JP2022116171A

JP2022116171A - ６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル化合物

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Publication number: JP2022116171A
Application number: JP2022085223A
Authority: JP
Inventors: ジャックスフランソワドレフュス，ニコラス; Jacques Francois Dreyfus Nicolas; エドゥアルドロペス，ホセ; Eduardo Lopez Jose; ラリー，ジュニア．ウィネロスキ，レオナルド; Larry Winneroski Leonard Jr; マイケルウォーリー，エリック; Michael Woerly Eric
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2018-09-26
Filing date: 2022-05-25
Publication date: 2022-08-09
Anticipated expiration: 2039-09-19
Also published as: US20200095254A1; CN112955446B; WO2020068530A1; AR116428A1; US20200354370A1; CA3113968C; TW202026293A; EP3856739A1; JP7081047B2; CA3113968A1; US10836773B1; JP2022502389A; US10752632B2; CN112955446A; JP7560511B2; TWI716107B

Abstract

【課題】アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療のための化合物の使用を提供する。【解決手段】式ＩＩ：JPEG2022116171000055.jpg47109に例示される化合物であって、式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規の６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル化合物
、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を使用して神経変性障害、例えばアルツハ
イマー病（ＡＤ）を治療する方法、並びにこの化合物の合成に有用な中間体及びプロセス
に関する。

本発明は、ＡＤ、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）並びに総称してタウオパチーとして知られ
るタウ介在性神経変性症に関与する他の疾患及び障害の治療の分野に存する。

ＡＤは、世界中で何百万人もの患者が罹患している破壊的な神経変性障害である。患者に
一過性の対症効果のみを与える、市場における現行の承認薬の観点から、ＡＤの治療には
重大な満たされていない要求がある。

神経原線維変化（ＮＦＴ）及び神経絨毛糸（ＮＴ）を生じさせる、対らせん状フィラメ
ント（ＰＨＦ）及び直線状又はねじれ状フィラメントなどの、フィラメント状構造への微
小管関連タンパク質タウのオリゴマー化は、ＡＤ及び他のタウオパチーの決定的な病理学
的特徴の１つである。ＡＤ罹患者の脳内のＮＦＴの数は、この疾患の重症度と密接に相関
することが認められていて、タウがニューロン機能障害及び神経変性において重要な役割
を担うことを示唆している（Ｎｅｌｓｏｎｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ
ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ．，７１（５），３６２－３８１（２０１２））。タウ病変は、
より進行性の高い疾患経過の症例が、より進行性の低い症例よりもタウ負担が高いという
点で、ＰＳＰの疾患期間と相関することが示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｅｔａｌ
．，Ｂｒａｉｎ，１３０，１５６６－７６（２００７））。

過去の研究（Ｙｕｚｗａｅｔａｌ．，ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，４（８），４
８３－４９０（２００８））は、ＡＤ及び関連するタウ介在性神経変性障害の治療におい
て、タウ過剰リン酸化及び病理学的タウへの凝集を制限するＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（Ｏ
ＧＡ）阻害剤の治療可能性を裏付けている。つい最近では、ＯＧＡ阻害剤であるチアメッ
ト－Ｇが、ＪＮＰＬ３タウマウスモデルにおける運動ニューロン喪失の遅延（Ｙｕｚｗａ
ｅｔａｌ．，ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，８，３９３－３９９（２０１２））及び
Ｔｇ４５１０タウマウスモデルにおけるタウ病変及び変性神経突起の低減（Ｇｒａｈａｍ
ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７９，３０７－３１３（２０１
４））と関連付けられている。したがって、ＯＧＡ阻害剤は、過リン酸化した病理形態の
タウの蓄積を低減するための、有効な治療アプローチとして認識されている。

米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８２号は、ＡＤなどのタウオパチーの治療に
有用なあるグリコシダーゼ阻害剤を開示している。国際公開第２０１８／１０９１９８
Ａ１号及び国際公開第２０１８／１０９２０２Ａ１号は、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウオ
パチーの治療に有用なあるＯＧＡ阻害剤を開示している。

脳浸透性であるＯＧＡ阻害剤は、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウ介在性神経変性障害の治療
を提供することが望まれる。

発明を解決するための手段

本発明は、ＯＧＡの強力な阻害剤である、ある新規化合物を提供する。さらに、本発明は
、ＡＤ及びＰＳＰなどのタウオパチーを効果的に治療するために十分に脳浸透性の可能性
を備えた、ＯＧＡの強力な阻害剤である、ある新規化合物を提供する。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物であって

式中、
Ｒが、水素又はメチルであり、
Ｚが

である、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式ＩＩの化合物であって、

式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、アルツハイマー病を、そのような治療を必要とする患者において治療する方
法であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に
投与することを含む、方法も提供する。

本発明は、軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を、そのような治療を必要とす
る患者において予防する方法であって式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩の有効量を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。

本発明は、進行性核上麻痺を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法
であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投
与することを含む、方法も提供する。本発明は、患者のタウ介在性神経変性障害を治療す
る方法であって、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をそ
のような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法も提供する。

さらに、本発明は、療法において使用するための、特にアルツハイマー病の治療に使用
するための、又は軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防に使用するのための
、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明
は、進行性核上麻痺の治療に使用するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的
に許容される塩を提供する。本発明は、タウ介在性神経変性障害の治療に使用するのため
の、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。

またさらに、本発明は、アルツハイマー病を治療するための、又は軽度認知障害からア
ルツハイマー病への進行を予防するための薬剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化
合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。加えて、本発明は、進行性核上麻
痺を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に
許容される塩の使用を提供する。本発明は、タウ介在性神経変性障害を治療するための薬
剤を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も
提供する。

本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の薬
学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物をさらに提供する。
本発明はさらに、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上
の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調
製する方法を提供する。

軽度認知障害は、経時的に軽度認知障害からアルツハイマー病までを呈する患者の臨床
所見及び進行に基づき、アルツハイマー病と関連した認知症の潜在的な前駆期として定義
されている。「軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を予防すること」という用語は
、患者における軽度認知障害のアルツハイマー病への進行を抑制すること、遅延させるこ
と、停止させること又は回復させることを含む。

本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」という用語は、既存の症状又
は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、停止させること又は回復させ
ることを含む。
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、ヒトを示す。

本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、患者への単回または複数回投与の
際に、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物又はその薬学的
に許容される塩の量又は投与量を示す。

有効量は、既知技法の使用によって、及び同様の状況下で得られた結果を観察すること
によって、当業者により容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患
者の人種；患者のサイズ、年齢及び健康状態全般；関与する特定の疾患又は障害；疾患又
は障害の関与度又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；
投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された投与計画；併用薬の使用；並びに他の
関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が考慮される。本発明の化合
物は、体重１ｋｇあたり約０．１～約１５ｍｇの範囲内に含まれる１日当たりの投薬量で
有効である。

本発明の化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与され
る薬学的組成物として製剤化される。好ましくは、そのような組成物は経口投与用である
。このような薬学的組成物及びこれを調製するためのプロセスは、当分野で周知である（
例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ
，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、本発明の治療方法において特に有用で
あり、特定の配置が好ましい。本発明の化合物の以下のリストは、そのような配置につい
て説明する。これらの選好が、本発明の治療方法及び化合物の両方に適用可能であること
が理解されるであろう。
本発明の化合物は、

（式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである。）
及びその薬学的に許容される塩を含む。

ピロリジン環上のメチル及び酸素置換基がシス又はトランス配置にある式Ｉの化合物又
はその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれ、シス配置が好ましい。例えば
、当業者は、以下のスキームＡに示すように、ピロリジン環の５位のメチルが３位の酸素
に対してシス配置にあることを理解するであろう。
スキームＡ

さらに、当業者は、以下のスキームＢに示すように、ピロリジン環上の５位のメチルが
３位の酸素に対してトランス配置にあることを理解するであろう。
スキームＢ

Ｒがメチルである場合、メチル基が（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置にあり得ることが好まし
く、Ｒがメチルである場合、メチル基が（Ｓ）配置にあることが特に好ましい。

本発明は、全ての個々のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ体を含む上
記化合物のエナンチオマーの混合物を企図するが、式Ｉａの化合物及びその薬学的に許容
される塩が好ましい。

