BRPI0715938A2 - Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase - Google Patents

Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase Download PDF

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BRPI0715938A2
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BR
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alkyl
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pharmaceutically acceptable
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cycloalkyl
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BRPI0715938-2A
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Gary Ksander
Qi-Ying Hu
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE IMIDAZOL FUNDIDOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ME- DIADOS POR ALDOSTERONA SINTASE E/OU 11-BETA-HIDROXILASE E/OU AROMATASE".
-5 A presente invenção se refere a novos derivados de imidazol
que são utilizados como inibidores de aldosterona sintase, e/ou inibidores de
11 beta-hidroxilase (CYP11B1), e/ou inibidores de aromatase, bem como para tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase, CYP11B1, ou aromatase.
A presente invenção fornece um composto da fórmula (I):
em que n é O ou 1;
R2 é hidrogênio; ou
Ri e R2 são independentemente alquila, heterociclila não aromática, cicloal- quila, cicloalquil-alquila, alquenila, ou alquinila; ou
Ri e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados opcio- nalmente formam um anel de 3 a 7 membros;
R3 é heterociclila, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, ou heteroarila cada dos quais são opcionalmente substituídos com um a três substituintes sele- cionados a partir de alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, alcóxi, cicloal- quila, hidróxi ou cicloalquil-alquila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o composto da
fórmula (I), em que n é 0 ou 1; R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 são independen- temente (Ci-C7)alquila, heterociclila não aromática (4 a 9 membros), (Cr C7)alquenila, (Ci-C7)alquinila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C3-C7)cicloalquil-(C-i- C7)alquila; R3 é heterociclila não aromática (4 a 9 membros), (CrC7)alquila, (CrC7) haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, (C6-Cio)arila ou (C6-C10)heteroarila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes se- 5 lecionados a partir de (CrC7)alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, (Cr ? C7)alcóxi, (C3-C7)cicloalquila, ou hidróxi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, ou (Ci-C7)alquila; ou Ri e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um
■*?
isômero ótico destes; ou uma mistura de isómeros óticos.
Da mesma forma preferivelmente, a presente invenção fornecê o composto da fórmula (I), em que R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 são indepen- dentemente (CrC7)alquila, heterociclila não aromática (4 a 7 membros), (C3-
V
, \
C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil-(CrC7)alquila; R3 é heterociclila de (4 a i 15 membros), (CrC7)alquila, (C1-C7) haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, (C3- C7)cicloalquil-(CrC7)alquila, (C6-C1o)aril ou (C6-Cio)heteroarila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir de (CrC7)alquila, halogênio, trifluorometila, ciâno, (CrC7)alcóxi, (C3- C7)cicloalquila, ou hidróxi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou 20 (CrC7)alquila; ou R1 e R2 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isómeros óticos.
Da mesma forma preferivelmente, a presente invenção fornece 0 25 composto da fórmula (I), em que n é 0 ou 1; R1 é hidrogênio ou (C1- C7)alquila; R2 é (C3-C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquil-(C-i-C7)alquila, ou (C1- C7)alquenila; R3 é heterociclila de (4 a 7 membros), (C-i-C7)alquila, (C3- C7)cicloalquila, ou (C6-C10)aril cada_dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir de (C1-C7JaIquiIa, halogê- 30 nio, trifluorometila, ciano, (CrC7)alcóxi, ou hidróxi; R4 e R5 são independen- temente hidrogênio; ou R1 e R2 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isómeros óticos.
Da mesma forma preferivelmente, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I), em que n é 0 ou 1; Ri é hidrogênio ou (Cr 5 C7)alquila; R2 é (CrC7)alquila; R3 é (C3-C7)cicloalquila, ou (C6-Cio)arila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecio- nados a partir de (CrC7)alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, (Cr C7)alcóxi, ou hidróxi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio; ou Ri e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente 10 formam um anel de 3 a 7 membros; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isómeros óticos.
Para propósitos de interpretar esta especificação, as seguintes definições se aplicarão e sempre que apropriados, os termos utilizados no singular da mesma forma incluirão o plural e vice-versa.
Quando aqui utilizado, o termo "alquila" se refere a uma porção
de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada. Prefe- rivelmente a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivel- mente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alqui- 20 Ia incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propilà, n- butila, sec-butila, /so-butila, terc-butila, /7-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila e similares.
Quando aqui utilizado, o termo "haloalquila" se refere a uma al- 25 quila como definido aqui, isso é substituído por um ou mais grupos halo co- mo definido aqui. Preferivelmente a haloalquila pode ser monoaloalquila, dialoalquila ou polialoalquila incluindo peraloalquila. Uma monoaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Grupos dia- loâlqui e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo 30 ou uma combinação de grupos halo diferentes dentro da alquila. Preferível· mente, a polialoalquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não Iimitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, penta- fluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluo- roetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma peraloalquila se refe- re a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com áto- mos de halo.
O termo "arila" se refere a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6-20 átomos de carbono ria porção de anel. Preferivelmente, a arila é um (C6-Cio)àrila. Exemplos não Iimitantes incluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila cada dos quais podem opcionalmen- 10 te ser substituídos por 1-4 substituintes, tal como alquila, trifluorometila, ci- cloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquil-C(0)-0-, aril-O--, heteroa-ril- O--, amino, tiol, alquil-S-, aril-S—, nitro, cíanò, carbóxi, alquil-O-C(O)--, car- bamoíla, alquil-S(O)--, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e similares.
Além disso, o termo "arila" quando aqui utilizado, se refere a um 15 substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos juntos, covalentemente ligados, ou liga- dos a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O gru- po de ligação comum da mesma forma pode ser urna carbonila como em benzofenona ou oxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difeni- 20 lamina.
Quando aqui utilizado, o termo "alcóxi" se refere a alquil-O-, em que alquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi inclu- em, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e similares. Preferivel- 25 mente, grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cerca de 1-4 carbonos.
Quando aqui utilizado, o termo "acila" se refere a um grupo R- C(O)- dentre 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramifi- cada, ou cíclica ou uma combinação disso, ligada à estrutura origem através 30 da funcionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insaturado, e alifático ou aromático. Preferivelmente, R rio resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Da mesma forma preferivelmente, um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça na carboni- la. Exemplos de acila incluem porém não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior se refere a acila contendo um a quatro carbonos.
Quando aqui utilizado, o termo "carbamoila" se refere a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquíl(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril- alquil)-NC(O)- e similares.
Quando aqui utilizado, o termo "sulfonila" se refere a R-SO2--,
em que R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroaril- alquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.
Quando aqui utilizado, o termo "sulfonamido" se refere a alquil- S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hete- roaril-alquil-S(0)2-NH-, alquíl-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil) -, aril-alquil- S(0)2-N(alquíl)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)· e similares.
Quando aqui utilizado, o termo "heterociclila" ou" heterociclo" se refere a um grupo cíclico opcionalmente substituído, completamente satura- do ou insaturado, aromático ou não aromático, por exemplo, que é um sis- tema de anel tricíclico de 4 a 7 membros monocíclico, 7 a 12 membros bicí- clico ou 10 a 15 membros tricíclico, que tem átomos de carbono e pelo me- nos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo de heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, ou 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, áto- mos de oxigênio e átomos de enxofre onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem da mesma forma opcionalmente ser oxidados em vários es- tados de oxidação. O grupo heterocíclico pode ser ligado em um heteroáto- mo ou em um átomo de carbono. O heterociclila pode incluir anéis fundidos ou ligados com ponte bem como anéis espirocíclicos.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- Ia1 tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2- oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, 5 piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamor-, folinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro- 1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, dii- droidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- 10 azinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, iso- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazoüla, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonilà, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como fu- ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] ou furo[2,3-b]piridinil), diidroisoindolila, 15 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4- oxo-quinazolinila), ftalazinila e similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.
O termo "heterociclila" também se refere a grupos heterocíclicos
como definido aqui substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir dos grupos consistindo no seguinte:
(a) alquila;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, isto é, =0;
(e) amirio, alquilamino ou dialquilamino;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carboxila;
(i) heterocicloóxi, em que heterocicloóxi denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio; (j) alquil-0‘C(0)--;
(k) mercapto;
(I) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoila ou sulfonamido;
(o) arila;
(p) alquil-C(0)-0--;
(q) aril-C(0)-0--;
(r) aril-S—;
' (s) arilóxi;
(t) alquil-S--;
(u) formila, isto é, HC(O)--;
(v) carbamoíla;
(w) aril-alquil—; e
(x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, alquil- C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.
Quando aqui utilizado, o termo "cicloalquila" se refere a grupos hidrocarboneto saturados ou insaturados, monocíclicos, bicíclicos ou tricícli- cos de 3-12 átomos de carbono, preferivelmente 3-9, ou 3-7 átomos de car- bono, cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um, ou dois, ou três, ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, al- cóxi, alquil-C(O)--, acilamino, carbamoíla, alquil-NH—, (alquil)2N-, tiol, alquil- S--, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfonamido, sulfamoila, heterociclila e similares. Grupos hidrocarboneto monocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clopentenila, cicloexila e cicloexenila e similares. Grupos hidrocarboneto bi- cíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, , biciclo[2.2.1]heptila, bici- ■ ~ clo[2.2.1 Jheptenila,. 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 Jheptila, 2,6,6-
trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares. Grupos hidrocar- boneto tricíclicos exemplares incluem adamantila e similares.
Quando aqui utilizado, o termo "sulfamoila" se refere a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(Ò)2-, alquil(aril)- NS(O)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, (aril-alquil)-NHS(0)2-, (heteroa- ril-alquil)-NHS(0)2- e similares.
Quando aqui utilizado, o termo "arilóxi" se refere ambos um gru- po -O-arila e uma -O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos; aqui.
Quando aqui utilizado, o termo "heteroarila" se refere a um sis- tema de anel de 5-14 membros monocíclico ou bicíclico ou policíclico- aromático, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados a partir de N1 O ou S. 10 Preferivelmente, a heteroarila é um sistema de anel de 5-10 ou 5-7 mem- bros. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou*3- pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3- , 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5- 1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou A- 15 piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" da mesma forma se refere a um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloali- fático, ou de heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação estão no anel heteroaromático. Exemplos não Iimitantes incluem porém não são limitados 20 a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3- ' , 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou
8-purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-; 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 25 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH cárbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7-, 8 -, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-’, 4-, 6-, 7-, 8-, 9 -, ou 10-fenantridinila,
_ 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 -, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7:, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, oü 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-/9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9 -, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3,2-b]- piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8- pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b]tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, »5 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinnolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H- pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos de heteroari fun- didos típicos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila.
Grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclicos, prefe- rivelmente mono-, bi-, ou tricíclicos, mais preferivelmente mono- ou bicícli- cos.
Quando aqui utilizado, o termo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
, Quando aqui utilizado, o termo "isómeros" se refere a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular porém diferem em disposi- ção e configuração dos átomos. Da mesma forma quando utilizado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a quaisquer das 25 várias configurações estéreo isoméricas que podem existir para um determi- nado composto da presente invenção e podem incluir isómeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou raeematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros 30 que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é utilizado para designar uma mistura racêmica,onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, pòrém que não são imagens refletidas um ao outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando
*
um composto for um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificado por R ou S. Compostos solucionados cuja con- figuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) depen- dendo da direção (dextro ou levogiratório) qual eles giram a Iuz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos des- critos aqui contêm um ou mais centros assimétricòs e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméri- cas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é pretendida incluir todos tais possíveis isómeros, incluindo misturas racêmicas, opcionalmente formas puras e mis- turas intermediárias. Isómeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser prepa- rados utilizando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substi- tuinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém uma ciclo- alquila. dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configura- ção cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são da mesma forma pre- tendidas estar incluídas.
Quando aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" se refere a sais que mantém a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra ma- neira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção 25 são capazes de formar sais de ácido e/ou base devido à presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a esses. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, áci- 30 do nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido de própiôni- co, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malôni- co, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben- zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido eta- nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ba- 5 ses inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, mag- nésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, a- 10 minas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo a- minas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares, especificamente tais como isopropilamina, trime- tilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais far- maceuticamente aceitáveis da presente invenção que podem ser sintetiza- 15 dos a partir de um composto origem, uma porção básica ou acídica, por mé- todos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato, ou similar), ou reagindo-se formas de base livre 20 destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropria- do. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos se- melhantes a éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são preferidos, onde praticáveis. Listas de sais adequados adicionais podem ser 25 encontradas, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) que estão incorporadas aqui por referência.
Quando aqui utilizado, o termo "veículo farmaceuticamente acei- tável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimen- tos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibac- terianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardantes de absoção, sais, preservativos, fármacos, estabilizadores de fármaco, agluti- nantes, excipientes, agentes de desintegração, lubricantes, agentes adoçan- tes, agentes fiavorizantes, tinturas, tais como materiais e combinações des- tes, corno seria conhecido por alguém de experiência ordinária na técnica
■i*'
(veja, por exemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329, incorporada aqui por referência)^ Exceto na media em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é considerado.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- 10 posto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indiví- duo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima òu uma atividade de proteína, ou sintomas de melhora, condições de alivio, progressão de doen- ça lenta ou atrasada, ou previnir uma doença, etc. Em uma modalidade não 15 limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, preve- nir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por aldosterona sintase ou aromatase, ou (ii) associada com atividade de 20 aldosterona sintase ou atividade de aromatase, ou (iii) caracterizada por ati- vidade anormal dé aldosterona sintase ou aromatase; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de aldosterona sintase òu aromatase; oü (3) reduzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase ou aromatase. Em outro modalidade não limitante, o termo "uma quantidadé terapeuticamente eficaz" se refere à 25 quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de aldos- terona sintase ou aromatase; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de aldosterona sintase ou aromatase.
Quando aqui utilizado, o termo "indivíduo" se refere a um animal.
Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo da mesma forma se
{' : 7 ,
refere por exemplo a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, ca- bras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongo, peixe, pássa- ros e similares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano.
Quando aqui utilizado, o termo "um distúrbio" ou "uma doença" se refere a qualquer distúrbio ou anormalidade de função; um estado físico ou mental mórbido. Veja Dorland’s Illustrated Medicai Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27a ed. 1988).
Quando aqui utilizado, o termo "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade de referência de 10 uma atividade biológica ou processo. Preferivelmente, a condição ou sinto- ma ou distúrbio ou doença é mediado por atividade de aldosterona sintase ou aromatase. Mais preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença está associado com a atividade anormal de aldosterona sintase ou aromatase, ou a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença está associado 15 com a expressão anormal de aldosterona sintase ou aromatase.
