CN107540662A - 一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用。所述Schizocommunin衍生物的结构式如下：式中：R1、R3为氢或氟原子，R2为胺基、取代胺基、五元或六元杂环基，R4为氢原子、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基，R5为氢原子、胺基、取代胺基、卤代烃、五元或六元杂环基、R6为氢原子或烷基；取代基为胺基、五元或六元杂环基。本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性的抗癌药物。进一步实验表明，本发明提供的Schizocommunin衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康和生命安全的一类主要疾病，据世界卫生组织 (WHO)统计，全球恶性肿瘤患者高达9050万人，且每年有1410万新增病例。每年有880万人死于癌症，而中国每年有接近200万人死于癌症。抗癌药物的研究和开发一直是药物化学家关注的热点。寻找高效、高选择性的抗癌药物是药物研发的重要方向之一。
化学疗法是治疗癌症的一种重要方法，其中较为经典且使用非常广泛的就是以双螺旋DNA为靶点或调控DNA复制等过程的化疗药物。但是，这类传统的靶向双螺旋DNA的化疗药物也会引起严重的毒副作用或耐药性。因此，基于核酸靶点开发高选择性和低毒副作用的抗肿瘤新药一直是国内外抗肿瘤研究的热点和难点。
核酸(包括DNA和RNA)是生命体内遗传信息储存和传递的载体，核酸多样性的二级结构也是很多重要生物学活动的调控元件。核酸的二级结构包括了 DNA中的B型、A型、Z型双螺旋，十字形DNA，三螺旋DNA(triplex)等， RNA中的发夹结构、三叶草结构、茎环结构等，以及在DNA和RNA中均可以形成的四链体结构(G-quadruplex)。其中，G-四链体(G-quadruplex)是由富G 碱基通过Hoogsteen氢键连接而堆叠形成的特殊核酸二级结构。由于结构的特殊性及其在多个重要生理过程中的调控作用，G-四链体已经成为近年来的研究热点。
端粒是一种位于染色体末端的特殊DNA-蛋白复合体，具有保护染色体免受基因丢失、非同源末端融合以及核酸酶降解的作用。端粒富含鸟嘌呤的单链悬垂结构，即d[GGG(TTAGGG)3]序列可以形成G-四链体结构(端粒G-四链体DNA)。小分子配体通过结合/稳定端粒G-四链体DNA，可以经多种途径抑制肿瘤细胞的端粒维持机制，达到抑制肿瘤细胞生长目的。端粒G-四链体配体抑制肿瘤细胞生长，主要包括以下3个方面：1)在细胞生长的过程中，端粒结合蛋白POT1 通过结合/拆散端粒G-四链体DNA，继而募集相关蛋白包括端粒酶开启了端粒的延长机制。小分子结合/稳定端粒G-四链体DNA可以阻止POT1与G-四链体DNA 的识别和结合，从而抑制了端粒DNA的延长。2)在端粒延长过程中，端粒酶需要线性、非折叠的端粒DNA作为引物。而端粒DNA在小分子作用下形成稳定的G-四螺旋结构后会抑制端粒酶对DNA的识别并表现为酶活性的丧失。3) 当小分子结合/稳定端粒G-四链体DNA时，可以阻止互补链与富G序列本身形成T-loop结构所需的双螺旋结构，通过这一抑制作用影响端粒的结构，从而加快端粒DNA的缩短和降解。因此，设计合成新型端粒G-四链体DNA的小分子配体，是开发抗肿瘤药物的新策略。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种Schizocommunin衍生物，本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性的抗癌药物。
本发明的另一目的在于提供上述Schizocommunin衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述Schizocommunin衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种抗癌药物。
本发明通过以下的技术方案实现上述技术目的：
一种Schizocommunin衍生物，所述Schizocommunin衍生物的结构式如下：
式中：R1、R3为氢或氟原子，R2为胺基、取代胺基、五元或六元杂环基， R4、R5为氢原子、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基，R6为氢原子、烷基或胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；取代基选自C1-5烷基、C4-5环烷基、卤基、胺基、五元或六元杂环基。
Schizocommunin是从Schizophyllum commune培养基中提取得到的天然产物生物碱，其母体是由喹唑啉酮与靛红连接而成，属于非稠环芳香体系的小分子。经研究发现Schizocommunin天然产物母核对A549肺癌细胞株具有较弱的抗癌活性，其IC50>100μM；但是Schizocommunin不具有稳定端粒G-四链体的能力。本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性的抗癌药物。
优选地，所述R2为NH(CH2)nNR7或NR7，所述R4为CH3N(CH2)nNR7或NR7，所述R5、R6为CH2(CH2)nNR7；所述R7为烷基、取代烷基、环烷烃基、五元或六元杂环基，所述n为2、3或4。
优选地，所述R7为C2-4的烷基、C4-5的环烷烃基、五元或六元杂环基。
优选地，所述R2为胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基乙二胺基、哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基，所述R6为氢原子或甲基。
本发明同时还提供了上述Schizocommunin衍生物的制备方法，所述方法如下：
S1：2-氨基-4-氟苯甲酸或2-氨基-4,5-二氟苯甲酸与乙酸酐环合得化合物
Q1
S2：化合物Q1与浓氨水或胺类化合物H2NR6取代、环合，得化合物
Q2
S3：化合物Q2与胺类化合物HR2进行取代反应，得2-甲基喹唑啉酮中间体
S4：将2-甲基喹唑啉酮中间体和靛红或靛红中间体缩合即得Schizocommunin衍生物。
更为具体地，
(1)当R1为H或F，R2为NH(CH2)nNR7或NR7，R3为H或F；R4为H或 NR7；R5、R6为H时，合成过程为：
其步骤为：以2-氨基-4-氟苯甲酸或2-氨基-4,5-二氟苯甲酸为原料，与乙酸酐环合得到化合物Q1，将其与浓氨水取代、环合，得到化合物Q2，再将其与HR2进行取代反应，得到2-甲基喹唑啉酮中间体，最后与靛红中间体缩合得到终产物。
(2)当R1为F，R2为NR7，R3、R4为H，R5为CH2(CH2)nNR7，R6为H时，合成过程为：
其步骤为：按之前所述过程，得到2-甲基喹唑啉酮中间体Q3后，最后与靛红中间体缩合得到终产物。
(3)当R1为F，R2为NH(CH2)nNR7，R3、R5为H，R4为H或NR7，R6为 CH3或CH2(CH2)nNR7时，合成过程为：
其步骤为：以2-氨基-4,5-二氟苯甲酸为原料，与乙酸酐环合得到化合物Q1，将其与H2NR6取代、环合，得到化合物Q2＇，再将其与HR2进行取代反应，得到2-甲基喹唑啉酮中间体，最后与靛红中间体缩合得到终产物。
本发明中S4中，所述靛红中间体为6-氟靛红或者5,6-二氟靛红与胺类化合物、五元或六元杂环化合物HR4进行取代反应得到。
优选地，所述HR4为吗啡啉及其衍生物、哌嗪及其衍生物、N,N,N-三甲基-1,3- 丙二胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲胺或二乙胺。
