MXPA01008178A - Derivados de fenilalaninol. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la formula (1) y las sales farmaceuticamente aceptables y esteres de este, en donde X y Y son como se definen en la especificacion, son inhibidores efectivos de la aglutinacion de VCAM-1 al VLA-4 in vivo y son utiles para el tratamiento inflamacion en enfermedades inflamatorias, en las cuales esta aglutinacion actua para desencadenar la inflamacion.
Description
DERIVADOS DE FENILALANINOL
Descripción de la Invención ¿ La molécula-1 de adhesión de células vasculares (VCAM- 5 1), un miembro de la familia del supergen de la inmunoglobulma (Ig), se expresa sobre el endotelio activado pero no en reposo. La integrina VLA-4(a4ß?), que se expresa en diversos tipos celulares incluyendo los linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, pero no en los neutrofilos, es el primer receptor para VCAM-l. Los anticuerpos para VCAM-l o VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos leucocitos mononucleares, asi como las células de melanoma, al endotelio activado in vi tro . Los anticuerpos para alguna de estas proteínas son efectivos para inhibir la
15 infiltración de leucocitos y prevenir el daño de tejidos en diversos modelos experimentales de inflamación en animales. Los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 han mostrado que bloquean la emigración de células-T en artritis inducida por adyuvante, previene la acumulación de eosinófilos y la
20 broncoconstricción en modelos de asma, y reducen la parálisis e inhiben la infiltración de monocitos y linfocitos en encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE) . Los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 han mostrado que prolongan el tiempo de supervivencia de los aloinjertos
REF: 132038 cardiacos. Los estudios recientes han demostrado que el anti- VLA-4mAbs puede prevenir la insulitis y diabetes en ratones diabéticos no obesos, y atenuar de manera significativa la inflamación en el modelo experimental de colitis en el titi
• 5 orejas de algodón. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la interacción entre las integrinas que contienen a, tales como VLA-4 y
VCAM-l son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de la inflamación causada por enfermedades
^^.10 inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide
(RA) , esclerosis múltiple (MS) , inflamación pulmonar (por ejemplo, asma), y enfermedad inflamatoria de los intestinos
(IBD) . En un aspecto, la presente invención comprende alcoholes 15 de la fórmula:
en donde X es un grupo de la fórmula X-l en donde : Ri5 es halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, alquilaminosulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquiltiolalquilo inferior, alquilsulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, alquilsulfinilo inferior,
10 alcanoilo inferior, aroilo, arilo, ariloxilo; Ríe es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, OH, perfluoroalquilo inferior ó alquiltiol inferior; ó X es un grupo de la fórmula X-2
y~9 en donde Het es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S;
• 6 5 Het es un anillo heteroaromático biciclico de 9- ó 10- miembros, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N; 15 y R:6 son como se menciona anteriormente X-l, y R3C es un hidrógeno o un alquilo inferior, p es un numero 10 entero desde 0 a 1; iw ó X es un grupo de la formula X-3
en donde : Ríe es arilo, heteroarilo, • 15 R19 es un alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo ó heteroarilalquilo inferior, sustituido o no sustituido y R2o es un alcanoilo o aroilo inferior, sustituido o no sustituido; Y es un grupo de la formula Y-l en donde : R22 y R23 son, independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloloalquilo inferior , arilo, 5 arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, Ifc alcanoilo inferior, halógeno ó alquilo perfluoro inferior y al menos uno de R22 y R23 es otro que no sea hidrógeno y R24 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo,
10 nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior o halógeno; ó Y es un grupo Y-2 el cual es una anillo heteroaromático de 5 6 6 miembros, ligado mediante un átomo de carbono, al amida de carbonilo, en donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que
15 consiste de N, O y S y uno o dos átomos del anillo se sustituyen independientemente por un alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo inferior y al menos un átomo sustituido se encuentra adyacente al átomo de carbono ligado a la amida de carbonilo;
ó Y es un grupo Y-3 el cual es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula:
en donde : R25 es un alquilo inferior, alquenilo inferior no sustituido o sustituido con flúor, o un grupo de la fórmula R26— (CH2)e_/ R26 es un arilo, heteroarilo, azido , ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcanoilo perfluoro inferior, nitro ó, R2e es un grupo de la fórmula -NR2ßR29; R2s es H o un alquilo inferior; R2g es un hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, perfluoroalcanoilamino inferior, sulfonilalquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo, ó R2s y R29 tomados juntos forman un anillo carboxilico saturado de 4 , 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N; en el anillo los átomos de carbono se sustituyen o no se sustituyen mediante un alquilo inferior o halógeno;
Q es-(CH2)fO-, -(CH2):-S-, — (CH2) fN (R27) -, -(CH2):- o un enlace;
R2- es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior; e es numero entero desde 0 a 4; f es un numero entero desde 1
• 5 a 3; opcionalmente, se puede hidrogenar el enlace indicado con una linea de puntos. Estos compuestos son útiles como agentes anti- inflamatorios en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos alcoholes de la Fórmula 1 son 10 inhibidores mas efectivos de la interacción VCAM-VLA y
• agentes anti-mflamatorios in vi vo, que los correspondientes ácidos y esteres de los cuales se derivan. Estos tienen una mayor biodisponibilidad que aquellos ácidos y esteres correspondientes de los cuales se derivan. Se ha descubierto 15 que los compuestos de la presente invención se absorben con mayor facilidad en forma oral, que los ácidos o esteres de los cuales se derivan. Los compuestos de alcohol de la Fórmula 1 se derivan a partir del ácido y éster correspondiente de :
en donde X y Y, son como anteriormente se describe y Z es un alquilo inferior o hidrógeno. La preparación de los compuestos de la fórmula 2 se describe en los documentos WO 99/10313 y WO 99/10312. Los compuestos de la fórmula 2 en donde Y es Y-l e Y-2, se describen en el documento WO 99/10312 asi como también su método de preparación. Los compuestos en donde Y de la fórmula 2 es Y-3, su método de preparación se describen los documentos WO 99/10313. Estos alcoholes de la fórmula 1 y los esteres de la fórmula 2, son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, que involucra las inflamaciones causadas por la aglutinación de VLA-4 a la aglutinación de VCAM-l, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, artritis pulmonar, enfermedades inflamatorias del intestino. Los alcoholes de la fórmula 1 se absorben fácilmente y son mas biodisponibles que aquellos correspondientes a los ácidos carboxilicos .
