JP7080405B2 - バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、バニンを阻害する新規化合物、これらを含有する医薬組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
バニン酵素のアイソフォーム１及び２は、それぞれパンテチン及びパンテテインの、パントテン酸及びシスタミン及びシステアミンへの切断を触媒する単一ドメインの細胞外パンテテイナーゼである（Ｍａｒｔｉｎ， Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ， （２００１ Ｍａｙ－Ｊｕｎ） Ｖｏｌ． ５３， Ｎｏ． ４， ｐｐ． ２９６－３０６）。システアミンの生成は、ＩＢＤ（Ｘａｖｉｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ． ２０１１ Ｊｕｎ １５；４７４ （７３５１）：３０７－１７）、癌（Ｓｏｓａ， Ａｇｅｉｎｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｖｉｅｗｓ， （２０１３ Ｊａｎ） Ｖｏｌ． １２， Ｎｏ． １， ｐｐ． ３７６－９０）及び糖尿病（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， （２００１ Ｊｕｌ－Ａｕｇ） Ｖｏｌ． １５， Ｎｏ． ４， ｐｐ． ２０３－１０）を含む多くの病状に特徴的な状態である、グルタチオンレベルの低下から生じる組織ストレスにおける酸化性の増大に関連付けられている。
消化管上皮におけるバニン－１活性の増大は、マウスモデルにおいて酸化ストレス耐性を低下させることにより組織損傷及び炎症の亢進に関連付けられている（Ｎａｑｕｅｔ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ． ２０１４ Ａｕｇ； ４２（４）：１０９４－１００）； （Ｂｅｒｒｕｙｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ， （２００４ Ａｕｇ） Ｖｏｌ． ２４， Ｎｏ． １６， ｐｐ． ７２１４－２４）； （Ｂｅｒｒｕｙｅｒ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （２００６ Ｄｅｃ ２５） Ｖｏｌ． ２０３， Ｎｏ． １３， ｐｐ． ２８１７－２７）； （Ｐｏｕｙｅｔ， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， （２０１０ Ｊａｎ） Ｖｏｌ． １６， Ｎｏ． １， ｐｐ． ９６－１０４）。同型接合型ＶＮＮ１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、血液及び組織において相当なレベルのシステアミンを欠き、グルタチオンにより媒介される組織の酸化ストレス耐性を示す(Ｂｅｒｒｕｙｅｒ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （２００６ Ｄｅｃ ２５） Ｖｏｌ． ２０３， Ｎｏ． １３， ｐｐ． ２８１７－２７）。加えて、これらのマウスはＴＮＢＳ、ＤＳＳ及び住血吸虫誘発大腸炎モデルにおいて腸管損傷から保護される（Ｂｅｒｒｕｙｅｒ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （２００６ Ｄｅｃ ２５） Ｖｏｌ． ２０３， Ｎｏ． １３， ｐｐ． ２８１７－２７； Ｐｏｕｙｅｔ， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， （２０１０ Ｊａｎ） Ｖｏｌ． １６， Ｎｏ． １， ｐｐ． ９６－１０４； Ｍａｒｔｉｎ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， （２００４ Ｆｅｂ） Ｖｏｌ． １１３， Ｎｏ． ４， ｐｐ． ５９１－７）。齧歯類はバニン－２を欠き、それらのシステアミンの唯一の供給源はバニン－１であることから、このＶＮＮ１ ＫＯマウスの保護表現型は、システアミンの欠如によるものである。
ヒトでは、バニン－１は、ＵＣ及びＣＤ患者からの組織生検において腸管上皮で上方調節されていることが認められ、ＶＮＮ１発現の増強をもたらすＶＮＮ１遺伝子の調節領域の機能的多形がＩＢＤ感受性の増大に関連していた（Ｐ＝０．０００３ 異型接合性と野生型）（Ｇｅｎｓｏｌｌｅｎ， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ， （２０１３ Ｏｃｔ） Ｖｏｌ． １９， Ｎｏ． １１， ｐｐ． ２３１５－２５）。
加えて、皮膚及び血液におけるバニン－１活性の上方調節は、全身性硬化症患者における線維症の発症及び重篤度に関連しており（Ｋａｖｉａｎ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍｄ． ： １９５０）， （２０１６１０１５） Ｖｏｌ． １９７， Ｎｏ． ８， ｐｐ． ３３２６－３３３５）、バニン－１レベルの上昇が慢性若年性特発性血小板減少症（Ｚｈａｎｇ， Ｂｌｏｏｄ， （２０１１ Ａｐｒ ２８） Ｖｏｌ． １１７， Ｎｏ． １７， ｐｐ． ４５６９－７９）、乾癬及びアトピー性皮膚炎（Ｊａｎｓｅｎ， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， （２００９ Ｓｅｐ） Ｖｏｌ． １２９， Ｎｏ． ９， ｐｐ． ２１６７－７４）において見られた。
バニン－１発現及び活性の上昇は、膵臓癌関連新規発症糖尿病にも存在し、そのバイオマーカーとして役立ち（Ｋａｎｇ， Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ） （２０１６）， ３７３（２）， ２４１－２５０）、又、結腸直腸癌における治療に対する不良な予後及び奏効にも関連している（Ｃｈａｉ， Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ， （２０１６） Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． １０， ｐｐ． ４４５５－４４６３）。
ＷＯ２０１８０１１６８１及びＷＯ２０１６１９３８４４は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの一連の疾患の治療のためのバニン阻害剤を開示している。
本発明により解決される課題は、バニン酵素の阻害剤、好ましくは、バニン－１酵素の阻害剤として働く新規な化合物を提供することである。
驚くことに、本発明の化合物は強力なバニン－１阻害活性を有し、好ましくは、ＩＣ50［ｎＭ］＜１００、より好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１０、特に好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１のＶＮＮ－１阻害を示すことが判明した。
体内滞留時間が長い薬物は、より長時間効果を維持し、従って、より低用量で使用できるので好ましい。驚くことに、本発明の化合物は、有利な平均滞留時間（ｍｅａｎ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅｓ）（ＭＲＴ）を示す。
更に、本発明の化合物は、それらの薬物動態及び薬理学的特性、例えば、良好な溶解度及び良好な代謝安定性に有利な更なる能力を示す。
驚くことに、上記の課題は本発明の式Ｉの化合物によって解決されることが判明した。
よって、本発明は、式Ｉの化合物に関し、
Figure 0007080405000001
 式中、
Ｒ1は、Ｒ1.1及びＲ1.2で置換されたナフタレニル、又は
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ1.1は、Ｈ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ1-2－アルキル－Ｏ－、ＣＦ3、Ｃ3-5－シクロアルキル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ1.2は、Ｈ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
ここで、Ｒ1.1及びＲ1.2の定義において、記載のアルキルは、１～３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣを表すか；
或いは
Ｒ4は、式Ｒ4.a
Figure 0007080405000002
の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-5－シクロアルキル－ＣＯ－、１～２個のハロゲン原子、Ｃ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよいフェニル－ＣＯ－、及びＣ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2は、Ｈ又はＣ1-3－アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表す。
好ましい実施形態
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、ナフタレニル、
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール、
または
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
又はその薬学上許容される塩である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、ナフタレニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.1及びＲ1.2で置換され、置換基Ｒ1.a～Ｒ1.pからなる群から選択される。
Figure 0007080405000003
Figure 0007080405000004
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.1及びＲ1.2で置換され、置換基Ｒ1.a、Ｒ1.d、Ｒ1.e、Ｒ1.g、Ｒ1.i、Ｒ1.h、Ｒ1.m及びＲ1.pからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.1は、Ｈ、メチル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.2は、Ｈ、メチル及びＣｌからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.1及びＲ1.2は、Ｈである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.1は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈを表し、
かつ、Ｒ3はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、－ＣＮを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、式Ｒ4.a
Figure 0007080405000005
 の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ2又はＯを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｘは、Ｏを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ2を表す。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
かつ
Ｒ4.2は、メチル又はエチルを表す。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ4.1は、ＣＨ3－ＣＯ－又はＲ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－を表し、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；かつ
Ｒ4.2は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、ＣＨ3－ＣＯ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2 は、Ｆを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.1は、ＣＨ3、Ｆ又は－ＣＮを表し、かつ、
Ｒ4.1.2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、メチルを表す。
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ1がＲ1.1及びＲ1.2で置換されたナフタレニル、又は
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ1.1がＨ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ1.2がＨ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3が互いに独立に、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ4がＲ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣを表すか；
或いは
Ｒ4が式Ｒ4.a
Figure 0007080405000006
の基を表し、
ここで、
ＸがＣＨ2又はＯを表し；
Ｒ4.1がＣ1-4－アルキル－ＣＯ－、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され；
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2が互いに独立に、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2がメチル又はエチルを表し；
Ｒ5がＨ又はメチルを表す、
式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の好ましい実施形態は、
Ｒ1がナフタレニル、又は
Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ1.1がＨ、メチル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ1.2がＨ、メチル及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3が互いに独立に、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒ4がＲ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか：
或いは、Ｒ4が式Ｒ4.a
Figure 0007080405000007
の基を表し、
ここで、
ＸがＣＨ2又はＯを表し；
Ｒ4.1がＣ1-4－アルキル－ＣＯ、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2が互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2がメチルを表し；
Ｒ5がＨ又はメチルを表す、
式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ4.1、Ｒ4.2、Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2、Ｒ4.a及びＸの定義はいずれも互いに組み合わせることができる。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．１、３．１、４．１、５．２、５．３、５．４、５．７、５．１３、５．１４、５．２２、５．２４、５．３８及び５．４０からなる群から選択される上記式Ｉの化合物又はこれらの薬学上許容される塩である。
Figure 0007080405000008

Figure 0007080405000009