Quando aqui utilizado, o termo "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper ou reduzir o desenvolvi- mento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos destes). Em outra 20 modalidade "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerní- veis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabili- zação de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabiliza- 25 ção de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratan- do" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvi- mento ou progressão da doença ou distúrbio.
Quando aqui utilizado, o termo "anormal" se refere a uma ativi- dade ou característica que diferem-se de uma atividade normal ou caracte- rística.
Quando aqui utilizado, o termo "atividade anormal" se refere a uma atividade que difere-se da atividade do tipo selvagem ou gene nativo ou proteína, ou que difere-se da atividade do gene ou proteína em um indivíduo saudável. A atividade anormal pode ser máis forte ou mais fraca do que a atividade normal. Em uma modalidade, "atividade anormal" inclui a produção anormal (sobre ou sob) de mRNA transcrito a partir de um gene. Em outra 5 modalidade, a "atividade anormal" inclui a produção anormal (sobre ou sob) de polipeptídeo de um gene. Em outra modalidade, a atividade anormal se refere a um nível de um mRNA ou polipeptídeo que é diferente de um nível normal do referido mRNA ou polipeptídeo por cerca de 15%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100% 10 ou maior. Preferivelmente, o nível anormal do mRNA ou polipeptídeo pode ser mais alto ou mais baixo do que o nível normal do referido mRNA ou põli- peptídeo. Ainda em outra modalidade, a atividade anormal se refere à ativi- dade funcional de uma proteína que é diferente de uma atividade normal da proteína tipo selvagem. Preferivelmente, a atividade anormal pode ser mais 15 forte ou mais fraca do que a atividade normal. Preferivelmente, a atividade anormal é devida às mutações no gene correspondente, e as mutações po- dem estar na região de codificação do gene ou regiões de não codificação tais corno regiões de promotor transcricionais. As mutações podem ser subs- tituições, deleções, inserções.
Quando aqui utilizado, o termo "um," "uma," "o" e termos simila-
res utilizados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para abranger igualmente, sin- gular e plural a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto aqui. Recitação de faixas de valores aqui èstá me- 25 ramente destinada a servir como um método de taquigrafia de referir indivi- dualmente a cada valor separado que se inclui na faixa. A menos que de outra maneira indicado aqui, cada valor individual está incorporado na espe- cificação como se fosse individualmente relatado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos 30 que de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contra- dito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagens exemplares (por exemplo "tal como") fornecidos aqui está destinado a me- ramente melhor esclarecer a invenção e não propor uma limitação no esco- po da invenção de outra maneira reivindicada. Nenhuma Iiguagem na espe- cificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento essencial não reivindicado para a prática da invenção.
Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre-
sente invenção pode estar.presente na configuração (R)1 (S) ou (R1S)1 prefe- rivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com liga- ções insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na for-
ma de um dos possíveis isómeros ou misturas destes, por exemplo, como
!
isómeros geométricos substancialmente puros (c/s ou trans), diastereôme- ros, isómeros óticos (antípodas), racetjnatos ou misturas destes.
Quaisquer misturas resultantes de isómeros podem ser separa-
i
das com base nas diferenças fisicoquímicas dos componentes, nos isómeros geométricos ou óticos puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos destes, obtidos com 20 um ácido oticamente ativo ou base, e liberando o composto básico ou ácido oticamente ativo. Em particular, a porção de imidazolila pode desse modo ser empregada para solucionar os compostos da presente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal forma- do com ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico, 25 ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartá- rico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido cânfora- 10-sulfônico. Produtos
I
racêmicos podem da mesma forma ser solucionados por cromatografia qui- ral, por exemplo, cromatografia liquidei de alta pressão (HPLC) utilizando um absorvente quiral.
Finalmente, compostos da presente invenção são obtidos na
forma livre, como um sal destes, ou como derivados de pró-fármaco destes.
Quando um grupo básico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido destes, em particular, sais de adição de ácido com a porção de imi- dazolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Áci- 5 dos inorgânicos adequados incluem porém não são limitados a, ácido clorí-i drico, ácido sulfúrico; um ácido fosfórico ou hidroálico. Ácidos orgânicos a- dequados incluem porém não são limitados a, ácidos carboxílicos, tais como ácidos (CrC4)alcanocarboxílicos que, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos di- 10 carboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, sucínico, maléico ou fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou cítrico, tal como aminoácidos, por exem- plo, ácido aspártico ou glütâmico, ácidòs sulfônicos orgânicos, tais como á- cidos (Ci-C4)alquilsulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou áci- 15 dos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Preferidos são sais formados com ácido clorídrico, ácido meta- nossulfônico e ácido maléico.
Quando um grupo acídico estiver presente nos compostos da presente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, se- melhante a sódio, sais de lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, se- melhante a sais de cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de fr/s(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de /V-metil-D- glucamina; sais com aminoácidos semelhante a arginina, Iisina e similares. Sais podem ser formados utilizando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferi- or. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éte- res, por exemplo, dietil éter. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem da mesma forma ser utilizados para purificação dos compostos obtidos.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem da mesma forma formar sais internos.
A presente invenção da mesma forma fornece um pró-fármaco dos compostos da presente invenção que converte in vivo aos compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidró- lise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguindo administração do pró-fármaco a um indivíduo. A conveniência e técnicas en- volvidas preparando-se e utilizando-se pró-fármacos são bem conhecidas por aqules versados na técnica. Pró-fármacos podem ser conceptualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos de veículo. Veja The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos inativos ou têm atividade inferi- or comparada ao composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Igualmente, a forma de fármaco ativa e quaisquer produtos metabólicos liberados deveriam ter toxicidade aceitavelmente infe- rior. Tipicamente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é um dos seguintes tipos:
1. Reações oxidativas, tal como oxidação de álcool, carbonila, e funções de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbo- no alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de liga- ções duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo ni-
trogênio, oxidação de silicone, fósforo, arsênico, e enxofre, N-delaquilação oxidativa, O- e S-delaquilação oxidativa, desaminação oxidativa, bem como outras reações oxidativas.
2. Reações redutivas, tal como redução de grupos carbonila, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos
funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tal como hidrólise de éste- res e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidrata- ção em ligações múltiplas, novas ligações atômicas que resultam de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Pró-fármacos de veículo são compostos de fármaco contendo»
uma porção de transporte, por exemplo, que melhora captação e/ou libera- ção localizada a um sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró- fármaco de veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo 10 do que o composto de fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-fármacos onde a porção de transporte é pretendida realçar captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deveria ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que fornece liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tal 15 como €iclodextrinas. Veja, Cheng e outros, US20040077595, pedido Ser. No. 10/656,838, incorporado aqui por referência. Tais pró-fármacos de veí- culo são freqüentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados. Pró-fármacos de veículo podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada, duração 20 aumentada de efeitos farmacológicos, sítio-especificidade aumentada, toxi- cidade diminuída e reações adversas, e/ou melhoria em formulação de fár- maco (por exemplo, estabilidade, solubilidade a água, supressão de uma propriedade organoléptica indesejável ou fisioquímica). Por exemplo, Iipofili- cidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos 25 carboxílicos lipofílicos, ou grupos ácido carboxílico com álcoois, por exem- plo, álcoois alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Díego, Calif., 2001.
Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres de ácidos earboxílieos e derivados de S-acila e O-aeila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado como definido aqui. Preferidos sao derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise sob condi- ções fisiológicas ao ácido carboxílico origem, por exemplo, alquil ésteres
L inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, benzil ésteres, alquil ésteres mono ou dissubstituídos inferiores, tal como os co-(amino, alquilami- no mono ou di-inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior) alquil ésteres inferior, os alquil ésteres oc-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior ou alquilami- 5 nocarbonila di-inferior)-inferior, tais como os pivaloiloximetil éster e similares convencionalmente utilizados na técnica. Além disso, aminas foram masca- radas como derivados de arilcarboniloximetila substituídos que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, fármacos que contém um grupo NH 10 ácido, tal como imidazol, imida, indol e similares, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan e Little) descrevem pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e uso.
Devido à relação íntima entre os compostos, os compostos na
forma de seus sais e os pró-fármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se da mesma for- ma aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da presente inven- ção, quando apropriados e vantajosos.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus
sais, podem da mesma forma ser obtidos na forma de seus hidratos, ou in- cluem outros solventes utilizados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm valiosas propriedades farmacológicas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibido- 25 res de aldosterona sintase. Aldosterona sintase é uma enzima P450 de citor cromo mitcocondrial que catalisa a última etapa de produção de aldosterona no córtex adrenal, isto é, a conversão de 11-desoxicorticosterona para aldos- terona. Aldosterona sintase foi demonstrada ser expressa em todos os teci- dos cardiovasculares tais como coração, cordão umbilical, artérias mesenté- 30 ricas e pulmonares, aorta, endotélio e células vasculares. Além disso, a ex- pressão de aldosterona sintase está intimamente correlacionada com a pro- dução de aldosterona em células. Foi observado que elevações de atividade de aldosterona induzem doenças diferentes tais como insuficiência cardíaca congestiva, fibrose miocárdica, arritmia ventricular e outros efeitos adversos, etc. Desta maneira, os compostos da presente invenção como inibidores de aldosterona sintase, são da mesma forma úteis para o tratamento de um 5 distúrbio ou doença caracterizado por atividade anormal de aldosterona sin- , tase. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são da mesma forma úteis para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionado a partir de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, reestenose, aterosclerose, 10 síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia co- ronária, formação aumentada de colágeno, fibrose e'remodélagem depois de hipertensão e disfunção endotelial.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de aromatase. Aromatase é uma enzima P450 de citocromò, de- sempenha um papel central na biogênese extragonodal de estrogênios tais como estradiol, estrona e estrol, e é amplamente distribuída no tecido mus- cular e adiposo (Longcope C, Pratt J H, Schneider S H, Fineberg S E, 1977,
J. Clin,. Endocrinol. Metab. 45:1134 - 1145). Um aumento na atividade de aromatase foi confirmado estar associado com distúrbios ou doénças de- 20 pendentes de estrogênio. Desta maneira, os compostos da presente inven- ção são da mesma forma úteis para o tratamento de um distúrbio ou doença caracterizada por expressão anormal de aromatase. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são úteis para tratamento de um distúrbio ou doença dependente de estrogênio. Mais preferivelmente, os compostos 25 da presente invenção são úteis para o tratamento de um distúrbio ou doença dependente de estrogênio'selecionado a pártir de ginecomastia, osteoporo- se, câncer de próstata, endometriose, fibróides uterinas, hemorragia’uterina disfunçional, hiperplasia endometrial, doença ovariana policística, infertilida- de, doença de mama fibrocística, câncer de mama e mastopatia fibrocística.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis como
inibidores de CYP11B1 (11-β-hidroxilase). CYP11B1 catalisa as últimas eta- pas de síntese de cortisol. Cortisol é o glicocorticóide principal em humano. Ele regula a mobilização de energia e desse modo a resposta à tensão. A- lém disso, está envolvido na resposta imune do corpo humano. Nível de cor- tisol anormalmente aumentado é a causa de uma variedade de doenças in- cluindo a síndrome de Cushing. Desta maneira, os compostos da presente invenção como inibidores de CYP11B1 são da mesma forma úteis para o tratamento de um distúrbio ou uma doença ou uma condição caracterizada por atividade anormal ou nível anormal de CYP11B1. Os compostos da pre- sente invenção podem ser utilizados para o tratamento de um distúrbio, uma doença ou uma condição tal como síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, a síndrome de ACTH ectópica, a mudança em massa adrenocor- tical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, sín- drome da retirada de nicotina ou de cocaína, a síndrome de estresse pós traumática, o comprometimento cognitivo depois de um acidente vascular cerebral e o excesso mineralocorticóide induzido por cortisol, etc. Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medicamento;
- o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tratamento de
um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase, ou caracterizado por atividade anormal de aldosterona sintase, ou por expressão anormal de aldosterona sintase.
- o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso da progressão e/ou tratamento de
um distúrbio ou doença selecionada a partir, de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insufici- ência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefro- patia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem depois de hipertensão e disfunção en- 30 dotelial.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medicamento; - o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para a atraso de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aromatase, ou responsiva à inibição de aromatase, ou caracterizada por atividade anormal ou expressão de aroma-
tase.
- o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionado a partir de ginecomastia, osteoporose, câncer de próstata, endometriose, fibróides uterinas, hemorragia uterina dis-
funcional, hiperplasia endometrial, doença ovariana policística, infertilidade, doença de mama fibrocística, câncer de mama e mastopatia fibrocística. Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para uso como um medicamento;
- o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tratamento de
um distúrbio ou doença ou condição mediada por CYP11B1, ou caracteriza- da por atividade anormal de CYP11B1, ou por nível/expressão anormal de CYP11B1.
- o uso de um composto da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o atraso de progressão e/ou tratamento de
um distúrbio ou doença ou condição selecionada a partir da síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, a síndrome de ACTH ectópica, a mudança na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmenta- da primária (PPNAD), complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, enve- 25 nenamento alcoólico crônico, síndrome de retirada de nicotina ou de cocaí- na, a síndrome de estresse pós-traumático, o comprometimento cognitivo depois de um acidente vascular cerebral e o excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol, etc.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos pro- cedimentos descritos nas seguintes seções.
Geralmente, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. A primeira parte da síntese é a preparação do r 23
10
intermediário comum amina 5 por dois métodos. No primeiro método, amina reage com qualquer aldeído comercialmente disponível 1 (cas #33016-47-6) ou cetona 2, que pode ser preparada por uma adição de Grignard de 1 se- guido por oxidação de dióxido de Magnésio (IV), para produzir imina que subseqüentemente sofre uma redução para produzir amina 5. Alternativa- mente, o álcool conhecido 3 (cas #127607-62-9, J. Med. Chem. 1996, 39 (19), 3806.) primeiro reage com cloreto de ácido metanossulfônico e subse- qüentemente com amina 4 para produzir 5. A amina 5 reage com cloreto á- cido de a-bromo 6 para produzir intermediário de amida, que sofre ciclização depois de aquecer e produz (I) como 7. Depois da desprotonação de 7 com LiHMDS seguido por alquilação com composto de iodo, o (I) di-substituído é produzido. Alterativamente, os compostos da fórmula (I) podem da mesma forma ser preparados de acordo com os métodos descritos em W02004/014914.
Nc-/
1
R1
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R4
R5
Cl 6 RV_ ^
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R3 LiHMDS R3 c
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N I-N -—N I N
V
Rl 7 (I)
R1 1
(I)
Legenda das figuras
- em seguida
Geralmente, enantiômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica para solucionar misturas racêmicas, tal como por formação e recris- talização de sais diastereoméricos ou por cromotagrafia quiral ou separação de HPLC utilizando fases estacionárias quirais.