进一步地，S4中所述靛红中间体为
本发明同时保护上述Schizocommunin衍生物作为端粒G-四链体稳定剂在制备抗癌药物中的应用，以及含有上述Schizocommunin衍生物的抗癌药物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性的抗癌药物。进一步实验表明，本发明提供的Schizocommunin衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明的技术方案。除特别说明外，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1：化合物Q1-1的合成
将2-氨基-4-氟苯甲酸(5g，32mmol)，10mL乙酸酐加入到100mL圆底烧瓶中，加热回流3h，将反应体系逐滴加入200mL冰水中，抽滤，水洗3次，得到化合物I-1，产率91％。
实施例2：化合物Q1-2的合成
方法同实施例1，所不同的是用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸代替2-氨基-4-氟苯甲酸，得白色固体，产率80％。
实施例3：化合物Q2-1的合成
取化合物Q1-1(1.78g，10mmol)，25％浓氨水10mL加入到100mL圆底烧瓶中，加热回流2h，冷却，抽滤，水洗3次，得白色固体，产率89％。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),7.66–7.04(m, 2H),2.35(s,3H).
实施例4：化合物Q2-2的合成
方法同实施例3，所不同的是用化合物Q1-2代替化合物Q1-1，得白色固体，产率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),7.96(dd,J＝10.3,9.0Hz, 1H),7.62(dd,J＝11.6,7.3Hz,1H),2.35(s,3H).
实施例5：化合物Q2-3的合成
取化合物Q1-2(1.97g，10mmol)，40％甲胺10mL加入到100mL圆底烧瓶中，室温搅拌1h，冷却，抽滤，水洗3次，柱层析纯化，得白色固体，产率 42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝9.8,8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝10.8, 7.1Hz,1H),3.62(s,3H),2.61(s,3H).
实施例6：2-甲基喹唑啉酮中间体-1的合成
在50mL耐压管中加入化合物Q2-1(1.97g，10mmol)，N,N-二甲基丙二胺 (1.1g，11mmol)，无水碳酸钠(1.59g，15mmol)和乙腈10mL，100℃加热 24h，冷却，减压除去溶剂，柱层析纯化，得白色固体，产率84％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),7.81(d,J＝12.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),3.31 (t,J＝4.4Hz,4H),2.63(t,J＝4.4Hz,4H),2.54(s,3H),2.38(s,3H).
实施例7：2-甲基喹唑啉酮中间体-2的合成
在50mL耐压管中加入化合物Q2-2(1.97g，10mmol)，N-甲基哌嗪(1.10g， 11mmol)，无水碳酸钠(1.59g，15mmol)和乙腈10mL，100℃加热24h，冷却，减压除去溶剂，柱层析纯化，得白色固体，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ11.78(s,1H),7.81(d,J＝12.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),3.31(t,J＝4.4Hz, 4H),2.63(t,J＝4.4Hz,4H),2.54(s,3H),2.38(s,3H).
实施例8：2-甲基喹唑啉酮中间体-3的合成
方法同实施例7，所不同的是用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.63(s,1H),7.74(d,J＝11.5Hz, 1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.26(t,J＝6.8Hz,1H),3.26(dd,J＝10.8,5.3Hz,2H), 2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.52(s,3H),2.28(s,6H).
实施例9：2-甲基喹唑啉酮中间体-4的合成
方法同实施例7，所不同的是用N,N-二乙基乙二胺代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.51(d,J＝11.8Hz, 1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.16(t,J＝6.8Hz,1H),3.23(dd,J＝12.3,6.2Hz,2H), 2.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.56-2.51(m,4H),2.27(s,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例10：2-甲基喹唑啉酮中间体-5的合成
方法同实施例7，所不同的是用N-(2-氨乙基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.51(d,J＝11.8 Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.27(t,J＝6.8Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.65 (t,J＝6.3Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,4H),2.28(s,3H),1.69(t,J＝3.2Hz,4H).
实施例11：2-甲基喹唑啉酮中间体-6的合成
方法同实施例7，所不同的是用N-(2-氨乙基)哌啶代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.51(d,J＝11.8Hz, 1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(t,J＝6.8Hz,1H),3.27(dd,J＝12.3,6.3Hz,2H), 2.53(t,J＝6.2Hz,2H),2.34-2.42(m,4H),2.27(s,3H),1.56-1.45(m,4H),1.35-1.42 (m,2H).
实施例12：2-甲基喹唑啉酮中间体-7的合成
方法同实施例7，所不同的是用N,N-二甲基丙二胺代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),7.74(d,J＝11.5Hz, 1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.13(s,1H),3.35(dd,J＝11.0,5.6Hz,2H),2.53(s, 3H),2.48(t,J＝6.2Hz,2H),2.29(s,6H),1.87(dt,J＝12.4,6.1Hz,2H).
