BR112012011977A2 - derivados de ácido carbamoilmetilaminoacético substituídos como inibidores nep - Google Patents

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BR112012011977A2
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acid
hypertension
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BR112012011977-0A
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Yuki Iwaki
Toshio Kawanami
Gary Michael Ksander
Muneto Mogi
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO CARBAMOILMETILAMI-NOACÉTICO SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES NEP. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I'; I' ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R6, A1, A2, X1, s e m são como definidos aqui. A invenção também se refere a um processo de preparação dos compostos da invenção, e suas aplicações terapêuticas. A presente invenção ainda fornece uma combinação de agentes farmacologicamente ativos e uma composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS
DE ÁCIDO CARBAMOILMETILAMINOACÉTICO SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES NEP".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 5 Peptídeos natriuréticos atriais endógenos (ANP), também cha- mados fatores atriais natriuréticos (ANF) possuem funções diuréticas, natriu- réticas e vasorelaxantes em mamíferos. O peptídeo AFN natural é metaboli- camente inativado, em particular por uma enzima de degradação que foi re- conhecida por corresponder à enzima endopeptidase neutra (NEP) EC 10 3.4.24.11, também responsável, por exemplo, pela inativação metabólica de encefalinas. Endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11; encefalinase; atriopeptida- se; NEP) é uma metaloprotease contendo zinco que cliva uma variedade de substratos de peptídeos do lado amino dos resíduos hidrófobos {vide Phar- . " 15 macol Rev, Vol. 45, pág. 87 (1993)]. Substratos para esta enzima incluem, mas não estão limitados aos peptídeos natriuréticos atriais, (ANP, também conhecidos como ANF), peptídeos natriuréticos cerebrais (BNP), met- encefalina e leu-encefaiina, bradicinina, neurocinina A, endotelina-l e subs- tância P. ANP é um potente vasorelaxante e agente natriurético [vide J Hy- 20 pertens, Vol. 19, pág. 1923 (2001)]. A infusão de ANP em indivíduos normais resultou em um aprimoramento reprodutível, marcante da natriurese e diure- se, inclu indo aumentos na excreção fraccional de sódio, taxa de escoamento urinário e taxa de filtração glomerular [vide J C/in Pharmacol, Vol. 27, pág. 927 (1987)]. Entretanto, ANP tem uma meia-vida curta na circulação, e mos- 25 trou-se que NEP em membranas do córtex renal foi a principal enzima res- ponsável por degradar este peptídeo [vide Peptides, VOI. 9, pág. 173 (1988)]. Portanto, inibidores de NEP (inibidores da endopeptidase neutra, NEP1) de- veriam aumentar os níveis do plasma de ANP e, além disso, espera-se que induzam efeitos natriuréticos e diuréticos. 30 Esta enzima está envolvida na quebra de diversos oligopeptí- deos bioativos, clivando ligações peptídicas do lado amino dos resíduos a- minoácidos hidrófobos. Os peptídeos metabolisados incluem peptídeos na-
triuréticos atriais (ANP), bombesina, bradicinina, peptídeos gene- relacionados com calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, subs- tância P e peptídeo intestinal vasoativo. Alguns desses peptídeos possuem funções vasodilatadoras e neuro-hormonais potentes, atividade diurética e 5 natriurética ou mediam efeitos de comportamento. SUMÁRIO DA INVENÇÃO: o objetivo da presente invenção é o de fornecer novos compos- tos que são úteis como inibidores da endopeptidase neutra, por exemplo, como inibidores da enzima degradante de ANF em mamíferos, de modo a 10 prolongar e potencializar as propriedades diuréticas, natriuréticas e vasodila- tadoras de ANF em mamíferos, inibindo a sua degradação em metabólitos menos ativos. Os compostos desta invenção são assim particularmente úteis . para o tratamento das condições e distúrbios responsáveis pela inibição da " 15 endopeptidase neutra (NEP) EC 3.4.24.11. A invenção se refere aos compostos, métodos para empregá-los . e seus usos conforme descritos aqui. Exemplos de compostos da invenção incluem os compostos de acordo com quaisquer das fórmulas I' e I até lV, ou um de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e os compostos dos 20 exemplos. A invenção, portanto, fornece um composto de fórmula (I'):
O O "JY" r""" R1 , R4 >C (R')" \ <> (R2)" I, onde: X1 é OH, -O-C1-7a|quI|a, -NR'Rb , -NHS(O)2-C1-7a|qui|a ou - 25 NHS(O)2-benzi|a, onde R" e Rb para cada ocorrência são independentemen- te H ou C1-7a|qui|a; R1 é H, C1-6 alquila ou C6-1o-ari|-C1-6 alquila, onde alquila é opcio-