本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．１、３．１、４．１、５．２、５．３、５．４、５．７、５．１３、５．１４、５．２２、５．２４、５．３８及び５．４０からなる群から選択される、上記式Ｉの化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例３．１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例４．１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．３の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．４の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．７の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．１３の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．１４の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２２の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２４の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．３８の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．４０の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．１、３．１、４．１、５．２、５．３、５．４、５．７、５．１３、５．１４、５．２２、５．２４、５．３８及び５．４０からなる群から選択される、上記式Ｉの化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例３．１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例４．１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．３の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．４の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．７の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．１３の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．１４の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２２の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．２４の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．３８の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例５．４０の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、治療上有効な量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩である。
更に、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物に加え、免疫調節薬、抗炎症薬又は化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物。
更に、本発明は、限定されるものではないが、炎症性疾患、好ましくは、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防を含む、バニン－１又はバニン－２、特に、バニン－１に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の治療及び／又は予防のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の更なる実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、慢性閉塞性肺疾患又はアトピー性皮膚炎、好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）又はアトピー性皮膚炎、特に好ましくは、クローン病又は潰瘍性大腸炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、中等度～重度クローン病に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、潰瘍性大腸炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、ＮＡＳＨに罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
更なる実施形態では、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病から選択される疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の第１の実施形態又はその関連の実施形態による化合物又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態では、本明細書の下記に示す方法により、第１の実施形態又はその関連の実施形態による化合物を作製するための方法が提供される。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防において使用するための一般式１の化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防のための薬剤の作製のための一般式１の化合物の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、有効量の一般式１の化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患及び病態の治療又は予防のための方法に関する。
実際の薬学上有効な量又は治療用量は通常、患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重篤度などの当業者に公知の因子によって異なる。いずれにせよ、これらの化合物は、患者独自の状態に基づいて薬学上有効な量が送達可能な用量及び様式で投与される。
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物に加え、免疫調節薬、抗炎症薬、又は化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物である。このようなの薬剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ミコフェノール酸（ＭＭＦ）、ヒドロキシクロロキン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗剤、ＩＬ１２／２３及びＩＬ２３拮抗剤、α４β７インテグリン遮断抗体、非選択的及び選択的ＪＡＫキナーゼ阻害剤及びメトトレキサート、又、２種類又は３種類の有効物質の組合せが含まれる。
定義
本明細書に具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えると考えられる意味を示すものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、特段の断りがなければ、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に準ずる。
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に示され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＣＮ（シアノ）、ＨＯＯＣ、又はＦ3Ｃなどの基では、当業者は、その基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を知ることができる。２以上の部分基を含む複合基では、名称の最後の部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、Ｃ1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、その最後のものがコアに、又は置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物の場合、化学名の形と式で示されるが、矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
置換基の原子の符番はコア又は置換基が付着している基に最も近い原子で始める。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す。
Figure 0007080405000010
 式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１－メチルプロピル－」、「２，２－ジメチルプロピル－」又は「シクロプロピルメチル－」基は、以下の基を表す。
Figure 0007080405000011
 アスタリスクは、部分基において、定義されるようにコア分子に連結されている結合を示すために使用され得る。
用語「置換」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上のいずれか１以上の水素が、指定された原子の原子価を超えず、その置換が安定化合物を生じる限り、示された群から選択されるもので置換されることを意味する。
特段の断りがなければ、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、示された化学式又は名称は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びこれらのラセミ化合物、別の鏡像異性体の種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学上許容される塩を含む塩、及び遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むこれらの溶媒和物、例えば、水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理によって、例えば、相当する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用、及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ形態の分割、又は光学的に活性な出発材料からの出発及び／若しくはキラル試薬の使用によるなどの合成といった光学的に活性な形態の作製方法は当技術分野で公知である。
本発明の鏡像異性体的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成により、例えば、適当なジアステレオマー化合物又は中間体の作製及びその後の分離によって作製することができ、これらは既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化により）及び／又はキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル補助剤などのキラル試薬の使用によって分離することができる。
更に、キラル固定相での相当するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離；又は適当な分割剤を用いたラセミ混合物の分割、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成とその後の塩の分割及びその塩からの所望の化合物の遊離；又は相当するラセミ化合物の、光学的に活性なキラル補助試薬での誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ化合物の動的分割（例えば、酵素的分割）；好適な条件下での左右晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化；又は光学的に活性なキラル補助基の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶化によるなど、相当するラセミ混合物から鏡像異性体的に純粋な化合物を作製する方法は当業者に公知である。
「薬学上許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症無く、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、ヒトの組織との接触に使用するために好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表すために使用される。
本明細書において使用する場合、「薬学上許容される塩」は、親化合物がその酸塩、好ましくは、強酸塩又は塩基を作製することにより修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれる。
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が含まれる。
更なる薬学上許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンからの陽イオンを伴って形成され得る。
本発明の薬学上許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学法により合成することができる。一般に、このような塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈液中で、十分な量の適当な塩基又は酸を反応させることによって作製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も又本発明の一部をなす。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
用語「Ｃ1n－アルキル」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは、４又は６から選択される整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐型又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、Ｃ1-5－アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3ＣＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
用語「Ｃ3n－シクロアルキル」（ここで、ｎは、４～ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐型炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ37－シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて使用する場合、３～１４個の炭素原子からなる一環式、二環式又は三環式の環構造を意味する。用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、完全飽和環系及び芳香環系及び部分飽和環系を指す。「カルボシクリル」又は「炭素環」は、縮合系、架橋系及びスピロ環式系を包含する。
Figure 0007080405000012
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これは任意選択により、任意選択により芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第２の５又は６員炭素環式基と更に縮合していてもよい。アリールとしては、限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ここで、ｒ＝０、１又は２）から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子はいずれも芳香環の一部でない３～１４個の環原子からなる芳香環系を含む、飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、存在し得る異性形の全てを含むことを意図する。
よって、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」には以下の例示的構造が含まれ、各形態は、適当な原子価が維持される限り、任意選択により共有結合によっていずれの原子と結合されてもよいので、これらの例はラジカルとして示されるのではない。
Figure 0007080405000013
Figure 0007080405000014
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ここで、ｒ＝０、１又は２）から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子のうち少なくとも１つが芳香環の一部である５～１４個の環原子からなる、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、存在し得る異性形の全てを含むことを意図する。
よって、用語「ヘテロアリール」には以下の例示的構造が含まれ、各形態は、適当な原子価が維持される限り、任意選択により共有結合によっていずれの原子と結合されてもよいので、これらの例はラジカルとして示されるのではない。
Figure 0007080405000015
上記に示した用語の多くは、１つの式又は基の定義に繰り返し使用してもよく、いずれの場合にも互いに独立に、上記で示した意味の１つを有する。
式１の化合物を投与するために好適な製剤は当業者に自明であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤など、好ましくは、錠剤が含まれる。
