，本发明提供了新的萘酰亚胺衍生物，即式(I)化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，X1和X2各自独立地选自氢、硝基、氨基、卤素(如氟、氯、溴或碘)、或C1-C4烷氧基，优选地，各自独立地氢、硝基或氨基；而且，X1在7、8、或9位上，优选地在8位上；X2在4、5、或6位上，优选地在5位上；
R1选自氢、C1-C4烷基或者下式，更优选地为，氢、甲基或下式：
R2选自羟基、二乙醇胺基、二氯乙胺基，或者卤素原子，优选地氯原子，溴原子；
R3选自氢、或C1-C4的烷基，优选地，为氢或甲基，更优选地为氢；
m为0至4的整数，优选地为0、1、或2；n为1到4的整数，优选地为1、或2。
在本发明所提供的新的萘酰亚胺衍生物中，所述的药学上可接受的酸盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐选自氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、或氢碘酸盐等)、硫酸盐、硫酸氢盐、或磷酸盐等，优选地为盐酸盐；所述的有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、或苹果酸盐等。所述溶剂化物，可选自水合物等。
优选地，本发明提供了式(II)化合物：
其中，取代基X1、X2、R3和R2，以及m和n的定义如式(I)中所定义的。
优选地，本发明提供了式(III)化合物：
其中，取代基X1、X2、R3和R2的定义，以及m和n的定义如式(I)中所定义的。
特别优选地，本发明提供了下列化合物：
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺(化合物3a)；
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇(化合物3b)；
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺(化合物5a)；
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺(化合物5b)；
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺(化合物6a)；
N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺(化合物6b)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺(化合物7a)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇(化合物7b)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-乙醇胺(化合物8a)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氨基-1-丙醇(化合物8b)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-2-氯乙胺(化合物9a)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氯丙烷-1-胺(化合物9b)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺(化合物10a)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺(化合物10b)；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺(化合物11a)；
或N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺(化合物11b)。
此外，本发明还提供了上述化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以萘二甲酸酐式(IV)化合物为起始原料，与醇胺式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)与溴化试剂(如N-溴代琥珀酰亚胺，NBS)反应，得到式(VII)化合物；
(3)式(VII)与醇胺式(VIII)反应，得到式(IX)化合物；式(IX)化合物与醛(如甲醛、乙醛等)还原胺化，得到式(X)化合物；
或者，二当量式(VII)化合物与醇胺式(VIII)化合物反应得到式(X’)化合物；
任选地，式(X)与氯代试剂(如二氯亚砜)反应得到式(XI)化合物；然后，式(XI)化合物与二乙醇胺反应得到式(XII)化合物；最后，式(XII)化合物再与氯代试剂(如二氯亚砜)反应得到式(X III)化合物；
或者，式(X’)与氯代试剂(如二氯亚砜)反应得到式(XI’)化合物；然后，式(XI’)化合物与二乙醇胺反应得到式(XII’)化合物；最后，式(XII’)化合物再与氯代试剂(如二氯亚砜)反应得到式(X III’)化合物；
这里，在上述各化合物中的取代基X1、X2、R3和R1，以及m和n如在本发明所提供的化合物中所定义的。
对于本发明所提供的化合物制备方法，具体地说，以萘二甲酸酐为起始原料，与正丙醇胺缩合后甩出羟基端，然后羟基转换为离去基溴，一方面双分子与醇胺发生取代反应，继而羟基转变为离去基氯，再引入二乙醇胺；另一方面单分子与醇胺发生取代反应，胺还原甲基化后，羟基转变为离去基氯，再引入二乙醇胺。