nalmente substituída com benzilóxi, hidróxi ou C1-6 alcóxi; para cada ocorrência, R2 é independentemente C1-6-a|cóxi, hi- dróxi, halo, C1-6-a|qui|a, ciano ou trifluormetila; A'éOouNR'; 5 R' e R5 são independentemente H ou Ck6 alquila; A1 é uma ligação ou cadeia C1-3aiqui|eno; R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, C6-10-ari|a ou C3-7- cicloalquila, onde cada heteroarila, arila ou cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados do 10 grupo que consiste em C1-6a[quj|a, haio, ha|oC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO,C,-6a|quila; R6 para cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, C1- 7a|cóxi, halo, C1-7alquila ou ha|o-C1-7a|quila; ou R4, A1-R3, juntamente com o nitrogênio ao qual R' e A1-R3 estão ¥
" 15 ligados, formam uma heterociclila com 4 até 7 membros ou uma heteroarila com 5 até 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1- 6a|qui|a; e 20 méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A invenção também fornece um composto de fórmula (I): o r5 o
"b'ft:^"' \^4r')·
/ \ <» (R2)m I
25 onde: X' representa OH ou O-C1-6-a|qui|a; R1éH,C1-6a|qui|aouC6-10-ari|-C1-6a|quila; para cada ocorrência, R2 é independentemente C1-6-alcóxi, hi-
dróxi, halo, C1.6-a|qui|a, ciano ou trifluormetila; R4 e R5 são independentemente H ou C1-6 alquila; A1 é uma Iigação ou cadeia C1-3a|qui|eno; R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, C6-10-arila ou C3-7- 5 cicloalquila, onde cada heteroarila, arila ou cicloalquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|quila, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6a|qui|a; R' para cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, C1- 1O 7a|cóxi, halo, C1-7a|qui|a ou ha|o-C1-7alquila; ou R4, A1-R3, juntamente com o nitrogênio ao qual R4 and A1-R3 es- tão ligados, formam uma heterociclila com 4 até 7 membros ou uma heteroa- rila com 5 até 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que b " 15 consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6alqui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6a[quila; e méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20 Os compostos da invenção, através da inibição da endopeptida- se neutra EC.3.4.24.11, pode potencializar os efeitos biológicos dos peptí- deos bioativos. Portanto, os compostos têm utilidade em particular no trata- mento de uma série de distúrbios, incluindo hipertensão, hipertensão resis- tente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sis- 25 tólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, falha cardíaca con- gestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal (diabética ou não diabética), insuficiência renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, sÍndrome nefroica, glomerulo- nefrite, escleroderma, esclerose glomerular, eiaproteinureia de doença renal 30 primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal em estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopa- tia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventriculares e ventriculares, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodela- mento vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do miocárdio (Ml), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cÍclico, doença de Menières, hiperaldosteronismo 5 (primário e secundário) ehipercalciúria, ascite. Além disso, devido à sua ca- pacidade de potencializar os efeitos de ANF, os compostos têm utilidade no tratamento de glaucoma. Como um outro resultado de sua capacidade em inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11, os compostos da invenção po- dem ter atividade em outras áreas terapêuticas, incluindo por exemplo o tra- lO tamento de distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pre- eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos (especiaimente infertili- dade masculina e feminina, sindrome do ovário poIicístico, falha no implan- te). Também os compostos da invenção deveriam tratar asma, apneia obs- b trutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos tais " 15 como depressão e condição psicótica tal como demência e confusão geriá- trica, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarréia e sÍn- drome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlceras diabéticas e venosas e úlceras de pressão), choque séptico, disfunção de secreção gástrica ácida, hiperreninemia, fibrose cÍstica, restenose, diabete 20 do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabéticas e aterosclerose, disfunção sexual masculina e feminina. Em um modo de execuçáo preferido os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares. Em outro modo de execução, a invenção se refere a um método 25 para tratamento de um distúrbio ou doenças que respondem à inibição da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 (NEP), em um indivíduo com necessi- dade de tal tratamento, compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com quaisquer das fõr- mulas I-lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal que o dis- 30 túrbio ou doença responsável pela inibição da endopeptidase neutra EC 3.4.
