JP2019182869A - 疾患治療用のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する新規方法の提供。【解決手段】式Iの化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬、を作製する方法。並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法。【選択図】なし

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2013年9月20日に
出願された、米国仮出願第61/880,752号の優先権の恩典を主張する。
(分野)
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する
医薬組成物及び医薬を作製する方法、並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシル
セラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法である。
(背景)
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)
の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの
転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵
素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質であ
る。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多く
の細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつか
の組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(1
6), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており
、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパター
ンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病
理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新
生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prost
aglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、WO2005068426号を参照され
たい)。そのような疾患としては、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホフ
病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病)、糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば
、ゴーシェ病)、腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症、高血糖
症又は高インスリン血症を引き起こす疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質
を受容体として使用する生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成
が必須又は重要である感染症、過剰な糖脂質合成が起こる疾患(例えば、アテローム性動
脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、及び腎肥大)、ニューロン障害、ニューロン損傷、マクロフ
ァージ動員及び活性化と関連する炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、ク
ローン病、喘息、及び敗血症)、疼痛(WO2008011483号を参照−神経因性疼痛、炎症性疼痛
、頭痛疼痛、体性痛、内蔵痛、関連痛)、認知障害(WO2008/109286号を参照−失認症;健忘
症;失語症;失行症;せん妄; AIDS認知症複合、ビンスワンガー病、レビー小体型認知症、
前頭側頭認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味性認知症、老年
性認知症、及び血管性認知症を含む、認知症;並びにアスペルガー症候群、注意欠如障害
、注意欠如多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群を含む、学習障害
)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト
・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性
慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上まひ、及び老年性認知症(アルツ
ハイマー型))、糸球体疾患、並びに真性糖尿病及び肥満(WO 2006053043号を参照)が挙げ
られる。糖尿病によって誘導される腎肥大は、ラットの腎臓で蓄積するグルコシルセラミ
ド及びガングリオシドGM3などのスフィンゴ糖脂質の合成の増強と関連する(J. Clin. Inv
est. 1993、91(3)、797)。
GCSの過剰発現は多剤耐性に関係があり、セラミド誘導性アポトーシスを妨害すること
が示されている。例えば、Turzanskiらの文献(Experimental Hematology 2005, 33(1), 6
2-72)は、セラミドが急性骨髄性白血病(AML)細胞でアポトーシスを誘導すること、及びP-
糖タンパク質(p-gp)が、セラミド-グルコシルセラミド経路の調節によってセラミド誘導
性アポトーシスに対する耐性を付与し、TF-I細胞でのこの耐性に顕著に寄与することを示
している。したがって、GCS阻害剤は、疾患細胞でアポトーシスを誘導することによる増
殖性障害(例えば、癌)の治療に有用であり得る。
サンドホフ病(又は2型GM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼA及びB活
性の欠損に起因し、この欠損は、ガングリオシドGM2及び他の糖脂質の蓄積をもたらして
中枢神経系の損傷を引き起こし、最終的に死をもたらす(PLoS One 2011, 6(6), e21758)
。テイ・サックス病(又はGM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼAの欠損
に起因し、この欠損は、脳神経細胞におけるガングリオシドの蓄積をもたらし、最終的に
その早過ぎる死をもたらす。欠損酵素が血液脳関門を横断するため、該酵素の静脈内注射
は実行可能な選択ではない(Genetics in Medicine 2009, 1(6), 425)。グルコシルセラミ
ドシンターゼは、グルコシルセラミド及び他のスフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素で
ある。その阻害は、サンドホフ病で蓄積するスフィンゴ糖脂質の量を減少させることがで
きる。
ファブリー病は、リソソーム加水分解酵素α-ガラクトシダーゼの活性の損失に起因し
、この損失は、スフィンゴ糖脂質(特に、グロボトリアオシルセラミド)の蓄積をもたらし
、疼痛、腎疾患及び腎不全、脳血管疾患、並びに心筋梗塞を引き起こす(Kidney Internat
ional 2000, 57, 446)。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素
補充療法は、疾患の進行を遅らせることしかできず、解決法とはならない。代替戦略又は
相補戦略は、スフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素であるグルコシルセラミドシンター
ゼを小分子で阻害し、それにより、加水分解酵素α-ガラクトシダーゼによって分解され
る必要があるグロボトリアオシルセラミド及び他のグルコシルセラミド系脂質の蓄積を減
少させる戦略である。
ゴーシェ病は、リソソームグルコセレブロシダーゼという酵素の欠陥に起因し、この酵
素は、後に罹患した人の組織に蓄積し(J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1088)、肝機能不全
、骨障害、疼痛性骨病変、脾機能亢進症、汎血球減少、並びに神経学的症状(痙攣、高血
圧、精神遅滞、無呼吸、認知症、及び眼筋失行)を引き起こす、グルコシルセラミドの分
解を触媒することに関与する。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することである
が;酵素補充療法は、全ての患者に好適であるというわけではなく、2型及び3型を有する
患者の疾患の神経学的症状に対処するものではない。代替戦略又は相補戦略は、グルコシ
ルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、グルコセレブロシダーゼによって
分解される必要があるグルコシルセラミドの量を減少させる戦略である。
非アルコール性脂肪肝疾患(NALD)は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓
に脂肪が蓄積し、肝不全に進行し得る肝臓の炎症及び瘢痕化をもたらす疾患である。ob/o
bマウスにおけるグルコシルセラミドシンターゼの阻害は、グルコースレベルを低下させ
、肝重量/体重比を低下させ、トリグリセリドの蓄積を減少させ、脂肪変性を予防し、逆
転させた(Hepatology 2009, 50(1), 85-93)。したがって、GCS阻害剤は、NALDの予防及び
治療に有用である。
多嚢胞性腎疾患(PKD)は、流体で満たされ、かつ腎臓を肥大させる非癌性嚢胞を特徴す
る遺伝病であり、これは、生活の質の低下(例えば、頭痛、高血圧、背部痛及び側部痛、
結腸の不具合、僧帽弁逸脱、並びに腎臓結石)をもたらす可能性があり、また、生命を脅
かすもの(例えば、腎不全、脳動脈瘤、並びに心疾患及び卒中を引き起こし得る高血圧)に
なる可能性がある。PKDは、肝臓、脾臓、膵臓、血管系、精巣、精嚢、及び腸を損傷する
可能性もある。腎臓のグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3のレベルは、正常組織
よりも高い(Nat Med 2010, 16(7), 788)。したがって、GCSの阻害剤によるグルコシルセ
ラミド合成の遮断は、新たな嚢胞形成を低下させ(嚢胞形成の部分的もしくは完全阻害)、
嚢胞塊を減少させ、嚢胞の大きさ及び数を低下させ、並びに/又は随伴症状の重症度を低
下させるためのPKDの治療において有用であり得る。PKDに対する現在の治療は全て、症状
に対処するものであり、該疾患の根本原因を治療するものではない(Nat Med 2010, 16(7)
, 788)。
(発明の概要)
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立
体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る
塩である。
Figure 2019182869
 (式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
さらなる態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体、単一の立体異性
体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得
る塩としての、式Iの化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容
し得る担体を含む、医薬組成物である。
さらなる態様において、提供されるのは、疾患又は障害を治療する方法であって、医薬
として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体をさらに含む、任意に、その互変
異性体、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、
これらの医薬として許容し得る塩としての、式Iの化合物、又はその医薬組成物を投与す
ることを含む、方法である。
さらなる態様において、式Iの化合物を作製する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩を処理すること
Figure 2019182869
 (式中、R2、R3、R4、及び全ての他の基は、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りであり;式R1C(O)OHの中間
体を用いて、標準的なアミドカップリング条件を用いて、式Iの化合物(式中、R5はヒドロ
キシであり、R5aは水素であり、R1は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに見られる通りである)が得られる);並びに
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、方法が提供される。
(詳細な説明)
(略語)
Figure 2019182869
 (定義)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。
一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化
学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるもの
である。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、
通常、この開示が属する分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する
。
本出願及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、以下の用語は、以
下の意味を有する:
数値の前にある「約」は、指定された値の±10％の範囲の値を指す。
本明細書で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受
けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-OR基を意味する。いくつ
かの実施態様において、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ
、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含むが、これらに
限定されない。
「アルコキシカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルコキシである-C(O)R基を
意味する。
「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は
分岐炭化水素ラジカルを意味する。「低級アルケニル」は、1〜6個の炭素原子を有するア
ルケニル基を意味する。いくつかの実施態様において、アルケニルは、エテニル、プロペ
ニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどを含む。
「アルケニレン」は、本明細書に定義される二価アルケニル基を意味する。
「アルケニルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルケニルである-OR基を意味する
。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、別の例においては、1〜6個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキ
ルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジ
メチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デ
シルを含むが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書に定義されるアルキル、又はそのN-オキシド誘
導体である-NHRラジカルを意味する。いくつかの実施態様において、アルキルアミノは、
メチルアミノ、エチルアミノ、n-イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルア
ミノ、tert-ブチルアミノ、又はメチルアミノ-N-オキシドなどを含む。
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのアルキルアミノ基
で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-C(O)NHR
基を意味する。
「アルキレン」は、本明細書に定義される二価アルキル基を意味する。
「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子及び少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は
分岐炭化水素ラジカルを意味する。
「アミノ」は、-NH2を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、例えば、1つ、2つ、又は3つのアミノ基で置換
されたアルキル基を意味する。
「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2基を意味する。
「アリール」は、一価の6〜14員単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで、該単環式
環は芳香族であり、該二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。いくつか
の実施態様において、アリールの例としては、フェニル、ナフチル、及びインダニルなど
が挙げられる。
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を意味する。
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子の単環式又は縮合二環式飽和又は部分不
飽和(但し、芳香族ではない)炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカル
は、架橋環を含む。シクロアルキルは、スピロシクロアルキル環を含む。別途明記されな
い限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位
置することができる。1つ又は2つの環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によ
って置き換えられてもよい。
いくつかの実施態様において、シクロアルキルは:
Figure 2019182869
 を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキレン」は、本明細書に定義される二価シクロアルキル基を意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例におい
ては、1つ又は2つのシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を
意味する。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルアル
キル基である-OR基を意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-OR基を
意味する。
「シクロアルキルチオ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-SR基を意
味する。
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立に、本明細書に定義されるアルキル、又は
そのN-オキシド誘導体もしくは保護誘導体である-NRR'ラジカルを意味する。いくつかの
実施態様において、ジアルキルアミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチル
プロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノなどを含む。
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、例えば、1つ
又は2つのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、R及びR'が本明細書に定義されるアルキルである-
C(O)NRR'基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、又は3個の
ハロ原子により置換された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。
「ハロアルキル」は、1以上のハロ原子で、別の例においては、1個、2個、3個、4個、5
個、又は6個のハロ原子、別の例においては、1個、2個、又は3個のハロ原子により置換さ
れた、アルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、トリフル
オロメチル、クロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1又は2である)、-N-、-N(H)-、及びN-
オキシドから独立に選択される1以上の、別の例においては、1個、2個、3個、又は4個の
環ヘテロ原子を含有し、かつ残りの環原子が炭素である5〜14個の環原子の単環式、縮合
二環式、又は縮合三環式ラジカルを意味し、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族で
あり、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、
ヘテロ原子を含有する環、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであ
る必要はない)。二環式又は三環式ラジカルを含む任意の非芳香環の1個又は2個の環炭素
原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラ
ジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別途明記されない限り、原子価は、原子価規則
が許せば、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置することができる。
いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロ
リル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例
えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなど
を含む)、インダゾリル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン
-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル
又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ
[1,2-a]ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-
b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニ
ル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、及び7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[
g]キノキサリニル;並びにこれらの誘導体、N-オキシド、及び保護誘導体を含むが、これ
らに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される1つ又は2つのヘテロアリール基
で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロアリールである-OR基を
意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、1以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個、又は4個
の環ヘテロ原子が、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N=、-NH-、及びN-オキシ
ドから独立に選択され、かつ残りの環原子が炭素である、3〜9個の環原子の飽和もしくは
部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価単環式基又は5〜12個の環原子の飽和もしくは部
分不飽和(但し、芳香族ではない)一価縮合二環式基を意味する。1個又は2個の環炭素原子
は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカ
ルは、架橋環系を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、
ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。ヘテロシクロアルキルは、
スピロヘテロシクロアルキル環を含む。
いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル
、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジオキソ-1H-ピロリル、2,
5-ジオキソ-ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、2-オキソピペリ
ジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、ジオキ
ソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジ
オキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニ
ル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピ
リジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、
チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ
[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タニル、並びにこれらの誘導体及びこれらのN-オキシド(例えば、1-オキシド-ピロリジン
-1-イル)又は保護誘導体を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される少なくとも1つ、別の例
においては、1つ又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロ
アルキルアルキル基である-OR基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキル
である-OR基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1つ、2つ、又は3つのヒドロキシ基で置換された、本明細
書に定義されるアルキル基を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヒドロキシアルキルであ
る-OR基を意味する。
「フェニルアルキル」は、1つ又は2つのフェニル基で置換された、本明細書に定義され
るアルキル基を意味する。
「フェニルオキシ」は、Rがフェニルである-OR基を意味する。
「保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対する、官能基、例えば、
ヒドロキシル、ケトン、又はアミンの反応性を修飾し、かつ後に除去されることになる、
除去可能基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、メチルチオメチル、tert-ジメチル
シリル、tert-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルなどのエーテル、及びアセチル
、ベンゾイルを含むエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ケトン保護基
の例としては、ケタール、オキシム、O-置換オキシム、例えば、O-ベンジルオキシム、O-
フェニルチオメチルオキシム、1-イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。アミン保護基の例としては、tert-ブトキシカルボニル(Bo
c)及びカルボベンジルオキシ(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない。
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー
、及び幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの
実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有す
る市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割によって調製さ
れる。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶
化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補
助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上で
の光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の
症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であ
るかを問わず、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連する重症度の何
らかの軽減、開始の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
「担体」という用語は、医薬組成物の産生用の医薬として不活性な無機又は有機担体を
含む。ラクトース、トウモロコシデンプン、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸
又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用のそ
のような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の好適な担体は、例
えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、
活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、軟ゼラチンそれ自体以外
の担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の産生用の好適な担体は、例えば、水、ポ
リオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又
は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
「希釈剤」という用語は、送達する前に対象となる化合物を希釈するために使用される
化学的化合物を指す。希釈剤には、化合物を安定化するために使用される化学物質が含ま
れるが、それは、該化学物質がより安定な環境を提供するためである。いくつかの又は任
意の実施態様においては、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む緩衝溶液(
これは、pHの制御又は維持をもたらすこともできる)に溶解した塩が希釈剤として使用さ
れる。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療されている疾
患又は疾病の症状のうちの1つ又は複数をある程度緩和する投与中の薬剤又は化合物の十
分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減及び/もしくは緩和、
又は生物学的システムの任意の他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のため
の「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる本明細書に
開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量
は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、
溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味す
る。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、かつ過度
の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒ
ト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比
に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン
:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Li
ppincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Han
dbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press a
nd the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbo
ok of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company:
2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版;
Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物体に対して顕著な刺激を引き起
こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の製剤を指す。ある例
において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの例において
、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される酸性基を有する化合物を塩基と反応
させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、有機塩基
、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル
)メチルアミンの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などを形成させ
ることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る
塩は、それを医薬で使用することができる限り、特には限定されない。本発明の化合物が
塩基とともに形成する塩の例としては、以下のもの:ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルア
ミン、及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジン及びオルニチンなどの塩
基性アミノ酸とのその塩;並びにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であっても
よく、これは、以下のもの:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸
などの鉱酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン
酸などの有機酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩によ
って具体的に例示される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈
剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す
。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が
当技術分野で存在し、これには:静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科的、肺、及び
局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
「対象」は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び
「患者」という用語は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒトに関して、本明細書におい
て互換的に使用される。
疾患又は障害の治療との関連における「治療する(treat)」、「治療する(treating)」
、及び「治療」は、障害、疾患、もしくは疾病、又は該障害、疾患、もしくは疾病と関連
する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは疾患、障害、もしくは疾病、
又は1以上のその症状の進行、拡大、又は悪化を減速させることを含むことが意図される
。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、該疾患、障害、もしくは疾病の完全
な治癒をもたらすものではない。
(実施態様)
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示している。各々
の例において、実施態様は、列挙された化合物及びその単一の立体異性体又は立体異性体
の混合物の両方、並びにこれらの医薬として許容し得る塩を含む。化合物は、そのN-オキ
シド又は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性
体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる
。
本明細書に記載される化合物、及びそれらの対応する医薬として許容し得るその塩は、
該化合物の1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量と
は異なる原子質量を有する原子に置き換えられている同位体標識形態で存在することがで
きる。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒
素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H
(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる
。本発明の同位体標識化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、通常、容易に入手可
能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによってスキーム並びに/
又は本明細書における実施例及び調製に開示される手順を実施することにより調製するこ
とができる。
本発明の化合物において、別途明記されない限り、特定の同位体として具体的に指定さ
れない任意の原子は、その天然存在度のその原子の任意の安定同位体を表すことが意図さ
れる。合成で使用される化学物質の起源によっては、天然の同位体存在度のある程度の変
化が合成化合物で生じるという理解のもとで、ある位置が「H」又は「水素」として指定
されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解さ
れるべきである。特定の位置が「D」又は「重水素」として指定されている場合、その位
置での重水素の存在度が、0.015％である重水素の天然存在度よりも実質的に大きく、通
常、その位置での少なくとも50％の重水素の取込みを有するものと理解されるべきである
。
本明細書に開示される方法には、本発明の重水素化化合物又は本発明の他の同位体標識
化合物を単独で又は医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法も含まれる
。これらの状況のいくつかにおいて、水素原子と重水素などのより重い同位体との置換は
、より大きい代謝的安定性(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬の必要性の低下)から
得られる特定の治療的利益を生じさせることができる。さらに、特定の同位体標識化合物
、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、陽電子放出断層
撮影(PET)などの薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標
識(3H)及び炭素-14(14C)同位体がこれらの実施態様に有用である。
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立
体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る
塩である。
Figure 2019182869
 (式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、又はアルキルであり; R3は、アルキル、アミノアルキル、ア
ルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり; R2及びR3は、それらが結
合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つのR8で任意に置
換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであ
り;かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;
又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し
;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロア
リールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置
換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキ
ルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルで
あり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部とし
て、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか; R6及びR6aが重水素であるか;又はR6及びR6aが、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はC1-5アルキルである;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8が、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;
R1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロアルキル
、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニル
オキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該
ヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に
置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキル、もしくはハロであるか;又は2
つのR8が、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル
チオ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアル
キルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル及び該フェニルが、
単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル又はハロから選択され;
R10が、水素又はCH3であり;
R12が水素である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、
R1が、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1がアルキレンであり;
R1aが、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されており;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5が-OHであり、R5aが水素であり;
R6及びR6aがハロであるか;又はR6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、又
はC(O)を形成し;
各々のR7が、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールが、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aが、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、又はハロであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ
アルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロ
アルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロ
シクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル
及び該フェニルが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に
置換されており;
各々のR9aが、存在する場合、独立に、アルキル及びハロから選択され;かつ
R12が、水素又はCH3である;
化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
別の態様において、提供されるのは、式IIの化合物、任意に、その互変異性体、単一の
立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得
る塩である。
Figure 2019182869
 (式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に
置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであ
り、かつR5aは、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが
結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、ハロもしくは重水素であり;かつR6aは、水素、ハロ、もしくは重水素であるか;
又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)もしくはC(O)を形成し
;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、ジアルキルアミノカルボニル、又はヘテロアリールであり;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルで
あり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、1つ又は2つのヒドロキシで任意に置換されている
、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、
アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアル
キルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロ
シクロアルキルアルキルオキシであり;
R10は、水素、アルキル、又はフェニルであり;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。)
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において
、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aがハロであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの
化合物は、R1が-C(O)CF2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6が
ハロであり、R6aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(H)(F)R1aであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は
、R1が-C(O)CD2R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R6及びR6aが、
それらが結合している炭素と一緒に、C(=NOR10)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概
要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(
R6a)R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり; R6及びR6aがハロであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I
又はIIの化合物は、R1が-C(O)CF2-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
-X1-R1aであり; X1がアルキレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの
又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2-R1aであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I
又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-CH2CH2-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(
R6)(R6a)-X1-R1aであり; X1がアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又
は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X
1-R1aであり; X2が、-CH=CH-又は-C(=CH2)CH2-であり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)C(ハロ)2
CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2CH2CH2R1a、-C(O)C(O)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOH)CH2CH2R1a、-C(O)
C(=NOCH3)CH2CH2R1a、-C(O)C(ハロ)2-CH=CHR1a、又は-C(O)C(ハロ)2-C(=CH2)CH2R1aであ
る-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が、-C(O)CF2CH2R1a、-C(O)CF2CH2CH
2R1a、-C(O)CF2-CH=CHR1a、又は-C(O)CF2-C(=CH2)CH2R1aである-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)
R1aであり; R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全て
の他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aがメチルであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基
で任意に置換されたナフチルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置
換されたナフチルであり、各々のR7が、存在する場合、ハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又
は2つのR7基で任意に置換されたインダニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立に
、ヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)又はハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1
つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立
に、ハロ、ハロアルコキシ、又はヘテロアリール(別の例においては、ピリジニル)であり
;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又
はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR
7が、存在する場合、独立に、アリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、
1つ又は2つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、各々のR7が、存在する場合、独立
に、フェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、
又は3つのR7基で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、
ベンゾチアゾリル、フロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2
-a]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-b]フラ
ニル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、又はフロ[2,3-d]チアゾリルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
1aが、その各々が1つ又は2つのR7基で任意に置換されている、ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニ
ル、又はベンゾチアゾリルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換
されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、又はハロア
ルキルである)で任意に置換された縮合二環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが
、1つ、2つ、又は3つのR7基(ここで、各々のR7は、存在する場合、独立に、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルである)で任意に置換された縮合二環式
ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換された縮合三環式ヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R1aが7,
8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在す
る場合、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7a基(ここで、各々のR7aは、存在する場合、独立
に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシ
クロアルキルである)で任意に置換されており;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いく
つかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、各々のR7が、存在する場合
、単独で又は別の基の一部として、アリール又はヘテロアリールであり、そのようなアリ
ール又はヘテロアリールが、独立に、本明細書に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で
任意に置換されている化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はI
Iの化合物は、各々のR7が、存在する場合、単独で又は別の基の一部として、フェニル又
はヘテロアリールであり、そのようなフェニル又はヘテロアリールが、独立に、本明細書
に記載される1つ、2つ、又は3つのR7a基で任意に置換されている化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2が、水素、ヒドロ
キシ、又はアルキルであり; R3が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
、又はジアルキルアミノアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつか
の又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2がヒドロキシであり、R3がア
ルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている3〜1
0員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している
窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜8員ヘテロシクロ
アルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施
態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態
様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、
その各々が1つ又は2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ア
ザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]
ヘプタニル、1-オキシドピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又は8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクタニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と
一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されたピロリジニルを形成し;かつ全
ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化
合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換
されたピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と
一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在する場合、独立に、重
水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである)で任意に置換されたピロリ
ジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様に
おいて、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、非置
換ピロリジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒
に、1つ又は2つのR8で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての他の基が、発
明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3
が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、存在す
る場合、独立に、アルキルである)で任意に置換されたアゼチジニルを形成し;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8は、存在
する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキル、ハロ、又はシクロアルキルである) で任
意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明
の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R2及びR3が
、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8(ここで、各々のR8
は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルで
ある)で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8(ここで、各々のR8は、
存在する場合、独立に、アミノ、メチル、フルオロ、又はシクロプロピルである)で任意
に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。い
くつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つ
のR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつ
かの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9
基(ここで、各々のR9は、存在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されてい
る、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロ
シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシである)で任意に置換
されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施
態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ又は2つのR9基(ここで、各々のR9は、存
在する場合、独立に、1つのヒドロキシで任意に置換されている、ブロモ、クロロ、フル
オロ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シク
ロプロピルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルであ
る)で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの
又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その1つがハロであり、その
1つがアルコキシである2つのR9基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、その各々が1
つ又は2つのR9基で任意に置換されている、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニ
ル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物
は、R4が、ピリジニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4
]ジオキシン-6-イル、又はキノリニルであり; R9が、存在する場合、1つのヒドロキシで
任意に置換されている、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル
オキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R4が、ピリジ
ニル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イ
ル、又はキノリニルであり; R9は、存在する場合、1つのヒドロキシで任意に置換されて
いる、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、2,2,2-トリフルオロエト
キシ、シクロプロピルオキシ、又はテトラヒドロピラニルメチルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R
4が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、ハロ、-OH、-O
TBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アル
キル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、
C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が、-OH、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3
、もしくは-NHC(O)Hであり、R5aが、水素、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及
びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;かつ全ての
他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている
通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物
は、R5がOHであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH2であり、R5aが水素であり;
かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はI
Iの化合物は、R5がOHであり、R5aが重水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又
は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5が-NH(OCH3)であり、
R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様に
おいて、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aがアルキルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5
が-NHC(O)Hであり、R5aが水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又
は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意
の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と
一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実
施態様において、式I又はIIの化合物は、R5がOHであり、R5aが水素であるか、R5が-NH2で
あり、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aが重水素であるか、R5が-NH(OCH3)であり
、R5aが水素であるか、R5がOHであり、R5aがアルキルであるか、R5が-NHC(O)Hであり、R5
aが水素であるか、R5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成するか
、又はR5及びR5aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(NOH)を形成し;かつ全ての他
の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10が水素であり;か
つ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義さ
れている通りである化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はII
の化合物は、R10がアルキルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。いくつかの又は
任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10がメチルであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。いくつかの又は任意の実施態様において、式I又はIIの化合物は、R10
がフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要、又は本明細書に記載される実施態
様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(a)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は上記の実施態様のい
ずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R5aが
水素であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(a)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R1が-C(O)C
(R6)(R6a)R1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に
置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(a)の化合物は、R2及びR3が、それらが結
合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロ
シクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(b)又はI(c)によるもの
であり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(b)又は
I(c)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R
1aであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施
態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aであり; R1aが非置
換インダニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基
で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物は、R4が、1つ
、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(b)又はI(c)の化合物
は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に
置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(d)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(d)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つ
のR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R2及びR3が、それら
が結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘ
テロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(d)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(d)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(d)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(e)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(e)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素
と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル
環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(e)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の化合物は、R1
aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(e)の
化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(f)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(f)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素
と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル
環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(f)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、少
なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りで
あるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基
で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(f)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又
は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義
されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(g)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(g)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(g)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(s)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(s)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つ
のR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、
又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1
つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換さ
れたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(s)の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(t)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(t)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(t)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(u)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(u)の化
合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか
、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物であ
る。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意
に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR
9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3
つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、少なくとも
1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(u)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(v)、式I(v')、又は式I(
v'')によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(v)、式
I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又
は式I(v'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリ
ールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R4が非置換2,3-ジヒドロ
ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R
4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v'
)、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、
又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')
、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロ
アリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は
本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別
の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又
は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要
に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義さ
れている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v
'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェン
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態
様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR
7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は
、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式
I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(v'
)、又は式I(v'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又
はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りである
か、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。別の実施態様において、式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、少なくとも1
つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(w)、式I(w')、又は式I(
w'')によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(w)、式
I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に
置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R4
が非置換2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;かつ全ての他の基が、発明の
概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定
義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は
式I(w'')の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであ
り;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記
載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様に
おいて、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;
かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載さ
れる実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様におい
て、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置
換されたベンゾチオフェンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通
りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである
化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R1a
が、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')
、又は式I(w'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニ
ルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細
書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施
態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任
意に置換されたフェニル又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(w)、式I(w')、又は式I(w''
)の化合物は、少なくとも1つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義
されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されてい
る通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(x)、式I(x')、又は式I(
x'')によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(x)、式
I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ
、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;か
つ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において
、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全
ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実
施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式
I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(v)、式I(v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキ
シ、好ましくは、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発
明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれか
に定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、
又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は
3つのR7基で任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x''
)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンで
あり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に
記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様
において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7
基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は
、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の
基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式
I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(x)、式I(x'
)、又は式I(x'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又
はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りである
か、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物で
ある。別の実施態様において、式I(x)、式I(x')、又は式I(x'')の化合物は、少なくとも1
つのR7aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(y)、式I(y')、又は式I(
y'')によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(y)、式
I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y'
)、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(
v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましく
は、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')
の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、R1aが、1
つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又
は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I
(y'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(y)、式I(y')、又は式I(y'')の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(z)、式I(z')、又は式I(
z'')によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(z)、式
I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がハロであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z'
)、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR9がアルコキシであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(v)、式I(
v')、又は式I(v'')の化合物は、1つのR9がハロであり、1つのR9がアルコキシ、好ましく
は、シクロプロピルオキシである2つのR9基があり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')
の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で
任意に置換されたベンゾフラニルであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されて
いる通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通り
である化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物
は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたベンゾチオフェンであり;かつ
全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される
実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、
式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に
置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、R1aが、1
つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたフェニルであり;かつ全ての他の基が、発明
の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに
定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又
は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I
(z'')の化合物は、R7が、少なくとも1つのR7aで任意に置換されたフェニル又はヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(z)、式I(z')、又は式I(z'')の化合物は、少なくとも1つのR7aが
ハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)
、式I(ad)、又は式I(ae)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(aa)、
式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I
(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任
意に置換されたヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されてい
る通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りで
ある化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は
式I(ae)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり
;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載
される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様にお
いて、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、R2及びR3が、そ
れらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つのR8で任意に置換されている3〜10
員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式
I(ae)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義され
ている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通
りである化合物である。別の実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、
又は式I(ae)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロア
リールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本
明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の
実施態様において、式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)、又は式I(ae)の化合物は、少
なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りで
あるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合
物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)
、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(af)、
式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、X1が、アルキレン又は
アルケニレンであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、
又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である
。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)
の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は
式I(ak)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリール
であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書
に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態
様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、
R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が
、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいず
れかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)又は式I
(ai)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、又は3つ
のR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全ての他の基
が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のい
ずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I
(ag)、又は式I(ah)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概
要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義
されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah
)、式I(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意
に置換されたアリール又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定
義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されて
いる通りである化合物である。別の実施態様において、式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I
(ai)、式I(aj)、又は式I(ak)の化合物は、少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他
の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様
のいずれかに定義されている通りである化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、式Iの化合物は、式I(al)、式I(am)、式I(an)
、又は式I(ao)によるものであり:
Figure 2019182869
 式中、全ての基は、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかに定義されている通りである。別の実施態様において、式I(am)又
は式I(ao)の化合物は、X1が、アルキレン又はアルケニレンであり;かつ全ての他の基が、
発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれ
かに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)
、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R5がOHであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されたヘテロアリ
ールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明
細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実
施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、R4が、1つ、2つ
、又は3つのR9基で任意に置換されたアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、
又は3つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ全て
の他の基が、発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施
態様のいずれかに定義されている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(
al)又は式I(am)の化合物は、R6及びR6aがハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に
定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義され
ている通りである化合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、
又は式I(ao)の化合物は、R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリール
又はヘテロアリールであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化合物
である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物は、
少なくとも1つのR7がハロであり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている通り
であるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りである化
合物である。別の実施態様において、式I(al)、式I(am)、式I(an)、又は式I(ao)の化合物
は、少なくとも1つのR12がCH3であり;かつ全ての他の基が、発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義されている通りであ
る化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例1〜74のいずれか1つの化合
物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例77〜383のいずれか1つの化
合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、実施例384〜478のいずれか1つの
化合物である。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択される。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R5は-
OHである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表1から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R5は-
OHである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表2から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R1aは
、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている4
〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R2及
びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている7
〜8員二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R4は
、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R5は-
OHである。
いくつかの又は任意の実施態様において、化合物は、表3から選択され、ここで、R6及
びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する。
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、1)任意に、その互変異性体
、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬と
して許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I
(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v'')、
I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'')、I(z)、I(z')、I(z'
')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)
、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、もしくは3の化合物、並
びに2)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物であ
る。
(医薬組成物/製剤)
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、いくつかの又は任意
の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)
、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、
I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'
')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)
、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、
もしくは3の化合物、又は立体異性体、又は医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬と
して許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。該医薬組成
物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を
変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含有することがで
きる。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に開示されるのは、化合物、本明細
書に開示される化合物のいずれかの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オ
キシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬
として許容し得る溶媒和物を含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医
薬組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は結合剤をさらに含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、活性化合物の医薬製剤への加
工を容易にする賦形剤及び/又は補助剤を含む1以上の生理的に許容し得る担体の使用を含
む任意の方法で製剤化される。いくつかの実施態様において、適切な製剤は、選択される
投与経路によって決まる。様々な実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が好
適なように使用される。
本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物と、他の化学成分、
例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤との混
合物を指す。いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、生物体への化合物
の投与を容易にする。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される治療方法又は
使用方法の実施には、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む医薬組成物の投与
又は使用が含まれる。具体的な実施態様において、本明細書に提供される治療方法には、
治療されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物へのそのような医薬組成物の投与が含まれ
る。一実施態様において、該哺乳動物はヒトである。いくつかの実施態様において、該治
療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、並
びに他の要因によって幅広く変化する。様々な実施態様において、本明細書に記載される
化合物は、単独で又は混合物の成分として1以上の治療剤と組み合わせて使用される。
いくつかの又は任意の実施態様において、組成物を形成させる方法であって、化合物を
提供し、組成物を形成させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様におい
て、組成物は、医薬として許容し得る担体をさらに含む。上記の様々な実施態様のいずれ
か又は全てと任意に組み合わせた、組成物のいくつかの実施態様において、組成物は、局
所又は全身送達用の製剤中に製剤化される。そのような製剤の例は、経口投与、注射、局
所投与、肺投与、又はインプラント用の製剤である。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、化合物は、上記又は下記の様々な実施態様のいずれかによるものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、静脈内
注射用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される静脈内注射製剤は、水
性溶液として、いくつかの実施態様においては、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理
食塩水緩衝液などの生理的に適合し得る緩衝液中に製剤化される。ある実施態様において
、本明細書に提供される医薬組成物は、経粘膜投与用に製剤化される。いくつかの態様に
おいて、経粘膜製剤は、浸透させるバリアに適した浸透剤を含む。ある実施態様において
、本明細書に提供される医薬組成物は、他の非経口注射用に製剤化され、適切な製剤は、
水性又は非水性溶液を含み、一実施態様においては、生理的に適合し得る緩衝剤又は賦形
剤を含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投
与用に製剤化される。ある態様において、本明細書に提供される経口製剤は、医薬として
許容し得る担体又は賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含む。そ
のような担体は、本明細書に記載される化合物が、治療を受ける患者による経口摂取用の
錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、ス
ラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されるのを可能にする。
いくつかの又は任意の実施態様において、経口使用のための医薬製剤は、1以上の固体
賦形剤を、1以上の本明細書に記載される化合物と混合し、任意に、得られた混合物を細
砕し、望ましい場合、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖
衣錠コアを得ることにより得られる。好適な賦形剤としては、特に、充填剤、例えば、ラ
クトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類;セルロース製剤、
例えば:トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、
ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;或いはその他のも
の、例えば:ポリビニルピロリドン(PVPもしくはポビドン)又はリン酸カルシウムが挙げら
れる。望ましい場合、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天
、又はアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が任意に
添加される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、好適なコーティ
ング剤とともに糖衣錠コアとして製剤化される医薬組成物である。いくつかの又は任意の
実施態様において、濃縮糖溶液は、好適なコーティング剤を形成させる際に使用され、任
意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレン
グリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混
合物を含有する。いくつかの実施態様において、染料及び/又は顔料は、例えば、活性化
合物用量の様々な組合せを識別し又は特徴付けるために、錠剤、糖衣錠、及び/又はその
コーティング剤に添加される。
いくつかの又は任意の実施態様において、経口で使用される医薬製剤としては、ゼラチ
ンから作製されたプッシュフィット型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソル
ビトールなどの可塑剤とから作製された密閉型軟カプセルが挙げられる。いくつかの実施
態様において、プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなど
の結合剤、及び/又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任
意に安定化剤と混合した、活性成分を含有する。いくつかの又は任意の実施態様において
、軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリ
コールなどの好適な液体に溶解又は懸濁している。さらに、安定化剤が任意に添加される
。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の製剤は、そのような投与に好適
な投薬量のものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、口腔又
は舌下投与用に製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、口腔又は舌下組
成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態を取る。いくつ
かの又は任意の実施態様において、非経口注射は、ボーラス注射又は連続注入を含む。い
くつかの実施態様において、注射用製剤は、防腐剤が添加された、例えば、アンプル中又
は複数用量容器中の単位剤形で提示される。いくつかの実施態様において、本明細書に記
載される医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、又はエマルジョン
として非経口注射に好適な形態のものであり、任意に、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は
分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物
の水性溶液が含まれる。いくつかの実施態様において、活性化合物の懸濁液は、適切な油
性の注射用懸濁液として調製される。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂
肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリ
ポソームを含む。いくつかの又は任意の実施態様において、水性の注射用懸濁液は、該懸
濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビ
トール、又はデキストランを含有する。任意に、該懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物
の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有する。代わりの実施施態
様において、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー
水で構成される粉末形態のものである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。具体
的な実施態様において、本明細書に記載される化合物は、液剤、懸濁剤、ローション剤、
ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、香膏剤、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な
局所投与可能な組成物へと製剤化される。そのような医薬化合物は、任意に、可溶化剤、
安定化剤、張性増強剤、緩衝剤、及び/又は防腐剤を含有する。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細
書に記載される化合物の経皮投与用に製剤化される。いくつかの実施態様において、その
ような組成物の投与は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用する。いくつかの又
は任意の実施態様において、該組成物は、ポリマー又は接着剤に溶解及び/又は分散した
、親油性エマルジョン又は緩衝水性溶液である。そのようなパッチには、医薬品の連続的
、拍動性、又はオンデマンド式送達用に構築されたものが含まれる。いくつかの実施態様
において、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどの使用によ
り達成される。いくつかの又は任意の実施態様において、経皮パッチは、例えば、式(I)
の化合物などの本明細書に提供される化合物の制御送達を提供する。いくつかの又は任意
の実施態様において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによるか、又は化合物をポ
リマーマトリックスもしくはゲルの内部に捕捉することにより減速される。逆に、吸収促
進剤を任意に用いて、吸収を増大させる。吸収促進剤及び担体は、化合物が皮膚を通過す
るのを助ける吸収可能な医薬として許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏
当て部材、任意に担体とともに化合物を含有する貯留槽、任意に長期間にわたって制御さ
れかつ予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、及び該デバ
イスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態のものである。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、吸入に
よる投与のために製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、吸入用に製剤
化されたそのような医薬組成物において、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、
ミスト、又は粉末としての形態のものである。いくつかの実施態様において、本明細書に
記載される医薬組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを
用いて、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達
される。加圧エアロゾルのある態様において、投薬量単位は、定量を送達するためのバル
ブを提供することにより決定される。いくつかの又は任意の実施態様において、例えば、
単に例として、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリ
ッジは、本明細書に記載される化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の
粉末混合物を含んで製剤化される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸
フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、又は停留浣腸などの直腸組成物中に製剤
化される。いくつかの又は任意の実施態様において、直腸組成物は、カカオ脂又は他のグ
リセリドなどの従来の坐剤基剤、及びポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを
任意に含む。組成物のいくつかの又は任意の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸
グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にカカオ脂と組み合わせて、最初に融
解される。
本明細書に提供される様々な実施態様において、医薬組成物は、医薬として許容し得る
製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む1以上の生理的に許容し得
る担体を用いて従来の方法で製剤化される。いくつかの又は任意の実施態様において、適
切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。様々な実施態様において、技術、担体
、及び賦形剤のいずれかが好適なように使用される。いくつかの実施態様において、本明