萘二甲酸酐为起始原料，在乙醇回流条件下与醇胺缩合得到化合物1，然后在NBS/PPh3条件下羟基溴代得到化合物2；两分子的化合物2与一分子的醇胺发生取代反应，得到氨基双取代的产物3，然后化合物3在二氯亚砜的条件下氯代，羟基转化为二乙醇胺的引入位点。
化合物4的氯原子在乙腈回流条件下被二乙醇胺取代，得到化合物5，然后在二氯亚砜的条件下二羟基氯代得到产物6。
化合物2也可以通过另一条路线转化，得到另一系列的萘酰亚胺衍生物：
过量的醇胺与化合物2在含有碘化钾和碳酸钾，乙腈加热条件下得到化合物7，然后与各种醛还原胺化得到化合物8的一系列衍生物，在二氯亚砜的条件下羟基氯代得到化合物9的一系列衍生物。
化合物9及其衍生物与二乙醇胺发生取代反应后得到化合物10的一系列衍生物，进而在二氯亚砜条件下氯代后得到化合物11的一系列衍生物。
当以不同取代的萘二甲酸酐为原料反应，按照上述的路线反应的教导得到相应系列的衍生物。
另一方面，本发明提供了上述新的萘酰亚胺衍生物作为抗肿瘤化合物的用途。体外肿瘤细胞抑制活性测定实验表明，本发明萘酰亚胺类新化合物具有良好的抗肿瘤活性，例如化合物3b、5a、5b、6b、11b对三个瘤株MCF-7(乳腺癌)，A549(非小细胞肺癌)，HCT-116(结肠癌)的抑制活性都要强于阳性对照5-氟尿嘧啶，达到μM级别。
本发明还提供了包含上述新的萘酰亚胺衍生物的药物组合物。在药物组合物中含有效成分的合适范围从1.0毫克到500毫克每单位；在这些药物组合物里，通常有效成分的总质量占所有成分总质量的0.5-95％。有效成分可以通过口服以固体剂型的形式，如胶囊，片剂，粉剂，或者以液体剂型形式，如糖浆，混悬液，也可以采用注射灭菌的液体剂型。
本发明提供以下药物剂型：
片剂
大量的片剂可以通过传统的制备方法制备，单位剂量如下：100mg有效成分，0.2mg滑石粉，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉，98.8mg乳糖。采用适当的包衣提高可口性或者达到缓释作用。
胶囊剂
大量的单位胶囊制备通过填充标准两块硬胶囊，每块含有100mg粉末活性成分，175mg乳糖，24mg滑石粉，6mg硬脂酸镁。
注射剂
通过肠外给药的药物注射剂通过如下制备：搅拌1.5％(质量)的活性成分和10％(体积)的丙二醇及水，得到的溶液加入氯化钠配成等渗液并灭菌。
具体实施方式
实施例1
化合物3a{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺}：
将785mg(2.63mmol)原料7a和1.004g(3.16mmol)化合物2加入到15ml重蒸乙腈中，加入97mg四丁基碘化铵(0.26mmol)和450mg碳酸钾(3.26mmol)，70℃油浴下反应36h，停止反应，过滤除去碳酸钾固体，收集滤液硅胶拌样柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1～20∶1)得1.16g淡黄色固体产物，产率82％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.55-8.53(2H，d，J＝7.52Hz，ArH)，8.17-8.14(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.73-7.68(2H，t，J＝7.5Hz，ArH)，4.27-4.22(4H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.64-3.61(2H，t，J＝4.8Hz，CH2O)，2.69-2.64(6H，m，CH2)，1.96-1.87(4H，m，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.0，133.8，131.4，131.1，128.0，126.8，122.6，59.1，56.3，51.6，38.6，25.7；HR-ESI-MS：Calcd for C32H30N3O5：536.2180[M+H]+，Found：536.2184[M+H]+
实施例2
化合物3b{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇}
将0.752g(2.37mmol)原料2和0.616g(1.97mmmol)原料7b溶于20ml乙腈中，加入552mg(4mmol)碳酸钾，油浴75℃下反应12h，停止反应，过滤除去碳酸钾固体，滤液减压旋干后柱层析分离(氯仿∶甲醇＝50∶1)得874mg黄色油状物，产率80.3％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.50-8.48(2H，d，J＝7.5Hz，ArH)，8.17-8.14(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.71-7.66(2H，t，J＝7.2Hz，ArH)，4.24-4.19(2H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.89-3.86(1H，t，J＝4.8Hz，CH2O)，2.72-2.64(3H，m，CH2)，1.97-1.93(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，1.76(1H，brs，CH2)； 13CNMR(75MHz CDCl3)：δ163.9，133.7，131.3，130.9，127.8，126.7，122.3，62.9，52.7，51.6，38.7，28.4，25.2；HR-ESI-MS：Calcd for C33H32N3O5：550.2336[M+H]+，Found：550.2346[M+H]+.