24.11 (NEP) no indivíduo é tratado. Ainda em um outro modo de execução a invenção se refere a composições farmacêuticas, compreendendo um composto de acordo com quaisquer das fórmulas l-lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em ainda um outro modo de execução a invenção se refere a 5 combinações incluindo um composto de acordo com quaisquer das fórmulas l-lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações farmacêuticas de um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Em um outro modo de execução, a invenção se refere a um mé- todo para inibição da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 em um indivíduo 10 com necessidade dele, compreendendo: a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com quaisquer das fórmulas l-lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal que a endopeptidase neutral EC 3.4. 24.11 seja inibida.
. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO " 15 Definição: Com o propósito de interpretação deste pedido de patente, as seguintes definições serão aplicadas a menos que especificado diferente- mente e, sempre que apropriado, os termos usados no singular também in- cluirão o plural e vice versa. 20 Conforme empregado aqui, o termo "alquila" se refere a uma porção hidrocarboneto totalmente saturada ramificada ou não ramificada (de cadeia reta ou linear), compreendendo de 1 até 20 átomos de carbono. De preferência a alquila compreende de 1 até 6 átomos de carbono, e mais pre- ferivelmente de 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de 25 alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila. O termo "C1-6a]qui|a" refere-se a um hidrocarboneto contendo de um a seis átomos de carbono. O termo "al- quileno" se refere a um radical alquila divalente, onde alquila é conforme 30 previamente definido. Conforme empregado aqui, o termo "haloalquila" se refere a uma alquila conforme aqui definido, que é substituído com um ou mais grupos halo conforme aqui definido.
De preferência a haloalquila pode ser monoha- loalquila, dihaloalquila ou pdihaloalquila incluindo perhaloalquila.
Uma mo- noha[oa|qui|a pode ter um iodo, bromo, cIoro ou flúor dentro do grupo alquila.
Grupos dihaloalquila e polihaloalquila possuem dois ou mais haloátomos 5 iguais ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila.
De preferência a po|iha|oa|qui|a contem até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo.
Exemplos representativos de haloalquila são flúormetila, di- flúormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentaflúo- retila, heptafluorpropila, difluorclorometila, dicloroflúormetila, diflúoretila, di- lO fluorpropila, dicloroetila e dicloropropila.
Uma perhaloalquila refere-se a uma alquila contendo todos os átomos de hidrogênio substituídos por haloáto- mos.
O termo "ha|o-C1-6a|qui|a" refere-se a um hidrocarboneto que contem de um até seis átomos de carbono e é substituído com um ou mais grupos halo. . " 15 Conforme empregado aqui, o termo "alcóxi" se refere a alquil-O-, onde alquil é definido aqui acima.
Exemplos representativos de alcóxi inciu- em, mas não limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi, ciclohexilóxi e semelhantes.
De pre- ferência, grupos alcóxi possuem aproximadamente 1-6, mais preferentemen- 20 te aproximadamente 1-4 carbonos.
Conforme empregado aqui, o termo "cicloalquila" se refere a grupos hidrocarboneto saturados ou parcialmente insaturados, monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos com 3-12 átomos de carbono, de preferência com 3-8, ou 3-7 átomos de carbono.
Para sistemas de cicloalquila, bicíclicos e tricícli- 25 cos, todos os anéis são não-aromáticos.
Grupos hidrocarboneto monocícli- cos dos exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenteni- la, ciclohexila e ciclohexenila.
Os grupos hidrocarbonetos bicíclicos dos e- xemplos incluem bornila, decahidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, biciclo[2.2.2]octila.
Os grupos hidro- 30 carboneto tricíclicos dos exemplos incluem adamantila.
O termo "C3-7 cicloal- quila" se refere a um grupo hidrocarboneto cÍclico contendo de 3 até 7 áto- mos de carbono.
O termo "arila" se refere a grupos hidrocarboneto, monocíclicos ou bicíclicos, aromáticos contendo de 6-10 átomos de carbono na porção anelar.