細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、単に例として、従来の混合、溶解
、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮過程の手段によって
、従来の方法で製造される。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬として
許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤、及び遊離酸もしくは遊離塩基形態又は医薬として
許容し得る塩形態の活性成分としての本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明
細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)
、及び同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの
状況において、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体
は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載され
る化合物の溶媒和及び非溶媒和形態が本明細書に含まれる。溶媒和化合物には、例えば、
水、エタノールなどの医薬として許容し得る溶媒で溶媒和されているものが含まれる。本
明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。い
くつかの実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、他の医療用もしくは医
薬用薬剤、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、
溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝剤を含む。さらなる実施態様に
おいて、本明細書に記載される医薬組成物は、他の治療的に有益な物質も含有する。
本明細書に記載される化合物を含有する組成物の調製方法は、該化合物を1以上の不活
性な医薬として許容し得る賦形剤又は担体とともに製剤化して、固体、半固体、又は液体
を形成させることを含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カ
シェ剤、及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物には、化合物が溶解
している液剤、化合物を含むエマルジョン、又は本明細書に開示される化合物を含むリポ
ソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル
剤、懸濁剤、及びクリーム剤が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施態様にお
いて、組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに
好適な固体形態、又はエマルジョンとしてのものである。これらの組成物は、微量の無毒
な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などを任意に含有する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、薬剤が溶
解状態で、懸濁状態で、又はその両方で存在する液体の形態を取る。いくつかの実施態様
において、組成物が溶液又は懸濁液として投与されるとき、薬剤の第1の部分は溶解状態
で存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックスに懸濁した微粒子形態で存在する。い
くつかの実施態様において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施態様におい
て、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1以上のポリマーを任意に含有する。有用なポリ
マーとしては、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、及び水不溶性ポリマー、例えば、架橋されたカルボキシル含有ポ
リマーが挙げられる。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマ
ー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、ポリカルボ
フィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキス
トランから選択される粘膜付着性ポリマーを任意に含む。
有用な組成物は、本明細書に記載される化合物の溶解性を助けるための可溶化剤を任意
に含む。「可溶化剤」という用語は、通常、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたら
す薬剤を含む。可溶化剤は、特定の許容し得る非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソル
ベート80、並びに眼科的に許容し得るグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレ
ングリコール400、及びグリコールエーテルを含む。
有用な組成物は、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸;塩
基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン;並
びに緩衝剤、例えば、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモ
ニウムを含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を任意に含む。そのような酸、塩基、及び緩
衝剤は、組成物のpHを許容範囲に維持するために必要とされる量で含まれる。
有用な組成物は、該組成物の重量モル浸透圧濃度を許容範囲にするために必要とされる
量の1以上の塩を任意に含む。そのような塩としては、ナトリウム、カリウム、又はアン
モニウムカチオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、
重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩アニオンを有するものが挙げられ;好適
な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウ
ム、及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
特定の有用な組成物は、微生物活性を阻害するための1以上の防腐剤を任意に含む。好
適な防腐剤としては、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化
塩素;並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチ
ルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの有用な組成物は、物理的安定性を強化するための又は他の目的のための1以
上の界面活性剤を任意に含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;並びに
ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキ
シノール10、オクトキシノール40が挙げられる。
特定の有用な組成物は、必要とされる場合、化学的安定性を強化するための1以上の抗
酸化剤を任意に含む。好適な抗酸化剤としては、単に例として、アスコルビン酸及びメタ
重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
いくつかの実施態様において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器に
包装される。代わりの実施施態様において、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、そ
の場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。
様々な実施態様において、疎水性医薬化合物のための任意の送達系が利用される。リポ
ソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体の例である。いくつか
の又は任意の実施態様において、N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒が利用される
。いくつかの実施態様において、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透
性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出材料が本明細書に
おける実施態様において使用される。いくつかの又は任意の実施態様において、持続放出
カプセルは、数週間から最大100日を超える間、化合物を放出する。いくつかの実施態様
において、治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のた
めのさらなる戦略が利用される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、抗
酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤による利益を
受け、並びに/又はこれらを任意に含む。そのような安定化剤の例としては:(a)約0.5％〜
約2％w/vグリセロール、(b)約0.1％〜約1％w/vメチオニン、(c)約0.1％〜約2％w/vモノチ
オグリセロール、(d)約1mM〜約10mM EDTA、(e)約0.01％〜約2％w/vアスコルビン酸、(f)0
.003％〜約0.02％w/vポリソルベート80、(g)0.001％〜約0.05％w/vポリソルベート20、(h
)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)デキストラン硫酸、(k)シクロデキストリン、(l)ペント
サンポリサルフェート及び他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウム、及び亜鉛などの二
価カチオン;又は(n)これらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
(投与方法及び治療レジメン)
いくつかの又は任意の実施態様において、本方法は、哺乳動物の生体内で実施すること
ができる。そのような場合、化合物が哺乳動物に投与されてもよい。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSに
よって媒介されるか又は酵素GCSの阻害によって疾患もしくは疾病が改善される疾患又は
疾病の治療用の薬剤の調製又は製造において使用される。いくつかの実施態様において、
そのような治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患又は疾病のいずれか
を治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、又はその医薬として
許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬
として許容し得るプロドラッグ、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物を含有する医薬
組成物を治療有効量で該対象に投与することを含む。
いくつかの又は任意の実施態様において、提供されるのは、身体疾患を治療又は改善す
る方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される様々な実施態様のいず
れかによる化合物又は本明細書に記載される様々な実施態様のいずれかによる医薬組成物
を投与することを含む、方法である。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、GCSの阻害によ
って改善される疾患を治療又は改善する方法であって、治療を必要とする対象に、任意に
、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任
意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)
、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、
I(v)、I(v')、I(v'')、I(w)、I(w')、I(w'')、I(x)、I(x')、I(x'')、I(y)、I(y')、I(y'
')、I(z)、I(z')、I(z'')、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)
、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)、もしくはI(ao)の化合物、又は表1、2、
もしくは3の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法である。いくつかの又は任
意の実施態様において、該疾患は、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイサックス病、サンドホ
フ病、GM1ガングリオシドーシス、及びファブリー病);糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば
、ゴーシェ病);腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症
又は高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細
胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセ
ラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬
化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳
腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎
症性疾患もしくは炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、
並びに真性糖尿病及び肥満から選択される。
前述の実施態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態
様があり、これには、化合物が(i) 1回;(ii) 1日をかけて複数回;(iii)断続的に;又は(iv
)連続的に対象に投与される、さらなる実施態様がある。
前述の実施態様のうちのいずれかにおいて、投与が、腸内に、非経口的に、又はその両
方で行われ:
(a)有効量の化合物が対象に全身投与される;
(b)有効量の化合物が対象に経口投与される;
(c)有効量の化合物が対象に静脈内投与される;
(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;
(e)有効量の化合物が鼻投与によって投与される;
(f)有効量の化合物が注射によって対象に投与される;
(g)有効量の化合物が対象に局所(経皮)投与される;
(h)有効量の化合物が点眼によって対象に投与される;及び/又は
(i)有効量の化合物が対象に経直腸投与される
さらなる実施態様がある。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物(複数可)を含有
する組成物は、予防的及び/又は治療的治療のために投与される。いくつかの又は任意の
治療用途において、該組成物は、疾患又は疾病を既に患っている患者に、疾患又は疾病の
症状を治癒させるか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。いく
つかの実施態様において、この使用のために有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過
、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断に
よって決まる。ある例において、介護者が、ルーチン試験(限定されないが、用量漸増臨
床試験を含む)によってそのような治療有効量を決定することは適切であると考えられる
。
いくつかの又は任意の予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組
成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に罹り易いか又は別の形でそのリスクがある患
者に投与される。いくつかの実施態様において、投与される量は、「予防有効量又は予防
有効用量」であると定義される。この使用のいくつかの又は任意の実施態様において、投
与される化合物の正確な量は、患者の健康状態、体重などによって決まる。いくつかの実
施態様において、介護者が、ルーチン試験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのよう
な予防有効量を決定することは適切であると考えられる。いくつかの又は任意の実施態様
において、患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は
疾病の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療
医師の判断によって決まる。
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる
実施態様があり、これには:
(i)化合物が単一用量で投与される;
(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である;
(iii)化合物が対象に8時間毎に投与される
さらなる実施態様が含まれる。
さらなる又は代わりの実施施態様において、本方法は、化合物の投与が一時的に中断さ
れるか又は投与中の化合物の用量が一時的に減らされる薬物休暇を含み;該薬物休暇の最
後に、化合物の投与が再開される。いくつかの実施態様において、薬物休暇の長さは、2
日〜1年の間で変化する。
ある例において、患者の状態は、本明細書に記載される化合物もしくは組成物の投与後
に改善されず、又は顕著には改善されず、医師の裁量により、化合物の投与は、任意に慢
性的に、すなわち、患者の疾患又は疾病の症状を改善するか又は別の形で制御もしくは制
限するために、患者の人生の全期間を含む長期間、投与される。
患者の状態が実際に改善し又は実質的に改善しないある症例において、医師の裁量によ
り、化合物の投与は、任意に連続的に施され;或いは、投与中の薬物の用量は、ある期間
、任意に一時的に減らされるか又は一時的に中断される(すなわち、「薬物休暇」)。いく
つかの又は任意の実施態様において、薬物休暇の長さは、単に例として、2日、3日、4日
、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、1
50日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日含む、2日〜1年の
間で変化する。薬物休暇中の用量低下は、単に例として、約10％、約15％、約20％、約25
％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75
％、約80％、約85％、約90％、約95％、又は約100％を含む、約10％〜約100％の低下を含
む。
いくつかの又は任意の実施態様において、ひとたび患者の状態の改善が生じたら、維持
用量を必要に応じて投与する。いくつかの実施態様において、例えば、維持用量の投薬、
もしくは投与の頻度、又はその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害、又は
疾病が保持されるレベルまで低下させる。しかしながら、いくつかの又は任意の実施態様
において、何か症状が再発したとき、患者には、長期的な断続的治療が任意に施される。
いくつかの又は任意の実施態様において、有効量に相当する所与の薬剤の量は、特定の
化合物、疾患又は疾病及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の個性(例えば、
体重)などの要因によって異なる。いくつかの実施態様において、有効量は、それにもか
かわらず、例えば、投与される具体的な薬剤、投与の経路、治療されている疾病、及び治
療されている対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。しか
しながら、いくつかの又は任意の実施態様において、成人治療のために利用される用量は
、1日当たり約0.02〜約5000mg、具体的な実施態様においては、1日当たり約1〜約1500mg
の範囲である。様々な実施態様において、望ましい用量は、単一用量で、或いは同時に(
もしくは短期間にわたって)又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回、もし
くはそれより多くの回数のサブ用量として投与される分割用量として好都合に提示される
。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な
投薬量の単回投与に好適な単位剤形のものである。いくつかの例において、単位剤形中、
製剤は、1以上の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割される。いくつかの又は
任意の実施態様において、単位投薬量は、製剤の個別分量を含有するパッケージの形態の
ものである。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプ
ル中の散剤である。いくつかの実施態様において、水性懸濁剤組成物は、単一用量の再密
閉不可能な容器に包装される。代わりの実施態様において、複数用量の再密閉可能な容器
が使用され、その場合、防腐剤を組成物に含めることが一般的である。単に例として、非
経口注射用の製剤は、いくつかの実施態様において、限定されないが、アンプルを含む単
位剤形中に、又は防腐剤が添加された複数用量容器中に提示される。
いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に記載される化合物に適した1日投
薬量は、体重当たり約0.01〜約2.5mg/kgである。いくつかの実施態様において、限定され
ないが、ヒトを含む、より大きな対象における指示される1日投薬量は、限定されないが
、1日当たり最大4回含む分割用量で又は延長放出形態で好都合に投与される、約0.5mg〜
約100mgの範囲である。いくつかの又は任意の実施態様において、経口投与用の好適な単
位剤形は、約1〜約50mgの活性成分を含む。個々の治療レジメンに関する変数の数は大き
く、かつこれらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくないので、前述の範囲は示唆的なも
のにすぎない。いくつかの又は任意の実施態様において、投薬量は、使用される化合物の
活性、治療されることになる疾患又疾病、投与の様式、個々の対象の要求、治療されてい
る疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断に限定されない、いくつかの変数によって変更
される。
いくつかの又は任意の実施態様において、そのような治療レジメンの毒性及び治療効力
は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、これには、
限定されないが、LD50(集団の50％にとって致命的な用量)及びED50(集団の50％において
治療的に有効な用量)の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数で
あり、これは、LD50とED50の比として表すことができる。いくつかの又は任意の実施態様
において、高い治療指数を示す化合物が好ましい。いくつかの実施態様において、細胞培
養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲
を策定する際に使用される。具体的な実施態様において、そのような化合物の投薬量は、
毒性が最小限のED50を含む循環濃度の範囲内にある。いくつかの又は任意の実施態様にお
いて、投薬量は、利用される剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化す
る。
(キット/製品)
包装材料と、酵素GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾患もしくは疾病の1以上の
症状の治療、予防、もしくは改善のために有効である該包装材料中の本明細書に提供され
る化合物と、化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容
し得るN-オキシド、医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ
、もしくは医薬として許容し得る溶媒和物が、GCSの活性の調節のために又はGCS媒介性疾
患もしくは疾病の1以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために使用されることを示
すラベルとを含む製品が提供される。
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書に記載さ
れる。様々な実施態様において、そのようなキットは、担体、包装、又は例えば、バイア
ル、チューブなどの1以上の容器を収容するように区画化された容器を含み、これらの容
器の各々は、本明細書に記載される方法で使用されることになる別々の要素のうちの1つ
を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げ
られる。いくつかの実施態様において、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材
料から形成される。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。医
薬製品を包装する際に使用するための包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チ
ューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択され
る製剤及び意図される投与及び治療の様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これ
らに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される容器は、本明細書に記載される1
以上の化合物を、任意に組成物中に又は本明細書に開示される別の薬剤との組合せで含む
。容器は、滅菌されたアクセスポートを任意に有する(例えば、いくつかの実施態様にお
いて、容器は、静脈注射用溶液バッグ、又は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する
バイアルである)。そのようなキットは、任意に、化合物を、本明細書に記載される方法
でのその使用に関する確認の記載又はラベル又は説明書とともに含む。
いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載される化合物の使用のために
商業上の観点及び利用者の観点から所望される様々な材料(例えば、任意に濃縮形態の試
薬、及び/又はデバイス)のうちの1つ又は複数を各々含む、1以上の追加の容器を含む。そ
のような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内
容物を記載した担体、包装、容器、バイアル、及び/もしくはチューブラベル、並びに/又
は使用説明書、及び使用説明書付きの添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。
1組の説明書が任意に含まれる。
いくつかの又は任意の実施態様において、ラベルは、容器の表面にあるか、又は容器に
付随している。いくつかの実施態様において、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、
又は他の特徴が容器自体に貼り付けられ、型取られ、又は刻み込まれている場合、容器の
表面にあり;ラベルは、それが、容器も保持する入れ物又は担体中に、例えば、添付文書
として存在する場合、容器に付随している。いくつかの又は任意の実施態様において、ラ
ベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示す。いくつかの実施態
様において、ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法における、内容物の使用法を
示す。
いくつかの又は任意の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物
を含有する1以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示され
る。いくつかの実施態様において、パック、例えば、ブリスターパックは、金属箔又はプ
ラスチック箔を含有する。パック又はディスペンサーデバイスは、任意に、投与のための
説明書を伴う。いくつかの実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製
造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形態で容器に付随する注意書
きを伴い、この注意書きは、該機関によるヒト又は動物投与用の薬物の形態の承認を示す
ものである。いくつかの又は任意の実施態様において、そのような注意書きは、例えば、
処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品挿入物
である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物を含有する組成物は
、適合性のある医薬担体中に製剤化され、指示された疾病の治療について表示された適切
な容器中に入れられる。
様々な変数についての上記の群の任意の組合せが本明細書において企図される。
(化合物の調製)
以下は、化合物がどのようにして調製及び試験されるかの例示的な例である。これらの
例は、ごく一部の実施態様を表すことができるが、以下の例は、例示的なものであって、
限定するものではないことが理解されるべきである。
さらなる態様において、化合物を作製する方法であって、化合物を上記又は下記の様々
な実施態様のいずれかとして合成することを含む、方法が提供される。該方法の例は、実
施例でさらに記載される。
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、又は有機合成の分野の確立された
方法に従って市販の出発材料から容易に調製することができる。化合物を合成する一般的
な方法は、例えば、Stuart Warren及びPaul Wyattの文献、有機合成のワークブック:切断
アプローチ(Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach)、第2版、W
iley, 2010に見出すことができる。該化合物のうちのいくつかの合成は、以下で詳細に例
示される。
いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル
中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割に
よって調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の
結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分
離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィ
ーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
材料は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。空気又は湿
気に敏感な反応は、オーブン乾燥したガラス器具及び標準的なシリンジ/セプタム技術を
用いて、アルゴン雰囲気下で実施した。1H NMRスペクトルは、別途明記されない限り、40
0MHzで測定し、データは、次の通りに、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフ
ト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
(一般的スキーム1)
Figure 2019182869
 式I(h)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム1に従って調製することができる。
式I(h)の化合物を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。
より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製するこ
とができる式100の中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及
び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して
、式I(h)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することが
できる。或いは、式R1C(O)OHの中間体を、DMFなどの溶媒中、塩化オキサリルなどの塩素
化剤で処理し、その後、式100の中間体で処理して、式I(h)の化合物を得ることができる
。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。
(一般的スキーム2)
Figure 2019182869
 式I(j)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム2に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、NHCO3の存在下、DCMな
どの溶媒中、NMPなどの塩基で処理して、式I(j)の化合物を得る。
(一般的スキーム3)
Figure 2019182869
 式I(k)又はI(m)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義さ
れている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである
)を一般的スキーム3に従って調製することができる。式I(h)の化合物を、DCMなどの溶媒
中、SOCl2などの塩素化剤で処理して、式I(k)の化合物を得る。式I(m)の化合物は、式I(k
)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、NH2OCH3で処理することにより調製される。
(一般的スキーム4)
Figure 2019182869
 式I(n)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム4に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、MeOHなどの溶媒中、ヒ
ドロキシルアミンで処理して、式I(n)の化合物を得る。
(一般的スキーム5)
Figure 2019182869
 式I(p)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている
通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである)を一般
的スキーム5に従って調製することができる。式I(j)の化合物を、CD3ODなどの重水素化溶
媒中、NaBD4で処理して、式I(p)の化合物を得る。
(一般的スキーム6)
Figure 2019182869
 式I(q)又はI(r)の化合物(式中、全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義さ
れている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである
)を一般的スキーム6に従って調製することができる。式I(k)の化合物を、DMFなどの溶媒
中、NaN3で処理し、約50℃に加熱して、式I(q)の化合物を得、これを、次の工程の前に、
任意に後処理することができる。その後、式I(q)の化合物を、THFなどの溶媒中、PPh3で
処理して、式I(r)の化合物を得る。
一般的スキーム1〜6のいくつかの又は任意の実施態様において、式100の中間体、又は
式I(h)、I(j)、もしくはI(k)の化合物は、R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒
に、1つ、2つ、又は3つのR8基で任意に置換されている3〜10員環を形成する化合物である
。
(一般的スキーム7)
Figure 2019182869
 式I(s)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式
Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができ
る。
式100bの中間体を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。
より具体的には、本明細書に開示される又は当業者に公知である手順を用いて調製するこ
とができる式100aの中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及
び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中で処理して
、式100cの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水素である式I(s)の化合物)を得る。
その後、式100cの中間体中の保護基を、TBAFの存在下、THFなどの溶媒中で除去する。混
合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)の化
合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物に
ついて発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様の
いずれかによるものである)を、本明細書に記載される又は当業者に公知の標準的なアミ
ドカップリング手順を用いて、式100aの中間体をR1aC(O)C(O)OHで処理することにより調
製することができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、任意に精製することがで
きる。
式I(u)の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式
Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載され
る実施態様のいずれかによるものである)を一般的スキーム7に従って調製することができ
る。式100cの中間体を、酢酸ナトリウムの存在下、エタノール又はメタノールなどの溶媒
中、式R1aONH2の中間体で処理して、式100dの中間体(例えば、R5が-OTBSであり、R5aが水
素であり、かつ全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義されている通りであ
るか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかによるものである、式I(u)の化合物
)を得る。式100dの中間体を、THFなどの溶媒中、TBAFで処理して、式I(u)の化合物を得る
。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式I(s)
の化合物(式中、R5はヒドロキシであり、R5aは水素であり、かつ全ての基は、式Iの化合
物について発明の概要に定義されている通りであるか、又は本明細書に記載される実施態
様のいずれかによるものである)を、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、式R1aONH2
の中間体で処理して、式I(u)の化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて、
任意に精製することができる。
(合成実施例)
(中間体A)
Figure 2019182869
 クロロギ酸ベンジル(50mL、トルエン中の50w.t.％溶液、148mmol)を(R)-2-アミノ-3-ヒ
ドロキシプロパン酸(A1)(10.5g、100mmol)の飽和水性NaHCO3溶液(400mL)溶液に添加した
。混合物を20℃で4時間激しく撹拌し、水性溶液をエーテル(400mL×2)で抽出した。水相
を濃塩酸でpH＝2に酸性化し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO
4で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物A2(20g、収率84％)が白色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 240[M+1]+;
Figure 2019182869
DCM(50mL)中のEDCI・HCl(2.4g、12.5mmol)、HOBt(1.7g、12.5mmol)、DIPEA(2.7g、20mm
ol)の混合物に、化合物A2(1g、4mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g
、12.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を、塩酸溶液(1M、50mL
×2)、飽和水性NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製す
ると、化合物A3(826mg、収率70％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 283[M+1]+
;
Figure 2019182869
THF(10mL)中のTBDMS-Cl(800mg、5.31mmol)を、化合物A3(500mg、1.77mmol)及びイミダ
ゾール(602mg、8.86mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し
、その後、濾過した。濾液を1N HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、13
％v/v)で精製すると、化合物A4(526mg、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m
/z): 396[M+1]+;
Figure 2019182869
6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(4.9g、23mmol)のTHF(100mL)溶液に
、n-BuLi(1.6M、15mL)を、N2下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した後、化合物A4(3g、7.6
mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽
和NH4Cl溶液を添加した。混合物を、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、
その後、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A5(3g、収率84％)が無色の液
体として得られた。LC-MS(m/z): 472[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物A5(2g、4.2mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、溶液を窒素雰囲気下で-70℃にまで冷
却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(8.5mL、THF中1M溶液、8.5mmol)を滴
加した。1時間後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し
た。抽出物をNa2SO4上で乾燥させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物A6(1.4g
、収率70％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物A6(1.4g、3mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(155mg、0.6mmol)のTHF(5mL)溶液を0
℃で添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により溶媒を除去した後、水(5
0mL)を該混合物に添加し、これをその後、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×1
00mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物A7(1g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z
): 342[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物A7(3.6g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(3g、30mmol)を添加し、その後、混
合物を-15℃に冷却し、その後、MsCl(0.8mL)をゆっくりと添加した。混合物を-15℃で約3
0分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で溶解させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物A8が得られた。得られたメシレート
中間体(A8)のTHF(50mL)溶液に、ピロリジン(5.7g、80mmol)、K2CO3(11g、80mmol)、及びN
aI(3g)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)によ
り精製すると、化合物A9(2.5g、収率61％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z):
413[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物A9(2.5g、6.1mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、その
後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させると
、中間体A(1.7g)が得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
Figure 2019182869
(中間体B)
Figure 2019182869
 5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(14.0g、0.1mol)のTHF(150mL)溶液に、飽和
水性NaOH溶液(0.05N、300mL、15mmol)を0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(40mL)を添
加した。室温で2時間撹拌した後、2回目の分の30％H2O2(40mL)を滴加し、さらに4時間撹
拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水性NaOH溶液(2N、60mL)を用いて、pHを10〜11に調
整した。混合物を0.5時間撹拌した後、これを0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。混合
物をDCM(150mL×3)で抽出し、ブライン(150mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させると、化合物B1(12.8g、収率100％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
DMF(200mL)中の化合物B1(12.8g、0.1mol)、Cs2CO3(81.5g、0.25mol)の混合物を最初に4
0℃で0.5時間撹拌し、その後、1,2-ジブロモエタン(11.7mL、0.135mol)を添加し、混合物
を80℃で16時間撹拌した。これを室温にまで冷却した後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸
エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した
。合わせた有機層を水(200mL×5)及びブライン(200ml×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/20、
v/v)により精製すると、化合物B2(4.3g、収率30％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物B2(4.1g、26.5mmol)及びNBS(7.1g、40mmol)のACN(30mL)溶液に、TFA(302mg、2.6
5mmol)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌しながら室温で保持した。溶媒を除去した後、
残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/PE＝1/25、v/v)により精
製すると、化合物B3(4.9g、収率79％)が白色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物B3(700mg、53.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、1.24mL、3.1mmol)を、N
2下、-60℃で添加した。30分後、(R)-ベンジル 4-ホルミル-2,2-ジメチルオキサゾリジン
-3-カルボキシレート(263mg、1mmol)のTHF(3mL)溶液。混合物を、N2下、-60℃でさらに30
分間撹拌した後、これを飽和水性NH4Cl溶液(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(
20mL×3)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上で
のカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物B
4(120mg、収率29％)が白色の泡状物として得られた。LCMS(m/z): 440[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物B4(2g、4.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、3N HCl(8mL)を添加し、50℃で6時間撹拌し
た。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物B5(1.8g、収率100％)が黄色の油状
物として得られた。LCMS(m/z): 400[M+23]+。
化合物B5(1.8g、4.8mmol)及びEt3N(1mL、7.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、MsCl(1.44mL)を
-50℃で添加した。N2下、この温度で2時間撹拌し、反応液を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)で
クエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラム(DCM中のMeOH、3％v/v)で精製すると、化合物B6(1.
2g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 478[M+23]+;
Figure 2019182869
化合物B6(1.2g、2.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL、23.7mmol)を添加し、5
0℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、該混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(5
0mL×3)で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、4％v/v)を用いて精製すると、
化合物B7(0.4g、36％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 431[M+1]+。
化合物B7(400mg、0.93mmol)のEtOH(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(120mg、2.79m
mol)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌し、その後、水(50mL)を添加した。混合
物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、中間体B(300mg、収率100％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z):
297[M+1]+。
(中間体C)
Figure 2019182869
 化合物C1(50g、357mmol)のACN(400mL)溶液に、NBS(60.08g、360mmol)及びHC(O)O-NH4 +(
2.47mg、39mmol)を室温で添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し
、酢酸エチル(200mL)で希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、化合物C2(78g、収率100％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物C2(40g、183mmol)のTHF(260mL)溶液に、水性NaOH溶液(0.05N、720mL、37mmol)を
0℃で滴加し、その後、30％H2O2溶液(90mL)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後、2回目の分の30％H2O2(90mL)を添加した。4時間撹拌した後、これを0℃に冷却し、p
Hが10〜11に達するまで水性NaOH溶液(2N、112mL)を添加し、その後、混合物を0.5時間撹
拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエンチした。これをジクロロメタン(250mL×3)で抽出し
、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C3(37g、収率
98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 205[M-1]-。
DMF(450mL)中の化合物C3(30g、146mol)、K2CO3(60.3g、437mol)の混合物に、1,2-ジブ
ロモエタン(63mL、730mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した
後、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、
酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗浄
し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチ
ル、5％v/v)により精製すると、化合物C4(20.4g、収率60％)が無色の油状物として得られ
た。
Figure 2019182869
化合物C4(10.5g、45mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、20mL、46.5mmol)を、N2
下、-60℃で添加し、これをこの条件下で0.5時間撹拌した。これに化合物A4(6g、15mmol)
のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶
液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸
エチル、10％v/v)により精製すると、化合物C5(4.87g、収率66％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+。
化合物C5(4g、8.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-Selectride(16.3mL)を、N2下、-60℃で
添加した。混合物を同じ条件下で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチ
した。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精
製すると、化合物C6(4g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 474[M
+1-18]+;
Figure 2019182869
化合物C6(4.15g、8.4mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1.1g、4.2mmol)を0℃で添加し、
これを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し
、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物C7(3.18g
、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 360[M+1-18]+;
Figure 2019182869
化合物C7(3.18g、8.4mmol)及びEt3N(3.5mL、25.3mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(0.71m
L、9.3mmol)を-40℃で添加し、混合物を-40℃で4時間撹拌した。これに水(100mL)を添加
し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)によ
り精製すると、化合物C8(1.35g、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z):
438[M+1-18]+。
化合物C8(1g、3mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2.66mL、30mmol)を添加した。混
合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、
ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物C9(
900mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 431[M+1]+。
化合物C9(900mg、2.1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(264mg、6.3m
mol)を添加した。混合物を36時間還流させ、その後、水(20mL)で希釈した。これを酢酸エ
チル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、中間体C(800mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+
。
(中間体D)
Figure 2019182869
 化合物D1(80g、266mmol)のCH3CO2H(400ml)溶液に、発煙HNO3(24mL)を10℃で添加し、混
合物を32℃で1時間撹拌した。水(200mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し
て、CH3CO2Hを除去し、乾燥させると、化合物D2(80g、収率82％)が黄色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 244[M-1]-。
化合物D2(40g、163mmol)のTHF(260mL)溶液に、0℃の水性NaOH溶液(0.05N、640mL、33mm
ol)と30％H2O2溶液(80mL)とを滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。2回目の分の30
％H2O2(80mL)を滴加し、混合物を4時間撹拌した。0℃に冷却した後、水性NaOH溶液(2N、9
8mL)をpH 10〜11まで滴加した。混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3にクエン
チした。混合物をジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物D3(37g、収率98％)が黄色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 232[M-1]-;
Figure 2019182869
DMF(500mL)中の化合物D3(32g、137mol)及びK2CO3(73g、549mol)の混合物に、1,2-ジブ
ロモエタン(147mL、343mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した
後、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し
、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水(900mL×5)及びブライン(900ml×1)で洗
浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、5％v/v)により精製すると、化合物D4(30g、収率84％)が無色の油状物として得られ
た。
Figure 2019182869
化合物D4(11g、42.5mmol)のEtOH(200mL)溶液に、HCl(7mL)を添加した。Fe(7.1g、127mm
ol)を0.5時間かけて添加した。その後、pH 3〜4に達するように、HClを添加した。混合物
を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、10％水性NaOHをpH 10〜11まで滴加した。
混合物を濾過し、ケーキをTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出
し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D5(
9g、収率93％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 230[M+1]+;
Figure 2019182869
D5(3.3g、14.7mmol)のH2O(15mL)及び濃HCl(4mL、48mmol)溶液を5℃に冷却した。NaNO2(
1.09g、15.8mmol)のH2O(7mL)溶液を滴加した。その後、内部温度を10℃前後に保持して、
ジアジオニウム(diazionium)塩の褐色の溶液をCuCl(2.96g、28.4mmol)の濃HCl(5mL)溶液
に滴加した。その後、混合物をH2O(120ml)で希釈し、溶液を室温でさらに1時間撹拌した
。生成物を酢酸エチル(50mL×3)中に抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチ
ル、20％v/v)により精製すると、化合物D6(1.9g、収率53％)が白色の固体として得られた
。
Figure 2019182869
化合物D6(8.05g、32mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、14mL、29.4mmol)を、N2
下、-60℃で添加し、0.5時間撹拌した。その後、これに化合物A6(4.3g、11mmol)のTHF(10
mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃で20分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)
でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2S
O4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10
％v/v)により精製すると、化合物D7(4.87g、収率66％)が無色の油状物として得られた。L
C-MS(m/z): 506[M+1]+。
化合物D7(4.5g、8.8mmol)のTHF(50mL)溶液に、L-selectride(17.7mL)を、N2下、-60℃
で添加した。1時間撹拌した後、混合物を飽和水性NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物D
8(3.8g、収率85％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1-18]+;
Figure 2019182869
化合物D8(3.8g、7.5mmol)のTHF(150mL)溶液に、TBAF(1g、3.8mmol)を0℃で添加し、こ
れを室温で一晩撹拌した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、D9(2.81g、収率10
0％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 376[M+1-18]+;
Figure 2019182869
化合物D9(1.4g、3.6mmol)及びTEA(1.5mL、10.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、MsCl(0.31mL
、3.9mmol)を-40℃で添加した。-0℃で4時間撹拌した後、水(50mL)を添加し、生成物を酢
酸エチル(50mL×3)中に抽出し、これをブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5
0％v/v)により精製すると、化合物D10(756mg、収率45％)が白色の固体として得られた。L
C-MS(m/z): 454[M+1-18]+。
化合物D10(756mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1.4mL、16mmol)を添加し
た。混合物を60℃で一晩撹拌した。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽
出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗
生成物の化合物D11(715mg、粗製物)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]
+。
化合物D11(714mg、1.6mmol)のEtOH/水(24mL、2:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(672mg、16m
mol)を添加した。混合物を24時間還流させた後、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル
(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると
、粗生成物の中間体D(620mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 313[
M+1]+。
(中間体E)
Figure 2019182869
 ACN(30mL)中の化合物A8(1.00g、2.29mmolmmol)、tert-ブチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]
オクタン-3-イルカルバメート(1.96g、6.86mmol)、及びK2CO3(1.58g、11.45mmol)の懸濁
液を60℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、蒸発させると、化合物E
1(1.20g、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 568[M+1]+。
H2O/EtOH(10/50mL)中の化合物E1(1.20g、2.12mmol)及びNaOH(423mg、10.58mmol)の混合
物を80℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗
浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物E2(980mg、収率100％)が無色の油状物として得
られた。LCMS(m/z): 433[M+1]+。
化合物E2(980mg、2.26mmol)及びイミダゾール(461mg、6.78mmol)のTHF(10mL)溶液に、T
BDMSCl(678mg、4.53mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを酢酸
エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる
と、中間体E(1.10g、収率89％)が無色の油状物として得られ、これを次の工程にそのまま
使用した。LCMS(m/z): 548[M+1]+。
(実施例1)
Figure 2019182869
 化合物1A(2.75g、17mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に、THF-ボラン(1M、20mL、20mmol)を-7
8℃で添加した。得られた混合物を1時間かけて室温にまで温めておいた。該混合物に、Me
OH(8mL)を添加し、これを2時間加熱還流させた。水性NaHCO3(20mL)で希釈し、混合物を、
撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっくりと注ぎ入れた。その後、混合物をEtOAc(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ
、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％
〜25％v/v)により精製すると、化合物1B(2.4g、収率96％)が白色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物1B(200mg、1.4mmol)及びデス・マーチン試薬(688mg、1.6mmol)のジクロロメタン
(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を、予めチオ硫酸ナトリウム五水和物
を溶解させておいた炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)に注ぎ入れた。15分間激しく撹
拌した後、有機相を回収し、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、1％〜4％v/v)により精製すると、化合物1
C(190mg、収率96％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物1C(292mg、2mmol)をメタ重亜硫酸ナトリウム(196mg、4mmol)の水(3mL)溶液に添
加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、シアン化ナトリウム(380mg、2mmol)を添加
した後、1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物1D(316mg、収
率91％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物1D(300mg、1.7mmol)のHCl/MeOH(3M、2mL)溶液を18時間加熱還流させた。混合物
を蒸発により濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化
合物1E(116mg、収率32％)が得られた。
Figure 2019182869
化合物1E(550mg、2.70mmol)及びデス・マーチン試薬(1.3g、3.2mmol)のジクロロメタン
(20mL)溶液を室温で4時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテル(60mL)で希釈した後、予
め溶解させておいたチオ硫酸ナトリウム五水和物(1.6g、6.4mmol)を含む炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液(20mL)にゆっくりと注ぎ入れた。15分間激しく撹拌した後、有機相を回収し
、水相をジエチルエーテル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ
ると、粗生成物1F(500mg、収率92％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物1F(200mg、1mmol)のDCM(4mL)撹拌溶液に、DAST(0.8mL、6mmol)を0℃で添加した
。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。該混合物を、撹拌しながら、クラッシュアイ
スにゆっくりと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(10mL×3)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物
が得られた。該粗生成物を分取TLC(石油エーテルを溶離剤として)により精製すると、化
合物1G(80mg、収率36％)が得られた。
Figure 2019182869
化合物1G(140mg、0.6mmol)のEtOH(2mL)及びH2O(2mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(50mg、1.2
mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2M HClでpH 2
に酸性化した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮すると、化合物1H(130mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/
z): 211[M-1]-;
Figure 2019182869
DMF(3mL)中の化合物1H(31.8mg、0.15mmol)及び中間体A(62.55mg、0.23mmol)の撹拌混合
物に、HOBt(30mg、0.25mmol)及びEDCI(43.2mg、0.23mmol)を添加した。得られた混合物を
室温で一晩撹拌した。該混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得ら
れた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物1のトリフルオロ酢酸塩(11.1mg、
収率15.5％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例2)
Figure 2019182869
 AlCl3(26.7g、200mmol)のDCM(100mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテ
ート(27.3g、200mL)を0℃で滴加した。0℃で30分間撹拌した後、2,3-ジヒドロベンゾ[b][
1,4]ジオキシン(13.6g、100mmolを0℃で混合物に滴加した。得られた混合物を室温で3時
間撹拌し、氷水(300mL)に注ぎ入れ、その後、DCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層
を水性NaHCO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗
生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)により精製すると、化合物2A(18g、収率76％)が黄色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 162[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物2A(4.72g、20mmol)のDCM(50mL)撹拌溶液に、DAST(16.1g、100mmol)を0℃で添加
した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、撹拌しながら、クラッシュアイスにゆっく
りと注ぎ入れた。混合物を30分間撹拌し、その後、DCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有
機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた
。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、0％〜3％v/v)により精製すると、化合物2B(4.28g、収率83％)が黄色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物2B(4.28g、16.59mmol)のTHF(20mL)及びH2O(20mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(1.393g
、33.18mmol)を氷浴中で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。THFを減圧
下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、2M HClでpH 2に酸性化し、その後、EtOAc(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物2C(3.8g、
収率98％)が薄黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 211[M-19]+;
Figure 2019182869
DMF(1mL)中の化合物2C(23mg、0.1mmol)及び中間体A(41.7mg、0.15mmol)の撹拌混合物に
、HOBt(20mg、0.15mmol)及びEDCI(30mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を室温で
一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物2のトリフルオロ酢酸塩(18.9mg、収率39
％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例3)
Figure 2019182869
 5-クロロベンゾ[b]チオフェン(2.00g、11.83mmol)のTHF(50mL)溶液に、THF中のn-BuLi(
5.20mL、13.01mmol)を-78℃で滴加した。その後、これを-50℃で1時間撹拌した。シュウ
酸ジエチル(4.32g、29.58mmol)を混合物に-78℃で素早く添加した。混合物を-50℃で1時
間撹拌した。これを酢酸でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、残渣が得られ、これを石油エーテルで洗
浄すると、化合物3A(2.60g、収率82％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS: 269[M+1]+
;
Figure 2019182869
化合物3A(600mg、2.25mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(1.5mL、11.19mmol)を室温で滴
加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、酢酸エチル(150
mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3
B(420mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 291[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物3B(420mg、1.45mmol)及びLiOH・H2O(122mg、2.90mmol)のTHF/MeOH/H2O(10/10/5m
L)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(150mL)で希
釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物3C(400mg
、収率100％)が白色の固体として得られた。LCMS: 261[M-1]-。
DCM(5mL)中の中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物3C(94mg、0.34mmol)、EDCI(84mg、0.44
mmol)、HOBt(59mg、0.44mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。その
後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製
すると、化合物3(50mg、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS: 523[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例4)
Figure 2019182869
 4-ブロモ-2-フルオロフェノール(15g、78.5mmol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(32.25g、
235.6mmol)、CH3I(12.3mL、96.3mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(500
mL)を該混合物に添加し、混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油100％)により精製すると、化合
物4A(11.3g、70％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物4A(11g、53.7mmol)のTHF(250mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22.2mL、55.5mmol)を、N
2下、-60℃で添加した。混合物を、N2下、-0℃で0.5時間撹拌した。その後、これに、中
間体A4(7.1g、17.9mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。混合物を、N2下、-60℃でさらに5
分間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL
×3)で抽出し、ブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカ
ラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物4B(7.1
g、86％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 462[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物4B(7.1g、15.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、L-Selectride(31mL)を、N2下、-60℃
で添加し、N2下、-60℃で1時間撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl溶液(100mL)でクエンチ
し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、その
後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精
製すると、化合物4C(6.7g、94％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 446[M+1-18]+;
Figure 2019182869
化合物4C(6.7g、13.6mmol)のTHF(250mL)溶液に、TBAF(1.8g、6.8mmol)を0℃で添加し、
室温で一晩撹拌した。混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブ
ライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物4D(5g、98％)
が黄色の油状物として得られた。LCMS: 332[M+1-18]+。
化合物4D(5g、14.3mmol)及びTEA(6mL、42.9mmol)のTHF(80mL)溶液に、MsCl(1.2mL)を-6
0℃で添加し、-60℃で2時間撹拌した。混合物にピロリジン(12mL、143mmol)を添加し、50
℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、水(200mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(10
0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物4E(1.9g、33％)が無色の油状物
として得られた。LCMS: 403[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物4E(1.9g、4.7mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd(OH)2(660mg、4.7mmol)を添加した。
混合物を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物4F
(1.2g、95％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 269[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物4F(194mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(
150mg、1.11mmol)、及び化合物3C(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。そ
の後、これに水(50mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、4(50mg、14％)が白色の固体として得られた。LCMS: 514[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例5)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の化合物4F(157mg、0.74mmol)の混合物に、EDCI(213mg、1.11mmol)、HOBt(
150mg、1.11mmol)、及び化合物1H(200mg、0.74mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。水(
50mL)を混合物に添加し、その後、これをDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無
水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を分取HPLCにより精製すると
、5(30mg、収率9％)が白色の固体として得られた。LCMS: 463[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例6)
Figure 2019182869
 5-クロロベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.95mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(1.42ml、
3.54mmol)を、窒素の保護下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、
シュウ酸ジエチル(1.08g、7.37mmol)を該混合物に添加し、-78℃でさらに1時間撹拌した
。反応液を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20
％v/v)で精製すると、化合物6A(200mg、収率25％)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/
z): 288[M+18]+;
Figure 2019182869
化合物6A(170mg、0.63mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(305mg、1.89mmol)を、N2下、0℃
で添加し、15℃で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、9％v/v)により精製すると、化合物
6B(105mg、収率52％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物6B(105mg、0.36mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(15mg
)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、1N HClでpHを7に調整した
後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させた。粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。化合物6C(95mg
、収率99％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 264[M+1]+;
Figure 2019182869
DCM(10mL)中の化合物6C(95mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI(104mg、0.54mmol)、HOBt(7
3mg、0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(5mL
)で希釈し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、分取H
PLCで精製すると、化合物6(10mg、収率6％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z):
524[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例7)
Figure 2019182869
 5,6-ジクロロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(12.00g、55.30mmol)のTHF(300mL)溶液に、
LiAlH4(3.15g、82.95mmol)を0℃で慎重に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その
後、これを、水(13mL)、15％水性NaOH(3.2mL)でクエンチした。濾過した後、濾液を蒸発
乾固させると、化合物7A(11.20g、収率98％)が白色の固体として得られた。LCMS: 207[M+
1]+,
Figure 2019182869
化合物7A(4.80g、23.2mmol)の濃HBr(100mL)懸濁液を90℃で一晩撹拌した。混合物を酢
酸エチル(100mL)、石油エーテル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、そ
の後、シリカゲル上でのシリカクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、8％v/
v)により精製すると、化合物7B(5.20g、収率68％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS:
333[M+1]+,
Figure 2019182869
化合物7B(5.88g、36.8mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(882mg、36.8mmol)を添加した。
混合物を室温で10分間撹拌した。その後、マロン酸ジエチル(12.20g、36.75mmol)を該混
合物に添加した。20分間撹拌した後、追加分のNaH(882mg、36.8mmol)を添加した。室温で
一晩撹拌した後、混合物を蒸発乾固させると、化合物7C(12.6g、収率100％)が白色の固体
として得られた。LCMS: 331[M+1]+。
THF/MeOH/H2O(100/100/50mL)中の化合物7C(12.6g、38.2mmol)及びLiOH・H2O(5.80g、0.
15mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、濃HClでpH
1に調整した。沈殿物を濾過すると、化合物7D(11.2g、収率100％)が白色の固体として得
られた。LCMS: 273[M-1]-、
Figure 2019182869
DMSO(100mL)中の化合物7D(4.80g、17.5mmol)及びNaCl(4.80g)の混合物を130℃で5時間
撹拌した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4
で乾燥させ、蒸発乾固させると、化合物7E(3.40g、収率84％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 229[M-1]-、
Figure 2019182869
化合物7E(3.40g、1.47mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiAlH4(554mg、1.47mmol)を添加した
。混合物を室温で一晩撹拌した。水(2.4mL)及び水性NaOH(15％、0.56mL)でクエンチした
後、沈殿物を濾過して除去し、濾液を蒸発させると、化合物7F(2.80g、収率88％)が白色
の固体として得られた。LCMS: 217[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物7F(2.80g、12.96mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.60g、15.6mmol)を添加した。
混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル(200mL)で希釈
し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、15％v
/v)により精製すると、化合物7G(2.10g、収率76％)が薄黄色の固体として得られた。LCMS
: 215[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物7G(2.70g、12.6mmol)及びNa2O5S2(1.24g、25.2mmol)のEtOH/H2O(20/20mL)懸濁液
を室温で2時間撹拌した後、NaCN(1.24g、25.24mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物7H(2.
10g、収率69％)が白色の固体として得られた。LCMS: 242[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物7H(2.10g、8.71mmol)のMeOH(100mL)溶液を、HClガスの存在下、室温で一晩撹拌
した。水(20mL)を添加した後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(200mL)
で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去す
ると、化合物7I(1.80g、収率75％)が白色の固体として得られた。LCMS: 275[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物7I(1.00g、3.65mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(1.55g、3.65mmol)を添加した。混
合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブライ
ンで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v/v)に
より精製すると、化合物7J(880mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LCMS: 273[M
+1]+。
化合物7J(272mg、1.00mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(0.66mL、5.00mmol)を添加した。
混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラ
インで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE中の酢酸エチル、10％v/v)により精製
すると、化合物7K(210mg、収率71％)が白色の固体として得られた。LCMS: 295[M+1]+。
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物7K(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.23mmol
)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製すると
、化合物7L(90mg、収率78％)が白色の固体として得られた。LCMS: 279[M-1]-。
DCM(5mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物7L(100mg、0.36mmol)、EDCI(103mg、0
.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、及びEt3N(0.2mL)の混合物を25℃で一晩撹拌した。こ
れを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると
、7(50mg、収率37％)が白色の固体として得られた。LCMS: 541[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例8)
Figure 2019182869
 塩化アセチル(10g、130mmol)を、メタノール(100mL)に、N2下、氷水浴中、0℃で添加し
た。混合物を5分間撹拌した後、化合物A2(10g、42mmol)を添加した。混合物を加熱還流さ
せ、2時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去すると、化合物8A(9g、収率85％)が白色の固
体として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
化合物8A(10g、40mmol)のアセトン(100mL)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン(37g、0.36
mol)及びBF3.Et2O(2mL)を添加した。得られたオレンジ色の溶液を室温で3時間撹拌した。
混合物をTEA(4mL)で処理し、その後、蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)
と水(50mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、その後、蒸発させると、粗生成物が
得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10
％v/v)により精製すると、化合物8B(7.5g、収率80％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
-78℃の化合物8B(6g、20mmol)のトルエン(50mL)溶液に、1.0MのDIBAL(30mL)を添加した
。混合物をこの温度で2時間撹拌し、メントール(6mL)でクエンチし、1N水性HCl(25mL)で
希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、揮
発性物質を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8C(2.7g、収率51％)が無色の油状物と
して得られた。
Figure 2019182869
2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(3.5g、34mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(
9.2mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(3g、11
.4mmol)を混合物に添加した。室温でさらに3時間撹拌した後、混合物を飽和水性 NH4Cl(4
0mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、その後、
蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物8D(1.8g、収率41％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 390[M+1]+。
化合物8D(0.39g、1mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(2mL)溶液を室温で5時間撹拌した。
混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗
浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物8E(283mg、収率81％)
が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 350[M+1]+。
化合物8E(1g、2.9mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びMs
Cl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌した後、
水(40mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で
洗浄し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物8F(0.85g、収率69％)
が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 410[M-17]+。
化合物8F(0.8g、2.3mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.5g、21mmol)を添加した。
混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、
化合物8G(0.5g、54％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 403[M+1]+。
化合物8G(0.5g、1.2mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一
晩加熱還流させた。混合物を水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物8H(0.3g、93％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 269[M+1]+。
化合物8H(0.2g、0.75mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物1H(191mg、0.9mmol)
、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発
させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、8Iが得られ、その後、キラル分取HPLCに
より、2つの異性体である白色の固体としての8J(5mg)及び白色の固体としての8K(105mg)
得られた。8Jについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
Figure 2019182869
 8Kについて: LC-MS(m/z): 463[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例9)
Figure 2019182869
 化合物9A(2.18g、15mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合物
を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DC
M(50mL×2)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により
精製すると、化合物9B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 148[
M+1]+;
Figure 2019182869
化合物9B(1.2g、8.2mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に
添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一
晩撹拌し、混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)
で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物9C(1
.15g、収率81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 175[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物9C(1.15g、6.6mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl
(ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。混合物を水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌
し、その後、希NaOH(2M)でpH 7に調整した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50m
L×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9D(1g、収率69％)が無色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 222[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物9D(500mg、2.26mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し
、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(2
0mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物9E(170mg、収率34％)が無色の油状物とし
て得られた。LC-MS(m/z): 224[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物9E(170mg、0.76mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去した。希釈した水性HClでp
Hを7に調整した後、溶液を凍結乾燥させると、化合物9F(148mg、粗製物)が得られ、これ
を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 196[M+1]+。
THF(20mL)中の化合物9F(100mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.7
7mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹拌
した。水性飽和NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(
50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物9(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 456[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例10)
Figure 2019182869
 30％メチルアミンアルコール溶液(50mL)中の1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン(5g、26mm
ol)の溶液を50℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3
)で抽出した。有機層をブライン(150mL×2)で洗浄し、その後、蒸発させると、化合物10A
(4g、収率84％)が赤色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物10A(3g、16mmol)のエタノール(100mL)溶液に、10N水性HCl(2mL)及びFe(9g、0.16
mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を3N水性NaOH(50mL)
で洗浄し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒蒸発に
より、粗化合物10B(2.7g、粗製物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することな
く、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 157[M+1]+。
化合物10B(2.5g、16mmol)のメタノール(50mL)溶液に、トリエトキシメタン(2.8g、19mm
ol)及びスルファミン酸(155mg、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶
媒を除去した後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層
をNa2SO4上で乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発により、粗生成物の化合物10C(2.3g、粗製
物)が赤色の固体として得られ、これを、精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS
(m/z): 167[M+1]+;
Figure 2019182869
エチルオキサリルクロリド(2.7g、20mmol)を化合物10C(2.5g、15mmol)のジクロロメタ
ン(60mL)撹拌溶液に-20℃で20分間にわたって滴加した。その後、DIPEA(3.9g、30mmol)を
添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌し続けた。該混合物を水(50mL)でクエンチし、ジ
クロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた後、濾過し、濃縮す
ると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物10D(3.3g、収率83％)
が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 267[M+1]+。
化合物10D(1.5g、5.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、DAST(2.7g、17mmol)を添加
した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で
抽出した。Na2SO4上で乾燥させた後、有機層を濾過し、濃縮すると、粗生成物の化合物10
E(0.9g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使
用した。LC-MS(m/z): 289[M+1]+。
化合物10E(1g、3.5mmol)のメタノール(20mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH・H2O(294mg、
7mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(50
mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去すると、粗生成
物の化合物10F(0.4g、粗製物)が無色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、
次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
Figure 2019182869
中間体A(0.16g、0.58mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物10F(150mg、0.58mmo
l)、EDCI(167mg、0.87mmol)、HOBt(116mg、0.87mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で
洗浄し、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物10(29mg、収率9.6％
)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例11)
Figure 2019182869
 DMF(50mL)中の4-クロロフェノール(10g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13
.1g、78mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌した。
該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)
で抽出し、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)に
より精製すると、化合物11A(15g、収率89％)が無色の液体として得られた。
Figure 2019182869
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃に加熱した。この溶液に、化合物11A(15.4g、71
mmol)のトルエン(20mL)を添加し、その後、90℃で3時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ入れ
、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル、100％v/v)により精製すると、化合物11B(4.5g、収率50％)が赤色の液体として得ら
れた。
Figure 2019182869
化合物11B(4.5g、30mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(14mL)を、N2下、-78℃で添加し
た。30分間撹拌し、混合物にシュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78
℃で1時間撹拌した後、水性飽和NH4Clを添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し
、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製
すると、化合物11C(3.5g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物11C(1g、3.95mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、そ
の後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水及び飽和水性NaHCO3(20mL)の添加によ
りクエンチした。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物11D(700
mg、収率65％)が黄色の液体として得られた。
Figure 2019182869
化合物11D(120mg、0.44mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOHを除去した。これを希HClでpH 7に
調整し、フリーズドライすると、化合物11E(100mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 245[M-1]-。
DCM(20mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.6
1mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和NaHCO3
の添加によりクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物11(49mg、収率24％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例12)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体B(300mg、1mmol)の混合物に、EDCI(400mg、2mmol)、HOBt(264mg、
2mmol)、及び化合物1H(300mg、1.5mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水
(50mL)に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精
製すると、粗生成物12A(100mg、収率20％)が白色の固体として得られた。化合物12Aに対
するキラル分割をキラル分取HPLCを用いて達成すると、化合物12B(70mg)及び12(1.2mg)が
得られた。化合物12Bについて、LCMS: 491[M+1]+;
Figure 2019182869
 化合物12について、LCMS: 491[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例13)
Figure 2019182869
 化合物13A(2.00g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物13B(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 199[M+1]+。
化合物13B(1.13g、5mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(1.55g、8.2mmol)の水(35mL)溶液に
添加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌した後、NaCN(800mg、16mmol)を添加した。一
晩撹拌した後、反応混合物を水(30mL)及びTHF(10mL)の混合物に注ぎ入れた。その後、こ
れを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(00mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物13C(1.15g、81％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 226[M+1]
+。
化合物13C(1.15g、5mmol)のEtOH(20mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHCl(
ガス)流を0℃で5時間バブリングさせた。水(20mL)を混合物に添加し、室温で2時間撹拌し
た。これを希NaOH(2M)でpH＝7に調整し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物13D(1g、収率69％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 273[M+1]+。
化合物13D(2.72g、10mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(7.44g、18mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和水性NaHCO3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると
、化合物13E(1.2g、収率56％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 271[M+1]+。
化合物13E(540mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.1g、6.78mmol)を0℃で添加し、
その後、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水に注ぎ入れることにより、反応混合物をクエ
ンチした。飽和NaHCO3(20mL)で中和した後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1
×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物1
3F(170mg、収率34％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
化合物13F(293mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(96mg、2.29mmol)を添
加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した
。その後、これを凍結乾燥させると、化合物13G(148mg、粗製物)が得られ、これを、それ
以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 265[M+1]+。
THF(20mL)中の化合物13G(132mg、0.51mmol)、EDCI(148mg、0.77mmol)、HOBt(105mg、0.