個々のエナンチオマーは、本発明の化合物の合成における任意の好都合な時点において
、当業者によって、選択的結晶化技術、キラルクロマトグラフィ（例えばＪ．Ｊａｃｑｕ
ｅｓ，ｅｔａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓ
ｏｌｕｔｉｏｎｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１及
びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌａｎｄＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，” Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ，１９９４を参照のこと。）、又は超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（例え
ばＴ．Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ；“ＳｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌＦｌｕｉｄＣｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙＰｒｉｍｅｒ，” ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｊｕ
ｌｙ２０１５を参照のこと。）などの方法によって分離又は分割され得る。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、当分野で周知の標準的条件下での
本発明の化合物の適切な遊離塩基及び適切な薬学的に許容される酸の、適切な溶媒中での
反応によって形成され得る。例えばＧｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔｓｅｌｅｃｔｉ
ｏｎｆｏｒｂａｓｉｃｄｒｕｇｓ，” ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎ
ａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）；Ｂａｓ
ｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔａｌ．“ＳａｌｔＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＯｐｔｉｍ
ｉｚａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＮｅ
ｗＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｔｉｔｉｅｓ，” ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅ
ｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）；及
びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ
，” ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，６６
：１－１９，（１９７７）を参照のこと。

本発明の化合物又はその塩は、当業者に既知の種々の手順によって調製されてよく、そ
のうちのいくつかを、以下のスキーム、調製法及び実施例で説明する。以下のスキームに
おける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕及び結
晶化を含む、当分野で周知の従来の方法によって回収することができる。以下のスキーム
において、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義した通りである。試薬及
び出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく
、以下のスキーム、調製及び実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。さら
に、当業者は、式Ｉの化合物が、当業者によって調製可能である対応する立体化学的配置
を有する出発材料又は中間体を使用することによって調製され得ることを理解する。

ある省略形は次のように定義される。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示す。「Ａｃ」は
アセチルを示す。「ＡｃＯＨ」は酢酸を示す。「Ａｃ_２Ｏ」は無水酢酸を示す。「ＢＯＣ
」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを示す。「ＣＢｚ」はカルボニルベンジルオキシを示
す。「ＤＣＭ」は、塩化メチレン又はジクロロメタンを示す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプ
ロピルエチルアミンを示す。「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンを示す。「ＤＭＦ」は
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを示す。「
ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを示す。「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミ
ン四酢酸を示す。「ＥＳ／ＭＳ」はエレクトロスプレー質量分析を示す。「ＥｔＯＡｃ」
は酢酸エチルを示す。「ＥｔＯＨ」はエタノール又はエチルアルコールを示す。「ｈ」は
１時間又は複数時間を示す。「ＩＰＡ」はイソプロパノール又はイソプロピルアルコール
を示す。「ＪｏｈｎＰｈｏｓ」は２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルを
示す。「ＫＯ－ｔ－Ｂｕ」はカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドを示す。「Ｍｅ」はメチル
を示す。「ｍｉｎ」は１分又は複数分を示す。「ＭＴＢＥ」はメチル－ｔｅｒｔ－ブチル
エーテルを示す。「ＮＡＤＰ」は、β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸二
ナトリウム塩を示す。「ＮａＯ－ｔ－Ｂｕ」はナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドを示す
。「ＯＡｃ」はアセテート又はアセトキシを示す。「ＲＴ」は室温を示す。「ＴＥＡ」は
トリエチルアミンを示す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を示す。「ＴＨＦ」はテトラヒ
ドロフランを示す。「ＴＭＥＤＡ」はテトラメチルエチレンジアミンを示す。「Ｔｒｉｓ
」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又は２－アミノ－２－（ヒドロキシメチ
ル）プロパン－１，３－ジオールを示す。「［α］_Ｄ ^２０」は、２０^℃及び５８９ｎｍで
の比旋光度を示し、ここでｃはｇ／ｍＬ単位の濃度である。

スキーム１

スキーム１は、式ＩＩの化合物の合成を示している。スキーム１、ステップＡにおいて
、適切な２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロピリミジンヒドロクロリド（Ｘ＝
Ｎ）又は２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロピリジンヒドロクロリド（Ｘ＝Ｃ
Ｈ）は、当業者に周知の多種多様なアシル化剤の下でアシル化され得る。例えば、約１当
量の２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンヒドロクロ
リド（Ｘ＝Ｎ）又は２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジ
ンヒドロクロリド（Ｘ＝ＣＨ）をＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解させてよく、約４当
量の好適な非求核塩基、例えばＴＥＡ、ピリジン又はＤＩＰＥＡを添加してよく、混合物
を約１．１当量の塩化アセチルを添加して、ＲＴにて約１５～２０時間にわたって滴加処
理してよい。得られた反応生成物は、抽出及びクロマトグラフィーなどの当分野で周知の
技術によって単離され得る。例えば、アシル化反応は、ＮａＨＣＯ_３，Ｃｓ_２ＣＯ_３又は
ＫＨＣＯ_３などの好適な水性弱塩基でクエンチされ得て、得られた二相は、ＤＣＭなどの
好適な有機溶媒で抽出され得て、合わせた有機物は水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次抽出さ
れ、Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの好適な乾燥剤で乾燥させられ得て、濾液は減圧下
で濃縮され得る。得られた残渣は、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ又はアセトンなどの極性及び
非極性有機溶媒の好適な混合物を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製され得て、スキーム１、ステップＡの所望のアシル化生成物が得られる。

スキーム１、ステップＢにおいて、適切にＮ保護された市販のヒドロキシピロリジンに
よる求核芳香族置換は、当分野で周知である。当業者は、除去を容易にするために、必要
に応じて、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル又はメチルなどの、多種多様の求核的に安定なＮ保
護基が使用され得ることを認識するであろう。例えば、１当量の適切にＮ保護された４－
ヒドロキシ－２－メチルピロリジンは、好適な極性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４
－ジオキサン又はＤＭＳＯ中、約０^℃～約ＲＴにて、約２当量の好適な強塩基、例えばＮ
ａＨ、ＫＯ－ｔ－Ｂｕ又はＮａＯ－ｔ－Ｂｕで処理され得る。約１．２当量の、スキーム
１、ステップＡの所望のアシル化生成物は、約０^℃～約ＲＴにて添加され得て、得られた
混合物は約ＲＴにて１２～２４時間にわたって撹拌され得る。得られた反応生成物は、抽
出及びクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、反
応混合物は水で希釈され、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得て、
合わせた有機抽出物は水、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳ
Ｏ_４などの好適な乾燥剤で乾燥され得て、濾液は減圧下で濃縮され得る。得られた残渣は
、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ又はアセトンなどの極性及び非極性有機溶媒の好適な混合物を
使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製され得て、スキーム１
、ステップＢの所望の生成物が得られる。当業者は、市販のヒドロキシピロリジンの異な
る異性体（例えば、シス又はトランス）が、スキーム１、ステップＢの生成物の異なる異
性体を与えることを認識するであろう。

スキーム１、ステップＣにおいて、当業者は、保護基の除去が、当分野で周知の一連の
条件下で達成され得ることを認識するであろう。例えば、ＰＧ＝ＢＯＣである場合、スキ
ーム１、ステップＢの生成物は、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒に溶解され、有機溶媒（（
例えば、Ｅｔ_２Ｏ、１，４－ジオキサン）又はＴＦＡに溶解させたＨＣｌなどの適切な酸
で処理され得て、得られた反応混合物は、約ＲＴ～約８０^℃にて約３０分～８時間撹拌さ
れ得る。得られた反応生成物は、蒸発などの当分野で周知の技術によって単離され得る。
例えば、反応混合物は減圧下で濃縮され得て、スキーム１、ステップＣの生成物のＨＣｌ
塩が得られる。