Asi como se usa en esta especificación , el término "alquilo inferior" sólo o en combinación, se refiere a un grupo alquile de cadena recta o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 5 n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. -butilo, isobutilo, tere. -butilo, n-pentilo, n-exilo y similares. Los grupos de alquilo inferior, se pueden sustituir mediante uno o mas grupos seleccionados independientemente a partir de cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxi, halógeno,
10 ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltiol inferior, sulfinilo alquilo inferior, sulfonilo alquilo inferior y amino sustituido. Los ejemplos de los grupos de alquilo inferior, incluyen 2-hidroxietilo, 3-oxobutilo, cianometilo y 2-nitropropilo . 15 El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbociclico de 3- a 7- miembros sustituidos o no sustituidos. En la presente invención, los sustituyentes
^| útiles son hidroxi, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, aroilo, alquiltiol
20 inferior, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalquilo inferior, arilo, heteroarilo y amino sustituido. El término "alcoxilo inferior" se refiere a un grupo de los alcoxilo de cadena en linea recta o ramificada contiene un máximo de seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxilo, n-butoxilo, terc- butoxilo y similares. El término "alquitiol inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior que se enlazan a través de un átomo de divalente azufre, por ejemplo, un grupo mercapto-metilo o mercapto-isopropilo . El término "arilo" se refiere un grupo aromático mono o biciciico, tal como fenilo o naftilo , los cuales se sustituyen o no sustituyen mediante un grupo sustituyente
10 convencional. Los sustituyentes preferidos son alquilo
• inferior, alcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquitiol inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alcanoilo, aroilo, arilo alquinilo,
15 alquinilo inferior y alcanoilamino inferior. Ejemplos de grupo arilo que pueden ser usados de acuerdo con la presente invención, son p-tolilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, m- w metiltiofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 1- naftilo y similares. 20 El término "arilalquilo" se refiere a un grupo de alquilo inferior, como se define anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno se/son reemplazados por un grupo arilo o heteroarilo como los que se definen en la presente invención. Cualquier arilalquilo convencional puede ser utilizado de acuerdo con la presente invención, como bencilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático monociclico de 5- o 6- miembros sustituible o no sustitu ble o a un anillo heteroaromático biciclico de 9- ó 10- miembros que contenga 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, los cuales son independientemente N, S u 0. Los ejemplos de anillos heteroarilo son piridina, bencimidazolo, indolo, imidazolo, tiofenol, isoquinolina, quinsolina y similares. Los sustituyentes como los que se definen anteriormente, como " arilo", se incluyen en la definición de heteroarilo. El término "alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxilo inferior enlazado mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo son etoxicarbonilo y sus derivados. El término "alquilcarboniloxilo inferior" se refiere a grupos de alquilcarboniloxilo inferior enlazados mediante un átomo de oxigeno, por ejemplo el grupo acetoxilo. El término "alcanoilo inferior" se refiere a grupos de alquilo inferior enlazados mediante un grupo carbonilo y en términos de la anterior definición, abarca grupos tales como acetilo, propionilo y sus similares.
El térir.ino "alquilcarbonilamino inferior" se refiere a grupos de alquilcarbonilo inferior, enlazados mediante un átomo de nitrógeno como el acetilamino. El término "aroilo" se refiere a un grupo arilo mono o biciclico o a un grupo heteroarilo enlazado mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroilo son benzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-naftilo y similares. En una modalidad en particular de los compuestos de la Fórmula 1, se prefieren los sustituyentes en Y-l en donde R22 y R23 son alquilo inferior, trifluorometilo o halógeno y R?? es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno, en particular, en donde R22 y R23 son de preferencia alquilo inferior o halógeno y R24 es de preferencia hidrógeno. Entre los grupos Y-l, cuando R23 es alquilo inferior o halógeno, Y-l es de preferencia:
Cuando Y es un grupo Y-2, "Het" es de preferencia un anillo heteroaromático monociclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, particularmente en donde el heteroátomo es N; más aun, en particular, Y-2 es :
Cuando Y es un grupo Y-3, Q es de preferencia -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)f N(R27)- ó - (CH2)f-, y más preferiblemente, -(CH2)f-; mas aun en particular Y-3 es un anillo de 4 a 6
10 miembros, preferentemente un anillo cicloalquilo y R2s es R26 -(CH2)e- ; e es 0 - 4, preferentemente 2-4 , y R26 es azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro,
^ alquiltiol inferior, fenilo o fenilo substituido mediante 5 alcoxilo o halógeno, preferentemente azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, alquiltiol inferior, o R26 es NHR25 en donde R2g es un alcanoilo inferior,
_10 preferiblemente acetilo, o carbonilo de alquilamino inferior;
F Q es (CH2) f y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por una linea punteada está hidrogenado; más particularmente Y-3 es un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros de la fórmula
siendo Q (CH-y f y f es 2 y 3; R25 es R26-(CH2)e-; e es un número entero de 0 a 4, preferiblemente de 2 a 4, y R25 es alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltiol inferior, o alquil sulfonilo inferior y el enlace 20 representado por la linea punteada está hidrogenado; más particularmente Y-3 es Cuando X es X-l, R15 es preferiblemente halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perflouoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquilsulfinil inferior, alcanoilo inferior o arilo F y Ri6 es hidrogeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perflouoro alquilo inferior, o alquiltiol inferior.