77mmol)、DIPEA(198mg、1.54mmol)、中間体A(142mg、0.51mmol)の混合物を室温で一晩撹
拌した。飽和水性NaHCO3を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精
製すると、化合物13(39mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+
1]+;
Figure 2019182869
(実施例14)
Figure 2019182869
 化合物14A(1.21g、8mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(480mg、12mmol)をN2雰囲気下で添加
した。混合物を0℃で1時間撹拌した。CH3I(0.47mL,16mmol)を添加した。混合物を25℃で
さらに2時間撹拌した。これをNH4Cl(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得ら
れ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)
により精製すると、化合物14B(1.2g、収率90％)が赤色の油状物として得られた。LCMS(m/
z): 166[M+1]+。
Figure 2019182869
化合物14B(1.04g、6mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(3ml、8mmol)を、窒素保護下、-7
8℃で添加した。その後、これを1時間かけて室温にまで温めておいた。この時点で、シュ
ウ酸ジエチル(2.1mL、16mmol)を混合物に-78℃で添加し、その後、これを1時間かけて室
温にまで温めておいた。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチした。有機相をブラインで洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、3％〜10％v/v)により精製すると、化合物14C(1.38g、収率86％)が黄色の固体とし
て得られた。LCMS(m/z): 266[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物14C(530mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.6mL、12mmol)を、N2下、0℃で添
加し、25℃で一晩撹拌した。これを50mLの氷水に注ぎ入れ、DCM(20mL×3)で抽出した。合
わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物14D(195mg、収率33
％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 288[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物14D(195mg、0.68mmol)のTHF/MeOH/水(6mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(34m
g、0.81mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、これを1N
HClでpH 6に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、
無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発により溶媒を除去すると、粗生成物の化合物14E(140mg
、収率80％)が黄色の固体として得られ、これを、精製するとなく、次の工程に使用した
。LCMS(m/z): 260[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物14E(70mg、0.27mmol)の混合物に、EDCI(78mg、0.40mmol)、HOBt(5
4mg、0.40mmol)、及び中間体A(66mg、0.27mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。反応液
を水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で
乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物14のトリフルオロ酢酸塩(80mg、収率56％)
が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 529[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例15)
Figure 2019182869
 DMF(50mL)中の化合物15A(12.64g、78mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(13.6g、7
9mmol)、K2CO3(14g、101mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、
室温に冷却し、濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、
水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、
化合物15B(17.2g、収率88％)が赤色の液体として得られた。
Figure 2019182869
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物15B(15g、60mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌した後、これを氷
に注ぎ入れ、30分間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン
(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物15C(2.6g、収率23％)が白色の固
体として得られた。
Figure 2019182869
化合物15C(1.6g、8.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(4.2mL)を、N2下、-78℃で添加
した。30分間撹拌した後、混合物に、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。こ
れを-78℃で1時間撹拌した後、これを水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。混合物
を、順次、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物15D(1.64g、収率67％)が黄色の
固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物15D(500mg、1.75mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.15g、8.74mmol)を0℃で添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した後、これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性Na
HCO3(20mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物1
5E(269mg、収率50％)が赤色の液体として得られた。
Figure 2019182869
化合物15E(260mg、0.88mmol)のEtOH(0.5mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmo
l)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、EtOHを除去し、希HClで中和し
た。この水性溶液を凍結乾燥させると、粗化合物15F(193mg)が得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
DCM(10mL)中の化合物15F(70mg、0.25mmol)、EDCI・HCl(71mg、0.37mmol)、HOBt(50mg、
0.37mmol)、中間体A(61mg、0.25mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を水性飽和
NaHCO3の添加によりクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより
精製すると、化合物15(46.3mg、収率23％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 54
1[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例16)
Figure 2019182869
 DCM(100mL)中の化合物16A(4.10g、19.25mmol)の混合物にDMP(9.79g、23.09mmol)を室温
で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、濾過して、
固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物16B(3.10g、収率76％)が無色の油状
物として得られた。LCMS(m/z): 212[M+1]+,
Figure 2019182869
H2O/ジオキサン(50/10mL)中の化合物16B(3.00g、14.22mmol)及び2NaO5S2(2.70g、14.22
mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.39g、28.43mmol)を添加した後、混合物を
室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製
すると、化合物16C(2.00g、収率59％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 239[M
+1]+;
Figure 2019182869
化合物16C(2.00g、8.40mmol)のMeOH(50mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温
で6時間撹拌した。反応液をH2O(10mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。これを酢酸
エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、蒸発させると
、化合物16D(1.90g、収率83％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 272[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物16D(800mg、2.95mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.50g、3.54mmol)を添加した。
混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、
固体を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(PE中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物16E(300mg、収率
38％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 270[M+1]+,
Figure 2019182869
化合物16E(400mg、1.48mmol)のDCM(15mL)溶液に、DAST(1.23g、7.43mmol)を室温で添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和N
aHCO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物16F(120mg、収率28％)が白色の固体
として得られた。LCMS(m/z): 292[M+1]+。
THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中の化合物16F(120mg、0.41mmol)及びLiOH・H2O(52mg、1.24mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。これを1M HClでpH 6に調整し、分取HPLCにより精製
すると、化合物16G(80mg、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 278[M+1]
+;
Figure 2019182869
中間体A(80mg、0.29mmol)、化合物16G(80mg、0.29mmol)、EDCI(83mg、0.44mmol)、及び
HOBt(59mg、0.44mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル
(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物16(50mg
、収率32％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 538[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例17)
Figure 2019182869
 化合物17A(3.12g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(2.1g、26mmo
l)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロ
アセテート(3.2mL、29mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱した
。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製する
と、化合物17B(3.9g、収率70％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 281[M+1]+。
Figure 2019182869
化合物17B(280mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニルジイ
ミダゾール(25.0g、126mmol)を72℃で滴加した。3時間撹拌した後、反応混合物を室温に
冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(石油中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)により精製すると、化合物17C(310mg、収
率79％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 391[M+1]+;
Figure 2019182869
n-Bu3SnH(922mg、1.59mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエ
ン(10ml)中の化合物17C(310mg、0.79mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物17D(500mg、粗製物)が黄色
の油状物として得られた。これを、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z):
265[M+1]+。
化合物17D(500mg、0.79mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v/)溶液に、LiOH・H2O(60m
g、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加した後、混合物
を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水層を1N HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)
で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物
の化合物17E(169mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 235[M-1]-;
Figure 2019182869
DCM(10mL)中の化合物17E(67mg、0.25mmol)の混合物に、EDCI(72mg、0.38mmol)、HOBt(5
1mg、0.38mmol)、及び中間体A(61mg、0.25mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL
)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCに
より精製すると、化合物17のトリフルオロ酢酸塩(47mg、収率27％)が白色の固体として得
られた。LCMS(m/z): 496[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例18)
Figure 2019182869
 DMF(150mL)中の化合物18A(30g、184mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(37g、 221
mmol)、K2CO3(38g、276mmol)、KI(600mg)の混合物を還流状態で一晩撹拌した。室温に冷
却し、これを濾過した。濾液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、水(
250mL×3)及びブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させると、粗化
合物18B(46g、収率100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使
用した。
ポリリン酸(75g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物18B(46g)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、その後、氷に注ぎ入れ
、30分間撹拌した。室温に冷却し、該混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン
(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物18Cと化合物18C'の混合物(7g、収率2
1％)が白色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物18C及び18C'(8g、42.8mmol)のTHF(60mL)溶液に、n-BuLi(20mL)を、N2下、-78℃
で添加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(6g、51mmol)を混合物に添加し、これ
を-78℃で1時間撹拌し、その後、水性飽和NH4Clを添加した。得られた混合物を酢酸エチ
ル(100mL×2)で抽出し、水性飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、20％v/v)により精製すると、化合物18D(2.5g、収率19％)及び化合物18D'(250mg、
収率1.9％)が黄色の固体として得られた。化合物18D: LC-MS(m/z): 287[M1]-;
Figure 2019182869
化合物18D': LC-MS(m/z): 287[M+1]-;
Figure 2019182869
化合物18D(750mg、2.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(2.5g、15.7mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、その後、水性飽和水性NaHCO3(2
0mL)を添加した。得られた混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物18E(350mg、収率51％)が黄色
の液体として得られた。
Figure 2019182869
化合物18E(150mg、0.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(24mg、0.6mmol)を添
加し、混合物を室温で3時間撹拌した。これをEtOHの除去により濃縮し、希HClでpH 7に調
整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物18F(124mg、粗製物)が得られ、これを、それ以
上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 280[M-1]-;
Figure 2019182869
DCM(20mL)中の化合物18F(124mg、0.44mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)、HOBt(83mg、0.6
1mmol)、中間体A(115mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に、水性飽
和NaHCO3を滴加した。その後、これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物18(78mg
、収率26％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例19)
Figure 2019182869
 化合物18D'(240mg、0.84mmol)のDCM(11mL)溶液に、DAST(740mg、4.59mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れることにより、反応液をク
エンチし、その後、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。これをDCM(50mL×2)で抽出し、ブ
ライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物19A(245mg、収率94.8％)が黄色の液体として得られた。
Figure 2019182869
化合物19A(245mg、0.795mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(63mg、1.49mmol)
を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し、その後
、希HClでpH 6に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物19B(210mg、粗製物)が得ら
れ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 279[M-1]-
。
DCM(20mL)中の化合物19B(135mg、0.48mmol)、EDCI(135mg、0.70mmol)、HOBt(94mg、0.6
9mmol)、中間体A(130mg、0.47mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水性飽和
NaHCO3で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、19(83mg、収率32％)が白色の固
体として得られた。LC-MS(m/z): 541.2[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例20)
Figure 2019182869
 化合物20A(2.2g、12mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、亜鉛(1.01g、15.6m
mol)を添加した。混合物を、N2雰囲気下、75℃で加熱し、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオ
ロアセテート(1.9mL、15mmol)をゆっくりと添加した。混合物を同じ条件下で2時間加熱し
た。冷却した後、これを濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製する
と、化合物20B(1.9g、収率58％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 309[M+1]+
。
化合物20B(500mg、1.63mmol)のDCM(20mL)溶液に、DCM(10mL)中のN,N'-チオカルボニル
ジイミダゾール(349mg、1.95mmol)を72℃で滴加した。3時間後、反応混合物を室温に冷却
し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20C(590mg、収率
87％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 418[M+1]+;
Figure 2019182869
n-Bu3SnH(821mg、2.8mmol)及びAIBN(2mg、触媒)の還流トルエン(10ml)溶液に、トルエ
ン(10ml)中の化合物20C(590mg、1.4mmol)を滴加した。110℃で3時間撹拌した後、反応混
合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物20D(200mg、収率50％)が無色
の油状物として得られた。LCMS(m/z): 392[M+1]+。
化合物20D(100mg、0.34mmol)のTHF/MeOH/水(3mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(36mg
、1.5mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、水(20mL)を
添加した。これを酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。水相(aqueous phrase)を1N HClでpH
6に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ
、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物20E(90mg、粗製物)が黄色の固体として得られ
た。LCMS(m/z): 264[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物20E(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI(88mg、0.45mmol)、HOBt(62
mg、0.45mmol)、及び中間体A(85mg、0.3mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。水(10mL)
を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCによ
り精製すると、化合物20(35mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 524
[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例21)
Figure 2019182869
 化合物21A(2.5g、20mmol)のCCl4(100mL)溶液に、NBS(7.12g、40mmol)、BPO(100mg)を添
加し、これを還流状態で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21B(2.34g、収率
41％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
マロン酸ジエチル(1.52mL、10mmol)のTHF(100mL)溶液に、NaH(60％、400mg、10mmol)を
0℃で添加し、0℃で15分間撹拌した。混合物に、化合物21B(2.8g、10mmol)を0℃で添加し
、15分間撹拌し、その後、NaH(60％、400mg、10mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2
時間撹拌し、濾過して、塩を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(石油エーテル
中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21C(2.2g、収率79％)が無色の油状
物として得られた。LC-MS(m/z): 281[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物21B(2.2g、7.9mmol)のエタノール(30mL)溶液に、LiOH(1.26g、31.4mmol)の水(30
mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、エタノールを除去し、濃縮
水性HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、濃縮すると、化合物21D(1g、
収率62％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 247[M+23]+;
Figure 2019182869
化合物21D(1g、4.5mmol)のDMSO(15mL)溶液に、NaCl(1g)を添加した。混合物を130℃で6
時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した後、混合物を水(200mL×3)及びブライン(20
0mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21E(0.6g、収率74％)が
褐色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物21E(0.6g、3.3mmol)のDCM(10mL)溶液に、THF溶液中のB2H6(1M、4mL、4mmol)を、
N2下、-78℃で添加し、室温で1時間撹拌した。MeOH(2mL)を混合物に添加し、これを同じ
温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、35％v/v)により精製すると、化合物21F(250mg、収率46％)
が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物21F(6.3g、38mmol)のDCM(300mL)溶液に、DMP(19g、45.5mmol)を0℃で添加し、こ
れを室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油
エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物21G(6g、収率96％)が黄色
の油状物として得られた。
Figure 2019182869
Na2S2O5(3.6g、73.2mmol)の水(100mL)溶液に、化合物21G(6g、36.6mmol)を添加し、こ
れを室温で2時間撹拌し、その後、NaCN(3.6g、73.2mmol)を添加した。混合物を室温で一
晩撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物2
1H(3.3g、47％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物21H(3.3g、17.3mmol)のMeOH(100mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなH
Clガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置しておいた。混合物に水(50mL)を添加し
、これを室温で3時間撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液を添加して、pH＞7に調整し、その後
、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25％v
/v)により精製すると、化合物21I(1.9g、収率49％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物21I(1.9g、8.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(5.4g、12.7mmol)を0℃で添加し、
これを室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物21J(1.7g、収
率90％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物21J(444mg、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1mL、8mmol)を添加し、これを25℃
で一晩撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、2％v/v)により精製すると、21K(300mg、61％)が黄色の油状物として得られた。L
C-MS(m/z): 225[M-19]+。
化合物21K(300mg、1.23mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH(100mg、2.46mmol)の水(5mL)溶
液を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物を、1M水性HCl溶液を用いて酸性化し、
酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物21L(200mg
、収率35％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
化合物21L(230mg、0.87mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(250mg、1.3mmol)、HOBt(175mg
、1.3mmol)、中間体A(240mg、0.87mmol)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。混合物を
DCM(20mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮し、分取HPLCにより精製すると、化合物21(20mg、収率5％)が白色の固体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例22)
Figure 2019182869
 エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(7.2g、32mmol)のTHF(150mL)溶液に、NaH
(1.3g、32mmol)を、N2下、0℃で添加し、これをこの温度で30分間撹拌し、その後、THF(1
5mL)中の化合物22A(5g、32mmol)を添加した。40℃で1時間撹拌し、混合物をまず室温にま
で冷却し、その後、水を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22B(7g、収率97％)が得られた。L
C-MS(m/z): 227[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物22B(7g、31mmol)のメタノール(50mL)及びTHF(30mL)溶液に、Pd/C(700mg)を添加
し、これを、H2下、25℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物2
2C(7g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC
-MS(m/z): 229[M+1]+。
AlLiH4(1.16g、31mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物22C(7g、31mmol)を
、N2下、-60℃で添加し、混合物を2時間撹拌し、その後、温度を室温にまで上昇させてお
いた。硫酸ナトリウムを該混合物に添加した。濾過した後、濾液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物22D(5
.6g、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 169[M-18]+;
Figure 2019182869
化合物22D(3g、16mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(8.2g、19mmol)を添加し、混合物を室
温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄し、DCM(2
×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると
、化合物22E(2.6g、収率88％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物22E(2.6g、14mmol)をメタ重硫酸ナトリウム(2.7g、14mmol)の水(100mL)溶液に添
加した。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、NaCN(1.4mg、28mmol)を添加した後、これを
一晩撹拌した。混合物に水(30mL)及びTHF(10mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22F(2g、66
％収率)が得られた。LC-MS(m/z): 212[M+1]+;
Figure 2019182869
0℃の化合物22F(2.0g、9.5mmol)のEtOH(30mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やか
なHCl(ガス)流を5時間バブリングさせた。混合物に水(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌
し、希NaOH(2M)でpHを7に調整した。これをDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、33％v/v)により精製すると、化合物22G(1.56g、収率64％)が黄色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 259[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物22G(500mg、1.94mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(986mg、2.3mmol)を添加し、混合
物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を水性飽和NaHCO3(50mL×2)、水性飽和
Na2S2O3(50mL×2)で洗浄し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物22H(450mg、収率91％)が黄色の油状物として得られ
た。LC-MS(m/z): 239[M-18]+。
化合物22H(450mg、1.76mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.4g、8.8mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、
ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化
合物22I(450mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 279[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物22I(450mg、1.6mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(136mg、3.2mmol)を
添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発により濃縮した後、混合物を希HClでpH 2に
調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物22J(250mg、収率62％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、
次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 251[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物22J(100mg、0.4mmol)、EDCI(115mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6mm
ol)、中間体A(110mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し
、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した
。粗生成物を、最初に分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物22K(
24mg、収率12％)が白色の固体として、化合物22(22mg、収率11％)が白色の固体として得
られた。化合物22Kについて: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
Figure 2019182869
 化合物22について: LC-MS(m/z): 511[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例23)
Figure 2019182869
 -70℃(CO2、アセトン浴)で撹拌中の化合物23A(2.36g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン
(30mL)溶液に、n-BuLi(8.0mL、20.0mmol、ヘキサン中1.6M)を添加した。反応液を30分間
撹拌し(黄色)、カニューレ処置した針を介して、-70℃で撹拌中のシュウ酸ジエチル(2.92
g、20.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液中に滴加した。反応混合物を1時間撹拌し
、その後、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温に温め、ジクロ
ロメタンで希釈し、0.1N HClで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物23B(1.10g、収率25％)が
得られた。
Figure 2019182869
化合物23B(800mg、3.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(1.77g、11.01mmol)を添加し
た。反応混合物を10時間撹拌し、その後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物である化合物23C(86
0mg、収率97％)が得られた。
Figure 2019182869
化合物23C(480mg、2mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(3mmol、126mg)、H2O(2mL)、及
びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、1N HClで中和し、蒸発乾固さ
せた。残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、化合物23D(290mg、収率68％)が得られた。LCMS(m/z): 213[M+1]+。
化合物23D(88mg、0.41mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(114mg、0.41mmol)、HOBt(82m
g、0.61mmol)、及びEDCI(116mg、0.61mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、
化合物23(30mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 473[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例24)
Figure 2019182869
 DMF(100mL)中の化合物24A(10g、89mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(15g、 89mm
ol)、K2CO3(18.4g、134mmol)、KI(100mg)の混合物を還流状態で3時間撹拌し、その後、室
温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(
100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化
合物24B(15g、収率85％)が無色の液体として得られた。
Figure 2019182869
ポリリン酸(90g)のトルエン溶液を90℃にまで撹拌し、その後、該溶液に、トルエン(20
mL)中の化合物24B(15g、75mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間撹拌し、その後、氷に注
ぎ入れ、30分間撹拌した。これを酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物24C(4.5g、収率44％)が赤色の液体とし
て得られた。
Figure 2019182869
化合物24C(4.5g、33mmol)のTHF(20mL)溶液に、N2下、-78℃でn-BuLi(15mL)を添加し、
混合物を30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(10.8g、74mmol)を添加した。混合物を-78
℃で1時間撹拌し、水性飽和NH4Clの添加によりクエンチした。これを酢酸エチル(2×50mL
)で抽出し、飽和NaHCO3(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v
)により精製すると、化合物24D(2.5g、収率32％)が黄色の固体として得られた。
化合物24D(1g、4.2mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3.18g、18mmol)を0℃で添加し、混
合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。混合物を
DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v
)により精製すると、化合物24E(600mg、収率55％)が黄色の液体として得られた。
化合物24E(120mg、0.46mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(46mg、1.09mmol)を
添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、EtOHを除去し、希HClでpH 7に調整した
。溶液を凍結乾燥させると、化合物24F(60mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製
することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 229[M-1]-。
DCM(10mL)中の化合物24F(60mg、0.26mmol)、EDCI(75mg、0.39mmol)、HOBt(53mg、0.39m
mol)、中間体A(72mg、0.41mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチ
した後、混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物24(2mg、収率2％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例25)
Figure 2019182869
 化合物25A(5.64g、40mmol)及び2-オキソプロパン酸(3.52g、40mmol)をMeOH(4mL)に溶解
させた。この溶液に、MeOH(10mL)中のKOH(3.95g、60mmol)を添加した。混合物を室温で5
時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離した。化合物25B(8.5g、収率85％)が黄色の固体
として得られた。LCMS(m/z): 211[M+1]+。
塩化アセチル(3.84mL)をMeOH(23mL)に0℃で滴加した。その後、化合物25B(3.98mg、16m
mol)を混合物に添加した。混合物を一晩加熱還流させた。蒸発させた後、混合物を水で希
釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発乾固させた後、残渣を
EtOHから再結晶化させた。化合物25C(1.34g、収率37％)が黄色の固体として得られた。LC
MS(m/z): 247[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物25C(225mg、1mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DAST(483.6mg、3mmol)を0℃で添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精製した。化合物25Dが黄色の固体(150mg、6
0％)として得られた。LCMS(m/z): 227[M-19]+。
化合物25D(86mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)及びH2O(1.5mL)溶液に、LiOH・H2O(74mg、1.75
mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水
で希釈し、混合物を1M HClでpH 4に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無
水Na2SO4上で乾燥させた。蒸発させた後、化合物25Eが黄色の固体(63mg、収率77％)とし
て得られた。LCMS(m/z): 231[M-1]-;
Figure 2019182869
化合物25E(63mg、0.27mmol)、中間体A(75mg、0.27mmol)のDCM(4mL)溶液に、EDCI(52mg
、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、粗製物を分取HPL
Cにより精製すると、化合物25(11mg、収率6.7％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z
): 493[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例26)
Figure 2019182869
 化合物11E(100mg、0.41mmol)、中間体C(222mg、0.41mmol)、EDCI(118mg、0.62mmol)、
及びHOBt(84mg、0.62mmol)のDCM(20mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(
150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると、化
合物26A(200mg、収率63％)が黄色の油状物として得られ、これを、次の工程にそのまま使
用した。LCMS(m/z): 776[M+1]+。
THF(10mL)中の化合物26A(200mg、0.23mmol)及びBu4NF(20mg)の混合物を25℃で一晩撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO
4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26B(103mg、収率68％)が無
色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 662[M+1]+。
化合物26B(103mg、0.16mmol)及びTFA(0.5mL)のDCM(5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。
反応液を飽和水性NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCにより精製すると、化合物26(30mg
、収率33％)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例27)
Figure 2019182869
 窒素雰囲気下、-76℃の化合物11C(564mg、2.24mmol)のジクロロメタン溶液に、水素化
ジイソブチルアルミニウム(2.95ml、2.95mmol)を添加した。溶液を-76℃で45分間撹拌し
、その後、室温にまで温めておいた。水/メタノール(10mL、1/1 v/v)の混合物を滴加した
。2つの層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
、蒸発させ、シリカゲルカラム(酢酸エチル/PE)上で精製すると、化合物27A(153mg、収率
27％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物27A(184mg、0.72mmol)のDCM(8mL)溶液に、DAST(380mg、2.36mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライ
ン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物27B
(70mg、収率37.9％)が黄色の液体として得られた。
Figure 2019182869
化合物27B(70mg、0.273mmol)のTHF(5mL)溶液に、水(2.5mL)中のLiOH(22mg、0.52mmol)
を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、希HClでpH 6に調整した。溶液
を凍結乾燥させると、化合物27C(210mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製するこ
となく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 227[M-1]-。
DCM(12mL)中の化合物27C(66mg、0.29mmol)、EDCI(80.8mg、0.42mmol)、HOBt(56mg、0.4
2mmol)、中間体A(77.8mg、0.28mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性NaH
CO3で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物27(15mg、収率10.6％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 489.1[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例28)
Figure 2019182869
 窒素下、室温の無水アセトン(40mL)中の4-フルオロチオフェノール28A(1.28g、10mmol)
に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を添加した。混合物に、ブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール(1.69g、10mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。炭酸カリウムを濾過して除去し、アセトンで徹底洗浄した。その後、濾液を濃縮し、
油性残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を0.5M KOH、H2O、及
びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製
すると、化合物28B(1.54g、収率71％)が得られた。
Figure 2019182869
3つ首の100mLフラスコに、ポリリン酸(5g)及び無水クロロベンゼン(30ml)を導入した。
混合物を、窒素下、還流状態で撹拌した。その後、化合物28B(1.54g、7.1mmol)を2mLのク
ロロベンゼンに5分間かけて添加した。30分以内に、反応混合物は比較的濃い色に変化し
、これを還流下で3時間維持した。混合物を室温にまで冷却し、クロロベンゼン層をデカ
ントで捨てた。黒いタールをH2O(50mL)に懸濁させ、約30分間撹拌した。水層をCH2Cl2で
抽出した。有機抽出物をクロロベンゼン層とともにプールし、ブラインで処理し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル、100％v/v)により精製すると、化合物28C(470mg、収率43％)が得ら
れた。
Figure 2019182869
化合物28C(470mg、3.1mmol)をTHF(10mL)に添加し、その後、n-BuLi(1.24mL、3.1mmol)
を室温で添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。シュウ酸ジエチル(905mg、6.2m
mol)をTHF(30mL)に-78℃で添加した。この溶液に、5-フルオロベンゾ[b]チオフェンアニ
オン溶液を滴加し、反応液を-78℃で20分間撹拌した。これを飽和水性NH4Cl(30mL)でクエ
ンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製する
と、化合物28D(450mg、収率57％)がオレンジ色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物28D(450mg、1.78mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、DAST(2.86g、17.8mmol)を添加し
た。反応混合物を10時間撹拌した後、氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(50mL×2)で抽出した。合
わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28E(88mg、収率18％
)が得られた。
Figure 2019182869
化合物28E(88mg、0.32mmol)のTHF(2mL)溶液に、LiOH・H2O(20mg、0.48mmol)、H2O(2mL)
、及びMeOH(2mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、1N HClで中和し
た。これを蒸発乾固させ、得られた残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機
層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物28F(80mg、収率100％)が得られ
た。LCMS(m/z): 245[M-1]-。
化合物28F(80mg、0.32mmol)のDCM(10mL)溶液に、中間体A(88mg、0.32mmol)、HOBt(65mg
、0.48mmol)、及びEDCI(92mg、0.48mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その
後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物28(31mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例29)
Figure 2019182869
 化合物A8(406mg、0.93mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、1-シクロプロピルピペラジン(350mg
、2.80mmol)、K2CO3(387mg、2.80mmol)、及びNaI(100mg)を添加した。混合物を82℃で2時
間加熱した。これを室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化
合物29B(450mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 468[M+1]+。
化合物29B(450mg、0.96mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(126mg、2.
88mmol)を添加した。一晩還流させた後、水(20mL)を混合物に添加した。これを酢酸エチ
ル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する
と、粗生成物の化合物29C(350mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 3
34[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物29C(100mg、0.30mmol)の混合物に、EDCI(86mg、0.45mmol)、HOBt(
61mg、0.45mmol)、及び中間体A(88mg、0.30mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。水(10
mL)を該混合物に添加し、これをその後、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、分取HPLCにより精製すると、化合物29のトリフルオロ酢酸塩(33mg、収率20％)が白色
の固体として得られた。LCMS(m/z): 562[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例30)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物30A(10g、62mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(18.2g、 108
mmol)、Cs2CO3(28g、86mmol)、NaI(100mg)の混合物を65℃で一晩撹拌した。その後、これ
を室温に冷却し、濾過した。濾液に水(200mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し
た。合わせた抽出物を、水(100mL×3)、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せた。混合物を濾過し、濃縮すると、化合物30B(10g、収率67％)が黄色の液体として得ら
れた。
Figure 2019182869
ポリリン酸(8.1g、24mmol)のトルエン(10mL)溶液に、トルエン(10mL)中の化合物30B(5g
、20mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、これを氷に注ぎ入れ、30分
間撹拌し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油、100％v/v
)により精製すると、化合物30C(690mg、収率19％)が黄色の石油溶液として得られた。
Figure 2019182869
最後の工程からの石油エーテル中の化合物30C(690mg、3.71mmol)及び無水THF(10mL)の
溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.78mL)を、N2下、-78℃で添加した。30分間撹拌した
後、混合物にシュウ酸ジエチル(2.7g、18.5mmol)を添加した。-78℃で1時間撹拌し、これ
を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、MeOH(3mL)から再結晶化させると
、化合物30D(500g、収率47％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2019182869
化合物30D(500mg、1.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(1.41g、8.76mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で1時間撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3(20mL)を添加し
、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の
酢酸エチル、4％v/v)により精製すると、化合物30E(200mg、収率62％)が黄色の液体とし
て得られた。
Figure 2019182869
化合物30E(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(0.5mL)中のLiOH・H2O(28mg、0.66
mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを1N HClでpH 4〜5に調整し
、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮すると、化合物30F(150mg、収率100％)が黄色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 279[M-1]-。
DCM(5mL)中の化合物30F(60mg、0.21mmol)、EDCI(61mg、0.31mmol)、HOBt(48mg、0.31mm
ol)、中間体A(59mg、0.21mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した後、飽和水性NaHCO3でクエ
ンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物30
(5mg、収率4％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例31)
Figure 2019182869
 DMF(26mL)中の化合物31A(3.00g、14.93mmol)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(2.77g
、16.42mmol)、及びK2CO3(4.12g、29.86mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。これを
蒸発させて、DMFを除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄
し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31B(3.80g、収率88％)が白色の固体と
して得られた。
Figure 2019182869
酢酸(50mL)中の化合物31B(2.00g、6.90mmol)の混合物を120℃で一晩撹拌した。該混合
物を蒸発させて、酢酸を除去し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31C(1.26g、収率81％)が白色の固体とし
て得られた。
Figure 2019182869
化合物31C(2.00g、8.93mmol)及びNaCN(1.31g、26.78mmol)のMeOH(100mL)溶液に、酢酸(
1.61g、26.78mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを飽和水性N
aHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合
物31D(1.60g、収率71％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 252[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物31D(1.00g、3.98mmol)のMeOH(20mL)溶液を、HClガスをバブリングさせて、室温
で一晩撹拌した。反応液をH2O(100mL)でクエンチし、室温で2時間撹拌した。これを蒸発
させて、MeOHを除去し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2
SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物31E(900mg、収率82％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 285[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物31E(400mg、1.40mmol)及びDMP(712mg、1.68mmol)のDCM(20mL)懸濁液を室温で一
晩撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及び
ブラインで洗浄し、石油中の酢酸エチル(10％〜20％、v/v)で溶出させるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31F(180mg、収率46％)が白色の固体とし
て得られた。LCMS: 283[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物31F(500mg、1.77mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.42g、8.85mmol)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を石油中の酢酸エチル(10％、v/v)で溶出させる
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物31G(300mg、収率5
5％)が白色の固体として得られた。
Figure 2019182869
MeOH/H2O(10mL/2mL)中の化合物31G(300mg、0.98mmol)及びLiOH・H2O(123mg、2.94mmol)
の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を蒸発させて、MeOHを除去した。残渣を1N HC
lでpH 3に調整し、濾過すると、化合物31H(200mg、収率70％)が白色の固体として得られ
た。LCMS: 289[M-1]-。
中間体A(95mg、0.34mmol)、化合物31H(100mg、0.34mmol)、EDCI(98mg、0.51mmol)、及
びHOBt(67mg、0.51mmol)のDCM(5mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(150
mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物31(100mg、収率53％)が白色の固体として得られた。LCMS: 551[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例32)
Figure 2019182869
 化合物A8(437mg、1mmol)のACN(20mL)溶液に、アゼチジン(171mg、3mmol)、K2CO3(414mg
、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱した。これを室
温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物32A(330mg、粗製
物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 399[M+1]+。
化合物32A(330mg、0.83mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(104mg、2.
48mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。反応後、水(20mL)を添加した。これを酢
酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃
縮すると、粗生成物の化合物32B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m
/z): 265[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物32B(150mg、0.57mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt
(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。
これに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLC、
その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物32Cのトリフルオロ酢酸塩(10mg、収率
3.6％)が白色の固体として、化合物32Dのトリフルオロ酢酸塩(5mg、収率1.8％)が白色の
固体として得られた。化合物32Cについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物32Dについて、LCMS(m/z): 493[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例33)
Figure 2019182869
 中間体B(300mg、1mmol)のDCM(15mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(200mg、1.5m
mol)、及び化合物11E(247mg、1mmol)を添加した。これを室温で一晩撹拌した。混合物にD
CM(20mL)を添加し、水(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
た。残渣を、分取HPLC、その後、分取キラルHPLCにより精製すると、化合物33A(70mg、収
率13％)が白色の泡状物として、化合物33(65mg、収率12％)が白色の泡状物として得られ
た。化合物33Aについて、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物33について、LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例34)
Figure 2019182869
 6-ブロモキノリン(7.9g、38mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(15mL)を、N2下、-60℃
で添加し、0.5時間撹拌した後、THF(10mL)中の化合物A4(5g、13mmol)をゆっくりと添加し
た。反応混合物を1時間撹拌しながらこの温度で維持し、その後、飽和水性NH4Clを添加し
、酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精
製すると、化合物34A(4.4g、収率75％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M
+1]+;
Figure 2019182869
化合物34A(4.4g、9.5mmol)をTHF(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却し
た。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(20mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加し
た。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル(50mL×2)
で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物34B(3g、収率68％)が無色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物34B(3g、6.4mmol)をTHF(50mL)に0℃で溶解させ、この溶液に、TBAF(839mg、3.2m
mol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを溶媒の蒸発により濃縮し、
水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合物に懸濁させた。濾
過すると、化合物34C(1.7g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 466[M
+1]+;
Figure 2019182869
化合物34C(1g、2.8mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、混合物にTEA(860mg、8.5mmol)を添加
した。混合物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(360mg、3.1mmol)をゆっくりと添加した
。この温度で30分間撹拌し、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物34D(1.2g、粗製物)が得
られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 431[M+1]
+。
化合物34D(1.2g、2.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した。
反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製
すると、34E(1g、収率91％)が得られた。LC-MS(m/z): 406[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物34E(1g、2.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(100mg)を添加し、混合物
を、H2下、室温で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、蒸発させると、化合物34F(400mg、
収率60％)が得られた。LC-MS(m/z): 272[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物11E(182mg、0.74mmol)、EDCI(212mg、1.1mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物34F(200mg、0.74mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した後、
混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物34G(46mg
、収率13％)が白色の固体として、化合物34(58mg、収率16％)が白色の固体として得られ
た。化合物34Gについて、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
Figure 2019182869
化合物34について、LC-MS(m/z): 500[M+1]+。
Figure 2019182869
(実施例35)
Figure 2019182869
 化合物A8(847mg、2mmol)のACN(20mL)溶液に、4,4-ジフルオロピペリジン(628mg、4mmol
)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱
した。これを室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル(30mL)を添加した。これをブラインで洗
浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物35A(900mg、粗
製物)が無色の固体として得られた。LCMS(m/z): 463[M+1]+。
化合物35A(100mg、0.22mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(28mg、0.6
6mmol)を添加した。混合物を一晩還流させ、室温にまで冷却し、水(20mL)を添加した。こ
れを酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空
中で濃縮すると、粗生成物の化合物35B(70mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。L
CMS(m/z): 329[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物35B(70mg、0.20mmol)の混合物に、EDCI(57mg、0.30mmol)、HOBt(4
0mg、0.30mmol)、及び化合物11E(49mg、0.2mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。これを
水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、キラル分取HPLCに
より精製すると、化合物35C(6.5mg、収率4.5％)が白色の固体として、化合物35(16.5mg、
収率11.5％)が白色の固体として得られた。化合物35Cについて、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物35について、LCMS(m/z): 557[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例36)
Figure 2019182869
 3,3-ジメチルピロリジン(645mg、4.79mmol)のTHF(15mL)溶液に、化合物A8(520mg、1.19
mmol)及びTEA(1mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣
を分取HPLCにより精製すると、化合物36A(110mg、収率21％)が得られた。LCMS: 441[M+1]
+。
化合物36A(110mg、0.25mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合
物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させると、化合物36B(80mg、収率100％)が
得られた。LCMS: 307[M+1]+。
化合物36B(80mg、0.26mmol)、化合物11E(64.5mg、0.26mmol)、HOBT(53mg、0.39mmol)、
EDCI(75mg、0.39mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加した後、
混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させ、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物36C(13.8mg、収率10％)が白色の固体と
して、化合物36D(10.4mg、収率7.5％)が白色の固体として得られた。化合物36Cについて
、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物36Dについて、LCMS(m/z): 535[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例37)
Figure 2019182869
 化合物37A(2g、8.3mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(4mL、2.5M)を、N2下、-60℃で添
加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(2.2g、8.3mmol)を添加した。15
分間室温で撹拌し、混合物を水性NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物37B(1
.4g、収率40％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 426[M+1]+。
化合物37B(1g、2.4mmol)のTHF(10mL)及び1N水性HCl(5mL)溶液を室温で5時間撹拌した。
混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で洗
浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37C(693mg、収率75％)が無色
の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
化合物37C(0.5g、1.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.26g、2.6mmol)及
びMsCl(164mg、1.4mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、
水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸
発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37D(0.42g、収率70％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 464[M-17]+。
化合物37D(0.4g、0.86mmol)のTHF(10mL)溶液に、ピロリジン(0.61g、8.6mmol)を添加し
た。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し
、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物37E
(0.2g、収率53％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
化合物37E(0.2g、0.46mmol)及びLiOH・H2O(57mg、1.4mmol)のエタノール(10mL)溶液を
一晩加熱還流させた。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、
ブライン(50mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させると、化合物37F(126mg、収率90％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]+。
化合物37F(0.1g、0.33mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物11E(81mg、0.33mmo
l)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(68mg、0.5mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄
し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラルHPLCにより精製すると、2
つの異性体である白色の固体としての化合物37G(11mg)及び白色の固体としての化合物37(
6mg)得られた。化合物37Gについて、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物37について、LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例38)
Figure 2019182869
 (S)-3-フルオロピロリジン(650mg、5.2mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、Na2CO3(717mg、5.2
mmol)を添加し、これを室温で30分間撹拌した。化合物A6(756mg、1.73mmol)を添加し、反
応混合物を一晩加熱還流させた。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し
、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取
HPLCにより精製すると、化合物38A(270mg、収率36％)が黄色の液体として得られた。LCMS
: 431[M+1]+。
化合物38A(170mg、0.55mmol)のEtOH(2mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(79mg、1.89mm
ol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固
させると、化合物38B(200mg、100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M
+1]-。
DCM(10mL)中の化合物11E(165mg、0.67mmol)、EDCI・HCl(192mg、0.99mmol)、HOBt(135m
g、0.99mmol)、化合物38B(200mg、0.67mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽
和水性NaHCO3(100mL)でクエンチした。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×
1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物38(100mg、収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例39)
Figure 2019182869
 化合物A8(514mg、1.16mmol)のTHF(15mL)溶液に、(R)-2-メチルピロリジン(400mg、4.7m
mol)及びEt3N(0.5mL)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後
、残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物39A(150mg、収率30％)が白色の固体として得
られた。LCMS: 427[M+1]+。
化合物39A(150mg、0.35mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd(OH)2(15mg)を添加した。反応混合
物を、H2の存在下、室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、蒸発させると、化合物39B(102m
g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 293[M+1]+。
化合物39B(102mg、0.35mmol)、化合物11E(86.3mg、0.35mmol)、HOBt(71.4mg、0.52mmol
)、EDCI(100mg、0.52mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。これに水(50mL)を添
加し、DCM(50mL×2)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分
取HPLCにより精製すると、所望の生成物である化合物39(8.7mg、収率5％)が無色の油状物
として得られた。LCMS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例40)
Figure 2019182869
 (S)-2-メチルピロリジン塩酸塩(540mg、4.4mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Na2CO3(600mg
、4.4mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(437mg、1mmol)を添加した。反応
混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物40Aの混合
物(300mg)が黄色の油状物として得られた。LCMS: 427[M+1]+。
化合物40A(300mg)のEtOH(10mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(197mg、4.7mmol)を添加
し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)中でクエンチし、混合物を酢酸
エチル(50mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮す
ると、化合物40B(326mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M
+1]+。
DCM(10mL)中の化合物40B(326mg、1.12mmol)、EDCI・HCl(233mg、1.66mmol)、HOBt(164m
g、1.66mmol)、化合物11E(200mg、1.12mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性Na
HCO3(100mL)でクエンチした後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物40
(126mg、収率18％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例41)
Figure 2019182869
 3,3-ジフルオロピロリジン(384mg、3mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、化合物A8(437mg、1mm
ol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加
熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物の化合物41A(250m
g、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 449[M+1]+。
化合物41A(200mg、0.45mmol)のEtOH/水(10mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(93.6mg、2
.23mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。該混合物を水(20mL)で希釈し、その後、
酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化合
物41B(170mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 315[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物41B(150mg、0.47mmol)の混合物に、EDCI(164mg、0.85mmol)、HOBt
(115mg、0.85mmol)、及び化合物11E(140mg、0.57mmol)を添加し、25℃で一晩撹拌した。
水(10mL)を添加した後、混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、化合物41(40mg)が白色の固体として得られた。LCMS(m/z): 543[M
+1]+;
Figure 2019182869
(実施例42)
Figure 2019182869
 化合物A5(4.64g、9.85mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-30℃にまで
冷却した。温度を-30℃で維持しながら、CH3MgBr(9.85mL、エーテル中の3M溶液、29.55mm
ol)を滴加した。その後、反応液を室温に温め、3時間撹拌した。該反応液を飽和水性NH4C
l溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物42A(3.76g、収率78％)が白
色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 193[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物42A(5.9g、12.11mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.58g、6.06mmol)のTHF(10mL)
溶液を0℃で添加し、混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を溶媒の除去により濃縮し
、水(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物42B(3.2g、収率71％)
が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
Figure 2019182869
化合物42B(3.2g、8.58mmol)のTHF(80mL)溶液に、Et3N(2.6g、25.7mmol)を添加し、混合
物を-40℃に冷却し、MsCl(0.7mL、9.01mmol)をゆっくりと添加し、撹拌しながら-40℃で
約0.5時間維持した。ピロリジン(5.48g、77.2mmol)を-40℃で添加した。反応混合物を室
温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。該混合物に水(50mL)を添加し、酢酸
エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生
成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％
v/v)により精製すると、化合物42C(2.52g、収率77％)が白色のシロップとして得られた。
LC-MS(m/z): 356[M-17]+;
Figure 2019182869
化合物42C(2.52g、5.92mmol)のメタノール(60mL)溶液に、Pd(OH)2(250mg)を添加し、そ
の後、混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物42D(
1.82g、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 356[M-17]+。
化合物42D(200mg、0.68mmol)及び化合物11E(168mg、0.68mmol)のDCM(210mL)溶液に、ED
CI(197mg、1.03mmol)及びHOBt(139mg、1.03mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。出発材料が消費されたことがTLCによって示されたとき、水を混合物に添加し
た。その後、これをDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCによ
り精製すると、化合物42(145mg、収率41％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 5
21(M+1)+;
Figure 2019182869
(実施例43)
Figure 2019182869
 化合物43A(100mg、0.2mmol)、NaHCO3(33mg、0.4mmol)、及びNMP(126mg、0.3mmol)のDCM
(5mL)撹拌溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHSO3(15mL)で希釈し、EtOA
c(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHSO3(15mL)、ブライン(15mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCに
より精製すると、化合物43(17mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z):
505[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例44)
Figure 2019182869
 化合物44A(3.73g、15.1mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(6.1mL)を、N2下、-60℃で添
加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物A4(2g、5.06mmol)をゆっくり
と添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液を添加した後、混合物
を酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精
製すると、化合物44B(1.2g、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 504
.2[M+1]+。
化合物44B(714mg、1.42mmol)をTHF(9mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却
した。温度を-80℃で維持ながら、L-Selectride(3mLの1M THF溶液、18.9mmol)を滴加した
。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)により精製すると、化合物44C(350g、収率
49％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 488.2[M-17]+。
化合物44C(2.08g、4.11mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(537mg、2.06mmol)を0℃で添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、その後、水(50mL)を添加した。こ
れを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の混合溶液に懸濁させた。濾過すると、化
合物44D(1g、収率65％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 374.1[M+1]+。
化合物44D(0.9g、2.3mmol)のTHF(60mL)溶液に、Et3N(700mg、6.9mmol)を添加し、混合
物を-15℃に冷却し、該混合物にMsCl(467mg、4.1mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-
15℃で約30分間撹拌し、その後、水で希釈した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44E(1.12g、粗製物)
が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 452.
1[M+1]+。
化合物44E(1.12g、2.83mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(2g、28mmol)を添加した
。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精
製すると、化合物44F(0.5g、収率50％)が得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+。
化合物44F(520mg、1.17mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、
4.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、水で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出し
、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物44G(360mg、粗製
物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 3
11.1[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物44G(188mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物水を添加
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物44H(23mg、収
率7％)が白色の固体として、化合物44(22mg、収率7％)が白色の固体として得られた。化
合物44Hについて、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物44について、LC-MS(m/z): 539.1[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例45)
Figure 2019182869
 化合物43A(100mg、0.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、SOCl2(0.1mL)を添加した。混合物を25
℃で3時間撹拌し、濃縮すると、化合物45A(105mg)が黄色の液体として得られた。LCMS(m/
z): 525[M+1]+。
NH2OCH3のMeOH(30％、m/v、1mL)溶液を化合物45A(105mg、0.2mmol)に添加した。混合物
を25℃で3時間撹拌した。反応後、該混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製
すると、化合物45(15mg、収率15％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 536[M+1]
+;
Figure 2019182869
(実施例46)
Figure 2019182869
 (R)-3-フルオロピロリジン(174mg、1.38mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(190mg、1.3
8mmol)を添加した。30分間室温で撹拌し、化合物A8(200mg、0.46mmol)を添加した。反応
混合物を還流状態で一晩撹拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物46A(200m
g、100％)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m
/z): 431[M+1]+。
化合物46A(200mg、0.62mmol)のEtOH(10mL)溶液に、水(10mL)中のLiOH・H2O(130mg、3.1
mmol)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。これをH2O(50mL)の注ぎ入れ、酢酸エ
チル(50mL×3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、
粗化合物46B(170mg、収率100％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 297[M+1]+
。
DCM(20mL)中の化合物11E(140mg、0.57mmol)、EDCI(160mg、0.84mmol)、HOBt(113mg、0.