实施例3
化合物5a{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺}
将350mg(0.63mmol)原料4a、540mg(3.9mmol)碳酸钾固体、100mg碘化钾(0.6mmol)和0.8ml二乙醇胺加入到15ml重蒸乙腈中，氮气保护下油浴80℃反应60h，停止反应，过滤除去碳酸钾固体，收集滤液，减压旋干，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得340mg黄色油状物，产率86％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.55-8.53(4H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.19-8.16(4H，d， J＝8.1Hz，ArH)，7.74-7.69(4H，t，J＝7.2Hz，ArH)，4.24-4.19(4H，t，J＝6.6Hz，CONCH2)，3.62(6H，brs，OH，CH2O)，2.70-2.62(12H，m，CH2)，1.97-1.924H，t，J＝6.9Hz，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.1，33.8，131.4，131.1，126.8，122.6，59.9，57.2，52.4，51.4，38.9，24.8；HR--ESI-MS：Calcd forC36H39N4O6：536.2180[M+H]+，Found：536.2848[M+H]+.
实施例4
化合物5b{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺}
原料547mg(0.96mmol)4b溶于15ml重蒸乙腈中，加入0.8ml二乙醇胺，然后加入800mg(5.8mmol)碳酸钾和200mg(1.2mmol)碘化钾，油浴70℃下反应48h，停止反应，减压旋干，加入50ml水，用60ml二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得到500mg黄色油状物产物，产率81.6％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.56-8.53(2H，d，J＝7.5Hz，ArH)，8.19-8.16(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.75-7.70(2H，d，J＝7.5Hz，ArH)，4.25-4.20(2H，t，J＝7.2Hz，CONCH2)，3.67-3.64(2H，t，J＝5.1Hz，CH2O)，3.38(1H，brs，OH)，2.68-2.56(6H，m，CH2)，1.96-1.89(2H，m，CH2)，1.73-1.68(1H，t，CH2)；13CNMR (75MHz，CDCl3)：δ164.2，133.8，131.5，131.2，128.0，126.9，122.6，59.8，56.6，52.8，51.8，51.1，39.0，25.3，24.8；HR-ESI-MS：Calcdfor C37H41N4O6：637.3021[M+H]+，Found：637.3027[M+H]+.