好適な錠剤は、例えば、１以上の式Ｉの化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得ることができる。
本発明の目的で治療上有効な量は、疾病の症状を除去し得る若しくはこれらの症状を緩和し得る、又は治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
Figure 0007080405000016
本発明による化合物の作製
一般合成法
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、これらの化合物は、以下により詳しく説明される、特に、実験の節に記載されるような作製法と同様にして得られる。場合により、反応工程を実施する順序を変更してもよい。当業者に公知であるが本明細書では詳細に記載しない反応方法の変形も使用可能である。
本発明による化合物を作製するための一般的方法は、以下のスキームを検討すれば当業者に明らかとなる。出発材料は、文献又は本明細書に記載されている方法により作製され得るか、又は類似若しくは同様の方法で作製され得る。出発材料又は中間体中のいずれの官能基も、従来の保護基を用いて保護可能である。これらの保護基は、当業者に公知の方法を用いて、反応手順内の好適な段階で再び開裂され得る。
本発明による化合物は、以下に記載される合成方法によって作製され、ここで、一般式の置換基は以上に示した意味を有する。これらの方法は、その対象及び特許請求される化合物の範囲をこれらの例に限定することなく、本発明の例示として意図される。出発化合物の作製が記載されない場合は、それらは商業的に入手可能であるか、又は既知の化合物若しくは本明細書に記載される方法と同様にして作製され得る。文献に記載される物質は、公開されている合成方法に従って作製される。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されるように作製され得る。
スキームＩ：
Figure 0007080405000017
 スキームＩでは、ピリジンＡを、高温下、適当な第一級アミンで処理してピリジンＢを生成する。次工程として適当な複素環とのアミドカップリング（カップリング試薬として、例えば、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）を行い、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
別法として、式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに示されるように作製してもよい。
スキームＩＩ：
Figure 0007080405000018
 スキームＩＩでは、酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）Ａを適当な複素環で処理してピリジンＢを生成する。ピリジンＢ中の脱離基は、高温を用い、適当な第一級アミンにより置換して一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
従前に記載した反応で使用したアミンは、以下のスキームＩＩＩで例示されるような当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
スキームＩＩＩ：
Figure 0007080405000019
 スキームＩＩＩでは、アミンＡを適当なアシル化剤でアシル化してアミドＢを生成し、これを更に脱保護して（ＰＧ＝ＢＯＣの場合、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）所望のアミンＣを得ることができる。
これらの所望のアミンを生成する更なる選択肢を以下のスキームＩＶに示す。
スキームＩＶ：
Figure 0007080405000020
 スキームＩＶでは、ニトリルＡを、アルキル化剤で処理してニトリルＢを生成し、次に、脱保護して（ＰＧ＝ＢＯＣの場合、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）アミンＣを得る。
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＶに示されるように作製され得る。
スキームＶ：
Figure 0007080405000021
 スキームＶでは、ケトン又はアルデヒドＡを適当な補助剤と反応させて化合物Ｂを得る。このイミンを還元するか、又は適当なアルキル化試薬、すなわち、グリニャール試薬で更にアルキル化して、それぞれ中間体Ｃ又はＥを得る。脱保護して（すなわち、強酸による）アミンＤとした後、スキームＩ及びＩＩに示されるように化合物ＩＩが得られる。
合成例
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明することを意図する。用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に使用され、約２０℃、例えば、１９～２４℃の温度を表す。
出発化合物の作製
実施例Ｉ
実施例Ｉ．１（一般経路）
６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 0007080405000022
 ０．６０ｇ（３．８４ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル、０．５６ｇ（３．８４ミリモル）の｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メタンアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．１６０７７１－８９－１）、２．６３ｍＬ（１５．４ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び６ｍＬのＤＭＳＯの混合物を、１２０℃で６時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と水の混合物（１／１）で洗浄する。有機層を乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ2 （Ｍ＝２８２．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７９分（方法Ｃ）
実施例ＩＩ
実施例ＩＩ．１
６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007080405000023
 ０．４２ｇ（１．４７ミリモル）の６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（実施例Ｉ．１）及び５ｍＬのＨＣｌ（６ モル／Ｌ）の混合物を９０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ2 *Ｈ （Ｍ＝３０４．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．１０分（方法Ａ）
実施例ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ．１（一般経路）
３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン塩酸塩
Figure 0007080405000024
 ０．５ｍＬのＤＣＭ及び４ｍＬのＮａＯＨ（５０％）中、２．００ｇ（１０．７ミリモル）の（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物を０℃に冷却する。０．５ｍＬのＤＣＭ中、１．３８ｇ（９．６６ミリモル）の２－クロロエチルカルボクロリダートの溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌する。３．４８ｇ（５．３７ミリモル）の水酸化テトラブチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中４０％）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌する。この混合物をＨ2Ｏで急冷し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ4 （Ｍ＝２５６．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０１［Ｍ－ｔＢＵ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８２分（方法Ｃ）
上述の生成物を２．５ｍＬのジオキサン、ジオキサン中５ｍＬ（２０．０ミリモル）のＨＣｌ（４モル／Ｌ）及び少量のＭｅＯＨに加え、この混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ7Ｈ12Ｎ2Ｏ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝１９２．６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．１７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＩＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000025
実施例ＩＶ
実施例ＩＶ．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 0007080405000026
 ３０ｍＬのＤＣＭ中、４．００ｇ（２２．４ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミド塩酸塩及び１４．８ｍＬ（１０６．６ミリモル）のＴＥＡに、５ｍＬのＤＣＭに溶解させた３．４０ｇ（２１．３ミリモル）の２－フルオロピリジン－５－カルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．６５３５２－９４－５）を０℃で滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２－８５／１５）より精製する。
Ｃ13Ｈ16ＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝２６５．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６３分（方法Ａ）
実施例Ｖ
実施例Ｖ．１（一般経路）
｛チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル｝メタンアミン
Figure 0007080405000027
 ６００ｍｇ（３．０８ミリモル）の４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボニトリル、５００ｍｇの Ｐｄ／Ｃ（１０％）及びＭｅＯＨ中ＮＨ3Ａ２５ｍＬの混合物を室温、３バールのＨ2圧で２０時間水素化する。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ8Ｈ8Ｎ2Ｓ （Ｍ＝１６４．２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １６５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６２分（方法Ｃ）
実施例ＶＩ
実施例ＶＩ．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0007080405000028
 ５ｍＬのＴＨＦ中、１．００ｇ（４．９９ミリモル）の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシラートに、０．８６ｍＬ（４．９９ミリモル）のＤＩＰＥＡを加え、０．５９ｇ（４．９９ミリモル）のシクロブタンカルボニルクロリドを滴下する。室温で一晩撹拌した後、この混合物を濾過し、１０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、濾液を真空濃縮する。残渣を５０ｍＬのエタノールＨＣｌ（１．２５Ｍ）中で、室温にて２時間撹拌する。この混合物を蒸発により濃縮し、残渣を３０ｍＬのイソプロパノールに溶解させる。この混合物を蒸発により濃縮する。
Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２１８．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９６分（方法Ｂ）
実施例ＶＩＩ
実施例ＶＩＩ．１（一般経路）
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｚ）－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000029
 １．５０ｇ（９．３７ミリモル）の１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒド、１．３６ｇ（１１．２ミリモル）の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、５．５５ｍＬ（１８．７ミリモル）のテトラキス（プロパン－２－イルオキシ）チタン及び２０ｍＬのＴＨＦの混合物を７０℃で１時間撹拌する。
室温まで冷却した後、この混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で希釈する。得られた沈澱をセライトで濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次に、有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ17Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２６３．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＶＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000030
実施例ＶＩＩＩ
実施例ＶＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000031
 ２５ｍＬのＤＣＭ中、２．４６ｇ（９．３４ミリモル）の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｚ）－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミドの混合物に、６．２３ｍＬ（１８．５ミリモル）のブロモ（メチル）マグネシウム（３モル／Ｌ）を－５０℃で滴下し、この混合物を－５０℃で１時間及び室温で一晩撹拌する。更に６．２３ｍＬ（１８．５ミリモル）のブロモ（メチル）マグネシウム（３モル／Ｌ）を室温で滴下し、１時間撹拌する。次に、この混合物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。有機溶媒を真空で除去し、残りの溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、メチル－ＴＨＦで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して生成物を得る。
生成物Ａ：
Ｃ14Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７９．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８７分（方法Ａ）
生成物Ｂ：
Ｃ14Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７９．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９０分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＶＩＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000032
実施例ＩＸ
実施例ＩＸ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000033
 １５ｍＬのＴＨＦ中、１．５２ｇ（５．４３ミリモル）の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミドの混合物に、５ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）を０℃で加える。この反応混合物を室温に戻るまで撹拌し、得られた沈澱を濾別し、真空乾燥させて生成物を得る。
Ｃ10Ｈ13Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝２１１．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５９分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＩＸ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000034
Figure 0007080405000035
実施例Ｘ
実施例Ｘ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000036