84mmol)、及び化合物46B(170mg、0.57mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に
、飽和NaHCO3(100mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、Na
2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物46(60mg、2
0％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例47)
Figure 2019182869
 化合物47A(12.6g、45.5mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(18.3mL)を、N2下、-60℃で
添加し、これを0.5時間撹拌し、その後、THF(40mL)中のA4(6g、15.2mmol)をゆっくりと添
加した。混合物を-60℃で1時間撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液を添加した。これを
酢酸エチル(300mL×2)、ブライン(200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10v/v)により精製す
ると、化合物47B(4g、収率50％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 534.2[M+1
]+。
化合物47B(4.05g、7.6mmol)をTHF(48mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで冷却
した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(16mLの1M THF溶液、15mmol)を滴加し
た。1時間後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、その後、酢酸エチル(200mL×2)
で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合
物47C(3.2g、79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 518.2[M-17]+。
化合物47C(3.2g、5.98mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(780mg、3mmol)を0℃で添加した
。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒の除去により濃縮し、水(150mL)を添加した。これを
酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
した。残渣を石油中の酢酸エチル(10％v/v)の溶液に懸濁させた。懸濁液を濾過すると、
化合物47D(2.25g、収率89％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 422.1[M+1]+。
化合物47D(2.25g、5.34mmol)のTHF(120mL)溶液に、Et3N(1.63g、16mmol)及びMsCl(1.08
g、9.43mmol)を-15℃でゆっくりと添加した。混合物を約30分間撹拌し、その後、水で希
釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮すると、化合物47E(2.3g、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく
、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 482[M-17]+。
化合物47E(2.3g、4.61mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(3.5g、49mmol)を添加した
。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精
製すると、化合物47F(0.52g、収率23.8％)が得られた。LC-MS(m/z): 475[M+1]+。
化合物47F(520mg、1.1mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOHH2O(197mg、4
.68mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、その後、水で希釈し、DCM(150mL×2)
で抽出し、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物47G(360
mg、粗製物)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS
(m/z): 341.2[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物11E(149mg、0.60mmol)、EDCI(175mg、0.9mmol)、HOBt(150mg、1.1
mmol)、化合物47G(206mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に水を添
加し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物47H(13mg
、収率4％)が白色の固体として、化合物47(31mg、10.5％)が白色の固体として得られた。
化合物47Hについて、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物47について、LC-MS(m/z): 569.2[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例48)
Figure 2019182869
 2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(100mg、1.0mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、K2CO3(414mg、3.0
mmol)及び化合物A6(437mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した
。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(20mL×1)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物48A(180mg、収率40％)が黄色の液体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 439[M+1]+。
化合物48A(180mg、0.4mmol)のEtOH(3mL)溶液に、水(1mL)中のLiOH・H2O(84mg、2.0mmol
)を添加し、混合物を還流状態で一晩撹拌した。該混合物をH2O(30mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(30mL×3)により抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濃縮する
と、化合物48B(100mg、収率80％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 305[M+1]
+。
DCM(5mL)中の化合物11E(81mg、0.3mmol)、EDCI(76mg、0.4mmol)、HOBt(54mg、0.4mmol)
、化合物48B(100mg、0.3mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3(100mL)を
添加した後、混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物48(14mg、収率8％)
が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例49)
Figure 2019182869
 5-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(3.2g、15mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(7.2mL
、2.5M)を、N2下、-60℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、THF(10mL)中の化合物8C(1.3
g、5mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水性NH4Cl(40mL)溶液で希釈し
、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させた。粗生成物
をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)
により精製すると、化合物49A(1.0g、収率51％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m
/z): 396[M+1]+。
化合物49A(0.5g、1.3mmol)のTHF(20mL)及び1N水性HCl(4mL)溶液を室温で5時間撹拌した
。混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×2)で
洗浄し、蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49B(374mg、収
率81％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
化合物49B(1g、2.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g、4.4mmol)及びM
sCl(0.4g、3.5mmol)を、N2下、-40℃で添加した。混合物をこの温度で3時間撹拌し、水(4
0mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、NSで
蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49C(0.87g、収率72％)が無色の油状
物として得られた。LC-MS(m/z): 416[M-17]+。
化合物49C(0.8g、1.8mmol)のTHF(25mL)溶液に、ピロリジン(1.3g、18mmol)を添加した
。混合物を60℃で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、
ブライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製すると、化合物49D(0
.4g、収率55％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 409[M+1]+。
化合物49D(0.4g、1mmol)及びLiOH・H2O(157mg、3.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を一
晩加熱還流させた。水(40mL)を添加した後、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブ
ライン(100mL×2)で洗浄し、蒸発させると、化合物49E(247mg、収率90％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
化合物49E(0.2g、0.73mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、化合物11E(222mg、0.9mmo
l)、EDCI(216mg、1.13mmol)、HOBt(152mg、1.13mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌し、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×2)で
洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、分取HPLC、その後、キラル分取HPLCにより精製す
ると、2つの異性体である白色の固体としての化合物49F(5mg)及び白色の固体としての化
合物49(5mg)が得られた。化合物49Fについて、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物49について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例50)
Figure 2019182869
 化合物50A(500mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オ
クタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(618mg、2.43mmol)、KOAc(694mg、7.08mmo
l)、及びPd(PPh3)2Cl2(90mg、0.11mmol)をN2下で添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した
。反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50
B(606mg、収率100％)が褐色の油状物として得られ、これを、精製するとなく、次の工程
に使用した。LCMS:(m/z) 275[M+1]+;
化合物50B(606mg、2.21mmol)のジオキサン(10mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(127mg、0.11m
mol)、2-ブロモピリジン(384mg、2.43mmol)、及び3mLの30％水性NaOHをN2下で添加した。
混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチ
ル(100mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中のメタノール、5％v/v)により精製すると
、化合物50C(230mg、収率46％、2工程)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 226[
M+1]+;
Figure 2019182869
化合物50C(230mg、1.02mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(520mg、1.23mmol)を添加し
た。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Na2SO3溶液でクエンチした。
水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4
上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、34％v/v)により精製すると、化合物50D(200mg、収率88％)が無色の油状物
として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
化合物50D(200mg、0.90mmol)のH2O(10mL)撹拌溶液に、NaS2O5(170mg、0.90mmol)を添加
した。混合物を室温で3時間撹拌し、NaCN(88mg、1.79mmol)を該混合物に添加した。室温
で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、化合物50
E(180mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 251[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物50E(1.88g、7.52mmol)のエタノール(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏
やかなHClガス流を6時間バブリングさせ、4℃で一晩静置した。混合物に水(30mL)を添加
し、80℃で2時間撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽
出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製
すると、化合物50F(1.17g、収率52％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 298[M+1
]+。
化合物50F(210mg、0.71mmol)のDCM(11mL)撹拌溶液に、NaHCO3(119mg、1.41mmol)及びDM
P(360mg、0.85mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和
水性Na2SO3溶液でクエンチした。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水
、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、3％v/v)により精製すると、化合物50G(
180mg、収率86％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 224[M+1]+。
化合物50G(233mg、0.79mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DAST(720mg、4.47mmol)を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。室温にまで冷却した後、該混合物を水に注ぎ入れ、そ
の後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中
のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物50H(140mg、収率56％)が黄色の油状物
として得られた。LCMS:(m/z) 318[M+1]+。
化合物50H(140mg、0.44mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH・H2O(37mg、0.88mmol)及び
水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を1M HClでpH 1に酸性化し
、蒸発させた。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブライ
ンで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物50I(110mg、収率86％)が黄色
の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 290[M+1]+。
化合物50I(110mg、0.38mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI(110mg、0.57mmol)、HOBt(77mg
、0.57mmol)、中間体A(106mg、0.38mmol)を添加した。その後、これを室温で一晩撹拌し
た。混合物にDCM(20mL)を添加し、水(50mL×2)及びブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより2回精製すると、化合物50(1.6mg、収率1％)が
無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 550[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例51)
Figure 2019182869
 2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(132mg、1mmol)のMeCN(10mL)溶液に、K2CO3(69mg、0.5
mmol)及び化合物A8(219mg、0.5mmol)を添加した。混合物を70℃で48時間撹拌した。蒸発
させて、溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層
を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗化合物51A(210mg)が油状物とし
て得られ、これを次の工程にそのまま使用した。LCMS(m/z): 331[M+1]+。
化合物51A(210mg、0.64mmol)のEtOH(9mL)及びH2O(9mL)溶液に、LiOH・H2O(267mg、6.4m
mol)を添加した。反応混合物を24時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣をH2Oに溶解
させ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させると、化合物51B(190mg)が得られ、これ
を、精製するとなく、次の工程に使用した。LCMS(m/z): 305[M+1]+。
化合物51B(91mg、0.3mmol)のDCM(12mL)溶液に、化合物11E(111mg、0.45mmol)、HOBt(61
mg、0.45mmol)、及びEDCI(86mg、0.45mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した
。該混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、残
渣を分取HPLCにより精製すると、化合物51(38mg、収率19％)が白色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例52)
Figure 2019182869
 エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(10.77g、48.08mmol)のTHF(50mL)溶液に
、t-BuOK(5.38g、48.08mmol)を室温で添加した。30分間撹拌した後、化合物52A(5.00g、3
2.05mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し
、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物52B(6.60g、収率91％)が無色の油状物とし
て得られた。LC-MS(m/z): 227[M+1]+;
Figure 2019182869
Pd/C(1.00g、10％)及び化合物52B(7.30g、32.0mmol)のMeOH(100mL)懸濁液を、H2下、室
温で一晩撹拌した。混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させると、化合物52
C(7.30g、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 229[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物52C(7.30g、32.02mmol)の無水THF(80mL)溶液に、LiAlH4(1.20g、32.0mmol)を0℃
で添加した。その後、これを室温に温め、2時間撹拌した。これにNa2SO4.10H2Oを添加し
、濾過して、固体を除去した。濾液を蒸発させると、化合物52D(6.10g、収率100％)が無
色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 187[M+1]+;
Figure 2019182869
DCM(300mL)中の化合物52D(16g、86mmol)の混合物に、DMP(43g、103mmol)を室温で添加
した。その後、これを室温で1時間撹拌した。混合物をEA(400mL)で希釈し、濾過して、固
体を除去し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物52E(14g、収率88％)が無色の油
状物として得られた。LC-MS(m/z): 185[M+1]+。
水/ジオキサン(100/20mL)中の化合物52E(8.00g、43.4mmol)及び2NaO5S2(8.3g、43.4mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、NaCN(4g、86.95mmol)を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)により精製
すると、化合物52F(6.6g、収率72％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 212[M
+1]+;
Figure 2019182869
化合物52F(6.6g、31.27mmol)のMeOH(150mL)溶液に、穏やかなHClガス流を室温で6時間
バブリングさせた。その後、これをH2O(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合
物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸
発させると、化合物52G(6.7g、収率87％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 2
45[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物52G(6.7g、27.46mmol)のDCM(50mL)溶液に、DMP(14g、33mmol)を添加した。混合
物を室温で2時間撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、濾過して、固体
を除去し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により精製すると、化合物52H(5g
、収率75％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 243[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物52H(2.0g、8.26mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(3mL、41.3mmol)を室温で添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaH
CO3、水、及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、40％v/v)により精製すると、化合物52I(2.0g、収率91％)が白色の固体と
して得られた。LC-MS(m/z):265[M+1]+。
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物52I(2.5g、4.47mmol)及びLiOH.H2O(1.2g、28.4mmo
l)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、これを1M HCl水性溶液でpH 6に調整した。
混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)により
精製すると、化合物52J(1.8g、収率75％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 251
[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物11E(200mg、0.64mmol)、化合物52J(241mg、0.96mmol)、EDCI(183mg、0.96mmol)
、及びHOBt(130mg、0.96mmol)のDCM(15mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これを酢
酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合
物52(108mg、収率30％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例53)
Figure 2019182869
 化合物A8(500mg、1.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.1g
、11mmol)を添加し、50℃で16時間撹拌した。混合物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(30
mL×3)で抽出した。有機層を、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、濃縮すると、化合物53A(600mg、粗製物)が無色の油状物として得られた。LC
MS: 439[M+1]+。
EtOH(30mL)及びH2O(5mL)中の化合物53A(660mg、粗製物)、LiOH・H2O(150mg)の混合物を
100℃で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、水(50mL)を添加し、その後、DCM(30mL×3)
で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物53B(400mg、粗製物)が無色の油
状物として得られた。LCMS: 305[M+1]+。
化合物11E(250mg)、EDCI(290mg)、HOBt(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、化合物5
3B(400mg、粗製物)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50mL)を添加し、DCM(3
0mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製すると、化合物53(15mg
、収率2％)が無色の油状物として得られた。LCMS: 533[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例54)
Figure 2019182869
 化合物54A(14.1g、19.4mmol)のTHF(15mL)溶液に、n-BuLi(8.1mL、19.4mmol)を-68℃で
慎重に添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌し、その後、THF(10mL)中の化合物8C(1.70g
、6.48mmol)を添加した。混合物を-68℃で15分間撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチ
した。これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
させ、蒸発させると、化合物54B(1.90g、収率79％)が薄黄色の油状物として得られた。LC
-MS(m/z): 396[M+1]+。
THF(5mL)及び塩酸(6M、5mL)中の化合物54B(1.90g、4.81mmol)の混合物を20℃で一晩撹
拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、DCM中のMeOH(0％
〜5％、v/v)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、化合物54C(5
00mg、収率48％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 356[M+1]+。
化合物54C(520mg、1.46mmol)のTHF(50mL)溶液に、MsCl(184mg、161mmol)を-40℃で滴加
した。混合物を-30℃で2時間撹拌した。これを氷水でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で
希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、化合物54D(50
0mg、収率79％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 434[M+1]+。
THF(20mL)中の化合物54D(500mg、1.15mmol)及びピロリジン(3mL)の混合物を50℃で一晩
撹拌した。これを蒸発させて、THFを除去した。残渣を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及
びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0
％〜8％v/v)により精製すると、化合物54E(120mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS
(m/z): 409[M+1]+。
EtOH/H2O(10/2mL)中の化合物54E(120mg、0.29mmol)の混合物を85℃で一晩撹拌した。こ
れを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜10％v/v)により精製すると、化合物54F(90mg
、収率100％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 275[M+1]+。
DCM(5mL)中の化合物54F(90mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.50mmol)、HOBt(68mg、0.50mm
ol)、及び化合物11E(81mg、0.33mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル
(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合物54G(20m
g)が白色の固体として、化合物54(15mg)が白色の固体として得られた。化合物54Gについ
て、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
Figure 2019182869
 化合物54について、LC-MS(m/z): 503[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例55)
Figure 2019182869
 化合物55A(100mg、0.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(41mg、0.6mmol)のMeOH(5mL)
溶液を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する
と、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物55のトリフル
オロ酢酸塩(1.6mg、収率1.3％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 520[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例56)
Figure 2019182869
 5-ブロモ-2-メトキシピリジン(10g、53.2mmol)のTHF(200mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、22m
L)を、N2下、-60℃で添加した。これを0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(7.02g、17.7mm
ol)のTHF(50mL)溶液を添加した。反応混合物を-60℃でさらに1時間撹拌した後、飽和水性
NH4Cl溶液でクエンチした。これを酢酸エチル(100mL×2)、ブライン(100mL)で抽出し、Na
2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の
酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物56A(7.5g、収率95％)が無色の液体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 445[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物56A(7.5g、16.9mmol)を無水THF(500mL)に溶解させ、窒素雰囲気下で-80℃にまで
冷却した。温度を-80℃で維持しながら、L-Selectride(33.8mL、THF中の1M溶液、33.8mmo
l)を溶液に滴加した。反応液を-80℃で0.5時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエン
チした。これを酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(
石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、化合物56B(5.1g、収率68％)が無色の
油状物として得られた。LC-MS(m/z): 447[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物56B(5.1g、11.4mmol)のTHF(120mL)溶液に、TBAF(1.49g、5.7mmol)のTHF(10mL)溶
液を0℃で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、容量を低下させ
、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の
メタノール、5％v/v)により精製すると、化合物56C(3.42g、収率52％)が無色の油状物と
して得られた。LC-MS(m/z): 333[M+1]+。
化合物56C(3.42g、8.58mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(3.12g、30.9mmol)を添加した
。混合物を-40℃に冷却し、その後、MsCl(1.30g、11.3mmol)をゆっくりと添加した。これ
を-40℃で約30分間撹拌した後、ピロリジン(3.78g、53.2mmol)を添加した。反応混合物を
室温にまで温めておき、その後、50℃に加熱した。一晩撹拌し、該混合物に水(50mL)を添
加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた
。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノー
ル、3％v/v)及びフラッシュカラム(逆相、0.05％NH4OH/MeOH、v/v)により精製すると、化
合物56D(800mg、収率39％)が白色のシロップとして得られた。LC-MS(m/z): 386[M+1]+。
化合物56D(400mg、1.04mmol)のメタノール(10mL)溶液に、Pd(OH)2(40mg)を添加した。
混合物を、H2下、25℃で一晩撹拌した。これを濾過し、蒸発させると、化合物56E(260mg
、粗製物)が得られた。LC-MS(m/z): 252[M+1]+。
化合物56E(260mg、1.04mmol)及び化合物11E(255mg、1.04mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDC
I(298mg、1.55mmol)及びHOBt(210mg、1.55mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLCにより、出発材料が完全に消費されたことが示され;水を混合物に添加し、
その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCにより精製する
と、化合物56(98.6mg、収率19％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 480[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例57)
Figure 2019182869
 CD3OD(5mL)に溶解させた化合物55Aの溶液に、NaBD4(13mg、0.32mmol)を、窒素雰囲気下
、-30℃で添加した。反応液を0℃に温め、1時間撹拌し続けた。D2O中の2％CD3COODでクエ
ンチした後、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、D2Oで洗浄した。粗生成物を分
取HPLCにより精製すると、化合物57(20mg、収率25％)が白色の固体として得られた。LC-M
S(m/z): 508[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例58)
Figure 2019182869
 化合物45A(62mg、0.12mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaN3(24mg、0.36mmol)を添加し、混合
物を50℃で3時間撹拌した。該混合物にH2O(mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮すると、化合物58A(40mg、収率63％)が白
色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 532[M+1]+。
化合物58A(40mg、0.075mmol)のTHF(1mL)溶液に、PPh3(21mg、0.08mmol)を添加し、混合
物を20℃で18時間撹拌した。これにH2O(mL)を添加し、2時間撹拌し、濃縮した。粗生成物
を分取HPLCにより精製すると、化合物58(5mg、収率13％)が白色の固体として得られた。L
C-MS(m/z): 506[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例59)
Figure 2019182869
 化合物59A(10g、50mmol)及びK2CO3(20.7g、150mmol)のDMF(30mL)溶液に、MeI(21.3g、1
50mmol)を添加し、混合物を25℃で15時間撹拌した。TLCにより出発材料の完全な消失が示
された後、水を添加することにより、反応液をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を蒸発乾固させると、化合物59B(10.6g、収率98％)が黄色の固体として得られ
た。LC-MS(m/z): 215[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物59B(9g、42mmol)のDCM(90mL)溶液に、DAST(33.7g、209mmol)を添加し、混合物を
25℃で18時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3でpH 8に調整し、DCMで抽出し、無水Na2SO
4上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/v)により精製すると、化合物59C(5.14g、収率52
％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2019182869
化合物59C(5g、21mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、8.75mL)を、N2下、-60℃で
添加した。0.5時間撹拌した後、化合物A4(2.77g、7mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと添
加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。これを
酢酸エチルで抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製す
ると、化合物59D(2.65g、収率76％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 494[M+
1]+;
Figure 2019182869
化合物59D(2.65g、5.36mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃に冷却し
た。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(1M THF溶液、10.7mL)を滴加した。1時間
後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上
で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エ
チル、20％v/v)により精製すると、化合物59E(2.1g、収率79％)が無色の油状物として得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 478[M-17]+。
化合物59E(2.1g、4.23mmol)のTHF(50mL)溶液に、TBAF(555mg、2.12mmol)のTHF(5mL)溶
液を0℃で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(H2O中のMeOH、40％v/v)により精製す
ると、化合物59F(760mg、収率47％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 364[M-
17]+。
化合物59F(0.76g、2mmol)のTHF(50mL)溶液に、Et3N(0.6g、6mmol)を-40℃で添加した。
MsCl(241mg、2.09mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で7時間撹拌した。ピロリジ
ン(1.13g、16mmol)を添加し、反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃に15時
間加熱した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中
のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物59G(270mg、収率31％)が無色の油状物
として得られた。LC-MS(m/z): 435[M+1]+。
化合物59G(270mg、0.62mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Pd(OH)2(27mg)を添加し、混
合物を、H2下、25℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させると、化合物59H(260m
g、収率98％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 301[M+1]+。
DCM(15mL)中の化合物59H(180mg、0.6mmol)、EDCI(173mg、0.9mmol)、HOBt(122mg、0.9m
mol)、及び化合物11E(178mg、0.72mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を飽
和水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。蒸発させた後、残渣を分取HPLCにより精製すると
、化合物59I(64mg、収率11％)が白色の固体として得られ、化合物59(59mg、収率10％)が
白色の固体として得られた。化合物59Iについて、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物59について、LC-MS(m/z): 529[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例60)
Figure 2019182869
 化合物60A(21mg、0.1mmol)及びK2CO3(55mg、0.4mmol)のD2O(3mL)溶液を、N2下、110℃
で16時間撹拌した。混合物を1M HCl溶液の添加により酸性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、
無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物60B(15mg、収率71％)が白色の固体として
得られた。LC-MS(m/z): 167[M-45]-;
Figure 2019182869
SOCl2(3mL)中の化合物60B(100mg、0.47mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合
物を濃縮すると、化合物60C(100mg、粗製物)が黄色の油状物として得られ、これを、それ
以上精製することなく、次の工程に使用した。
中間体AをCD3ODに溶解させ、溶媒を蒸発させた。中間体A(100mg、0.36mmol)のDCM(3mL)
溶液に、化合物60C溶液(100mg、0.43mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した
。該混合物に水(30mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取
HPLCにより精製すると、化合物60(19mg、収率9％)が白色の泡状物として得られた。LC-MS
(m/z): 473[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例61)
Figure 2019182869
 化合物A6(1g、2mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、NBS(564mg、3.2mmol)を添加し、混合物を5
0℃で1.5時間撹拌した。これを室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈し、水(100mL×3)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61A(1.2g、粗製物)が
黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 534[M-18]+。
化合物61A(1g、2.1mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(275mg、1.05mmol)を0℃で添加した
。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去し、水(50mL)を添加した。これを
酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の33％酢酸エチル)により精製する
と、化合物61B(720mg、収率80％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 420[M-18]+
。
化合物61B(720mg、1.6mmol)のTHF(20mL)溶液に、Et3N(500mg、4.94mmol)を添加した。
混合物を-15℃に冷却し、MsCl(207mg、1.8mmol)をゆっくりと添加し、-15℃で30分間撹拌
した。これを水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61C(700mg、収率83％)が得られ、これを、それ以
上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 498[M-18]+。
化合物61C(700mg、1.36mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(1g、13.6mmol)を添加し
た。反応混合物を室温にまで温めておき、その後、50℃で一晩加熱した。室温に冷却した
後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、水(50ml×3)及びブライ
ン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物61D(600mg、粗製物)が得ら
れた。LC-MS(m/z): 491[M+1]+。
化合物61D(600mg、1.22mmol)のEtOH(20mL)及びH2O(2mL)溶液に、LiOH(154mg、3.67mmol
)を添加し、その後、混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加
し、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮すると、化合物61E(200mg、収率50％)が黄色の液体として得られた。LC-MS(m/z): 357[
M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物11E(166mg、0.67mmol)、EDCI(216mg、1.12mmol)、HOBt(216mg、1.
12mmol)、及び化合物61E(200mg、0.56mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物に
水を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物61(130mg、収率40％)が白色の固
体として得られた。LC-MS(m/z): 585[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例62)
Figure 2019182869
 化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3,3-ジメチルアゼチジン(363mg、3mmol
)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加熱
した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物62A(426mg、粗製物)
が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 427[M+1]+。
化合物62A(426mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmo
l)を添加した。混合物を36時間還流させた。これに水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合
物62B(300mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 293[M+1]+。
DCM(20mL)中の化合物62B(292mg、1mmol)の混合物に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202
mg、1.5mmol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加した。これを25℃で一晩撹拌し、水(
10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製
すると、化合物62のトリフルオロ酢酸塩(139mg、収率27％)が白色の固体として得られた
。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例63)
Figure 2019182869
 化合物63A(3.00g、12.50mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(6.36g、15.00mmol)を慎重に添
加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を水性Na2S2O3溶液でクエンチし、酢酸
エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物63B(2.10g、収率7
0％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 239[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物63B(200mg、1.26mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1.01g、6.30mmol)を20℃で滴加
した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブ
ラインで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中のジクロロメタ
ン、0％〜8％v/v)により精製すると、化合物63C(280mg、収率85％)が無色の油状物として
得られた。LC-MS(m/z): 261[M+1]+;
Figure 2019182869
THF/MeOH/H2O(10/10/5mL)中の化合物63C(280mg、1.08mmol)及びLiOH・H2O(136mg、3.24
mmol)の混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物を希HClでpH 2に酸性化し、DCMで抽出し
た。その後、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させると
、化合物63D(230mg、収率86％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 465[M-1]-。
DCM(10mL)中の化合物63D(89mg、0.36mmol)、化合物11E(100mg、0.36mmol)、EDCI(104mg
、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を酢
酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCにより精製すると、化合
物63(100mg、収率55％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例64)
Figure 2019182869
 中間体C(292mg、1mmol)のDCM(20mL)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5m
mol)、及び化合物11E(246mg、1mmol)を添加し、これを25℃で一晩撹拌した。混合物に水(
10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLC
により精製すると、化合物64のトリフルオロ酢酸塩(120mg、収率19％)が白色の固体とし
て得られた。LC-MS(m/z): 525[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例65)
Figure 2019182869
 中間体D(250mg、0.8mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI(230mg、1.2mmol)、HOB
t(162mg、1.2mmol)、及び化合物11E(196mg、0.8mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹
拌し、水(10mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ
、分取HPLCにより精製すると、化合物65のトリフルオロ酢酸塩(75mg、収率14％)が白色の
固体として得られた。LC-MS(m/z): 541[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例66)
Figure 2019182869
 化合物A8(437mg、1mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、3-メチルアゼチジン塩酸塩(321mg、3mm
ol)、K2CO3(414mg、3mmol)、及びNaI(449mg、3mmol)を添加した。混合物を82℃で一晩加
熱した。これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物66A(426mg、粗製
物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 413[M+1]+。
化合物66A(412mg、1mmol)のEtOH/水(20mL、9:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(420mg、10mmo
l)を添加した。混合物を24時間還流させ、水(20mL)を添加した。これを酢酸エチル(20mL
×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化
合物66B(280mg、粗製物)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 278[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物66B(140mg、0.5mmol)の混合物に、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(
100mg、0.75mmol)、及び化合物11E(123mg、0.5mmol)を添加し、30℃で一晩撹拌した。こ
れに水(10mL)を添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCによ
り精製すると、化合物66のトリフルオロ酢酸塩(20mg、収率6％)が白色の固体として得ら
れた。LC-MS(m/z): 507[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例67)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の化合物11E(100mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(81mg、
0.62mmol)、化合物44G(126mg、0.41mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。該混合物に飽
和水性NaHCO3を滴加し、その後、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、N
a2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物67(62mg、
収率28％)が白色の固体として得られた。LC-MS: 539[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例68)
Figure 2019182869
 化合物11B(4.59g、30mmol)のTHF(125mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、12.5mL)を、N2下、-60
℃で添加し、0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(3.97g、10mmol)のTHF(50mL)溶液をゆっ
くりと添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌した後、飽和水性NH4Cl溶液の添加によりク
エンチした。混合物を、酢酸エチル、ブラインで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成
物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)により精
製すると、化合物68A(3.48g、収率71％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 48
8[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物68A(3.48g、7.14mmol)のTHF(200mL)溶液に、L-selectride(1M THF溶液、14.3mL)
を、窒素雰囲気下、-70℃で滴加した。1時間撹拌した後、反応液を飽和水性NH4Cl溶液で
クエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)により精製すると、
化合物68B(3.41g、収率97％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 472[M-17]+。
化合物68B(3.41g、6.95mmol)のTHF(100mL)溶液に、TBAF(0.91mg、3.48mmol)のTHF(10mL
)溶液を0℃で添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物を蒸発させて、溶媒を除去した
。残渣を水で溶解させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた
。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOH、5％v/v
)により精製すると、化合物69C(2.01g、収率76％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m
/z): 358[M-17]+。
化合物68C(2.01g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(1.62g、16.01mmol)を-40℃で
添加した。MsCl(646mg、5.62mmol)をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で4時間撹拌した
。蒸発させた後、化合物68D(2.28g、収率100％)が黄色の油状物として得られ、これを、
精製することなく、次の工程に使用した。
化合物68D(2.28g、5.35mmol)のTHF(100mL)溶液に、ピロリジン(3.03g、42.8mmol)を添
加した。反応混合物を50℃で15時間加熱した。蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると
、化合物68E(940mg)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 429[M+H]+。
化合物68E(310mg、0.72mmol)のエタノール(10mL)及びH2O(10mL)溶液に、LiOH(152mg、3
.61mmol)を添加した。混合物を4時間還流させた。蒸発させた後、混合物をDCMにより抽出
し、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、化合物
69F(210mg、収率98％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 295[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物68F(210mg、0.71mmol)、EDCI(204mg、1.07mmol)、HOBt(145mg、1.
07mmol)、及び化合物11E(210mg、0.85mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物
を飽和NaHCO3及びブラインにより洗浄した。蒸発させた後、粗製物を、分取HPLC、その後
、キラル分取HPLCにより精製すると、化合物68G(77mg、収率17％)が白色の固体として、
化合物68(82mg、収率18％)が白色の固体として得られた。化合物68Gについて、LCMS(m/z)
: 523[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物68について、LC-MS(m/z): 523[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例69)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の化合物33F(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(154mg、0.81mmol)、HOBt(109mg
、0.81mmol)、化合物44G(166mg、0.54mmol)の混合物を28℃で一晩撹拌した。反応液を飽
和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL
×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、
化合物70(42mg、収率14.1％)が白色の固体として、化合物69A(42mg、収率14.1％)が白色
の固体として得られた。化合物69について、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
Figure 2019182869
化合物69Aについて、LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例70)
Figure 2019182869
 化合物1E(500mg、2.27mmol)のTHF(8mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(99mg、2.27mmol)及び水(
2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応後、該混合物を1M HClでpH 1に調
整し、蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を
水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物70A(403mg、収
率92％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 193[M+1]+;
Figure 2019182869
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(392mg、1.0mmol)のDCM(20m
L)溶液に、EDCI(288mg、1.5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及び化合物70A(192mg、1.0mm
ol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、DCM(20mL)で希釈した。これを、水(50mL×2
)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製すると、化合物70
B(360mg、収率64％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 567[M+1]+。
化合物70B(360mg、0.64mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に、DMP(324mg、0.76mmol)を添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和水性Na2SO3溶液でクエンチし、その後、蒸
発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させると、化合物70C(210mg、収
率60％)が黄色の油状物として得られた。LCMS:(m/z) 565[M+1]+。
化合物70C(210mg、0.37mmol)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(195mg、0.74mmol)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、蒸発により濃縮した。水
相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると
、化合物70(12mg、収率7％)が黄色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 451[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例71)
Figure 2019182869
 化合物11C(300mg、1.19mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(43mg、1.78mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発によりEtOHを除去した後、混合物を希HCl
でpH 7に調整した。溶液を凍結乾燥させると、化合物71A(200mg、粗製物)が得られ、これ
を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS(m/z): 223[M-1]-。
DCM(10mL)中の化合物71A(100mg、0.45mmol)、EDCI(130mg、0.68mmol)、HOBt(91mg、0.6
8mmol)、中間体A(125mg、0.45mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3を添
加した後、混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物71(68mg、収率31％)が白色
の固体として得られた。LC-MS(m/z): 485[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例72)
Figure 2019182869
 メタノール(5mL)中の化合物71(20mg、0.042mmol)及び飽和ヒドロキシルアミン溶液の混
合物を70℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合物をDCM(10mL×2)
で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HP
LCにより精製すると、化合物72(3mg、収率14％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z
): 500[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例73)
Figure 2019182869
 化合物50F(250mg、0.84mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、LiOH.H2O(71mg、1.68mmol)及び
水(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。1M HClでpH 1に調整した後、混合物
を蒸発により濃縮した。水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水
、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物73A(160mg、収率71
％)が黄色の固体として得られた。LCMS:(m/z) 270[M+1]+。
(1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジ
オキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(233mg、0.59mmol)のDCM(10
mL)溶液に、EDCI(171mg、0.89mmol)、HOBt(120mg、0.89mmol)、及び化合物73A(160mg、0.
59mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。DCM(20mL)で希釈した後、これを、水
(50mL×2)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)により精製す
ると、化合物73B(120mg、収率31％)が黄色の油状物として得られた。LC-MS(m/z): 644[M+
1]+。
化合物73B(120mg、0.19mmol)のDCM(10mL)撹拌溶液に、DMP(97mg、0.23mmol)及びNaHCO3
(31mg、0.37mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。飽和水性Na2SO3溶液を添加
した後、混合物を蒸発により濃縮した。水相をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相
を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発乾固させる
と、化合物73C(110mg、収率92％)が無色の油状物として得られた。LCMS(m/z): 642[M+1]+
。
化合物73C(110mg、0.17mmol)のTHF(10mL)溶液に、TBAF(22mg、0.09mmol)を添加した。
混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、飽和水性NH4Cl溶液でクエンチした。水相をDCM(50m
L×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
た。溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLCにより2回精製すると、化合物73(5.9mg、収
率7％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例74)
Figure 2019182869
 THF/MeOH/H2O(20/20/10mL)中の化合物63A(1.10g、4.58mmol)及びLiOH.H2O(577mg、13.7
5mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。これを氷水(150mL)で希釈し、濃HClでpH 1に調
整した。濾過して固体を回収すると、化合物74A(900mg、収率87％)が白色の固体として得
られた。
Figure 2019182869
DCM(10mL)中の化合物74A(100mg、0.44mmol)、EDCI(127mg、0.66mmol)、HOBt(89mg、0.6
6mmol)、及び(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]
[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(173mg、0.44mmol)
の混合物を25℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8
％v/v)により精製すると、化合物74B(230mg、収率87％)が白色の固体として得られた。LC
-MS(m/z): 601[M+1]+。
DCM(10mL)中の化合物74B(200mg、0.33mmol)及びDMP(212mg、0.50mmol)の混合物を25℃
で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v)によ
り精製すると、化合物74C(160mg、収率80％)が無色の油状物として得られた。LC-MS(m/z)
: 599[M+1]+。
THF(20mL)中の化合物74C(160mg、0.27mmol)及びBu4NF(50mg)の混合物を25℃で一晩撹拌
した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCによ
り精製すると、化合物74(60mg、収率46％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 48
5[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例75)
Figure 2019182869
 MeOH(20mL)中の75A(1.00g、9.09mmol)及びPd/C(1.00g、10％)の混合物を、H2の存在下
、25℃で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過して、Pd/Cを除去した。濾液を蒸発させる
と、化合物75B(1.00g、収率100％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 89[M-1]-
。
DMSO(5mL)中の化合物75B(57mg、0.51mmol)、(1R,2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロ
パン-2-アミン(200mg、0.51mmol)、EDCI(147mg、0.76mmol)、及びHOBt(103mg、0.76mmol)
の混合物を20℃で一晩撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水及びブラインで
洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8
％v/v)により精製すると、化合物75C(180mg、収率76％)が無色の油状物として得られた。
LC-MS(m/z): 465[M+1]+。
化合物75C(470mg、1.01mmol)のDCM(10mL)溶液に、DMP(478mg、1.11mmol)を20℃で添加
した。混合物を20℃で一晩撹拌した。該混合物をNa2S2O3水性溶液でクエンチし、酢酸エ
チル(ethyla acetate)(200mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8％v/v
)により精製すると、化合物75D(320mg、収率68％)が無色の油状物として得られた。LC-MS
(m/z): 463[M+1]+。
EtOH(10mL)中の化合物75D(150mg、0.32mmol)、酢酸ナトリウム(53mg、0.64mmol)、及び
O-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(91mg、0.64mmol)の混合物を85℃で3時間撹拌した
。分取HPLCにより精製すると、化合物75E(100mg、収率56％)が無色の油状物として得られ
た。LC-MS(m/z): 554[M+1]+。
THF(10mL)中の化合物75E(100mg、0.23mmol)及びBu4NF(10mg)の混合物を20℃で一晩撹拌
した。該混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、分取HPLCによ
り精製すると、化合物75(22mg、収率22％)が白色の固体として得られた。LC-MS(m/z): 44
0[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例76)
Figure 2019182869
 メタノール(5mL)中の化合物71(30mg、0.062mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン(29mg
、0.62mmol)の混合物を60℃で5時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した後、混合
物をDCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物76(10mg、収率: 31％)が白色の固体と
して得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例77)
Figure 2019182869
 NaH(60％、20g、500mmol)、THF(3L)、EtOH(2.5mL)の混合物を0℃に冷却し、ギ酸エチル
(55.5g、750mmol)及び化合物77A(49g、500mmol)を添加した。混合物を6時間撹拌し、24時
間静置した。EtOH(10mL)を添加した後、混合物を1時間撹拌し、水(1L)及びEA(1L)を添加
し、水(500mL×2)で洗浄した。水層を6N HClで酸性化し、EA(300mL×2)で抽出し、ブライ
ン(300mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)により精製すると、化合物77Bが得られた。
化合物77B(23g、183mmol)のMeOH(300mL)溶液に、2-アミノアセテート塩酸塩(23g、183m
mol)及びNEt3(18.4g、183mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を
濃縮し、水(100mL)を添加し、DCM(100mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物77Cが得られた。
NaOMe(6.86g、127mmol)のMeOH(200mL)溶液に、化合物77C(25g、127mmol)を添加した。
混合物を90℃で3時間撹拌した。該混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、EA(100mL×3)で抽出し
、水(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン、100％v/v)により精製すると、化合物77Dが得られた。
エタン-1,2-ジオール(20mL)中の化合物77D(1g、5.6mmol)及びKOH(0.6g、11.2mmol)の混
合物を200℃で3時間撹拌した。該混合物を冷却し、DCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブ
ライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル
、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Eが得られた。
化合物77E(200mg、1.7mmol)及びNEt3(550mg、5.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、エチル 2-
クロロ-2-オキソアセテート(455mg、3.4mmol)を添加し、25℃で3時間撹拌した。混合物に
DCM(50mL)を添加し、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、FCC(石油エーテル中の酢酸エチル、0〜20％v/v)により精製すると、化合物77Fが得ら
れた。
化合物77F(350mg、1.58mmol)のEtOH(30mL)及びH2O(3mL)溶液に、LiOH.H2O(133mg、3.17
mmol)を添加し、25℃で10分間撹拌し、濃縮し、水(30mL)を添加し、DCM(20mL×2)で抽出
した。水層を1N HClの添加により酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物77Gが得られた。
化合物77G(100mg、0.5mmol)、EDCI(144mg、0.75mmol)、HOBt(100mg、0.75mmol)のDCM(1
0mL)溶液に、中間体A(140mg、0.5mmol)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌し、水(50
mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、分取HPLCにより精製す
ると、化合物77が得られた。LCMS: 454[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例78)
Figure 2019182869
 DCM(20mL)中の化合物73A(200mg、0.75mmol)、EDCI(218mg、1.13mmol)、HOBt(154mg、1.
13mmol)、中間体F(168mg、0.75mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を添加
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物78が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 471[M+H]
+;
Figure 2019182869
(実施例79)
Figure 2019182869
 DCM(25mL)中の化合物73A(254mg、1.13mmol)、EDCI.HCl(325mg、1.69mmol)、HOBt(230mg
、1.69mmol)、及び中間体I(350mg、1.13mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
該混合物を水で処理し、DCM(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL×1)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物79が得られた。LC-M
S(ESI) m/z: 517.0[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例80)
Figure 2019182869
中間体K(200mg、0.72mmol)及び化合物11E(176mg、0.72mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(207mg、1.08mmol)及びHOBt(146mg、1.08mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、
水(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗
生成物を分取HPLCで精製すると、ラセミ混合物(45mg、収率: 12％)が白色の固体として得
られ、これをキラルHPLC(AD-H、メタノール中の0.1％DEA)によりさらに精製すると化合物
80が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例82)
Figure 2019182869
 DMF(100mL)中の化合物82A(20g、89mmol)、アクリル酸メチル(23g、268mmol)、Pd(PPh3)
2Cl2(3g、45mmol)、及びK2CO3(30g、223mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、
室温に冷却し、その後、濾過した。濾液を水で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(100m
L×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られ、そ
の後、該固体をPEで洗浄し、濾過すると、粗化合物82Bが得られた。
化合物82B(17g、74mmol)のMeOH(200mL)及びTHF(80mL)溶液に、Pd/C(2g)を添加し、その
後、混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化
合物82Cが得られた。
LiAlH4(3g、73mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(50mL)中の化合物82C(17g、73mmol)を、N
2下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で30分間撹拌し、その後、Na2SO4.10H2Oで
クエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物82Dが得られた。
化合物82D(13g、64mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(32g、76mmol)を0℃で添加し、その
後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物82Eが得られた。
化合物82E(25g、0.12mol)をNa2S2O5(24g、0.12mol)の水(300mL)溶液に添加し、その後
、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(12g、0.24mol)を15時間添加した後、混合物をEA(
50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和NaHCO3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物の化合物82Fが得られた。
化合物82F(5g、22mmol)のEtOH(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏やかなHClガ
ス流を0℃で5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室
温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、10％v/v)で精
製すると、化合物82Gが得られた。
化合物82G(4g、14.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(7.4g、17.4mmol)を添加し、その後
、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(石油中の10％酢酸エチル)で精製すると、化合物82Hが得られた。
化合物82H(2g、7.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、DAST(5.9g、36mmol)を添加し、その後、
混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油中の10％酢酸
エチル)で精製すると、化合物82Iが得られた。
化合物82I(1.8g、6.07mmol)のTHF(30mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(383mg、9.1mmol)を
添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。
混合物を水で処理し、希HClでPH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブライン(5
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、化合物82Jが得られた。
化合物82J(173mg、0.64mmol)のDCM(50mL)溶液に、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(1
32mg、0.97mmol)、及び(1R,2R)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-
(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(200mg、0.97mmol)を添加し、その後、混合物を
室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(5
0mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合
物82が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例83)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(20mL)中の化合物11E(106mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.
45mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体H(74mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃
で5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物83のトリフルオロ
酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例84)
Figure 2019182869
 DCM(20mL)中の中間体A(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104
mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を
水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物84が得られた。LC-MS(ESI) m/z
: 529[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例85)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体L(200mg、0.63mmol)及び11E(185mg、0.75mmol)の溶液に、EDCI.HC
l(181mg、0.94mmol)及びHOBt(127mg、0.94mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHCO3
(3mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
5mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生
成物を分取HPLCで精製すると、化合物85が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例86)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(99mg、0.35mmol)の混合物に、EDCI.HCl(99mg、0.
52mmol)、HOBt(71mg、0.52mmol)、及び中間体H(94mg、0.35mmol)を添加した。これを30℃
で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物86のトリフルオロ
酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例87)
Figure 2019182869
ジクロロメタン(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI.HCl(86mg、0.4
5mmol)、HOBt(61mg、0.45mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加し、得られた混合
物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3
)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物87のト
リフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 557[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例88)
Figure 2019182869
 中間体L(238mg、0.75mmol)及び化合物82J(200mg、0.75mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(216mg、1.12mmol)及びHOBt(152mg、1.12mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、
飽和NaHCO3(5mL)を混合物に添加し、その後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層
を、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、
粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物88が得られた。LC-MS(
ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例89)
Figure 2019182869
 化合物73A(114mg、0.5mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)のDCM(5mL)溶液に、中間体H(141m
g、0.5mmol)を添加した。その後、反応液を室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を水
で処理し、DCM(25mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC及びキラルHPLC(OJ-H、エタノール-DEA)、その後、
分取HPLCで精製すると、化合物89のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 48
9[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例90)
Figure 2019182869
 化合物82H(1.1g、4.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH(252mg、6.0mmol)を-1
0℃で添加し、その後、混合物を-10℃で30分間撹拌し、その後、氷水を添加し、希HClでp
H 2に調整し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を濃縮して、固体を形成させ、PEで洗
浄し、濾過すると、化合物90Aが得られた。
DMF(20mL)中の化合物90A(177mg、0.72mmol)、中間体A(200mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(20
7mg、1.08mmol)、HOBt(147mg、1.08mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、分取HPL
Cで精製すると、化合物90が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例91)
Figure 2019182869
 化合物63D(60mg、0.24mmol)、中間体L(77mg、0.24mmol)、EDCI.HCl(68mg、0.36mmol)、
及びHOBt(49mg、0.36mmol)のDCM(5mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(1
50mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、蒸
発させ、分取HPLCで精製すると、化合物91が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 548[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例92)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(9mL)中の化合物63D(59mg、0.24mmol)及び中間体H(59mg、0.2mmol)の混
合物に、EDCI.HCl(58mg、0.3mmol)、HOBt(41mg、0.3mmol)を添加した。これを30℃で2時
間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物92のトリフル
オロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例93)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の化合物63D(118mg、0.48mmol)の混合物に、EDCI.HCl(115mg、
0.60mmol)、HOBt(81mg、0.60mmol)、及び中間体C(118mg、0.4mmol)を添加した。これを30
℃で2時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物93のト
リフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例94)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体M(150mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(138mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0
.72mmol)、及び化合物11E(142mg、0.58mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和NaHCO3(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物94が得られた。LC-MS(
ESI) m/z: 541[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例95)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(20mL)中の化合物73A(180mg、0.8mmol)の混合物に、HATU(456mg、1.2mm
ol)、DMF(0.1mL)、及び中間体C(237mg、0.8mmol)を添加した。これを30℃で2時間撹拌し
た。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物が得られた。その後、
該混合物を、キラル分離、分取HPLCでさらに精製すると、化合物95のトリフルオロ酢酸塩
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例96)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の化合物82J(80mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0.
45mmol)、及び化合物66B(83mg、0.3mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。その後、反応
混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物96が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例97)
Figure 2019182869
 DCM(20mL)中の中間体K(200mg、0.72mmol)、82J(192mg、0.72mmol)、EDCI.HCl(206mg、1
.07mmol)、HOBt(146mg、1.07mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌し、水を添加し、DCM(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HP
LCで精製すると、化合物97が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
Figure 2019182869
(実施例98)
Figure 2019182869
 89(12mg、0.025mmol)のMeOH(6mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(34mg、0.5mmol)
を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精
製すると、化合物98が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 504[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例99)
Figure 2019182869
 中間体N(110mg、0.397mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、化合物11E(97mg、0.397mmol)、EDCI
.HCl(113mg、0.595mmol)、及びHOBt(80mg、0.595mmol)を添加した。反応混合物を30℃で1
0時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取TLC(CH2Cl2中のMeOH、10％v/v)及び
キラルHPLC(共溶媒MeOH(0.1％DEA)、カラム、AD-H 4.6 * 250mm、5um)により連続的に精
製すると、所望の生成物である化合物99が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例100)
Figure 2019182869
 DCM(20mL)及びDMF(2mL)中の化合物73A(145mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及
び化合物66B(180mg、0.65mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を
水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物100が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 485[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例101)
Figure 2019182869
DCM(20mL)中の中間体N(100mg、0.36mmol)、化合物82J(96mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(104
mg、0.54mmol)、HOBt(74mg、0.54mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、水を添加し、DCM(5
0mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物101が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例102)
Figure 2019182869
 MeOH(3mL)中の100(12mg、0.025mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(17mg、0.25mmol)
の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物102
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 500[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例103)
Figure 2019182869
60％NaH(1.04g、26mmol)を、イソプロピルアルコール(30mL)に、N2下、室温(約30℃)で
2回に分けて添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。化合物103A(2g、11.36mmol)を2
回に分けて添加し、混合物を還流状態で4時間及び80℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で
濃縮した。水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL×2)、ブライン(10mL×2)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油中の酢酸エチル、0〜10％v/v)にかけると、
化合物103Bが得られた。
化合物103B(13g、60mmol)のTHF(300mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、25mL)を、N2下、-60℃で
添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌し、その後、化合物A4(8g、20mmol)のTHF(50mL)溶
液を添加し、その後、混合物を-60℃で1時間撹拌した。反応をLC-MS及びTLCによりモニタ
リングした後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、ブライ
ン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、化合物103Cが得られた。
化合物103C(472mg、1mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、-70℃にまで冷
却した。温度を-70℃で維持しながら、L-Selectride(2mL、1M THF溶液、2mmol)を滴加し
た。その後、反応液を-70℃で0.5時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、
反応液を飽和NH4Cl溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた
有機相を水(30mL)、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、0〜20％v/v)で精製すると、
化合物103Dが得られた。
化合物103D(2.1g、4.4mmol)のTHF(40mL)溶液に、TBAF(0.58g、2.2mmol)のTHF(10mL)溶
液を0℃で添加し、その後、混合物を30℃で一晩撹拌した。反応をTLC及びLC-MSによりモ
ニタリングした。THFを蒸発させた。その後、残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL
×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物
をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜10％v/v)で精製すると
、化合物103Eが得られた。
化合物103E(1.2g、3.3mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、Et3N(1mL)をN2下で添加し、その
後、混合物を-40℃に冷却し、MsCl(0.31mL、4mmol)をゆっくりと添加した。その後、混合
物を-40℃で約1時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした後、混合物を水(10mL)
で処理し、DCM(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。粗生成物をフラッシュカラム(シリカ、ジクロロメタン中のメタノール、0〜30
％v/v)で精製すると、化合物103Fが得られた。
化合物103F(1g、2.3mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2mL)をN2下で添加し、その
後、混合物を50℃で16時間撹拌した。反応をLC-MSによりモニタリングした後、混合物を
水(50mL)で処理し、EA(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノ
ール、0〜10％v/v)で精製すると、化合物103Gが得られた。
化合物103G(400mg、0.97mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)溶液に、LiOH.H2O(163mg、3.87
mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、濃縮し、水(50mL)を添加し、DCM(30mL×3
)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、生成物の化合物103Hが得ら
れた。
化合物103H(140mg、0.5mmol)及び化合物11E(123mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、EDCI.
HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)
を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、混合物(50mg、20％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共
溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOJ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物103が得ら
れた。
(実施例104)
Figure 2019182869
 MeOH(3mL)中の95(18mg、0.036mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.36mmol)の
混合物を室温で8時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物104が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例105)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物105が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 583[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例106)
Figure 2019182869
 化合物82H(310mg、1.13mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1
02mg、1.47mmol)及びK2CO3(203mg、1.47mmol)を添加し、その後、混合物を25℃で12時間
撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、化合物106Aが得られた。LC-MS(ESI) m/z: 290[M+
H]+;
Figure 2019182869
化合物106A(1500mg、0.52mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(65mg、1.55mmol)
を添加し、その後、混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、水を添加し、EA(20mL)で希釈
し、希HClでPH＝2に調整し、EA(50mL×2)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物106Bが得られた。
DMF(8mL)中の化合物106B(135mg、0.52mmol)、中間体A、EDCI.HCl(149mg、0.77mmol)、H
OBt(106mg、0.77mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌し、分取HPLCで精製すると、化合物106
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例107)
Figure 2019182869
 中間体K(167mg、0.60mmol)及び化合物22J(150mg、0.60mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.
HCl(173mg、0.90mmol)及びHOBt(122mg、0.90mmol)をN2下で添加した。混合物を25℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和NaHC
O3(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(5mL
)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が
得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物107が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
512[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例108)
Figure 2019182869
 中間体L(230mg、0.72mmol)、化合物22J(150mg、0.60mmol)、EDCI.HCl(172mg、0.90mmol
)、及びHOBt(122mg、0.90mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で一晩撹拌した。その後、これをE
A(150mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、硫酸塩上で乾燥させ、
蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物108が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例109)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(20mL)中の化合物22J(100mg、0.40mmol)、EDCI.HCl(115mg、0.60mmol)
、及びHOBt(81mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(148mg、0.50mmo
l)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタ
ン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合物109が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 529[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例110)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌した。その後、該
混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物110が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例111)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(20mL)中の化合物90A(160mg、0.65mmol)、HATU(370mg、0.97mmol)、及
びDMF(0.5mL)の混合物を30℃で15分間撹拌した。中間体C(192mg、0.65mmol)を添加した。
反応液を30℃で4時間撹拌した。その後、水(20mL)を反応混合物に添加した。得られた混
合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
、分取HPLCで精製すると、化合物111のトリフルオロ酢酸塩が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例112)
Figure 2019182869
DMF(5mL)中の化合物106B(150mg、0.57mmol)、中間体G(178mg、0.57mmol)、EDCI.HCl(16
5mg、0.86mmol)、HOBt(117mg、0.86mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精
製すると、化合物112が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+。
Figure 2019182869
(実施例113)
Figure 2019182869
 化合物22J(100mg、0.40mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、EDCI.HCl(115mg、0.60mm
ol)、HOBt(81mg、0.60mmol)を添加し、得られた混合物を30℃で15分間撹拌し、その後、
中間体H(140mg、0.50mmol)を添加した。反応液を30℃で15時間撹拌した。これを氷水(20m
L)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×2)及びブライン
(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製すると、
化合物113が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例114)
Figure 2019182869
中間体103H(140mg、0.5mmol)及び化合物82J(134mg、0.5mmol)のDCM(5mL)溶液に、EDCI.
HCl(144mg、0.75mmol)及びHOBt(101mg、0.75mmol)をN2下で添加した。混合物を30℃で一
晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、EA(50mL)
を混合物に添加し、その後、水(50mL×3)、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、混合物(50mg、収率: 57％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHP
LC(共溶媒EtOH(0.1％DEA)、カラムOZ-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物114
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
Figure 2019182869
共溶媒: EtOH(0.1％DEA)、カラム: OZ-H 250 * 4.6mm 5um, Rt: 3.56分。
(実施例115)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物106B(176mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(19
4mg、1.01mmol)、HOBt(137mg、1.01mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌し、分取HPLCで精
製すると、化合物115が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+,
Figure 2019182869
(実施例116)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の化合物63D(150mg、0.42mmol)、EDCI.HCl(121mg、0.63mmol)、HOBt(85mg
、0.63mmol)、及び中間体O(152mg、0.62mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後
、該混合物を飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。蒸発させた後、粗化合物を分取HPLCで精製すると、化合物116が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 583[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例117)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の化合物22J(188mg、0.618mmol)、中間体P(155mg、0.618mmol)、EDCI.HCl(
176mg、0.927mmol)、及びHOBt(125mg、0.927mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。そ
の後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物117が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例118)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体H(200mg、0.71mol)、EDCI.HCl(204、1.06mmol)、HOBt(145、1.01mm
ol)、及び化合物106B(185mg、0.71mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混
合物を分取HPLCで精製すると、化合物118が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 526[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例119)
Figure 2019182869
 DCM/Et3N(10/0.5mL)中の中間体P(150mg、0.490mmol)、化合物11E(121mg、0.490mmol)、
EDCI.HCl(140mg、0.740mmol)、及びHOBt(100mg、0.740mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物11
9が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例120)
Figure 2019182869
 中間体N(130mg、0.52mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、化合物22J(120mg、0.433mmo
l)、EDCI.HCl(149mg、0.7794mmol)、及びHOBt(107mg、0.7794mmol)を添加した。混合物を
30℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で蒸発させると、粗化合物が得られた。該粗化
合物を分取HPLCで精製すると、白色の固体(83mg、収率37％)が得られ、これをキラルHPLC
(共溶媒IPA(0.5％DEA)、カラムAD-H 250 * 4.6mm 5um)により分離すると、化合物120が得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
Figure 2019182869
共溶媒: IPA(0.5％DEA)、カラム: AD-H 250 * 4.6mm 5um、Rt: 3.51分。
(実施例121)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.
62mmol)、及び化合物22J(103mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物121が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 600[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例122)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体I(117mg、0.4mmol)、EDCI.HCl(114mg、0.59mmol)、HOBt(78mg、0.
59mmol)、及び化合物11E(88.5mg、0.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物122が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例123)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の中間体Q(150mg、0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg、0.62mmol)、HOBt(84mg、0.
62mmol)、及び化合物11E(101mg、0.41mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物123が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 596[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例124)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体R(180mg、0.530mmol)、化合物22J(132mg、0.530mmol)、EDCI.HCl(
153mg、0.800mmol)、及びHOBt(108mg、0.800mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。そ
の後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物124が得られた
。LC-MS(ESI) m/z: 572[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例125)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.
72mmol)、及び化合物22J(120mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物125が得られた。LC-MS(ESI)
m/z: 527[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例126)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の中間体S(140mg、0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg、0.72mmol)、HOBt(97mg、0.
72mmol)、及び化合物11E(119mg、0.48mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物126が得られた。LC-MS(ESI)
m/z: 523[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例127)
Figure 2019182869
 DCM/Et3N(10/0.3mL)中の中間体R(150mg、0.442mmol)、化合物11E(109mg、0.442mmol)、
EDCI.HCl(127mg、0.663mmol)、及びHOBt(90mg、0.663mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌
した。その後、これを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物127が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 568[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例128)
Figure 2019182869
 中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物11E(69mg、0.28mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(82mg、0.42mmol)及びHOBt(58mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(3mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物128が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 582[M+H]+。
Figure 2019182869
(実施例129)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.
50mmol)、及び化合物22J(84mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物129が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例130)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の中間体U(108mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(67mg、0.
50mmol)、及び化合物11E(82mg、0.33mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反
応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物130が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 555[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例131)
Figure 2019182869
 中間体T(100mg、0.28mmol)及び化合物22J(71mg、0.28mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(81mg、0.42mmol)及びHOBt(57mg、0.42mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、その後、飽
和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた
有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮す
ると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物131が得られた
。LC-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+。
Figure 2019182869
(実施例132)
Figure 2019182869
 三塩化アルミニウム(1.61g、12mmol)及びクロロ酢酸エチル(1.63g、12mmol)のジクロロ
メタン(60mL)懸濁液に、ジクロロメタン(15mL)中の化合物132A(1.62g、10mmol)を室温で
一晩滴加した。24時間後、氷水(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の溶液を滴
加した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、2％v/v)で精製す
ると、化合物132Bが得られた。
化合物132B(2.62g、10mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で添加
した。反応混合物を室温で撹拌した。14時間後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、2％v/v)により精製すると、化合物132Cが得られた。
化合物132C(284mg、1mmol)のエタノール/水(16mL)溶液に、LiOH・H2O(84mg、2mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性HCl溶液(3N
、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2
00mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物132Dが得られた
。
132D(256mg、1mmol)のDCM(30mL)溶液に、中間体A(278mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、1.
5mmol)、HOBt(202mg、1.5mmol)、及びDIPEA(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCで精製すると、化合物132
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 517[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例133)
Figure 2019182869
 AlCl3(8.5g、64mmol)のジクロロメタン(40mL)撹拌懸濁液に、エチル 2-クロロ-2-オキ
ソアセテート(8.7g、64mmol)を-10℃で滴加した。混合物を-10℃で15分間撹拌した。化合
物133A(5g、32mmol)を-10℃で滴加した。得られた混合物を20℃で15時間撹拌した。該混
合物を氷水(100mL)に注ぎ入れて、反応液をクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物
133Bが得られた。
トルエン(40mL)中の化合物133B(3.7g、14.4mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.4g
、17.3mmol)、Pd(PPh3)4(497mg、0.4mmol)、及びK3PO4の混合物を加熱還流させ、3時間撹
拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製す
ると、化合物133Cが得られた。
化合物133C(1.1g、4mmol)のTHF/水(30mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(250mg、6mmol
)を添加した。混合物を-10℃で3時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでpH 6
に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると、化
合物133Dが得られた。
ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体C(237mg、0.8mmol)、H
ATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理
し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮し、分取HPLCで精製すると、化合物133が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例134)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.5
1mmol)、及び化合物82J(91mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を分取HPLCで精製すると、化合物134が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例135)
Figure 2019182869
 DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体C(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、
1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを
DCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物135が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
535[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例136)
Figure 2019182869
 化合物79(38mg、0.74mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(138mg、2mmol)、及びメタノー
ル(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物136が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 532.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例137)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体I(100mg、0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.5
1mmol)、及び化合物106B(88mg、0.33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を分取HPLCで精製すると、化合物137が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 540[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例138)
Figure 2019182869
 MeOH(10mL)中の化合物133(41mg、0.078mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(109mg、1.
56mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化
合物138が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例139)
Figure 2019182869
 DCM(30mL)中の化合物132D(256mg、1mmol)、中間体G(296mg、1mmol)、EDCI.HCl(286mg、
1.5mmol)、及びHOBt(202mg、1.5mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これを
DCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物139が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
549[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例140)
Figure 2019182869
 化合物133C(1.78g、6.54mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)溶液に、DAST(2.2mL、16.36
mmol)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロ
ロメタン(25mL)を添加した。有機層を、水(50mL)、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)
及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得
られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物140Aが得られた。
化合物140A(2.3g、7.8mmol)のTHF/水/MeOH(30mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(493mg
、11.7mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N H
ClでpH 6に調整し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮す
ると、粗生成物の化合物140Bが得られた。
化合物140B(133mg、0.5mmol)、中間体C(156mg、0.53mmol)、及びEDCI.HCl(144mg、0.75
mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、HOBt(102mg、0.75mmol)を19℃で添加し、その後、
反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL
×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製する
と、化合物140が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例141)
Figure 2019182869
 化合物22F(6.6g、31.27mmol)のメタノール(150mL)溶液を、HClガス下、室温で6時間撹
拌した。これを水(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣
を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物141Aが得られた。
化合物141A(6.7g、27.46mmol)及びデス・マーチンペルヨージナン(14g、33mmol)のDCM(
50mL)溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解
させ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％〜30％v/v)で精製すると、化合物141Bが得ら
れた。
化合物141B(2.0g、8.26mmol)のEtOH(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol)及
びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.74g、10.7mmol)を室温で添加し、その後、室温で一晩撹
拌した。その後、これを濾過し、濃縮すると、化合物141Cが得られた。
THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141C(2.0g、7.78mmol)及びLiOH.H2O(1.0g、23.3mm
ol)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮して、有機溶媒を除去し、その後、これ
を3M HCl(5mL)でPH 6に調整し、濾過し、PE(100mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物141D
が得られた。
化合物141D(72mg、0.3mmol)及び中間体H(90mg、0.3mmol)のDMF溶液に、EDCI.HCl(86mg
、0.45mmol)、その後、HOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。その後、反応液を室温で15時
間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製
すると、化合物141が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 508[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例142)
Figure 2019182869
 DMF(8mL)中の化合物141D(150mg、0.62mmol)、EDCI.HCl(178mg、0.93mmol)、HOBt(126mg
、0.92mmol)、及び中間体G(230mg、0.7mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反
応混合物を分取HPLCで精製すると、化合物142が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 536.2[M+H]+
;
Figure 2019182869
(実施例143)
Figure 2019182869
 THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中の化合物141B(2.0g、8.26mmol)及びLiOH・H2O(1.0g、24.8m
mol)の混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物を水性HCl溶液(6N、1.0mL)でpH 6に調整
した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(50mL×2)及びブライ
ン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗
生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、10％〜30％v/v)で精製すると、化合物143Aが得られた。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物143A(90mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及
びHATU(228mg、0.6mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処
理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物143が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例144)
Figure 2019182869
 DCM(2mL)中の化合物22J(0.1g、0.4mmol)、中間体F(0.11g、0.4mmol)、DIPEA(0.10g、0.
8mmol)、EDCI.HCl(0.11g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時間
撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物144
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例145)
Figure 2019182869
 化合物143A(90mg、0.4mmol)の無水ジクロロメタン(8mL)及びDMF(2mL)溶液に、HATU(228
mg、0.6mmol)、その後、DMF中の中間体H(90mg、0.3mmol)を添加した。その後、EDCI.HCl(
86mg、0.45mmol)及びHOBt(62mg、0.45mmol)を添加した。反応液を室温で15時間撹拌し、
濾過し、蒸発させると、DMF(3mL)中の粗生成物が得られた。これを分取HPLCで精製すると
、化合物145が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 493[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例146)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物132D(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物146が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 593[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例147)
Figure 2019182869
 DMF(6mL)中の化合物143A(152mg、0.67mmol)、HATU(456mg、1.2mmol)、DCM(16mL)、及び
中間体G(248mg、0.8mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL
)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物147が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 521.3[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例148)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物143A(97mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、HOBt(81mg、0.
6mmol)、及びEDCI.HCl(115mg、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。該混合物を分
取HPLCで直接精製すると、化合物148が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例149)
Figure 2019182869
 DCM(25mL)中の化合物133D(230mg、0.94mmol)、HATU(515mg、1.36mmol)、及び中間体G(3
24mg、1.05mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)で処理
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物149が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
537.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例150)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(20mL)中の化合物133D(195mg、0.8mmol)、中間体H(225mg、0.8mmol)、
及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で
処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物150が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 509[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例151)
Figure 2019182869
 化合物132B(262mg、1mmol)のエタノール/水(16mL、15/1 v/v)溶液に、LiOH・H2O(84mg
、2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水性
HCl溶液(3N、40mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物151A
が得られた。
化合物151A(170mg、0.73mmol)及び中間体C(216mg、0.73mmol)のジクロロメタン(6mL)溶
液に、HATU(414mg、1.09mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌し
た。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物151が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例152)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の化合物133D(82.5mg、0.34mmol)、HATU(193.8mg、0.51mmol)、及び中間体
O(120mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、該混合物を水(15mL)及び
ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物
を分取HPLCで精製すると、化合物152が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例153)
Figure 2019182869
 メタノール(6mL)中の149(36mg、0.07mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(69mg、1.0mm
ol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物153が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例154)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)及びDCM(6mL)中の中間体I(145mg、0.49mmol)、HATU(278mg、0.73mmol)、及び
化合物90A(100mg、0.406mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃
縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物154が得られた。LC-MS(ES
I) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例155)
Figure 2019182869
 MeOH(10mL)中の150(90mg、0.18mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(248mg、3.54mmol)
の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで直接精製すると、化合物155
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例156)
Figure 2019182869
 化合物156A(100mg、0.38mmol)のTHF/水(8mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(25mg、0.58
mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを3N HClでp
H 6に調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で
濃縮すると、所望の生成物である化合物156Bが得られた。
化合物156B(85mg、0.36mmol)及び中間体C(108mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3mL)溶
液に、HATU(207mg、0.54mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を25℃で15時間撹拌し
た。その後、反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(10mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物156が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例157)
Figure 2019182869
 化合物140B(67mg、0.25mmol)、中間体H(78mg、0.26mmol)、及びEDCI.HCl(72mg、0.375m
mol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、HOBt(51mg、0.375mmol)を19℃で添加し、その後、
反応液を19℃で4時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL
×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製する
と、化合物157が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例158)
Figure 2019182869
 151(40mg、0.064mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.28mmo
l)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物158が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例159)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132m
g、0.97mmol)、及び中間体G(200mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物159
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例160)
Figure 2019182869
 DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体A(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0
.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時
間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(
10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物1
60が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例161)
Figure 2019182869
 DCM(2mL)中の化合物140B(0.10g、0.4mmol)、中間体F(0.10g、0.4mmol)、DIPEA(0.1g、0
.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g、0.6mmol)、及びHOBt(0.08g、0.6mmol)の混合物を25℃で16時
間撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(
10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物1
61が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例162)
Figure 2019182869
 DCM(15mL)中の化合物140B(172mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg、0.97mmol)、HOBt(132m
g、0.97mmol)、及び中間体I(191mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物162
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例163)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体O(120mg、0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg、0.51mmol)、HOBt(69mg、0.
51mmol)、及び化合物140B(90mg、0.34mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。その後、
該混合物を飽和重炭酸ナトリウム(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物163が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 603[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例164)
Figure 2019182869
 化合物141D(150mg、0.60mmol)、中間体I(182mg、0.6mmol)、EDCI.HCl(171mg、0.9mmol)
、HOBt(121mg、0.9mmol)、及びDIPEA(0.2mL、2.40mmol)のDCM(10mL)及びDMF(10mL)溶液を
、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、化合
物164が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 522[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例165)
Figure 2019182869
 化合物165A(10g、67mmol)、2,6-ジメチルピリジン(10.8g、101mmol)、及びDMAP(1.65mm
ol、13mmol)のDCM(100mL)冷却溶液に、Tf2O(30.5g、108mmol)を0℃で滴加した。得られた
混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、希HClで洗浄した。混合物をDCM(50mL×2)で抽
出し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Bが得られた。
DMF(100mL)中の化合物165B(18g、64mmol)、アクリル酸メチル(16.6g、193mmol)、Pd(PP
h3)2Cl2(2.26g、3.2mmol)、及びK2CO3(22g、161mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌した
。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出
し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、5％v/v)で精製すると、化合物165Cが得られた。
化合物165C(11g、51mmol)のメタノール(150mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加した。得られ
た混合物を、H2下、室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物165D.
AlLiH4(1.2g、31mmol)のTHF(25mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物165D(6.76g、31mmol)
を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでクエンチ
した。濾液を濃縮すると、粗化合物165Eが得られた。
化合物165E(5.2g、27mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(13.9g
、33mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃
縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物165Fが得られた。
化合物165F(4g、22mmol)をNa2S2O5(4.11g、22mmol)の水(150mL)溶液に添加した。得ら
れた混合物を室温で2時間撹拌し、NaCN(2.1g、43mmol)を添加した。15時間撹拌した後、
混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウム(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、10％v/v)で精製すると、化合物165Gが得られた。
0℃の化合物165G(4.4g、20mmol)のエタノール(50mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)
穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。混合物を水で0℃でゆっくりと処理し、室
温で2時間撹拌した。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物165Hが得られた。
化合物165H(2g、7.6mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(3.88g、
9.1mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、10％v/v)で精製すると、化合物165Iが得られた。
化合物165I(1.7g、6.5mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(5.3g、33mmol)を添加した。混合
物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化
合物165Jが得られた。
化合物165J(1.7g、6.0mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(758mg、18mmol
)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させて、溶媒を除去した。混合
物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物165Kが得られた
。
DCM(10mL)中の化合物165K(164mg、0.65mmol)、中間体A(150mg、0.54mmol)、EDCI.HCl(1
55mg、0.81mmol)、及びHOBt(110mg、0.81mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 515[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例166)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体G(200mg、0.64mmol)、化合物165K(164mg、0.64mmol)、EDCI.HCl(1
88mg、0.97mmol)、及びHOBt(131mg、0.97mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物165が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例167)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の中間体C(200mg、0.67mmol)、化合物165K(172mg、0.67mmol)、EDCI.HCl(1
97mg、1.01mmol)、及びHOBt(136mg、1.01mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、
反応混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物167が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例168)
Figure 2019182869
中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物11E(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物168が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例169)
Figure 2019182869
 122(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール
(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物169が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 518.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例170)
Figure 2019182869
 化合物143A(114mg、0.5mmol)、中間体I(148mg、0.5mmol)、及びHATU(684mg、0.9mmol)
のDCM(16mL)及びDMF(6mL)溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発さ
せ、分取HPLCで精製すると、化合物170が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 507[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例171)
Figure 2019182869
中間体I(150mg、0.60mmol)、化合物22J(148mg、0.5mmol)、EDCI.HCl(143mg、0.75mmol)
、HOBt(101mg、0.75mmol)、及びDIPEA(0.1mL、1.20mmol)のDCM(20mL)溶液を、窒素下、室
温で一晩撹拌した。その後、これを蒸発させ、分取HPLCで精製すると、混合物(100mg、収
率38％)が白色の固体として得られ、その後、該混合物をキラルHPLC(共溶媒:MeOH(0.5％D
EA)、カラムOZ-H(250 * 4.6mm 5um))及び分取HPLCでさらに分離すると、化合物171が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 529[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例172)
Figure 2019182869
 DCM(16mL)中の化合物151A(137mg、0.59mmol)、HATU(445mg、1.17mmol)、DMF(4mL)、及
び中間体G(218mg、0.70mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処
理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物172が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 527[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例173)
Figure 2019182869
 172(40.8mg、0.08mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.1mmol)、及びメタノール
(9mL)の混合物を50℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物173が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 542.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例174)
Figure 2019182869
化合物174A(2.0g、15.4mmol)のジオキサン(60mL)及び水(20mL)撹拌溶液に、Pd(PPh3)2C
l2(1.08g、1.54mmol)、化合物174B(3.0g、18.5mmol)、及びNa2CO3(6.53g、61.6mmol)を窒
素下で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、これを蒸発させて、
溶媒を除去した。残渣をEA(200mL)で希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル中の石油、3％v/v)で精製すると、化合物174Cが得られた。
化合物174C(890mg、5.0mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、3.0mL、6.0mmol)を、
窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)をで
きるだけすぐに添加した。その後、混合物を-70℃で約1時間撹拌した。その後、該混合物
を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及びブライン(
5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の石油、10％v/v)で精製すると、化合物174Dが
得られた。
化合物174D(500mg、1.8mmol)のTHF(6mL)溶液に、LiOH.H2O(83mg、1.98mmol)の水(1.5mL
)溶液を-30℃でゆっくりと滴加した。その後、混合物を-30℃で約0.5時間撹拌した。これ
をHCl(1N)でpH 3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮すると、化合物174Eが得られた。
化合物174E(360mg、1.44mmol)のDMF(15mL)溶液に、HATU(821mg、2.16mmol)を添加した
。25℃で2時間撹拌した後、中間体A(400mg、1.44mmol)を添加し、得られた混合物を25℃
で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和
重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物174が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例175)
Figure 2019182869
化合物175A(5.12g、20mmol)のジオキサン(75mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタ
メチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.10g、24mmol)、Pd(dppf)Cl2(902mg、1mmol)
、及びKOAc(5.9g、60mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その後、溶
液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50
％v/v)で精製すると、化合物175Bが得られた。
トルエン(20mL)中の化合物175B(730mg、2.4mmol)、化合物175C(350mg、2mmol)、Pd(PPh
3)4(116mg、0.1mmol)、及びK3PO4(1.27g、6mmol)の混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し
、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製する
と、化合物175Dが得られた。
化合物175D(119mg、0.44mmol)のTHF/水(11mL、15:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(28mg、0.6
6mmol)を添加した。混合物を-10℃で1時間撹拌した。反応後、これを3N HClでpH 6に調整
し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させずに真空中で濃縮する
と、粗生成物の化合物175Eが得られた。
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)、中間体G(124mg
、0.408mmol)、及びHATU(233mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、
これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物175が得られた。LC-MS(m/z):
538[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例176)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物175E(98mg、0.4mmol)、中間体C(118mg、0.4mmol)、及びHATU(228m
g、0.6mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物176が得られた。LC-MS(m/z): 524[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例177)
Figure 2019182869
 MeOH(3mL)中の152(30mg、0.04mmol)及びNH2OH.HCl(27.6mg、0.4mmol)の混合物を55℃で
4時間撹拌した。濾過した後、濾液を分取HPLCで精製すると、化合物177が得られた。LC-M
S(m/z): 596[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例178)
Figure 2019182869
化合物178A(2.56g、10mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)溶液に、DAST(3.30mL、25mmol
)を添加した。その後、混合物を25℃で14時間撹拌した。反応後、ジクロロメタン(25mL)
を添加し、その後、有機層を、水(50mL)で洗浄し、その後、水性重炭酸ナトリウム(30mL)
及びブライン(50mL)を添加し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得
られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物178Bが得られた。
化合物178B(2.58g、9.3mmol)のジオキサン(45mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタ
メチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.82g、11.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(409mg、0.5m
mol)、及びKOAc(2.72g、27.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃に2.5時間加熱し、その
後、溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成
物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、10％v/v)で精製すると、化合物178Cが得られた。
化合物178C(717mg、2.2mmol)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(350mg、2mmol)、及びK3C
O3(828mg、6mmol)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)
を、窒素下、25℃で添加した。その後、混合物を加熱還流させ、3時間撹拌し、濾過した
。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られた。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100
mL)で抽出した。その後、2N HClを水層に添加し、pH＝6〜7に調整し、その後、酢酸エチ
ル中のTHF(20％v/v、35mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させると、化合物178Dが得られた。
ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体G(105mg、
0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5時
間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物178が
得られた。LC-MS(m/z): 560[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例179)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体A(100mg
、0.35mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で1
5時間撹拌した。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物179
が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例180)
Figure 2019182869
 化合物174D(290mg、1.07mmol)のDCM(5mL)溶液に、DAST(1mL、過剰)を室温で添加し、得
られた混合物を30℃で一晩撹拌した。氷水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(50mL×3)で抽出した
。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物180Aが得られた。
化合物180A(130mg、0.43mmol)のTHF/水(6mL、4:1、v/v)溶液に、LiOH.H2O(73mg、1.73m
mol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応後、これをHCl(1N)でpH 3に調整し
、分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、化合物180C
が得られた。
DMF(10mL)中の化合物180C(98mg、0.36mmol)の混合物に、EDCI.HCl(104mg、0.54mmol)、
HOBt(73mg、0.54mmol)、及び化合物(A)(100mg、0.36mmol)を窒素下で添加した。混合物を
25℃で一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示された
。その後、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これをEA(50mL×3)で抽出した
。合わせた有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物
180が得られた。LC-MS(m/z): 533[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例181)
Figure 2019182869
 174(50mg、0.08mmol)のMeOH(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(112mg、1.6mmol
)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。LC-MSにより、出発材料が完全に消費された
ことが示され、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物181が得ら
れた。LC-MS(m/z): 526[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例182)
Figure 2019182869
 ジオキサン(30mL)及び水(4mL)中の化合物178C(1.3g、4mmol)、2-ブロモピリジン(628mg
、4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(160mg、0.2mmol)、及びNa2CO3(1.27g、12mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した
。混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、
水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチ
ル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合
物182Aが得られた。
DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体G(111mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物182が得られた。LC-MS(m/z): 542[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例183)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(15mL)中の化合物178D(88mg、0.33mmol)、中間体C(105mg、0.34mmol)、
EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した
。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物183が得られた。L
C-MS(m/z): 546[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例184)
Figure 2019182869
 化合物178(56mg、0.086mmol)のMeOH(20mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(120mg、
1.72mmol)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分
取HPLCで精製すると、化合物184が得られた。LC-MS(m/z): 553[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例185)
Figure 2019182869
 DMSO(270mL)中の化合物185A(22.2g、200mmol)、1,2-ジブロモエタン(55.8g、300mmol)
、及びK2CO3(55.2g、600mmol)の混合物を、窒素保護下、100℃で10時間撹拌した。その後
、これを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水(5
0mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題
化合物185Bが得られた。
DCM(27mL)中の化合物185B(1.37g、10mmol)及びBr2(1.6g、10mmol)の混合物を25℃で24
時間撹拌し、室温に冷却し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。
DCM層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮し、メタノールから再結晶化させると、表題化合物185Cが得られた。
-65℃のTHF(27mL)中の化合物185C(3.23g、15mmol)の混合物に、n-BuLi溶液(6.45mL)を
添加し、混合物を-65℃で1時間撹拌した。その後、化合物A4(1.98g、5mmol)のTHF(10mL)
溶液を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA(100
mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/20〜1/5v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Dが得られた。
-90℃のTHF(17mL)中の化合物185D(1.4g、3mmol)の混合物に、L-Selectride(THF中1M、6
mL)を添加し、その後、これを-90℃で0.5時間撹拌し、NH4Cl(20mL)によりクエンチし、EA
(100mL×3)で抽出した。EA層を合わせ、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、PE中のEA(1/2v/v)を用いるシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Eが得られた。
20℃のTHF(17mL)中の化合物185E(1.4g、3mmol)及びTBAF.3H2O(945mg、3mmol)の混合物
を15時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)により希釈し、水(10mL×3)及びブライン(10
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/20v/
v)を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化
合物185Fが得られた。
20℃のDCM(8mL)中の化合物185F(800mg、2.2mmol)及びTEA(404mg、4.4mmol)の混合物に
、MsCl(1.77mL、2.2mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、水(5mL)によりクエンチし
、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせたDCM層を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、DCM中のメタノール(1/100〜1/50v/v)を用いるシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物185Gが得
られた。
50℃のTHF(8mL)中の化合物185G(390mg、0.9mmol)及びピロリジン(632mg、9mmol)の混合
物を13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEA(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及び
ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185Hが
得られた。
EtOH(4mL)中の化合物185H(380mg、0.9mmol)及びLiOH.H2O(77mg、1.8mmol)の混合物を10
0℃で13時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及
びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物185I
が得られた。
DCM(4mL)中の化合物185I(180mg、0.644mmol)、化合物11E(159mg、0.644mmol)、HATU(29
4mg、0.773mmol)、及びDIPEA(125mg、0.966mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、その後、
濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解させ、水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラルHPLCで精製すると、化合物185が得られた。L
C-MS(m/z): 508[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例186)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体A(100mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物186が得られた。LC-MS(m/z): 510[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例187)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の化合物182A(90mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg、0.54mmol)、HOBT(73mg、
0.54mmol)、及び中間体C(107mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、
該混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を
分取HPLCで精製すると、化合物187が得られた。LC-MS(m/z): 528[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例188)
Figure 2019182869
 化合物151A(85mg、0.37mmol)及び中間体H(104mg、0.37mmol)のジクロロメタン(6mL)及
びDMF(2mL)溶液に、HATU(208mg、0.55mmol)を25℃で添加した。その後、反応液を28℃で1
5時間撹拌した。その後、反応混合物を水(40mL)で処理し、DCM(20mL×2)で抽出し、ブラ
イン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精
製すると、化合物188が得られた。LC-MS(m/z): 499[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例189)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(4mL)及びDMF(2mL)中の化合物175E(100mg、0.408mmol)及び中間体A(114
mg、0.408mmol)及びHATU(155mg、0.612mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。その後、
これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物189が得られた。LC-MS(m/z):
506[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例190)
Figure 2019182869
 189(40mg、0.065mmol)のMeOH(18mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90mg、1.29mmo
l)を25℃で添加し、その後、反応液を55℃で14時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物190が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例191)
Figure 2019182869
 188(30mg、0.049mmol)のMeOH(15mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(80mg、0.98mmo
l)を30℃で添加し、その後、反応液を55℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで
精製すると、化合物191が得られた。LC-MS(m/z): 514[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例192)
Figure 2019182869
 中間体V(100mg、0.29mmol)及び化合物63D(72mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI.H
Cl(84mg、0.44mmol)及びHOBt(59mg、0.44mmol)を窒素下で添加した。混合物を25℃で一晩
撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重炭酸
ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、その後、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を
水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物192が得られた。LC-
MS(m/z): 571[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例193)
Figure 2019182869
 DMF(100mL)中の化合物193A(13g、62mmol)、アクリル酸メチル(16.0g、187mmol)、Pd(PP
h3)2Cl2(2.0g、3.0mmol)、及びK2CO3(22g、156mmol)の混合物を100℃で12時間撹拌し、そ
の後、室温に冷却し、濾過した。濾液を水(50mL)で処理し、DCM(100mL×2)で抽出し、水(
100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると
、化合物193Bが得られた。
化合物193B(11.5g、54mmol)のMeOH(100mL)溶液に、Pd/C(1.1g)を添加し、その後、混合
物を、H2下、室温で12時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物193C
が得られた。
AlLiH4(1.56g、41mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(20mL)中の化合物193C(9.0g、41mmol)
を、窒素下、-78℃で滴加し、その後、混合物を-78℃で2時間撹拌し、Na2SO4.10H2Oでク
エンチした。シリカゲルを添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮すると、粗化
合物193Dが得られた。
化合物193D(8g、42mmol)のTHF(80mL)溶液に、K2CO3(5.8g、42mmol)、水(25mL)、及びCb
zCl(7.1mL)を氷冷下で添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。EA(200mL)を添
加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Eが
得られた。
化合物193E(12.2g、37.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMP(16.0g、37.5mmol)を0℃で添加
し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)
で精製すると、化合物193Fが得られた。
化合物193F(9.8g、30mmol)をNa2S2O5(5.8g、30mmol)の水(150mL)溶液に添加し、その後
、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(3g、61mmol)を添加した後、混合物を15時間撹拌
し、EA(50mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Gが
得られた。
0℃に冷却した化合物193G(10g、28mmol)のEtOH(150mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させ
た)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を水で0℃でゆっくりと
処理し、室温で2時間撹拌し、その後、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Hが得られた。
化合物193H(845mg、2.13mmol)のDCM(20mL)溶液に、DMP(1.1g、2.55mmol)を0℃で添加し
、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残
渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で
精製すると、化合物193Iが得られた。
化合物193I(730mg、1.84mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(1.5g、9.24mmol)を添加し、そ
の後、混合物を室温で12時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン
(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合物193Jが得られた
。
化合物193J(730mg、1.75mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、その後、Pd(OH)2(100mg
)を添加し、その後、混合物を、H2下、室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、蒸発させる
と、生成物の化合物193Kが得られた。
化合物193K(350mg、1.24mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、CH3I(526mg、3.71mmol)を添加し、
その後、混合物を70℃で2時間撹拌し、その後、室温に冷却し、蒸発させ、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の20％酢酸エチル)で精製すると、化合
物193Lが得られた。
化合物193L(200mg、0.67mmol)のTHF(10mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH(85mg、2.02mmol)
を添加し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した
。混合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、その後、EA(50mL×2)で抽出し、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物193Mが得られ
た。
DCM(10mL)中の化合物193M(96mg、0.36mmol)、中間体G(111mg、0.36mmol)、EDCI.HCl(10
3mg、0.54mmol)、及びHOBt(73mg、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を
水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物193が得られた。L
C-MS(m/z): 562[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例194)
Figure 2019182869
 中間体V(100mg、0.29mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(167mg、0.44mmol)を添加した。25
℃で2時間撹拌した後、化合物133D(71mg、0.29mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で
一晩撹拌した。TLC及びLC-MSにより、出発材料が完全に消費されたことが示され、飽和重
炭酸ナトリウム(5mL)を混合物に添加し、これを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層を水(5mL×3)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物194が得
られた。LC-MS(m/z): 569[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例195)
Figure 2019182869
 ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物175B(608mg、2mmol)、2-ブロモピリジン(314m
g、2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)、及びNa2CO3(636mg、6mmol)の混合物を100℃で
3時間撹拌し、濃縮した。該混合物を水(50mL)で処理し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層
を1M HClで酸性化し、DCM(50mL×3)で抽出した。水層を分取HPLCで精製すると、化合物19
5Aが得られた。
化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体A(122mg、0.44mmol)、及びHATU(335mg、0.88mmo
l)のDMF(10mL)溶液を25℃で16時間撹拌した。その後、これをEA(50mL)で処理し、水(20mL
×3)及びブライン(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物195が得られた。LC-MS(m/z): 488[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例196)
Figure 2019182869
 THF(300mL)中の化合物196A(10g、106mmol)及びエチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノエー
ト(22.8g、117mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、80℃に一晩加熱し、室温に
冷却し、水(50mL)で希釈し、Na2CO3でpH＞9に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した
。酢酸エチル層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、33％v/v)で精製すると、化合物196Bが得られた。
AlLiH4(4.2g、111.3mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、THF(50mL)中の化合物196B(10.7g、55
.6mmol)を、窒素下、0℃で滴加した。その後、混合物を0℃で30分間撹拌し、Na2SO4.10H2
Oでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗化合物196Cが得られた。
化合物196C(6.9g、46.6mmol)のDCM(140mL)溶液に、DMP(23.7g、55.9mmol)を0℃で添加
し、その後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、33％v/v)で精製すると、化合物196Dが得られた。
化合物196D(2.5g、17.1mmol)をNa2S2O5(3.25g、17.1mol)の水(300mL)溶液に添加し、そ
の後、混合物を室温で2時間撹拌した。NaCN(1.68g、34.2mol)を添加した後、これを再び1
5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、30分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水(50mL)で
洗浄し、乾燥させると、化合物196Eが得られた。
0℃の化合物196E(2.8g、16.2mmol)のEtOH(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)穏や
かなHClガス流を5時間バブリングさせた。その後、混合物を、0℃で氷水でゆっくりと処
理し、室温で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムでpH＞7に調整し、DCM(100mL×2)で抽出し
、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物196Fが
得られた。
化合物196F(1.7g、7.72mmol)のDCM(30mL)溶液に、DMP(3.93g、9.26mmol)を添加し、そ
の後、混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50
％v/v)で精製すると、化合物196Gが得られた。
化合物196G(1.68g、7.72mmol)のDCM(60mL)溶液に、DAST(6.22g、38.6mmol)を添加し、
その後、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、DCM(100mL×2)で抽出し、ブライ
ン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合
物196Hが得られた。
化合物196H(960mg、4.0mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(252mg、6.0mmol)を
添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌し、その後、蒸発させて、溶媒を除去した。混
合物を水(50mL)で処理し、希HClでpH 2に調整し、分取HPLCで精製すると、化合物196Iが
得られた。
DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体C(140mg、0.471mmol)、及びHATU(
215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解さ
せ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラ
ルHPLCで精製すると、化合物196が得られた。LC-MS(m/z): 490[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例197)
Figure 2019182869
 水(10mL)中のKOH(4.9g、87.5mmol)の水性溶液を4-フルオロフェノール197A(8.4g、75mm
ol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に添加した。添加が終了したら、混合物を真空中で蒸発
させ、残留固体を1-メチル-2-ピロリジノン(30mL)に溶解させ、3-フルオロブロモベンゼ
ン(13g、75mmol)を添加し、混合物を24時間還流させ、その後、室温に冷却し、水(150mL)
に注ぎ入れ、エーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物197Bが得られた。
化合物197B(2.66g、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(2.5M、4mL、10mmol)を、
窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、その後、該混合物をシュウ
酸ジエチル(3g、20mmol)のTHF(20mL)溶液に-78℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。該混合物を飽和水性NH4Cl溶液(40mL)でクエンチした。反応混合物をEA(50mL×3)で抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると
、化合物197Cが得られた。
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物197C(1.44mg、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL
)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、
pH 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮すると、化合物197Dが得られた。
DMF(20mL)中の化合物197D(262mg、1mmol)、中間体A(278mg、1mmol)、及びHATU(760mg、
2mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×
3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPL
Cで精製すると、化合物197が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例198)
Figure 2019182869
 DCM(10mL)中の化合物193M(80mg、0.3mmol)、中間体A(83mg、0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg
、0.45mmol)、及びHOBt(61mg、0.45mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、反応
混合物を濃縮して、DCMを除去した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物198が得られた
。LC-MS(m/z): 530[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例199)
Figure 2019182869
 DCM(2mL)中の化合物196I(100mg、0.471mmol)、中間体G(146mg、0.471mmol)、及びHATU(
215mg、0.565mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解さ
せ、水(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、キラ
ルHPLCで精製すると、化合物199が得られた。LC-MS(m/z): 505[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例200)
Figure 2019182869
 化合物200A(1.72g、10.0mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.52g、11.0mmol)、及びK2CO3(
1.51g、11.0mmol)を水(5mL)に溶解させ、マイクロ波オーブン中、100℃で20分間加熱した
。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル中の石油エーテル、10％v/v)で精製すると、化合物200Bが得られた
。
化合物200B(240mg、1.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、0.48mL)を
、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。得られた
混合物をシュウ酸ジエチル(292mg、2.0mmol)のTHF(25mL)溶液に-60℃で添加した。反応混
合物を-60℃で2時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。
合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、分
取TLC(酢酸エチル中の石油エーテル、20％v/v)で精製すると、化合物200Cが得られた。
化合物200C(97mg、0.37mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(18mg、0.42mmol)及び水(0
.5mL)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、1N HClで中和し、蒸発させた。残渣
を水(5mL)に溶解させ、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、化合物200Dが得られた。
化合物200D(58mg、0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU
(142mg、0.375mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌し、蒸発させ、分取HPLCで
精製すると、化合物200が得られた。LC-MS:(m/z) 512[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例201)
Figure 2019182869
 化合物197C(2.89g、10mmol)のDCM(120mL)溶液に、DAST(4mL)を室温で滴加した。混合物
を室温で一晩撹拌した。その後、これを氷でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出し、水(50m
L×3)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると
、化合物201Aが得られた。
水酸化リチウム(420mg、10mmol)を化合物201A(1.55g、5mmol)のEtOH(20mL)及び水(5mL)
溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N HClを添加して、p
H 7に調整し、真空中で濃縮した。残渣をEA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮すると、化合物201Bが得られた。
DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体A(139mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1
mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(70mL)で希釈し、水(50mL×3
)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物201が得られた。LC-MS(m/z): 543[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例202)
Figure 2019182869
 0℃の5-ブロモ-1H-インダゾール、202A(4.92g、25.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(1.