Dentro de X-l, el grupo R15 es preferiblemente alquilo inferior, nitro, halógeno (especialmente cloro o flúor) , perfluorometilo o ciano y R?6 es hidrogeno, alquilo inferior, nitro, halógeno (especialmente cloro o flúor) , perflouoromet lo, o ciano. Particularmente, R15 y Ríe son independientemente cloro o flúor . Los grupos X-l especialmente preferidos son de la fórmula :
Dentro de X-2, Het es preferiblemente un anillo heteroaromático monociclico de 5- o 6- miembros que contiene
F 1, 2 o 5 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxigeno. Cuando Het es un anillo biciclico
15 heteroaromático, preferiblemente contiene de 1 a 3 nitrógenos como los heteroátomos. En donde X es X-2, Ri5 es preferiblemente, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, alkanoilo inferior, o arilo
(especialmente fenilo no sustituido) ; R16 es preferiblemente hidrogeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior; y R3o cuando está presente, es
5 preferiblemente hidrogeno o alquilo inferior. Los grupos especialmente preferidos de X-2 son de la fórmula :
f Dentro del grupo X-3, R?8 es preferiblemente fenilo. R?9 10 es preferiblemente alquilo inferior, que es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo. R2o es preferiblemente alcanoilo inferior. En otra modalidad de X-3, R18 es fenilo, el cual es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo inferior;
15 R:a es fenilalquilo inferior que es sustituido o no sustituido ? por alcoxilo inferior, piridilalquilo inferior o alquilo inferior; y R20 es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido . Los grupos especialmente preferidos de X-3 son de la 20 fórmula: Y es preferiblemente el grupo Y-l mientras que la invención comprende un compuesto de la fórmula: en donde X, R:2, R23 y R24 son como se definen anteriormente. En el grupo Y-l, R22 y R23 son preferiblemente alquilo inferior o halógeno y R24 es preferiblemente hidrogeno. El grupc más preferido de X es X-l. En donde X es X-l, R3.5 es halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, alquilsulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, alquilsulfinil inferior, alcanoilo inferior o aroilo y R-. e es hidrogeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior, o alquiltiol inferior. Lo más preferible es la estructura de la fórmula:
Los compuestos de la invención pueden existir a manera
F de estereoisomeros y diaestereómeros, de los cuales todos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Las siguientes modalidades describen las modalidades particulares de los compuestos de la fórmula I o de la presente invención. En una modalidad X es un grupo de la fórmula
10 y Ri5 y Ri6 son como se definen con anterioridad, particularmente cuando R?5 es alquilo inferior, nitro, halógeno, perfluorometilo, o ciano, y Ri6 es hidrogeno, alquilo inferior, nitro, halógeno, perfluorometilo o ciano;
más particularmente en donde Ris Y Ríe son independientemente cloro o flúor. Especialmente, X-l se selecciona a partir del grupo de:
5 1.2 . En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, | X es un grupo de la fórmula X-2.
p, y R;r, R-.6 y R30 son como se definen anteriormente,
F especialmente en donde Het es un anillo heteroaromático
10 monociclico de 5- o 6- miembros que contiene 1, 2 o 3 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxigeno, o Het es un anillo heteroaromático biciclico que contiene de 1 a 3 nitrógenos, más particularmente, Het es un anillo heteroaromático monociclico de 6 miembros que contiene
15 1 o 2 nitrógenos o Het es un anillo heteroaromático biciclico de 10 miembros que contiene un nitrógeno, R15 es alquilo inferior, o perfluoroalquilo, y R:s es hidrogeno, alquilo inferior, o perfluoroalquilo, y R30 está ausente. Dentro de X-2, R15 es preferiblemente nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo diminuido, alquiltiol inferior, alcanoilo inferior, o arilo (preferiblemente fenilo no sustituido), especialmente R15 es fenilo no sustituido. Dentro de X-2, R:6 es preferiblemente hidrogeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior; y R30 es hidrogeno o alquilo inferior Especialmente, X-2 se selecciona a partir del grupo de
1.3. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, X es
en donde Ri8, R19 y R2o son como se definen anteriormente, particularmente en donde Ri8 es fenilo, y particularmente en donde R19 es alquilo inferior que es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo, y particularmente en donde R2o es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido. Los grupos particulares de X-3 son preferidos en donde ^^ R:8 es fenilo, R:g es alquilo inferior que es sustituido o no 5 sustituido por piridilo o fenilo, y R2c es alcanoilo inferior; o en donde R: - es fenilo que es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo inferior, R19 es fenilalquilo inferior que es sustituido o no sustituido por alcoxilo inferior, piridilalquilo inferior, o alquilo inferior, y R2c es 10 alcanoilo inferior sustituido o no sustituido; especialmente
F en donde X se selecciona a partir del grupo de
F
1.4. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, en donde R22, R23 y R24 son como se definen anteriormente, especialmente en donde R22 y R23 son alquilo inferior, trifluorometilo, o halógeno y R24 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno, particularmente en donde Y-l es seleccionado a partir del grupo de
1.5. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1,
Y es
*"03??Vj,> en donde p y Het, R30 y R3? son como se definen anteriormente, especialmente en donde Het es un anillo heteroaromático de 6 miembros, particularmente en donde el heteroátomo es N, más particularmente en donde Y-2 se selecciona a partir del grupo de
1.6. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, Y es un grupo de la fórmula Y-3
en donde R2s y Q son como se definen anteriormente; e es un número entero de 0 a 4 ; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por la linea punteada puede hidrogenarse opcionalmente, especialmente en donde Y se selecciona a partir del grupo de la fórmula: Más aún, se entiende que dentro de los compuestos de la
F fórmula 1, como se definen al comienzo del grupo X y del grupo Y puede haber un grupo X-l e Y es un grupo de la fórmula Y-l, Y-2 o Y-3; o X es X-2 e Y es un grupo de la fórmula Y-l, Y-2 o Y-3; o X es X-3 e Y es un grupo de la fórmula Y-l, Y-2 o Y-3; en donde X-l, X-2, X-3, Y-l, Y-2 y Y- 3 son como se definen en cualquiera de las modalidades individuales mencionadas con anterioridad.