Em compostos de partida e intermediários qué são convertidos 5 aos compostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais* presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcional- mente protegidos por grupos protetores convencionais que são comuns na química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila prote- gidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições moderadas em 10 grupos amino tiol, carboxila e hidroxila livres sem a estrutura molecular ser destruída ou outras reações colaterais indesejadas ocorrerem.
O propósito de introduzir grupos protetores é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as con- dições utilizadas para realizar uma transformação química desejada. A ne- 15 cessidade e escolha de grupos protetores para uma reação particular são conhecidas por aqueles versados na técnica e depende da natureza do gru- po funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e as condições de reação.
Grupos protetores bem conhecidos que conhecem estas condi-
ções e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, in McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); and Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
' As reações anteriormente mencionadas são realizadas de acor-
do com métodos padrões, na presença ou ausência de diluente, preferivel- mente, tal como são inertes aos reagentes e são solventes destes, de catali- sadores, agentes de condensação ou os outros referidos, respectivamente e/ou atmosferas inertes, em temperaturas baixas, temperatura ambiente ou 30 temperaturas elevadas, preferivelmente em ou próxima do ponto de ebulição dos solventes utilizados, e a pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes preferidos, catalisadores e condições de reação são mencionados nos Exemplos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro- cessos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio desta é utilizado como material de partida e as etapas restantes são realiza- 5 das, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi- ções de reação, ou em que os componentes de reação são utilizados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puros.
Compostos da invenção e intermediários podem da mesma for- ma ser convertidos um ao outro de acordo com métodos geralmente conhe- cidos por si próprio.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para rotinas particulares de administração tais como administração 15 oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou su- positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e- mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas às opera- 20 ções farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampo- namento, bem como adjuvantes, tais como preservativos, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores e tampões etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
a) aiiuente, por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulo- se e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteáricoT seu sal de mag- nésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos da mesma forma
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de a- mido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, flavorizantés e adoçantes.
Comprimidos podem ser película revestida ou revestidos entéri-
cos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, 10 emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantés, agentes 15 corantes e agentes preservativos para fornecer preparações farmaceutica- mente distintas e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de só- 20 dio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a de- 25 sintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glice- rila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresenta- das como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado 30 com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálciò, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen- doim, óleo de parafina ou azeite de oliva.
Composições injetáveis são preferivelmente suspensões ou so- luções isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de suspensões ou emulsões graxas. As referidas composições podem ser
esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, es- tabilização, umectação ou emulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além deste, eles podem da mes- ma forma conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, granu- 10 lação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente absorvíveis aceitáveis 15 para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispo- sitivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de reforço, um reservatório que contém o composto opcional- mente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa pré-determinada e 20 controlada durante um período prolongado de tempo, e meios para proteger o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para liberação por aerossol 25 ou similares. Tais sistemas de liberação tópicos serão em particular apropri- ados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes de sol, loções, sprays e similares. Eles são, desse modo, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais 30 pode conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de realce de tonicida- de, tampões e preservativos.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, visto que água pode facilitar a de- gradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exem- plo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de 5 simular a armazenagem a longo prazo para determinar as características taU como a vida de prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies
& Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Nma verda- de, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Desse 10 modo, o efeito da água sobre uma formulação pode sér de grande significa- do visto que umidade(moisture) e/ou umidade(humidity) são geralmente encontradas durante a fabricação, manipulação, embalagem, armazenamen- to, expedição, e uso de formulações.
Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da 15 invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes contendo umidade anidrosa ou inferior ou condições de umidade inferiores. Composições far- macêuticas e formas de dosagem que compreendem Iactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são preferivelmente anidrosas se o contato significativo com umidade e/ou 20 umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento é espera- do.
Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidrosa é mantida. Conseqüentemente, composições anidrosas são preferivelmente empacotadas utilizando materi- 25 ais conhecidos para prevenir a exposição à água tal que elas podem ser in- cluídas em kits de formulário adequados. Exemplos de embalagens adequa- das incluem, porém não são limitados a, chapas hermeticamente marcadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frasconetes), pacotes de bolha, e pacotes de tira.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for-
mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decomporá. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizadores" in- cluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de f, ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu- 5 ticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, sozinho ou em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem pelo menos um ou dois ou mais dos seguintes grupos selecionados:
(i) antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuti-
camente aceitável deste,
(ii) Inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(iii) Inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(iv) bloqueador do canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste,
(v) inibidor de enzima conversora de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente
aceitável deste,
(vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
(ix) uma imitação de ApoA-I;
(x) agente anti-diabético;
(xi) agente de redução de obesidade;
(xii) um bloqueador de receptor de aldosterona;
(xiii) um bloqueador de receptor de endotelina;
(xiv) um inibidor de CETP;
(xv) um inibidor de bomba de membrana de Na-K-ATPase;
(xvi) um bloqueador de receptor beta-adrenérgico ou um bloqueador
de receptor alfa-adrenérgico; (xvii) um inibidor de endopeptidase neutra (NEP); e
(xviii) agente inotrópico.
Um antagonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farma-^,
ceuticamente aceitável deste é entendido ser um ingrediente ativo que Iiga- se ao sub-tipo de receptor ATi de receptor de angiotensina Il porém não re-* sulta na ativação do receptor. Como conseqüência da inibição do receptor de AT1, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti- hipertensivos ou para tratar insuficiência cardíaca congestiva.
tos que têm características estruturais discrepantes, essencialmente preferi- dos são os não peptídicos. Por exemplo, menção pode ser feita dos compõs- tos que são selecionados a partir do grupo que consiste em valsartana, Io- sartana, candesartana, eprosartana, irbesartana, saprisartana, tasosartana, telmisartana, o composto com a designação E-1477 da fórmula seguinte
A classe de antagonistas de receptor ATi compreende compos-
COOH
o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula
N = N
e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Antagonista de receptor AT1 preferido são aqueles agentes que foram comercializados, ainda mais preferido é valsartana ou um sal farma- ceuticamente aceitável.
Inibidores de HMG-Co-A redutase (da mesma forma chamados
inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são en- tendidos ser aqueles agentes ativos que podem ser utilizados para diminuir os níveis de lipídio incluindo colesterol no sangue.
A classe de Inibidores de HMG-Co-A redutase compreende 10 compostos que têm características estruturais discrepantes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em 15 cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de HMG-Co-A redutase preferido são aqueles agentes que foram comercializados, ainda mais preferido é fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para 20 angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (da mesma forma chamados inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem-sucedida para a regulação da pressão sanguínea e desse modo da mesma forma torna-se disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têm
características estruturais discrepantes. Por exemplo, menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo que consiste alaceprila, benazeprila, benazeprilat, captoprila, ceronaprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, enaprilate, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moveltoprila, perindoprila, quinaprila, ramiprila, espiraprila, temocaprila, e trandolaprila, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foram comercializados, ainda mais preferido é benazepril e enalaprila.
A classe de CCBs compreende essencialmente diidropiridinas (DHPs) e não DHPs tais como CCBs tipo diltiazem e tipo verapamila.
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Um CCB útil na referida combinação é preferivelmente uma DHP
representativa selecionada do grupo que consiste em anlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente uma não DHP representante selecionado do grupo que consiste em flunarizina, 15 prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamilà, mibefradila, anipamila, tiapamil e verapamila, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste. Todos estes CCBs são terapeuticamente utilizados, por exemplo, como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina de peito ou anti-arrítmicos.
CCBs preferidos compreendem anlodipina, diltiazem, isradipina, 20 nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamila, ou, por exemplo, dependente de CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável deste. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente besilato, deste. Um representante especialmente preferido de não DHPs é verapamil ou um sal 25 farmaceuticamente aceitável, especialmente o cloridrato, deste.
Um inibidor de enzima conversora de angiotensina/ endopetidase neutra dual preferida (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriável, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo,
bosentana (cf. EP 526708 UM), além deste, tezosentana (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste. Inibidores de renina adequados incluem compostos que têm ca-
racterísticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita de compostos que são selecionados do grupo que consiste em ditecireno (no- me químico: [1S-[1 R*,2R*,4R*(1 R*,2R*)]] -1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L- 5 proli l-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1 -(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1 -[[(2- piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L- histidinamida); terlacireno (nome químico: . [R-(R*,S*)]-N-(4- morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1 -(cicloexilmetil)-2-hidróxi-3-(1 -metiletóxi)- 3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinaamida); e zancireno (nome químico: [1S- 1O [1 R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1 -(cicloexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metilexil]-alfa-[[2- [[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4- tiazolpropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de cloridrato deste, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel.
ceuticamente aceitável deste.
Em particular, a presente invenção se refere a um inibidor de renina que é um derivado de amida de ácido ô-amino-Y-hidróxi-co-aril- alcanóico da fórmula (C) ' '
Inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66- 1132 e RO 66-1168 de fórmula (A) e (B)
respectivamente, ou um sal farma- em que Ri é halogênio, Ci-6halogenalquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci- 6alcóxi-Ci.6alquila; R2 é halogênio, Ci-4alquilaou Ci-4alcóxi; R3 e R4 são inde- pendentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, Ci^alquila, C1. 6hidroxialquila, -Ci:6alcóxi-Ci-6alquila,· Ci.6alcanoilóxi-Ci-6alquila, C1- 5 6arninoalquila, Ci.6alquilamino-Ci-6alquila, Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila, C1. 6alcanoilamino-Ci-6alquila, H0(0)C-Gi.6alquila, Ci-6alquil-0-(0)C-Ci-6alqujla, H2N-C(0)-C-i-6alquila, Ci.6alquil-HN-C(0)-Ci-6alquila ou (C1-GaIquiI)2N-C(O)- Ci-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificada e preferi- velmente compreender 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de
C. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como um halogenalquila, Rr pode ser linear ou ramificado e pre- ferivelmente compreender 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 átomos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e preferivelmente compreender 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi, etó- xi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, R1 pode ser linear ou ramificada. O 20 grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto- mos de C, e 0 grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5- metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4- etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butiloximetila, 2- 25 propiloxietil e 2-butiloxietila.
Como um Cl-Balcoxi-Cl-Galquiloxi, R1 pode ser linear ou ramifica- do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4- metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi,
3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximeti- lóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci- 4alquilóxi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferido são compostos de fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre- endem 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômeros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 em compostos de fórmula (C) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 pode preferivelmente compreender 3 a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Al- 15 guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloocti- la. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substi- tuintes, tal como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dial- quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma de alquila e preferivelmente pode compreender 1 a 6 átomos de C. Exemplos de alquila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila são preferidos.
Como uma Ci-6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado e preferivelmente pode compreender 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hi- droxipentila e hidroxiexila.
Como uma Cvealcoxi-Ci^alquila, R5 pode ser linear ou ramifica- da. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2- metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2- etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como uma C-|.6alcanoilóxi-C-|.6alquila, R5 pode ser linear ou rami- ficada. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupo alquila alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são formiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxie- tila.
Como uma Ci-6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado e
preferivelmente pode compreender 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-ammopropil e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como Ci-6alquilamino-Ci-6alquila e Ci-edialquilamino-Ci-ealquila, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino preferivelmente cojn- 10 preende grupos C-i.4alquila e o grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4 áto- mos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2- etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4- metilaminobutil e 4-dimetilaminobutila.
Como uma H0(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado e o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como uma Ci-6alquil-0-(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquila preferivelmente compreenda independentemen- te um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbonilmeti- 20 Ia, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi-carbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila, e 4- etoxicarbonilbutila.
Como uma H2N-C(0)-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica- do, e o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns 25 exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2- dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3- carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3- etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilprópila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,
4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido- 2,2-dimetiletila.
■·?
Conseqüentemente, preferidos são derivados de amida de ácido ô-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanóico de fórmula (C) tendo uma fórmula ^NH
2
(D)
em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4- hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, da mes- ma forma conhecido como aliscireno.
O termo "aliscireno", se não especificamente definido, deve ser entendido tanto quanto a base livre quanto um sal deste, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente um sal de hemi- fumarato deste.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado
do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidona. Ainda mais preferido é hidroclorotiazida.
Uma imitação de ApoA-I é, por exemplo, peptídeo de D4F, es- pecialmente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.
Um agente anti-diabético inclui realçadores de secreção de insu-
lina que são ingredientes ativos que têm a propriedade de promover a se- creção de insulina de células β pancreáticas. Exemplos de realçadores de secreção de insulina são um derivado de biguanida, por exemplo, metformi- na ou, se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável deste, especial- 20 mente o cloridrato deste. Outros realçadores de secreção de insulina inclu- em sulfoniluréias (SU), especialmente aqueles que promovem a secreção de insulina de células β pancreáticas transmitindo-se sinais de secreção de in- sulina por meio de receptores de SU na membrana celular, incluindo (porém não limitados a) tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetoexamida; 4- 25 cloro-N-[(1 -pirrolidinilamino)carbonil]-benzensulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1 -butil-3-metanililuréia; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepide; glibutiazol; glibuzol; gliexami- da; glimidina; glipinamida; fembutamida; e tolilciclamida, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis destes.
Realçadores de secreção de insulina além disso incluem realça- dores de secreção de insulina de curta ação, tal como a derivado de fenila- Ianina nateglinida [N-(trans-4-isopropilcicloexil-carbonil)-D-fenilalanina] (cf.i EP 196222 e EP 526171) da fórmula
e repaglinida ácido [(S)-2-ètóxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-
piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzóico]. Repaglinida é descrito em EP 589874, EP 147850 A2, em particular Exemplo 11 na página 61, e EP 207331 Al. Pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial NovoNorm™; diidrato de (2S)-2-benzil-3- (cis-hexaidro-2-isoindolinlicarbonil)-propionato de cálcio (mitiglinida - cf. EP 507534); além disso representantes da nova geração de SUs tal como gli- mepirida (cf. EP 31058); em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. O termo nateglinida da mesma maneira compreende modificações de cristal tal como descrito em EP 0526171 B1 ou US 5.488.510, respectiva- mente, a matéria objeto de qual, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização de modificações de cristal, está deste modo in- corporada por referência a este pedido, especialmente a matéria objeto das reivindicações 8 a 10 da referida patente U.S. (referindo-se a modificação de cristal de forma H) bem como as referências correspondentes à modificação de cristal tipo B em EP 196222 B1 a matéria objeto de qual, especialmente com respeito à identificação, fabricação e caracterização da modificação de cristal de forma B. Preferivelmente, na presente invenção, o. tipo B ou H, mais preferivelmente o tipo H, é utilizado. Nateglinida pode ser administrada na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial STARLIX™.