10g、27.5mmol)を添加した。反応溶液をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(5.32
g、37.5mmol)を0℃で添加した。反応液を室温にゆっくりと温めておき、2時間撹拌し、水
でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出
した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v
)で精製すると、化合物202B及び化合物202Cが得られた。
ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物178C(153mg、0.47mmol)、202B(100mg、0.47mmo
l)、Pd(dppf)2Cl2(20mg、0.02mmol)、及びK2CO3(195mg、1.41mmol)の混合物を、窒素下、
100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合
物をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)
で抽出した。水層をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物202Dが得られた
。
DCM(5mL)中の化合物202D(90mg、0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg、0.45mmol)、HOBt(61mg、0
.45mmol)、及び中間体G(93mg、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該
混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物202が得られた。LC-MS(m/z): 595[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例203)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物197D(131mg、0.5mmol)、中間体C(154mg、0.5mmol)、HATU(380mg、1
mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、これをDCM(20mL)で希釈し、水(50mL×3
)及びブライン(50×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物203が得られた。LC-MS(m/z): 539[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例204)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(88mg、0.30mmol)、化合物140B(78mg、0.30mmol)、E
DCI.HCl(86mg、0.45mmol)、及びHOBt(60mg、0.45mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した
。その後、これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物204が得られた。L
C-MS(m/z): 543[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例205)
Figure 2019182869
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物175B(288mg、0.95mmol)、202B(200mg、0.95mmo
l)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒素下、9
0℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物
をセライトに通して濾過し、その後、濾液を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で
抽出した。水層を水性HCl溶液(3N)によりpH 3に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、
酢酸エチル層を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する
と、化合物205Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物205A(120mg、0.43mmol)、HATU(247mg、0.65mmol)、及び中間体G(13
3mg、0.43mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。その後、該混合物を分取HPLCで精製す
ると、化合物205が得られた。LC-MS(m/z): 573[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例206)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物133D(141mg、0.5mmol)、中間体G(155mg、0.5mmol)、及びHATU(380m
g、1mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及
びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HP
LCで精製すると、化合物206が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例207)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物205A(144mg、0.51mmol)、HATU(293mg、0.77mmol)、及び中間体A(14
2mg、0.51mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈
し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ
、分取HPLCで精製すると、化合物207が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 541[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例208)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の中間体S(118mg、0.40mmol)、化合物133D(97mg、0.40mmol)、
及びHATU(228mg、0.60mmol)の混合物を30℃で15時間撹拌した。その後、これを水(20mL)
で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物208が得られた。LC-MS(m/z): 521[M+1]+;
Figure 2019182869
(実施例209)
Figure 2019182869
 化合物209A(1.0g、4.85mmol)、マグネシウムチップ(0.17g、7.0mmol)、及びTHF(15mL)
の混合物を50℃で1時間撹拌し、シュウ酸ジエチル(3mL)を添加した。混合物を60℃で3時
間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。これを酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10％酢酸エチル)でフラッシュ精製
すると、化合物209Bが得られた。
化合物209B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH(390mg、9.0mmol)を
-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処理し、
酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を1M HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過すると、粗化合物209Cが得られた
。
DCM(8mL)中の化合物209C(160mg、0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及び
中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理
し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物209が得られた。LC-MS(ESI) m/z:
493[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例210)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物201B(141mg、0.5mmol)、中間体C(148mg、0.5mmol)、及びHATU(380m
g、1mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(30mL)及
びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HP
LCで精製すると、化合物210が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例211)
Figure 2019182869
 ジオキサン(150mL)及び水(30mL)中の化合物211A(10.00g、42.37mmol)、4-フルオロフェ
ニルボロン酸(5.51g、42.37mol)、PdCl2(PPh3)2(1.49g、2.12mmol)、及び重炭酸ナトリウ
ム(10.68g、127.11mmol)の混合物を90℃で16時間撹拌した。これを水性HCl溶液(6N、10mL
)でpH 1に調整した。混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を
水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0
％〜8％v/v)で精製すると、化合物211Bが得られた。
化合物211B(2.00g、7.97mmol)のTHF(50mL)溶液に、LiAlH4(303mg、7.97mmol)を慎重に
添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(4mL)でゆっくりとクエン
チし、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー
(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜50％v/v)で精製すると、化合物211Cが得られた。
化合物211C(4.30g、20.57mmol)のDCM(100mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(9
.60g、22.63mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過し
て、固体を除去し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物211Dが得られた
。
化合物211D(1.80g、3.69mmol)及びNaCN(352mg、17.39mmol)のメタノール(20mL)溶液に
、AcOH(222mg、3.69mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、氷水でクエ
ンチして、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Eが得られた。
HClガス下、メタノール(20mL)中の化合物211E(1.20g、5.13mmol)の混合物を20℃で16時
間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合
わせた有機相を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させると、化合物211Fが得られた。
化合物211F(1.20g、4.49mmol)のDCM(20mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.9
1g、4.49mmol)を慎重に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を濾過して
、固体を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物211Gが得られた。
化合物211G(1.00g、3.80mmol)のDCM(10mL)溶液に、DAST(3.06g、19.00mmol)を滴加した
。混合物を25℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜15％v/v)で精製すると、化合物21
1Hが得られた。
化合物211H(900mg、3.14mmol)及び水性LiOH・H2O溶液(1N、4.7mL、4.70mmol)のTHF(10m
L)溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を水性HCl溶液(6N、5mL)でpH 1に調整し、氷水(50
mL)で希釈して、固体を形成させ、濾過し、乾燥させると、化合物211Iが得られた。
ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体A(102mg、0.37mmol)、EDCI(106mg、0.56mmol)、及びHOBt(76mg、0.56mmol)の混
合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(30mL)及び
ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製す
ると、化合物211が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 534[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例212)
Figure 2019182869
 DCM(5mL)中の化合物202D(50mg、0.16mmol)、EDCI(48mg、0.25mmol)、HOBt(34mg、0.25m
mol)、及び中間体A(28mg、0.26mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸
エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物212が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例213)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体G(115mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)
及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物213が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例214)
Figure 2019182869
 DMF(20mL)中の化合物195A(150mg、0.66mmol)、中間体G(205mg、0.66mmol)、HATU(500mg
、1.32mmol)、及びDIPEA(0.2mL)の混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル(50mL)で希釈し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC及びキラルHPLCで精製すると、所望の生成物が得られ、こ
れを分取HPLCでさらに精製すると、化合物214が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 520[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例215)
Figure 2019182869
 ジオキサン(40mL)及び水(4mL)中の化合物215A(2.05g、14.6mmol)、2-ブロモチアゾール
(2g、12.2mmol)、K2CO3(3.12g、24.4mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(856mg、1.22mmol)の混合
物を80℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(10
0mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物215Bが得られた。
化合物215B(1.4g、7.8mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(3.4mL、8.6mmol)を-78℃で滴
加した。混合物を15分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(2.28g、15.6mmol)を-78℃で添加した
。混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及び
ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物215Cが
得られた。
化合物215C(400mg、1.43mmol)のTHF(10mL)及び水(1mL)溶液に、LiOH(90mg、2.15mmol)
を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し
た。水層を1M HClでpH 2に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物
215Dが得られた。
DCM(2mL)中の化合物215D(97mg、0.386mmol)の混合物に、HATU(176mg、0.463mmol)及び
中間体G(120mg、0.386mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50
mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を分取HPLCで精製すると、化合物215が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例216)
Figure 2019182869
化合物202B(400mg、1.89mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.5N、0.76mL)を、窒素下、
-78℃で添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。その後、シュウ酸ジエチル(0.65mL、
4.73mmol)を上記の混合物に添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。該混合物
を飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和水性重炭
酸ナトリウム溶液(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物216Aが得られた。
化合物216A(490mg、2.11mmol)のメタノール(5mL)溶液に、LiOH・H2O(177mg、4.22mmol)
の水(5mL)溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、溶離剤を用いる逆
相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物216Bが得
られた。
DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体A(13
6mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物216が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 465[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例217)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体C(13
8mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物217が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例218)
Figure 2019182869
 化合物180B(88mg、0.32mmol)のDMF(10mL)溶液に、EDCI(93mg、0.48mmol)、HOBt(65mg、
0.48mmol)、及び中間体G(100mg、0.32mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物218が得られた。L
C-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例219)
Figure 2019182869
 中間体G(136mg、0.44mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物174E(110mg、0.44mmol)、HATU(2
51mg、0.66mmol)、及びDIPEA(114mg、0.88mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し
た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で
抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物219が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例220)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体C(59mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物220が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例221)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.2mL)中の化合物211I(100mg、0.37mmol)
、中間体C(110mg、0.37mmol)、HOBt(76mg、0.56mmol)、及びEDCI(106mg、0.56mmol)の混
合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水(100mL)
及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで
精製すると、化合物221が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 552[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例222)
Figure 2019182869
 化合物215C(1.0g、3.58mmol)のDCM(20mL)溶液に、DAST(2.89g、17.9mmol)を添加し、混
合物を30℃で一晩撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL×3)及びブライン(
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化
合物222Aが得られた。
化合物222A(1.04g、3.45mmol)のTHF(20mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH(217mg、5.18mmol)
を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈し、1M HClでpH 2に調整した。
沈殿物を濾過により回収し、乾燥させると、化合物222Bが得られた。
DCM(2mL)中の化合物222B(100mg、0.366mmol)の混合物に、HATU(167mg、0.44mmol)及び
中間体G(114mg、0.366mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水(50
mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を分取HPLCで精製すると、化合物222が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 566[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例223)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物205A(56mg、0.20mmol)、中間体H(56mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物223が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例224)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物216B(100mg、0.49mmol)、HATU(279mg、0.74mmol)、及び中間体G(15
2mg、0.49mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物224が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例225)
Figure 2019182869
 窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中のLDA(2N、8.3mL、16.5mmol)の混合物に、テトラ
ヒドロフラン(5mL)中の化合物225A(3.2g、15.0mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。これ
を-78℃で1時間撹拌し、混合物を四塩化炭素(5.5mL、56.6mmol)のテトラヒドロフラン(15
mL)溶液に-78℃で添加した。得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、塩化アンモニウム
溶液(50mL)でクエンチし、室温に温め、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(
50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。残渣シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/
v)で精製すると、化合物225Bが得られた。
窒素下の化合物225B(1.2g、5mmol)のTHF(10mL)溶液に、n-BuLi(2.4N、2.5mL、6mmol)を
-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。上記の混合物に、シュウ酸ジエチル
(5mL)を添加した。得られた溶液を-78℃で15分間撹拌し、飽和水性NH4Cl溶液(10mL)でク
エンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合
物225Cが得られた。
化合物225C(268mg、1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(126mg、3mmol)の水(2mL)溶
液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、メタノールを除去し、HC
l(6N、2mL)でpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL
)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物225Dが得られた。
DMF(2mL)及びDCM(5mL)中の化合物225D(125mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)、及び
中間体G(162mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物225が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 533[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例226)
Figure 2019182869
 化合物211G(500mg、1.89mmol)及びLiOH・H2O(119mg、2.83mmol)のTHF(10mL)及び水(2mL
)溶液を-10℃で1時間撹拌した。これを氷水(20mL)で希釈し、希塩酸(6M)でpH 1に調整し
て、固体を形成させた。混合物を濾過し、得られた固体を乾燥させると、化合物226Aが得
られた。
DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体C(118mg、0.40mmol)、及びHATU(22
8mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、
水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分
取HPLCで精製すると、化合物226が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 530[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例227)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物200D(46mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119
mg、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取H
PLCで精製すると、化合物227が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例228)
Figure 2019182869
 DMF(10mL)中の化合物195A(100mg、0.44mmol)、中間体C(130mg、0.44mmol)、及びHATU(3
35mg、0.88mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈
し、水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、分取HPLCで精製すると、化合物228が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 506[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例229)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物226A(100mg、0.40mmol)、中間体A(111mg、0.40mmol)、及びHATU(22
8mg、0.60mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、
水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分
取HPLCで精製すると、化合物229が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例230)
Figure 2019182869
 化合物174E(62mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(14
1mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物230が得られた。LC-MS(m/z) 529[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例231)
Figure 2019182869
 化合物200D(100mg、0.43mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体G(151mg、0.43mmol)及びHATU(
151mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物231が得られた。LC-MS(m/z) 526[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例232)
Figure 2019182869
 THF(50mL)中の化合物232A(10g、50.8mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(
ミネラル中60％、2.2g、55.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化
メチル(4.74mL、76.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和水
性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10
％〜30％v/v)で精製すると、化合物232B及び化合物232Cが得られた。
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232B(600mg、2.84mmol)、化合物178B(926mg、2
.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、有機層を完全に廃棄
した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合
わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮すると、化合物232Dが得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
2が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例233)
Figure 2019182869
 化合物233A(1.0g、4.7mmol)のTHF(30mL)溶液に、マグネシウムチップ(0.23g、9.4mmol)
を室温で添加した。混合物を50℃で2時間撹拌し、その後、シュウ酸ジエチル(3mL)を一度
に添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エ
チル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、
化合物233Bが得られた。
化合物233B(1.4g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH・H2O(390mg、9.0mm
ol)を-10℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処
理し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過除去すると、粗化合物233Cが
得られた。
DCM(8mL)中の化合物233C(160mg、(0.8mmol)、HATU(608mg、1.6mmol)、DMF(6.5mL)、及
び中間体G(298mg、0.96mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処
理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物233が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 499.1[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例234)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の化合物133D(156mg、0.50mmol)、中間体D(100mg、0.45mmol)
、及びHATU(285mg、0.75mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した。その後、これを水(10mL
)で処理し、ジクロロメタン(10mL×3mL)で抽出した。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物234が
得られた。LC-MS(ESI) m/z: 539[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例235)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体A(92mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
5が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例236)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)中の化合物232D(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体C(98mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
6が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 581[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例237)
Figure 2019182869
 ジオキサン(3mL)及び水(3mL)中の化合物232C(200mg、0.95mmol)、化合物178C(310mg、0
.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.05mmol)、及びK2CO3(393mg、2.85mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH
3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブ
ライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物237Aが得
られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物237A(100mg、0.33mmol)、EDCI(95mg、0.5mmol)、HOBt(
68mg、0.5mmol)、及び中間体G(102mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混
合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物23
7が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 595[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例238)
Figure 2019182869
 水(20mL)中の化合物238A(1.72g、10mmol)、1,5-ジブロモペンタン(2.75g、12mmol)、ド
デシル硫酸ナトリウム(SDS、触媒、40mg)、及び重炭酸ナトリウム(1g、12mmol)の混合物
を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽
出した。抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜1
％v/v)で精製すると、化合物238Bが得られた。
化合物238B(2.4g、10mmol)の無水THF(50mL)溶液に、LDA(2.0M、5.0mL、12.0mmol)を、
窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(2.19g、15.0mmol)を素
早く添加した。混合物を-70℃で約1時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム(10mL)溶
液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライ
ン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得ら
れた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物238Cが得られた。
化合物238C(261mg、1mmol)のメタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウム(1N、2mL、2mmol
)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、HCl(2N、1m
L)を添加して、pH 7に調整し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機
相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮すると、化合物238Dが得られた。
化合物238D(100mg、0.429mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体G(130mg、0.429m
mol)及びHATU(196mg、0.515mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃
縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物238が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 5
26[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例239)
Figure 2019182869
 化合物180B(68mg、0.25mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(74mg、0.25mmol)及びHATU(14
2mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物239が得られた。LC-MS(m/z) 551[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例240)
Figure 2019182869
 化合物202C(158mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、エチル178C(250mg、0.8
25mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1m
L)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷
却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物240Aが得られた。
化合物240A(68mg、0.24mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体C(71mg、0.24mmol)及びHATU(13
7mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を10℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで精
製すると、生成物の化合物240が得られた。LC-MS(m/z) 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例241)
Figure 2019182869
 化合物241A(3.1g、27.6mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、
4-ブロモベンズアルデヒド(5.0g、27.6mmol)を添加した。反応混合物を130℃で12時間撹
拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物241Bが得られた。
水(40mL)中の化合物241B(1.9g、8.8mmol)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(3.3g、17.6mmol
)の混合物を1時間予め撹拌し、その後、NaCN(431.2mg、8.8mmol)を上記の混合物中に添加
し、反応溶液全体を室温で12時間撹拌した。反応液を水(100mL)で処理し、酢酸エチル(10
0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物241Cが
得られた。
化合物241C(1.0g、27.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に、濃H2SO4とNaClで調製したHCl
(ガス)をバブリングさせた。4時間後、反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(
150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラム
クロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜30％v/v)で精製すると、化合物
241Dが得られた。
化合物241D(170mg、0.62mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、デス・マーチンペルヨ
ージナン(313mg、0.74mmol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50
mL)で処理し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3％v/
v)で精製すると、化合物241Eが得られた。
化合物241E(160mg、0.58mmol)のメタノール(15mL)溶液に、LiOH溶液(1N、0.6mL、0.60m
mol)を添加した。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、HCl(
1M)でpH 1に中和した。混合物をジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると
、化合物241Fが得られた。
ジクロロメタン(14mL)及びDMF(2mL)の混合物中の化合物241F(100mg、0.38mmol)の溶液
に、中間体G(119mg、0.38mmol)及びHATU(175mg、0.46mmol)を添加した。混合物を室温で1
2時間撹拌した。反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物241が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例242)
Figure 2019182869
 化合物242A(2.44g、15.4mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を無水DMF(15mL)に
懸濁させ、得られた混合物を0℃に冷却した。チオグリコール酸エチル(1.7mL、15.5mmol)
を何回かに分けて1時間かけて添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、25℃で16時
間撹拌した。反応液を60℃で5.5時間加熱した後、冷却し、水(30mL)を添加した。得られ
た混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。残渣を水(5mL×2)で洗浄し、乾燥させると、
化合物242Bが得られた。
化合物242B(500mg、2.08mmol)を熱いエタノール(12mL)に溶解させ、水酸化カリウム(64
2mg、11.5mmol)の水(12mL)溶液を混合物に添加した。懸濁液を還流状態で1.5時間加熱し
、その間に、該懸濁液は、ほぼ溶解した。少し冷却した後、水性HCl溶液(6N、5mL)を滴加
した。エタノールを真空中で蒸発させ、残留固体を濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗
浄し、乾燥させると、化合物242Cが得られた。
化合物242C(420mg、1.98mmol)及び銅粉(63mg、0.99mmol)をキノリン(10mL)に懸濁させ
、得られた混合物を185℃で2時間加熱した。室温にまで冷却した後、酢酸エチル(25mL)を
添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(5mL×2)で洗浄し、合わせた有機層
を水性HCl溶液(2N、10mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液を
濾過し、真空中で蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると
、化合物242Dが得られた。
化合物242D(310mg、1.85mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.4M溶液
、1.2mL、2.78mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチ
ル(808mg、5.54mmol)を素早く添加した。混合物を-78℃で約1時間撹拌した。得られた混
合物を飽和水性NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(5mL)及
びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗
化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物242Eが得られた。
化合物242E(150mg、0.56mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(25mg、0.62mmol)の水(2.
5mL)溶液を-30℃で滴加した。混合物を-30℃で30分間撹拌した。反応溶液を水性HCl溶液(
1N、2.5mL)でpH 3に調整し、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で直接乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、化合物242Fが得られた。
中間体G(129mg、0.42mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物242F(100mg、0.42mmol)、HATU(2
37mg、0.62mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(107mg、0.83mmol)を窒素下で添
加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液
(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブ
ライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合
物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物242が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 533[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例243)
Figure 2019182869
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物232C(600mg、2.84mmol)、化合物175B(863mg、2
.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1.18g、8.52mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH
3に酸性化し、濾過した。ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物24
3Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体A(11
2mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物243が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例244)
Figure 2019182869
 化合物232C(800mg、3.79mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5N溶液
、1.53mL)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(1.39g、9.5mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液に-78℃で移した。該溶液を-78℃で
1時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(100mL)に注ぎ入れ、酢
酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、固体が得られた。この固体をメタノールで
粉砕化し、濾過した。濾液を濃縮すると、所望の化合物244Aが得られ、これを、それ以上
精製することなく、次の工程に使用した。
化合物244A(500mg、2.16mmol)のメタノール(10mL)溶液に、LiOH・H2O(200mg、4.32mmol
)の水(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶離剤を用いる逆相クロマトグ
ラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物244Bが得られた。
DMF(5mL)中の化合物244B(70mg、0.34mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)、及び中間体G(105
mg、0.34mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物244が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 497[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例245)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物244B(60mg、0.29mmol)、HATU(167mg、0.44mmol)、及び中間体C(86m
g、0.29mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物245が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 483[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例246)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物243A(100mg、0.36mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)、及び中間体C(10
7mg、0.36mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化
合物246が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例247)
Figure 2019182869
 ジオキサン(600mL)及び水(80mL)中の化合物247A(14.2g、50mmol)、化合物(4-フルオロ
フェニル)ボロン酸(7.7g、55mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g、2.5mmol)、及びK2CO3(20.7g、1
50mmol)の混合物を2時間加熱還流させた。酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を、水(
50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精
製すると、化合物247Bが得られた。
化合物247B(2.51g、10mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(4.4mL、ヘキサン中2.4M、11mm
ol)を、窒素下、-76℃で滴加した。反応混合物を-76℃で15分間撹拌した。反応液をシュ
ウ酸ジエチル(4.7mL、35mmol)のTHF(10mL)溶液に、窒素下、-60℃で30分間添加した。反
応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)及び水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合
物247Cが得られた。
化合物247C(445mg、1.64mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、DAST(0.55mL、4.09
mmol)を添加した。混合物を25℃で14時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタン(
35mL)を添加した。有機層を、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、及びブライ
ン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた
。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の
酢酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物247Dが得られた。
化合物247D(458mg、1.57mmol)のTHF/水/MeOH(9mL、1:1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(98m
g、2.35mmol)を添加した。混合物を28℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、これを2N
HClでpH 6に調整した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を凍結乾燥させると、
化合物247Eが得られた。
ジクロロメタン(15mL)及びDMF(2mL)中の化合物247E(88mg、0.33mmol)、中間体G(128mg
、0.41mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.49mmol)、及びHOBt(67mg、0.49mmol)の混合物を25℃で5
時間撹拌した。これを水(20mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物247が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 560[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例248)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物197D(52mg、0.20mmol)、中間体H(63mg、0.20mmol)、及びHATU(119m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合
物248が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例249)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物197D(130mg、0.5mmol)及び中間体G(148mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜50％v/v)で精製すると
、化合物249が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例250)
Figure 2019182869
 化合物250A(5.0g、27mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(4.92g、35.13mmol)、[1,1'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.19g、1.62mmol)、炭
酸カリウム(11.2g、81.07mmol)、水(38mL)、及び1,4-ジオキサン(38mL)の混合物を、窒素
雰囲気下、120℃で6時間撹拌した。冷却した後、水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル
(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合
物250Bが得られた。
化合物250B(3.0g、14.98mmol)の水(40mL)溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム(2.85g、14.
98mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、NaCN(1.47g、29.97mmo
l)を慎重に添加した。混合物を12時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で処理した。得られた
二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗
浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生
成物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、20％〜40％v/v)で精製すると、化合物250Cが得られた。
0℃の化合物250C(2.5g、11mmol)のメタノール(25mL)溶液に、(濃H2SO4上で乾燥させた)
穏やかなHCl(ガス)流を6時間バブリングさせた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、室温で
2時間撹拌した。pHが7に調整されるまで、NaOH(2M)の水性溶液を反応混合物中に滴加した
。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した
。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が
得られた。粗化合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、15％〜20％v/v)で精製すると、化合物250Dが得られた。
化合物250D(2.3g、8.84mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、1,2-ベンズヨードキソー
ル-3(1H)-オン(2.41g、9.72mmol)を0℃で添加した。混合物をこの温度で4時間撹拌した。
その後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3
)で抽出した。有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗油状物をシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製す
ると、化合物250Eが得られた。
化合物250E(1.80g、6.97mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(14mL)中のLiOH・H2O(335mg、7.9
8mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)で処理
し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過除去すると、化合物250Fが得ら
れた。
ジクロロメタン(3mL)及びDMF(3mL)中の化合物250F(110mg、0.45mmol)、中間体C(146mg
、0.49mmol)、及びHATU(205mg、0.54mmol)の混合物を0℃で4時間撹拌した。該混合物を真
空中で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、粗生成物が白色の固体として得ら
れた。粗固体をシリカゲル上での分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)でさら
に精製すると、化合物250が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
Figure 2019182869
キラル分離条件: n-ヘキサン(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:60、カラム: OD-H(250 * 4
.6mm 5μm)、保持時間: 4.09分。
(実施例251)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(3mL)及びDMF(3mL)中の化合物250F(130mg、0.53mmol)、中間体G(182mg
、0.58mmol)、及びHATU(304mg、0.79mmol)の混合物を0℃で4時間撹拌した。該混合物を真
空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、粗生成物が黄色の固体として得られた。粗固体を
シリカゲル上での分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)でさらに精製すると、
化合物251が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例252)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(100mL)中の化合物252A(1.8g、0.01mol)及びトリエチルアミン(3g、0.0
3mol)の混合物に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(2.1g、0.015mol)を添加した。
薄層クロマトグラフィー分析により終了するまで、混合物を室温で約2時間撹拌した。得
られた混合物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル
中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物252Bが得られた。
化合物252B(2.8g、0.01mol)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、0.
02mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析により終了するまで、混合物を室温で約
2時間撹拌した。反応混合物を水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(3
0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物252Cが得られた。
DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体A(139mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると
、化合物252が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例253)
Figure 2019182869
 DCM(20mL)中の化合物133D(146mg、0.60mmol)、EDCI(193mg、0.90mmol)、HOBt(119mg、0
.9mmol)、及び中間体I(178mg、0.60mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
水(50mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物253が得られた。L
C-MS(ESI) m/z: 523.1[M+H]+,
Figure 2019182869
(実施例254)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体C(150mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残
渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精
製すると、化合物254が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例255)
Figure 2019182869
 トルエン(10mL)中の化合物255A(0.72g、2.8mmol)、K3PO4(1.78g、8.4mmol),(4-(tert-
ブチル)フェニル)ボロン酸(0.5g、2.8mmol)、及びPd(dppf)Cl2(20mg、0.28mmol)の混合物
を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。該混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希
釈し、水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物255Bが得られた。
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物255B(0.45g、1.5mmol)及びLiOH・H2O(0.09g、2.2mmol)
の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及
びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる
逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、化合物255C
が得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物255C(0.1g、0.35mmol)、HATU(0.2g、0.5mmol)、及び中
間体Gの混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL
×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC
で精製すると、化合物255が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 575[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例256)
Figure 2019182869
 DMF(30mL)中の6-ブロモインダゾール(3.2g、16.2mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化
ナトリウム(ミネラル中60％、712mg、17.8mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌
した。化合物の2-ヨードプロパン(8.3g、48.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温
で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL
×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、0％〜1％v/v)で精製すると、化合物256A及び化合物256Bが得られた
。
ジオキサン(20mL)及び水(20mL)中の化合物256A(1.0g、4.2mmol)、化合物175B(1.28g、4
.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(171mg、0.21mmol)、及びK2CO3(1.74g、12.6mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した
。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)
でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)及
びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物256
Cが得られた。
DMF(5mL)中の化合物256C(100mg、0.32mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)、及び中間体G(99
mg、0.32mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し
、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発
させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物256が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 6
01[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例257)
Figure 2019182869
 ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物175B(500mg、2.1mmol)、化合物256B(638mg、
2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg、0.11mmol)、及びK2CO3(869mg、6.3mmol)の混合物を、窒素
下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)で
pH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)及び
ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物257A
が得られた。
DMF(5mL)中の化合物257A(100mg、0.32mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)、及び中間体G(99
mg、0.32mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し
、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発
させた後、粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物257が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 6
01[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例258)
Figure 2019182869
 5-ブロモ-1H-インダゾール(5.91g、30mmol)の無水DMF(100mL)溶液に、2-ブロモプロパ
ン(8.67g、70.5mmol)及び炭酸セシウム(29.2g、90mmol)を室温で添加した。反応混合物を
室温で3時間撹拌した後、中性pHに達するまで、2N塩酸を添加した。水層を酢酸エチル(10
0mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物258A及び化合物258Bが得られた
。
化合物258A(180mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、化合物175B(250mg、0.8
25mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1m
L)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷
却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物258Cが得られた。
化合物258C(45mg、0.146mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体G(45mg、0.146mmol)及びHATU(
83mg、0.219mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10時間撹拌した。該混合物を分取HPLC
で精製すると、生成物の化合物258が得られた。LC-MS(m/z) 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例259)
Figure 2019182869
 化合物258B(180mg、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、化合物175B(250mg、0.8
25mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.0375mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.25mmol)、及び水(1m
L)を窒素下で添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷
却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物259Aが得られた。
化合物259A(74mg、0.24mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体G(74mg、0.24mmol)及びHATU(13
6mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、生成物の化合物259が得られた。LC-MS(m/z) 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例260)
Figure 2019182869
 THF(10mL)及びDMF(2mL)中の化合物247E(100mg、0.3mmol)の混合物に、EDCI(106mg、0.5
5mmol)、HOBt(74mg、0.55mmol)、及び中間体G(115mg、0.37mmol)を添加した。混合物を25
℃で15時間撹拌した。これを水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、
粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物260が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例261)
Figure 2019182869
 化合物261A(6.00g、30.15mmol)及びSeO2(5.02g、45.22mmol)のピリジン(50mL)懸濁液を
100℃で16時間撹拌した。これを濾過して、得られた固体を除去し、濾液を蒸発させて、
ピリジンを除去した。残渣を水性NaOH溶液(5％w/w、200mL)に溶解させ、ジエチルエーテ
ル(100mL×2)で抽出した。水性物を濃HClでpH 1に調整して、固体を形成させ、これを濾
過し、乾燥させると、化合物261Bが得られた。
メタノール(50mL)中の化合物261B(3.00g、13.22mmol)及び濃H2SO4(1mL)の混合物を80℃
で16時間撹拌した。蒸発させた後、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブ
ライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると
、化合物261Cが得られた。
ジオキサン(50mL)中の化合物261C(1.58g、6.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメ
チル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.82g、7.18mmol)、KOAc(1.92g、19.59mmol)、
及びPdCl2(PPh3)2(229mg、0.33mmol)の混合物を、窒素下、90℃で16時間撹拌した。これ
を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させると、化合物261Dが得られた。
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の化合物261D(500mg、1.72mmol)、6-ブロモ-1-メチル-
1H-インダゾール(364mg、1.72mmol)、K2CO3(475mg、3.44mmol)、及びPd(dppf)Cl2(70mg、
0.09mmol)の混合物を、窒素下、85℃で16時間撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、
溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製する
と、化合物261Eが得られた。
DMF(5mL)中の化合物261E(100mg、0.36mmol)、中間体G(111mg、0.36mmol)、及びHATU(20
7mg、0.54mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、
水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分
取HPLCで精製すると、化合物261が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例262)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物252C(126mg、0.5mmol)及び中間体G(160mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をジク
ロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中の
メタノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物262が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545
[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例263)
Figure 2019182869
 ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中の化合物263A(492mg、2mmol)、化合物175B(669mg、2.2
mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)、及びPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)の混合物を、窒素下、1
00℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、水性塩酸溶液(6N、1mL)でpH 6に調整した。
該溶液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物263Bが得られた。
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(4mL)中の化合物263B(156mg、0.5mmol)、HATU(342mg、0.
9mmol)、及び中間体G(155mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチ
ル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物を分取HP
LCで精製すると、化合物263が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 609[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例264)
Figure 2019182869
 化合物247C(500mg、1.82mmol)のメタノール/水(10mL、1:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(15
3mg、3.64mmol)を添加した。反応混合物を15℃で18時間撹拌した。反応が終了した後、こ
れを水性HCl溶液(3N)でpH 6に調整し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生
成物を凍結乾燥させると、化合物264Aが得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物264A(90mg、0.37mmol)の混合物に、HATU(213mg、0.55m
mol)及び中間体G(115mg、0.37mmol)を添加した。混合物を15℃で18時間撹拌した。これを
水(20mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分
取HPLCで精製すると、化合物264が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例265)
Figure 2019182869
 化合物265A(11.6g、48mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(150mL)溶液に、炭酸セシウム(
33g、87mmol)及びブロモシクロプロパン(16.5mL、1999mmol)を添加した。内部温度を145
℃〜155℃で維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却した後、
濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/v)の混合物(300
mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。該粗生成
物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると
、化合物265Bが得られた。
-70℃に維持した化合物265B(6.79g、8.1mmol)の無水THF(200mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサ
ン中2.5M、9.76mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応液を-70℃で40分間撹拌
した後、無水THF(20mL)に溶解させた中間体A4(3.2g、8.1mmol)を、-70℃〜-50℃の内部温
度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を1時間
撹拌させておいた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(300mL×3)で抽出した。有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物265Cが得られた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜
10％v/v)で精製すると、化合物265Cが得られた。
化合物265C(5.95g、110mmol)の無水THF(70mL)溶液に、温度を-90℃で維持しながら、L-
Selectride(THF中1.0M、23.7mL)を窒素雰囲気下で滴加した。添加が終了した後、溶液を
この温度で1時間撹拌させておいた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエン
チし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v
/v)で精製すると、化合物265Dが得られた。
化合物265D(5.4g、10mmol)のTHF(100mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.3
1g、5.0mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。その後、反応混合物を
蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。混合物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(1
50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v
/v)で精製すると、化合物265Eが得られた。
THF(50mL)に溶解した化合物265E(1.18g、2.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(866mg
、8.5mmol)を添加した。混合物を-30℃に冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(389mg
、3.41mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応液を-30℃で1.5時間撹拌
し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物265Fが
得られた。
化合物265F(1.0g、1.98mmol)のTHF(30mL)溶液に、ピロリジン(2.3g、32mmol)を添加し
た。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エ
チル(150mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物26
5Gが得られた。
化合物265G(100mg、0.21mmol)のエタノール(8mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(56mg
、1.33mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。その後、これを水(15
mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物26
5Hが得られた。
DCM(15mL)中の化合物265H(100mg、(0.21mmol)、HATU(95mg、0.25mmol)、及び中間体C(4
0.8mg、0.17mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(
50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
た。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物265が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571.2[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例266)
Figure 2019182869
 化合物266A(1.96g、10mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60％懸濁液、8
00mg、20mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、2-ヨードプロパン(2.55g
、15mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(100mL)で
希釈し、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、10％v/v)で精製すると、化合物266Bが得られた。
ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物266B(500mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg、0
.1mmol)、175B(638mg、2.1mmol)、及びK2CO3(668mg、6.3mmol)の混合物を、窒素下、100
℃で一晩撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(30mL×3)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 2に酸性化し、ジクロロメタン(10m
L×3)で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過すると、
化合物266C/ジクロロメタン溶液が得られた。化合物266Cのジクロロメタン溶液を、それ
以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物266Cのジクロロメタン溶液(15mL、先の工程からのもの)に、中間体G(155mg、0.5
mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分
取HPLCで精製すると、化合物266が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 600[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例267)
Figure 2019182869
 トルエン(80mL)中の化合物175A(2.56g、0.01mol)、4-クロロフェニルボロン酸(2g、1.3
2mol)、及びK3PO4(6.4g、0.03mol)の混合物に、Pd(PPh3)4(1.156g、0.001mol)を添加した
。反応混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温にまで冷却し、
ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣
をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル
、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物267Aが得られた。
化合物267A(2.9g、0.01mol)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、0.
02mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析による終了まで、混合物を室温で約2時
間撹拌した。反応混合物を水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL
×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物267Bが得られた。
DMF(5mL)中の化合物267B(130mg、0.5mmol)及び中間体A(139mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると
、化合物267が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例268)
Figure 2019182869
 化合物268A(3.35g、21.73mmol)のメタノール(10mL)溶液に、臭素(1.34mL、26.10mmol)
を-10℃で滴加した。混合物を室温で5時間撹拌した。これを飽和水性Na2S2O3溶液(100mL)
でクエンチし、濾過して、得られる固体を除去した。濾液を蒸発させ、シリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜3％v/v)で精
製すると、化合物268Bが得られた。
化合物268B(12.00g、51.72mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.4M、22mL、5
1.72mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。中間体A4(6.
77g、17.11mmol)のTHF(20mL)溶液を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で20分間
撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(30
0mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物268Cが得られた。
化合物268C(7.20g、14.72mmol)のTHF(200mL)溶液に、L-Selectride(THF中1M、29mL、29
.00mmol)を、窒素下、-90℃で滴加した。混合物を-90℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(200mL)
及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製
すると、化合物268Dが得られた。
THF(20mL)中の化合物268D(2.00g、4.07mmol)及びBu4NF(641mg、2.04mmol)の混合物を20
℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL
)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物268
Eが得られた。
化合物268E(1.70g、4.50mmol)及びトリエチルアミン(909mg、9.00mmol)のTHF(20mL)溶
液に、塩化メタンスルホニル(565mg、4.96mmol)を-15℃で滴加した。混合物を-15℃で1時
間撹拌した。これを飽和氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(150m
L)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜80％v/v)で精
製すると、化合物268Fが得られた。
化合物268F(1.50g、3.30mmol)及びピロリジン(2.34g、32.92mmol)のTHF(10mL)溶液を50
℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL
)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(
水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製すると、化合物268Gが得られた。
メタノール(10mL)中の化合物268G(900mg、2.09mmol)及びPd(OH)2/C(20％、500mg)の混
合物を、水素下、20℃で16時間撹拌した。これを濾過して、Pd(OH)2/Cを除去し、濾液を
蒸発させると、化合物268Hが得られた。
DMF(5mL)中の化合物268H(100mg、0.34mmol)、化合物133D(82mg、0.34mmol)、及びHATU(
194mg、0.51mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し
、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、
分取HPLCで精製すると、化合物268が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 523[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例269)
Figure 2019182869
 化合物266Cのジクロロメタン溶液(15mL、先の工程からのもの)に、中間体C(150mg、0.5
mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分
取HPLCで直接精製すると、化合物269が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例270)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物266C(130mg、0.5mmol)及び中間体G(151mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると
、化合物270が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例271)
Figure 2019182869
 化合物271A(6.6g、30mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、プロパン-2-アミン(3.54g
、60mmol)を0℃で添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、該混合物を水(100mL)と酢酸エ
チル(200mL)に分散させた。分離後、有機相を水(10mL×3)及びブライン(10mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物271Bが得られた。
化合物271B(2.0g、7.75mmol)のエタノール(60mL)溶液に、塩化第二スズ(5.25g、23.3mm
ol)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌した。室温にまで冷却した後、水性水酸化
ナトリウム溶液(4N、5mL)を該混合物に滴加し、得られた混合物を濾過した。溶媒を除去
した後、残渣を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製
すると、化合物271Cが得られた。
化合物271C(1.3g、5.70mmol)のDMF(30mL)溶液に、トリエトキシメタン(4.74mL、28.5mm
ol)及び濃HCl(1.5mL)を添加した。混合物を100℃で8時間撹拌した。室温にまで冷却した
後、該混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(3.5mL)でpH 8に調
整した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、分離した。合わせた有機相を水(10mL×
2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、0％〜50％v/v)で精製すると、化合物271Dが得られた。
化合物271D(476mg、2.0mmol)のジオキサン(30mL)及び水(5mL)溶液に、K2CO3(828mg、6.
0mmol)、化合物175B(608mg、2.0mmol)、及びPd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol)を添加した。
混合物を、窒素下、100℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(150mL
)に溶解させ、水(5mL×2)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を、溶離剤を用いる逆相クロマト
グラフィー(純水中のメタノール、50％v/v)で精製すると、化合物271Eが得られた。
中間体G(121mg、0.39mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物271E(100mg、0.32mmol)、HATU(1
82mg、0.48mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(124mg、0.96mmol)を添加した。
混合物を、窒素下、25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶
液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及び
ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化
合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物271が得られた。LC-MS(ESI)
m/z: 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例272)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物267B(130mg、0.5mmol)及び中間体C(143mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶
離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、10％〜55％v/v)で精製すると
、化合物272が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 539[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例273)
Figure 2019182869
 DMF(40mL)中の4-ブロモアニリン(2g、11.7mmol)、Cs2CO3(11.4g、35.1mmol)、及び1,4-
ジブロモブタン(3.7g、17.5mmol)の混合物を、窒素下、60℃で16時間撹拌した。該混合物
を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物273Aが
得られた。
化合物273A(300mg、1.3mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、0.6mL
、1.5mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(0.97g、6.6mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液に、この温度で移した。該溶液を-7
8℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(5
0mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物273Bが得られた
。
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物273B(0.2g、0.8mmol)及びLiOH・H2O(68mg、1.6mmol)の
混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及び
ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる逆
相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物273Cが得
られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物273C(74mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中
間体C(100mg、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)
で希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物273が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例274)
Figure 2019182869
 (4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(500mg、2.63mmol)、化合物175A(615mg、2
.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(87.5mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(992mg、7.18mmol)、水(3mL)
、及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で2時間加熱した。冷却し
た後、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を中
性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、
粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、10％〜20％v/v)で精製すると、化合物274Aが得られた。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物274A(130mg、0.44mmol)、中間体G(164mg、0.53mmol)
、及びHATU(252mg、0.66mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。該混合
物を水(5mL)でクエンチした。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで
精製すると、化合物274が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例275)
Figure 2019182869
 5-ブロモ-1H-インダゾール(600mg、3.1mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)懸濁液に、シ
クロプロピルボロン酸(532mg、6.2mmol)、酢酸銅(562mg、6.2mmol)、炭酸ナトリウム(658
mg、6.2mmol)、2,2'-ビピリジン(967mg、6.2mmol)、及びモレキュラシーブ(2.0g)を室温
で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウム溶
液でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(
100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で
除去し、残渣を分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物27
5Aが得られた。
化合物275A(575mg、2.43mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)溶液に、175B(738mg、2.43mmol)
、Pd(dppf)Cl2(98mg、0.12mmol)、炭酸カリウム(1.06g、7.29mmol)、及び水(1mL)を窒素
下で添加した。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却した。
沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物275Bが得られた。
化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体C(58mg、0.196mmol)及びHATU(
111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLC
で精製すると、生成物の化合物275が得られた。LC-MS(m/z) 585[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例276)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体D(97mg、0.31mmol)、化合物275B(80mg、0.26mmol)、及びHATU(150m
g、0.40mmol)の混合物を10℃で1.5時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると
、化合物276が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例277)
Figure 2019182869
 化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体G(60mg、0.196mmol)及びHATU(
111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLC
で精製すると、化合物277が得られた。LC-MS(m/z) 599[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例278)
Figure 2019182869
化合物275B(60mg、0.196mmol)のDMF(5mL)溶液に、中間体H(55mg、0.196mmol)及びHATU(
111mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLC
で精製すると、化合物278が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例279)
Figure 2019182869
 化合物205A(70mg、0.25mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体I(74mg、0.25mmol)及びHATU(14
2mg、0.375mmol)を添加した。反応混合物を15℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで
精製すると、化合物279が得られた。LC-MS(m/z) 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例280)
Figure 2019182869
 水(5mL)及びエタノール(20mL)中の化合物280A(2g、10mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸
塩(830mg、12mmol)、及び酢酸ナトリウム(656mg、8mmol)の混合物を、窒素下、25℃で5時
間撹拌した。溶液を濃縮乾固させた。粗生成物を水(5mL)で洗浄し、乾燥させると、化合
物280Bが得られた。
化合物280B(717mg、3.3mmol)のDMSO(10mL)溶液に、炭酸カリウム(638mg、4.6mmol)を25
℃で添加した。混合物を120℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL
×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物280Cが得られた。
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の化合物280C(197mg、1mmol)、化合物175B(334mg、1.1
mmol)、炭酸カリウム(414mg、3mmol)、及びPd(dppf)Cl2(20mg、0.04mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、水性塩酸溶液(6N、2mL)でpH 4に調整
し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物280Dが得られた。
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(4mL)中の化合物280D(133.5mg、0.5mmol)、HATU(342mg、
0.9mmol)、及び中間体C(148mg、0.5mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エ
チル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣を分取HPLC
で精製すると、化合物280が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例281)
Figure 2019182869
 溶媒の1,2-ジクロロエタン(30mL)を、6-ブロモインダゾール(3g、15.2mmol)、シクロプ
ロピルボロン酸(2.6g、30.4mmol)、Cu(OAc)2(5.5g、30.4mmol)、Na2CO3(3.2g、30.4mmol)
、ビピリジン(1.7g、30.4mmol)、及び4Åのモレキュラシーブ(8g)を含む500mLの丸底フラ
スコに添加した。該フラスコに乾燥チューブを装着した。混合物を室温で4日間撹拌し、
セライトに通して濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物281A及び化合物281Bが得られた。
ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物281A(600mg、2.53mmol)、化合物175B(769mg
、2.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(106mg、0.13mmol)、及びK2CO3(1.05g、7.59mmol)の混合物を
、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し
た。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を完全に廃棄
した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合
わせた有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮すると、化合物281Cが得られた。
DMF(5mL)中の化合物281C(100mg、0.33mmol)、HATU(190mg、0.50mmol)、及び中間体G(10
2mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると
、化合物281が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 599[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例282)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物281C(100mg、0.33mmol)、HATU(190mg、0.50mmol)、及び中間体C(98
mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると
、化合物282が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 585[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例283)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物281C(100mg、0.33mmol)、HATU(190mg、0.50mmol)、及び中間体H(93
mg、0.33mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると
、化合物283が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 571[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例284)
Figure 2019182869
 ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物281B(100mg、0.42mmol)、化合物175B(128mg、0
.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg、0.02mmol)、及びK2CO3(174mg、1.26mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。
濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機層を完全に廃棄した。
水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた
有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮すると、化合物284Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物284A(80mg、0.26mmol)、HATU(148mg、0.39mmol)、及び中間体G(81m
g、0.26mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物284が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 599[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例285)
Figure 2019182869
 DMF(4mL)中の中間体W(89mg、0.30mmol)、化合物281C(90mg、0.30mmol)、及びHATU(148m
g、0.39mmol)の混合物を10℃で1.5時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると
、化合物285が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例286)
Figure 2019182869
 化合物286A(5g、31mmol)の2,2,2-トリフルオロ酢酸(50mL)溶液に、ヘキサメチレントラ
ミン(4.7g、33.6mmol)を添加した。反応溶液を還流状態で一晩加熱した。冷却した後、混
合物を、50％H2SO4(20mL)で、室温で4時間処理し、エーテル(50mL×3)で抽出した。合わ
せたエーテル相を、水性HCl溶液(5M、50mL)、水(50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物286Bが得られ
た。
化合物286B(1g、5.3mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、NBS(0.88g、5.3mmol)及びギ
酸アンモニウム(32mg、0.5mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒
を除去すると、黄色の固体が得られた。該黄色の固体を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブ
ライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物286Cが
得られた。
化合物286C(1.3g、4.8mmol)のTHF(10mL)溶液に、水性NaOH溶液(0.05N、18mL)を0℃で滴
加し、30％H2O2(2.3mL)を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した。もう1回分の30％H2O
2(2.3mL)を滴加した。混合物を4時間撹拌した。これを0℃に冷却し、水性NaOH溶液(2N、2
mL)をpH 10〜11まで滴加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、0℃の濃HClでpH 2〜3に調
整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物286Dが得られた。
DMF(12mL)中の化合物286D(1.2g、4.7mol)及びK2CO3(1.9g、14.1mol)の混合物に、1,2-
ジブロモエタン(4.4g、23.5mol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。これを室温
にまで冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)で希釈
し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL×5)及びブライン(50mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物286Eが得られた。
化合物286E(0.9g、3.2mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5N、1.3
mL)を、窒素下、-60℃で添加した。上記の混合物を-60℃で0.5時間撹拌した。化合物A4(0
.4g、1.1mmol)のTHF(4mL)溶液を添加した。得られた混合物を-60℃で0.5時間撹拌し、飽
和水性塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、ブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得られ
た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物286Fが得られた。
化合物286F(4.8g、8.9mmol)のTHF(25mL)及び水(25mL)溶液に、酢酸(75mL)を添加した。
得られた混合物を35℃で16時間撹拌し、ブライン(150mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナト
リウム溶液(75mL)でpH 8に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、ブライン
(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物286
Gが得られた。
化合物286G(2g、4.7mmol)の無水THF(60mL)溶液に、DIBAL-H(トルエン中1N、9.4mL、9.4
mmol)を、窒素下、-80℃で滴加した。得られた混合物を-80℃で30分間撹拌し、追加のDIB
AL-H(トルエン中1N、9.4mL、9.4mmol)を再び滴加した。混合物を-80℃で1時間撹拌し、水
性HCl溶液(2N、28mL)で、-20℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し
、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲ
ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、50％v/v)で精製す
ると、化合物286Hが得られた。
化合物286H(1.5g、3.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、トリエチルアミン(1.1g、10.5mmol)を
添加した。混合物を-20℃に冷却し、MsCl(0.44g、3.9mmol)をゆっくりと添加した。混合
物を-20℃で約30分間撹拌し、ピロリジン(2.1g、30mmol)を該混合物に添加した。得られ
た混合物を-60℃で16時間撹拌し、25℃に冷却した。該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈
し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノ
ール、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物286Iが得られた。
化合物286I(0.5g、1.2mmol)のメタノール(10mL)溶液に、Pd(OH)2(100mg)を添加した。
混合物を、水素下、室温で一晩撹拌した。濾過によりPd(OH)2を除去した後、濾液を蒸発
させると、化合物286Jが得られた。
DMF(3mL)中の化合物286I(0.1g、0.28mmol)、HATU(0.16g、0.43mmol)、及び中間体C(70m
g、0.28mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、
水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、
分取HPLCで精製すると、化合物286が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例287)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(2mL)及びDMF(2mL)中の化合物264A(100mg、0.40mmol)、中間体G(150mg
、0.48mmol)、及びHATU(233mg、0.60mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。反応が終了
した後、これを水(20mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合
物287が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 538[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例288)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(50mL)中の5-ブロモインダゾール(4g、20.3mmol)、4-メチルベンゼンス
ルホン酸(1.9g、10.1mmol)、及びDHP(3.4g、40.6mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した
。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で処理し、重炭酸ナトリウム溶液(500mL×3)及び水(50
0mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜33％v
/v)で精製すると、化合物288Aが得られた。
化合物288A(4.2g、14.8mmol)の無水THF(50mL)溶液に、n-BuLi(2.0M、7.5mL、17.8mmol)
を、窒素下、-70℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(6.5g、44.4mmol)
を素早く添加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム溶液(1
0mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブラ
イン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得
られた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中
の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物288Bが得られた。
化合物288B(1.4g、4.6mmol)のエタノール(10mL)溶液に、2N塩化水素(10mL、18.5mmol)
を滴加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液を添加して、pH
7に調整し、その後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブ
ライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物2
88Cが得られた。
1-メチルピロリジン-2-オン(20mL)中の化合物288C(500mg、2.29mmol)、1-(ブロモメチ
ル)-4-フルオロベンゼン(647mg、3.44mmol)、及びCs2CO3(897mg、2.75mmol)の混合物を室
温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で処理し、水(500mL
×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜33％v/v)
で精製すると、化合物288D及び化合物288Eが得られた。
化合物288D(300mg、0.91mmol)のTHF(2mL)溶液に、1N水酸化リチウム(2mL、2mmol)を滴
加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、2N HCl(1mL)を添
加して、pH 7に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及び
ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合
物288Fが得られた。
化合物288F(50mg、0.167mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体G(62mg、0.201mmo
l)及びHATU(95mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃縮し
、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物288が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 591[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例289)
Figure 2019182869
 化合物288F(50mg、0.167mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体C(59mg、0.201mmo
l)及びHATU(95mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃縮し
、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物289が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 577[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例290)
Figure 2019182869
 エタノール(50mL)中の化合物290A(2g、9.85mmol)及びアミノオキシスルホン酸(1.67g、
14.78mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(200mL
×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化
合物290Bが得られた。
PPh3(3.44g、13.12mmol)のDCM(40mL)溶液に、DDQ(2.98g、13.12mmol)を何回かに分けて
室温で添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。化合物290B(1.89g、8.75mmol)を添加し
た。反応混合物を5分間撹拌し、DCM(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を水(100mL×2)及
びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製
すると、化合物290Cが得られた。
ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の化合物290C(198mg、1mmol)、化合物175B(456mg、1.