Más particularmente, las siguientes combinaciones de X e Y se prefieren. En una modalidad, X es X-l e Y es Y-3, más
**-* particularmente en donde uno de R:s y Ríe es halo,
5 perfluoroalquilo inferior, nitro, alquilo inferior, y el otro es hidrogeno, halo, perfluoroalquilo inferior, nitro, alquilo inferior e Y es un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros de la fórmula:
10 siendo Q - (CH2) f y f es 2 y 3; R25 es R26 -(CH2)e-; e es un número entero de 0 a 4, y R26 es alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltiol dismiuido, o sulfonilo inferior y el enlace representado por la linea punteada está hidrogenado; con los compuestos particularmente preferidos 15 de: Alcohol de 4- [ [2-metil-5-nitrofenil) carbonil] amino] -N- [ [1- ( (4-metilsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina, Alcohol de 4- [ [2, 6-dimetilfenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- (( 4- 20 metilsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina, Alcohol de 4- [ [2-trifluorometilfenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4-met?lsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina, *-* Alcohol de 4- [ [2-metil-5-nitrofenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- 5 ( (4-metiltio) -butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina, Alcohol de 4- [ [2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- (( 3- metilsulfonil) -propil) ciclopenil] carbonil] -L-fenilalanina, Alcohol de 4- [ [2, 6-diclorofenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- ( (2- metoxietil) -ciclopenil] carbonil] -L-fenilalanina, o 10 Alcohol de 4- [ [2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4- F metilsul fonil) -butil] ciclopentil] -L-fenilalanina. En otra combinación preferida, X es
Ríe es hidrogeno, alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, 15 alquiltiol dismiuido, perfluoroalquilo inferior y R15 es alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquilsulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior, y Y es un grupo de la fórmula Y-l
¿áHm en donde R_- es hidrogeno, halógeno, trifluoroalquilo, o alquilo inferior y R23 es halógeno, trifluoroalquilo, o alquilo inferior, y R2 es hidrogeno ó Y es un grupo de la fórmula Y-3
el cual es un anillo cicloalquilo de cuatro a seis miembros, R25 es R:e -(CH2)e-; e es 2-4 y R26 es azido, ciano, hidroxilo, f alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, 10 perfluoroalcanoilo inferior, nitro o alquiltiol inferior o R2s es NHRg en donde R29 es alcanoilo inferior, o alquilaminocarbonilo inferior; Q es (CH2) f y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por la linea punteada está hidrogenado; particularmente X es un grupo de f 15 la fórmula X-l
Ríe es hidrogeno, alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquiltiol inferior, perfluoroalquilo inferior y R15 es alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquilsulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior; e Y es
en donde R22 es hidrogeno, halógeno, o alquilo inferior y R23
5 es halógeno o alquilo inferior, y R2< es hidrogeno, particularmente en donde X-l, R15 es halógeno y R6 es hidrogeno o halógeno; R22 es hidrogeno, halógeno, etilo, o
(0 metilo y R23 es halógeno, etilo, o metilo. Los compuestos y sus metabolitos de la invención inhiben 10 la aglutinación de VCAM-l y fibronectina hacia VLA-4 en los linfocitos, eosinófilos, basofilos, y monocitos circulantes ("células que expresan para VLA-4") . La aglutinación de VCAM- 1 y fibronectina a VLA-4 en estas células se conoce por estar implicado en ciertos estados de enfermedad, tales como 15 artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad
F inflamatoria del intestino, y particularmente en la aglutinación de eosinófilos en el endotelio pulmonar la cual es la causa de la inflamación pulmonar que ocurre en el asma. Por lo tanto, en otro aspecto los compuestos de la presente 20 invención sen útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y particularmente el asma. En base a su capacidad de inhibir la aglutinación de VCAM-l y fibronectina en VLA-4 en linfocitos, eosinófilos, 5 basofilos, y monocitos circulantes, los compuestos y sus metabolitos de la invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de los desórdenes que se conocen por estar asociadas con dicha aglutinación. Ejemplos de dichos desórdenes son la artritis reumatoide, esclerosis 10 múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma. Los
F compuestos de la invención son usados preferiblemente en el tratamiento de enfermedades que involucran la inflamación pulmonar, tales como el asma. La inflamación pulmonar que ocurre en el asma se relaciona a la infiltración de
15 eosinófilos en los pulmones en donde los eosinófilos se aglutinan al endotelio que se ha activado por algún evento desencadenante de asma o alguna sustancia igual. fl Más aún, los derivados de acilfenilalanina que se derivan metabolicamente de los compuestos de la invención
20 también inhiben la aglutinación de VCAM-l y MadCAM hacia el receptor celular alfa4-beta7, también conocido como LPAM, que se expresa en los linfocitos, eosinófilos y células T.