实施例5
化合物6a{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]- N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺}
将50mg(0.08mmol)原料5a溶于1ml二氯亚砜中，室温下反应过夜，减压旋干溶剂，加入乙醚减压旋干数次后(除去残余的二氯亚砜)，加入甲醇(加少量二氯甲烷)溶解后，滴加1滴浓盐酸，析出白色固体，抽滤得到白色固体30mg，产率51％。1HNMR(300M，DMSO-d6)：δ8.44-8.36(8H，m，ArH)，7.85-7.80(4H，t，J＝7.8Hz，ArH)，4.11-4.07(4H，t，J＝6.3Hz，CONCH2)，3.77，3.610，3.284，3.072(16H，brs，CH2)，2.087(4H，brs，CH2)； 13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ163.7，134.5，131.3，130.8，127.4，127.2，122.1，54.4，50.3，47.6，37.2，22.1；HR-ESI-MS：Calcd for C36H37Cl2N4O4：659.2186[M+H]+，Found：659.2180[M+H]+
实施例6
化合物6b{N，N-双[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺}
将190mg(0.30mmol)原料5b溶于重蒸的25ml氯仿中，滴加0.15ml二氯亚砜，反应液变成白色浑浊液，转移至65℃油浴下反应，反应液变澄清，反应2h后，反应液变浑浊，停止反应，将反应液减压旋干后，加入20ml水，加入碳酸钠固体，搅拌数分钟后，加入50ml二氯甲烷萃取，分液，有机层再用饱和食盐水洗2次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝50∶1)得155mg黄色油状物产物，产率77％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.55-8.53(4H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.19-8.16(4H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.74-7.69(4H，t，J＝7.8Hz，ArH)，4.25-4.20(4H，t，J＝7.2Hz，2×CONCH2)，3.54-3.49(4H，t，J＝7.2Hz，2×CH2Cl)，2.88-2.83(4H t，J＝7.2Hz，CH2)，2.67-2.63(8H，m，CH2)，1.92(4H，brs，CH2)，1.65(2H，brs，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.0，133.7，131.5，131.1，128.0，126.8，122.6，56.4，52.7，51.6，51.3，42.0，38.8，25.2；HR-ESI-MS：Calcd for C37H39C12N4O4：673.2343[M+H]+，Found：673.2341[M+H]+.
实施例7
化合物7a{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺}
将1g(3.14mmol)原料2加入到乙腈中，加入2ml乙醇胺，油浴70℃下反应30h，停止反应，加入一定量的碳酸钠固体，搅拌0.5h后，减压旋干，将得到的固体残渣溶于80ml水中，用100ml二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1～10∶1)得淡黄色固体产物785mg，产率80％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.61-8.59(2H，m，ArH)，8.23-8.20(2H，t，ArH)，7.78-7.73(2H，t，J＝7.5Hz，ArH)，4.31-4.27(2H，t，J＝6.9Hz，CONCH2)，3.67-3.64(2H，t，J＝5.1Hz，CH2O)，2.84-2.80(2H，t，J＝5.1Hz，CH2N)，2.76-2.71(2H，t，J＝6.6Hz，NCH2)，2.45(2H，s，NH，OH)，2.01-1.96(2H，t，J＝6.9Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.3，134.0， 131.3，126.9，122.5，60.6，50.9，46.2，38.1，28.3；HR-ESI-MS：Calcd forC17H19N2O3：299.1390[M+H]+，Found：299.1383[M+H]+.
实施例8
化合物7b{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇}
将原料2(1g，3.14mmol)加入到20ml重蒸乙腈中，加入2ml正丙醇胺和1.8g(13mmol)碳酸钾，油浴65℃下反应48h，停止反应，过滤除去碳酸钾固体，收集滤液减压旋干得到黄色油状物，溶于50ml二氯甲烷，用40ml水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)得黄色油状物892mg，产率91％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.57-8.55(2H，d，J＝6Hz，ArH)，8.20-8.18(2H，d J＝7.2Hz ArH)，7.76-7.70(2H，m，ArH)，4.26-4.22(2H，t，J＝6.3Hz，CONCH2)，3.84-3.81(2H，t，J＝9.9Hz，CH2O)，3.47-3.46(3H，t，J＝3Hz，NH，OH)，2.92-2.88(2H，t，J＝10.8Hz，CH2N)，2.75-2.70(2H，t，J＝6.6Hz，NCH2)，1.99-1.95(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，1.76-1.73(2H，t，J＝5.4Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.2，133.9，131.4，131.2，126.8，122.3，63.7，63.6，49.2，46.7，37.9，30.6，27.9；HR-ESI-MS：Calcd forC18H21N2O3：313.1547[M+H]+，Found：313.1555[M+H]+.