O termo "arila" se refere também a um grupo no quai o anel aromáti- co é fundido a um anel cicloalquila, onde o radical de ligação está no anel 5 aromático ou no anel cicloalquila fundido.
Exemplos representativos de arila são fenila, naftila, hexahidroindila, indanila ou tetra-hidronaftila.
O termo "C6- 10 arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático contendo de 6 até 10 átomos de carbono na porção anelar.
O termo "arilalquila" é uma alquila substituída com arila.
Exem- lO pIos representativos de arilalquila são benzila ou feni|-CH2CH2-. O termo "C6- 10ari{-C1-6a|qui|a" se refere a um hidrocarboneto contendo de um até seis á- tomos de carbono, no qual o hidrocarboneto é substituído com uma arila contendo de 6 até 10 átomos de carbono.
O termo "heteroarila" inclui heteroarila monocíclica ou bicíclica, >
" 15 contendo de 5-10 membros anelares selecionados de átomos de carbono e 1 até 5 heteroátomos, e cada heteroátomo é independentemente seleciona- dos de O, N ou S onde S e N podem ser oxidados em vários estados de oxi- dação.
Para sistemas heteroarila bicíclicos, o sistema é totalmente aromático (i.e. todos os anéis são aromáticos). 20 Grupos heteroarila monocíclicos típicos incluem tienila, furila, pir- rolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, 1 ,2,3-oxadiazolila, 1 ,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1 ,2,4- tiadiazolila, 1 ,2,5-tiadiazolila, 1 ,3,4-tiadiazolila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-
25 4-ila, isoxazol-5-ila, 1,2,4-triazo!-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,2,3-triazo1-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, tetrazolila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, ou piridil-4-ila, piridazin-3- ila, piridazin-4-ila, pirazin-3-ila, 2-pirazin-2-ila, pirazin-4-ila, pirazin-5-ila, 2- pirimidin-2-ila, 4-pirimidin-2-ila, ou 5-pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- ila.
O termo "heteroarila" também se refere a um grupo no qual um anel he-
30 teroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático ou no anel arila fundido.
Exemplos re- presentativos de heteroarila bicíclica são indolila, isoindolila, indazolila, indo-
lizinila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, quinaxalinila, fenantridinila, fenatrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, benzilisoquinolinila, tieno[2,3-b]furanila, furo[3,2- b]-piranila, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazin ila, 1 H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 4H- 5 imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, im jdazo[2,1-b]tiazo|i]a, im j- dazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, benzoxazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzoxapinila, benzoxazinila, 1H-pirrolo[1,2- b][2]benzazapinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotriazolila, pirrolo[2,3- b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirroio[3,2-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, 10 imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[4,5-c]piridinila, pirazolo[4,3-d]piridinila, pira- zoIo[4,3-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[3,4-d]piridinila, pirazo- Io[3,4-b]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirrolo[1,2- " b]piridazinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[4,3-
. d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirido[2,3- " 15 b]pirazinila, pirido[3,4-b]pirazinila, pirimido[5,4-d]pirimidinila, pirazino[2,3- b]pirazinila, ou pirimido[4,5-d]pirimidinila.
Quando uma porção heteroarila é substituída com hidróxi, a invenção também se refere a seu oxo tautomérico.
Por exemplo, uma oxadiazola substituída com hidróxi também inclui oxo- oxadiazolas também conhecidas como oxadiazolonas.
A tautomerização é 20 representada como a seguir:
tç/"°' _ NÍ)"° H
Conforme empregado aqui, o termo "heterociclila" ou "heteroci- CIO" se refere a um anel opcionalmente substituído, saturado ou insaturado não aromático (parcialmente insaturado) que é um monocíclico com 4, 5, 6, 25 ou 7 membros, e contem pelo menos um heteroátomo seiecionado de O, S e N, onde os N e S também podem ser opcionalmente oxidados em vários es- tados de oxidação.
Para um sistema anelar heterociclila bicíclico e tricíclico, um sistema anelar não aromático é definido como sendo um sistema anelar não totalmente ou parcialmente insaturado.