实施例13：2-甲基喹唑啉酮中间体-8的合成
方法同实施例7，所不同的是用N,N-二乙基丙二胺代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),7.72(d,J＝11.5Hz, 1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),3.32(dd,J＝10.8,5.7Hz,2H), 2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.57–2.51(m,4H),2.52(s,3H),1.85(dt,J＝11.6,5.6Hz, 2H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例14：2-甲基喹唑啉酮中间体-9的合成
方法同实施例7，所不同的是用N-(3-氨丙基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ11.83(s,1H),7.49(d,J＝11.8 Hz,1H),6.80(t,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.23(dd,J＝12.3,6.4Hz, 2H),2.53(t,J＝6.8Hz,2H),2.45(t,J＝3.2Hz,4H),2.27(s,3H),1.82-1.72(m,2H), 1.70(t,J＝3.2Hz,4H).
实施例15：2-甲基喹唑啉酮中间体-10的合成
方法同实施例7，所不同的是用N-(3-氨丙基)咪唑代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ7.67(s,1H),7.52(d,J＝11.8Hz, 1H),7.22(s,1H),6.91(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝6.8Hz,1H),4.08 (t,J＝7.0Hz,2H),3.15(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.28(s,3H),2.04(dt,J＝14.0,6.8 Hz,2H).
实施例16：2-甲基喹唑啉酮中间体-11的合成
方法同实施例7，所不同的是用N-(3-氨丙基)吗啉代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.50(d,J＝11.9Hz, 1H),6.75(t,J＝6.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),3.60(t,J＝5.2,4H),3.23(dd, J＝12.2,6.3Hz,2H),2.39(m,J＝6.2Hz,6H),2.27(s,3H),1.81-1.69(m,2H).
实施例17：2-甲基喹唑啉酮中间体-12的合成
方法同实施例7，所不同的是用1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.50(d,J＝ 11.8Hz,1H),6.78(t,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.22(dd,J＝11.8,6.1 Hz,2H),2.53(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.36(m,8H),2.27(s,3H),2.19(s,2H),1.82– 1.64(m,2H).
实施例18：2-甲基喹唑啉酮中间体-13的合成
方法同实施例7，所不同的是用3,3′-亚氨基双(N,N-二甲基丙胺)代替N-甲基哌嗪，得白色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(s,1H),7.78(d, J＝11.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.13(s,1H),3.38(dd,J＝11.0,5.6Hz, 4H),2.54(s,3H),2.48(t,J＝6.2Hz,4H),2.32(s,12H),1.86(dt,J＝12.4,6.1Hz, 4H).
实施例19：2-甲基喹唑啉酮中间体-14的合成
在50mL耐压管中加入化合物Q2-3(2.1g，10mmol)，N,N-二甲基丙二胺 (1.12g，11mmol)，无水碳酸钠(1.59g，15mmol)和乙腈10mL，100℃加热24h，冷却，减压除去溶剂，柱层析纯化，得白色固体，产率85％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝11.7Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(s,1H), 3.57(s,3H),3.31(dd,J＝11.6,5.9Hz,2H),2.56(s,3H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H), 2.26(s,6H),1.84(dt,J＝12.6,6.3Hz,2H).
实施例20：2-甲基喹唑啉酮中间体-15的合成
在50mL耐压管中加入化合物Q1-2(2.1g，10mmol)，N,N-二甲基丙二胺 (2.24g，22mmol)，无水碳酸钠(1.59g，15mmol)和乙腈10mL，100℃加热24h，冷却，减压除去溶剂，柱层析纯化，得白色固体，产率36％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),6.09(s,1H), 4.09(t,J＝7.6,2H),3.30(dd,J＝11.6,6.0Hz,2H),2.61(s,3H),2.43(t,J＝6.3Hz, 2H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,6H),2.24(s,6H),1.93-1.79(m,4H).
实施例21：靛红中间体-1的合成
将6-氟靛红(1.65g，10mmol)和乙腈10mL加入到100mL圆底烧瓶中，滴加N-甲基哌嗪(1.10g，11mmol)，室温搅拌4h，TLC监测反应结束后，柱层析纯化，得到红色固体，产率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H), 7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.26(d,J＝1.8Hz,1H),3.52 (t,J＝5.2Hz,4H),2.54(t,J＝5.2Hz,4H),2.35(s,3H).
实施例22：靛红中间体-2的合成
将5，6-二氟靛红(1.83g，10mmol)和乙腈10mL加入到100mL圆底烧瓶中，滴加N-甲基哌嗪(1.10g，11mmol)，室温搅拌4h，TLC监测反应结束后，柱层析纯化，得到红色固体，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s, 1H),7.23(d,J＝12.1Hz,1H),6.34(d,J＝6.6Hz,1H),3.43(t,J＝5.2Hz,4H),2.58 (t,J＝5.2Hz,4H),2.36(s,3H).
实施例23：靛红中间体-3的合成
方法同实施例22，所不同的是用吗啡啉代替N-甲基哌嗪，得红色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.32(d,J＝12.4Hz,1H), 6.37(d,J＝7.0Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.30(t,J＝4.8Hz,4H).
实施例24：靛红中间体-4的合成
方法同实施例22，所不同的是用N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺代替N-甲基哌嗪，得红色固体，产率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝13.4Hz,1H), 6.27(d,J＝7.0Hz,1H),3.52(t,J＝7.3Hz,2H),3.14(d,J＝2.2Hz,3H),2.40(t,J＝ 7.0Hz,3H),2.30(s,6H),1.88(dt,J＝14.4,7.1Hz,2H).
实施例25：靛红中间体-5的合成
将靛红(1.47g，10mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺10mL加入到100mL 圆底烧瓶中，缓慢分批加入氢化钠(0.44g，11mmol)，室温搅拌1h，然后在冰浴条件下加入1,3-二溴丙烷(4.02g，20mmol)，室温条件下继续搅拌2h，得到红色溶液，乙酸乙酯萃取3次，水洗5次。柱层析纯化，得红色固体，产率 70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dt,J＝4.9,3.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz, 1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.90(t,J＝7.0Hz,2H),3.48(t,J＝6.2Hz,2H),2.40– 2.24(m,2H).