スキーム１、ステップＤにおいて、Ｎ－Ｃ結合形成は、ハロゲン化アルキルの求核置換
、遷移金属触媒作用を含む、当分野で周知の様々な方法の下で、又は還元的アミノ化条件
下で達成され得る。例えば、約１当量の６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチア
ゾール－５－カルバルデヒドなどの適切に置換されたアルデヒド及び１当量の脱保護され
たピロリジンヒドロクロリド（スキーム１、ステップＣの生成物）は、ＤＣＭなどの好適
な有機溶媒に溶解され得て、得られた溶液は、約２．５～２．７５当量のＤＩＰＥＡ又は
ＴＥＡなどの非求核塩基で約３０分～約１時間処理され得る。約３当量のナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリ
ドなどの好適なボロヒドリド還元剤が添加され得て、得られた混合物は約ＲＴで約１２～
２４時間撹拌され得る。得られた反応生成物は、抽出及びカラムクロマトグラフィーなど
の当分野で周知の技術によって単離され得る。例えば、反応混合物は、ＮａＨＣＯ_３など
の飽和弱塩基性水溶液でゆっくりとクエンチされ得る。得られた混合物は、ＤＣＭ又はＥ
ｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒で抽出され得て、合わせた有機抽出物は、水、飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で順次洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの好適な乾燥剤で乾燥され、
濾過され得て、濾液は減圧下で濃縮され得る。得られた残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ
若しくはアセトン又はＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中のメタノールなどの極性及び非極性有
機溶媒の好適な混合物を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精
製され得て、式ＩＩの化合物が得られる。

スキーム２

スキーム２は、必要な６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カ
ルバルデヒドの調製を示す。スキーム２、ステップＡにおいて、当業者は、５－ブロモ－
２，４－ジフルオロアニリンが、ＲＴにてＡｃ_２Ｏ又はＡｃＣｌなどの好適なアシル化
試薬で処理され、約６０℃まで加熱され得て、アシル化アニリンが得られることを認識す
るであろう。例えば、約１当量の５－ブロモ－２，４－ジフルオロアニリンは、約１１当
量のＡｃ_２Ｏに添加され、得られた混合物を約１０分間撹拌しながら約６０℃まで加熱さ
れ得る。得られた混合物は減圧下で濃縮され、ヘプタン中で撹拌され、得られた固体は濾
過により収集され得て、スキーム２、ステップＡの生成物であるＮ－（５－ブロモ－２，
４－ジフルオロ－フェニル）アセトアミドが得られる。

スキーム２、ステップＢにおいて、アミドは、好適な有機溶媒中で、元素硫黄、ローソ
ン試薬又はアンモニウムホスホロジチオエートなどを用いて、当分野で周知の様々な条件
下でチオアミドに変換され得る。より具体的には、約１当量のＮ－（５－ブロモ－２，４
，－ジフルオロ－フェニル）アセトアミドは、約０．５当量のピリジン－１－イウム－１
－イル－［ピリジン－１－イウム－１－イル（スルフィド）ホスフィノチオイル］スルフ
ァニル－スルフィド－チオキソ－ホスファンによって（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２
０１１，７６，１５４６－１５５３）、ＡＣＮ中で処理され、８５℃にて一晩撹拌され得
る。反応混合物は減圧下で濃縮され得て、得られた残渣はＥｔＯＡｃに溶解され得て、混
合物は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され得て、濾液は
減圧下で濃縮され得て、スキーム２、ステップＢの生成物であるＮ－（５－ブロモ－２，
４－ジフルオロ－フェニル）チオアセトアミドが、さらなる精製なしでの使用に好適な粗
製油として得られる。

スキーム２、ステップＣにおいて、当業者は、Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ
－フェニル）チオアセトアミドが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮなどの極性非プロトン性溶
媒中でＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＮａＯ－ｔ－Ｂｕなどの適切な塩基の添加によって、ベ
ンゾチアゾールに環化され得ることを認識し得る。より具体的には、約１当量のチオアミ
ドは、ＤＭＦ中でわずかに過剰のＮａＯ－ｔ－Ｂｕで処理され、一晩撹拌しながら約４０
℃まで加熱され得る。生成物は、当業者によく知られているような抽出技術を利用して単
離され得る。例えば、濃縮された反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解され、Ｈ_２Ｏ及び飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、濃縮され得て、スキーム２
、ステップＣのベンゾチアゾール生成物が提供される。

スキーム２、ステップＤにおいて、ベンゾチアゾールは、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ
などの極性非プロトン性溶媒中で、ＰｄＣｌ_２，Ｐｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）
_３を含む一連のパラジウム触媒、ＰＰｈ_３，ＰＢｕ_３、ｄｐｐｆ又はＪｏｈｎＰｈｏｓを
含むリガンド及びＣＯ、ＣＯ／Ｈ_２、ＨＣＯＯＬｉ、ＨＣＯＯＫなどのカルボニル源を使
用して、当分野で十分に説明されているように、臭素を有する部位のカルボニル化を受け
る得る。より具体的には、約２当量のＨＣＯＯＫは、ＤＭＦなどの好適な極性溶媒中に溶
解された、約０．０５～０．１５当量のＰｄ（ＯＡｃ）_２、約０．０５～０．１５当量の
ＪｏｈｎＰｈｏｓなどの好適なホスフィンリガンド、約１．２当量の１，１，３，３－テ
トラメチルブチルイソシアニド及び約１当量の５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－
１，３－ベンゾチアゾールを含有する反応混合物に添加され得る。反応混合物は約６５℃
まで加熱され、一晩撹拌され、ＲＴまで冷却され得て、パラジウム媒介反応の粗アルデヒ
ド生成物は、当分野で周知の技術を利用して単離及び精製され得る。例えば、残渣はＥｔ
ＯＡｃに溶解され、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄され、
ヘプタン：ＥｔＯＡｃなどの好適な有機溶媒の混合物の勾配を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーを使用して精製され得て、スキーム２、ステップＤの生成物である所望のカル
ボニル化ベンゾチアゾールが得られる。

スキーム３

スキーム３、ステップＡにおいて、５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，３－
ベンゾチアゾールを窒素下で、エチレングリコールなどの好適な溶媒中の約０．０３当量
の［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドな
どの好適なパラジウム触媒及び約３当量のトリメチルアミンと化合させる。約５当量の１
－ビニルオキシブタンを混合物に添加し、反応物を約１００℃で約１８時間加熱する。Ｒ
Ｔまで冷却した後、反応物を過剰のＨＣｌ水溶液で処理し、生成物である１－（６－フル
オロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノンを、当分野で周知の
標準抽出技術を使用して単離する。

スキーム３、ステップＢでは、１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチア
ゾール－５－イル）エタノンは、オートクレーブ内にてトルエンなどの好適な溶媒中で、
触媒量の（Ｒ）－Ｒｕｃｙ－ｘｙｌＢｉｎａｐ（ＣＡＳ番号１３８４９７４－３８－２）
及び約０．０４当量のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して、（１Ｓ）－１－（６－
フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノールに変換される
。オートクレーブを約－１０℃まで冷却し、約４．５時間撹拌しながら約４５０ｐｓｉま
で水素を充填する。次に、反応物をＲＴまで加温し、約１５時間撹拌し、次いで濃縮し、
ステップＢの生成物を、フラッシュクロマトグラフィーなどの当分野で周知の技術によっ
て単離する。

スキーム３、ステップＣにおいて、（Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチルベンゾ［
ｄ］チアゾール－５－イル）エタン－１－オールをジオキサンなどの好適な溶媒に溶解さ
せ、約０．５当量の１－ホルミルピロリジン及び約２．５当量の塩化ベンゾイルで処理す
る。室温にて約３６時間撹拌した後、反応混合物を約０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈
し、約１．５当量のＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを混合物に滴加する。次に、混合
物をＲＴまで加温し、過剰の飽和クエン酸水溶液に添加して、所望の生成物である５－［
（１Ｒ）－１－クロロエチル］－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール
を標準抽出技術及び後続のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって単離する。

スキーム３、ステップＤにおいて、適切に置換されたピロリジンをアセトニトリルなど
の好適な溶媒に溶解させ、約０．８当量の５－［（１Ｒ）－１－クロロエチル］－６－フ
ルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール及び過剰の炭酸セシウムで処理して、約
６８℃にて約２１時間撹拌する。次に、Ｒがメチルである式Ｉの生成物を、当分野で周知
の条件下で単離及び精製する。