Realçadores de secreção de insulina da mesma maneira inclu- em os inibidores de DPP-IV do realçador de secreção de insulina de longa ação, GLP-1 e agonistas de GLP-1.
DPP-IV é responsável por inativar GLP-1. Mais particularmente, DPP-IV gera um antagonista de receptor de GLP-1 e assim encurta a res- posta fisiológica de GLP-1. GLP-1 é um estimulador principal da secreção de insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos sobre a disposição de glicose.
O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferivelmente, não peptídico. Inibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e especifi- 10 camente descritos, por exemplo, em WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindicações de composto e nos produtos finais dos exemplos de preparação, a matéria- objeto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporadas no presente pedido por referência a estas publica- 15 ções. Preferidos são aqueles compostos que são especificamente descritos no Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectiva- mente.
GLP-1 é uma proteína insulinotrópica que foi descrita, por exem- plo, por W.E. Schmidt e outro, em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e em US 5.705.483.
O termo "agonistas de GLP-1" utilizado aqui significa variantes e análogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particular em US 5.120.712, US 5.118666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov e outro em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistas de GLP-1" 25 compreende especialmente compostos como GLP-1 (7-37) em cujo compos- to a funcionalidade de amida de terminal carbóxi de Arg36 é deslocado com Gly na 37- posição da molécula de GLP-1 (7-36)NH2 e variantes e análogos desta incluindo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I(7-37), acetil LYS9-GLP-
1 (7.-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP- 1(7-37), GLY8-GLP-I (7-37),. THR8-GLP-I (7-37), MET8-GLP-I (7-37) e 4- imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial é da mesma forma dada ao análogo de agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig e outro, em Dia- Γ" betologia 1999, 42, 45-50.
Um realçador de sensibilidade de insulina restabelece função de receptor de insulina prèjudicada para reduzir a resistência à insulina e por conseguinte realça a sensibilidade à insulina.
Um realçador de sensibilidade de insulina apropriado é, por e-±
xémplo, um derivado de tiázolidinadiona hipoglicêmico apropriado (glitazo- na).
Uma glitazona apropriada e, por exemplò, (S)-((3,4-diidro-2- (fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidinà-2,4-diona (englitazona), 5-
' ■ ··'..·,· X.. *£ t ·■
{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), '5‘{[4‘-(1-metil-cicÍoexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazoha), - 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolid!na-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)] benzil}-tiazolidina-2,4- diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsülfonil)-tiazolidina-2,4-dioría (AY-31637), 15 bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benziÍ}-tiazolidina-2,4-diona (DC-5075), 5-[4- (1 -fenil-1 -ciclopropanecarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108)
5-{[4-(2-(2,3-diidroind0l-1-il)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4- cloro-fenila])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil]) 20 -2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2- piridinil-amino)-étóxi)fenil]mètil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2- (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (pióglitazona), 5-{[4- ((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]- metií}-tiazolidina-2,4-dióna (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benzilóxi)naftalen-2- 25 ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi- N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). Preferidas são pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona.
Outros agentes anti-diabéticos incluem, moduladores da série de reação de sinalização de insulina, como inibidores de proteína tirosina fosfa- tases (F3TPases), compostos mimeticos de molécula não pequena antidiabé- ticos e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compostos que influenciam a produção de glicose hepática desregulada, como inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6- bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP)1 anta- gonistas de receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxici- 5 nase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase cinase (PDHK); inibido- res de esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas de receptor de retinóide X (RXR); agonists de Beta-3 AR; agonistas de proteí- nas desacopladoras (UCPs); agonistas de PPARytipo não glitazona; agonis- tas de PPARa / PPARy duais; compostos contendo vanádio antidiabético; 10 hormônios de incretina, como peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e agonistas de GLP-1; antagonistas de receptor de imidazolina de célula beta; miglitol; e antagonistas a2-adrenérgicos; em qual os ingredientes ativos es- tão presentes em cada caso em forma livre ou na forma de um sal farmaceu- ticamente aceitável.
Um agente redutor de obesidade inclui inibidores de Iipase tal
como orlistate e supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina.
Um bloqueador de receptor de aldosterona inclui espironolacto- na e eplerenona.
Um bloqueador de receptor de endotelina inclui bosentana, etc. Um inibidor de CETP refere-se a um composto que inibe o transporte medi- ado por proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) de vários ésteres de colesterila e triglicerídeos de HDL para LDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente determinada por aqueles versados na téc- nica de acordo com ensaios padrões (por exemplo, Patente dos Estados Unidos n9 6.140.343). Os inibidores de CETP incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n9 6.140.343 e Patente dos Estados Unidos ns 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentes incluem compos- tos, tal como éster de etila de ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1- carboxílico que é da mesma forma conhecido como torcetrapibe. Inibidores de CETP são da mesma forma descritos na Patente dos Estados Unidos n9 6.723.752 que inclui vários inibidores de CETP que incluem (2R)-3-{[3-(4- Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-( 1,1,2,2-tetraf luoro-etóxi)-fenil]-metil]-amino}- 1,1,1-trifluoro-2-propanol. Inibidores de CETP da mesma forma incluem a- queles descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número de Série 10/807.838 depositado em 23 de março de 2004. Patente dos Estados Uni- 5 dos n9 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeo que têm ativida- de como inibidores de CETP, da mesma forma certos derivados de roseno- nolactona inibidores de CETP e análogos contendo fosfato de éster de co- lesterila são descritos em J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Além deste, os inibidores 10 de CETP da mesma forma incluem aqueles descritos em W02000/017165, W02005/095409 e W02005/097806.
Um inibidor de Na_K-ATPase pode ser utilizado para inibir a tro- ca de Na e K pelas membranas celulares. Tal inibidor pode ser, por exemplo, digoxina.
Um bloqueador de receptor beta-adrenérgico inclui porém não
está limitado a: esmolol especialmente o cloridrato deste; acebutolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.857.952; alprenolol que pode ser preparado como descrito no Pedido de Patente de Países Baixos No. 6.605.692; amosulalol que pode ser prepara- 20 do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.217.305; arotinolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.932.400; atenolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.663.607 ou 3.836.671; befunolol que pode ser prepara- do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.853.923; betaxolol 25 que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.252.984; bevantolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.857.981; bisoprolol que pode ser preparado como des- crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.171. 370; bopindolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4. 340.541; bu- 30 cumolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni- dos n9 3. 663.570; bufetolol que pode ser preparado como descrito na Paten- te dos Estados Unidos n9 3. 723.476; bufuralol que pode ser preparado co- mo descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3. 929.836; bunitrolol que po- de ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.940. 489 e 3.961.071; buprandolol que pode ser preparado como descrito na Pa- tente dos Estados Unidos ne 3.309.406; cloridrato de butiridina que pode ser 5 preparado como descrito na Patente Francesa No. 1.390.056; butofilolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 4.252.825; carazolol que pode ser preparado como descrito na Patente Ale- mã No. 2.240.599; carteolol que pode ser preparado como descrito na Pa- tente dos Estados Unidos n9 3.910.924; carvedilol que pode ser preparado 10 como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.503.067; celiprolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 4.034. 009; cetamolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Esta- dos Unidos n- 4.059. 622; cloranolol que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No. 2.213. 044; dilevalol que pode ser preparado como 15 descrito por Clifton e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol que pode ser preparado como descrito no Pedido de Publicação de Patente Européia No. 41, 491; indenolol que pode ser preparado como des- crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.045.482; Iabetalol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 4.012.444; Ievo- 20 bunolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni- dos n9 4.463.76; mepindolol que pode ser preparado como descrito em Se- eman e outro, Helv. Chim. Acta, 1971, 54,. 241; metipranolol que pode ser preparado como descrito no Pedido de patente,tchecoslovaco Não. 128.471; metoprolol que pode ser preparado como descrito na, Patente dos Estados 25 Unidos n9 3.873.600; moprolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.501.7691; nadolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.935.267; nadoxolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.819.702; nebivalol que pode ser preparado como descrito na Patente dos 30 Estados Unidos n9 4.654.362; nipradilol que pode ser preparado como des- crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.394.382; oxprenolol que pode ser preparado como descrito na Patente britânica No. 1. 077.603; perbutolol que pode ser' preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.551.493; pindoiol que pode ser preparado como descrito na Patente Suíça Nos. 469.002 e 472.404; practolol que pode ser preparado como descrito na Patente dós Estados Unidos n9 3.408.387; pronatalol que pode ser prepara- 5 do como descrito na Patente Britânica No. 909.357; propranolol que pode ser preparado como descrito na Pat U.S. Nos. 3.337.628 e 3.520.919; sotalol que pode ser preparado como descrito por Ulot e outro, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No. 2.728.641; talindol que pode ser preparado como descri- 10 to na Patente dos Estados Unidos n9 3.935.259 e 4.038.313; tertatolol que pode ser preparado como descrito na' Patente dos Estados Unidos íns 3.960.891; tilisolol que pode ser preparado-como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.129.565; timolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.655.663; toliprolol que pode ser prepa- 15 rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.432.545; e xibenolol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.018.824.
Um bloqueador do receptor alfa-adrenérgico inclui porém não está limitado a: amosulalol que pode ser preparado como descrito na Paten- te dos Estados Unidos n9 4.217. 307; arotinolol que pode ser preparado co- mo descrito na Patente dos Estados* Unidos n9 3. 932.400; dapiprazol que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.252.721; doxazosina que pode ser preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.188.390; fenspirida que pode ser preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.399.192; indoramina que pode ser preparada como descrito na Patènte dos Estados Unidos n9 3.527.761; Iabetolol que pode sér preparado como descrito acima; naftopidil que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.997.666; nicergolina que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.228. 943; prazosina que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.511. 836; tansulosina que pode ser prepa- rada como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4. 703.063; tolazolina que pode ser preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 2.161.938; trimazosina que pode ser preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.669.968; e ioimbina que pode ser isolada de fontes naturais de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técni- ca.
Os peptídeos natriuréticos constituem uma família de peptídeos que incluem os peptídeos natriuréticos atrial (ANP), derivado de cérebro (BNP) e tipo C (CNP). Os peptídeos natriuréticos realizam vasodilatação, natriurese, diurese, liberação de aldosterona diminuída, crescimento celular 10 " diminuído, e inibição do sistema nervoso simpático e o sistema de renina- angiotensina-aldosterona que indica seu envolvimento no regulamento da pressão sanguínea e do equilíbrio de água e sódio. Inibidores de endopepti- dase 24. 11 (NEP) neutros impedem a degradação de peptídeos natriuréti- cos e eliciam as ações farmacológicas potencialmente benéficas na adminis- 15 tração de vários distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de NEP útil na refe- rida combinação é um agente selecionado do grupo representado por can- doxatrila, sinorfam, SCH 34826 e SCH 42495.
Um agente inotrópico é selecionado do grupo que consiste em: digoxina, digitoxina, digitalis, dobutamina, dopamina, epinefrina, milrinona, anrinona e norepinefrina, etc.
Um composto da presente invenção pode ser administrado si- multaneamente, antes de ou depois do outro ingrediente ativo, separada- mente pela mesma ou diferente rotina de administração ou junto na mesma formulação farmacêutica.
Além disso, as combinações como descrito acima podem ser
administradas a um indivíduo por meio de administração simultânea, sepa- rada ou seqüencial (uso). Administração simultânea (uso) pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou três ou mais ingredientes ativos, ou administrando-se simultaneamente dois ou três ou mais compostos que 30 são formulados independentemente. Administração seqüencial (uso) preferi- velmente significa administração de um (ou mais) compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um ponto de tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em um ponto de tempo diferente, isto é, de uma maneira cronologicamente alternada, preferivelmente tal que a combinação mostra mais eficiência que os únicos compostos administrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo). Administração separada (uso) prefe-* 5 rivelmente significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da£ combinação independentemente um do outro em pontos de tempo diferen- tes, preferivelmente significando que dois, ou três ou mais compostos são administrados tal que nenhuma sobreposição de níveis de sangue mensurá- veis de ambos os compostos está presente de uma maneira sobreposta (ao 10 mesmo tempo).
Da mesma forma, combinações de dois ou três ou mais dentre administrações seqüencial, separada e simultânea são possíveis, preferi- velmente tal que os fármacos do composto de composição mostram um efei- to terapêutico em comum que excede o efeito constatado quando òs fárma- 15 cos do composto de combinação são independentemente utilizados em in- tervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode ser constatado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.
Alternativamente, as composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de- finido acima, sozinhas ou em uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica, selecionados a partir do grupo que consiste em um anti- estrogênio; um anti-androgênio; um agonista de gonadorrelina; um inibidor de topoisomerase I; um inibidor de topoisomerase II; um agente ativo de mi- crotúbulo; um agente de alquilação; um anti-metabólito anti-neoplásico; um composto de platina; um composto que alveja/diminui uma atividade de pro- teína ou lipídeo cinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um composto anti-angiogênico; um composto que induz os processos de dife- renciação celular; anticorpos monoclonais; um inibidor de ciclooxigenase; um bisfosfonàto; um inibidor de heparanase; uirTmodificador de resposta bioló- gica; um inibidor de isoformas oncogênicas de Ras; um inibidor de telomera- se; um inibidor de protease, um inibidor de metaloproteinase matriz, um ini- bidor de metionina aminopeptidase; um inibidor de proteassoma; agentes que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; um inibidor de HSP90; anticorpos antiproliferativos; um inibidor de HDAC; um composto que alveja, 5 diminui ou inibe a atividade/função de serina/teronina mTOR cinase; um an- tagonista de receptor de somatostatina; um composto anti-leucêmico; méto- dos de dano à célula de tumor; um aglutinante de EDG; um inibidor de ribo- nucleotídeo redutase; um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase; um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; terapia fotodinâmica; um es- 10 teróide angiostático; um implante que contém corticosteróides; agonista de receptor de AT1; e um inibidor de ACE.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- uma combinação ou composição farmacêutica ou da presente invenção para uso como um medicamento;
-o uso de uma combinação ou composição farmacêutica da presente inven- ção para o atraso do progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por ou associada com aldosterona sintase, ou responsiva à inibição de aldosterona sintase, ou caracterizado por atividade anormal ou expressão de aldosterona sintase.
- o uso de uma combinação ou composição farmacêutica da presente inven- ção para o atraso do progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por ou associada com aromatase, ou responsiva à inibição de aro- matase, ou caracterizada por atividade anormal ou expressão de aromatase.