实施例26：靛红中间体-6的合成
将化合物IV-5(2.67g，10mmol)，40％二甲胺水溶液(1.12g，10mmol) 和10mL乙腈，加入到100mL圆底烧瓶中，室温搅拌3h。柱层析纯化，得到黄色油状液体，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.48(m,2H),7.11(t, J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(t,J＝6.9Hz, 2H),2.22(s,6H),1.98-1.82(m,2H).
实施例27：靛红中间体-7的合成
方法同实施例26，所不同的是用二乙胺代替40％二甲胺，得黄色油状液体，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝7.3Hz,2H),7.09-6.94(m,2H), 3.74(t,J＝7.0Hz,2H),2.75-2.49(m,6H),2.14-1.78(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz, 6H).
实施例28：Schizocommunin衍生物-1的合成
将2-甲基喹唑啉酮中间体-1(0.26g，1mmol)，靛红(0.15g，1mmol)和 5mL冰醋酸，加入到50mL圆底烧瓶中，回流反应，TLC监测反应结束后，旋干溶剂，粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10：1)，得到黄色固体，产率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),11.44(s, 1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(t,J＝7.6 Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H), 6.78(t,J＝4.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.16(dd,J＝11.8,6.1Hz,2H),2.33(t,J＝6.5 Hz,2H),2.16(s,6H),1.72(dt,J＝13.7,6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ169.20,160.66,154.38,151.64,150.80,141.99,133.97,131.86,130.93,127.32,123.81,122.93,122.14,115.72,110.92,110.46,105.14,57.19,45.68,40.96,26.79.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝390.1926,calcd for C22H23N5O2,390.1925.Purity:96.6％ byHPLC.
实施例29：Schizocommunin衍生物-2的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-7代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，得黄色固体，产率35％。1H NMR(400MHz,Acetic-d3)δ7.43(d,J ＝11.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.95(t, J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),3.40-3.34(m,2H), 3.26(t,J＝6.5Hz,2H),3.01(s,6H),2.24-2.11(m,2H).13C NMR(101MHz, Acetic-d3)δ168.75,160.98(d,J＝3.0Hz),152.51,150.04,149.79,146.79,143.26(d, J＝13.9Hz),141.04,134.60,131.76,126.95,123.08(d,J＝3.2Hz),121.37,110.74, 109.84(d,J＝20.9Hz),109.59(d,J＝7.9Hz),104.89(d,J＝3.3Hz),55.46,42.67, 39.48,23.09.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝408.1828,calcdfor C22H22FN5O2,408.1830. Purity:95.8％by HPLC.
实施例30：Schizocommunin衍生物-3的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-8代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，得黄色固体，产率32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.06(s, 1H),11.43(s,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝11.6Hz,1H),7.44(s,1H), 7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝7.6 Hz,1H),3.26(t,J＝5.2Hz,2H),2.53-2.45(m,6H),1.84-1.65(m,2H),0.98(t,J＝ 7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,Acetic-d3)δ168.84,161.07(d,J＝2.9Hz),152.57, 150.10,149.91,146.88,143.32(d,J＝13.9Hz),141.11,134.73,131.79,127.03, 123.12(d,J＝3.2Hz),121.40,110.77,109.89(d,J＝20.4Hz),109.68(d,J＝8.0Hz), 104.89(d,J＝3.8Hz),49.47,46.74,39.63,22.55,7.82.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝ 436.2150,calcd for C24H26FN5O2,436.2143.Purity:96.0％by HPLC.
实施例31：Schizocommunin衍生物-4的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-11代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，得黄色固体，产率52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.05(s, 1H),11.44(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝11.7Hz,1H),7.42(s,1H), 7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝ 7.9Hz,1H),3.64-3.53(m,4H),3.30-3.24(m,2H),2.46-2.34(m,6H),1.83-1.73(m, 2H).13C NMR(101MHz,Acetic-d3)δ177.46,177.19,176.91,168.83,δ161.05(d,J ＝2.8Hz),152.57,150.10,149.85,146.88,143.29(d,J＝13.6Hz),141.06,134.63, 131.75,127.11,123.12(d,J＝8.4Hz),121.42,110.72,110.01,109.91(d,J＝21.3 Hz),109.69(d,J＝7.9Hz),104.98(d,J＝3.8Hz),63.81,54.89,51.76,39.54,22.21. ESI-HRMS[M+H]+m/z＝450.1930,calcd forC24H24FN5O3,450.1936.Purity:95.3％ by HPLC.
实施例32：Schizocommunin衍生物-5的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-12代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，得黄色固体，产率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.96(s,1H), 7.40(dd,J＝18.8,10.7Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),7.09-6.99(m,3H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),3.35(t,J＝6.8Hz,4H),2.40(t,J＝7.2Hz,4H),2.28(s,12H),1.83(dt, J＝13.7,6.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.94,160.61,154.76,152.27, 150.05,146.92,δ143.44(d,J＝9.8Hz),141.76,133.71,131.23,128.98,123.38, 122.55,120.82,114.68(d,J＝3.2Hz),113.49(d,J＝8.5Hz),112.41(d,J＝24.9Hz), 110.29,56.63,50.69,44.98,25.55.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝493.2720,calcd for C27H33FN6O2,493.2722.Purity:95.1％by HPLC.
实施例33：Schizocommunin衍生物-6的合成
方法同实施例28，所不同的是用靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率 27％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.91(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J ＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.46(d,J＝8.6Hz, 1H),6.45(s,1H),3.32-3.22(m,6H),2.51-2.43(m,6H),2.30(s,9H),1.85(dt,J＝ 12.7,6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.09,161.79,153.62,151.71, 151.04,143.06,133.40,127.58,124.75,122.07,115.64,113.91,111.02,108.71, 105.18,99.99,97.21,58.00,54.50,47.47,45.96,45.36,42.54,26.10.ESI-HRMS [M+H]+m/z＝488.2767,calcd forC27H33N7O2,488.2768.Purity:97.7％by HPLC.