5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)、及びK2CO3(256mg、2mmol)の混合物を80℃で2時
間撹拌した。該混合物を冷却し、濾過した。沈殿物を水に溶解させ、濾過した。濾液を、
溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜100％v/v)で精製する
と、化合物290Dが得られた。
DCM(3mL)中の化合物290D(100mg、0.374mmol)、中間体C(111mg、0.374mmol)、及びHATU(
171mg、0.449mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(
50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物を分取HPLCで精製すると、化合物290が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 546[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例291)
Figure 2019182869
 化合物291A(10.00g、47.85mmol)のDMF(100mL)溶液に、t-BuOK(8.04mL、71.77mmol)を室
温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エ
チル(300mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の
酢酸エチル、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物291Bが得られた。
化合物291B(11.00g、0.042mol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、16.8
mL、0.042mol)を、窒素下、-68℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、化合物A4(
5.50g、13.89mmol)のTHF(20mL)溶液を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で20分
間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(
300mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物291Cが得られた。
化合物291C(6.00g、11.56mmol)のTHF(40mL)、AcOH(120mL)、及び水(40mL)溶液を25℃で
48時間撹拌した。混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(
200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜50％v/v)
で精製すると、化合物291Dが得られた。
化合物291D(3.20g、7.90mmol)のTHF(20mL)溶液に、DIBAL-H溶液(トルエン中1M、15.8mL
、15.80mmol)を、窒素下、-80℃で滴加した。30分後、追加のDIBAL-H溶液(トルエン中1M
、15.8mL、15.80mmol)を、窒素下、-80℃で滴加した。混合物を、窒素下、-80℃で2時間
撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(200mL)で、-20℃でクエンチした。混合物を酢酸
エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン
中のメタノール、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物291Eが得られた。
化合物291E(1.10g、2.70mmol)及びトリエチルアミン(818mg、8.10mmol)のTHF(10mL)溶
液に、塩化メタンスルホニル(370mg、3.24mmol)を-15℃で滴加した。混合物を-15℃で1時
間撹拌した。これを飽和氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(150m
L)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、化
合物291Fが得られた。目的の化合物を、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま
使用した。
化合物291F(1.10g、2.27mmol)及びピロリジン(1.68g、22.68mmol)のTHF(10mL)溶液を50
℃で16時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機層
を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲ
ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0％〜8
％v/v)で精製すると、化合物291Gが得られた。
メタノール(10mL)及び水(2mL)中の化合物291G(300mg、0.65mmol)及びLiOH・H2O(356mg
、6.52mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2
00mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離剤を用いる
逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物291Hが
得られた。
DMF(5mL)中の化合物291H(110mg、0.34mmol)、中間体C(82mg、0.34mmol)、及びHATU(190
mg、0.51mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。これを酢酸エチル(120mL)で希釈し、水
(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取HPLCで精
製すると、化合物291が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例292)
Figure 2019182869
 化合物S(118mg、0.40mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物242F(80mg、0.33mmol)、HATU(19
0mg、0.50mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1.0mmol)を添加した。混
合物を、窒素下、25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液
(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブ
ライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合
物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物292が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 517[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例293)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物255C(50mg、0.18mmol)、HATU(100mg、0.27mmol)、及び中間体H(50m
g、0.18mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、
水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、
分取HPLCで精製すると、化合物293が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 547[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例294)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物255C(50mg、0.18mmol)、HATU(100mg、0.27mmol)、及び中間体C(53m
g、0.18mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、
水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、
分取HPLCで精製すると、化合物294が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例295)
Figure 2019182869
 化合物295A(752mg、4mmol)の1,4-ジオキサン(32mL)及び水(4mL)溶液に、化合物175B(1.
4g、4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(164mg、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(1.66g、12mmol)を、窒
素下、20℃で添加した。反応混合物を110℃で3時間撹拌した。得られた混合物を20℃に冷
却した。これを2N HClでpH 5に調整し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させずに真空中で濃縮すると、粗化合物295Bが得られた。
化合物295B(78mg、0.3mmol)のDMF(3mL)及びジクロロメタン(4mL)溶液に、中間体G(112m
g、0.36mmol)及びHATU(171mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した
。該混合物を分取HPLCで精製すると、生成物の化合物295が得られた。LC-MS(m/z) 551[M+
H]+;
Figure 2019182869
(実施例296)
Figure 2019182869
 化合物175B(600mg、1.97mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(3mL)に溶解させたLiOH・H2O(124
mg、2.96mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)
で処理し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を希HClでpH 6に調整し、酢酸エチル(25mL
×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮すると、化合物296Aが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工
程に使用した。
ジクロロメタン(20mL)中の化合物296A(480mg、1.74mmol)、中間体G(594mg、1.91mmol)
、及びHATU(991mg、2.61mmol)の混合物を25℃で10時間撹拌した。該混合物を水(10mL)で
クエンチした。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化
合物296Bが得られた。
5-ブロモベンゾ[d]チアゾール(35mg、0.16mmol)、化合物296B(104mg、0.22mmol)、[1,1
'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6mg、8.2μmol)、炭
酸カリウム(68mg、0.49mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(2mL)の混合物を、窒素雰
囲気下、100℃で1時間加熱した。冷却した後、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(10
mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の油状物として得ら
れた。該油状物を分取HPLCで精製すると、化合物296が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 576[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例297)
Figure 2019182869
 6-ブロモベンゾ[d]チアゾール(30mg、0.14mmol)、化合物296B(90mg、0.18mmol)、[1,1'
-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6mg、8.2μmol)、炭
酸カリウム(58mg、0.42mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(2mL)の混合物を、窒素雰
囲気下、100℃で1時間加熱した。冷却した後、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(10
mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の油状物として得ら
れた。該油状物を分取HPLCで精製すると、化合物297が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 576[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例298)
Figure 2019182869
 1,2-ジメトキシエタン(80mL)中の化合物298A(2.96g、0.01mol)、4-フルオロフェニルボ
ロン酸(2g、1.32mol)、及びK3PO4(6.4g、0.03mol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(733mg、1.0m
mol)を添加した。反応混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をブライ
ン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％
〜50％v/v)で精製すると、化合物298Bが得られた。
化合物298B(2.64g、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、4mL、10
mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、溶液をシュウ酸ジ
エチル(3g、20mmol)のTHF(20mL)溶液に、窒素下、-78℃で添加した。混合物を室温で一晩
撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(40mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル
(50mL×3)で抽出し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物298Cが得られた。
化合物298C(2.8g、0.01mol)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、0.
02mol)を添加した。薄層クロマトグラフィー分析による終了まで、混合物を室温で約2時
間撹拌した。反応混合物を水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL
×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物298Dが得られた。
DMF(5mL)中の化合物298D(126mg、0.5mmol)及び中間体G(155mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取
HPLCで精製すると、化合物298が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 551[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例299)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物298D(130mg、0.5mmol)及び中間体C(143mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をブラ
イン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取
HPLCで精製すると、化合物299が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例300)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)中の化合物133D(110mg、0.37mmol)、中間体W(90mg、0.37mmol)、
及びHATU(182mg、0.48mmol)の混合物を10℃で15時間撹拌した。その後、これを水(10mL)
で処理し、ジクロロメタン(10mL×3mL)で抽出した。有機層を水(20mL×3)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物300が得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例301)
Figure 2019182869
 ジオキサン(20mL)及び水(4mL)中の化合物175A(512mg、2mmol)、4-シアノフェニルボロ
ン酸(294mg、2mmol)、炭酸カリウム(828mg、6mmol)、及びPd(dppf)Cl2(40mg、0.08mmol)
の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。溶液を室温にまで冷却し、水性塩酸溶液(6N
、2mL)でpH 4に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及
びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、
化合物301Aが得られた。
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(2mL)中の化合物301A(100mg、0.4mmol)、HATU(273mg、0.
72mmol)、及び中間体G(124mg、0.4mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチ
ル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣が得られた。残渣を分取HPLCで
精製すると、化合物301が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例302)
Figure 2019182869
 化合物302A(1g、0.59mmol)のCHCl3(6mL)溶液に、臭素(0.68mL、13.26mmol)を0℃で添加
した。混合物を25℃で48時間撹拌した。これを水性Na2S2O3(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチ
ル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをメタノールから再結
晶化させると、化合物302Bが得られた。
化合物302B(324mg、1mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(2.5M、0.4mL、1.06mmol)を、窒
素下、-60℃で添加した。これを-60℃で0.5時間撹拌した。その後、シュウ酸ジエチル(0.
4mL、3mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。混合物を-60℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アン
モニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ブライン(20mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物302Cが得られた。
化合物302C(39mg、0.11mmol)のTHF/水(6mL、5:1、v/v)溶液に、LiOH・H2O(52mg、0.12m
mol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応が終了した後、水(20mL)を添加した
。これを酢酸エチル(20mL)で抽出した。該溶液をpH 2に調整した。これを酢酸エチル(20m
L×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、粗化合物302Dが得られた。
DMF(4mL)中の化合物302D(35mg、0.11mmol)、中間体G(43mg、0.14mmol)、及びHATU(54mg
、0.14mmol)の混合物を10℃で3時間撹拌した。その後、これを分取HPLCで精製すると、化
合物302が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 611[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例303)
Figure 2019182869
 化合物303A(191mg、0.83mmol)、K2CO3(456mg、3.3mmol)、及びD2O(12mL)の混合物を110
℃で一晩撹拌した。該混合物を1M HClの添加により酸性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物303Bが得られた。
SOCl2(4.5mL)中の化合物303B(145mg、0.63mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混
合物を濃縮すると、化合物303C(160mg、収率100％)が黄色の油状物として得られ、これを
、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
中間体G(200mg、0.63mmol)のCD3OD溶液を蒸発乾固させ、残渣をCDCl3(8mL)に溶解させ
た。溶液を化合物303C(200mg、0.63mmol)に添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。
反応混合物を水(20mL)で処理し、DCM(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物303
が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例304)
Figure 2019182869
 化合物288E(150mg、0.45mmol)のTHF(1mL)溶液に、1N水酸化リチウム(1mL、1mmol)を滴
加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、2N HCl(1mL)を添
加して、pH 7に調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及び
ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合
物304Aが得られた。
化合物304A(50mg、0.167mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体G(62mg、0.201mmo
l)及びHATU(95mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを濃縮し
、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物304が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 591[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例305)
Figure 2019182869
 化合物304A(50mg、0.167mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、中間体C(59mg、0.201mmo
l)及びHATU(95mg、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。これを分取HPL
C及び分取TLCで精製すると、化合物305が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 577[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例306)
Figure 2019182869
 化合物256A(640mg、2.69mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、1
.1mL、2.72mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(0.91mL、6.73mmol)を上記の混合物に素早く添加した。混合物を-78℃で30分
間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×2)で
抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、0％〜5％v/v)で精製すると、化合物306Aが得られた。
化合物306A(490mg、2.11mmol)のメタノール(5mL)溶液に、水(5mL)中のLiOH・H2O(177mg
、4.22mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を水性H
Cl溶液(3N)でpH 6に調整し、真空中で濃縮した。残渣を凍結乾燥させると、化合物306Bが
得られた。
DMF(5mL)中の化合物306B(70mg、0.30mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)、及び中間体G(93m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物306が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例307)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物306B(70mg、0.30mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)、及び中間体C(93m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物307が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例308)
Figure 2019182869
 中間体C(118mg、0.40mmol)のDMF(10mL)溶液に、化合物242F(80mg、0.33mmol)、HATU(19
0mg、0.50mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1.0mmol)を添加した。混
合物を、窒素下、25℃で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液
(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブ
ライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合
物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物308が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 519[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例309)
Figure 2019182869
化合物309A(31.7g、154mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(300mL)溶液に、炭酸セシウム
(100.4g、308mmol)及びブロモシクロペンタン(68.4g、462mmol)を添加した。内部温度を1
45℃〜155℃で維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却した後
、濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/v)の混合物(3
00mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。該粗生
成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製する
と、化合物309Bが得られた。
-70℃に維持した化合物309B(32g、116.8mmol)の無水THF(360mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサ
ン中2.5M、46.7mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応液を-70℃で40分間撹拌
した後、無水THF(50mL)に溶解した化合物A4(18.5g、46.7mmol)を、-70℃〜-50℃の内部温
度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を1時間
撹拌させておいた。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(400mL×3)で抽出し、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物(3)が得られた。粗生成物をシリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜20％v/v)で
精製すると、化合物309Cが得られた。
テトラヒドロフラン、水、及び氷酢酸の混合物(450mL、1/1/3、v/v/v)中の化合物309C(
14.1g、26.5mmol)の溶液を25℃で30時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し
て、余分な溶媒を除去した。反応残渣を氷水(20g)に注ぎ入れ、水性水酸化ナトリウム(1N
)及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でpH 7〜8に調整した。溶液を酢酸エチル(100mL×3)
で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％〜50％v/v)でさらに精製す
ると、化合物309Dが得られた。
-78℃で維持された化合物309D(10.0g、24.0mmol)の無水THF(500mL)溶液に、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、96mL)を窒素雰囲気下で15分間かけて滴加した。
反応液を-70℃で1時間撹拌した後、HCl(2N、100mL)の溶液を混合物にゆっくりと添加した
。反応混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％〜150％v/v)でさらに精製すると、化
合物309Eが得られた。
テトラヒドロフラン(300mL)に溶解した化合物309E(9.25g、24.0mmol)の溶液に、トリエ
チルアミン(7.3g、72.0mmol)を添加した。混合物を-30℃に冷却し、その後、塩化メタン
スルホニル(3g、26.4mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応液を-30℃
で1.5時間撹拌し、水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機
層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると
、粗化合物309Fが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用
した。
化合物309F(11.2g、純度70％)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、ピロリジン(13.5g
、190mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(100mL
)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精
製すると、化合物309Gが得られた。
化合物309G(800mg、1.69mmol)のエタノール(12mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(284m
g、6.76mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を水(15m
L)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物30
9Hが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物309H(200mg、0.6mmol)、中間体C(146mg、0.6mmol)、及びHATU(456mg、1.2mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を分取HPLCで精
製すると、化合物309が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 565[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例310)
Figure 2019182869
 DMF(40mL)中の化合物310A(2.11g、10mmol)、2-ブロモプロパン(2.46g、20mmol)、及びK
2CO3の混合物を100℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL
×4)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v
)で精製すると、化合物310B及び化合物310Cが得られた。
ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の化合物310C(330mg、1.3mmol)、化合物175B(594mg、
1.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91mg、0.13mmol)、及びK2CO3(333mg、2.6mmol)の混合物を80℃
で2時間撹拌した。該混合物を冷却し、濾過した。沈殿物を水に溶解させ、酢酸エチル(50
mL)で洗浄した。水層を濃HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物310Dが得られた。
DCM(2mL)中の化合物310D(100mg、0.31mmol)、中間体C(96mg、0.31mmol)、及びHATU(177
mg、0.465mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50m
L×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生
成物を分取HPLCで精製すると、化合物310が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 615[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例311)
Figure 2019182869
 化合物256B(717mg、3.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(1.2mL、ヘキサン中2.5M、3.0
mmol)を、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。化
合物のシュウ酸ジエチル(1.31g、9.0mmol)を添加した。得られた混合物を-60℃でさらに3
0分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物311Aが得られた。
化合物311A(20mg、0.077mmol)のMeOH(2mL)溶液に、LiOH・H2O(4mg、0.095mmol)及び水(
1.0mL)を添加した。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で中和した
。得られた混合物を蒸発させた。残渣を水(3mL)に溶解させた。混合物を酢酸エチル(5mL
×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物311Bが
得られた。
化合物311B(17mg、0.073mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体G(22mg、0.073mmol)及びHATU(
28mg、0.073mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLC
で精製すると、化合物311が得られた。LC-MS(m/z) 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例312)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物316B(70mg、0.30mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)、及び中間体C(93m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物312が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 511[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例313)
Figure 2019182869
 4-ブロモ-2-クロロフェノール(5.0g、24mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(70mL)溶液に
、炭酸セシウム(15.6g、48mmol)及びブロモシクロブタン(9.7g、72mmol)を添加した。内
部温度を145℃〜155℃で維持しながら、混合物を24時間撹拌した。反応混合物を周囲温度
に冷却した後、濃い色の溶液を水(100mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチル(15％v/
v)の混合物(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得ら
れた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル)で精製すると、化合物313Aが得られた。
-70℃に維持した化合物313A(15.6g、60mmol)の無水THF(500mL)溶液に、n-BuLi(60mmol
、ヘキサン中2.4M、25mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応混合物を-70℃で
40分間撹拌した後、無水THF(50mL)に溶解した化合物A4(7.9g、20mmol)を、-70℃〜-50℃
の内部温度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液
を1時間撹拌させておいた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし
、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物313Bが得られた。粗生
成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物313Bが得られた。
テトラヒドロフラン、水、及び氷酢酸の混合物(250mL、1/1/3、v/v/v)中の化合物313B(
8.5g、16.4mmol)の溶液を25℃で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、余分
な溶媒を除去した。残渣を氷水(20g)に注ぎ入れ、水性水酸化ナトリウム(1N)及び飽和水
性重炭酸ナトリウム溶液でpH 7〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し
た。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％〜50％v/v)でさらに精製すると、
化合物313Cが得られた。
-78℃に維持した化合物313C(1.2g、2.97mmol)の無水THF(700mL)溶液に、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、11.9mL)を窒素雰囲気下で15分間かけて滴加した。
反応混合物を-70℃で1時間撹拌した後、HCl(2N、20mL)の溶液を該混合物にゆっくりと添
加した。反応混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％〜150％v/v)でさらに精製する
と、化合物313Dが得られた。
THF(15mL)に溶解した化合物313D(607mg、1.50mmol)の溶液に、トリエチルアミン(454mg
、4.50mmol)を添加した。混合物を-30℃冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(188mg、
1.65mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応混合物を-30℃で1.5時間撹
拌し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物313Eが
得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物313E(690mg、1.42mmol)のTHF(30mL)溶液に、ピロリジン(1.0g、14.2mmol)を添加
した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エ
チル(75mL×2)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物31
3Fが得られた。
化合物313F(330mg、0.72mmol)のエタノール(6mL)及び水(1mL)溶液に、LiOH・H2O(121mg
、2.88mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、10時間撹拌した。反応混合物を水(10mL
)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)及びブライ
ン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物313G
が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物313G(75mg、0.23mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、中間体C(56mg、0.23mmol)
及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オ
キシドヘキサフルオロホスフェート(131mg、0.345mmol)を添加した。反応混合物を20℃で
5時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物313が得られ
た。LC-MS(ESI) m/z: 551[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例314)
Figure 2019182869
 ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の化合物310B(330mg、1.3mmol)、化合物175B(594mg、
1.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91mg、0.13mmol)、及びK2CO3(333mg、2.6mmol)の混合物を80℃
で2時間撹拌した。該混合物を冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL×4)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製す
ると、化合物314Aが得られた。
THF(5mL)及び水(0.5mL)中の化合物314A(240mg、0.68mmol)及びLiOH・H2O(43mg、1.03mm
ol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、濃HClでpH 2に調整し、
酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、化合物314Bが得られた。
ジクロロメタン(3mL)中の化合物314B(120mg、0.372mmol)、中間体G(115mg、0.372mmol)
、及びHATU(211mg、0.555mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタ
ン(100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物314が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 615[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例315)
Figure 2019182869
 化合物295B(78mg、0.3mmol)のDMF(1.5mL)及びジクロロメタン(4mL)溶液に、中間体C(10
0mg、0.33mmol)及びHATU(171mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌し
た。該混合物を分取HPLCで精製すると、化合物315が得られた。LC-MS(m/z) 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例316)
Figure 2019182869
 化合物256B(640mg、2.69mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、1
.1mL、2.72mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(0.91mL、6.73mmol)を上記の混合物に素早く添加した。混合物を-78℃で30分
間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×2)で
抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精製すると、化合物316Aが得られた。
化合物316A(180mg、0.69mmol)のメタノール(3mL)溶液に、水(3mL)中のLiOH・H2O(44mg
、1.04mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、該混合物を水
性HCl溶液(3N)でpH 3に調整し、真空中で濃縮した。残渣を凍結乾燥させると、化合物316
Bが得られた。
DMF(5mL)中の化合物316B(70mg、0.30mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)、及び中間体G(93m
g、0.30mmol)の混合物を10℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物316が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例317)
Figure 2019182869
 -70℃に維持した化合物310B(245mg、0.97mmol)の無水THF(12mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサ
ン中2.5M、0.4mL)を窒素雰囲気下で5分間かけて滴加した。反応混合物を-70℃で40分間撹
拌した後、シュウ酸ジエチル(355mg、2.4mmol)を一度に添加した。混合物を60℃で2時間
撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出
した。合わせた有機相を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物317Aが得られた。
化合物317A(260mg、0.96mmol)のTHF(9mL)溶液に、水(3mL)中のLiOH・H2O(70mg、1.66mm
ol)を-5℃で添加し、混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)で処理
し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。水層を希HClでpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で
抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで洗浄し、濾過すると、粗化合物317Bが得られ
た。
ジクロロメタン(10mL)中の化合物317B(75mg、(0.3mmol)、HATU(174mg、0.46mmol)、及
び中間体G(113mg、0.36mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処
理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物317が得られた。L
C-MS(ESI) m/z: 539.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例318)
Figure 2019182869
 DMF(15mL)中の化合物310A(1.9g、9.05mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(
ミネラル中60％、398mg、9.96mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、ヨードメ
タン(0.94mL、27.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、塩化アンモニウ
ム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜90％v/v)で精製す
ると、化合物318A及び化合物318Bが得られた。
ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の化合物318B(225mg、1mmol)、化合物175B(477mg、1.
57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)、及びK2CO3(256mg、2mmol)の混合物を80℃で2時
間撹拌した。該混合物を冷却し、濾過した。沈殿物を水(10mL)で溶解させ、溶離剤を用い
る逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物318C
が得られた。
ジクロロメタン(2mL)中の化合物318C(70mg、0.238mmol)、中間体G(74mg、0.238mmol)、
及びHATU(136mg、0.357mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン
(100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物318が得られた。LC-MS(ESI
) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例319)
Figure 2019182869
 CCl4(60mL)中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(1.07g、5mmol)、NBS
(2.1g、12mmol)及びAIBN(20mg)の混合物を窒素下で18時間還流させた。混合物を室温にま
で冷却し、濾過した。濾液を水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。溶媒を除去した後、残渣をアセトン(50mL)に溶解させ、窒素下で3時間、NaI(3.75g、
25mmol)とともに還流させた。混合物を室温にまで冷却し、蒸発させた。残渣を水(100mL)
で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を水性Na2S2O3溶液(100mL×2)及
びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100％v/v)で精製すると、化合
物319Aが得られた。
化合物A4(5.7g、26.8mmol)のTHF(120mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、14.4mL、36m
mol)を、窒素下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、化合物319A(3.6g、
9mmol)のTHF(30mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で5分間撹拌し、飽和水性塩化アンモ
ニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層をブライン(
200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、9％v/v)で精製すると、化合
物319Bが得られた。
AcOH(5mL)、THF(2mL)、及び水(2mL)中の化合物319B(100mg)の混合物を40℃で一晩撹拌
した。該混合物を室温にまで冷却し、ブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で
抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でpH 8に調整し、分離した。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物319Cが
得られた。
化合物319C(1.5g、4.2mmol)のTHF(30mL)溶液に、DIBAL-H(トルエン中1.5N、12mL、17mm
ol)を、窒素下、-80℃で滴加した。混合物を、窒素下、-70℃で0.5時間撹拌し、水性塩化
水素溶液(1N、50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、55％v/v)で精製すると、化
合物319Dが得られた。
化合物319D(1.48g、4mmol)及びトリエチルアミン(1.2g、12mmol)のTHF(30mL)溶液に、M
sCl(0.52g、4.6mmol)を、窒素下、-20℃で滴加した。混合物を、窒素下、-15℃で1時間撹
拌し、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50m
L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物319Eが得られた。
化合物319E(1.74g、4mmol)のTHF(50mL)溶液に、ピロリジン(2.8g、40mmol)を添加した
。混合物を50℃で一晩撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢
酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物319Fが得られた。
化合物319F(550mg、1.34mmol)のエタノール(20mL)溶液に、LiOH・H2O(225mg、5.37mmol
)の水(5mL)溶液を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。エタノールを除去した後、
混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物319Gが得られた。
DMF(3mL)中の化合物319G(100mg、0.36mmol)、化合物133D(88mg、0.36mmol)、及びHATU(
275mg、0.72mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると
、化合物319が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例320)
Figure 2019182869
2-クロロベンゼンチオール(7.2g、50mmol)のDMSO(20mL)溶液に、カリウムtert-ブトキ
シド(6.7g、60mmol)を、窒素下、5℃で何回かに分けて添加した。反応混合物を25℃で15
分間撹拌した。上記の溶液に、DMSO(10mL)中のブロモシクロプロパン(12g、100mmol)を滴
加した。反応混合物を、窒素下、80℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、
濃い色の溶液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチルの混合物(60mL×3)で抽出した。合わせた
有機相をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮
すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物320Aが得られた。
化合物320A(36g、195.6mmol)の無水ジクロロメタン(600mL)溶液に、Br2(37.6g、235mmo
l)を5℃で滴加した。反応混合物を25℃で22時間撹拌した。これを、水(200mL)、飽和チオ
硫酸ナトリウム(200mL)、及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物として得られた。該粗生成物をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物32
0Bが得られた。
-70℃に維持した化合物320B(23.6g、90mmol)の無水THF(400mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサ
ン中2.5M、36.4mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応混合物を-70℃で40分間
撹拌した後、無水THF(20mL)に溶解した化合物A4(11.9g、30mmol)を、-70℃〜-50℃の内部
温度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を1時
間撹拌させておいた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢
酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物320Cが得られた。粗生成物
をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル
、5％〜10％v/v)で精製すると、純粋な化合物320Cが得られた。
テトラヒドロフラン、水、及び氷酢酸の混合物(145mL、1/1/3、v/v/v)中の化合物320C(
7.0g、13.5mmol)の溶液を25℃で30時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、余分
な溶媒を除去した。残渣を氷水(20g)に注ぎ入れ、水性水酸化ナトリウム(1N)及び飽和水
性重炭酸ナトリウム溶液でpH 7〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した
。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％〜50％v/v)でさらに精製すると、化合
物320Dが得られた。
-78℃に維持した化合物320D(2.4g、5.9mmol)の無水THF(50mL)溶液に、水素化ジイソブ
チルアルミニウム(トルエン中1.5M、16mL)を窒素雰囲気下で15分間かけて滴加した。反応
混合物を-70℃で1時間撹拌した後、HCl(2N)の溶液を該混合物にゆっくりと添加した。反
応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％〜67％v/v)でさらに精製すると、化合物3
20Eが得られた。
THF(30mL)に溶解した化合物320E(1.69g、4.15mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.26g
、12.5mmol)を添加した。混合物を-30℃冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(526mg、
4.57mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応混合物を-30℃で1.5時間撹
拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物320Fが
得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物320F(910mg、1.88mmol)のTHF(60mL)溶液に、ピロリジン(1.33g、18.8mmol)を添
加した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸
エチル(60mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、7％v/v)で精製すると、化合物
320Gが得られた。
化合物320G(548mg、1.19mmol)のエタノール(14mL)及び水(2mL)溶液に、LiOH・H2O(200m
g、4.77mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を水(10m
L)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物32
0Hが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物320H(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物133D(56mg、0.23m
mol)及びHATU(131mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。該混合
物を分取HPLCで精製すると、化合物320が得られた。LC-MS(m/z) 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例321)
Figure 2019182869
 化合物258A(960mg、4.0mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi(1.6mL、ヘキサン中2.5M、4.0
mmol)を、窒素雰囲気下、-60℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。化
合物のシュウ酸ジエチル(1.75g、12.0mmol)を添加した。得られた混合物を-60℃でさらに
30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチ
ル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢
酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物321Aが得られた。
化合物321A(160mg、0.61mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(51mg、1.22mmol)及び水(
1.0mL)を添加した。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で中和した
。得られた混合物を蒸発させた。残渣を水(5mL)に溶解させた。混合物を酢酸エチル(10mL
×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物321Bが
得られた。
化合物321B(70mg、0.30mmol)のDMF(4mL)溶液に、中間体G(93mg、0.30mmol)及びHATU(81
mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を20℃で5時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精
製すると、化合物321が得られた。LC-MS(m/z) 525[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例322)
Figure 2019182869
ジクロロメタン(2mL)中の化合物318C(80mg、0.272mmol)、中間体C(81mg、0.272mmol)、
及びHATU(155mg、0.408mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン
(100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物322が得られた。LC-MS(ESI
) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例323)
Figure 2019182869
化合物266B(1.6g、6.7mmol)のTHF(70mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、3.2mL、8mmo
l)を、窒素下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、シュウ酸ジエチル(1.
96g、13.4mmol)をこの温度で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライ
ン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると
、化合物323Aが得られた。
化合物323A(259mg、1mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(84mg、2mmol)の水(3mL)溶液
を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。THFを除去した後、混合物を水性HCl溶液(1N)
でpH 1に酸性化し、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ジクロロメタン溶液として次の工程にそのまま使用した。
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(3mL)中の、ジクロロメタン溶液(115mg、0.5mmol)中の化
合物323Bと、中間体C(150mg、0.5mmol)と、HATU(380mg、1mmol)との混合物を室温で一晩
撹拌した。該混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物323が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例324)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)及びDMF(3mL)中の、ジクロロメタン溶液中の化合物323B(115mg、
0.5mmol)と、中間体G(155mg、0.5mmol)と、HATU(380mg、1mmol)との混合物を室温で一晩
撹拌した。該混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物324が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例325)
Figure 2019182869
 化合物325A(1.63g、10.0mmol)及びエチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(1.49g、11.0m
mol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、塩化チタン溶液(ジクロロメタン中1M、20mL、20.0m
mol)を-10℃で滴加した。温度を〜10℃で維持しながら、混合物を4時間撹拌した。混合物
を氷水に注ぎ入れ、その後、ジエチルエーテル(50mL×3)で抽出した。得られた生成物を
減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3
0％v/v)で精製すると、化合物325Bが得られた。
化合物325B(263mg、1.00mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH・H2O(63mg、1.50mmol)及び水(
1.0mL)を添加した。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で中和した
。得られた混合物を蒸発させた。残渣を水(5mL)に溶解させた。混合物を酢酸エチル(10mL
×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物325Cが
得られた。
化合物325C(71mg、0.31mmol)のDMF(4mL)溶液に、中間体C(92mg、0.31mmol)及びHATU(81
mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を20℃で5時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精
製すると、化合物325が得られた。LC-MS(m/z) 514[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例326)
Figure 2019182869
 化合物G7(3.8g、8.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、SOCl2(3.05g、25.7mmol)を
、窒素下、0℃で滴加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液でpH 8に調整し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物326
Aが得られた。
化合物326A(600mg、1.30mmol)のメタノール(20mL)溶液に、K2CO3(89mg、0.65mmol)及び
Pt/C(60mg)を添加した。得られた混合物を、H2下、25℃で12時間撹拌した。該混合物を濾
過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物326Bが得られた。
化合物326B(288mg、0.67mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、PdCl2(30mg)を添加した
。得られた混合物を、H2下、室温で12時間撹拌した。該混合物を濾過した。濾液を水(20m
L)及びNH3・H2O(20mL)で処理した。混合物を10分間室温で撹拌し、ジクロロメタン(50mL
×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、化合物326Cが得られた。
ジクロロメタン(20mL)中の化合物326C(90mg、0.3mmol)、中間体C(75mg、0.3mmol)、及
びHATU(170mg、0.47mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し
、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物326が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 521[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例327)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物273C(90mg、0.41mmol)、HATU(234mg、0.62mmol)、及び中間体I(121
mg、0.41mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し
、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
、分取HPLCで精製すると、化合物327が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 498[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例328)
Figure 2019182869
 DMF(80mL)中の化合物328A(2.4g、10mmol)、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン(4g、30mmol)
、及びTBAC(2.7g、10mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(224mg、1mmol)を添加した。反応混合物
を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、得られた混合物を室温にまで冷却
し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が
得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物328Bが得られた。
化合物328B(2.64g、10mmol)の無水THF(30mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(458
mg、12mmol)を、窒素下、0℃で何回かに分けて添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し
、水(2mL)の添加によりクエンチした。得られた沈殿物を濾過した。濾液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させると、化合物328Cが得られた。
化合物328C(2.2g、0.01mol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、デス・マーチンペルヨー
ジナン(845mg、0.02mol)を添加した。4時間後、反応混合物をブライン(50mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v
/v)で精製すると、化合物328Dが得られた。
化合物328D(218mg、1mmol)及びNaCN(74mg、1.5mmol)のメタノール(5mL)懸濁液に、AcOH
(1mL)を慎重に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去した後、
残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v)で精製すると、化合物328Eが得
られた。
化合物328E(2.5g、10mmol)のメタノール(50mL)溶液を、HClガス下、室温で6時間撹拌し
た。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残
渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮すると、化合物328Fが得られた。
化合物328F(2.9g、10mmol)及びデス・マーチンペルヨージナン(6.3g、15mmol)のジクロ
ロメタン(50mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をブライン(
50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣が得られた。粗生
成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、20％〜30％v/v)で精製すると、化合物328Gが得られた。
化合物328G(2.9g、10mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、DAST(3mL、41.3mmol)を室
温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水(50mL
×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、残渣
が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エ
ーテル中の酢酸エチル、20％〜40％v/v)で精製すると、化合物328Hが得られた。
エタノール/水(40mL/4mL)中の化合物328H(3.1g、10mmol)及びLiOH・H2O(1.2g、28.4mmo
l)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を水性HCl溶液(2N、1.
5mL)でpH 6に調整した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、水(50
mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化
合物328Iが得られた。
DMF(5mL)中の化合物328I(142mg、0.5mmol)及び中間体G(232mg、0.75mmol)の混合物に、
HATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた溶液を酢酸エ
チル(30mL)で希釈した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタ
ノール、10％〜55％v/v)で精製すると、化合物328が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 577[M+H
]+;
Figure 2019182869
(実施例329)
Figure 2019182869
 -70℃に維持した化合物329A(19.8g、85.4mmol)の無水THF(600mL)溶液に、n-BuLi(ヘキ
サン中2.5M、34.5mL)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。反応混合物を-70℃で40分
間撹拌した後、無水THF(50mL)に溶解した化合物A4(12g、30.4mmol)を、-70℃〜-50℃の内
部温度を維持する速度で、該冷溶液にゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を1
時間撹拌させておいた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、
酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物329Bが得られた。粗生成
物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物329Bが得られた。
テトラヒドロフラン、水、及び氷酢酸の混合物(153mL、1/1/3、v/v/v)中の化合物329B(
7.4g、15.1mmol)の溶液を25℃で30時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、余分
な溶媒を除去した。残渣を氷水(20g)に注ぎ入れ、水性水酸化ナトリウム(1N)及び飽和水
性重炭酸ナトリウム溶液でpH 7〜8に調整した。混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した
。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％〜50％v/v)でさらに精製すると、化合
物329Cが得られた。
-78℃に維持した化合物329C(3.0g、8mmol)の無水THF(140mL)溶液に、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(トルエン中1.5M、25mL)を窒素雰囲気下で15分間かけて滴加した。反応混
合物を-70℃で1時間撹拌した後、HCl(2N、40mL)の溶液を該混合物にゆっくりと添加した
。反応混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮すると、粗目的化合物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％〜150％v/v)でさらに精製すると、化
合物329Dが得られた。
THF(100mL)に溶解した化合物329D(2.30g、6.10mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.90
g、18.81mmol)を添加した。混合物を-30℃冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(0.80g
、6.98mmol)を15分間かけて滴加した。添加が終了した後、反応混合物を-30℃で1.5時間
撹拌し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物3
29Eが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
化合物329E(3.81g、6.10mmol)のTHF(100mL)溶液に、ピロリジン(11g、154mmol)を添加
した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸
エチル(150mL×2)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合
物329Fが得られた。
化合物329F(1.33g、3.08mmol)のエタノール(30mL)及び水(7mL)溶液に、LiOH・H2O(570m
g、13.51mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を水(50
mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブラ
イン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物32
9Gが得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
ジクロロメタン(20mL)中の中間体C(80mg、0.32mmol)、化合物329G(116mg、0.39mmol)、
及びHATU(187mg、0.49mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(
100mL)で希釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物329が得られた。LC-MS(ESI
) m/z: 523[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例330)
Figure 2019182869
 4-ブロモ-1H-ピラゾール(2.92g、20.0mmol)の無水DMF(50mL)溶液に、2-ブロモプロパン
(3.69g、30.0mmol)及び炭酸カリウム(6.90g、50mmol)を室温で添加した。反応混合物を10
時間撹拌した。該混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わ
せた有機抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾
過した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、化合物330Aが得られた。
化合物330A(189mg、1.0mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、中間体175B(304mg、1.0m
mol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.05mmol)、炭酸ナトリウム(318mg、3.0mmol)、及び水(1mL)を
窒素下で添加した。反応混合物を110℃で2時間撹拌した。得られた混合物を25℃に冷却し
た。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、化合物330Bが得られた。
化合物330B(25mg、0.10mmol)のDMF(2mL)溶液に、中間体C(30mg、0.10mmol)及びHATU(57
mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精
製すると、化合物330が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例331)
Figure 2019182869
 6-ブロモ-1H-インドール(6g、30mmol)のDMF(150mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60
％懸濁液、2.4g、60mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、2-ヨードプロ
パン(7.6g、45mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(
300mL)で希釈した。有機層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物331Aが得られた。
化合物331A(476mg、2mmol)のTHF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1mL、2.4mmol
)を、窒素下、-78℃で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、シュウ酸ジエチル(584
mg、4mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(100m
L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物3
31Bが得られた。
化合物331B(368mg、1.42mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(120mg、2.84mmol)の水(3
mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。THFを除去した後、混合物を水性HCl
溶液(1N)でpH 1に酸性化し、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ジクロロメタン溶液として次の工程にそのまま使用した。
ジクロロメタン(10mL)及びDMF(3mL)中の、ジクロロメタン溶液中の化合物331C(115mg、
0.5mmol)と、中間体C(150mg、0.5mmol)と、HATU(380mg、1mmol)との混合物を室温で一晩
撹拌した。該混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物331が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 510[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例332)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(10mL)及びDMF(3mL)中の、ジクロロメタン溶液中の化合物331C(115mg、
0.5mmol)と、中間体G(155mg、0.5mmol)と、HATU(380mg、1mmol)との混合物を室温で一晩
撹拌した。該混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物332が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 524[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例333)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(3mL)及びDMF(3mL)の混合物中の中間体X(80mg、0.29mmol)の溶液に、化
合物133D(72mg、0.29mmol)及びHATU(165mg、0.43mmol)を添加した。混合物を室温で4時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物333が得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例334)
Figure 2019182869
 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(1.0g、3.89mmol)の1,2-エタンジオー
ル(12mL)溶液に、80％のヒドラジン一水和物(0.6mL、7.78mmol)を室温で添加した。反応
混合物を、マイクロ波中、200℃で4.5時間撹拌し、室温にまで冷却し、水(50mL)でクエン
チした。沈殿した固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物334A
が得られた。
DMF(15mL)中の化合物334A(1.9g、9.05mmol)に、氷浴冷却しながら、水素化ナトリウム(
ミネラル中60％、398mg、9.96mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、2-ヨード
プロパン(2.7mL、27.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモ
ニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜20％v/v)で精
製すると、化合物334B及び化合物334Cが得られた。
ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物334C(400mg、1.59mmol)、化合物175B(483mg、1
.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg、0.08mmol)、及びK2CO3(658mg、4.77mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、セライトに通して濾過し
た。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1
N)でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物334Dが得られた。
DMF(5mL)中の化合物334D(80mg、0.25mmol)、HATU(143mg、0.37mmol)、及び中間体G(78m
g、0.25mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物334が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 615[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例335)
Figure 2019182869
 ジオキサン(5mL)及び水(5mL)中の化合物334B(460mg、1.82mmol)、化合物175B(553mg、1
.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg、0.09mmol)、及びK2CO3(753mg、5.46mmol)の混合物を、窒
素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、セライトに通して濾過し
た。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1
N)でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL
×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物335Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物335A(80mg、0.25mmol)、HATU(143mg、0.37mmol)、及び中間体C(74m
g、0.25mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物335が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例336)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物335A(80mg、0.25mmol)、HATU(143mg、0.37mmol)、及び中間体G(78m
g、0.25mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物336が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 615[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例337)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物334D(80mg、0.25mmol)、HATU(143mg、0.37mmol)、及び中間体C(74m
g、0.25mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物337が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 601[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例338)
Figure 2019182869
 中間体I(172mg、0.58mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物242F(140mg、0.58mm
ol)及びHATU(332mg、0.87mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得
られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)
で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製す
ると、化合物338が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 519[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例339)
Figure 2019182869
 1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼン(44mg、0.22mmol)、化合物296B(110mg、0.22mmol)、
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6mg、8.2μmol)
、炭酸ナトリウム(47mg、0.44mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、
窒素雰囲気下、80℃で2時間で撹拌した。冷却した後、反応混合物を水(5mL)で処理し、酢
酸エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の油状物として得られた。該油状物を分取HPLCで
精製すると、化合物339が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 561[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例340)
Figure 2019182869
 DMF(15mL)中の6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(1.9g、9.05mmol)に、氷浴冷却しな
がら、水素化ナトリウム(ミネラル中60％、398mg、9.96mmol)を添加した。混合物を室温
で30分間撹拌し、ヨードメタン(0.94mL、27.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時
間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した
。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチ
ル、0％〜90％v/v)で精製すると、化合物340A及び化合物340Bが得られた。
ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物340B(500mg、2.23mmol)、化合物175B(678mg
、2.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg、0.11mmol)、及びK2CO3(923mg、6.69mmol)の混合物を、
窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した
。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)
でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物340Cが得られた。
DMF(5mL)中の化合物340C(70mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、及び中間体G(75m
g、0.24mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物340が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例341)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物340C(70mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、及び中間体C(71m
g、0.24mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物341が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例342)
Figure 2019182869
 ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物340A(500mg、2.23mmol)、化合物175B(678mg
、2.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg、0.11mmol)、及びK2CO3(923mg、6.69mmol)の混合物を、
窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、セライトに通して濾過
した。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液
(1N)でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50m
L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物342Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物342A(70mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、及び中間体C(71m
g、0.24mmol)の混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、
化合物342が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 573[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例343)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物273C(90mg、0.41mmol)、HATU(234mg、0.62mmol)、及び中間体G(127
mg、0.41mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し
、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
、分取HPLCで精製すると、化合物343が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 512[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例344)
Figure 2019182869
 DMF(400mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(21.8g、100mol)
及びK2CO3(110g、800mol)の混合物に、2-ヨードプロパン(20mL、200mol)を添加した。混
合物を70℃で4時間撹拌した。これを室温に冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL
)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。有機層を水
(900mL×5)及びブライン(900mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、
フラッシュシリカゲル上でのシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチ
ル、10％v/v)で精製すると、化合物344Aが得られた。
塩化メチレン(40mL)中の化合物344A(4.3g、16.5mol)及びm-クロロペルオキシ安息香酸(
5.7g、33モル)の混合物を窒素下で一晩還流させた。冷却した混合物を濾過し、沈殿物を
塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を水性重炭酸ナトリウム(40mL×3)及
びNaCl(40mL)で洗浄し、濃縮すると、固体が得られた。該固体をMeOH(27mL)に溶解させた
。10％NaOH(9mL)の溶液を冷却しながら添加した。室温で45分間撹拌した後、混合物を濃
縮し、5％NaOH(100mL)を添加した。溶液をエーテル(80mL×2)で洗浄した。塩基性溶液を
濃HClで酸性化し、エーテル(80mL×2)で抽出した。エーテル抽出物を水性重炭酸ナトリウ
ム(100mL×3)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物344Bが得られた。
DMF(60mL)中の化合物344B(4.2g、17mol)及びK2CO3(3.5g、26mol)の混合物に、ヨードメ
タン(1.27mL、20mol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。これを濾過した。ケー
キを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽
出した。有機層を水(100mL×5)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲル上でのシリカ上でのカラムクロマトグラフィー
(石油中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、化合物344Cが得られた。
化合物344C(6.37g、24mmol)のTHF(70mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、10mL、24mmol)を、窒素
下、-60℃で添加した。これを-60℃で0.5時間撹拌した。その後、これに化合物A4(3.21g
、8mmol)のTHF(20mL)溶液を添加した。混合物を-60℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物344Dが得られた。
化合物344D(3.89g、7.5mmol)のTHF(30mL)溶液に、CH3COOHでpH 6〜7に調整しておいたT
BAF(1M、2.2mL)を添加した。混合物を35℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加した。これ
を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると、化合物344Eが得られた。
化合物344E(1.54g、3.70mmol)の無水THF(35mL)溶液に、DIBAL-H(1.5M、5mL、7.5mmol)
を、窒素下、-60℃でゆっくりと滴加した。これを-65℃で0.5時間撹拌した。その後、DIB
AL-H(1.5M、5mL、7.5mmol)を反応液に添加した。これを-65℃でさらに0.5時間撹拌した。
HCl(2M)の溶液を添加して、反応液をクエンチした。これを酢酸エチル(50mL)で抽出し、
ブライン(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物
が得られた。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物344Fが得られた。
化合物344F(1.04g、2.56mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、5.12mmol)のジクロロメタ
ン(30mL)溶液に、MsCl(0.22mL、2.81mmol)を-30℃で添加し、得られた混合物を-30℃で2
時間撹拌した。これを水(20mL)で処理した。有機層を水(40mL×2)及びブライン(50mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物344Gが得られた。
化合物344G(1.2g、2.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、ピロリジン(2.3mL、25mmol)を添加し
た。混合物を50℃で一晩撹拌した。これを水(20mL)で処理し、酢酸エチル(10mL×3)で抽
出し、ブライン(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン中のメタノール、20％v/v)で精製すると、化合物344Hが得られた。
化合物344H(840mg、1.8mmol)のMeOH(30mL)溶液に、10％Pd(OH)2(150mg)を添加した。溶
液を、H2雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。該溶液を濾過した。濾液を濃縮すると、粗化
合物344Iが得られた。
DMF(4mL)中の化合物344I(72mg、0.22mmol)、化合物133D(49mg、0.20mmol)、及びHATU(9
1mg、0.24mmol)の混合物を20℃で15時間撹拌した。これを分取HPLCで精製すると、化合物
344が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例345)
Figure 2019182869
 1,4-ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の化合物345A(500mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(86m
g、0.1mmol)、エチル 2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
イル)フェニル)アセテート175B(638mg、2.1mmol)、及びK2CO3(668mg、6.3mmol)の混合物
を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。該混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、水(50mL)で
希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 2に酸性化し、ジ
クロロメタン(10mL×3)で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過すると、化合物345B/ジクロロメタン溶液が得られた。化合物345Bのジクロロメ
タン溶液を、それ以上精製することなく、次の工程にそのまま使用した。
ジクロロメタン中の化合物345B(15mL、先の工程からのもの)及びDMF(3mL)の溶液に、中
間体C(155mg、0.5mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。該混合物を濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物345が得られた。L
C-MS(ESI) m/z: 586[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例346)
Figure 2019182869
 化合物346Bのジクロロメタン溶液(15mL、先の工程からのもの)に、中間体G(155mg、0.5
mmol)及びHATU(380mg、1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を濃
縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製すると、化合物346が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 6
00[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例347)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物342A(70mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、DIPEA(0.04mL、0
.24mmol)、及び中間体G(75mg、0.24mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を分
取HPLCで直接精製すると、化合物347が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 587[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例348)
Figure 2019182869
 DMF(4mL)中の化合物344I(72mg、0.22mmol)、化合物242F(48mg、0.20mmol)、及びHATU(9
1mg、0.24mmol)の混合物を20℃で15時間撹拌した。これを分取HPLCで精製すると、化合物
348が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例349)
Figure 2019182869
 1,2-ジクロロエタン(20mL)中の3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(1.0g、4.5mmol)
、シクロプロピルボロン酸(0.8g、9mmol)、Cu(OAc)2(1.6g、9mmol)、Na2CO3(0.9g、9mmol
)、ビピリジン(1.4g、9mmol)、及び4Åのモレキュラシーブ粉末(5g)の混合物を30℃で72
時間撹拌した。濾過した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(30mL×2)及び
ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物が得
られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテ
ル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製すると、化合物349Aが得られた。
化合物349A(342mg、1.3mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、0.6mL
、1.5mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(0.97g、6.6mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液にこの温度で移した。該溶液を-78
℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(50
mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物349Bが得られ、こ
れを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物349B(0.26g、0.9mmol)及びLiOH・H2O(77mg、1.8mmol)
の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及
びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる
逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物349Cが
得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物349D(77mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中
間体G(93mg、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で
希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物349が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 549[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例350)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)中の化合物349D(77mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中
間体C(89mg、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で
希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物350が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 535[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例351)
Figure 2019182869
 3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(1.0g、4.5mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH(198mg
、5mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌し、2-ヨードプロパン(1.53g、9mmol)
を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(
50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0％〜10％v/v)で精製
すると、化合物351Aが得られた。
化合物351A(343mg、1.3mmol)の無水THF(10mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5N、0.6mL
、1.5mmol)を、窒素下、-78℃で添加した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌し、シュウ
酸ジエチル(0.97g、6.6mmol)の無水THF(5mL)撹拌溶液にこの温度で移した。該溶液を-78
℃で1時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加によりクエンチし、水(50
mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物351Bが得られ、こ
れを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
THF(5mL)及び水(2mL)中の化合物351B(0.27g、0.9mmol)及びLiOH・H2O(77mg、1.8mmol)
の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL×2)及
びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、溶離剤を用いる
逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール、0％〜7％v/v)で精製すると、化合物351Cが
得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の化合物351C(77mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中
間体G(93mg、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で
希釈し、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物351が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 551[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例352)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物351C(77mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中間体C(89mg
、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水
(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物352が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 537[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例353)
Figure 2019182869
 1,4-ジオキサン(200mL)中の1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(5g、23mmol)、5-ブロモ-1H-
インダゾール(4.4g、23mmol)、CuI(428mg、2.3mmol)、L-プロリン(518mg、4.5mmol)、及
びK3PO4(9.55g、45mmol)の混合物を、窒素下、還流状態で24時間撹拌した。得られた混合
物を室温に冷却した。該混合物を水(200mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、
飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物353Aが得られた。
化合物353A(650mg、2.2mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(1.1mL、2.7mmol)を、窒素下
、-78℃で滴加した。得られた混合物を-78℃で15分間撹拌した。得られた混合物に、シュ
ウ酸ジエチル(1.6g、11.2mmol)を素早くすぐに添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽
出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で
精製すると、化合物353Bが得られた。
化合物353B(130mg、0.42mmol)のTHF(5mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH・H2O(35mg、0.83mm
ol)を-20℃で滴加した。得られた混合物を-20℃で1時間撹拌した。該混合物を希HClでpH
1に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、その後、有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物353Cが得られた。
DMF(5mL)中の化合物353C(100mg、0.35mmol)、中間体353G(109mg、0.35mmol)、及びHATU
(210mg、0.53mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、ジ
クロロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物353が得られた。LC-MS(E
SI) m/z: 577[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例354)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物354A(100mg、0.35mmol)、中間体G(109mg、0.35mmol)、及びHATU(21
0mg、0.53mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物354が得られた。LC-MS(ESI)
m/z: 577[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例355)
Figure 2019182869
 テトラヒドロフラン(30mL)中の1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン(2.0g、10mmol)の
混合物を-70℃で維持し、臭化メチルマグネシウム(3M、6.7mL)を-70℃で添加した。反応
混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2
)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜25％v/v)で精製すると、化合物355Aが得
られた。
化合物175B(616mg、2mmol)、化合物355A(428mg、2mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(168mg、0.2mol)、炭酸ナトリウム(424mg、4
mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間撹
拌した。冷却した後、反応混合物を水(30mL)で処理し、酢酸エチル(30mL×3)で洗浄し、
塩酸(1M)でpH 2.0に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物355Bが得られた。
DMF(3.5mL)中の化合物355B(100mg、0.35mmol)、中間体G(108mg、0.35mmol)、及びHATU(
266mg、0.70mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製する
と、化合物355が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例356)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(5mL)中の化合物296A(150mg、0.54mmol)、中間体C(175mg、0.59mmol)、
及びHATU(308mg、0.81mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を水(10mL)でクエ
ンチし、ジクロロメタン(5mL×2)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物356Aが得
られた。
2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(34mg、0.15mmol)、化合物356A(75mg、0.15mm
ol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7mg、8.2
μmol)、炭酸ナトリウム(44mg、0.30mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合
物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水(5mL)で処理し
、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した。溶液を重炭酸ナトリウム溶液でpH
＝8.0に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮すると、化合物356が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 563[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例357)
Figure 2019182869
 1-ブロモ-4-イソプロピルベンゼン(30mg、0.15mmol)、化合物356A(75mg、0.15mmol)、[
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7mg、8.2μmol)
、炭酸ナトリウム(32mg、0.30mmol)、水(0.5mL)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、
窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水(5mL)で処理し、酢酸
エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物357が得られた。LC-MS(ESI) m/
z: 547[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例358)
Figure 2019182869
2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(49mg、0.23mmol)、化合物296B(110mg、0.23m
mol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8.4mg、1
0μmol)、炭酸カリウム(49mg、0.46mmol)、水(1mL)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物
、窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。冷却した後、水(5mL)を添加し、混合物を酢酸
エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黒色の油状物と
して得られた。該油状物を分取HPLCで精製した。溶液を重炭酸ナトリウム溶液でpH＝8.0
に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮すると、化合物358が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 577[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例359)
Figure 2019182869
 化合物175B(1.29g、4.24mmol)のDMF(20mL)及び水(20mL)撹拌溶液に、Na2CO3(1.12g、10
.6mmol)、Pd(PPh3)4(247mg、0.21mmol)、及び2-ブロモ-5-クロロチオフェン(838mg、4.24
mmol)を添加した。混合物を、窒素下、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフィー(水中のメタノール(0.05％のNH3.H2Oを含む)
、0％〜40％v/v)で精製すると、化合物359Aが得られた。
中間体S(55mg、0.22mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物359A(50mg、0.18mmol
)及びHATU(107mg、0.28mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得ら
れた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で
抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製する
と、化合物359が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 543[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例360)
Figure 2019182869
 中間体C(100mg、0.34mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物359A(75mg、0.28mmo
l)及びHATU(160mg、0.42mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得
られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)
で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製す
ると、化合物360が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例361)
Figure 2019182869
DMF(200mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(21g、97mol)及び
K2CO3(20g、145mmol)の混合物に、ヨードメタン(16.3g、115mmol)を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。該混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出した
。有機層を水(500mL×3)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮すると、化合物361Aが得られた。
塩化メチレン(200mL)中の化合物361A(15.6g、66.9mmol)及びm-クロロペルオキシ安息香
酸(23g、133.9mmol)の混合物を40℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、沈殿物を塩化メ
チレンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を水性重炭酸ナトリウム(100mL×3)及びブラ
イン(100mL)で洗浄し、濃縮すると、黄色の油状物が得られた。粗化合物をMeOH(300mL)に
溶解させた。33％NaOH(30mL)の溶液を冷却しながら添加した。室温で2時間撹拌した後、
混合物を濃HClで酸性化し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。抽出物を水性重炭酸ナト
リウム(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗化合物36
1Bが得られた。
DMF(100mL)中の化合物361B(10.3g、46.6mmol)及びK2CO3(12.9g、93.2mmol)の混合物に
、2-ブロモプロパン(11.5g、93.2mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。該混
合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層を水(300mL×3)及
びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5％v/v)で精製すると、
化合物361Cが得られた。
化合物361C(8.43g、32mmol)のTHF(100mL)溶液に、n-BuLi(2.4M、13.2mL、33.1mmol)を
、窒素下、-78℃で添加した。これを-78℃で10分間撹拌した。化合物A4(4.2g、10.68mmol
)のTHF(10mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶
液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石
油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物361Dが得られた。
化合物361D(5g、9.62mmol)のTHF(25mL)、水(25mL)、及び酢酸(75mL)溶液を35℃で一晩
撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(
200mL)で抽出した。有機層を水性重炭酸ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、33％v/v)で精製すると、化合物361Eが得ら
れた。
化合物361E(1.6g、3.95mmol)の無水THF(70mL)溶液に、DIBAL-H(1M、15.8mL、15.8mmol)
を、窒素下、-78℃でゆっくりと滴加した。これを-78℃で1時間撹拌した。HCl(2M、20mL)
の溶液を添加して、反応液をクエンチした。これを酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブライン
(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エ
チル、50％v/v)で精製すると、化合物361Fが得られた。
化合物361F(1.44g、3.53mmol)及びトリエチルアミン(1.07g、10.6mmol)のジクロロメタ
ン(30mL)溶液に、MsCl(445mg、3.89mmol)を-30℃で添加し、得られた混合物を-30℃で1時
間撹拌した。これを、水(100mL)、ジクロロメタン(100mL)で処理した。有機層を水(40mL
×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合
物361Gが得られた。
化合物361G(1.71g、3.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、ピロリジン(2.61g、36mmol)を添加し
た。混合物を50℃で一晩撹拌した。これを水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×3)で
抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン中のメタノール、5％v/v)で精製すると、化合物361Hが得られた。
化合物361H(1.25g、2.71mmol)のエタノール(24mL)溶液に、LiOH・H2O(456mg、10.86mmo
l)を添加した。溶液を80℃で一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(
100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、
粗化合物361Iが得られた。
ジクロロメタン(2mL)中の化合物361I(100mg、0.306mmol)、中間体C(69mg、0.306mmol)
、及びHATU(174mg、0.459mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタ
ン(50mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物361が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 553[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例362)
Figure 2019182869
 DMF(250mL)中の化合物C3(31g、150mol)及びLi2CO3(22.4g、310mol)の混合物に、3-ブロ
モ-2-メチルプロパ-1-エン(31.9mL、310mol)を添加した。混合物を55℃で48時間撹拌し、
室温にまで冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(500mL)
で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を飽和水性LiCl溶液(100mL×5)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリ
カゲル上でのカラムシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル
、5％v/v)で精製すると、化合物362A及び化合物362A'の混合物が得られた。
化合物362A及び化合物362A'(23g、88.5mmol)のギ酸(200mL)溶液を撹拌し、2時間加熱還
流させた。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン(200mL)で希釈した。混合物を、飽
和水性重炭酸ナトリウム溶液で、0℃でpH 9に慎重に調整し、ジクロロメタン(100mL×3)
で抽出した。合わせた有機相を水(50mL×2)及びブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲ
ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)
で精製すると、化合物362B及び化合物362B'の混合物が得られた。
-60℃に維持した化合物362B及び化合物362B'(3.8g、14.6mmol)の無水THF(80mL)溶液に
、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、6.0mL、15.1mmol)を窒素雰囲気下で20分間かけて滴加した。
反応混合物を-60℃で40分間撹拌した後、化合物A4(1.93g、4.87mmol)の無水THF(20mL)溶
液をゆっくりと添加した。添加が終了した後、溶液を-60℃で0.5時間撹拌させておいた。
反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)
で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5％〜10％v/v)で精製すると、化合物36
2Cが得られた。
テトラヒドロフラン、水、及び氷酢酸の混合物(25mL、1/1/3 v/v/v)中の化合物362C(1.