Mientras que el papel preciso de la interacción de alfa4- beta7 con varios ligandos en las condiciones inflamatorias tales como el asma no está completamente entendida, los compuestos de la invención que inhiben tanto la aglutinación de los sectores alfa4-betal y alfa4-beta7 son particularmente efectivos en los modelos experimentales en animales para f5 asma. Más aún , el trabajo con los anticuerpos monoclonales para alfa4-beta7 indican que los compuestos que inhiben la aglutinación de alfa4-beta7 hacia MadCAM ó VCAM son útiles para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. También son útiles en el tratamiento de otras 10 enfermedades en donde esta aglutinación está implicada como
F una causa de daño o síntomas de enfermedad. Los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente, rectalmente o parenteralmente, por ejemplo, de manera intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
15 transdérmicamente; o sublingualmente, a manera de preparaciones oftalmológicas, tales como el aerosol en el caso de inflamación pulmonar. Las cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones para la administración oral, supositorios, soluciones inyectables, gotas para los ojos,
20 pomadas o soluciones en aerosol son ejemplos de formas de administración. La administración intravenosa, intramuscular, oral o mediante inhalación son formas preferidas de uso. Las dosis en las cuales los compuestos de la invención son administrados en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo especifico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de administración. Las
^ dosis pueden determinarse mediante cualquier medio
F 5 convencional, por ejemplo, mediante ensayos clínicos de limite de dosis. Por lo tanto, la invención además comprende un método para tratar a un hospedero que sufre una enfermedad en la cual VCAM-l de fibronectina que se aglutina a células que expresan para VLA-4 es un factor causante en los síntomas 10 de enfermedad o daño al administrar una cantidad de un
F compuesto de la invención de manera suficiente para inhibir la aglutinación de VCAM-l o fibronectina hacia células que expresan VLA-4 para que estos síntomas o el daño sean reducidos. En general, las dosis de aproximadamente 0.1-100 15 mg/kg de peso corporal por dia son preferidas, siendo las dosis de 1-25 mg/kg por dia particularmente preferidas, y las dosis de 1-10 mg/kg de peso corporal por dia son especialmente preferidas.
20 En otro aspecto, la invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser formuladas mediante cualquier método convencional.
A .
En esta conexión, la presente invención se relaciona a preparaciones farmacéuticas, especialmente a preparaciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este junto con un material portador farmacéuticamente compatible. Las tabletas o granulos pueden contener una serie de agentes aglutinantes, agentes de relleno, portadores o diluyentes. Las composiciones liquidas pueden ser, por ejemplo, en forma de una solución miscible en agua estéril.
Los materiales portadores y diluyentes previamente mencionados pueden comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica convencional y farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y similares .
Las formas orales de dosificación unitaria, tales como tabletas y cápsulas, posiblemente contienen desde 25 mg hasta 1000 mg del compuesto de la invención.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I. los compuestos de la presente invención pueden prepararse
^ mediante cualquier método convencional. En el Esquema de 5 Reacción 1, un compuesto de la fórmula 2 en el cual Z es alquilo inferior, y que es un compuesto conocido que se prepara como se describe en los documentos WO 99/10313 y WO 99/10312 se somete a tratamiento con un agente reductor capaz de reducir selectivamente un éster carboxilico. Para el
^10 tratamiento del ejemplo con un compuesto de la fórmula 2 con un borohidruro alcalino, tal como borohidruro sódico, en una solución de alcohol en aproximadamente a temperatura ambiente efectúa suavemente la reducción para dar un compuesto de la fórmula 1.
Esquema de Reacción 1
en donde X e Y son como se define anteriormente. Las temperaturas generales de fusión se toman en un aparato Thomas-Hoover y se encuentran sin corregir. Las
F rotaciones ópticas se determinan en un polarimetro Perkin- Elmer modelo 241. El espectro -"?-NMR se registra con los espectrómetros Varian XL-200 y Unityplus 400 MHz, utilizando tetrametilsilano (TMS) a manera de la comparación interna. El espectro de masas de impacto por electrones (El, 70 ev) y el bombardeo rápido de átomos (FAB) se registran en los espectrómetros de masas VG Autospec ó VG 70E-HF. El gel de f silice se utiliza para la cromatografia en columna y es de gel de silice Mallinkrodt SiliCar 230-400 de abertura de
15 malla para la cromatografia rápida; las columnas se activan bajo una cabeza de nitrógeno a 0-5 psi para asistir el flujo. Los cromatogramas de capa fina se llevan a cabo en placas con capas delgadas de vidrio recubiertas con gel de silice como se abastecen por E. Merck (E. Merck = 1.05719) y se visualizan al observarlas bajo luz ultravioleta a 245 nm en una caja de observación, mediante exposición a vapor de I2, o al esterilizarse ya sea con ácido fosfomolibdico (PMA) en etanol acuoso, o después de una exposición a Cl2, con un f5 reactivo de 4, 4' -tetrametildiaminodifenilmetano que se prepara según E. Von Arx, M. Faupel y M. Brugger, J. Chroma tography, 1976, 120, 224-228. La cromatografia de fase inversa con liquido de alta presión (RP-HPLC) se lleva a cabo al utilizar ya sea un
10 Waters Delta Prep 4000 empleando una columna de 3 x 30 cm,
F Waters Delta Pak 15 µm C-18 a una velocidad de flujo de 40 mL/min empleando un gradiente de acetonitrilo : agua (cada uno contiene 0.75s TFA) típicamente desde 5 a 95% de acetonitrilo durante un periodo de tiempo de 35-40 minutos o un Rainin
15 HPLC empleando una columna de 41.4 mm x 30 cm, 8uM, Dynamax™ C-18 a una velocidad de flujo de 49 mL/min y un gradiente similar de acetonitrilo : agua como se indica anteriormente. El diclorometano (CH2C12) , 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter, y metanol, son reactivos Fisher de calidad y se
20 utilizan sin purificación adicional excepto como se indica, el acetonitrilo es calidad Fisher hplc y se utiliza como tal.