实施例34：Schizocommunin衍生物-7的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-3代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，用靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率21％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ13.95(s,1H),7.76(d,J＝10.5Hz,1H),7.30(d,J＝14.4Hz,1H), 6.91(s,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.56-6.38(m,2H),3.35-3.20(m,6H),2.66(t,J ＝7.2Hz,2H),2.53(t,J＝5.2Hz,4H),2.34(s,3H),2.31(s,6H),1.75-1.86(m, 2H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ170.01,δ161.64(d,J＝2.4Hz),151.22(d,J ＝247.4Hz),150.39,148.23,143.39,143.20(d,J＝13.9Hz),134.34,134.23,123.48 (d,J＝8.8Hz),122.22,113.91,110.00(d,J＝2.2Hz),109.79(d,J＝2.7Hz),108.91, 105.84,97.02,57.13,54.38,47.26,45.53,44.80,39.87.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝ 492.2518,calcd for C26H30FN7O2,492.2518.Purity:95.5％by HPLC.
实施例35：Schizocommunin衍生物-8的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-6代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，用靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率21％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.00(s,1H),7.73(t,J＝39.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.79 (s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝12.8Hz,1H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H), 3.32-3.20(m,6H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.42(m,8H),2.31(s,3H),1.68-1.58 (m,4H),1.52-1.44(m,2H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ169.98,161.52,153.71, δ151.21(d,J＝247.0Hz),150.32,148.25,143.23,143.11,133.95,123.72,122.14, 113.87,110.05(d,J＝6.0Hz),109.82,108.83,106.01(d,J＝2.7Hz),97.00,56.66, 54.39,54.27,47.29,45.67,39.19,25.49,23.99.HRMS[M+H]+m/z＝532.2826,calcd for C29H34FN7O2,532.2831.Purity:95.5％byHPLC.
实施例36：Schizocommunin衍生物-9的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-7代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，用靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率31％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ13.96(s,1H),7.74(d,J＝11.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H), 6.92(s,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.44(d,J＝2.0 Hz,1H),5.95(s,1H),3.40-3.25(m,6H),2.56-2.43(m,6H),2.33(s,3H),2.29(s,6H), 1.88(dt,J＝12.4,6.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ169.93,161.65(d,J ＝3.2Hz),151.17(d,J＝246.7Hz),152.40,149.94,148.26,143.50(d,J＝13.8Hz), 143.38,134.18,123.08,122.09,113.81,109.63(d,J＝20.9Hz),109.45(d,J＝7.8 Hz),108.81,105.38(d,J＝3.8Hz),96.76,57.14,54.28,47.11,45.36,44.70,41.15, 25.80.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝506.2665,calcd forC27H32FN7O2,506.2674.Purity: 99.9％by HPLC.
实施例37：Schizocommunin衍生物-10的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-8代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，用靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率28％。1H NMR(400 MHz,MeOD-d4)δ7.35(d,J＝11.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(d,J＝7.7 Hz,1H),6.45(s,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.07(s,1H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H), 3.08(t,J＝5.2Hz,4H),2.66–2.53(m,6H),2.36(t,J＝5.2Hz,4H),2.20(s,3H), 1.78(dt,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz, MeOD-d4)δ170.04,δ161.75(d,J＝2.5Hz),153.82,151.34(d,J＝247.2Hz), 150.36,148.34,143.65(d,J＝14.0Hz),143.41,134.25,123.53,122.24,113.94, 109.71(d,J＝20.9Hz),109.51(d,J＝7.9Hz),108.92,105.43(d,J＝4.1Hz),97.00, 54.38,51.32,47.28,46.59,45.55,42.24,24.83,10.84.ESI-HRMS[M+2H]+m/z＝267.6519,calcd for C29H36FN7O2,267.6530.Purity:99.0％by HPLC.
实施例38：Schizocommunin衍生物-11的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-7代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，用靛红中间体-4代替靛红，得红色固体，产率15％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.01(s,1H),7.73(d,J＝11.4Hz,1H),7.00(d,J＝13.0Hz,1H), 6.82(s,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),6.00(s,1H),3.41-3.21 (m,4H),2.93(s,3H),2.48(t,J＝6.3Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,6H), 2.27(s,6H),1.87(dt,J＝12.6,6.2Hz,2H),1.80(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ169.96,161.09,152.37,δ150.32(d,J＝81.1Hz).149.22(d,J＝ 175.1Hz),148.31,δ143.13(d,J＝13.9Hz),142.56(d,J＝9.2Hz),138.90,133.25, 125.14,112.63(d,J＝9.1Hz),110.05(d,J＝8.3Hz),109.83(d,J＝20.6Hz),108.71 (d,J＝24.8Hz),106.16(d,J＝4.4Hz),100.01,99.57(d,J＝2.7Hz),58.07,56.80, 45.33,45.14,42.52,39.69,29.70,25.73,25.60.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝540.2902, calcd for C28H35F2N7O2,540.2893.Purity:95.7％by HPLC.
实施例39：Schizocommunin衍生物-12的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-2代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-4代替靛红，得红色固体，产率23％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.18(s,1H),7.76(d,J＝12.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H), 6.92(d,J＝13.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),3.35-3.20(m,6H), 2.91(s,3H),2.62(t,J＝6.0Hz,4H),2.38(s,3H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s, 6H),1.78(dt,J＝14.2,7.0Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+m/z＝538.2753,calcd for C28H33F2N7O2,538.2737.Purity:99.2％by HPLC.
实施例40：Schizocommunin衍生物-13的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-7代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-3代替靛红，得红色固体，产率42％。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),11.34(s,1H),7.79(d,J＝13.4Hz,1H),7.61(d,J＝12.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.84-6.76(m,2H),6.48(s,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,4H), 3.30-3.21(m,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,4H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(s,6H),1.75 (dt,J＝14.2,7.0Hz,2H).ESI-HRMS[M+H]+m/z＝511.2254,calcd for C26H28F2N6O3,511.2264.Purity:95.2％by HPLC.