实施例9
化合物8a{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-乙醇胺}
冰浴下将5ml甲酸滴加到1.2ml甲醛中，所得的溶液加入到711mg(2.39mmol)原料7a中，冰浴下搅拌10min，转移至油浴105℃反应过夜，停止反应，减压旋干除去大部分甲酸和甲醛，加入水溶解得到的残渣，加入固体碳酸钠碱化，二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥。柱层析分离(氯仿∶甲醇＝30∶1)得637mg黄色油状物，产率为85.6％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.61-8.59(2H，m，ArH)，8.23-8.20(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.78-7.73(2H，t，J＝7.5Hz，ArH)，4.28-4.23(2H，t，J＝7.2Hz，CONCH2)，3.62-3.59(2H，t，J＝5.1Hz，CH2O)，3.02(1H，s，OH)，2.59-2.54(4H，m，CH2)，2.29(1H，s，CH3)，1.99-1.90(2H，m，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.2，133.9，131.5，131.2，126.9，122.6，59.0，58.5，55.2，41.4，38.5，25.7；HR-ESI-MS：Calcd for C18H21N2O3：313.1547[M+H]+，Found：313.1560[M+H]+.
实施例10
化合物8b{N -[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氨基-1-丙醇}
冰浴下将5ml甲酸加入到1.2ml甲醛溶液(37％)中，得到的溶液加 入到688mg(2.21mmol)原料3中，冰浴下搅拌反应10min后，转移至105℃油浴中反应过夜，停止反应，加压旋干除去大部分甲醛和甲酸，加入7ml水，然后加入固体碳酸钠，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1～20∶1)得551mg黄色油状物(有时呈固液混合物)，产率77％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.61-8.58(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.23-8.20(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.78-7.73(2H，t，J＝8.4Hz，ArH)，5.30(1H，brs，OH)，4.25-4.20(2H，t，J＝7.8Hz，CONCH2)，3.85-3.82(2H，t，J＝5.4Hz，CH2O)，2.66-2.62(2H，t，J＝5.7Hz，CH2N)，2.58-2.58(2H，t，J＝7.5Hz，NCH2)，2.31(3H，s，CH3)，2.00-1.91(2H，m，CH2)，1.77-1.70(2H，m，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.1，133.9，131.5，131.2，128.0，126.9，122.5，64.3，57.8，55.9，45.9，41.8，38.5，27.8，25.6；HR-ESI-MS：Calcd for C19H23N2O3：327.1703[M+H]+，Found：327.17038[M+H]+
实施例11
化合物9a{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-2-氯乙胺}
将579mg(1.86mmol)原料8a溶于30ml氯仿中，滴加2ml二氯亚砜，室温下反应，24h后反应液出现少量白色浑浊，48h后将反应液减压旋干，加入30ml水，然后加入固体碳酸钠碱化，搅拌数分钟后二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥。柱层析分离(氯仿∶ 甲醇＝50∶1)得489mg黄白色固体产物，产率为80％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.61-8.58(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.22-8.19(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.78-7.73(2H，t，J＝7.8Hz，ArH)，4.26-4.21(2H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.58-3.54(2H，t，J＝7.2Hz，CH2Cl)，2.77-2.72(2H，t，J＝7.2Hz，NCH2)，2.62-2.57(2H，t，J＝7.2Hz，CH2N)，2.32(3H，s，CH3)，1.97-1.97(2H，m，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.2，133.9，131.6，131.2，131.1，126.9，122.7，58.9，55.3，42.1，41.6，42.1，41.6，38.7，25.7；HR--ESI-MS：Calcd for C18H20ClN2O2：331.1208[M+H]+，Found：331.1219[M+H]+
实施例12
化合物9b{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氯丙烷-1-胺}
将470mg(1.44mmol)原料8b溶于10ml氯仿中(重蒸)，滴加1ml二氯亚砜，室温下反应48h，停止反应，将反应液减压旋干得到淡黄色固体残渣，硅胶拌样柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得412mg淡黄白色固体，产率82.9％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.61-8.59(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.27-8.24(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，.81-7.76(2H，t，J＝7.8Hz，ArH)，4.35-4.30(2H，t，J＝6.9Hz，CONCH2)，3.69-3.65(2H，t，J＝5.4Hz，CH2Cl)，3.16(4H，brs，CH2NCH2)，2.79(3H，s，CH3)，2.39-2.36(4H，brs，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.2，134.4，131.6，128.1，127.0，122.1，54.3，54.1，41.8，40.1，37.6，26.9，22.9；HR-ESI-MS：Calcd for C19H22ClN2O2：345.1364[M+H]+，Found：345.1361[M+H]+.