スキーム４

スキーム４において、ステップＡ～Ｄは、スキーム１、ステップＡ～Ｄにて上記したも
のと本質的に類似した方法で行われる。

スキーム５

スキーム５において、ステップＡ～Ｄは、スキーム１、ステップＡ～Ｄにて上記したも
のと本質的に類似した方法で行われる。
調製及び実施例

以下の調製及び実施例は、本発明をさらに説明し、本発明の化合物の代表的な合成を示
す。試薬及び出発材料は、当業者によって容易に入手可能であるか、又は容易に合成され
得る。調製及び実施例は、限定されずに例示により説明され、当業者により様々な変更が
行われ得ることを理解されたい。

ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ^{（登録商標）}ＨＰ１１００液体クロマトグラフィ
ーシステムにて行う。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブ及び／又はネガティ
ブモードで取り込み）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣにインターフェース接続されたＭａｓｓ
ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で行う。ＬＣ－ＭＳ条件（低
ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ^{（登録商標）}ＧＥＭＩＮＩ^{（登録商標）}ＮＸＣ
１８２．１×５０ｍｍ３．０μｍ、勾配：５～１００％Ｂで３分間、次いで１００％
Ｂで０．７５分間、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：
０．１％ＨＣＯＯＨ含有脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸含有ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ
。代替ＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ^{（登録商標）}ＭＳＣ１８カラ
ム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：５％の溶媒Ａで０．２５分間、５％～１００％
の溶媒Ｂで３分間及び１００％の溶媒Ｂで０．５分間又は１０％～１００％の溶媒Ｂで３
分間及び１００％の溶媒Ｂで０．７５分間の勾配、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流
量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波
長：２１４ｎｍ。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩＨＤ４００ＭＨｚＮＭＲＳｐ
ｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで行い、残留溶媒［ＣＤＣｌ_３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ_３）_２Ｓ
Ｏ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用して、ＣＤＣｌ_３溶液又はＤＭＳＯ溶液とし
て得られ、ｐｐｍで報告する。ピーク多重度を報告する場合、次の省略形が使用され得る
：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ－ｓ
（広帯一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数（Ｊ）を
報告する場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

調製１
１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－
イル）エタン－１－オン

スキーム１、ステップＡ（Ｘ＝Ｎ）：２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［
３，４－ｄ］ピリミジンＨＣｌ（１０．４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の０^℃のＤＣＭ（２５
０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（３７ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（５．２ｍＬ、７
３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物をＲＴで１９時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（
５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ _３水溶液（２００ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２
×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、珪藻土
に吸着させ、ヘキサン中５０～１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に
表題化合物を得る（５．１７ｇ、収率４８％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）
．

調製１の代替手順
２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンヒドロクロリ
ド（３２．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ；国際公開第１７／０７１６３６号を参照のこと）を乳
鉢及び乳棒で微粉末に粉砕する。粉末をフラスコに移し、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）及びピリ
ジン（３５．０ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。反応混合物を氷水浴中で激
しく撹拌し、塩化アセチル（１５．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加し
、添加の間、内部温度を１０℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて２時間激しく撹拌
し、次に氷水浴中で撹拌し、２ＭＨＣｌ水溶液（３２０ｍＬ）を５分にわたって添加し
、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、珪藻
土のショートパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄する
。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣を５０％シク
ロペンチルメチルエーテル／ヘプタン（３００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を５０℃の加熱
ブロック内で３０分間激しく撹拌する。混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。濾過した固
体を真空下４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（２９．３８ｇ、収率８８％）を薄褐
色固体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）．

調製２
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－アセチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－
ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カ
ルボキシレート

スキーム１、ステップＢ（Ｘ＝Ｎ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキ
シ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）
及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の０^℃の溶液に、鉱油中の６０％質量のＮａＨ（０．８３ｇ、２
０．７ｍｍｏｌ）を一度に添加して、混合物を２５分間撹拌する。１－（２－クロロ－５
，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン
（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、混合物を４５
分にわたってＲＴまでゆっくり加温して、混合物をＲＴで１９時間撹拌する。反応混合物
を水（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮す
る。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中５０～９０％アセトンの勾配で溶離さ
せる、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフ
ィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（３．０７ｇ、収率８２％）。ＥＳ／ＭＳｍ
／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_９）．
調製２の代替手順

フラスコに、鉱油（５．３７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５４ｍＬ）中の６０％
ＮａＨをＲＴにて添加する。フラスコを氷水浴中で撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４
Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１３．５ｇ、
６７．１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１５９８－１６１１を参照
のこと）のＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液を５分間にわたって添加し、添加中は内部温度を１０
℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて約１５分間、続いて４１℃の加熱ブロック内で
約１０分間撹拌する。混合物に１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３
，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン（２０．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２９７ｍＬ）によるスラリーを、蠕動ポンプを用いて１時間にわたって滴加する
。反応混合物を４０℃の加熱ブロック内で一晩撹拌し、氷水浴で０^℃まで冷却し、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）を５分間にわたって添加する。２－メチルテトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ）を添加する。混合物をＲＴにて５分間撹拌し、分液漏斗に移し、層を分
離する。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽
出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５．
２ｇ、収率９９％超）を暗赤／茶色油として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｎ
ａ）．

調製３
１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７
－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンヒド
ロクロリド

スキーム１、ステップＣ（Ｘ＝Ｎ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－
アセチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキ
シ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２５ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌの１，４－ジオキサン（６．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）
溶液を添加する。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌する。得られた懸濁液を減圧下で濃
縮し、得られた残渣を真空下に１時間置いて、表題化合物（１．４８ｇ、収率９９％超）
を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）．

調製４
１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７
－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン

フラスコにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（６－アセチル－５，７－ジヒド
ロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ］－２－メチル－ピロリジン－１
－カルボキシレート（３５．２３ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１７６
ｍＬ）を添加する。反応混合物を氷水浴（内部温度１０℃）中で撹拌し、５ＭＨＣｌ水
溶液（１７６ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加して、添加中、内部温度を
１５℃未満に維持する。反応混合物をＲＴにて１時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）及び水（５ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、層を分離する。水層を氷水浴で冷却し、Ｄ
ＣＭ（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）を添加する。混合物を激しく撹拌し、固体リン
酸カリウム一水和物（１８５ｇ、８０３．３７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加する。
混合物をＲＴにて５分間撹拌し、珪藻土のショートパッドを通過させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ
）及び水（５０ｍＬ）で洗浄して、層を分離する。水層に固体リン酸カリウム一水和物（
２３．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて５分間撹拌して、混合物をＤ
ＣＭ（３×１８０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、減圧下で
濃縮して、表題化合物（１８．２３ｇ、収率６７％）を褐色泡状固体として得る。ＥＳ／
ＭＳｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）．

調製５
１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イ
ル）エタン－１－オン

スキーム１、ステップＡ（Ｘ＝ＣＨ）：２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ
［３，４－ｂ］ピリジンヒドロクロリド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の０^℃のＤＣＭ（
１３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４
ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。得られた混合物
をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣ
Ｍ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、珪藻土に吸着させ、ヘキサン中５
０～１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（０．
９５ｇ、収率９２％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）．

調製６
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－アセチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－
ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－カル
ボキシレート

スキーム１、ステップＢ（Ｘ＝ＣＨ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロ
キシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ
）、１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－
イル）エタン－１－オン（０．４７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）のＲＴ
の溶液に、ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（０．４５ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を５０
^℃で４．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽
出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解
させ、ヘキサン中４０～１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題
化合物を得る（０．３４ｇ、収率４７％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４
Ｈ_９）．

調製７
１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７
－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンヒドロ
クロリド

スキーム１、ステップＣ（Ｘ＝ＣＨ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６
－アセチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）オキ
シ）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌの１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ、４．
８ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌する。得られた懸濁液
を減圧下で濃縮し、得られた残渣を真空下に１時間置いて、表題化合物（０．２８ｇ、収
率９９％超）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）．

調製８
Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）アセトアミド

スキーム２、ステップＡ：フラスコに、加熱ブロック内で約６１℃（内部温度６０℃）
にて撹拌しながらＡｃ_２Ｏ（３８９ｍＬ）を添加する。フラスコに５－ブロモ－２，４－
ジフルオロアニリン（７７．７ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加
し、添加中は内部温度を６５℃未満に維持する。反応混合物を加熱ブロック内で約６１℃
にて１０分間撹拌し、ＲＴまで冷却して残渣を得て、これをトルエン（４×２００ｍＬ）
から濃縮して淡褐色／ピンク色固体を得る。濃縮した固体をヘプタン（８０ｍＬ）に懸濁
させ、混合物を５０℃の水浴内で回転蒸発器にて大気圧で１５分間撹拌し、ＲＴまで冷却
して、濾過する。濾過した固体を収集し、４０℃にて真空下で２時間乾燥させて、表題化
合物（８９．６ｇ、収率９５％）をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ
：２５０（Ｍ＋Ｈ）．