实施例41：Schizocommunin衍生物-14的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-8代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-3代替靛红，得红色固体，产率45％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ13.99(s,1H),7.62(d,J＝11.4Hz,1H),6.96(d,J＝12.1Hz,1H), 6.85(s,1H),6.78(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(d,J＝6.9Hz,1H),3.81(t,J ＝6.0Hz,4H),3.31(t,J＝5.2Hz,2H),3.12(t,J＝6.0Hz,4H),2.68-2.61(t,J＝6.0 Hz,2H),2.57(dd,J＝14.2,7.1Hz,4H),1.91–1.84(m,2H),1.07(t,J＝7.1Hz, 6H).13C NMR(101MHz,Acetic-d3)δ169.31,δ160.95(d,J＝3.4Hz),152.43(d,J＝ 10.3Hz),150.09,149.91,148.33(d,J＝325.5Hz),146.71,143.44(d,J＝9.4 Hz),143.23(d,J＝13.8Hz),138.54,134.34,124.57,115.40(d,J＝9.2Hz),109.94–109.47(m),109.33(d,J＝8.1Hz),104.55,100.73,66.29,50.07,49.53,46.86,39.66, 22.59,7.89.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝539.2574,calcd for C28H32F2N6O3,539.2577.Purity:95.5％by HPLC.
实施例42：Schizocommunin衍生物-15的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-9代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-3代替靛红，得红色固体，产率42％。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ13.97(s,1H),11.35(s,1H),7.77(d,J＝12.7Hz,1H),7.59(d,J＝ 11.6Hz,1H),7.29(s,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.46(d,J＝7.0Hz, 1H),3.75(t,J＝5.4Hz,4H),3.27(dd,J＝11.5,6.1Hz,2H),3.09(t,J＝5.4Hz,4H), 2.58-2.50(m,6H),1.83-1.76(m,2H),1.75-1.68(m,4H).13C NMR(101MHz, Acetic-d3)δ169.42,δ161.09(d,J＝8.9Hz),152.46,151.37(d,J＝240.5Hz), 150.17,149.99,146.82,143.39(d,J＝24.3Hz),138.54,134.35,124.85,115.53(d,J ＝9.0Hz),109.90(d,J＝21.1Hz),109.52(d,J＝13.7Hz),109.37,104.67,100.80, 66.29,54.02,52.89,50.12,39.61,24.46,22.90.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝537.2441, calcd for C28H30F2N6O3,537.2420.Purity:95.4％by HPLC.
实施例43：Schizocommunin衍生物-16的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-2代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率18％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.28(s,1H),7.58(d,J＝11.2Hz,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H), 6.73-6.64(m,2H),6.52(s,1H),3.30(t,J＝5.2Hz,4H),3.24(t,J＝5.2Hz,4H), 2.75-2.55(m,8H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).13CNMR(101MHz,MeOD-d4)δ169.44,δ161.21(d,J＝2.3Hz),156.01,153.50,152.51,150.12,147.16,146.35(d,J ＝9.8Hz),143.33(d,J＝9.7Hz),138.97,134.29,126.14,115.46(d,J＝11.4Hz), 114.90(d,J＝8.7Hz),111.89(d,J＝23.9Hz),109.01(d,J＝25.5Hz),100.87,54.60, 54.54,49.45,49.41,49.27,49.23,45.40.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝522.2426,calcdfor C27H29F2N7O2,522.2424.Purity:98.0％by HPLC.
实施例44：Schizocommunin衍生物-17的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-3代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率15％。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),11.30(s,1H),7.76(d,J＝12.7Hz,1H),7.61(d,J＝ 11.7Hz,1H),7.29(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.32(s, 1H),3.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.50-2.44(m,6H),2.23(s,3H), 2.21(s,6H).13C NMR(101MHz,Acetic-d3)δ167.89,159.92,151.39(d,J＝15.9 Hz),148.92,148.70,146.07,141.37(d,J＝17.4Hz),140.48(d,J＝10.8Hz),137.43 (d,J＝5.8Hz),132.76(d,J＝8.5Hz),125.20,115.47,109.37,108.85(d,J＝20.4 Hz),108.14(d,J＝24.9Hz),104.46,100.40(d,J＝3.1Hz),53.98,51.76,45.81, 41.51,36.32,28.22.ESI-HRMS[M+2H]+m/z＝255.6239,calcd forC26H29F2N7O2,255.6248.Purity:98.9％by HPLC.
实施例45：Schizocommunin衍生物-18的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-4代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率10％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.08(s,1H),7.65(d,J＝11.3Hz,1H),6.89(d,J＝11.4Hz,1H), 6.80(s,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝2.5Hz,1H),3.32-3.14(m,6H), 2.82-2.54(m,10H),2.45(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz, Acetic-d3)δ169.25,δ161.20(d,J＝3.1Hz),152.61,150.19(d,J＝10.3Hz),150.02, 147.02,143.42(d,J＝13.6Hz),141.84(d,J＝10.4Hz),138.55,134.17,125.87, 116.71(d,J＝9.0Hz),109.99(d,J＝22.2Hz),109.71,109.57(d,J＝7.9Hz),104.82 (d,J＝2.9Hz),101.73,54.01,53.15,52.86,47.10,42.74,39.59,24.44, 22.88.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝538.2733,calcd forC28H33F2N7O2,538.2737.Purity:99.6％by HPLC.
实施例46：Schizocommunin衍生物-19的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-5代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率18％。13C NMR(101 MHz,Acetic-d3)δ169.36,161.13,δ152.74(d,J＝5.4Hz),150.30,150.16,146.94, 142.70(d,J＝9.1Hz),141.89(d,J＝3.3Hz),138.65,134.38(d,J＝3.0Hz),125.85, 116.78(d,J＝8.5Hz),110.28(d,J＝9.1Hz),109.60(d,J＝22.4Hz),105.13(d,J＝ 2.6Hz),101.85,100.00,54.22,53.14,52.76,47.15,42.72,38.57,22.84.ESI-HRMS [M+2H]+m/z＝268.6323,calcdfor C28H31F2N7O2,268.6326.Purity:98.6％by HPLC.