Portanto sistemas anelares de 30 heterociclila bicíclicos e tricíclicos inciuem sistemas anelares de heterociclila onde um dos anéis fundidos é aromático mas O(S) outro(s) é(São) não aro- mático(s). Em um modo de execução, a parcela heterociclila representa um anel monocíclico saturado contendo de 5-7 átomos anelares e opcionalmen- te contendo um outro heteroátomo, selecionado de O, S ou N. O grupo hete- 5 rocíclico pode estar Iigado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou em ponte bem como anéis espi- rocíclicos. Exemplos de heterociclos inciuem di-hidrofuranila, dioxolanila, dioxanila, d itianila, piperazinila, pirroiidina, di-hidropiranila, oxatiolanila, ditio- Iana, oxatianila, tiomorfolino, oxiranila, aziridinila, oxetanila, oxepanila, azeti- lO dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, morfolino, piperazinila, azepinila, oxapinila, oxaazepanila, oxati- anila, tiepanila, azepanila, dioxepanila, e diazepanila. O termo "halogênio" inclui flúor, bromo, cloro e iodo. O termo . "perhalogenado" geralmente refere-se a uma porção onde todos os hidrogê- " 15 nios são substituídos por átomos de halogênio. O termo "heteroátomo" inclui átomos de qualquer elemento dife- . rente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio enxofre e fósforo. Em um modo de execução o heteroátomo é sele- cionado de N, O e S. 20 Composto da invenção: Vários modos de execução da invenção são descritos aqui. Será reconhecido que características especificadas em cada modo de execução podem ser combinadas com outras características especificadas para forne- cer outros modos de execução. 25 Certos compostos de fórmula l' ou l incluem os compostos de fórmula ll: O R' O ,,AYkDY^'R3 R1 Ê R4 \C,|r6)' \ < »"(R')m
II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R{ R2, R3, R4, R5, R6, X', A1, s e m têm a definição da fórmula I, supra.
Em um modo de execução a invenção se refere a compostos de fórmula I', I ou Il onde: 5 X1 representa OH ou O-C1-6-alqui|a; R' é H ou C1-6 alquila; para cada ocorrência, R' é independentemente C1-6-a|cóxi, hi-
dróxi, haio, C1-6-a|qui|a, ciano ou trifluormetila; R4 e R5 são independentemente H ou C1-6 alquila;
10 A1 é uma ligação ou cadeia de C1-3aiqui|eno; R3 é uma heteroarila ou C6-10-ari|a com 5 ou 6 membros, onde cada heteroarila e arila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-
, 6a|quila, halo, ha]oC1-6a|qui|a, C,+alcóxi, hidróxi, CO,H e CO2C1-6alquila; " 15 R6 para cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, Cj-
. 7a|cóxi, halo, C1-7a|qui|a ou ha|o-C1-7a|qui|a; méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 20 Em um outro modo de execução a invenção se refere a compos- tos de fórmula r, I ou ll onde: X1 representa OH ou O-C1-6-alqui|a; R1 é H ou Cl6 alquila; para cada ocorrência, R2 é independentemente C1-6-a|cóxi, hi-
25 dróxi, halo, C1-6-a|qui|, ciano ou trifluormetila; R4 e R5 são independentemente H ou C1-6 alquila; A1 é uma ligação ou cadeia de C1-3a|quileno; R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do 30 grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, haIoC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6alqui|a; R6 para cada ocorrência é independentemente halo, hidróxi, Cj-
7a|cóxi, halo, C1-7a|qui|a ou ha|o-C1-7a|qui|a; méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 5 Certos compostos de fórmula I' ou I incluem compostos da fór- mula lll: O R' O x')l'lL::^'"R' \C, (R')' \
< >"(R'),
X2 Ill ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1, R2, R3, R4, R5, R', X', A'estêmadefiniçãodafórmu|a|,supraeX2éhaloepé0ou um
. 10 inteiro de 1 até 4. Certos compostos de fórmula I', I, ll ou ||| incluem compostos da fórmula IV: O R5 O x'AjjL!:^"' ~ ^L(R'),
: (R')p x' lV ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1, R2, R3, R4, R5,
15 R', X', A', X', s e p têm a definição das fórmulas I, ll e lll, supra.
Em um modo de execução a invenção se refere aos compostos de fórmula Ill ou IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, on- de X2 é um Cl.