- o uso de uma combinação ou composição farmacêutica da presente inven- ção para o atraso do progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença
selecionada dentre hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca conges- tiva, fibrilação atrial, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crô- nica, reestenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, cardiopatia coronária, formação aumentada,de colágeno, 30 fibrose tal como fibrose cardíaco ou miocárdiaca e remodelagem depois de hipertensão e disfunção endotelial.
- o uso de uma combinação ou composição farmacêutica da presente inven- ção para o atraso do progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de ginecomastia, osteoporose, câncer prostático, endometriose, fibróide uterina, hemorragia uterina disfuncional, hiperplasia endometrial, doença ovariana policística, infertilidade, doença da mama fibrocística, cân-' cer de mama e mastopatia fibrocística.
A combinação òú composição farmacêutica da presente inven- ção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ativos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 5-
500 mg ou cerca de 10-250 mg ou cerca de 10-150 mg de ingredientes ati-
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vos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição
farmacêutica, ou as combinações desta, é dependente das espécies do indi- víduo, do peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou doença ou a gravidade deste sendo tratado. Médico, clínico ou veterinário de experi- ência ordinária pode determinar facilmente a quantidade eficaz de cada um 15 dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem acima citadas são testes in vitro e in vivo demonstráveis que utilizam vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e pre- 20 parações destes. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquo- sas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosa- mente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosa- gem in vitro pode variar entre cerca de 10'3 molar e 10'9 de concentrações 25 molares. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de- pendendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1 -500 mg/kg, preferi- velmente entre cerca de 1-100 mg/kg.
As atividades de um composto de acordo com a presente inven- ção podem ser avaliadas pelos seguintes métodos in vitro & in vivo bem- descritos na técnica. Veja Fieber, A e outro, (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Amelhorates Angiotensin Il-Induced Organ Damage", Circuiation,
111:3087-3094. A referência citada aqui está incorporada por referência em sua totalidade.
Em particular, a aldosterona sintase e atividades inibidoras de aromatase in vitro podem ser determinadas pelos seguintes ensaios. í Linhagem celular NCI-H295R de carcinoma adrenocortical hu-
,5 mano é obtida de American Type Gulture Collection (Manassas, VA). Suple- mento de insulina/transferrina/selênio (ITS)-A (100x), DMEM/F-12, antibióti- co/antimicótico (100x), e soro de bezerro fetal (FCS) são adquiridos de Gib- co (Grand lsland, NY). Contas de ensaio de proximidade de cintilação (SPA) de PVT anti-camundongo e placas de 96 cavidades de NBS são obtidas de 10 ’ Amersham (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respectivamente. Placas
4 de base arredondada de 96 cavidades pretas sólidas são adquiridas de Cos- tar (Corning, NY). Aldosterona e angiotensina (Ang II) são adquiridas de Sigma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona são adquiridas de Per- kinElmer (Boston, MA). Nu-soro foi um produto de BD Biosciences (Franklin 15 Lakes, NJ). O sistema de regeneração de NADF, dibenzilfluoresceína (DBF), e aromatase supersomes® humana são obtidas de Gentest (Woburn, MA).
Para medida in vitro de atividade de aldosterona, células NCI- H295R de carcinoma adrenocortical humano são semeadas em placas de 96 cavidades em uma densidade de 25.000 células/cavidade em 100 μΙ de um 20 meio de crescimento que contém DMEM/F12 suplementado com 10% de FCS, 2,5% de Nu-soro, 1 μg de ITS/ml, e 1x de antibiótico/antimicótico. O meio é mudado depois de cultivar durante 3 dias a 37°C sob uma atmosfera de 5% de C02/95% de ar. No dia seguinte, as células são enxaguadas com 100 μΙ de DMEM/F12 incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento que con- 25 tém 1 μΜ de Ang Il e um composto em concentrações diferentes em cavida- des quadruplicadas a 37 0C durante 24 hr. No término da incubação, 50 μΙ de meio são retirados de cada cavidade para medida da produção de aldos- terona por um RIA que usa anticorpos monoclonais anti-aldosterona de ca- mundongo.
Medida da atividade de aldosterona pode da mesma forma utili-
zar um formato de placa de 96 cavidades. Cada amostra teste é incubada com 0,02 μφ de D-[1,2,6,7-3H(N)] aldosterona e 0,3 μg de anticorpo anti- aldosterona em solução salina tamponada por fosfato (PBS) contendo 0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina de soro bovina, e 12% de glicerol em um volume total de 200 μΙ em temperatura ambiente durante 1 hr. Contas de SPA de PVT anti-camundongo (50 μΙ) são em seguida adicionadas a cada 5 cavidade e incubadas durante a noite em temperatura ambiente antes de^ contar em uma contadora de placa Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada amostra é calculada comparando-se com uma curva padrão gerada utilizando quantidades conhecidas do hormônio.
Para medir a atividade de aromatase, o ensaio de aromatase
. »
humano é realizado em placas de base arredondada de 96 cavidades de
acordo com um protocolo publicado (Stresser e outro, 2000) com modifiea- ções menores. Brevemente, 10 μΙ de um sistema de regeneração de NADPH contendo 2,6 mM de NADP+, 6,6 mM de glicose 6-fosfato, 6,6 mM de MgCI2, e 0,8 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase em 50 mM de fosfato de po- 15 tássio, pH 7,4, são pré-incubados com o composto teste em uma concentra- ção desejada a 30°C durante 10 min em um volume total de 100 μΙ. Depois,
4 pmol de aromatase humano, 20 μg de proteína microssomal de controle, e
4 μΜ de DBF em 100 μΙ de 50 mM de fosfato de potássio, pH 7,4, são adi- cionados a cada cavidade e incubados a 30°C durante 90 min. A reação é terminada pela adição de 75 μΙ de 2 N de NaOH à cada cavidade. Depois de 2 hr, o produto, fluoresceína, é medido por um fluorímetro utilizando excita- ção e comprimentos de onda de emissão de 485 e 538 nm, respectivamente.
Curvas completas de concentração-resposta do composto teste são realizadas pelo menos 3 vezes. Os valores de IC5o são derivados utili- zando um programa de ajuste de curva de mínimos quadrados não linear de Microsoft XLfit.
As atividades inibidoras in vivo para aldosterona sintase e aro- matase podem ser determinadas pelos seguintes ensaios.
Compostos teste (isto é, inibidores de aldosterona sintase po- tendais) são perfilados in vivo em um modelo de rato consciente de hiperal- dosteronismo secundário agudo. Ratos tipo selvagem são instrumentados com artérias de demora cronicamente e cânulas venosas, que são exteriori- zadas através de um sistema corda/elo móvel. Os ratos de ambulatório são alojados em gaiolas especializadas para permitir a amostragem de sangue e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais. Angiotensina
*
Il é continuamente infundida intravenosamente em um nível suficiente para «5 elevar concentração de aldosterona de plasma (PAC) por -200 vezes em 1- nM. Este aumento de PAC é sustentado em um nível estável durante pelo menos 8-9 horas. Os compostos testes são administrados p.o. (por meio de gavagem oral) ou parenteralmente (por meio de cateter arterial) depois de uma hora de infusão de angiotensina Il de cada vez quando PAC aumentou para um nível de estado estável. Amostras de sangue arterial são coletadas ** antes e a vários tempos (até 24 horas) depois da administração de agente teste para determinação posterior de PAC e concentração de agente teste. Destas medidas, vários parâmetros podem ser derivados, por exemplo, 1) início e duração da redução de PAC pelo agente teste, 2) parâmetros farma- cocinéticos do agente teste tal como meia-vida, depuração, volume de distri- buição e biodisponibilidade oral, 3) resposta a dose/PAC, concentração de dose/teste-agente, e concentração teste-agente/ relações de resposta a PAC1 e 4) potências de concentração e dose e eficácia do agente teste. Um composto teste bem-sucedido diminui PAC em um aspecto dependente de tempo e dose na faixa de dose de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg i.a. ou p.o.
As atividades inibidoras in vitro para CIP11B1 podem ser deter- minadas pelos seguintes ensaios.
A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente isolada de um 25 carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da secre- ção estimulável de hormônios esteróides e na presença de enzimas essen- ciais para esteroidogênese. Desse modo, as células NCI-H295R têm Cyp 1 1 B1 (esteróide 11 p-hidroxilase). As células mostram a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas de zona não diferenciada que, 30 entretanto, têm a capacidade de produzir os hormônios esteróides que são formados nas três zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex adrenal a- dulto. As células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) são crescidas no Meio EagIe1Ham F-12 Modifi- cado de Dulbecco (DME/F12) que foi I suplementado com Ulroser SF Serum
*
(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France), insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lake, NJ1 USA) e antibióticos em vasos de cultura de célula de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosfera de 95% de ar - 5% de dióxido de carbono. As células são transferidas subse- qüentemente para formação de colônia em um vaso de incubação de 24 ca- vidades. Elas são cultivadas em meio de DME/F12, que é suplementado a- gora com 0,1% de soro bovino em vez de Ultroser SF durante 24 horas. A = experiência é iniciada cultivando-se as células em meio DME/F12 que é su- plementado com 0,1% de albumina de soro bovina e composto teste, na presença ou ausência de estimulantes celulares, durante 72 horas. A subs- tância teste é adicionada em uma faixa de concentração de 0,2 nanomolar a 20 milimolares. Estimulantes celulares que podem ser utilizados são angio- tensina 11 (1D ou 100 nanomolares), íons de potássio (16 milimolares), fors- colina (10 micromolares) ou uma combinação de dois estimulantes.
A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estra- diol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por anti- corpos monoclonais específicos, comercialmente disponíveis, em radioimu- noensaios de acordo com as instruções do fabricante.
A inibição da liberação de certos esteróides pode ser utilizada como uma medida da inibição de enzima respectiva pelos compostos testes adicionados. A inibição dependente de dose da atividade enzímica por um composto é calculada por meio de um plote de inibição que é caracterizado por uma IC5o-
Os valores de IC50 para compostos testes ativos são averigua- dos por uma análise de regressão linear simples para construir plotes de inibição sem pesagem de dados. O plote de inibição é calculada ajustando- 30 se uma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dados brutos utili- zando o método de mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a I onde: a = nível de dados mínimos b = gradiente I c = ICED d - nível de dados máximo x = concentração de inibidor. « · Tabela 1. Atividade Inibidora de Compostos
R3 R4v R5 -N .N 2 R1 R1 R2 R3 R4, R5, n AS IC50 (nM) 11B1 %l @ IOOnM ARO % I @ 10 μΜ 1 ent-2 t-butila etila 4-F-Fenila Η, H, O 139 18 2 Ent-2 1,1-di-metil-propila H 3-F-Fenila Η, H, 1 48 100 60 3 Ent-1 i-propila H cicloexila Η, H, O 11 48 4 (CH2)5 4-F-Fenila H1H, O 73 99 Ent-1 ciclobutila H 4-F-Fenila H, H1 O 18 93 6 Ent-2 t-butila H 4-CI-fenila H1H1 O 3 98 51 7 Ent-1 1,1-di-metil-propila H cicloexila Η, H, O 7 50 8 Ent-2 ciclopropila H 4-CN-fenila Η, H, O 66 95 74 9 Ent-1 i-propila H 3-F-Fenila Η, H, O 231 94 Ent-1 1,1-di-metil-propila H 4-tetraidro-piranila Η, H, O 190 11 Ent-1 ciclobutila H 4-F-Fenila Η, H, 1 197 99 ! Ent-1: o primeiro enantiômero em eluição. Ent-2: o segundo enantiômero em eluição. AS: aldosterona sintase; ARO: Aromatase; 11B1: CYP11B1; l% por- centagem da taxa inibidora.
Si
*5 Abreviações
DCM: diclorometano DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio DMAP: /V,/V-dimetilaminopiridina DME: dimetoxietano 10 DMF: Λ/,/V-dimetilformamida ' DMSO: dimetilsulfóxido ESI: ionização por eletrovaporização h: horas
HPLC: cromatografia líquida de pressão alta 15 HRMS: espectrometria de massa de alta resolução IPA / i-PrOH: álcool /so-propílico IR: espectroscopia infravermelho LAH: hidreto de alumínio de lítio LCMS: cromatografia líquida/espectrometria de massa 20 LDA: diisoproilamida de lítio
LHMDS / LiHMDS: hexametildisilazida de lítio min: minutos
MS: espectrometria de massa NBS: M-bromossucinimida 25 NMR: ressonância magnética nuclear TBSCI: cloreto de terc-butildimetilsilila TFA: ácido trifluoroacético THF: tetraidrofurano TMEDA: tetrametiletilenodiamina 30 TBS: dimetilsilila de terc-butila TMSCI: cloreto de trimetilsilila TLC: cromatografia em camada fina Tr: tritila
tr: tempo de retenção EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a invenção e 5S não devem ser interpretados como sendo limitações sobre eles. As tempera- turas são determinadas em graus centígrados. Se não mencionadas de ou- tra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm de Hg e 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é
*
confirmada por métodos analíticos padrões, por exemplo, características de ' espectroscopia e microanálise, por exemplo,, MS, IR, NMR. As abreviações utilizadas são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos seguin- tes exemplos foram constatados ter valores de IC50 na faixa de cerca de 0,1 nM a cerca de 100.00,00 nM para aldosterona sintase.
ExempIoI
A. Metil éster de ácido [5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1- il]-acético
TBSO'
/N
^0^0 ,
Metil éster de ácido bromo-acético (3,3 g, 21,6 mmols) é adicio- nado a uma solução de 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1 -tritil-1 H-imidazol 20 (9,1 g, 20 mmols) em acetonitrilo (200 mL) em temperatura ambiente. Depois de refluxar durante 4 h, a mistura resultante foi concentrada, e 0 resíduo é dissolvido em MeOH (200 mL). A mistura resultante é refluxada durante 2 h. Depois da concentração, 0 resíduo é dissolvido em CH2CI2 (150 mL). A solu- ção é lavada com água, NaHCO3 (sat.), salmoura, e secada em Na2SO4 ani- 25 droso. Depois de filtração.e concentração, 0 resíduo é purificado por croma- tografia em sílica gel e produziu o composto título e imediatamente utilizado ’no estado em que se encontra’ na próxima etapa.
B. Metil éster de ácido (5-hidroximetil-imidazol-1-il)-acético Uma solução de HCI em éter (1 M, 10 mL, 10 mmols) é adicio- nada a uma solução de metil éster de ácido [5-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-imidazol-1-il]-acético (0,75 g, 2,6 mmol) em MeOH (10 mL) em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 h em temperatura am- biente, a solução resultante é diluída com CH2CI2 (40 mL) e solução de NaHCO3 saturada (10 mL). A camada orgânica é separada, e a camada a- = quosa foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com solução de NaHCO3 saturada, salmoura e secada em Na2SO4 anidroso. Depois da concentração, o resíduo é purificado por coluna flash e produziu o produto título (385 mg). MS (ESI) m/z 171,2 (M+H).