实施例13
化合物10a{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺}
将431mg(1.30mmol)原料9a、300mg(2.17mmol)碳酸钾固体、100mg(0.6mmol)碘化钾和0.8ml二乙醇胺加入到乙腈中，氮气保护下80℃油浴反应72h，停止反应，减压旋干，加入50ml水，二氯甲烷萃取(60ml×2)，收集有机相，无水硫酸镁干燥。柱层析分离(氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)得300mg黄色油状物，产率为58％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.57-8.54(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.20-8.17(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.75-7.70(2H，m，ArH)，4.345(2H，brs，OH)，4.23-4.18(2H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.59-3.56(4H，t，J＝4.2Hz，CH2O)，2.71-2.28(10H，m，CH2)，2.17(3H，s，CH3)，1.98-1.93(2H，t，J＝7.5Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.0，133.8，131.4，131.1，126.8，122.4，59.9，57.3，56.1，55.1，51.7，41.5，38.6，25.0；HR-ESI-MS：Calcdfor C22H30N3O4：400.2231[M+H]+，Found：400.2241[M+H]+
实施例14
化合物10b{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺}
将332mg(0.96mmol)原料9b加入到15ml乙腈中，滴加0.45ml二乙醇胺，然后加入498mg(3.61mmol)碳酸钾固体、15mg(0.09mmol)碘化钾，油浴70℃下反应48h，过滤除去碳酸钾固体，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)得到362mg黄色油状物，产率为91.2％。1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.59-8.56(2H，d，J＝7.5Hz，ArH)，8.21-8.18(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.77-7.71(2H，t，J＝7.5Hz，ArH)，4.234.18(2H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.99(2H，brs，OH)，3.64-3.61(4H，t，J＝5.1Hz，CH2O)，2.65-2.47(10H，m，CH2)，2.25(3H，s，CH3)，1.97-1.92(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)，1.68-1.63(2H，t，J＝6.3Hz，CH2)； 13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.1，133.9，131.4，131.1，128.0，126.9，122.5，59.9，56.1，54.9，54.6，52.0，41.9，38.8，25.0，24.4；HR-ESI-MS：Calcd forC23H32N3O4：414.2387[M+H]+，Found：414.2384[M+H]+
实施例15
化合物11a{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺}
将75mg(0.19mmol)化合物10a溶于2ml二氯亚砜，室温下搅拌反应过夜，加入乙醚，析出黄白色固体，减压旋干，再用乙醚带减压旋干数次，得到棕黄色泡状固体，加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醚得到白色浑浊液，抽滤得到70mg灰白色固体，产率为85％。1HNMR(300M，D2O)：δ7.78-7.72(4H，t，10.5Hz，ArH)，7.30-7.24(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)，3.86-3.46(14H，m，CH2)，2.88(3H，s，CH3)，1.93(2H，brs，CH2)；HR-ESI-MS：Calcd forC22H28Cl2N3O2：436.1553[M+H]+，Found：436.1559[M+H]+
实施例16
化合物11b{N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯基[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺}
将123mg(0.30mmol)原料10b溶于20ml氯仿中，滴加0.15ml二氯亚砜，反应液变浑浊，转移至油浴65℃下反应，反应液逐渐变澄清，4h后停止反应，减压旋干反应液，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，再用饱和氯化钠溶液洗有机层，收集有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析分离(氯仿∶甲醇＝50∶1)得60mg黄色油状物，产率为45％1HNMR(300M，CDCl3)：δ8.58-8.56(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)，8.21-8.18(2H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.76-7.71(2H，t，J＝7.8Hz，ArH)，4.24-4.19(2H，t，J＝7.5Hz，CONCH2)，3.53-3.48(4H，t，J＝6.9Hz，CH2Cl)，2.87-2.82(4H，t，J＝7.2Hz，CH2)，2.62-2.52(4H，m，CH2)，2.45-2.41(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，2.27(3H，s，CH3)，1.99-1.92(2H，m，CH2)，1.64-1.59(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ164.0，133.8，131.4，131.1，127.9，126.8，122.5，56.3，55.2，54.9，52.4，41.9，41.7，38.7，25.4，25.2；HR-ESI-MS：Calcd for C23H30Cl2N3O2：450.1710[M+H]+，Found：450.1716[M+H]+