調製９
Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）チオアセトアミド

スキーム２、ステップＢ：Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）アセト
アミド（８９．６ｇ、３５８ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（８９６ｍＬ）溶液に、ピリジン－
１－イウム－１－イル－［ピリジン－１－イウム－１－イル（スルフィド）ホスフィノチ
オイル］スルファニル－スルフィド－チオキソ－ホスファン（６８．２ｇ、１７９ｍｍｏ
ｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，１５４６－１５５３）をＲＴにて添加する
。スラリーを８５℃の加熱ブロック内で一晩（内部温度８０℃）撹拌し、ＲＴまで冷却し
、氷（２００ｇ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７００ｍＬ）の混合物に注入する。混合物を
ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で希釈し、ＲＴにて１０分間撹拌し、層を分離して、水層をさ
らにＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（
９００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐
色油として得て、これをＲＴにてＤＭＦ（９５３ｍＬ）に溶解させて、さらに精製せずに
使用する。

調製１０
５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール

スキーム２、ステップＣ：Ｎ－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）チオア
セトアミドのＤＭＦ溶液にＮａＯ－ｔ－Ｂｕ（４２．６ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら２０分間にわたって少量ずつ添加し、内部温度を３０℃未満に維持する。反応混合物
をＲＴにて５分間撹拌し、４２℃の加熱ブロック（内部温度４０℃）中で一晩撹拌し、Ｒ
Ｔまで冷却する。反応混合物を氷（２５０ｇ）及びＨ_２Ｏ（７００ｍＬ）の混合物に５分
間にわたって滴加し、内部温度を２０℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１０分間撹拌
し、フィルタにかける。濾過した固体を４０℃にて一晩真空下で乾燥させ、５０％ＭｅＯ
Ｈ／Ｈ_２Ｏ（４８０ｍＬ）に懸濁させる。混合物を４５℃の加熱ブロック内で１５分間撹
拌し、ＲＴまで冷却して、濾過する。濾過した固体を真空下４０℃にて７２時間乾燥させ
て、淡褐色固体を得る。材料をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と合わせ、混合物をＲＴにて１
０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（７０
０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（７００ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６２．７ｇ、収率７１％）
を褐色固体として得る。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ：２．８２（ｓ，３Ｈ），７
．５７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）．

調製１１
６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド

スキーム２、ステップＤ：ＤＭＦ（１００９ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロ－２
－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（１００．９ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら
ＲＴにてＮ_２で５分間スパージする。ギ酸カリウム（５２．３ｇ、６１５．０ｍｍｏｌ）
、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－
ブチルホスフィノ）ビフェニル（５．１９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び１，１，３，３－
テトラメチルブチルイソシアニド（９０．８ｍＬ、４９２．０ｍｍｏｌ）を添加して、混
合物を撹拌しながらＲＴにてＮ_２で３０分間スパージする。反応混合物を６５℃の内部温
度にて一晩撹拌し、２０～２５℃まで冷却し、２ＭＨＣｌ水溶液（８２０ｍＬ）を３０
分間にわたって滴加し、内部温度を３０℃未満に維持する。得られた混合物を２０～２５
℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈する。層を分離し
、有機層を１０％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（２×１Ｌ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液
（７５０ｍＬ×２）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）でする。有機抽出物をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料の最初のバッチを得る。最初の抽出物から
の水性ＨＣｌ層をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｌ、次に５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽
出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃
縮して、粗製材料の第２のバッチを得る。次に、合わせた水性Ｎ－アセチル－システイン
層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ、次に５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ_２
ＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄する。合
わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製材料の第３のバッチ
を得る。粗製材料の３つのバッチをＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）
中で合わせ、得られたスラリーをＲＴにて２０分間撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、
ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄する。濾過した固体を４５℃で真空下で１時間乾燥させて
、生成物の第１のバッチを得る。濾液を濃縮し、残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンの勾配で溶離させる、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成
物含有画分を合わせて、約４００ｍＬの体積まで濃縮し、得られたスラリーをＲＴにて１
５分間撹拌し、濾過し、濾過した固体をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄して、生成物の第
２のバッチを得る。生成物の第１及び第２のバッチをヘプタン（５００ｍＬ）と合わせ、
ＲＴにてスラリー化し、濾過して、濾過した固体をヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄する。
濾過した固体を真空下で４５℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（６３．５ｇ、収率７９
％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）．

調製１２
１－（６－クロロ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）エタ
ノン

スキーム４、ステップＡ：シンチレーションバイアルに、６－クロロ－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンヒドロクロリド（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）
、ジクロロメタン（２１ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４
ｍｍｏｌ）を添加する。混合物にキャップをして、氷浴中で０^℃まで冷却し、塩化アセチ
ル（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を氷浴から外して、室温にて２
４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加して
、５分間撹拌する。有機層を除去する。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出す
る。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残
渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカカートリッジに添加し、ヘキサン：アセトン［６
０：４０～０：１００］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表
題化合物１－（６－クロロ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル
）エタノン（１．５１ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：
１９７（Ｍ＋Ｈ）．

調製１３
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（２－アセチル－１，３－ジヒドロピロロ［
３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシ
レート

スキーム４、ステップＢ：シンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４
Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、１
．４９ｍｍｏｌ）、１－（６－クロロ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン
－２－イル）エタノン（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍ
Ｌ）を添加する。混合物をＲＴにて撹拌して、白色懸濁液を得る。カリウムｔｅｒｔ－ブ
トキシド（０．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物にキャップをし
て、４５^℃にて５時間加熱する。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を含む分液
漏斗に混合物を注入する。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出す
る。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，
４Ｒ）－４－［（２－アセチル－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－
イル）オキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．
３３４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_９
）．

調製１４
１－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－１，３－ジ
ヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］エタノン；ヒドロクロリド

スキーム４、ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（２－アセチル－
１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］－２－メチル－ピ
ロリジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液
）を添加する。混合物を室温にて３時間撹拌する。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を真空
下に１時間置き、１－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキ
シ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］エタノン；ヒドロクロ
リド（０．０９９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得る。ＭＳｍ／ｚ：２６
２（Ｍ＋Ｈ）．

調製１５
１－（３－ブロモ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタ
ノン

スキーム５、ステップＡ：３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ
］ピリジン；ヒドロクロリド（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０^℃のジクロロメタン（
６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）
及び塩化アセチル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温にて２４時
間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、有機層を
除去する。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解させ
、セライトに吸着させ、ヘキサン：アセトン［５０：５０～０：１００］で溶離させるフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１－（３－ブロモ－５，７
－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタノン（０．４４０ｇ、１．８
ｍｍｏｌ、収率８３％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２４１及び２４３（Ｍ及びＭ＋２
）．

調製１６
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（６－アセチル－５，７－ジヒドロピロロ［
３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシ
レート

スキーム５、ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メ
チル－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３９９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１－（
３－ブロモ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタノン（０
．３００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び
メタンスルホナト（２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２
’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピルビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニ
ル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）含むシンチレーシ
ョンバイアルに、トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物にキャップをして、７５^℃にて
７２時間加熱する。反応混合物を冷却し、すすぎにアセトンを使用してセライトで濾過す
る。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、ヘキサン：アセトン［１：
１～０：１］で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して
、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（６－アセチル－５，７－ジヒドロピロロ［
３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシ
レート（０．１０９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率２４％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ
：３０６（Ｍ＋Ｈ－Ｃ_４Ｈ_９）．

調製１７
１－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－５，７－ジ
ヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン；ヒドロクロリド

スキーム５、ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（６－アセチル－
５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチル－ピ
ロリジン－１－カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液
）を添加する。混合物を室温にて２．５時間撹拌する。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を
真空下に１時間置き、１－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］
オキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン；ヒドロ
クロリド（０．０８９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得る。ＭＳｍ／ｚ：
２６２（Ｍ＋Ｈ）．