C. Metil éster de ácido (5-formil-imidazol-1-il)-acético
MnO2 (2,8 g, 27 mmols) é adicionado a uma solução de metil éster de ácido (5-hidroximetil-imidazol-1-ÍI)-acético (0,385 g, 2,26 mmols) em
1,4-dioxano (20 mL, seco) em temperatura ambiente. A mistura resultante é refluxada durante 4 h, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. Depois de filtração e concentração, o resíduo é filtrado através de uma almo- fada em sílica gel e produziu o composto título (273 mg). MS (ESI) m/z 168,3 (M+H).
D. 7-(4~Fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
4-F-Benzilamina (0,811 mL, 6,9 mmols) é adicionado a uma so-
lução de metil éster de ácido (5-formil-imidazol-1-il)-acético (0,97 g, 5,8 mmols) em 1,2-dicloroetano (35 mL) a 0 9C. Depois de 10 min a esta tempe- ratura, Na(OAc)3BH (3,86 g, 17,3 mmol) é adicionado. A mistura resultante é agitada durante a noite a 23 9C. NaHCO3 (sat.) é derramado na mistura rea- cional. A camada orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com ?5 CH2Cb (25 mL x 4). Os extratos combinados são lavados com salmoura, e secados em Na2SO4 anidroso. Depois de filtração e concentração, 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel e produziu 4-[7-(4-cloro-benzil)-
6-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-3-metóxi-benzonitrilo (0,92
g, 65% de rendimento). MS (ESI) m/z 246,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD-
*·
Cl3) δ 7,41 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,76 (s,1H), 4,65
* (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
E. 5-Etil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro^imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
Uma solução de LiHMDS (0,183 mL, 1 M em THF) é adicionada gota a gota a uma solução agitada de 7-(4-Fluoro-benzil)-7,8-diidro- 15 imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona (30 mg, 0,122 mmol) em THF anidroso (3 mL) a - 78 9C. Depois de 1 h a esta temperatura, Etl (14 I, 0,135 mmol) foi adicio- nado. A mistura resultante é agitada durante 5 h a -78 9C. Solução aquosa de NH4CI saturado é adicionada, e extraída com CH2CI2 (10 mL x 3). Os ex- tratos combinados são lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidro- 20 so. Depois de filtração e concentração, o produto cru é purificado por croma- tografia em sílica gel e produz o composto título (7,6 mg). MS (ESI) m/z 274,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,735 (d, J =12 Hz, 1H), 4,565 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 0,81 (t, J = 8 Hz, 6H).
Os seguintes compostos são sintetizados analogamente.
7-(4-Fluoro-benzil)-5-propil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona MS (ESI) m/z 288,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 (s, 1H), 7,19-
7,16 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,605 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,90 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H), 0,83 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
5-Butil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 302,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s, 1H), 7,29- 7,23 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,735 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,34-
1,16 (m, 4H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemplo 2.
5,5-Dietil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
Uma solução de LiHMDS (0,428 mL, 1 M em THF) é adicionada gota a gota a uma solução agitada de 7-(4-Fluoro-benzil)-7,8-diidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona (35 mg, 0,142 mmol) em THF anidroso (4 mL) a - 15 78 QC. Depois de 1 h a esta temperatura, Etl (38 I, 0,357 mmol) é adiciona- do. A mistura resultante é agitada durante 4 h a -78 gC, em seguida lenta- mente aquecida em temperatura ambiente. Solução de NH4CI saturada é adicionada, e extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). Os extratos combinados são lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. Depois de filtração e 20 concentração, o produto cru é purificado por cromatografia em sílica gel e produz o composto título (23 mg). MS (ESI) m/z 302,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 0,51 (t,
' J = 8 Hz, 6H).
»5 Os seguintes compostos são sintetizados analogamente empre-
gando-se I(CH2)nI (n = 4 ou 5) como reagentes em vez de Etl. 7l-(4-fluorobenzil)-7,,8l-diidro-6lH-espiro[ciclopentano-1,5,-imidazol[1,5- a]pirazin]-6'-ona
MS (ESI) m/z 300,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (s, 1H), 7,27- 7,23 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,64- 2,57 (m, 2H), 2,08-1,91 (m, 6H).
7l-(4-fluorobenzil)-7l,8,-diidro-6,H-espiro[cicloexano-1,5,-imidazol[1,5- a]pirazin]-6'-ona
MS (ESI) m/z 314,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (s, 1H), 7,25- 7,18 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,35-
2,30 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,73-1,56 (m, 4H).
Exemplo 3.
5-terc-Butil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-dMdro-imidazo[1,5-a]pírazin-6-ona A. (4-Fluoro-benzil)-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-amina
Na(OAc)3BH (9,39 g, 44,3 mmol) é adicionado lentamente a uma solução de 1 -Tritil-1 H-imidazol-4-carbaldeído (5 g, 14,8 mmols) e 4-fluoro- benzilamina (2,09 mL, 17,7 mmols) em 300 mL de CH2CI2 seco em tempera-
tura ambiente. A mistura resultante é agitada durante a noite. A reação é extinguida por 50 mL de solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica é camada separada e aquosa é extraída com CH2CI2 (50 mL x 4). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso. Depois de filtração e concentração, o resíduo é purificado por coluna flash e 10 produz um sólido amarelo (4,72 g, 71% de rendimento).
Todos os outros derivados de amina, podem ser preparados com o método similar a partir de aminas comercialmente disponíveis.
B. Cloreto de 2-bromo-3,3-dimetil-butirila
Cl
Uma mistura de ácido 3,3-dimetil-butírico (8 g, 68,9 mmols), SOCI2 (32,8 g, 20 mL, 275,6 mmols) e CCI4 (seco, 8 mL) é aquecida a 65 eC. Depois de 45 min, a mistura resultante é resfriada em temperatura ambiente, NBS (14,7 g, 82,7 mmols), CCI4 (seco, 20 mL) e HBr concentrado (48% em água, 7 gotas) são adicionados sucessivamente. A mistura é aquecida a 70 eC durante 10 min, em seguida lentamente aquecida a 80 -C. Depois de 1,5
h, a mistura é resfriada outra vez em temperatura ambiente, e o solvente é
s
removido sob pressão reduzida. O sólido é separado através de filtração e *5 lavado com CCI4. A solução combinada é concentrada, e o resíduo é purifi- cado por destilação sob vácuo, e um óleo ligeiramente amarelo (6,8 g) é produzido.
Os seguintes brometos podem ser preparados com método simi- lar a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes.
Cloreto de 2-bromo-3-ciclopropil-3-metil-butirila
V
Cl
Cloreto de 2-bromo-3,3-dimetil-pentanoíla
/
Cl
Cloreto de bromo-ciclopropil-acetila
D>
Cl
Cloreto de bromo-ciclobutil-acetila
Cl Cloreto de bromo-ciclopentil-acetila
Cl
Cloreto de bromo-cicloexil-acetila
Cl
Cloreto de bromo-(tetraidro-piran-4-il)-acetila
Cl
C. 2-Bromo-N-(4-fluoro-benzil)-3,3-dimetil-N-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-
ilmetil)-butiramida
Cloreto de 2-bromo-3,3-dimetil-butirila (1,23 g, 5,82 mmols) é adicionado gota a gota a uma solução de (4-fluoro-benzil)-(1 -tritil-1 H- imidazol-4-ilmetil)-amina (2,17 g, 4,85 mmols) e Et3N (1,8 mL, 12,1 mmols) em CH2CI2 (30 mL) a 0 -C. Depois de 3h a esta temperatura, a mistura é a- 10 quecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente é evaporado, e solução de NaHCO3 saturado é adicionada. A ca- mada aquosa é extraída com CH2CI2 (30 mL x 4), e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura e secada em Na2SO4 anidroso. Depois de filtração e concentração, um resíduo é obtido e utilizado na próxima etapa 15 sem outra purificação.
D. 5-terc-Butil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
Uma solução de 2-bromo-N-(4-fluoro-benzil)-3,3-dimetil-N-(1- tritil-1 h-imidazol-4-ilmetil)-butiramida (1,9 g, 3,0 mmols) em Acetonitrilo (20 mL) é aquecida a 130 gC por microondas durante 6 h. Depois de concentra- ção, 30 mL de metanol é adicionado, e a mistura é aquecida em refluxo du- rante 1,5 h. O solvente é removido, solução de NaHCOa saturada é adicio- s5 nada. A mistura é extraída com CH2CI2 (60 mL x 3). Os extratos combinados são lavados com salmoura, e secada em Na2SO4 anidroso. Depois de filtra- ção e concentração, o resíduo é purificado por coluna flash e produz 497 mg de composto título. MS (ESI) m/z 302,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 9 H), 4,21 - 4,45 (m, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,97 - 7,10 (m, 2 H) 7,22 - 7,34 -- (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com um Etanol a 3% em Acetonitrilo como fase móvel para produzir enantiômeros com tempo de retenção tr =
11,8 min e tr= 13,2 min.
Os seguintes compostos podem ser preparados com método
similar.
7-(4-Fluoro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 288,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,50 (s, 1H),
7,30 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,79 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,66- 20 4,59 (m, 2H), 4,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,36 (d, J =16 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,10 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 8,00 Hz, 3H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 20% de i-PrOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 32 min e tr = 41 min.
7-(3-Fluoro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona MS (ESI) m/z 288,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,47 (s, 1H), 7,34-6,97 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 4,80 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,46 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 16Ήζ, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,11 (d, J = 4,00 Ηζ, 3H), 0,85 (d, J = 4,00 Ηζ, 3H). A resolução dos enantiômeros é
^ obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 20% de i-PrOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 31 min e tr =
* 41 min.
7-benzil-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 270,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,45 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 4,84 (d, J= 16 Ηζ, 1H), 4,64-4,60 (m, 2H), 4,41 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 16 Ηζ, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,09 (d, J = 8,00 Ηζ, 3H), 0,83 (d, J =8,00 Ηζ, 3H).
5-lsopropil-7-(3-metil-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 284,0 (M+H). 1H NMR (sal de HCI, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,32 - 2,45 (m, 1Ή), 4,46 - 4,79 (m, 4 H), 5,00 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 7,08 - 7,12 (m,
2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,23-7,27 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a co- luna ChiraIPak IA com 40% de i-PrOH / hexano como fase móvel para pro- duzir enantiômeros com tempo de retenção tr= 14 min e tr= 17 min. 7-(2-Cloro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 304,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,48 (s, 1H), 7,40-7,21 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 4,91 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 16 Hz1 1H), 4,65 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,11 (d, J = 8,00 Hz, 3H), 0,87 (d, J =8,00 Hz, 3H).
‘ 7-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6- ona
MS (ESI) m/z 322,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (d, J =
6,82 Hz, 3 H) 1,13 (d, J = 6,82 Hz1 3 H) 2,54 (br s, 1 H) 4,44 - 4,68 (m, 2 H) 10 4,81 (d, J = 14,65 Hz, 1 H) 4,96 (d, J = 14,65 Hz1 1 H) 5,07 (br s, 1 H) 7,02 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J = 8,21, 2,40 Hz, 1 H) 7,37 (br s, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 1 H) 9,37 (br s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 30% de i-PrOH / hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tempo de retenção tr= 21 min e 15 tr= 24,5 min.
7-(4-Cloro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 304,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,83 (d, J =
6,82 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,35 - 2,53 (m, 1 H), 4,39 (q, J = 15,24 Hz, 2 Η), 4,55 - 4,69 (m, 2 Η), 4,78 (d, 1 Η), 6,88 (s, 1 Η), 7,23 (d, 2 Η), 7,32 (d, 2 Η), 7,47 (s, 1 Η). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 32% de i-PrOH / hexano como
b
fase móvel para produzir enantiômeros com tempo de retenção tr= 20,6 min
<■5 etr= 25,8 min.
7-(2,4-Difluoro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
F
MS (ESI) m/z 306,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,92 (d, J =
6,57 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,38 - 2,61 (m, 1 H), 4,46 - 4,67 (m, 3 H), 4,94 (d, J = 14,65 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 6,80 - 6,99 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 9,35 (s, 1 H). A resolução dos enanti- ômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 30% de i-PrOH / hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr =
19,3 min e tr= 24,1 min.
7-(4-Bromo-benzil)-5-isopropil-7,8“diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 349,9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,83 (d, J =
6,82 Hz, 3 H), 1,10 (d,J = 6,82 Hz, 3 H), 2,37 - 2,51 (m, 1 H), 4,39 (q, J = 15,33 Hz, 2 H), 4,54 - 4,67 (m, 2 H), 4,71 - 4,81 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,42 - 7,52 (m, 3 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 30% de i-PrOH / hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 15,3 min e tr =
19,4 min.
7-(3-Cloro-4-fluoro-benzil)-5-isopropil-7,8'diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-
um. MS (ESI) m/z 322,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 7,47 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 4,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,46 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,11 (d, J = 4,00 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 4,00 Hz, 3H).
7-(3,4-Difluoro-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,47 (s, 1H0, 7,17-7,03 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,74 (d, J= 12 Hz1 1H), 4,66-4,60 (m, 2H), 4,47 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 12 Hz, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,11 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 8 Hz, 3H).
7-(4-Triflurometil-benzil)-5-isopropiI-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6- ona
MS (ESI) m/z 338,1 (M+H). 1H NMR (sal de HCI correspondente, 400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,87 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 0,99 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 4,57 - 4,73 (m, 2 H) 4,73 - 4,84 (m, 2 H) 4,97 (d, J = 6,06 Hz, 1 15 H) 7,52 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 9,07 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a co- luna ChiraIPak IA com 30% de i-PrOH / hexano como fase móvel para pro- duzir enantiômeros com tr= 20,5 min e tr= 25,5 min. 5-terc-Butil-7-(4-cloro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona 4,31 (d, 1 Η) 4,42 (d, 1 Η) 4,48 (s, 1 Η) 4,57 (d, J = 14,40 Hz, 1 Η) 4,80 (d, J = 14,40 Hz1 1 Η) 6,86 (s, 1 Η) 7,23 (d, 2 Η) 7,32 (d, 2 Η) 7,45 (s, 1 H). A re- solução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna Chi- * ralPak IA com 10% de EtOH / acetonitrilo como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 22 min e tr= 28 min.