 ７ｍＬのＴＨＦ及び０．１０ｍＬのＨ2Ｏ中、０．４４ｇ（１．６７ミリモル）の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（実施例ＶＩＩ．２）の混合物に、－５０℃で０．１９ｇ（５．００ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を、氷浴を用いずに１．２５時間撹拌する。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。次に、有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ13Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２６５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８３分（方法Ｃ）
上述の生成物に２ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）を加え、この混合物を室温で４５分撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ11Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝１９７．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １４５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６２分（方法Ｃ）
実施例ＸＩ
実施例ＸＩ．１（一般経路）
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２－アミノ－４－クロロフェニル）カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000037
 ５０ｍＬのＴＨＦ中、２５．０ｇ（１３２ミリモル）の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸及び１８．８ｇ（１３２ミリモル）の４－クロロベンゼン－１，２－ジアミンの混合物に、氷冷下で、３０．０ｇ（１４５ミリモル）のＤＣＣ及び６０ｍＬのＴＨＦの溶液を滴下する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。沈澱を濾別し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を真空で濃縮乾固する。粗生成物をＥｔ2Ｏ／ＰＥ（１／１）の混合物で処理し、得られた沈澱を濾別する。固体を４０℃で真空乾燥させて生成物を得る。
Ｃ14Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3 （Ｍ＝３１３．８ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．３（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １／１）
実施例ＸＩＩ
実施例ＸＩＩ．１（一般経路）
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000038
 ５２５ｍｇ（１．６７ミリモル）のＮ－［（１Ｓ）－１－［（２－アミノ－４－クロロフェニル）カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び５ｍＬのＨＯＡｃの混合物を４０℃で３時間撹拌する。この混合物を氷上に注ぎ、沈澱を濾去する。濾液を真空濃縮し、Ｅｔ2Ｏで処理する。沈澱を濾去し、濾液を真空で濃縮乾固する。
Ｃ14Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2 （Ｍ＝２９５．８ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．３５（Ｅｔ2Ｏ／ＰＥ ２／１）
実施例ＸＩＩＩ
実施例ＸＩＩＩ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000039
 １０ｍＬのＥｔＯＨ中、１．０３ｇ（３．４８ミリモル）の Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－２－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物に、２０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、この混合物を８０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＨで処理する。沈澱を濾別し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて生成物を青色粉末として得る。
実施例ＸＩＶ
実施例ＸＩＶ．１（一般経路）
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－２－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000040
 ３０ｍＬのＴＨＦ中、３．７８ｇ（２０．０ミリモル）の（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸及び３．２１ｇ（２０．０ミリモル）の４－クロロ－５－フルオロベンゼン－１，２－ジアミンの混合物に、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた４．５４ｇ（２２．０ミリモル）のＤＣＣを氷冷下で滴下し、この反応混合物を室温で週末にかけて撹拌する。得られた沈澱を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を真空で濃縮乾固する。残渣を７０ｍＬのＨＯＡｃに溶解させ、この混合物を５５℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解させ、Ｈ2Ｏ及びＮａＨＣＯ3溶液（５％）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＨ；１～３％ＥｔＯＨ）により精製し、ＤＩＰＥで２回トリチュレートする。固体を濾別し、乾燥させて生成物を得る。
Ｃ14Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝３１３．８ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．４（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ７／３）
実施例ＸＶ
実施例ＸＶ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000041
 ２．６０ｇ（８．２９ミリモル）のＮ－［（１Ｓ）－１－（５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－２－イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びＥｔＯＨ中ＨＣｌ７０ｍＬの混合物を５０℃で１時間撹拌する。冷却後、得られた沈澱を濾別し、冷ＥｔＯＨ及びＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させる。
Ｃ9Ｈ9ＣｌＦＮ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝２５０．１ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．３（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９／１）
実施例ＸＶＩ
実施例ＸＶＩ．１（一般経路）
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000042
 ０．３０ｇ（１．７２ミリモル）の１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オン、０．３１ｇ（２．５８ミリモル）の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、１．７２ｍＬ（３．４４ミリモル）のテトラエトキシチタン（２モル／Ｌ）及び５ｍＬのＴＨＦの混合物を８０℃で一晩撹拌する。
室温まで冷却した後、この混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液及び１００ｍＬのＤＣＭで希釈する。得られた沈澱を濾去し、層を分離する。有機層を乾燥させ、溶媒を真空で除去して粗生成物を得る。
Ｃ14Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７７．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＶＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000043
実施例ＸＶＩＩ
実施例ＸＶＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000044
 ０．４８ｇ（１．７３ミリモル）の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－４－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド及び５ｍＬのＴＨＦの混合物に、０．５ｍＬのＨ2Ｏを加え、この混合物を－５０℃に冷却する。次に、０．２０ｇ（５．１８ミリモル）のナトリウムボラヌイドを加え、この混合物を室温とする。
この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＨ2Ｏ（１／１）の混合物で洗浄する。有機層を乾燥させ、粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
生成物Ａ：
Ｃ14Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７９．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８３分（方法Ｃ）
生成物Ｂ：
Ｃ14Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７９．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７９分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＶＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000045
実施例ＸＶＩＩＩ
実施例ＸＶＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000046
 ４００ｍｇ（２．００ミリモル）の１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン、２９６ｍｇ（２．４４ミリモル）の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、２．２２ｍＬのテトラエトキシチタン（２モル／Ｌ）及び８ｍＬのＴＨＦの混合物を８０℃で一晩撹拌する。
室温まで冷却した後、この混合物を飽和ＮａＣｌ溶液とＨ2Ｏ（１／１）の混合物５０ｍＬで希釈する。得られた沈澱を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、層を分離する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー用に調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２～２０％ＭｅＯＨ）により精製する。
Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ （Ｍ＝２８３．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８８分（方法Ｃ）
実施例ＸＩＸ
実施例ＸＩＸ．１（一般経路）
（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000047
 １１ｍＬのＴＨＦ中、５６５ｍｇ（２．００ミリモル）の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの混合物に、０．２０ｍＬのＨ2Ｏを加え、この混合物を－５０℃に冷却する。次に、２２７ｍｇ（５．９８ミリモル）のナトリウムボラヌイドを加え、この混合物を室温とする。
この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得る。
Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ （Ｍ＝２８５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８５分（方法Ｃ）
実施例ＸＸ
実施例ＸＸ．１（一般経路）
（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３，４－ジアミノフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000048
 ５８１ｍｇ（２．００ミリモル）の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、５８．１ｍｇのＰｄ／Ｃ及び１０ｍＬのＴＨＦの混合物を、３バールのＨ2圧で、室温にて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。
Ｃ12Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２５５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７０分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＩ
実施例ＸＸＩ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－６－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000049
 ７５．０ｍｇ（０．２９ミリモル）の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（３，４－ジアミノフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び１ｍＬのトリメトキシメタンの混合物を還流下で３０分間撹拌する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＨ2Ｏ（１／１）の混合物で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ13Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２６５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７５分（方法Ｃ）
残留生成物を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０．５ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）を０℃で加える。この反応混合物を室温とし、溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ11Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝１９７．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １６２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．１０分（方法Ａ）
実施例ＸＸＩＩ
実施例ＸＸＩＩ．１（一般経路）
（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｅ）－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000050
 ３３０ｍｇ（２．７２ミリモル）の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び５ｍＬのＤＣＭの混合物を、８６９ｍｇ（５．４５ミリモル）の乾燥硫酸銅（２＋）に加え、次いで、４３８ｍｇ（３．００ミリモル）の１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒドを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。更なる乾燥硫酸銅（２＋）を加え、この混合物を室温で１日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を得る。
Ｃ12Ｈ15Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２４９．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８７分（方法Ｂ）