Em um modo outro aspecto desta execução p é 0. Os seguintes modos de execução podem ser usados indepen-
dentemente, coletivamente ou em quaisquer combinações ou sub- combinações: Em um modo de execução, a invenção se refere aos compostos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I até lV, ou quaisquer outras 5 classes e subclasses supra descritas, ou a sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, onde A1 é uma ligação ou CH2. Em um outro modo de execução A' é uma ligação- Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com- postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I até lV, ou quaisquer 10 uma das outras classes e subclasses descritas acima, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, onde R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída. Em um aspecto deste modo de execu- ção, R' é uma heteroarila anelar com 6-membros selecionada do grupo que consiste em pirazina, piridina, pirimidina, piranona (por exemplo, opcional- " 15 mente substituída piran-4-ona, piran-2-ona tais como 3-hidróxi-piran-4-ona, 3-hidróxi-piran-2-ona), pirimidinona e piridinona (por exemplo, opcionalmente substituída piridin-4-ona ou piridin-2-ona tais como por exemplo 3-hidróxi-1- metil-piridin-4-ona ou 1-benzil-piridin-2-ona). Em um outro aspecto deste modo de execução R3 é uma heteroarila de 5 membros anelares seleciona- 20 da do grupo que consiste em oxazola, pirrola, pirazola, isooxazola, triazola, tetrazola, oxadiazola (por exemplo, 1-oxa-3,4-diazola, 1-oxa-2,4-diazola), oxadiazolona (por exemplo, oxadiazol-2-ona), tiazola, isotiazola, tiofeno, imi- dazola e tiadiazola. Outros exemplos representativos de R3 são oxazolona, tiazolona, oxadiazolona triazolona, oxazolona, imidazolona, pirazolona. Em 25 um outro modo de execução, os substituintes opcionais na heteroarila são independentemente C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H ou CO2C1-6a|qui|a. Em um outro aspecto do modo de execução acima, a invenção se refere aos compostos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I 30 até lV, ou a qualquer uma das outras classes e subclasses descritas acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R3 é tetrazola.
Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com-
postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I até lV, ou a qual- quer uma de quaisquer das outras classes e subclasses descritas acima, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R3 é uma fenila op- cionalmente substituída. Em um outro modo de execução, os substituintes 5 opcionais na fenila são independentemente C1-6a|qui]a, halo, ha]oC1-6a|quj|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H ou CO2C1-6a|qui|a. Em um outro modo de execu- ção, fenila é substituída com CO2H e ainda mais opcionalmente substituída. Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com- postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I até lV ou a qualquer 10 uma de quaisquer outras classes e subclasses descritas acima, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1 é C1-6 alquila (por e- xemplo, metila, etila, propila, isopropila). Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com- postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I' e I até IV ou a qualquer " 15 uma de quaisquer outras classes e subclasses descritas acima, ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R4 é H.
Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com- postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas r e I até IV ou a qualquer uma de quaisquer outras classes e subclasses descritas acima, ou a sais 20 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R5 é H. Em um outro modo de execução, a invenção se refere aos com- postos de acordo com quaisquer uma das fórmulas [' e I até IV ou a qualquer uma de quaisquer outras classes e subclasses descritas acima ou a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde s é 0. 25 Em outro modo de execução grupos R1, R', R3, R', R', R6, xl A1, X2, m, s e p são aqueles definidos pelos grupos R', R', R', R', R', R6, xI A1, X2, m, s e p na seção de exemplos abaixo.
Em outro modo de execução compostos individuais de acordo com a invenção são aqueles listados na seção dos exemplos abaixo ou um 30 sal deles farmaceuticamente aceitável. Será observado que a estrutura de alguns dos compostos desta invenção inclui átomos assimétricos de carbono. Deve ser compreendido portanto que os isômeros decorrentes de tal assimetria (por exemplo, todos os enanciômeros e diastereômeros) estão incluídos dentro do âmbito desta invenção, a menos que indicado de outra forma.
Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura por meio de técnicas de separação 5 clássicas e por sÍntese estereoquimicamente controlada.
Além disso, as es- truturas e outros compostos e porções discutidos neste pedido de patente também incluem todos os seus tautômeros.
Conforme empregado aqui, o termo "isômeros" se refere a dife- rentes compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem no ar- lO ranjo e configuração dos átomos.
Também conforme empregado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos.