«*
5-terc-Butil-7-(4-cloro-3-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-
ona
MS (ESI) m/z 336,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 9 H) 10 4,24 - 4,39 (m, 1 H) 4,43 - 4,54 (m, 2 H) 4,56 - 4,66 (m, 1 H) 4,68 - 4,80 (m, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,02 (dd, J = 8,21, 1,39 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J = 9,47, 1,89 Hz, 1 H) 7,37 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 20% de E- tOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 14,7 min 15 etr= 28,5 min.
5-terc-Butil-7-(3,4-difluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 320,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,47 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 4,745 (d, J = 12 Hz1 1H), 4,595 (d, J= 12 Hz, 1 Η), 4,50 (s, 1 Η), 4,48 (d, J = 16 Hz, 1 Η), 4,36 (d, J= 16 Hz1 1 Η), 1,04 (s, 9Η).
4-(5-terc-Butil-6-oxo-5,6“diidro-8H-imida2o[1,5-a]pirazin-7-ilmetil)-
benzonitrilo
* MS (ESI) m/z 309,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,04 (s, 9 H)
4,24 - 4,41 (m, 1 H) 4,42 - 4,57 (m, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 7,39 (d, J
«·
= 8,34 Hz, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 2 H). A resolução dos e- nantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 35% de EtOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 17,8 min e tr= 30 min.
7-(4-Cloro-benzil)-5-ciclopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pÍrazin-6-ona
MS (ESI) m/z 302,0 (M+H). 1H NMR (baseado em sal de HCI, 400 MHz, DMSO-Cfe) δ ppm 0,58 (d, J = 21,47 Hz, 1 H) 0,66 - 0,82 (m, 3 H), 1,43 - 1,54 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 4,60 - 4,67 (m, 2 H), 4,73 (d, 2 H), 7,32 15 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 5% de EtOH / Acetonitrilo como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 12 min e tr= 13,5 min.
7-(4-Fluoro-benzil)-5-ciclopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona MS (ESI) m/z 286 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,30 - 0,47 (m, 1 H) 0,58 - 0,74 (m, 2 H) 0,74 - 0,85 (m, 1 H) 1,23 - 1,40 (m, 1 H) 4,29 (d, J =
7,58 Hz, 1 H) 4,33 - 4,53 (m, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,03 (t, J = 8,59
8
Hz, 2 H) 7,18 - 7,37 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é •5 obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 30% de E- tOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 12,5 min e tr= 15,0 min.
7-(4-Metóxi-benzil)-5-ciclopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 298,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,28 - 0,44 (m, 1 H) 0,58 - 0,73 (m, 2 H) 0,74 - 0,84 (m, 1 H) 1,26 - 1,36 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 4,27 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 4,31 - 4,48 (m, 2 H) 4,58 - 4,73 (m, 2 H) 6,78 -
6,93 (m, 3 H) 7,20 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H).
4-(5-Ciclopropil-6-oxo-5,6-diidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil)- benzonitrilo
MS (ESI) m/z 293,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,29 - 0,47 (m, 1 H) 0,56 - 0,74 (m, 2 H) 0,75 - 0,86 (m, 1 H) 1,25 - 1,39 (m, 1 H) 4,29 (d, J =
7,58 Hz, 1 H) 4,38 (d, 1 H) 4,52 (d, 1 H) 4,66 - 4,87 (m, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,37 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 2 H). A resolu- ção dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AD-H com 50% de EtOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiô- meros com tr= 25,3 min e tr= 41 min.
5-Ciclopropil-7-(3,4-difluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-
ona MS (ESI) m/z 304,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,28 - 0,47 (m,
1 H) 0,57 - 0,71 (m, 2 H) 0,73 - 0,84 (m, 1 H) 1,12 - 1,35 (m, 1 H) 4,24 (d, J =
7,83 Hz1 1 H) 4,39 - 4,61 (m, 2 H) 4,74 (s, 2 H) 6,75 - 6,96 (m, 3 H) 7,28 -
7,41 (m, 1 H) 7,53 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC * quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 40% de EtOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 10 min e tr= 17 min.
r
7-(4-Cloro-3-fluoro-benzil)-5*ciclopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-
6-ona
MS (ESI) m/z 320,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,28 - 0,46 (m, 1 H) 0,56 - 0,73 (m, 2 H) 0,74 - 0,88 (m, 1 H) 1,23 - 1,36 (m, 1 H) 4,28 (d, J =
7,83 Hz, 1 H) 4,32 - 4,57 (m, 2 H) 4,68 (d, 2 H) 6,86 (s, 1 H) 7,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J-9,47, 1,89 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a co- luna ChiraIPak AS-H com 35% de i-PrOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 22,3 min e tr = 28,3 min.
5-Ciclobutil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-ímidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 300,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,63 - 1,79 (m,
2 H) 1,79 - 1,95 (m, 2 H) 1,96 - 2,13 (m, 2 H) 2,72 - 2,89 (m, 1 H) 4,24 - 4,43 *5
10
15
20
(m, 2 Η) 4,53 (d, J = 14,65 Hz, 1 Η) 4,65 (d, J = 7,07 Hz, 1 Η) 4,75 (d, J = 14,65 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,93 - 7,07 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 30% de EtOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 18,5 min e tr = 22,1 min. 7-(4-Fluoro-benzil)-5-ciclopentil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 314,0 (M+H). 1H NMR (baseado em sal de HCI, 400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 - 1,54 (m, 5 H) 1,54 - 1,76 (m, 3 H) 2,29 - 2,46 (m, 1 H) 4,51 - 4,66 (m, 3 H) 4,67 - 4,76 (m, 1 H) 4,99 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,09 - 7,26 (m, 2 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 50% de i-PrOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 17,5 min e tr= 21,5 min.
7-(4-Cloro-benzil)-5-cicIoexil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 344,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,80 - 0,96 (m,
1 H) 0,97 - 1,12 (m, 1 H) 1,24 (d, J = 68,46 Hz, 3 H) 1,43 - 1,86 (m, 5 H) 1,98
- 2,16 (m, 1 H) 4,15 - 4,50 (m, 2 H) 4,55 - 4,80 (m, 3 H) 6,86 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,32 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H)TA resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 3% MeOH / CH2CI2 como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 12,75 min e tr= 15 min. 7-(4-Cloro-benzil)-5-(tetraidro-piran-4-il)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-
6-ona
MS (ESI) m/z 346,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,29 - 1,45 (m,
2 H) 1,52 - 1,70 (m, 2 H) 2,10 - 2,30 (m, 1 H) 3,24 - 3,42 (m, 2 H) 3,84 - 4,06 5 „ (m, 2 H) 4,30 - 4,49 (m, 2 H) 4,60 - 4,67 (m, 1 H) 4,69 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 7,21 (d, 2 H) 7,32 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H). A resolu- ção dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 30% de EtOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 21,4 min e tr = 30,5 min.
5-lsopropil-7-piridin-4-ilmetil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 271,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,59 (d, J =
8,00 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (d, J= 8,00 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,78-4,67 (m, 3H), 4,53 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,12 (d, J = 4,00 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 4,00 Hz, 3H).
7-(3,5-Dimetil-benzil)-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 298,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,45 (s, 1H),
6,93 (s, 1H), 6,89 (s, 2H, sobreposição), 6,86 (s, 1H), 4,76-4,55 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,11 (d, J = 4,00 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 4,00 Hz, 3H).
7-Cicloexilmetil-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 276,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,46 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,61-4,54 (m, 3H), 4,42 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,36 (d, J= 8,00 Hz, 5 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 1,77-0,87 (m, 16 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 25% de i-PrOH / « Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 15 min e tr = 30 min.
5-lsopropil-7-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-
ona
MS (ESI) m/z 278,3 (M+H). 1H NMR (sal de HCI, 400 MHz, MeOD) δ ppm 9,11 (s, 1H), 7,61 (S, 1H), 4,91 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 3,95-3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,57-3,30 (m, 5H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,12 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
7-Cicloexilmetil-5-(1,1 -dimetil-propil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6- ona
MS (ESI) m/z 304,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 - 1,03 (m,
11 H) 1,10 - 1,29 (m, 4 H) 1,31 - 1,44 (m, 1 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H) 1,60 -
1,78 (m, 5 H) 3,26 - 3,41 (m, 2 H) 4,36 (d, J = 15,66 Hz, 1 H) 4,53 (s, 1 H) 4,59 (d, J= 15,41 Hz, 1 Η) 6,91 (s, 1 Η) 7,43 (s, 1 H). A resolução dos enan- tiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 30% de EtOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 23,1 min e tr= 32 min.
*5 4-[5-(1,1 -Dimetil-propil)-6-oxO‘5,6-diidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7- ilmeti!]-benzonitrilo
MS (ESI) m/z 323,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,88 - 1,02 (m,
9 H) 1,33 - 1,51 (m, 2 H) 4,34 (d, 1 H) 4,51 (d, 1 H) 4,63 (s, 1 H) 4,68 - 4,84 (m, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,57 (s, 1 H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 2 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 30% de i-PrOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 27 min e tr= 56 min.
5-(1,1 -Dimetil-propil)-7-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-7,8-diidro-imidazo[1,5- a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 306,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,63 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,38 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 4H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,55-0,90 (m, 15H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 15% de EtOH / Heptano como fase móvel para produzir 20 enantiômeros com tr = 9,5 min e tr = 14,3 min.
5-(1,1 -Dimetil-propil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-
6-ona MS (ESI) m/z 316,3 (M+H). 1H NMR (baseado no sal de HCI correspondente, 400 MHz, MeOD) δ ppm 9,06 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,01-4,63 (m, 5H), 1,51-0,89 (m, 11H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 23% de E- tOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr = 9,55 , min e tr= 16,34 min.
5-(1 -Ciclopropil-1 -metil-etil)-7-(1 -hidróxi-cicloexilmètil)-7,8-diidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
OH
MS (ESI) m/z 332,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,15 - 0,26 (m, 1 H) 0,26 - 0,35 (m, 1 H) 0,33 - 0,43 (m, 2 H) 0,64 - 0,79 (m, 1 H) 0,93 (d, J = 16,67 Hz, 6 H) 1,20 - 1,37 (m, 1 H) 1,37 - 1,49 (m, 2 H) 1,50 - 1,65 (m, 7 H) 3,54 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 4,55 (s, 1 H) 4,58 - 4,68 (m, 1 H) 4,71 - 4,85 (m, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H).
7-Ciclopropilmetil-5-isopropil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 234,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,16 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,41 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 4,23 (d, J =
16 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,81 (d, J = 4,00 Hz, 3H), 0,78-0,71 (m, 1H), 0,59 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 0,30-0,22 (m, 2H), 0,08-0,0 (m, 2H).
5-(1 -Ciclopropil-1 -metil-etil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-
ã
a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 328,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,30 (s, 1H), *' 7,09-7,06 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,51 (d, J= 16 Hz, 1H),
4,42 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,28 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 16 Hz, 1H), 1,04-0,98 (m, 1H), 0,74 (s, 3H), 0,64 (s, 3H), 0,45-0,39 (m, 1H), 0,13-0,10 (m, 3H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 15% de EtOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros Corrrtr= 33 min e tr= 76 min.
4-[5-(1 -Ciclopropil-1 -metil-etil)-6-oxo-5,6-diidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin- 7-ilmetil]-benzonitrilo
MS (ESI) m/z 335,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,13 - 0,38 (m, 15 4 H) 0,55 - 0,70 (m, 1 H) 0,85 (s, 3 H) 0,95 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 15,16 Hz, 1 H) 4,48 - 4,70 (m, 3 H) 4,85 (d, J =15,16 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 2 H). A resolução dos enan- tiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 40% de EtOH / Heptano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr 20 = 11,2 min e tr= 20,5 min.
5-(1 -Ciclopropil-1 -metil-etil)-7-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-7,8-diidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona
MS (ESI) m/z 318,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 0,19 - 0,26 (m, 1 H) 0,26 - 0,33 (m, 1 H) 0,34 - 0,40 (m, 2 H) 0,63 - 0,74 (m, 1 H) 0,89 (s, 3
* H) 0,95 (s, 3 H) 1,34 - 1,46 (m, 2 H) 1,50 - 1,62 (m, 2 H) 3,22 (dd, J= 13,39, 7,33 Hz, 1 H) 3,30 - 3,41 (m, 2 H) 3,55 (dd, J = 13,52, 7,20 Hz, 1 H) 3,91 - ’ 4,08 (m, 3 H) 4,39 (d, J = 15,41 Hz, 1 H) 4,53 (s, 1 H) 4,67 (d, J = 15,16 Hz, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 30% de i-PrOH / Hexa- no como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 14,5 min e tr= 44 min.
7-(4-Fluoro-benzil)-5*isopropil“8-metil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6- ona
MS (ESI) m/z 302,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3 com -10% de diaste- reômero secundário) δ ppm 1,08 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,62 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,65-1,71 (m, 1 H) 2,42 - 2,52 (m, 1 H) 4,17 (d, J = 14,91 Hz, 1 H) 4,76 (q, J = 6,74 Hz, 1 H) 4,96 (d, J = 6,32 Hz1 1 H) 5,35 (d, J = 14,91 Hz, 1 H) 6,99 - 7,08 (m, 2 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,32 (s, 1 H)
9,16 (s, 1 H).
7-(4-Fluoro-benzil)-5,5-dimetil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona λ
MS (ESI) m/z 274,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1,77 (s, 6 H), 4,68 (s, 2 H), 4,69 (s, 2H), 7,15 - 7,26 (m, 2 H), 7,27 - 7,41 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 Η). Λ
Exemplo 4.