实施例47：Schizocommunin衍生物-20的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-6代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率16％。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),11.31(s,1H),7.77(d,J＝12.7Hz,1H),7.61(d,J＝ 11.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝7.1Hz,1H),6.37(s, 1H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.50-2.40(m,12H),2.23(s,3H),1.51(t,J＝5.2Hz, 4H),1.42-1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ169.53,161.49,δ152.69(d, J＝4.5Hz),150.27,149.89,148.12,143.42(d,J＝4.2Hz),143.26(d,J＝9.8Hz), 138.83(d,J＝5.0Hz),133.95(d,J＝7.9Hz),126.70(d,J＝10.3Hz),115.73(d,J＝ 9.0Hz),110.20(d,J＝5.6Hz),109.94(d,J＝20.7Hz),109.03(d,J＝25.0Hz), 106.13,101.02,56.70,54.68,54.28,49.58,49.55,45.67,39.24,25.51,24.02.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝550.2757,calcd for C29H33F2N7O2,550.2737.Purity: 97.9％by HPLC.
实施例48：Schizocommunin衍生物-21的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-7代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率21％。1H NMR(400 MHz,Acetic-d3)δ7.52(d,J＝11.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝11.8Hz,1H), 6.78(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝6.4Hz,1H),3.83-2.73(m,2H),3.67(t,J＝8.5 Hz,2H),3.43-2.32(m,8H),3.03(s,3H),3.01(s,6H),2.22(dt,J＝12.4,6.2Hz, 2H).ESI-HRMS[M+H]+m/z＝524.2584,calcd forC27H31F2N7O2,524.2580.Purity: 99.8％by HPLC.
实施例49：Schizocommunin衍生物-22的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-8代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率25％。1H NMR(400 MHz,MeOD-d4)δ7.71(d,J＝11.4Hz,1H),7.24(d,J＝12.0Hz,1H),6.98(s,1H), 6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝7.0Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),3.22(t,J＝7.2 Hz,4H),2.86-2.76(m,6H),2.66(t,J＝7.2Hz,4H),2.39(s,3H),2.05-1.94(m, 2H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ169.57,161.53,δ152.74(d,J＝8.2Hz), 150.32,149.85(d,J＝1.7Hz),148.19,143.59(d,J＝14.2Hz),143.28(d,J＝10.0 Hz),138.83,133.93,126.79,115.77(d,J＝9.0Hz),109.92(d,J＝5.8Hz),109.74, 109.05(d,J＝25.0Hz),105.80(d,J＝4.1Hz),101.06,54.69,51.35,49.62,49.57, 46.66,45.64,42.15,24.70,10.67.ESI-HRMS[M+2H]+m/z＝276.6474,calcdfor C29H35F2N7O2,276.6483.Purity:99.4％by HPLC.
实施例50：Schizocommunin衍生物-23的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-9代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-2代替靛红，得红色固体，产率20％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ13.99(s,1H),7.67(d,J＝11.0Hz,1H),7.04(d,J＝11.7Hz,1H), 6.88(s,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.53(d,J＝6.5Hz,1H),6.35(s,1H),3.34-3.32 (m,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,4H),2.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.71-2.57(m,8H),2.39(s, 3H),2.01-1.92(m,2H),1.89-1.83(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.48,δ 160.92(d,J＝2.8Hz),150.04,149.93,148.18,147.82(d,J＝934.8Hz),143.09, 142.96,138.74,133.29,126.98,115.32(d,J＝8.7Hz),110.32(d,J＝7.6Hz),109.91 (d,J＝21.8Hz),108.28(d,J＝24.6Hz),106.81,101.74,54.84,50.96,49.65,46.57, 45.88,40.13,29.70,11.79.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝550.2737,calcdfor C29H33F2N7O2,550.2737.Purity:97.9％by HPLC.
实施例51：Schizocommunin衍生物-24的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-15代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，得黄色固体，产率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H), 7.82(d,J＝11.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz, 1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.22 (d,J＝2.7Hz,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(dd,J＝11.3,5.9Hz,2H),2.46(t,J ＝6.2Hz,2H),2.37(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(s,6H),2.20(s,6H),1.98-1.87(m, 4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.31,δ160.87(d,J＝3.1Hz),151.45(d,J＝ 245.8Hz),150.10,146.00,143.63(d,J＝13.7Hz),143.33,134.10,131.65,126.34, 125.48,122.30,120.61,110.36(d,J＝20.9Hz),110.31,109.90(d,J＝8.0Hz), 105.68(d,J＝3.9Hz),58.20,56.51,45.35,45.17,43.13,42.76,29.70,26.92, 25.61.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝550.2737,calcd for C29H33F2N7O2,550.2737.Purity: 99.2％by HPLC.
实施例52：Schizocommunin衍生物-25的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-2代替2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-6代替靛红，得黄色固体，产率43％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ14.40(s,1H),7.92(d,J＝12.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H), 7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H), 6.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(t,J＝7.1Hz,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,4H),2.68-2.54 (m,10H),2.38(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.07(t,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ166.96,160.74,δ155.06(d,J＝252.7Hz),153.81,150.08,147.11, 146.38(d,J＝10.0Hz),142.45,132.87,131.49,130.01,123.22,122.60,120.70, 116.06(d,J＝3.3Hz),115.94(d,J＝8.7Hz),112.68,112.56(d,J＝23.9Hz),109.39, 54.85,50.24,49.89,49.85,46.64,46.11,38.90,25.14,11.47.ESI-HRMS[M+H]+m/z ＝519.2886,calcd for C29H35FN6O2,519.2878.Purity:98.9％by HPLC.