1g、2.13mmol)の溶液を35℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、余分な
溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)に注ぎ入れた。混合物を飽和水性
重炭酸ナトリウム溶液でpH 7〜8に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた
有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する
と、粗目的化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50％v/v)でさらに精製すると、化合物362Dが得
られた。
-78℃に維持した化合物362D(690mg、1.71mmol)の無水THF(20mL)溶液に、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム(トルエン中1.0M、6.85mL)を窒素雰囲気下で15分間かけて滴加した。
反応混合物を-70℃で1時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液の飽和溶液(10mL)を該混合
物にゆっくりと添加した。反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL)及びブ
ライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗目的
化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル中の酢酸エチル、50％〜87％v/v)でさらに精製すると、化合物362Eが得られ
た。
無水THF(15mL)に溶解した化合物362E(600mg、1.48mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0
.62mL、4.44mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却し、その後、塩化メタンスルホニル(
0.17mL、2.22mmol)を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を-40℃で2時間撹拌し、
水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた
。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の
酢酸エチル、50％v/v)で精製すると、化合物362Fが得られた。
化合物362F(320mg、0.66mmol)のTHF(10mL)溶液に、ピロリジン(0.55mL、6.6mmol)を添
加した。反応混合物を50℃まで16時間加熱しておいた。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸
エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物をシリカゲル上での
フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、8％v/v)で精製す
ると、化合物362Gが得られた。
化合物362G(215mg、0.47mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、20％Pd(OH)2(45mg)を添
加した。混合物を、水素下、室温で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を蒸発させると、化
合物362Hが得られた。
化合物362H(93mg、0.29mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物133D(70mg、0.29m
mol)及びHATU(164mg、0.43mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。
得られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×
3)で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製
すると、化合物362が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 551[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例363)
Figure 2019182869
中間体G(112mg、0.36mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物359A(80mg、0.30mmo
l)及びHATU(171mg、0.45mmol)を添加した。混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。得
られた混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)
で抽出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製す
ると、化合物363が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例364)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(2mL)中の化合物361I(100mg、0.306mmol)、化合物242F(74mg、0.306mmo
l)、及びHATU(174mg、0.459mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメ
タン(50mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物364が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 549
[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例365)
Figure 2019182869
 2-ブタノン(80mL)中の4-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.56g、0.01mol)、ジ
エチル 2-ブロモマロネート(2.38g、0.01mol)、及びK2CO3(1.38g、0.01mol)の混合物を一
晩還流させた。反応が終了した後、得られた混合物を室温にまで冷却し、水に注ぎ入れ、
希水性硫酸溶液(2N)でpH 2に酸性化し、エーテル(40mL×3)で抽出した。有機溶媒を除去
した後、残渣をアルコールカリ(20mLのアルコールと2gの固体水酸化カリウムから調製し
たもの)に溶解させ、2時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣を水(20mL)に溶解させた。水
層を希水性硫酸溶液(2N)でpH 2に酸性化し、固体を沈殿させた。形成された固体を濾過に
より回収し、水(20mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物365Aが得られた。
化合物365A(1.98g、10mmol)及び銅粉(0.4g)の溶液をキノリン(20mL)中で2時間還流させ
た。室温にまで冷却した後、混合物をエーテル(80mL)で希釈し、希水性HCl溶液(2N、40mL
×3)で洗浄した。有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、0℃で慎重に濃縮すると、化合物365Bが得られた。
化合物365B(1.53g、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLi溶液(ヘキサン中2.5M、4mL、10
mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、上記の溶液をシュ
ウ酸ジエチル(3g、20mmol)のTHF(20mL)溶液に、窒素下、-78℃で添加した。混合物を室温
にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(40mL)
でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライ
ン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％〜50％v/v
)で精製すると、化合物365Cが得られた。
化合物365C(2.4g、10mmol)のTHF/H2O(40mL/10mL)溶液に、LiOH・H2O(840mg、20mmol)を
添加した。薄層クロマトグラフィー分析による終了まで、混合物を室温で約2時間撹拌し
た。反応混合物を希水性HCl溶液(1.0N、40mL)でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL×2)で
抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物365Dが得られた。
DMF(5mL)中の化合物365D(112mg、0.5mmol)及び中間体G(155mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸
エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物365が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 517[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例366)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物365D(114mg、0.5mmol)及び中間体C(143mg、0.5mmol)の混合物に、H
ATU(380mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸
エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製すると、化合物366が得られた。LC-
MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例367)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物273C(66mg、0.3mmol)、HATU(200mg、0.5mmol)、及び中間体H(85mg
、0.3mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水
(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると
、粗化合物が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物367が得られた。LC-MS
(ESI) m/z: 484[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例368)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体G(177mg、0.57mmol)、化合物368A(117mg、0.52mmol)、及びHATU(35
0mg、0.92mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(100mL)で希
釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物368が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 528
.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例369)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体H(100mg、0.42mmol)、化合物368A(141mg、0.50mmol)、及びHATU(29
0mg、0.76mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(100mL)で希
釈し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物369が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 500
.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例370)
Figure 2019182869
 1,4-ジオキサン(10mL)及び水(10mL)中の化合物175A(200mg、1.23mmol)、エチル 2-(4-
ブロモフェニル)-2-オキソアセテート(316mg、1.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg、0.06mmol)
、及びK2CO3(509mg、3.69mmol)の混合物を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物
を室温にまで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(100mL×2)で抽出した。水層を水性HCl溶液(1N)でpH 3に酸性化し、ジクロロメタン(10
0mL×3)で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物370Aが得られた。
DMF(5mL)中の化合物370A(65mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、及び中間体G(74m
g、0.24mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、化
合物370が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 559[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例371)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の化合物370A(65mg、0.24mmol)、HATU(137mg、0.36mmol)、及び中間体C(71m
g、0.24mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、化
合物371が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 545[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例372)
Figure 2019182869
 テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(380mg、3.8mmol)及び1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(2.4
g、8.5mmol)の無水THF(50mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液、1.52mL、3.8mmol)
を、窒素下、-78℃で15分間かけて滴加した。得られた溶液を室温にゆっくりと温めてお
き、3.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエン
チし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生
成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、100％v/v)で
精製すると、化合物372Aが得られた。
化合物372A(620mg、2.42mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルシラン(
0.43mL、2.71mmol)を添加した。トリフルオロ酢酸(1.83mL、24.2mmol)を滴加した。-78℃
で1時間後、混合物を室温に温め、3時間撹拌した。得られた混合物を水性NaOH溶液(1N、5
mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン
(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得
られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エー
テル中の酢酸エチル、80％v/v)で精製すると、化合物372Bが得られた。
化合物372B(295mg、1.23mmol)の無水THF(20mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中の2.5M溶液
、0.74mL、1.84mmol)を、窒素下、-78℃で滴加した。30分間撹拌した後、シュウ酸ジエチ
ル(449mg、3.07mmol)を一度に添加した。混合物を-78℃で約1時間撹拌した。得られた混
合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出
した。有機層を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物3
72Cが得られた。
化合物372C(155mg、0.59mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH・H2O(50mg、1.18mmol)の水(3m
L)溶液を滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を水性HCl溶液(1N、1.5mL)
でpH 3に調整し、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で直接乾燥させ、濾過し、濃
縮すると、化合物372Dが得られた。
中間体G(87mg、0.28mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物372D(55mg、0.23mmol
)及びHATU(134mg、0.35mmol)を窒素下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られ
た混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽
出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、化合物372が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 527[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例373)
Figure 2019182869
 中間体C(83mg、0.28mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物372D(55mg、0.23mmol
)及びHATU(134mg、0.35mmol)を窒素下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られ
た混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽
出した。合わせた有機相を水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を分取HPLCで精製する
と、化合物373が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 513[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例374)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体X(77mg、0.34mmol)、化合物368A(55mg、0.24mmol)、及びHATU(175m
g、0.46mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈
し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物374が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 494.2
[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例375)
Figure 2019182869
 アニリン(9.3g、100mmol)のDMF(350mL)溶液に、炭酸セシウム(100g、306mmol)及び1,3-
ジブロモプロパン(27g、135mmol)を添加した。内部温度を60℃〜65℃で維持しながら、混
合物を24時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、濃い色の溶液を水(400mL)
で希釈し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が褐色の油状物
として得られた。該粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(
石油エーテル)で精製すると、化合物375Aが得られた。
化合物375A(900mg、6.8mmol)及び三塩化アルミニウム(5.0g、37.9mmol)のジクロロメタ
ン(30mL)溶液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(1.06g、8.0mmol)を0℃で滴加し
た。温度を0℃で維持しながら、混合物を4時間撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、酢
酸エチル(50mL×3)で抽出した。得られた生成物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30％v/v)で精製すると
、化合物375Bが得られた。
化合物375B(333mg、1.00mmol)のMeOH(10mL)溶液に、LiOH・H2O(90mg、2.14mmol)及び水
(2mL)を添加した。反応混合物を15℃で4時間撹拌した。反応混合物をHCl(1N)で中和した
。得られた混合物を蒸発させた。残渣を水(5mL)に溶解させた。混合物を酢酸エチル(10mL
×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、化合物375Cが
得られた。
DMF(5mL)中の中間体G(203mg、0.65mmol)、化合物375C(110mg、0.53mmol)、及びHATU(35
0mg、0.92mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタン(150mL)で希
釈し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物375が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 4
98.2[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例376)
Figure 2019182869
 ピリジン(20mL)中の1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(5.00g、36.20mmol)及びSeO
2(6.06g、54.30mmol)の混合物を70℃で16時間撹拌した。濾過して、得られた固体を除去
した後、濾液を蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物を水性水酸化ナトリウム溶液(1
M、20mL)及び水(50mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(160mL)で抽出して、副生成物を除
去した。水性溶液を濃塩酸(4mL)でpH 1に調整し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した
。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、
化合物376Aが得られた。
ジクロロメタン(3mL)中の化合物376A(54mg、0.32mmol)、中間体G(100mg、0.32mmol)、
及びHATU(183mg、0.48mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(10
0mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物376が得
られた。LC-MS(ESI) m/z: 461[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例377)
Figure 2019182869
 ベンゾ[b]チオフェン(1g、7.5mmol)のTHF(25mL)溶液に、n-BuLi(3.6mL、8.9mmol)を、
窒素下、-78℃で滴加した。得られた混合物を-78℃で15分間撹拌した。得られた混合物に
、シュウ酸ジエチル(3.3g、8.9mmol)を素早く添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽
出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製すると、化合物377Aが
得られた。
化合物377A(1.5g、6.4mmol)のTHF(50mL)溶液に、水(4mL)中のLiOH・H2O(538mg、12.8mm
ol)を-20℃で滴加した。得られた混合物を-20℃で1時間撹拌した。該混合物を希HClでpH
1に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を濃縮し、石油
エーテル(50mL)で処理し、30分間撹拌した。黄色の固体が形成され、これを濾過すると、
化合物377Bが得られた。
DMF(5mL)中の化合物377B(100mg、0.48mmol)、中間体G(150mg、0.48mmol)、及びHATU(27
7mg、0.73mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水(10mL)で処理し、ジクロ
ロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製すると、化合物377が得られた。LC-MS(ESI)
m/z: 499[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例378)
Figure 2019182869
 化合物175A(2.57g、10.0mmol)、CuI(190mg、1.0mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(210mg、0.3m
mol)のトリエチルアミン(80mL)溶液に、エチニルトリメチルシラン(1.17g、12.0mmol)を
、窒素雰囲気下、室温で滴加した。反応混合物を90℃で30分間撹拌した。固体を濾過によ
り回収し、酢酸エチル(80mL×2)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、残渣が得られ
、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸
エチル、5％v/v)で精製すると、化合物378Aが得られた。
化合物378A(500mg、1.8mmol)のTHF(5mL)溶液に、水(2.0mL)中のLiOH・H2O(113mg、2.7m
mol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させ、水(5mL)で処理し、希
HClでpH 2に調整した。混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物378Bが得られた。
化合物378B(34mg、0.2mmol)のDMF(3mL)溶液に、中間体S(59mg、0.2mmol)及びHATU(114m
g、0.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を分取HPLCで精製
すると、化合物378が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 451[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例379)
Figure 2019182869
 ジクロロメタン(3mL)中の化合物376A(54mg、0.32mmol)、中間体C(95mg、0.32mmol)、及
びHATU(183mg、0.48mmol)の混合物を20℃で16時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(100m
L)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、蒸発させると、残渣が得られた。粗生成物を分取HPLCで精製すると、化合物379が得ら
れた。LC-MS(ESI) m/z: 447[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例380)
Figure 2019182869
 DMSO(50mL)中のエチルピペリジン-4-カルボキシレート(10g、64mmol)、1-フルオロ-4-
ヨードベンゼン(14g、64mmol)、K2CO3(17.6g、127mmol)、及びL-プロリン(1.46g、12.7mm
ol)の混合物を、窒素下、85℃で12時間撹拌した。得られた混合物に、NH3・H2O(50mL)を
添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10％v/v)で精製すると、化合物380Aが得られ
た。
AlLiH4(1.2g、31mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF(50mL)中の化合物380A(7.9g、31mmol)
を、窒素下、-78℃で滴加した。得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、Na2SO4 .10H2O
でクエンチした。混合物をシリカゲルで処理し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル
、20％v/v)で精製すると、化合物380Bが得られた。
冷却した-78℃の塩化オキサリル(9.1g、72mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、内部
温度を-40℃未満に維持しながら、DMSO(7.5g、96mmol)を滴加した。30分後、ジクロロメ
タン(10mL)中の化合物380B(5g、24mmol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を-78℃で4
5分間撹拌し、トリエチルアミン(12g、120mmol)を滴加し、混合物を室温に温め、2時間撹
拌した。該混合物を水(100mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2
)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、化合物3
80Cが得られた。
化合物380C(3.3g、16mol)をNa2S2O5(3g、16mol)の水(100mL)溶液に添加した。混合物を
室温で2時間撹拌した。NaCN(1.6g、32mmol)を添加した後、得られた混合物を15時間撹拌
し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム
(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する
と、粗化合物380Dが得られた。
0℃に冷却した化合物380D(3.7g、15.8mmol)のエタノール(80mL)溶液に、(濃H2SO4上で
乾燥させた)穏やかなHClガス流を5時間バブリングさせた。混合物を水で0℃でゆっくりと
処理し、室温で2時間撹拌し、NaOH(1M)でpH 8に調整し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出
し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物3
80Eが得られた。
冷却した-78℃の塩化オキサリル(3.66g、28.8mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、内
部温度を-40℃未満に維持しながら、DMSO(3g、38.4mmol)を滴加した。30分後、ジクロロ
メタン(10mL)中の化合物380E(2.7g、9.6mmol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を-78
℃で45分間撹拌し、トリエチルアミン(4.85g、48mmol)を滴加し、混合物を室温に温め、2
時間撹拌した。該混合物を水(100mL)で処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、水(5
0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20％v/v)で精製すると、
化合物380Fが得られた。
化合物380F(878mg、3.14mmol)のTHF(20mL)溶液に、水(2mL)中のLiOH・H2O(264mg、6.29
mmol)を-30℃で添加した。得られた混合物を-30℃で2時間撹拌し、蒸発させ、水で処理し
、希HClでpH 2に調整し、凍結乾燥させた。固体を、溶離剤を用いる逆相クロマトグラフ
ィー(水中のアセトニトリル、1％〜100％v/v)で精製すると、化合物380Gが得られた。
DMF(15mL)中の化合物380G(300mg、1.19mmol)、中間体G(370mg、1.19mmol)、及びHATU(6
81mg、0.73mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水(10mL)で処理し、ジク
ロロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮し、(水中のアセトニトリル、1％〜100％v/v)で溶出させる逆
相クロマトグラフィーで精製すると、化合物380が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 544[M+H]+
;
Figure 2019182869
(実施例381)
Figure 2019182869
 DMF(5mL)中の中間体Y(70mg、0.25mmol)、HATU(143mg、0.37mmol)、及び化合物242F(60m
g、0.25mmol)の混合物を25℃で一晩撹拌した。該混合物を分取HPLCで直接精製すると、化
合物381が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 503[M+H]+;
Figure 2019182869
(実施例382)
Figure 2019182869
 AlLiH4(76mg、2mmol)のTHF(15mL)溶液に、THF(5mL)中の中間体S7(430mg、1mmol)を窒素
雰囲気下で滴加した。得られた混合物を60℃で3時間撹拌し、水性Na2SO4溶液でクエンチ
した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取HPLCにより精製すると、化合物
382A(240mg、収率78％)が得られた。LC-MS(ESI) m/z: 309[M+H]+;
Figure 2019182869
DMF(4mL)中の化合物382A(92mg、0.33mmol)、化合物133D(73mg、0.30mmol)、及びHATU(1
37mg、0.36mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌した。その後、これを分取HPLCにより精製す
ると、化合物382(70mg、収率36％)が白色の固体として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 535[M
+H]+;
Figure 2019182869
(実施例383)
Figure 2019182869
 DMF(3mL)中の化合物382A(140mg、0.45mmol)、化合物242F(98mg、0.40mmol)、及びHATU(
182mg、0.48mmol)の混合物を25℃で15時間撹拌した。これを分取HPLCにより精製すると、
化合物383(88mg、収率34％)が白色の固体として得られた。LC-MS(ESI) m/z: 531[M+H]+;
Figure 2019182869
(生物学的実施例)
以下は、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定するために本
明細書に記載される化合物を試験した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条
件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができることを承知してい
るであろう。
(アッセイ1: GCS酵素アッセイ)
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたもの
であった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出
試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製
した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラ
ムのMDCK細胞ライセートを、それぞれ、0.001μM〜10μMの様々な濃度の本明細書に記載
される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100
μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μM
ジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバ
ッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応容量で、37℃で1時間インキュベートした。0.1％
DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することに
より反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
NBD-セラミド及びグルコシルセラミドの定量分析は、API 4000三連四重極型質量分析計
(Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada)を連結させたShimadzu超高速液体クロ
マトグラフィー(Shimadzu, Japan)で実施した。試料分離は、Waters Xbridge(商標) BEH1
30 C18、100mm×4.6mm内径、3.5μm(Milford, MA, USA)で実施した。移動相は、0.1％ギ
酸(v/v)が補充された水及びアセトニトリルからなった。流量は1.0mL/分とした。初期移
動相は20％アセトニトリルとし、0.4分で50％アセトニトリルまで直線的に上昇させた。0
.4〜1.5分で、勾配を98％アセトニトリルまで上昇させ、その後、8.0分まで100％で保持
した。アセトニトリルを1.5分で20％に戻し、10.0分まで保持した。総実行時間は10.0分
とした。MS/MS検出をESIポジティブモードで実施した。NBD-セラミドの質量転移は、15V
の衝突エネルギーの下で、m/z 576.36→558.40であり、グルコシルセラミドの質量転移は
、21Vの衝突エネルギーの下で、m/z 738.35→558.40であった。細胞ライセートを等容量
のアセトニトリルで希釈した。50μLの希釈試料のアリコートを1.5mLチューブに添加し、
内部標準(100ng/mLトルブタミド)を含む100μLのアセトニトリルをタンパク質沈殿用に添
加した。混合物をボルテックス処理し、その後、13000rpmで10分間遠心分離した。70μL
の上清を140μLのH2Oと混合し、最終溶液をLC/MS/MS分析用に注入し、IC50及び/又はパー
セント阻害を計算した。
(アッセイ2: K562細胞ベースのアッセイ)
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたもの
であった。K562細胞を、5％FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウ
ェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中
、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又
はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした
。その後、110μMのNBD-セラミド、11％BSA、5％FBS、及び対応する濃度の本明細書に記
載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を3
7℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7
.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15
分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを添加した。少量の細胞ライセ
ートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。
アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算
した。
(アッセイ3: NCI/ADR-Res細胞ベースのアッセイ)
NCI/ADR-RES細胞を、10％FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4
×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートした。本明細書に記載される化合物で
処理する前に、細胞培養培地を除去し、5％FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM
、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1％
DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換した。細胞を37℃で4時間インキ
ュベートし、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1％BSA及び10μM
のC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートした
。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Trition X-100で擦り
取った。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを
添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を
決定した。
アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50及び％
阻害を計算した。
上記のアッセイを用いて、以下の化合物を試験した。下の表において、「nt」は、化合物
が本アッセイで試験されなかったことを意味する。IC50データ又は％阻害データのどちら
かが表に含まれている。％阻害データは、アステリスク(「*」)により特定される。IC50
データについて、「A」は、化合物が、0よりも大きいが、約50nM以下のIC50を有していた
ことを意味し、「B」は、化合物が、約50nMよりも大きいが、約5000nM以下のIC50を有し
ていたことを意味する。％阻害データについて、「A*」は、化合物が、約50％以上のパー
セント阻害の％阻害を有していたことを意味し、「B*」は、化合物が、約3％以上である
が、約50％未満の％阻害を有していたことを意味する。
表1.提供されているデータは、別途、*によって注が付けられている場合を除き、アッセ
イ1から得られるIC50(nM)である。*は、同じくアッセイ1から得られる％阻害である。
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
表2.提供されているデータは、別途、*によって注が付けられている場合を除き、アッセ
イ1から得られるIC50(nM)である。*は、同じくアッセイ1から得られる％阻害である。
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
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Figure 2019182869
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Figure 2019182869
表3.提供されているデータは、別途、*によって注が付けられている場合を除き、アッセ
イ1から得られるIC50(nM)である。*は、同じくアッセイ1から得られる％阻害である。
Figure 2019182869
Figure 2019182869
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Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
Figure 2019182869
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Figure 2019182869
Figure 2019182869
(サンドホフ病マウスモデル)
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝
子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKO
マウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年
齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の
増大は、後肢でより悪い。これらの症状は、動物が瀕死状態になり、急速に体重を失う4
〜5カ月齢まで、進行性により重篤になる。運動表現型は、活動モニター試験、バークロ
ッシング(bar-crossing)試験、及びインバーテッドスクリーン(inverted screen)試験に
よって定量化されている(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329; Cachon-Gonz
alezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが
、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生
化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2
、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006; Arthurらの
文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
サンドホフ病における様々なBioMarin製基質低下化合物の潜在的な有効性を評価するた
めに、ホモ接合雄マウスをヘテロ接合雌と交配させる。同腹子の全ての仔マウス(約50％K
O及び50％ヘテロ)を、IP又はSC注射により、同じ試験(又は対照)品で、3日齢から始めて1
4日間毎日処置する。選択される投与経路は、試験されることになる化合物の薬理学的/薬
力学的特性に基づいて決定される。投与期間の最後に、ノーズコーンからイソフルラン(
導入用に4％及び維持用に1.5％)を用いて仔マウスを深麻酔し、心穿刺法により採血し、
その後、マウスを安楽死させる。脳及び肝臓を回収し、瞬間凍結させる。これらの組織を
実験エンドポイント(脳内のGM2及びシアル酸、肝臓内のGA2及びシアル酸)の解析用に使用
する。追加の組織試料(尾端又は足指)を回収し、瞬間凍結させ、その後、遺伝子型判定用
に送付する。
実験エンドポイントに対する顕著な効果を有する試験化合物が見出された場合、ビヒク
ル処置マウスと比較した、活動試験、インバーテッドスクリーン試験、及びバークロッシ
ング試験、並びに平均生存時間に対する効果を検査する追加の実験を実施する。
(多嚢胞性腎疾患マウスモデル)
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本発明の化合物を投与する。対照jck
マウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を
代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血す
る。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキ
シリン及びエオシン染色用に、PBS中の4％パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量
対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対象動物由来の腎臓の組織学
的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、
嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベル
を測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが
、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、及び利点は、
以下の説明から明白になるであろう。しかしながら、本説明の精神及び範囲の範囲内の様
々な変化及び修正はこの詳細な説明から明白になるので、本説明及び具体的な実施例が、
具体的な実施態様を示す一方、単に例示として示されていることが理解されるべきである
。
本明細書に引用される特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆ
る目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物
、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
（化１）
Figure 2019182869
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、その各々が1つ、2つ、3つ、又は4つのR9基で任意に置換されているアリール又は
ヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結
合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単
独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12は、水素又はC1-5アルキルである。)。
（構成２）
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(b)
によるものである、構成1記載の化合物:
（化２）
Figure 2019182869
。
（構成３）
前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(c)
によるものである、構成1記載の化合物:
（化３）
Figure 2019182869
。
（構成４）
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物
としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜3のい
ずれか一項記載の化合物。
（構成５）
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換された
、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している;任意に、その互変異性体、単一
の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬とし
て許容し得る塩としての、構成4記載の化合物。
（構成６）
R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリールである;任意に、その
互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、
これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成７）
各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキ
シアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルア
ルキルオキシである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混
合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成6記
載の化合物。
（構成８）
R4が、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたフェニルである;任意に、その互
変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
れらの医薬として許容し得る塩としての、構成6記載の化合物。
（構成９）
R4が、1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているヘテロアリールである;任意に
、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任
意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜5のいずれか一項記載の化合物
。
（構成１０）
R4が、ハロで任意に置換された2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルである;
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成9記載の化合物。
（構成１１）
R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立
体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩として
の、構成1〜10のいずれか一項記載の化合物。
（構成１２）
R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又
は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩と
しての、構成1〜10のいずれか一項記載の化合物。
（構成１３）
X1がC1-3アルキレンである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
構成12記載の化合物。
（構成１４）
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールである;任意に、その互
変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
れらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜13のいずれか一項記載の化合物。
（構成１５）
R1aが、1つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、存在する
場合、独立に、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、
該フェニル及び該ヘテロアリールは、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に置換されている;
任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさ
らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成14記載の化合物。
（構成１６）
R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールである;任意に、
その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意
に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜13のいずれか一項記載の化合物
。
（構成１７）
R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々のR
7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、フェニル、フェニルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該フェニル及び該
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つのR7aで任意に置換され
ている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての
、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成16記載の化合物。
（構成１８）
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)又はC(=NOH)を形成する;任意
に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに
任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜17のいずれか一項記載の化
合物。
（構成１９）
R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する;任意に、その互変
異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これ
らの医薬として許容し得る塩としての、構成18記載の化合物。
（構成２０）
R6及びR6aがハロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体
の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成
1〜17のいずれか一項記載の化合物。
（構成２１）
R6及びR6aがフルオロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
構成20記載の化合物。
（構成２２）
構成1記載の化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
に置換されており;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
NOH)もしくはC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している
炭素と一緒に、C(O)を形成し;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオ
キシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテ
ロシクロアルキル及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2
つのR9aで任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジ
アルキルアミノから選択され;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
（構成２３）
構成1記載の化合物、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
(式中、
R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
X1はアルキレンであり;
R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
に置換されており;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテ
ロアリールであり;
R5は-OHであり、R5aは水素であり;
R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、又
はC(O)を形成し;
各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキル、又はハロであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ
アルキルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロ
アルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロ
シクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキル
及び該フェニルは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのR9aで任意に
置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル及びハロから選択され;かつ
R12は、水素又はCH3である。)。
（構成２４）
表1、2、又は3から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体
異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての
、化合物。
（構成２５）
以下のもの:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセト
アミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒド
ロキシプロパン2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
ミド;及び
2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]
ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
セトアミド
からなる群から選択される化合物。
（構成２６）
i)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及
びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、構成1〜25のいずれか一項
記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体を
含む、医薬組成物。
（構成２７）
構成1〜25のいずれか一項記載の化合物又は構成26記載の医薬組成物を投与することを
含む、疾患又は障害を治療する方法。
（構成２８）
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大もしくは腎過
形成を引き起こす疾患;高血糖症もしくは高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成
が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用するかもしくはグルコシルセラミド
の合成が必須もしくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化症;多嚢胞性腎疾患;腎肥
大;真性糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽腫;肺癌;腸癌;膵癌;前立腺癌;ニューロン障害
;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害;又は肥満である、構成27記載の方法。

Claims (26)

  1. 式Iの化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混
    合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
    Figure 2019182869
     (式中、
    R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
    X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
    R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
    つ、又は8つのR8で任意に置換された、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
    R5は-OHであり、R5aは水素であり;
    R6及びR6aはハロであるか; R6及びR6aは重水素であるか;又はR6及びR6aは、それらが結
    合している炭素と一緒に、C(=NOH)もしくはC(O)を形成し;
    各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
    フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単
    独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており
    ;
    各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
    ミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、もしくはシクロアルキ
    ルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
    R12は、水素又はC1-5アルキルである。)。
  2. 前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
    混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(b)
    によるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 2019182869
     。
  3. 前記式Iの化合物が、任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の
    混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、式I(c)
    によるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 2019182869
     。
  4. R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
    環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々が1つ又は2つのR8で任意に
    置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物
    としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜3の
    いずれか一項記載の化合物。
  5. R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換された
    、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している;任意に、その互変異性体、単一
    の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬とし
    て許容し得る塩としての、請求項4記載の化合物。
  6. R4が、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたフェニルである;任意に、その互
    変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
    れらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
  7. R1が-C(O)C(R6)(R6a)R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立
    体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩として
    の、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. R1が-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又
    は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩と
    しての、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  9. X1がC1-3アルキレンである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
    性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
    請求項8記載の化合物。
  10. R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたアリールである;任意に、その互
    変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、こ
    れらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. R1aが、1つのR7基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7は、存在する
    場合、独立に、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、
    該フェニル及び該ヘテロアリールは、独立に、1つ又は2つのR7aで任意に置換されている;
    任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさ
    らに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項10記載の化合物。
  12. R1aが、1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールである;任意に、
    その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意
    に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物
    。
  13. R1aが、1つ又は2つのR7基で任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々のR
    7は、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    、フェニル、フェニルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該フェニル及び該
    ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つのR7aで任意に置換され
    ている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての
    、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項12記載の化合物
    。
  14. R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)又はC(=NOH)を形成する;任意
    に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに
    任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜13のいずれか一項記載の
    化合物。
  15. R6及びR6aが、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)を形成する;任意に、その互変
    異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これ
    らの医薬として許容し得る塩としての、請求項14記載の化合物。
  16. R6及びR6aがハロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体
    の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求
    項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  17. R6及びR6aがフルオロである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
    性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、
    請求項16記載の化合物。
  18. 請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
    性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
    (式中、
    R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
    X1は、アルキレン、アルケニレン、又はシクロアルキレンであり;
    R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、アルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
    環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
    に置換されており;
    R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
    R5は-OHであり、R5aは水素であり;
    R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(=
    NOH)もしくはC(O)を形成し;
    各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
    ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
    リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
    一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
    各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    ルキル、ハロ、もしくはシクロアルキルであるか;又は2つのR8は、それらが結合している
    炭素と一緒に、C(O)を形成し;かつ
    R12は、水素又はCH3である。)。
  19. 請求項1記載の化合物、及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異
    性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
    (式中、
    R1は、-C(O)C(R6)(R6a)R1a又は-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1aであり;
    X1はアルキレンであり;
    R1aは、その各々が1つ、2つ、又は3つのR7基で任意に置換されている、ヘテロシクロア
    ルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、4〜5員単環式ヘテロシクロアルキル
    環又は7〜8員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し;その各々は、1つ又は2つのR8で任意
    に置換されており;
    R4は、ハロ及びシクロアルキルオキシ基で置換されたアリールであり;
    R5は-OHであり、R5aは水素であり;
    R6及びR6aはハロであるか;又はR6及びR6aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O
    )を形成し;
    各々のR7は、存在する場合、独立に、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニ
    ルアルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
    リールオキシであり;ここで、該フェニル及び該ヘテロアリールは、単独で又は別の基の
    一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR7aで任意に置換されており;
    各々のR7aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
    各々のR8は、存在する場合、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
    ルキル、又はハロであり;かつ
    R12は、水素又はCH3である。)。
  20. 以下のもの:
    N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
    2-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
    ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフル
    オロアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-
    イル)アセトアミド;及び
    N-((1S,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-
    イル)アセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体
    異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容
    し得る塩としての、化合物。
  21. 以下のもの:
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンアミ
    ド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
    )ブタンアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
    2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフ
    ェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンア
    ミド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
    )アセトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
    -ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
    ブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド
    ;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(ヒドロ
    キシイミノ)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)
    アセトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
    -ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)
    ブタンアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
    -ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-4-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(ナフタレン-2-イル)ブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミ
    ド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-(ヒドロ
    キシイミノ)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
    6-イル)ブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フ
    ェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イ
    ル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)アセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イ
    ル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イ
    ル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イ
    ル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセトアミド
    ;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フ
    ェニル)アセトアミド;
    2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニ
    ル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フ
    ェニル)アセトアミド;
    N-((2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
    イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセトアミド
    ;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセトアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロ
    プロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-
    オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-
    オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-
    オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-
    オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フ
    ェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-
    イル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-
    2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-
    2-オキソアセトアミド
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-シクロプロピル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-
    2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フル
    オロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロ
    ポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロ
    ポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    2-(8-ブロモジベンゾ[b,d]フラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキ
    シフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-[(1R,2R)-2-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニ
    ルメチル)エチル]-2-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロベンジル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロ
    リジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)フ
    ェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-
    イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フ
    ェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    (S)-N-(1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2
    -イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2,2-ジフルオロブタンアミド
    ;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)フ
    ェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2-イソプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フ
    ェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-イソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソア
    セトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-インドール-6-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-
    オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オ
    キソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4'-(プロパ-1-エン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-
    4-イル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-
    イル)-2-オキソアセトアミド;
    2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-
    フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
    セトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-シクロプロピル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ア
    セトアミド;
    2-(4-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフ
    ェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソアセトアミド;
    2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニ
    ル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-エチニルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-
    ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-
    オキソアセトアミド;及び
    2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フル
    オロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-2-オキ
    ソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異
    性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し
    得る塩としての、化合物。
  22. 以下のもの:
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセトア
    ミド;
    2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
    ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
    セトアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-
    ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-2,2-ジフルオロ
    アセトアミド;
    2-(4-(5-クロロチオフェン-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-
    フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフル
    オロアセトアミド;
    2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシ
    フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセトアミ
    ド;
    2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプ
    ロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソア
    セトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチル-2-
    オキソアセトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ
    )ブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサ
    ゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(イソオキサ
    ゾリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    2-(5'-クロロ-[2,2'-ビチオフェン]-5-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フ
    ルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソア
    セトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)-2-オキソブタンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾフラン-2-イル)ア
    セトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリ
    ジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-(トリフルオロメチル)ベン
    ゾフラン-2-イル)アセトアミド;
    (E)-N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1
    -ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-2-(メトキシイミノ)ア
    セトアミド;
    2-(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(3,5-ジクロロ-4-シクロプロポキシ
    フェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-4-(6-フルオロナフタレン-2-イル)ブタンア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-4-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2,2-ジフルオロブ
    タンアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(3-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)アセトアミ
    ド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(3-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)オキシ)フェニル)-
    2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-4-イ
    ル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(2-オキソピ
    ロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ
    アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピラゾリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソアセト
    アミド;
    N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジ
    ン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)アセトア
    ミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキ
    ソアセトアミド;及び
    2-(6-(5-クロロチオフェン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポ
    キシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-オ
    キソアセトアミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体
    異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容
    し得る塩としての、化合物。
  23. 以下のもの:
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(6-クロロナフタレン-2-イル)-2-オキソアセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
    N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-
    1-イル)プロパン-2-イル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2-オキソアセ
    トアミド;及び
    N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒ
    ドロキシプロパン2-イル)-2-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソアセト
    アミドからなる群から選択される;及び任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又
    は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩と
    しての、化合物。
  24. i)任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及
    びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜23のいずれか一
    項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤又は医薬として許容し得る担体
    を含む、医薬組成物。
  25. 疾患又は障害を治療するための、請求項24記載の医薬組成物。
  26. 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大もしくは腎過
    形成を引き起こす疾患;高血糖症もしくは高インスリン血症を引き起こす疾患;糖脂質合成
    が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか
    又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化
    症;多嚢胞性腎疾患;腎肥大;真性糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽腫;肺癌;腸癌;膵癌;
    前立腺癌;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患もしくは炎症性障害;又は肥満であ
    る、請求項25記載の医薬組成物。
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