4-(1,1 -Dimetil-propil)-6-(3-fluoro-benzil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-
- azulen-5-ona
A Ácido (1-tritil-1H-imidazol-4-il)acético (cas #168632-03-9)
Gloreto de tritila (77 g, o;276 mol) é adicionado a uma suspen- são de cloridrato de ácido (1 H-imidazol-4-il)acético (37,5 g, 0,23 mol) em 10 piridina (500 mL) em temperatura ambiente. Isto é agitado em temperatura ambiente durante 16 h, ao término do qual, MeOH (200 mL) é adicionado. Esta solução é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os solventes foram evaporados, e o resíduo é apreendido em CH2Cfe e lavado com solu- ção de ácido cítrico aquosa de 1 M (2X) e salmoura. A fase orgânica é seca- 15 da em Na2SO4 anidroso e evaporada para produzir um resíduo pegajoso, que quando apreendido em éter dietílico e evaporado, produziu o produto como um sólido branco que é utilizado sem outra purificação. MS (ESI) m/z 368,9 (M+H) (Procedimento adaptado a partir de J. Org. Chem. 1993, 58, 4606, também preparado em W02003013526)
B. 2-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)etanol (cas #127607-62-9)
Tr
Ácido (1 -tritil-1 H-ímidazol-4-il)acético (41 g, 0,114 mol) é sus- « penso em THF (400 mL) e resfriado a 0 °C. A isto é adicionada solução de BH3THF (222 mL, 1,0 M). A solução clara obtida é agitada a 0 °C durante 1 r; h, antes de aquecer em temperatura ambiente até que LCMS indique a con- clusão da reação. A solução é resfriada novamente a 0 0C e extinguida cui- dadosamente com água (200 mL). A solução resultante é diluída com EtOAc (400 mL) e transferida para um funil separador, e a camada aquosa é extraí- da com EtOAc (400 mL x 3). A fase orgânica é secada em Na2SO4 anidroso e evaporada para produzir um resíduo pegajoso que é apreendido em etano- Iamina (700 mL) e aquecido a 90 0C durante 2,5 h. A reação é transferida para um funil separador, diluída com EtOAc (1 L) e lavada com água (3 X 600 mL). A fase orgânica é secada em Na2SO4 anidroso e evaporada para produzir 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etanol, como um sólido branco que é utili- zado no estado em que se encontra sem outra purificação. MS (ESI) m/z 354,8 (M+H) (preparado por método alternado em J. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806)
C. 2-(1 -Tritil-1 H-imidazol-4-il)-etil éster de ácido metanossulfônico
MsCI é adicionado gota a gota a uma solução de 2-(1-tritil-1 H- imidazol-4-il)-etanol (41 g, 115,7 mmols) e Et3N (40,62 mL, 289,2 mmol) em CH2CI2 a 0 -C. A mistura é agitada durante 1 h a 0 QC, e em seguida aqueci- da em temperatura ambiente. Depois de 1 h, a reação é extinguida com NaHC03 saturado (100 mL), e extraída com CH2CI2 (400 mL x 4). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, e secada em Na2SO4. Depois de filtração e concentração, um sólido é obtido e utilizado no estado em que
«
se encontra na próxima etapa.
'5 D. (3-Fluoro-benzil)-[2-(1-tritíl-1 H-imidazol-4-il)-etil]-amina
3-Fluorobenzilamina (10,4 mL, 90,8 mmol) é adicionado gota a gota a uma suspensão de éster de 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etila de ácido metanossulfônico (13,2 g, 30,2 mmol), K2CO3 (12,5 g, 90,8 mmol), Nal (13,61 g, 90,8 mmol) em DMF. A mistura é aquecida a 100 9C durante 3 h. 10 Depois da filtração, o resíduo é lavado com CH2CI2 (60 x 3 mL). Os solven- tes são removidos sob vácuo. O resíduo é purificado por coluna flash, e pro- duz um óleo.
E. 4-(1,1 -Dimetil-propil)-6-(3-fluoro-benzil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza- azulen-5-ona
Cloreto de 2-bromo-3,3-dimetil-pentanoíla (650 mg, 2,85 mmol) é
adicionado gota a gota a uma solução de (3-fluoro-benzil)-[2-(1-tritil-1 H- imidazol-4-il)-etil]-amina (1,1g, 2,38 mmol) e Et3N (1 mL, 37,14 mmol) em CH2CI2 (17 mL) a 0 9C. Depois de 2h, o solvente é removido sob vácuo. 10 mL de NaHCO3 saturado são adicionados, e a mistura é extraída com 20 CH2CI2 (20 mL x 4). Os extratos combinados são lavados com salmoura, e secados em Na2SO4 anidroso. Depois da filtração e concentração, um resí- duo oleoso é obtido e dissolvido em 15 mL de DMF e aquecido a 170 9C du- rante 2 h por microondas. O solvente é removido, e o resíduo é dissolvido em MeOH e aquecido até o refluxo durante 2 h. Depois da concentração, 25 solução de NaHCO3 saturada é adicionada. A mistura é extraída com CH2CI2 (20 mL x 4). Os extratos combinados são lavados com salmoura, e secados em Na2SO4. Depois da filtração e concentração, o resíduo é purificado por coluna flash e produz 342 mg composto título como sólido. MS (ESI) m/z 330,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (s, 1-H),
7,32-7,27 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,93 (d, J =
16 Hz,1H), 4,36 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,41 (brs, 1H), 3,26-
3,19 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 1,57-1,41 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,98-0,91 ‘5 (m, 6H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak AS-H com 20% de Ètanol / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros.
Os seguintes compostos podem ser preparados com método
similar.
6-(3-Fluoro-benzil)-4-isopropil-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona
MS (ESI) m/z 302,2 (M+H). 1H.NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,38 (s, 1H),
7,33-7,27 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,92 (d, J = 16 Hz, 1H),
4,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 16 Hz^ 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,10-2,92 (m, 2H), 1,15 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 8 Hz ,3H).
6-(4-Fluoro-benzil)-4-isopropil-7,8-diidfc>“6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona
MS (ESI) m/z 302,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,36 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,85 (d, J= 16 Hz, 1H),
4,57 (d, J =12 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,91 -3,83 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 1H), 1,14 (d, J= 8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 8 Hz, 3H). 4-Ciclobutil-6-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azuIen-5-ona
* MS (ESI) m/z 314 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,92 (d, J= 12 Hz, 1H), ' 4,62 (d, J =16 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,53-3,47 5 (m, 1H), 3,17-3,10 (m,1H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,34-2,13 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 4H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 25% de Etanol / heptano como fase móvel para produzir enantiômeros.
4-Ciclobutil-6-(3-fluoro-benzil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona
MS (ESI) m/z 314,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,35 (s, 1H),
7,31-7,26 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,01 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 4,69 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,53 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,86-
3,79 (m ,1H), 3,62-3,56 (m ,1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,36-
2,20 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 4H).
15 4-(4-Ciclobutil-5-oxo-4,5,7,8-tetraidro-2,3a,6-triaza-azulen-6-ilmetil)- benzonitrilo MS (ESI) m/z 321,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,62 (d, J =
8,00 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,02 (d, J =
* 12 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 16 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 4H).
4-(1,1-Dimetil-propil)-6-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-
azulen-5-ona
MS (ESI) m/z 330 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,35 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,39 (brs, 1H), 3,23-
3,17 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,08-0,86 (m, 9H). Exemplo 5
5-terc-Butil-7-(4-fluoro-benzil)-5-propil-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pirazin-
6-ona Uma solução de LiHMDS (3,6 mL, 1,0 M em THF) é adicionado gota a gota a uma solução de 5-terc-Butil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro- imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona (217 mg, 0,72 mmol) em 7 mL de THF seco a - 78 QC. A mistura resultante é agitada durante 1h nesta temperatura. Iodo- ' propano (0,212 mL, 2,16 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante a . noite e lentamente aquecida a 0 QC. Solução de NH4CI saturada é adiciona- da, e a mistura é extraída com CH2CI2 (4x 20 mL). Os extratos combinados são lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidroso. Depois da con- centração, o resíduo é purificado por coluna flash e produz 178 mg de sólido. MS (ESI) m/z 344,1 (M+H). 1H NMR (400 MHzlXDCI3) δ ppm 7,38 (s, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,55-2,45 (m ,1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 1,10-0,60 (m, 2H), 0,81 (t, J = 8,00 Hz, 3H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 10% de i-PrOH / Hexano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 25 min e tr= 27 min.
A seguinte composto pode ser preparado com método similar.
5-terc-Butil-5-etil-7-(4-fluoro-benzil)>7,8-diidro-imídazo[1,5-a]pirazin-6- ona
MS (ESI) m/z 330,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,46 (s, 1H),
7,31-7,28 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,80 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 16 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,67-2,65 (m ,1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,62 (t, J= 8,00 Hz, 3H). A resolução dos enantiômeros é obtida por HPLC quiral utilizando a coluna ChiraIPak IA com 10% de i-PrOH / He- xano como fase móvel para produzir enantiômeros com tr= 23 min e tr= 26,5 min.
Outras modalidades ficarão evidentes para aqueles de experiên- “5 cia na técnica. Deve ser entendido que a descrição detalhada precedente é fornecida apenas para clareza e é meramente exemplar. O espírito e escopo da presente invenção não são limitados aos exemplos anteriores, porém são abrangidos pelas reivindicações seguintes.

Claims (23)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 89</formula> em que n é 0 ou 1; R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 são independentemente alquila, heterociclila não aromática, cicloal- quila, cicloalquil-alquila, alquenila, ou alquinila; ou Ri e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados opcio- nalmente formam um anel de 3 a 7 membros; R3 é heterociclila, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, ou heteroarila cada dos quais são opcionalmente substituídos com um a três substituintes sele- cionados a partir de alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, alcóxi, cicloal- quila, hidróxi ou cicloalquil-alquila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, ou alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que n é O ou 1; R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 são independentemente (CrC7)alquila, hete- rociclila não aromática de (4 a 9 membros), (CrC7)alquenila, (C1- C7)alquinila, (C3-C7)cicloalquila, ou (C3-C7)cicloalquil-(Ci-C7)alquila; R3 é he- terociclila não aromática de (4 a 9 membros), (CrC7)alquila, (CrC7) haloal- quila, (C3-C7)cicloalquila, (C6-C10)arila ou (C6-Ci0)heteroarila cada das quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a par- tir de. (Ci-C7)alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, (C1-C7JaIcoxi, (C3- C7)cicloalquila, ou hidróxi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, halo- gênio, hidróxi, ou (CrC7)alquila; ou R1 e R2 juntamente com 0 átomo de car- bono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 são independentemente (CrC7)alquila, heterociclila não aromática de (4 a 7 membros), (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C7)cicloalquil- (CrC7)alquila; R3 é heterociclila de (4 a 7 membros), (Ci-C7)alquila, (C1-C7) haloalquila, (C3-C7)CiCloaIquiIa, (C3-C7)cicloalquil-(CrC7)alquila, (C6-Cio)aril ou (Ce-C^heteroarila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir de (Ci-C7)alquila, halogênio, trifluo- rometila, ciano, (CrC7)alcóxi, (C3-C7)cicloalquila, ou hidróxi; R4 e R5 são in- dependentemente hidrogênio, ou (CrC7)alquila; ou R-ι e R2 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0 ou 1; R1 é hidrogênio ou (C1-C7JaIquiIa; R2 é (C3-C7)cicloalquila, (C3- C^cicloalquil-ÍCrC^alquila, ou (CrC7)alquenila; R3 é heterociclila de (4 a 7 membros), (CrC7)alquila, (C3-C7)cicloalquila, ou (Ce-C^arila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a par- tir de (C-i-C7)alquila, halogênio, trifluorometila, ciano, (C-i-C7)alcóxi, ou hidró- xi; R4 e R5 são independentemente hidrogênio; ou R-ι e R2 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ou um isô- mero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0 ou 1; Ri é hidrogênio ou (CrC7)alquila; R2 é (CrC7)alquila; R3 é (C3- C7)cicloalquila, ou (C6-C10)arila cada dos quais é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados a partir de (C1-C7JaIquiIa, halogê- nio, trifluorometila, ciano, (Ci-C7)alcóxi, ou hidróxi; R4 e R5 são independen- temente hidrogênio; ou R1 e R2 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 7 membros; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ou um isômero ótico destes; ou uma mistura de isômeros óticos.
6. Método de inibir a atividade de aidosterona sintase em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com reivindicação 1.
7. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediado por aidosterona sintase, em que o método compreende admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com reivindicação 1.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizado por uma atividade anormal de aidosterona sintase.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizado por uma expressão anormal de aidosterona sintase.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio ou a doença é selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardí- aca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, reestenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem depois de hipertensão e disfunção endotelial.
11. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com reivindicação 1 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de (i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (ii) anta- gonista de receptor de angiotensina Il ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste; (iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (iv) bloqueador do canal de cálcio (CCB) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (v) inibidor de enzi- ma conversora de angiotensina/endopeptidase neutra (ACE/NEP) dual ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (vi) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; (viii) diurético ou um ‘ sal farmaceuticamente aceitável deste; (ix) uma imitação de ApoA-I; (x) um a- gente anti-diabético; (xi) um agente de redução de obesidade; (xii) um blo- queador de receptor de aidosterona; (xiii) um bloqueador de receptor de en- dotelina; (xiv) um inibidor de CETP.
13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, pa- ra uso como um medicamento.
14. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aidosterona sintase.
15. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 11, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma atividade anormal de aidosterona sintase.
16. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aidosterona sintase.
17. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma atividade anormal de aidosterona sintase.
18. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma expressão anormal de aidosterona sintase.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o distúrbio ou doença é selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, re- estenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem depois de hipertensão e disfunção endotelial.
20. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por aidosterona sintase.
21. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma * atividade anormal de aidosterona sintase.
22. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo caracterizado por uma expressão anormal de aidosterona sintase.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 20, em que o distúrbio ou doença é selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, re- estenose, ate roscle rose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronária, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem depois de hipertensão e disfunção endotelial.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100240641A1 (en) * 2006-05-26 2010-09-23 Julien Papillon Aldosterone Synthase and/or 11B-hydroxylase Inhibitors
TW201006823A (en) * 2008-07-14 2010-02-16 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
DK2435409T3 (da) 2009-05-28 2014-10-27 Novartis Ag Substituerede aminopropionsyrederivater som neprilysininhibitorer
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
CN105440038A (zh) 2010-01-14 2016-03-30 诺华股份有限公司 肾上腺激素调节剂的用途
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
KR20140056258A (ko) 2011-07-08 2014-05-09 노파르티스 아게 높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
CN103958478B (zh) * 2011-11-30 2017-08-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环二氢异喹啉‑1‑酮衍生物
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN105705167A (zh) 2013-07-25 2016-06-22 诺华股份有限公司 合成的apelin多肽的生物缀合物
TN2016000031A1 (en) 2013-07-25 2017-07-05 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
CN107406490A (zh) 2015-01-23 2017-11-28 诺华股份有限公司 具有改善的半衰期的合成apelin脂肪酸缀合物
CN106100277B (zh) * 2016-07-21 2018-10-16 瑞声科技(新加坡)有限公司 线性电机
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
WO2020223267A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5529992A (en) * 1992-04-21 1996-06-25 Curators Of The University Of Missouri Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors
US6150347A (en) * 1992-04-21 2000-11-21 The Curators Of The University Of Missouri Use of aldosterone antagonists to inhibit myocardial fibrosis
EP1537114B8 (en) * 2002-08-07 2007-10-03 Novartis AG Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
US20100240641A1 (en) * 2006-05-26 2010-09-23 Julien Papillon Aldosterone Synthase and/or 11B-hydroxylase Inhibitors

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Publication number Publication date
AU2007290695A1 (en) 2008-03-06
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