調製１８
１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノン

スキーム３、ステップＡ：５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチ
アゾール（３０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）
プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３２ｇ、３．８５ｍｍｏｌｅ）を含有す
るフラスコを窒素でパージして、エチレングリコール（２４０ｍＬ）、トリメチルアミン
（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）及び１－ビニルオキシブタン（８０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ
）を添加する。反応物を１００^℃にて１８時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、２．
５ＭＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ、１．３００ｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌する。酢
酸エチル（４００ｍＬ）を添加して、有機層を除去する。ＥｔＯＡｃ（２×２２５ｍＬ）
で水層を抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する
。粗生成物を６５：３５水：ＭｅＯＨに懸濁させ、スラリーを濾過し、固体を乾燥させて
、表題化合物１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）
エタノン（１６．７ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、収率６４％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：
２１０（Ｍ＋Ｈ）．

１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノンの
代替調製
フラスコに、５－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（７
２．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．４
１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６５７ｇ、２．９３ｍｍｏ
ｌ）をＮ_２下、室温にて添加する。フラスコにエチレングリコール（７２０ｍＬ）、１－
ビニルオキシブタン（１８９ｍＬ、１４６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４ｍ
Ｌ、８７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物に室温にて撹拌しながらＮ_２を３０分間バ
ブリングして、次に反応混合物を、凝縮器を装着した１１５℃の加熱ブロック（内部温度
９８℃）内で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、２ＭＨＣｌ水溶液（５７
６ｍＬ）及び氷（５０ｇ）の混合物中に氷水浴で冷却しながら１５分間にわたって注入し
、添加中は内部温度を２０℃未満に維持する。混合物を室温にて５分間撹拌し、次に４１
℃の加熱ブロック（内部温度４０℃）内で３０分間撹拌する。反応混合物を室温にて１０
分間撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液
漏斗に移し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有
機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣を３５％ＭｅＯＨ／水（１６２ｍＬ）に懸濁させ、混合物を回転蒸発器
の４５℃の水浴中で３０分間激しく撹拌し、次に室温まで冷却して、濾過する。濾過した
固体を真空下で４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（５７．４８ｇ、収率９３％）を
褐色固体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）

調製１９
（１Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）
エタノール

スキーム３、ステップＢ：オートクレーブに１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３
－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノン（１６．７ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）
－Ｒｕｃｙ－ｘｙｌＢｉｎａｐ（ＣＡＳ番号１３８４９７４－３８－２）（０．４６５ｇ
、０．３８５ｍｍｏｌ）並びに１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのｔｅｒｔ－ブタノ
ール（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２４０ｍＬ）溶液を添加する。オー
トクレーブを－１０^℃まで冷却し、４．５時間、５００ｒｐｍで攪拌しながら４５０ｐ
ｓｉまで水素を充填する。反応物を室温まで加温して、１５時間撹拌する。反応混合物を
真空下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離させるフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（１Ｓ）－１－（６－フルオ
ロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エタノール（１５．８ｇ、７４
．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）．［α］_Ｄ
^２０＝－３８．６°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

（１Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）
エタノールの代替調製
フラスコに、１－（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル
）エタノン（５０．１ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、２－プロパノール（３１１ｍＬ）、ｐＨ７
リン酸カリウム水性緩衝液（０．１Ｍ、７５２ｍＬ）、ＫＲＥＤ－Ｐ３－Ｃ１２（５．５
１ｇ；Ｃｏｄｅｘｉｓケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、凍結乾燥酵素粉末、カルボニルレ
ダクターゼ、ＣＡＳ番号７７１０６－９５－７）、硫酸マグネシウム（０．１７３ｇ、１
．４４ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．５０１ｇ）を室温にて添加する。混合物を３７℃の
加熱ブロック（内部温度３６℃）中で一晩空気に開放して撹拌し、次に混合物にＫＲＥＤ
－Ｐ３－Ｃ１２（２．５１ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０８６５ｇ、０．７１８ｍｍｏ
ｌ）及びＮＡＤＰ（０．２５１ｇ）を添加して、反応混合物を３７℃の加熱ブロック（内
部温度３６℃）中で、Ｎ_２ガス流下、大気に開放して一晩撹拌する。反応混合物に、２－
プロパノール（１４６ｍＬ）、ＫＲＥＤ－Ｐ３－Ｃ１２（２．５１ｇ）、硫酸マグネシウ
ム（０．０８６５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰ（０．２５１ｇ）を添加し、反
応混合物を３７℃の加熱ブロック（内部温度３６℃）中で、Ｎ_２ガス流下、大気に開放し
て一晩撹拌する。反応混合物に、２－プロパノール（９１．５ｍＬ）、ＫＲＥＤ－Ｐ３－
Ｃ１２（０．５０１ｇ）、硫酸マグネシウム（０．０２８８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及
びＮＡＤＰ（０．０５０１ｇ）を添加し、反応混合物を３７℃加熱ブロック（内部温度３
６℃）中で、Ｎ_２ガス流下、大気に開放して一晩撹拌する。反応混合物を水（４００ｍＬ
）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過し、水（１００ｍＬ）及
びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。水層を
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機物を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４８．７ｇ、収率９６％）を褐色固体として
得る。旋光度［α］_Ｄ ^２０＝－３５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：
２１２（Ｍ＋Ｈ）．

調製２０
５－［（１Ｒ）－１－クロロエチル］－６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチ
アゾール

スキーム３、ステップＣ：（Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チア
ゾール－５－イル）エタン－１－オール（１５．８ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン
（４００ｍＬ）溶液に、１－ホルミルピロリジン（３．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）及び塩化
ベンゾイル（２２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温にて３６時間撹拌す
る。反応物を０^℃まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメ
チルエチレンジアミン（１２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加する。溶液を室温まで加温し
て、１０分間撹拌する。溶液に飽和クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を添加する。溶液を酢
酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈する。水層を除去し、酢酸エチル（
２×１２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ
）で洗浄する。この水性洗浄液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機
層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
する。残渣を、ヘキサン：ＤＣＭ（９７：３～５０：５０）で溶離させるフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５－［（１Ｒ）－１－クロロエチル］－
６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（１３．２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ
、収率７７％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）．

実施例１
１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チア
ゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジ
ヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン

スキーム１、ステップＤ（Ｘ＝Ｎ）：６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチア
ゾール－５－カルバルデヒド（０．９２０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（（
３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－
ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンヒドロクロリド（１．４
８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４
ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ
）_３（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１６時間撹拌す
る。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ _３水溶液（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、水（
５０ｍＬ）で希釈する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物
をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ
、ヘキサン中１０～１００％アセトンの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中イソクラティック１０
％メタノールで溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（１．６８ｇ、収率８
１％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ ^２０＝＋５５．３°（ｃ＝０
．２，ＭｅＯＨ）．

実施例１の代替手順
フラスコに、１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキ
シ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－
１－オン（１８．２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１７８ｍＬ）を添加する。混合
物を氷水浴（内部温度５℃）中で撹拌し、混合物に６－フルオロ－２－メチル－１，３－
ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（８．９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７
．３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９．１ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）
を添加する。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し（内部温度２０℃）、氷水浴で冷却し、１
０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１３０ｍＬ）を５分間にわたって添加し、添加の間、内部温度
を１５℃未満に維持する。混合物をＲＴにて１５分間激しく撹拌し、層を分離して、水層
をＤＣＭ（２×９０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、濾液を濃縮して残渣を得て、残渣を０～１５％イソプロパノール／ＤＣＭ勾配を
使用する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分を
減圧下で濃縮する。得られた残渣をヘプタン（１００ｍＬ）から濃縮して、表題化合物（
１５．６４ｇ、収率７６％）をクリーム色固体として得る。固体を同様の純度の他の２つ
のロットと合わせ、合わせた材料（１９．８６ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）をＲＴでＥｔＯ
Ａｃ（１４９ｍＬ）及びヘプタン（１４９ｍＬ）と合わせる。混合物を４５℃の加熱ブロ
ック内で３０分間激しく撹拌し、ＲＴまで冷却して、１５分間撹拌し、濾過する。濾過し
た固体を真空下で４０℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（１８．８１ｇ、収率９６％）
をオフホワイト色固体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ ^２
^０＝＋５９．８°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