実施例ＸＸＩＩＩ
実施例ＸＸＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000051
 １０ｍＬのＤＣＭ中、２２０ｍｇ（０．８８ミリモル）の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｅ）－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの混合物に、６１８μＬ（１．８５ミリモル）のブロモ（メチル）マグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中、３モル／Ｌ）を－４８℃で滴下し、この混合物を４時間撹拌する。室温とした後、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して２つの生成物を得る。
生成物Ａ：
Ｃ13Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２６５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７６分（方法Ｃ）
生成物Ｂ：
Ｃ13Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２６５．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８０分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＩＶ
実施例ＸＸＩＶ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－アミン
Figure 0007080405000052
 ＭｅＯＨ中、９０．０ｍｇ（０．３４ミリモル）の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び５ｍＬのＨＣｌの混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ11Ｎ3 （Ｍ＝１６１．２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １４５ ［Ｍ－ＮＨ２］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．３８分（方法Ｂ）
実施例ＸＸＶ
実施例ＸＸＶ．１（一般経路）
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 0007080405000053
 ７０．０ｍｇ（０．４０ミリモル）の１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン（ＣＡＳ：１１５９５１１－２８－０）及び２ｍＬのＴＨＦの混合物に、５３．６ｍｇ（０．４４ミリモル）の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び０．３９ｍＬ（１．６１ミリモル）のテトラエトキシチタン（８５％）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。更に０．５５当量の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを加え、この混合物を８０℃で４時間、及び室温で週末にかけて撹拌する。この反応混合物を希ＮａＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加え、５分間撹拌する。次に、得られた沈澱を濾去し、層を分離する。Ｈ2Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ14Ｈ19Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７７．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８５分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＶＩ
実施例ＸＸＶＩ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000054
 ０．１３ｇ（０．４５ミリモル）の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－１－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド、５ｍＬのＴＨＦ及び０．１０ｍＬのＨ2Ｏの混合物に、５１．８ｍｇ（１．３６ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを－５０℃で加える。この反応混合物を、氷浴を用いずに１時間撹拌する。
この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。次に、有機層を フェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
Ｃ14Ｈ21Ｎ3ＯＳ （Ｍ＝２７９．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８３分（方法Ｃ）
上述の生成物に１ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ10Ｈ13Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝２１１．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６６分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＶＩ
実施例ＸＸＶＩ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルシクロプロパンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000055
 １０ｍＬのＤＣＭ中、０．９６ｇ（４．７８ミリモル）の（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３．３３ｍＬ（２３．９ミリモル）のＴＥＡに、３ｍＬのＤＣＭに溶解させた０．５０ｇ（４．７８ミリモル）のシクロプロパンカルボニルクロリドを０℃で滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液と水（１／１）の混合物で洗浄し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２６８．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５２分（方法Ａ）
実施例ＸＸＶＩＩ
実施例ＸＸＶＩＩ．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0007080405000056
 ０．９９ｇ（３．６９ミリモル）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルシクロプロパンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸塩及び５ｍＬ（２０．０ミリモル）のＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２０４．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５７分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＶＩＩＩ
実施例ＸＸＶＩＩＩ．１（一般経路）
（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エタン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007080405000057
 １．２０ｇ（４．５２ミリモル）の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド、ジオキサン中ＨＣｌ ５ｍＬ及び１０ｍＬのＴＨＦの混合物を室温で３０分間撹拌する。得られた沈澱を濾別し、真空乾燥させて生成物を得る。
Ｃ9Ｈ11Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝１９７．７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １６２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．０９分（方法Ａ）
実施例ＸＸＩＸ
実施例ＸＸＩＸ．１（一般経路）
６－｛［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 0007080405000058
 ０．８５ｇ（４．３０ミリモル）の１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エタン－１－アミン塩酸塩、０．６７ｇ（４．３０ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル、３．６８（２２．０ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び５ｍＬのＤＭＳＯの混合物を０℃１２０℃で２時間撹拌する。
この反応混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ2 （Ｍ＝２９６．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８４分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸ
実施例ＸＸＸ．１（一般経路）
６－｛［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 0007080405000059
 ０．１５ｇ（０．５１ミリモル）の６－｛［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル及び３ｍＬの半濃縮ＨＣｌの混合物を９０℃で４時間撹拌する。溶媒を室温にて真空で除去して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝３１８．８ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５６分（方法Ａ）
実施例ＸＸＸＩ
実施例ＸＸＸＩ．１（一般経路）
５－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボニル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］ピリジン－２－アミントリフルオロ酢酸
Figure 0007080405000060
 ０．３２ｇ（１．００ミリモル）の６－｛［（１Ｓ）－１－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩、０．２９ｇ（１．２１ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩、１．７２ｍＬ（１０．０ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び３ｍＬのＤＭＦの混合物に、０．４６ｇ（１．２１ミリモル）のＨＡＴＵを加え、この混合物を数分撹拌する。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ25Ｈ32Ｎ6Ｏ3 （Ｍ＝４６４．６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４６５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｃ）
上述の生成物を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２．５ｍＬのＴＦＡを加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。
Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ*Ｃ2ＨＦ3Ｏ2 （Ｍ＝４７８．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３６５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７３分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＸＩ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000061
実施例ＸＸＸＩＩ
実施例ＸＸＸＩＩ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－（１－メチルシクロブタンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000062
 ０．５５ｇ（４．８３ミリモル）の１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸、２．０８ｍＬ（１２．１ミリモル）のＤＩＰＥＡ、１．９４ｇ（６．０４ミリモル）の及び７．５ｍＬのＤＭＦの混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、０．７５ｇ（４．０３ミリモル）の（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。
この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、半濃縮ＮａＨＣＯ3溶液で、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で１回及び半飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して粗生成物を得る。
Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２８２．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８３［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＩＩＩ
実施例ＸＸＸＩＩＩ．１（一般経路）
Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド塩酸塩
Figure 0007080405000063
 １．３７ｇ（４．８５ミリモル）の（３Ｓ）－３－（１－メチルシクロブタンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１０ｍＬのＴＨＦの混合物に、０．４４ｍＬ（７．０３ミリモル）のヨードメタンを加え、この混合物を－１０℃に冷却する。次に、０．３３ｇ（８．３１ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を半濃縮ＮａＨＣＯ3溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し激しく撹拌する。層を分離し、Ｈ2Ｏ層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して中間体を得る。
Ｃ16Ｈ28Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２９６．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２４１［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９８分（方法Ａ）
上述の生成物に４ｍＬのＭｅＯＨ及び４ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中、４モル／Ｌ）を加え、この混合物を室温で週末にかけて撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２３２．８ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５７分（方法Ａ）
実施例ＸＸＸＩＶ
実施例ＸＸＸＩＶ．１（一般経路）
６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 0007080405000064
 ０．７８ｇ（５．００ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル及び１０ｍＬのＤＭＳＯの混合物に、２．５８ｍＬ（１５．０ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び１．００ｇ（５．００ミリモル）の１－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メタンアミン塩酸塩を加え、この混合物を１００℃で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。画分を合わせ、有機溶媒を真空で除去し、得られた沈澱を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、空気中で乾燥させて白色固体を得る。
Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ （Ｍ＝２９８．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： １．００分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＶ
実施例ＸＸＸＶ．１（一般経路）
６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007080405000065
 １．１０ｇ（３．６９ミリモル）の６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル及び１０ｍＬのＨＣｌ（４モル／Ｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌する。沈澱が生じ、この反応混合物を５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、９０℃で２時間撹拌する。次に、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、この混合物を９０℃で５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンで２回処理し、これを又真空で除去する。残留する黄色オイルをＭｅＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ）により精製する。
Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓ （Ｍ＝２８４．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５６分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＶＩ
実施例ＸＸＸＶＩ．１（一般経路）
（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸
Figure 0007080405000066
 ４０ｍＬのＤＣＭ中、２．８４ｇ（１４．２ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び９．８６ｍＬ（７０．８ミリモル）のＴＥＡに、３０ｍＬのＤＣＭに溶解させた２．２６ｇ（１４．２ミリモル）の２－フルオロピリジン－５－カルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．６５３５２－９４－５）を０℃で滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１～９０／１０）により精製する。
Ｃ16Ｈ22ＦＮ3Ｏ3 （Ｍ＝３２３．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６８［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔブチル］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８９分（方法Ｃ）
上述の生成物に２５ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡを加え、この混合物を室温で週末にかけて撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ11Ｈ14ＦＮ3Ｏ*Ｃ2ＨＦ3Ｏ2 （Ｍ＝３３７．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６１分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＶＩＩ
実施例ＸＸＸＶＩＩ．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007080405000067
 ４０ｍＬのＤＣＭ中、２．４０ｇ（７．１２ミリモル）の（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸及び４．９５ｍＬ（３５．６ミリモル）のＴＥＡに、１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた０．８２ｇ（７．８３ミリモル）のシクロプロパンカルボニルクロリドを０℃で滴下する。０℃で１０分間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液と水（１／１）の混合物及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９０／１０）により精製して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ18ＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝２９１．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７２分（方法Ａ）
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ）－３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007080405000068
 反応はＡｒ雰囲気下で行う。２．７０ｇ（１３．８ミリモル）の３－シアノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４０ｍＬのＴＨＦの混合物に、－７８℃で１５．１ｍＬ（１５．１ミリモル）のＬｉＨＭＤＳを加える。－７８℃で３０分撹拌した後、１．２８ｍＬ（２０．６ミリモル）のヨードメタンを滴下する。この反応混合物を－７８℃で３０分及び室温で３０分撹拌する。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液と水（１：１）の混合物１００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をキラルＳＦＣ（方法Ｇ）により精製する。
*又は**鏡像異性体的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物Ａ（第１溶出）：
Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２１０．３ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ２．５８分（方法Ｊ）
生成物Ｂ（第２溶出）：
Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２１０．３ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ３．６５分（方法Ｊ）
実施例ＸＸＸＩＸ
実施例ＸＸＸＩＸ．１（一般経路）
（３Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
Figure 0007080405000069
 １０ｍＬのジオキサン中、１．２５ｇ（５．９５ミリモル）の３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＩＩＩ．１．Ａ）の混合物に、２．９７ｍＬ（１１．９ミリモル）のＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。得られた沈澱を濾別し、ジオキサンで洗浄し、空気中で乾燥させる。
Ｃ6Ｈ10Ｎ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝１４６．６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １１１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）： ０．３（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９／１／０．１）
実施例ＸＸＸＸ
実施例ＸＸＸＸ．１（一般経路）
６－［（｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007080405000070
 ２５０ｍｇ（１．７７ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸、６５１ｍｇ（３．５４ミリモル）の１－｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル｝メタンアミン塩酸塩、９８０ｍｇ（７．０９ミリモル）の炭酸カリウム及び２ｍＬのＤＭＳＯの混合物を１５０℃で一晩撹拌する。
この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＨＣＯＯＨ）により精製する。
Ｃ14Ｈ12Ｎ4Ｏ2 （Ｍ＝２６８．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．３分（方法Ｈ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＸＸ．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000071
実施例ＸＸＸＸＩ
実施例ＸＸＸＸＩ．１
Ｎ－（３－シアノ－４－メチル－２－ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 0007080405000072
 ６５．０ｇ（ＸＸＸミリモル）の５－アミノ－２－メチルベンゾニトリルに、８５ｍＬの無水酢酸（溶液が形成される；発熱反応）を加える。冷却後、生成物が結晶化している。この反応混合物にエーテルを加え、沈澱を濾別し、エーテルで洗浄して湿潤中間体を得る。
８５．０ｇの湿潤中間体を３００ｍＬの発煙ＨＮＯ３に－３０℃で少量ずつ加える。この反応混合物を５分間撹拌し、次いで、この反応混合物を氷水に注ぐ。得られた沈澱を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄する。固体を空気中で一晩乾燥させ、次いで、ＥｔＯＨから再結晶させた。
Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ3 （Ｍ＝２１９．２ｇ／モル）
実施例ＸＸＸＸＩＩ
実施例ＸＸＸＸＩＩ．１
２，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－７－カルボニトリル
Figure 0007080405000073
 ２２ｇ（０．１モル）のＮ－（３－シアノ－４－メチル－２－ニトロフェニル）アセトアミド、２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）及び８００ｍＬのＭｅＯＨの混合物を室温でＸ時間、５バールのＨ2圧で処理する。この混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して中間体を得る。
１８ｇ（０．１０モル）の中間体及び４００ｍＬのＭｅＯＨを還流下で３０分加熱し（溶液）、反応物中にＨＣｌガスをバブリングする。室温まで冷却した後、得られた白色沈澱を濾別し、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。
Ｃ10Ｈ9Ｎ3 （Ｍ＝１７１．２ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）
実施例ＸＸＸＸＩＩＩ
実施例ＸＸＸＸＩＩＩ．１
１－（２，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾ－ル－７－イル）メタンアミン
Figure 0007080405000074
 ２．８０ｇ（１６．４ミリモル）の２，６－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－７－カルボニトリル、１．００ｇのラネーニッケル及びＭｅＯＨ中ＮＨ３ ５０ｍＬの混合物を５０℃、３バールのＨ2圧でＸ時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残留する粗生成物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、生成物を白色固体として濾別する。
Ｃ10Ｈ13Ｎ3 （Ｍ＝１７５．２ｇ／モル）
Ｒｆ（ＴＬＣ）： ０．１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ９／１／０．１）
最終化合物の作製
実施例１
実施例１．１（一般経路）
３－［（３Ｓ）－１－｛６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007080405000075
 ２ｍＬのＤＭＦ及び１６８μＬ（０．９８ミリモル）のＤＩＰＥＡ中、５０．０ｍｇ（０．１６ミリモル）の６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（実施例ＩＩ．１）及び３７．９ｍｇ（０．２０ミリモル）の３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン塩酸塩（実施例ＩＩＩ．１）の混合物に、９３．６ｍｇ（０．２５ミリモル）のＨＡＴＵを加え、この反応混合物を室温で１０分間撹拌する。
この混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ3 （Ｍ＝４０６．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例１．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000076
Figure 0007080405000077
Figure 0007080405000078
実施例２
実施例２．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 0007080405000079
 １ｍＬのＤＭＳＯ中、２６．５ｍｇ（０．１０ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミドの混合物に、５１．６μＬ（０．３０ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び２１．８ｍｇ（０．１２ミリモル）の（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンアミンに、反応混合物を一晩１００℃で撹拌する。
この混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製して生成物を得る。
Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2 （Ｍ＝４２６．９ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４４分（方法Ｇ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例２．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000080
実施例３
実施例３．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 0007080405000081
 １０ｍＬのＤＭＳＯ中、２５０ｍｇ（０．９４ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミドの混合物に、４８６μＬ（０．２８ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び２２６ｍｇ（０．１１ミリモル）の１－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メタンアミン塩酸塩を加え、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。この混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。生成物を凍結乾燥した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７／３）により再精製する。溶媒を真空で除去し、残留する生成物をジオキサンに溶解させ、凍結乾燥させる。
Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ （Ｍ＝４０８．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８６分（方法Ｃ）
実施例４
実施例４．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－｛６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド
Figure 0007080405000082