体外抗肿瘤活性测定实验
实验材料与方法
采用四氮哇盐(micocrultuertetrozolium，MTT)还原法对化合物进行体 外肿瘤细胞抑制活性实验，对照药为5-氟尿嘧啶，肿瘤株选用非小细胞肺癌A549，结肠癌HCT-116，乳腺癌MCF-7。
操作如下：按不同肿瘤生长速率，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90μl/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入药液10μl/孔，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔，如果药物有颜色，要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h后，加MTT液5mg/ml用生理盐水配制20L/孔；继续培养4h后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01MHCl)50μl/孔，于CO2培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率：
肿瘤抑制率＝(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值×100％。
实验结果：
5种化合物对A549(非小细胞肺癌)、HCT-116(结肠癌)、MCF-7(乳腺癌)细胞的MTT测试结果：
化合物对MCF-7，A549，HCT-116细胞的MTT测试结果：
MCF-7
注：1)阳性对照：ST(mitonafide)；5-Fu(5-氟尿嘧啶)。
A549
注：1)阳性对照：ST(mitonafide)；5-Fu(5-氟尿嘧啶)。
HCT-116
注：1)阳性对照：ST(mitonafide)；5-Fu(5-氟尿嘧啶)。
对活性较好的化合物测定了IC50：
IC50(μM)注：5-FU为阳性对照
Claims (6)
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的酸盐：
其中，X1和X2各自独立地选自氢；
R1选自氢、甲基或者下式：
R2选自羟基、二(2-羟基乙基)氨基、二(2-氯乙基)氨基，或者氯原子；
R3选自氢；
m为0或1；n为2。
2.式(II)化合物：
其中，取代基X1、X2各自独立地选自氢；
R3为氢；
R2选自羟基、二(2-羟基乙基)氨基、二(2-氯乙基)氨基，或者氯原子；
m为0或1；n为2。
3.式(III)化合物：
其中，取代基X1、X2各自独立地选自氢；
R3为氢；
R2选自羟基、二(2-羟基乙基)氨基、二(2-氯乙基)氨基，或者氯原子；
m为0或1；n为2。
4.一种下列化合物，或其药学上可接受的酸盐：
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺；
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇；
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺；
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺；
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺；
N，N-双[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-乙醇胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-3-氨基-1-丙醇；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-乙醇胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氨基-1-丙醇；
N-[2-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-2-氯乙胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-3-氯丙烷-1-胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-乙二胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-羟乙基)-1，3-二胺；
N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-乙二胺；
或N-[3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙基]-N-甲基-N’，N’-双(2-氯乙基)-1，3-二胺。
5.一种包含权利要求1至4中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
6.权利要求1至4中任一权利要求所述化合物、或权利要求5所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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2009
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