De iniciones : THF es tetrahidrofurano, DMF es N, N-dimetilformamida, HOBT es 1-hidroxibenzotriazol, BOP es hexafluorofosfato de [benzotriazol-1-il) oxi] tris-
(dimetilamino) fosfonio, 5 HATU es hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il ) - 1,1,3, 3, -tetrametiluronio, HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N, N, N' , ' - tetrametiluronio, DIPEA es diisopropiletilamina, 10 DMAP es 4- (N, -dimetilamino) piridina, F DPPA es azida de difenilfosforilo, DBU es 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, NaH es hidruro sódico, La salmuera es una solución acuosa saturada de cloruro de 15 sodio, TLC es una cromatografia de capa fina, LDA es diisopropilamida de litio, flj BOP-Cl es cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinico NMP es N-metilpirrolidona. 20 EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ (2- cloro- 6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalaniño1.
C2¡lHj,CtaN203 Maí. Wt.: 519.8< Mol. Wt.: 491.79
A una solución de éster metílico de 4- [[(2, 6- diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ (2-cloro-6-metilfenil) F carbonil] -L-fenilalanina (9.9 mmol, 5.14 g) en metanol (55 mL) se agrega un exceso de borohidruro sódico (198 mmol, 7.49 g) en seis porciones durante un periodo de 8 h a temperatura ambiente. La adición lenta del borohidruro sódico es crucial para controlar la reacción exotérmica y la evolución del gas con formación de espuma. Después de la adición, la solución
10 resultante se agita durante 2 dias a temperatura ambiente, en cuyo momento el análisis TLC de la mezcla indica la ausencia de materia prima. El exceso de hidruro se destruye mediante una lenta adición de agua (20 mL) . El metanol se retira bajo un vacio y el sólido resultante se disuelve en una mezcla de
15 agua (30 mL) , cloruro de amonio saturado (80 mL) y acetato etílico (150 mL) . Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (70 mL) . Los extractos combinados se lavan con solución de salmuera (100 mL) y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente deshidratante, el producto filtrado se concentra bajo un vacio para dar 5.3 g del compuesto crudo
F que se purifica en una cromatografia de columna de gel de silice, se eluye con acetato de etilo y hexano (3:1) para producir 4.5 g (92%) de alcohol de 4- [[(2, 6- diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina a manera de un sólido color blanco: 10 mp 198-200°C. HR MS : Masa observada, 491.0699. Masa
F calculada, 491.0696 (M+H).
Ejemplo 2 Sintesis del alcohol de 4- [[(2, 6- 15 diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ [ ( 1- ( ( 4- metilsulfonil) butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina
C.8H,.!C N,06S C^H^ UN^S Mol.wt .;"5Í7.55 Mol. w .:*56"9.54
A una suspensión de éster metílico de 4- [[(2, 6- diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ [ (1- ( (4-metilsulfonil) butil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina (3.34 mmol, 2.0 g) en metanol (40 mL) se agrega un exceso de borohidruro sódico (10 mmol, 378 mg) en cuatro porciones durante un
^ periodo de tiempo de 6 h a 30-35°C. La solución clara se
5 agita durante 15 h a temperatura ambiente en cuyo momento el análisis TLC de la mezcla indica la presencia de materia prima. Entonces, se agrega un poco más de borohidruro sódico
(16.9 mmol, 640 mg) en cuatro porciones durante un periodo de tiempo de 6 h y la solución se agita durante 3 dias más. El
10 exceso de hidruro se destruye mediante una lenta adición de
F agua (10 mL) . El metanol se retira bajo un vacio y el sólido resultante se disuelve en la mezcla de agua (30 mL) , cloruro de amonio saturado (80 mL) , acetato de etilo (100 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) en condiciones calientes. Las dos
15 capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) . Los extractos combinados se lavan con una solución de salmuera (100 mL) y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente deshidratante, el producto filtrado se
20 concentra ba o un vacio y el residuo crudo se purifica mediante una cromatografia en columna de gel de silice y se eluye con acetato de etilo para producir 0.89 g (47%) de alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ [ ( 1- ( (4- metilsulfonil) butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina a manera de un sólido amorfo color blanco. HR MS : Masa observada: 569.1645. Masa calculada, 569.1643 (M+H).
— Ejemplo 3 F 5 Al utilizar el procedimiento general descrito en el ejemplo 1, los siguientes compuestos se pueden preparar: Alcohol de 4- [[ (2-metil-5-nitrofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4-metilsulfonil) butil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina
Alcohol de 4- [[ (2, 6-dimetilfenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- (( 4- 10 metilsulfonil) butil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2-trifluorometilfenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- ( (4-metilsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2-metil-5-nitrofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4-metiltio) butil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina 15 Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- (3- metilsulfonil) propil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ [1- (2-^ metoxietil) ciclopentil] -carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ (2-metil- 20 6-etilfenil) carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil ] amino] -N- [ (2- trifluorometilfenil) -carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [ (2- bromofenil) carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[(2, 6- dimetilfenil) carbonil] amino] -N- [ (2-bromofenil) carbonil] -L-fenilalanina
^ Ejemplo 4 5 Inflamación aguda de las vias respiratorias en un primate atópico . La inflamación de las vias respiratorias en el chimpancé se determina al utilizar una modificación del protocolo descrito por Turner et al. (Turner et al., 1994) . El 10 chimpancé cynomolgus adultos macho {Macaca fasci cul ari s,
F Hazelton Labs, Denver, PA) que pesan entre 3.6-5.8 kg se utilizan en estos estudios. Todos los animales exhiben respuestas positivas de la piel y de las vias respiratorias al antigeno de Ascari s suum y tienen por lo menos un
15 incremento de tres veces en la sensibilidad a la metacolina
(MCh) cuando se someten a un aerosol de extracto de ascaris. En el dia de cada experimento los animales se anestesian
Uk con hidrocloruro de ketamina, 12 mg/kg, y xilazina, 0.5 mg/kg, se entuban con un tubo endotraqueal viselado (3mm,
20 Mallinckrodt Medical, St. Louis, MO) , luego se sientan en posición derecha en una silla de Plexiglás especialmente diseñada (Plas-Labs, Lansing, MI). El tubo endotraqueal se conecta a un neumotacógrafo calentado Fleisch. El flujo de aire se cuantifica por medio de un transductor de presión diferencial Validyn (DP 45-24) que se une al neumotacógrafo. La presión transpulmonar se cuantifica por medio de un segundo transductor Validyn (DP 45-24) conectado entre un brazo lateral de la cánula traqueal y una aguja f5 intrapleural calibre 18-gauge insertada en el espacio intercostal localizado por debajo del pezón izquierdo. Los registros de la presión y el flujo y el cálculo de R se hacen al utilizar el sistema de adquisición de datos de Modular Instruments como se describe anteriormente. El registro de base de RL se cuantifica para todos los animales en el dia de cada experimento y tienen un valor promedio de aproximadamente 0 . 04 cm H20/ml/segundo .