实施例53：Schizocommunin衍生物-26的合成
方法同实施例28，所不同的是用2-甲基喹唑啉酮中间体-14代替 2-甲基喹唑啉酮中间体-1，靛红中间体-1代替靛红，得红色固体，产率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝11.6Hz, 1H),7.19(s,1H),6.75(t,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝8.9Hz,1H),6.36(s,1H),6.09 (s,1H),3.68(s,3H),3.37-3.26(m,6H),2.58-2.51(m,4H),2.48(t,J＝6.2Hz,2H), 2.34(s,3H),2.28(s,6H),1.95-1.80(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetic-d3)δ 171.29,δ161.76(d,J＝3.1Hz),152.52,151.36(d,J＝245.7Hz),150.14,145.90, 144.96,143.43(d,J＝13.6Hz),133.80,128.06,120.78,112.21,110.44(d,J＝21.6 Hz),109.48(d,J＝8.0Hz),109.05,105.18(d,J＝3.7Hz),98.12,55.50,52.68,45.13, 42.58,39.65,31.11,23.27.ESI-HRMS[M+H]+m/z＝520.2837,calcd forC28H34FN7O2,520.2831.Purity:98.5％byHPLC.
试验例1：实施例28～53合成的Schizocommunin衍生物对端粒G-四链体的结合与稳定能力
一、FRET实验方法：
1.配制缓冲溶液。配制PH值为7.4，分别含有60mM KCl的10mM Tris-HCl 缓冲溶液。
2.使用5’端标记供体发色团FAM(6-carboxyfluorescein)、3’端标记受体发色团TAMRA(6-carboxytetramethylrhodamine)的DNA，并在使用前稀释至400nmol/L，随后在95℃加热5分钟变性再缓慢退火至室温。
双标记的DNA包括以下序列：
F21T：5’-FAM-d(GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG)-TAMRA-3’
F10T：5’-FAM-d(TATAGCTATA-HEG-TATAGCTATA)-TAMRA-3’
3.将10μL浓度2μm/L的化合物溶液与10μL400nmol/L的F21T混合，吹匀。
37℃放置1个小时，将得到的样品溶液转移到LightCycler毛细管中，使用RocheLightCycler 2型荧光定量PCR仪进行是实验。实验条件参数设置包括：激发波长设置为470nm，监测530nm的发射荧光强度；温度范围设置为37-99℃，升温间隔为1℃，平衡30秒后采样。实验结束后，Tm值计算用Origin软件拟合。
二、SPR实验方法：
1.配制缓冲溶液：
配制pH值为7.4，含有150mM KCl和0.005％Tween-20的50mM Tris-HCl 缓冲溶液，并用滤膜过滤(0.22μM)，备用。
2.配制样品溶液：
用缓冲液将化合物梯度稀释到多种不同的浓度，备用。
3.DNA的固定：
将生物素标记的DNA(biotinylated duplex DNA和biotinylated HTG21)固定在带有链亲和素标记的芯片上。
4.实验过程：
结合过程：先将六种不同浓度的化合物溶液以25μL/min的速度流过芯片，持续5分钟；解离过程：化合物和DNA结合后，再用SPR缓冲液同样以25μL/min 的速度流过芯片，持续10分钟。每两次测试之间用1M的KCl冲洗芯片。
表1.Schizocommunin衍生物对端粒G-四链体的结合与稳定能力
试验例2：实施例28～53合成的Schizocommunin衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选取部分代表性的化合物，对多种肿瘤细胞株采用MTT法进行体外细胞毒测定。在对数生长期的细胞中加入不同浓度的Schizocommunin衍生物，作用48 h后，加入MTT在37度孵育4小时，然后加入DMSO，测定其吸光度值。分别计算出抑制细胞生长50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示。结果表明这系列化合物在体外对肿瘤细胞株有较强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
表2.Schizocommunin衍生物对肿瘤细胞株生长的抑制作用
Claims (10)
1.一种Schizocommunin衍生物，其特征在于，所述Schizocommunin衍生物的结构式如下：
式中：R1、R3为氢或氟原子，R2为胺基、取代胺基、五元或六元杂环基，R4为氢原子、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基，R5为氢原子、胺基、取代胺基、卤代烃、五元或六元杂环基、R6为氢原子或烷基；取代基为胺基、五元或六元杂环基。
2.根据权利要求1所述Schizocommunin衍生物，其特征在于，所述R2为NH(CH2)nNR7或NR7，所述R4为CH3N(CH2)nNR7或NR7，所述R5、R6为CH2(CH2)nNR7；所述R7为烷基、取代烷基、环烷烃基、五元或六元杂环基，所述n为2、3或4。
3.根据权利要求2所述Schizocommunin衍生物，其特征在于，所述R7为C2-4的烷基、C4-5的环烷烃基、五元或六元杂环基。
4.根据权利要求1所述Schizocommunin衍生物，其特征在于，所述R2为胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基乙二胺基、哌啶基、咪唑基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基，所述R6为氢原子或甲基。
5.一种权利要求1所述Schizocommunin衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
S1：2-氨基-4-氟苯甲酸或2-氨基-4,5-二氟苯甲酸与乙酸酐环合得化合物Q1
S2：化合物Q1与浓氨水或胺类化合物H2NR6取代、环合，得化合物Q2
S3：化合物Q2与胺类化合物HR2进行取代反应，得2-甲基喹唑啉酮中间体
S4：将2-甲基喹唑啉酮中间体和靛红或靛红中间体缩合即得Schizocommunin衍生物。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，S4中，所述靛红中间体为6-氟靛红或者5,6-二氟靛红与胺类化合物、五元或六元杂环化合物HR4进行取代反应得到。
7.权利要求1～4任一所述Schizocommunin衍生物在制备抗癌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述Schizocommunin作为端粒G-四链体稳定剂应用于抗癌药物的制备。
9.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述癌为卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、肝癌、白血病、小细胞肺癌、皮肤癌、上皮细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、恶性胶质瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
10.一种抗癌药物，其特征在于，所述抗癌药物包含权利要求1～4任一所述Schizocommunin衍生物。
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