実施例２
１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チア
ゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジ
ヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン

スキーム１、ステップＤ（Ｘ＝ＣＨ）：６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチ
アゾール－５－カルバルデヒド（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１－（２－（（（
３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－
ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンヒドロクロリド（０．２８
ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６
ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴにて４０分間撹拌する。この溶液に、ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）_３（０．６５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液をＲＴで１
７時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ _３水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエン
チする。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ヘキサン中４０
～１００％アセトンの勾配で溶離させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後に表題化合物を得る（０．２
７ｇ、収率６５％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）；［α］_Ｄ ^２０＝＋１０１
．４°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チア
ゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジ
ヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンの代替調製
４－メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－オール
の調製

フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリ
ジン－１－カルボキシレート（５３．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（２
６５ｍＬ）を室温にて添加する。混合物を室温（内部温度２０℃）で撹拌し、ｐ－トルエ
ンスルホン酸一水和物（６０．１ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を
６２℃の加熱ブロック内で一晩撹拌し、次に室温まで冷却して、総量約１５０ｍＬまで濃
縮する。混合物をＭＴＢＥ（５３０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温にて３０分間激しく撹
拌し、次にＮ_２ガス流下で濾過する。濾過した固体を真空下、４０℃にて２時間乾燥させ
て、４－メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－オー
ル（６７．６ｇ、収率９３％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：１０２（Ｍ
＋Ｈ）．

（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５
－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン－３－オールの調製

フラスコに、４－メチルベンゼンスルホン酸；（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン
－３－オール（６１．９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）及び６－フル
オロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（４２．５ｇ、２１
６ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。反応混合物を氷水浴（内部温度３℃）中で撹拌し、ト
リエチルアミン（６０．１ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を氷水
浴中で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．４ｇ、４３
１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を氷水浴中で１０分間、次に室温にて２時間
（内部温度２０℃）撹拌する。反応混合物を氷水浴で撹拌し、１５％ＫＨＳＯ_４水溶液（
６５０ｍＬ）を５分間にわたって添加して、添加の間、内部温度を１５℃未満に維持する
。混合物を室温にて１時間激しく撹拌し、次に飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加
して、混合物を室温にて５分間撹拌し、次に層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次に水層を氷水浴中で撹拌して、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（８０ｇ）を、ｐＨ＝
１０（ｐＨ紙によって測定）まで激しく撹拌しながら１０分間にわたって少量ずつ添加す
る。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、濃縮して得られた残渣を、乳棒及び乳鉢を使用して粉砕して微細粉末と
し、次に２５％ＭＴＢＥ／ヘプタン（２８０ｍＬ）と合わせる。混合物を４５℃の加熱ブ
ロック内で１時間、次に室温にて１時間激しく撹拌し、次に濾過して、濾過した固体の最
初のバッチを得る。濾液を濃縮し、次に残渣を２５％ＭＴＢＥ／ヘプタン（４０ｍＬ）と
合わせ、混合物を室温にて３０分間激しく撹拌し、次に濾過して、濾過した固体の第２の
バッチを得る。濾過した固体の第１及び第２のバッチを合わせ、混合物をスパチュラで粉
砕し、次に真空下、室温にて一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－
２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン
－３－オール（５３．３ｇ、収率８７％）をクリーム色固体として得た。ＥＳ／ＭＳｍ
／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）．

最終表題化合物１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（６－フルオロ－２－メチルベ
ンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オキシ
）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－
オンの調製

フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチア
ゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン－３－オール（２６．９ｇ、９５
．０ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－
６－イル）エタノン（２２．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２．８ｇ、２８
５ｍｍｏｌ）、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（１．７６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、パラジウム（
ＩＩ）（π－シンナミル）クロリドダイマー（９８４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びトル
エン（５３８ｍＬ）を室温にて添加する。混合物にＮ_２ガスを室温にて３０分間撹拌しな
がらバブリングして、次に反応混合物を８６℃の加熱ブロック内で一晩撹拌する（内部温
度８０℃）。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２６９ｍＬ）で希釈し、珪藻土
（２７ｇ）を添加する。混合物を室温にて５分間撹拌し、次いで珪藻土で濾過し、ＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）、次に２０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で溶離
させるシリカゲルのショートパッド（３００ｇ）に、混合物を通す。ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ
画分を濃縮して残渣を得て、これを真空下、室温にて１時間乾燥させて、表題化合物（４
２．１ｇ、収率８８％、純度８８質量％）を淡褐色泡状物として得る。

泡状物を同じ純度の別のロットと合わせて、合わせた材料（４６．０ｇ、９２．３ｍｍ
ｏｌ）を室温にてＭＴＢＥ（２３０ｍＬ）及びヘプタン（２３０ｍＬ）と合わせる。混合
物を４５℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて３０分間激しく撹拌し、次に濾過す
る。濾過した固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と合わせ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール（
４０ｇ）を添加する。混合物を回転蒸発器で室温にて１時間撹拌し、次に濾過する。濾液
を濃縮して残渣を得て、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４００ｍＬ）と合わせ、混
合物を５０℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて１０分間激しく撹拌し、次に濾過
して、濾液の第１のバッチを取り置く。濾過した固体を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４
００ｍＬ）と混合し、混合物を５０℃の加熱ブロック内で１時間、次に室温にて１０分間
激しく撹拌し、次に濾過し、濾液の第２のバッチを取り置く。濾過した固体をＥｔＯＡｃ
（５００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ_４水溶液（５００ｍＬ）と合わせる。混合物を室温に
て１５分間激しく撹拌し、次に分液漏斗に移し、層を分離して、有機物中にラグ層を残す
。有機層を１５％ＫＨＳＯ_４水溶液（１００ｍＬ）でさらに抽出して、有機物中にラグ層
を残す。ラグ層を有機物から除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ_４
水溶液（１００ｍＬ）で希釈して、層を分離する。合わせた水層を氷水浴中で撹拌し、固
体Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｇ）を撹拌しながら５分間にわたって少量ずつ添加する（ｐＨは
ｐＨ紙により１０と測定される）。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で抽出し、
合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、粗生成物の第１のバッチを得る
。濾過による濾液の第１及び第２のバッチを合わせて濃縮し、次に残渣をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）及び１５％ＫＨＳＯ_４水溶液（１００ｍＬ）と合わせる。混合物を室温にて１
５分間激しく撹拌し、次に分液漏斗に移し、層を分離する。水層を氷水浴中で撹拌し、固
体Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｇ）を撹拌しながら５分間にわたって少量ずつ添加する（ｐＨはｐ
Ｈ紙により１０と測定）。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた
有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン（８０ｍＬ）と合わせ、混合物を５０℃の加熱ブロック内で３０分間、次に室温で１
０分間加熱し、次に濾過して、粗生成物の第２のバッチを得る。粗生成物の２つのバッチ
を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４００ｍＬ）と合わせ、混合物を５０℃の加熱ブロック
内で３０分間、次に室温にて１０分間激しく撹拌し、次に濾過する。濾過した固体を真空
下、室温にて３日間乾燥させて、最終表題化合物（３７．４ｇ、収率９０％）を白色固体
として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．旋光度［α］Ｄ_２０＝＋１０４．
０°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

実施例３
１－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチ
アゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシ－１，３－
ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］エタノン

スキーム４、ステップＤ：ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に６－フルオロ－２－メチ
ル－１．３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（０．０７１ｇ、０．３６３ｍｍｏ
ｌ）及び１－［６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－１，
３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］エタノン；ヒドロクロリド（０
．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を含有するシンチレーションバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジイソ
プロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ））を添加する。溶液を室温にて撹
拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２０ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を
添加する。この混合物を室温にて２０時間撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチする。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出する
。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣を
逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝１０／５％ＭｅＯＨ、
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８、１
００ｘ３０ｍｍカラム、５０℃カラムヒーター）により精製して、１－［６－［（３Ｒ，
５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メ
チル］－５－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４
－ｃ］ピリジン－２－イル］エタノン（０．０８９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率５６％
）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）．［α］_Ｄ ^２０＝＋２２．５°（ｃ＝
０．２，ＭｅＯＨ）．

実施例４
１－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾチ
アゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン－３－イル］オキシ－５，７－
ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン

スキーム５、ステップＤ：６－フルオロ－２－メチル－１．３－ベンゾチアゾール－５
－カルバルデヒド（０．０５７ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び１－［３－［（３Ｒ，５Ｓ
）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］
ピリジン－６－イル］エタノン；ヒドロクロリド（０．０８９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍ
Ｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温にて撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（０．１８８ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温にて
２３時間撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチ
する。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：１０ｍＭ
重炭酸アンモニウム水溶液ｐＨ＝１０／５％ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、Ｐｈｅ
ｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８、１００ｘ３０ｍｍカラム、５０℃カ
ラムヒーター）により精製して、１－［３－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（６－フルオロ－
２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）メチル］－５－メチル－ピロリジン
－３－イル］オキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］エタ
ノン（０．０５５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を得る。ＭＳｍ／ｚ：４４１
（Ｍ＋Ｈ）．［α］_Ｄ ^２０＝＋５０．７°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

実施例５
１－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチル－１
，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチル］－５－メチル－ピロリジン－３－イル］オ
キシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］エタノン

スキーム３、ステップＤ：１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３
－イル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イ
ル）エタン－１－オンヒドロクロリド（０．１６５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（４．０ｍＬ）溶液に、５－［（１Ｒ）－１－クロロエチル］－６－フルオロ－２
－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（０．０９７ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セ
シウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６８^℃にて２１時間撹拌する
。粗反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、移動相として
０．１％ギ酸水溶液：ＭｅＣＮを用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ
Ｃ１８カラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製する。この材料を、移動相として
４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＰＡｍ）／ＣＯ_２を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈ
カラムでさらに精製して、１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ－１－（（Ｓ）－１－（６－フル
オロ－２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）エチル）－５－メチルピロリジン
－３－イル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６
－イル）エタン－１－オン（０．０５０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率２６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）．［α］_Ｄ ^２０＝－１３．８°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ
）．

実施例６
１－［２－［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチル－１
，３－ベンゾチアゾール－５－イル）エチル］－５－メチル－ピロリジン－３－イル］オ
キシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル］エタノン

スキーム３、ステップＤ：１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３
－イル）オキシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル
）エタン－１－オンヒドロクロリド（０．１９２ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル（５．０ｍＬ）溶液に、５－［（１Ｒ）－１－クロロエチル］－６－フルオロ－２－
メチル－１，３－ベンゾチアゾール（０．１０４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシ
ウム（１．５６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６５^℃にて１７時間撹拌す
る。粗反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、ヘキサン：
（３：１アセトン：ＤＣＭ）［６０：４０～０：１００］で溶離させるフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により精製する。この材料を、移動相として４０％ＭｅＯＨ
（０．２％ＩＰＡｍ）／ＣＯ_２を用いてＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈカラムでさらに精
製して、１－（２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（６－フルオロ－２－メチ
ルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）エチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）オ
キシ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－
１－オン（０．０３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得る。ＭＳｍ／ｚ：４
５５（Ｍ＋Ｈ）．［α］_Ｄ ^２０＝＋１９．５°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）．

インビトロヒトＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素の生成
全長ヒトＯ－ＧｌｃＮＡｃ－β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＭ＿０１２２１
５）をコードするヌクレオチド配列を、Ｎ末端ポリヒスチジン（ＨＩＳ）タグとともにｐ
ＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入する。バキュロウイルス生成
を、Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）プロ
トコルに従って行う。Ｓｆ９細胞を、培養液１リットル当たり１０ｍＬのＰ１ウイルスを
用いて１．５×１０^６個／ｍＬで感染させ、２８^℃で４８時間インキュベートする。細胞
を遠心沈降させ、ＰＢＳですすぎ、ペレットを－８０^℃で保存する。

上述のＯＧＡタンパク質（Ｈｉｓ－ＯＧＡ）を次のように精製する。細胞４Ｌを、５０
ｍＭトリス、ｐＨ８．０、３００ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭイ
ミダゾール、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ^（商標）Ｘ
－１００、プロテアーゼ阻害剤４錠（完全ＥＤＴＡ非含有、Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝
液２００ｍＬ中で、４^℃にて４５分間溶解させる。次いで、この細胞溶解物を４^℃、１６
５００ｒｐｍで４０分間遠心沈降させ、上清をＮｉ－ＮＴＡ樹脂（ニッケル－ニトリロ三
酢酸）６ｍＬと共に４^℃にて２時間インキュベートする。

次に樹脂をカラムに充填し、５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、３００ｍＭＮａＣｌ
、１０％グリセロール、１０ｍＭイミダゾール、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ^（商標）Ｘ－
１００、１ｍＭＤＴＴ、続いて５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣ
ｌ、１０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール、１ｍＭＤＴＴで洗浄する。タンパ
ク質を５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ、３００ｍＭイミダゾ
ール、１０％グリセロール、１ｍＭＤＴＴで溶離させる。プールしたＨｉｓ－ＯＧＡ含
有画分を６ｍｌに濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５に添加する（１６／６０）。タンパク質
を５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、２
ｍＭＤＴＴで溶離させる。Ｈｉｓ－ＯＧＡ含有画分をプールし、タンパク質濃度をＢＣ
Ａ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ比色アッセイ）で測定する。

ＯＧＡ酵素アッセイ
ＯＧＡ酵素は、核細胞質タンパク質からのＯ－ＧｌｃＮＡｃの除去を触媒する。この活
性を測定するために、フルオレセインジ－Ｎ－アセチル－β－Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコ
サミニド（ＦＤ－ＧｌｃＮＡｃ，Ｋｉｍ，ＥｕｎＪｕ；Ｋａｎｇ，ＤａｅＯｏｋ；Ｌ
ｏｖｅ，ＤｏｎａＣ．；Ｈａｎｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＡ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），３４１（８），９７１－９８２）を６．７μＭの最終濃
度で基質として使用する。この蛍光発生基質は、ＯＧＡによる切断の際に蛍光性となるの
で、酵素活性は、５３５ｎｍ（４８５ｎｍでの励起）で検出される蛍光の増大によって測
定することができる。

アッセイ緩衝液を調製し、ｐＨ７における５０ｍＭＨ_２ＮａＰＯ_３－ＨＮａ_２ＰＯ_３
、０．０１％ウシ血清アルブミン及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ^（商標）Ｘ－１００の
水中での最終濃度を得る。試験化合物を、１０点濃度応答曲線を用いて、純粋なジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈する。反応混合物中の最大化合物濃度は、３０μＭ又
は１μＭである。基質の添加によって反応が開始する前に、適切な濃度の化合物をＯＧＡ
酵素と共に３０分間プレインキュベートする。最終酵素濃度は、最大化合物濃度が３０μ
Ｍ又は１μＭでは、それぞれ３．２４ｎＭ又は０．５ｎＭである。反応を室温にて６０分
間進行させる。次いで、反応を停止させずに、蛍光を読み取る。ＩＣ_５０値を、正規化デ
ータ対化合物のｌｏｇをプロットし、４パラメータロジスティック方程式を用いてデータ
を当てはめることによって計算する。
実施例１～６の化合物は、本質的に上記のように試験を行った。

表１の結果は、実施例１～６の化合物がインビトロでＯＧＡ酵素活性を阻害すること
を示している。

Claims

式：

（式中、
Ｒが、水素又はメチルであり、
Ｚが

である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ピロリジン環上の５位のメチルが、３位の酸素に対してシス配置にある、請求項１に記
載の化合物：

又はその薬学的に許容される塩。
Ｒがメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される
塩。
Ｒが水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
。
Ｒが、（Ｓ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
Ｒが、（Ｒ）配置のメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
Ｚが

である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｚが

である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｚが

である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
Ｚが

である、請求項１、２又は４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
前記化合物が

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする
患者に、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の
有効量を投与することを含む、方法。
患者における軽度認知障害からアルツハイマー病への進行を予防する方法であって、そ
のような治療を必要とする患者に、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
患者における進行性核上麻痺を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患
者に、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有
効量を投与することを含む、方法。
療法で使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的
に許容される塩。
アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化
合物又はその薬学的に許容される塩。
軽度認知障害からアルツハイマー病への進行の予防に使用するための、請求項１～１６
のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
進行性核上麻痺の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合
物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種
以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物。