 ３ｍＬのＤＭＦ中、０．１５ｇ（０．４９ミリモル）の６－［（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩、０．１６ｇ（０．７４ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド塩酸塩、０．８４ｍＬ（０．４９ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物に、０．２８ｇ（０．７４ミリモル）のＨＡＴＵを加え、この反応混合物を室温で５分間撹拌する。この混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。有機溶媒を真空で除去し、残留する溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層をフェーズセパレーターカートリッジで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残留する固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２－８０／２０）により精製する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2 （Ｍ＝４３２．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７８分（方法Ｃ）
実施例５
実施例５．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－｛６－［（｛チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル｝メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007080405000083
 １ｍＬのＤＭＳＯ中、３０．０ｍｇ（０．１１ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミドの混合物に、５８．３μＬ（０．３４ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び２０．４ｍｇ（０．１２ミリモル）の１－｛チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル｝メタンアミンを加え、この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌する。
この混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ （Ｍ＝４０９．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４５分（方法Ｄ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例５．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000084
Figure 0007080405000085
Figure 0007080405000086
Figure 0007080405000087
Figure 0007080405000088
Figure 0007080405000089
実施例６
実施例６．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007080405000090
 反応はＡｒ雰囲気下で行う。
５０．０ｍｇ（０．１１ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド、２２．１μＬ（０．１６ミリモル）のトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン、０．１１ｍＬのＮａ2ＣＯ3溶液（２モル／Ｌ）及び５ｍＬのジオキサンの混合物を脱気し、アルゴンでパージする。次に、４．３３ｍｇ（０．０１ミリモル）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を加え、この反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。
溶媒を真空で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過する。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ2 （Ｍ＝４０６．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４８分（方法Ｄ）
実施例７
実施例７．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 0007080405000091
 ５０．０ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド、３３．４ｍｇ（０．２１ミリモル）の（１Ｓ）－１－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－アミン、１１３μＬ（１．００ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び２ｍＬのＮＭＰの混合物を密閉バイアルにて１１０℃で１５時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）のより２回精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ2 （Ｍ＝４０６．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４７分（方法Ｅ）
実施例８
実施例８．１（一般経路）
３－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007080405000092
 ２８．４ｍｇ（０．１０ミリモル）の６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸、１９．３ｍｇ（０．１０ミリモル）の３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン塩酸塩、４１．８ｍｇ（０．１１ミリモル）のＨＡＴＵ及び１ｍＬのＤＭＦの混合物に、５６．８μＬ（０．３３ミリモル）のＤＩＰＥＡを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。
この混合物をＡｌ2Ｏ3で濾過し、０．５ｍＬのＤＭＦで洗浄し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ （Ｍ＝４２２．５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６６分（方法Ｄ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例８．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000093
実施例９
実施例９．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド
Figure 0007080405000094
 ２８．４ｍｇ（０．１０ミリモル）の６－｛［（１－ベンゾチオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸、２１．９ｍｇ（０．１０ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド塩酸塩、５６．８μＬ（０．３３ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び１ｍＬのＤＭＦの混合物に、４１．８ｍｇ（０．１１ミリモル）のＨＡＴＵを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。
この混合物をＡｌ2Ｏ3で濾過し、０．５ｍＬのＤＭＦで洗浄し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ （Ｍ＝４４８．６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４４９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５９分（方法Ｆ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例９．１）に従って作製される。
Figure 0007080405000095
分析的ＨＰＬＣ法
Figure 0007080405000096
Figure 0007080405000097
Figure 0007080405000098
生物学的特性の記述
バニン－１酵素アッセイ：
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、最終工程でＤＭＳＯ中５ｍＭの濃度に希釈した後、１００％ＤＭＳＯで連続希釈工程を行う。希釈倍率及び希釈工程の数は必要に応じて変更可能である。一般に、１：５希釈による８種類の異なる濃度を調製し、物質の更なる中間希釈をアッセイバッファーで行い、アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を１％とする。
０．１ｎＭのＦＬＡＧタグ付きバニン－１（ＡＡ ２２－４９３、Ｔ２６Ｉ、内部生成）及び試験化合物をアッセイバッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中、室温で２０分間インキュベートする。アッセイバッファー中、Ｄ－パンテチン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｐ２１２５－５Ｇ）を加え（終濃度３μＭ）、室温で更に３０分間インキュベートする。総アッセイ容量は一般に４０μｌであるが、必要に応じて調整可能である。反応混合物と等容量の停止溶液を加えて１００ｎＭ ＨＤ－パントテン酸（内部標準として）及び１％ＴＦＡとすることにより反応を停止させる。アッセイプレートを２分間遠心分離し、パントテン酸の形成は、Ｃ１８、１２μＬカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｔ ＃Ｇ９２０５Ａ）を用い、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析（移動相Ａ：水中、０．１％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：水中、４７．５％アセトニトリル、４７．５％メタノール、０．１％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸）により検出する。表Ｉに示す値は１以上のサンプルの測定から得られる。複数回の測定の場合には、幾何平均値を示す。
ヒト全血アッセイ： パンテテイナーゼ（バニン）は、パンテテイン(panteheine)をパントテン酸とシステアミンに変換する。従って、記載のプロトコールでは、バニン活性はパンテチンによるパンテテイン補足後のパントテン酸の形成により定量される。このアッセイは、バニン阻害剤を特定するために適用可能である。化合物原液を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解させる。ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、＃Ａ－１０４９１－０１）で更なる希釈を行い、アッセイ終濃度を０．０３２ｎＭ～５００ｎＭとする。
ヒト血液を血液バッグ（１％ヘパリン、５０Ｉ．Ｅ．／ｍＬ）に採取する。血液を９６ディープウェルプレートのキャビティーに２９０μＬずつ分注し、１０μＬの化合物溶液又はビヒクルと混合する（シェーカーで１４００ｒｐｍにて３０秒）。室温、２５０ｒｐｍで３０分間、平衡化する。アッセイは、１０μＬの基質溶液（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥ１０ｍＬの基質バッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）のみを受容する一部のブランクを除き、Ｓ、ｐＨ７．５中、２０μＭパンテチン）を各ウェルに添加することにより開始した。サンプルをよく振盪し（３０秒、１４００ｒｐｍ）、反応を室温、２５０ｒｐｍで５分間行わせる。反応は、バニンツール阻害剤を、過剰量（ＢＩ－１総濃度１０μＭ）を添加することにより停止させる。プレートの遠心分離は４℃、６６５ｇで１０分間行う。次に、血漿サンプル（１００μＬ）を別の９６ディープウェルプレートに移し、１００μＬの氷冷沈澱溶液（１μＭ標識パントテン酸（アセトニトリル中、ジ－β－アラニン－１３Ｃ６，１５Ｎ２カルシウム塩、Ｓｉｇｍａ、＃７０５８３７））を添加することにより、タンパク質を沈降させる（氷上で５分）。その後、プレートを遠心分離し（４℃、３２２０Ｇ、１０分）、上清（５０μＬ）を別の９６ディープウェルプレートに回収し、１５０μＬの氷冷ギ酸（０．１％、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ、＃ＣＰ０３．１）と混合する（１０秒、１４００ｒｐｍ）。パントテン酸の形成は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析により検出する。ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ ６５００＋（ＡＢＳｃｉｅｘ、ドイツ）は、ＬＣ－１２９０システム、ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、ドイツ）及びＣ１８カートリッジタイプＣ １２μＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｔ ＃Ｇ９５２６－８００００）を装備する。移動相Ａは、水中、０．０９％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリル／メタノール／水＝４７．５／４７．５／５中、０．０９％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸からなる。
ツール阻害剤ＢＩ－１の合成：
Figure 0007080405000099
７０ｍＬのＭｅＯＨに、５．４０ｇ（２８．８ミリモル）のケトン１（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１０， ４９， ６８５６に記載の合成）及び１２．９ｇ（３４．６ミリモル）のＣｅＣｌ3 *７Ｈ2Ｏを加える。この反応混合物を－１５℃に冷却した後、２．１８ｇ（５７．７ミリモル）のＮａＢＨ4を少量ずつ加える。この反応混合物を０℃で３時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
５０ｍＬのアセトニトリル中、６．２９ｇ（５２．８ミリモル）の塩化チオニルの撹拌溶液を－５０℃に冷却し、ＡＣＮ中、４ｇ（２１．１ミリモル）の上述の生成物の溶液を滴下する。添加が完了した際に次に２５８ｍｇ（２．１１ミリモル）のＤＭＡＰを一度に加える。この混合物を、温度を－４０℃より低く維持しつつ１５分間撹拌し、次いで、外部温度を－４０℃に維持しつつ、８．３６ｇ（１０６ミリモル）の乾燥ピリジンを加える。撹拌を１時間続ける。ＥｔＯＡｃを加え、５分間撹拌し、懸濁が見られ（ピリジン塩）、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。この濾液に１２ｍＬの飽和Ｎａ2ＨＰＯ4をゆっくり加える。得られた溶液を４０分間撹拌する。２層を分離する。有機層を１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ4Ｓ （Ｍ＝２３５．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５８［Ｍ＋Ｎａ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル） ０．４（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）
１０，０００ｍｌのＥｔＯＡｃ中、１．００ｇ（０．００４モル）の上記の生成物の溶液に、１０ｍＬのＨ2Ｏ中、１，３６ｇ（０，００６モル）のＮａＩＯ4を加える。次に、４４ｍｇ（０．２ミリモル）のＲｕＣｌ3を加え、この混合物を０～１５℃で１２時間撹拌する。この混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。次に、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ5Ｓ （Ｍ＝２５１．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル） ０．５５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）
４．００ｇ（１４．３ミリモル）の５－ヒドロキシ－６－ヨードピリジン－３－カルボン酸メチルを、４０ｍｌのＤＭＦに加える。これに６０２ｍｇ（１５．１ミリモル）の水素化ナトリウムを加える。気体の発生の後、５．４０ｇ（２１．５ミリモル）を加え、この反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌する。室温まで冷却した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水ですすぐ。有機液を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