Protocolo 15 La inflamación de las vias respiratorias se induce al exponer al animal a un aerosol de extracto de A . suum durante
60 segundos. El aerosol se administra por medio de un j nebulizador (De Vilbiss Modelo 5000, Healt Care Inc.,
Somerset, PA) que se une al tubo endotraqueal. La
20 concentración del extracto se predetermina para cada animal
(500 a 50,000 PNU) y causa por lo menos el doble de la resistencia de las vias respiratorias. A las 24 horas después del desafio con el antigeno, los animales se anestesian como se describe previamente y se colocan en una tabla de acero inoxidable. La inflamación de las vias respiratorias se evalúa al insertar un broncoscopio pediátrico en el lumen de las vias respiratorias hasta abajo en aproximadamente los bronquios de 4a ó 5a generación y hacer lavados suaves con f5 partes alícuotas de 3 x 2 ml de una solución estéril salina balanceada de Hanks. El fluido recuperado de los lavados luego se analiza para los conteos totales de células y conteos diferenciales de células utilizando técnicas convencionales hematológicas. 10 F Tratamiento con Fármacos Los animales reciben un fármaco o un vehiculo, p.o., que se administra 2 horas antes del desafio con el antigeno. El compuesto del ejemplo lcausa una disminución significativa en 15 el número y porcentaje de células inflamatorias presentes en el fluido de lavado en relación a los animales testigo sometidos a tratamiento con el vehiculo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la 20 práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .
Claims (36)
1. Un compuesto de la fórmula: en donde X es un grupo de la fórmula X-l 10 en donde Ris es halógeno, nitro, sulfonilalquilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, alquilaminosulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, 15 hidroxilalquilo inferior, alcoxilalquilo inferior, alquiltiolalquilo inferior, alquilsulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, arilo, ariloxilo; R:6 es hidró?jeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, OH, perfluorcalquilo inferior, o alquiltiol inferior; ó X es un grupo de la fórmula X-2 en donde Het es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de 10 N, O, y S, Het es un anillo heteroaromático biciclico de 9- ó 10- miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, y N; RIB y Ríe son como en X-l anterior, y 15 R30 es hidrógeno o alquilo inferior, p es un número entero de 0 a 1; ó X es un grupo que es de la fórmula X-3 en donde : Ris es aplo, heteroarilo, R19 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo, 05 heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y R20 es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido o aroilo; Y es un grupo de la fórmula Y-l F en donde : 10 R22 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltiol inferior, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalqui lo inferior, alcanoilo inferior, halógeno, o perfluoroalquilo inferior y por lo menos uno de R22 y R23 es 15 otro en vez de hidrógeno, y . ~~ fe&. . , R2¿ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, nitro, ciano, sulfonilalquilo inferior, o halógeno; ó Y es un grupo Y-2 que es un anillo heteroatómico de cinco o *-. seis miembros unidos por medio de un átomo de carbono hacia 5 la carbonilamida en donde el anillo contiene uno, dos ó tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S y uno o dos átomos del anillo son independientemente sustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo, o arilo y por lo menos un átomo 10 sustituido es adyacente al átomo de carbono que se une a la F carbonilamida; o Y es un grupo Y-3 que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula : ™|Pl5 en donde: R25 es alquilo inferior, no sustituido o alquenilo inferior sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula R26-(CH2)6-, R26 es arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, 20 alquiltiol inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, o R26 es un grupo de la fórmula NR28R29' R?e es H o alquilo inferior; R29 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, perfluoroalcanoilamino inferior, sulfonilalquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo, ó R28 y R29 se toman juntos para formar un anillo carbociclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, y N; los átomos de carbono en el anillo son sustituidos o no sustituidos por alquilo inferior o halógeno; Q es -(CH )f0- - (CH2) fN(R27)-, -(CH2)f- o un enlace; R2 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior; e es un número entero de 0 a 4 ; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace punteado puede estar opcionalmente hidrogenado .
2. Un componente de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo de la fórmula y R: y R. son como en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque R?5 es halógeno, nitro, sulfonilalquilo f 5 inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, sulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, alcanoilo inferior o aroilo y R;Ó es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo 10 inferior, o alquiltiol inferior.
4. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque R?5 y R16 son independientemente cloro o flúor. 15
5. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque X se selecciona a partir del grupo que consiste de
6. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo de la fórmula X-2 F 5 en donde p, R:i, R:6 y R30 son como en la reivindicación 1. F
7. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque Het es un anillo monociclico heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 10 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxigeno .
8. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque Het es un anillo biciclico heteroaromático que contiene de 1 a 3 nitrógenos.
F 5 9. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque R15 es nitro, sulfonilalquilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, alcanoilo inferior, o arilo. 0
10. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 9, caracterizado porque R15 es un fenilo no sustituido.
11. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque R?6 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, 15 alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior; y R30 es hidrógeno o alquilo inferior.
12. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque Het es un anillo monociclico 20 heteroaromático que contiene 1 ó 2 nitrógenos o un anillo biciclico heteroaromático que contiene un nitrógeno, R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o perfluoroalquilo, y R30 no se presenta. ... i,-.,, -,^
13. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque X-2 se selecciona a partir del grupo que consiste de
14. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es y Ríe/ R19, y R20 son como en la reivindicación 1. 10
15. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R?8 es fenilo.
16. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, 15 caracterizado porque R?9 es alquilo inferior que puede ser sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo.
17. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R2C es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido. 5
18. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R?8 es fenilo, Rig es alquilo inferior que puede es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo y R2C es alcanoilo inferior. 10
19. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, F caracterizado porque R?8 es fenilo que es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo inferior; Rt.9 es fenilalquilo inferior que es sustituido o no sustituido por alcoxilo inferior, piridilalquilo inferior, o alquilo 15 inferior; y R20 es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido . fl
20. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque X se selecciona a partir del grupo que 20 consiste de
21. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Y es 5 y R22, R2j, y R24 son como en la reivindicación 1. F
22. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 21, caracterizado porque R22 y R23 son alquilo inferior, trifluorometilo, o halógeno y R24 es hidrógeno, alquilo 10 inferior, alcoxilo inferior, o halógeno.
23. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 23, caracterizado porque Y-l se selecciona a partir del grupo que consiste de
24. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Y es R —i— . e H ; y p y Het, R3t y R3?, son como en la reivindicación 1. 10
25. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 24, caracterizado porque Het es un anillo monociclico heteroaromático de 6 miembros.
26. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 25, caracterizado porque el heteroátomo es N.
27. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 26, f 5 caracterizado porque Y-2 se selecciona a partir del grupo que consiste de
28. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, 10 caracterizado porque Y es un grupo de la fórmula Y-3 y 2£ y Q son como en la reivindicación 1; e es un número entero de 0 a 4; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace punteado puede estar opcionalmente hidrogenado. 15
29. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 28, caracterizado porque Y-3 es un anillo de cuatro a seis miembros, R25 es R26-(CH2)e; e es de 0 a 4 y R26 es azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, f 5 alquiltiol inferior, fenilo o fenilo sustituido por alcoxilo o halógeno o R26 es NHR2g en donde R29 es alcanoilo inferior o carbonilalqui lamino inferior; Q es (CH2)f y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace punteado está hidrogenado. 10
30. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 28, caracterizado porque Y se selecciona a partir del grupo de la fórmula F j-... ¿f„
31. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que 5 consiste de 4- [ [ (2, 6-dicloro-fenil) carbonil] amino] -N- [ (2-cloro-6- metilfenil) -carbonil] -L-fenilalaninol, Alcohol de 4- [ [ (2, 6-dicloro- fenil) carbonil ] amino] -N- [ (2- bromofenil) carbonil] -L-fenilalanina, Alcohol de 4- [[ (2-metil-5-nitrofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4-metilsul fonil) butil) -ciclopentil] carbonil] -L- 5 fenilalanina, Alcohol de 4- [[ (2-metil-5-nitrofenil ) carbonil] amino] -N- [[ 1- ( (4-metilsulfonil ) -butil) -ciclopentil] carbonil] -L- fenilalamna, Alcohol de 4- [[ (2, 6-dimetilfenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- ( (4- 10 metilsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina, F Alcohol de 4- [[ (2-trifluoro-metilfenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- ( (4-metilsulfonil) -butil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina, Alcohol de 4- [[ (2-metil-5-nitrofenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- • 15 ( (4-met?ltio) butil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- (3- metilsulfonil) propil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina, f Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil ] amino] -N- [[ 1- (2- metoxietil) -ciclopentil] -carbonil] -L-fenilalanina, 20 Alcohol de 4- [[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] amino] -N- [[ 1- [ (4- metilsulfonil) -butil] ciclopentil] -L-fenilalanina, Alcohol de 4- [[ (2, 6-dicloro-fenil ) carbonil] amino] -N- [ (2- bromofenil) carbonil] -L-fenilalanina, ó Alcohol de 4- [[(2, 6- dimetilfenil) carbonil] auno] -N- [ (2 -bromofenil) carbonil] -L-fenilalanina,
32. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 1 >Y •v-v. ^w* t ! en donde X e Y son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque en el componente de la fórmula 2 en donde X e Y son como se definen anteriormente y Z es alquilo inferior, se trata con un agente reductor capaz de reducir de forma selectiva un éster carboxilico.
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque es para utilizarse a manera de un medicamento, especialmente en el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis 5 múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos, y asma.
34. Una preparación farmacéutica, especialmente una preparación farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad 10 inflamatoria de los intestinos, y asma, caracterizada porque
F contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este junto con un material portador farmacéuticamente compatible. 15 35. Un proceso para la producción de una preparación farmacéutica, especialmente una preparación farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los 20 intestinos, y asma, caracterizado porque este proceso comprende colocar uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de esta y, si se desea una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una £ «^g^ &¿¿^^^^^^^^2^ administración galénica para formar conjuntamente un portador farmacéuticamente compatible.
36. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento que contiene a manera de una sustancia activa el compuesto anteriormente mencionado para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos, y asma.
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