Ｃ16Ｈ23ＩＮ2Ｏ5 （Ｍ＝４５０．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４５１［Ｍ＋Ｈ］+
５．００ｇ（１１．１ミリモル）の上述の生成物を、５０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に加える。これにジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ５０ｍｌを加える。３時間後、揮発性物質を真空で(in vauo)除去し、残渣をそれ以上精製せずに使用する。
３．２８ｇ（９．３７ミリモル）の上述の生成物、１０５ｍｇ（０．４７ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）2、０．３３ｇ（０．５６ミリモル）の９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３３ｇ；０．５６ミリモル；６．００モル％）及び９．１６ｇ（２８．１ミリモル）の炭酸セシウムを１００ｍｌのジオキサンに加え、この混合物を十分に脱気する。この反応混合物をアルゴン下、９０℃で４時間撹拌する。固体をセライト（登録商標）のプラグで濾過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
１．５０ｇ（６．７５ミリモル）の上述の生成物を、５ｍｌのＭｅＯＨ及び７０ｍｌの水に加える。これに３２３ｍｇ（１３．５ミリモル）のＬｉＯＨを加え、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。この反応物を濾過し、ＭｅＯＨを真空で除去する。水層を１Ｍ ＨＣｌで中和する。固体を濾過し、乾燥させ、それ以上精製せずに使用する。
Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２０８．２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ０．６０分（方法Ａ）
９１５ｍｇ（４．３９ミリモル）の上述の生成物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。これに０．８６ｇ（４．８３ミリモル）の中間体ＸＶＩ及び１．８４ｍｌ（１３．２ミリモル）のＴＥＡ、次いで、１．８４ｇ（４．８３ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。
揮発性物質を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－Ｎｈカートリッジ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製しする。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3 （Ｍ＝３３２．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ０．６３分（方法Ａ）
本発明のその他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のより詳細な実施例から明らかとなる。
Figure 0007080405000100
Figure 0007080405000101
 本発明は、以下のものを提供する。
（付記１）
式Ｉ
Figure 0007080405000102
で示され、式中、
Ｒ 1 は、Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 で置換されたナフタレニル、又は
Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ 1.1 は、Ｈ、Ｃ 1-4 －アルキル、Ｃ 1-2 －アルキル－Ｏ－、ＣＦ 3 、Ｃ 3-5 －シクロアルキル、Ｈ 2 Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ 1.2 は、Ｈ、Ｃ 1-4 －アルキル、ＣＦ 3 、Ｈ 2 Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
ここで、Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 の定義において、記載のアルキルは、１～３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ 2 及びＲ 3 は互いに独立に、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ 4 は、Ｒ 4.1 Ｒ 4.2 Ｎ－又はＮＣを表すか；
或いは
Ｒ 4 は、式Ｒ 4.a
Figure 0007080405000103

の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ 2 又はＯを表し；
Ｒ 4.1 は、Ｃ 1-4 －アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ 4.1.1 及びＲ 4.1.2 で置換されたＣ 3-5 －シクロアルキル－ＣＯ－、１～２個のハロゲン原子、Ｃ 1-4 －アルキル－又はＣＨ 3 －Ｏ－で置換されていてもよいフェニル－ＣＯ－、及びＣ 1-4 －アルキル－又はＣＨ 3 －Ｏ－で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ 4.1.1 、Ｒ 4.1.2 は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ 3 、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ 4.2 は、Ｈ又はＣ 1-3 －アルキルを表し、
Ｒ 5 は、Ｈ又はメチルを表す、
化合物、又はその薬学上許容される塩。
（付記２）
Ｒ 1 が、ナフタレニル、
Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 で置換された、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール、
または
Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 で置換された、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表す、付記１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記３）
Ｒ 1.1 がＨ、メチル、Ｈ 2 Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される、付記１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記４）
Ｒ 1.2 がＨ、メチル及びＣからなる群から選択される、付記１～３の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記５）
Ｒ 2 がＨを表し、
かつ
Ｒ 3 がメチルを表す、
付記１～４の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記６）
Ｒ 2 及びＲ 3 がＨである、
付記１～４の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記７）
Ｒ 4 がＲ 4.1 Ｒ 4.2 Ｎを表す、
付記１～４の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記８）
Ｒ 4.1 がＣＨ 3 －ＣＯ－、Ｒ 4.1.1 及びＲ 4.1.2 で置換されたＣ 3-4 －シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ 4.1.1 、Ｒ 4.1.2 は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ 3 、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ 4.2 はメチルを表す、
付記１～７の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記９）
Ｒ 5 がＨを表す、
付記１～８の一項または複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記１０）
Ｒ 1 が、ナフタレニルまたは
Ｒ 1.1 及びＲ 1.2 で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
を表し、
Ｒ 1.1 がＨ、メチル、Ｈ 2 Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ 1.2 がＨ、メチル及びＣｌからなる群から選択され；
Ｒ 2 及びＲ 3 が互いに独立に、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒ 4 がＲ 4.1 Ｒ 4.2 Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
或いは
Ｒ 4 が式Ｒ 4.a
Figure 0007080405000104

の基を表し、
ここで、
ＸがＣＨ 2 又はＯを表し；
Ｒ 4.1 がＣ 1-4 －アルキル－ＣＯ、Ｒ 4.1.1 及びＲ 4.1.2 で置換されたＣ 3-4 －シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ 4.1.1 、Ｒ 4.1.2 が互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ 3 、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ 4.2 がメチルを表し；
Ｒ 5 がＨ又はメチルを表す、
付記１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記１１）
実施例２．１、３．１、４．１、５．２、５．３、５．４、５．７、５．１３、５．１４、５．２２、５．２４、５．３８及び５．４０からなる群から選択される、付記１又は１０に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩。
Figure 0007080405000105


Figure 0007080405000106

（付記１２）
治療上有効な量の少なくとも１種類の、付記１～１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（付記１３）
薬剤として使用するための、付記１～１１の一項又は複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（付記１４）
クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための、付記１～１１の一項又は複数項に記載の化合物の使用。
（付記１５）
式Ｉの化合物に加え、免疫調節薬、抗炎症薬又は化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007080405000107
     で示され、式中、
    Ｒ1は、Ｒ1.1及びＲ1.2で置換されたナフタレニル、又は
    Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
    を表し、
    Ｒ1.1は、Ｈ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ1-2－アルキル－Ｏ－、ＣＦ3、Ｃ3-5－シクロアルキル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ1.2は、Ｈ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ1.1及びＲ1.2の定義において、記載のアルキルは、任意選択により１～３個のＦ原子で置換されていてもよく、
    Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
    Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣを表すか；
    或いは
    Ｒ4は、式Ｒ4.a
    Figure 0007080405000108
    の基を表し、
    ここで、
    Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
    Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-5－シクロアルキル－ＣＯ－、任意選択により１～２個のハロゲン原子、Ｃ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよいフェニル－ＣＯ－、及び任意選択によりＣ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2は、Ｈ又はＣ1-3－アルキルを表し、
    Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表す、
    化合物、又はその薬学上許容される塩。
  2. Ｒ1が、ナフタレニル、
    Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール、
    または
    Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
    を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. Ｒ1.1がＨ、メチル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ1.2がＨ、メチル及びＣｌからなる群から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ2がＨを表し、
    かつ
    Ｒ3がメチルを表す、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ2及びＲ3がＨである、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ4がＲ4.1Ｒ4.2Ｎを表す、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ4.1がＣＨ3－ＣＯ－、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2はメチルを表す、
    請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. Ｒ5がＨを表す、
    請求項１～８のいずれかにに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ1が、ナフタレニルまたは
    Ｒ1.1及びＲ1.2で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール
    を表し、
    Ｒ1.1がＨ、メチル、Ｈ2Ｎ－、Ｂｒ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
    Ｒ1.2がＨ、メチル及びＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ2及びＲ3が互いに独立に、Ｈ又はメチルを表し；
    Ｒ4がＲ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
    或いは
    Ｒ4が式Ｒ4.a
    Figure 0007080405000109
    の基を表し、
    ここで、
    ＸがＣＨ2又はＯを表し；
    Ｒ4.1がＣ1-4－アルキル－ＣＯ、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2が互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2がメチルを表し；
    Ｒ5がＨ又はメチルを表す、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  11. 実施例２．１、３．１、４．１、５．２、５．３、５．４、５．７、５．１３、５．１４、５．２２、５．２４、５．３８及び５．４０からなる群から選択される、請求項１又は１０に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩。
    Figure 0007080405000110

    Figure 0007080405000111
  12. 治療上有効な量の少なくとも１種類の、請求項１～１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 免疫調節薬、抗炎症薬及び化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を更に含む、請求項１２～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
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