É compreen- dido que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo " 15 de carbono.
Portanto a invenção inclui enanciômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enanciômeros" são um par de estereosiômeros que são imagens espelháveis de si próprios não sobreponíveis.
Uma mistura 1:1 de um par de enanciômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde for apropriado. "Diastereoisôme- 20 ros" são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétri- cos, mas que não são imagens espelhadas um do outro.
A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-ingold- Prelog.
Quando um composto é um enanciômero puro, a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada tanto por R ou S.
Compostos re- 25 solvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (") ou (-) dependendo da direção (dextrorotatória ou levorotatória) na qual eles giram o plano de luz polarizada no comprimento de onda da Iinha D de sódio.
Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimé- tricos ou eixos e portanto podem dar origem a enanciômeros, diastereôme- 30 ros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S). A presente invenção pretende incluir todos os isômeros possÍveis, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. lsômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando sÍntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais.
Se o composto contém uma du- pla ligação, o substituinte pode ser uma configuração E ou Z.
Se o composto 5 contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou configuração trans.
Também pretende-se incluir todas as formas tautoméricas.
Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou seme- lhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode(m) estar presente(s) 10 na configuração racêmica ou enanciomericamente enriquecida, por exemplo a configuração (R), (S) ou (R,S). Em certos modos de execução, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 °/) excesso enanciomérico, pelo menos 60 °/) de excesso enanciomérico, pelo menos 70 °/, de excesso enanciomético, pelo menos 80 °/) de excesso enanciomérico, pelo menos 90 °/0 de excesso " 15 enanciomérico, pelo menos 95 °/0 de excesso enanciomérico, ou pelo menos 99 °/) de excesso enanciomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes nos átomos com ligações insaturadas, se possÍvel, podem estar presentes na forma cis- (Z) ou trans- (E). Portanto, conforme empregado aqui, um composto da presente 20 invenção pode estar na forma de um possÍvel isômero, rotâmero, atropisô- mero, tautômero ou suas misturas, por exemplo, como isômeros (cis ou trans) substancialmente geométricamente puros, diastereômeros, isômeros óticos (antípodos), racematos ou suas misturas.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- 25 das, à base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou óticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por processos conheci- 30 dos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativos, e liberando o composto oticamente ativo ácido ou básico.
Em particular, uma porção básica pode, portanto, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção nos seus anti- podas óticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O"-p-toluoil tartárico, ácido man- 5 délico, ácido málico ou ácido cânfora-1O—sulfônico.
Produtos racêmicos tam- bém podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromato- grafia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
Conforme empregado aqui, o termo "sais farmaceuticamente a- ceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades 10 dos compostos desta invenção, e que tipicamente não são indesejáveis bio- logicamente ou de outra forma indesejáveis.
Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles. " 15 Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, ace- tatos, aspartatos, benzoatos, besilatos, brometos/hidrobrometos, bicarbona- tos/carbonatos, bissulfatos/sulfatos, sulfonatos de cânfora, clore- tos/hid rocloretos, cloroteofilonatos, citratos, etanodisulfonatos, fumaratos, 20 gluceptatos, gluconatos, glucuronatos, hipuratos, hidroiodetos/iodetos, iseti- onatos, lactatos, lactobionatos, laurilsulfatos, malatos, maleatos, malonatos, mandelatos, mesilatos, metilsulfatos, nanoatos, napsilatos, nicotinatos, nitra- tos, octadecanoatos, oleatos, oxalatos, palmitatos, palmoatos, fosfa tos/hidrogeno fosfatos/di-hidrogeno fosfatos, poligalacturonatos, propionatos, 25 estearatos, succinatos, sulfosalicilatos, tartaratos, tosilatos e sais de trifluo- racetatos.
Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido cIorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. 30 Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados in- cluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, áci-
do tartárico, ácido cÍtrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosul- fônico, ácido etanosulfônico, ácido toluenosulfônico, ácido sulfosalicÍlico e semelhantes.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. 5 Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I até XII da tabe- la periódica.
Em certos modos de execução, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre, sais particu- larmente apropriados incluem amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. 10 Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados in- cluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, ami- nas cÍclicas, resinas trocadores de Íon básico, e semelhantes.
Certas aminas orgânicas incluem isopropilaminas, benzatinas, colinatos, dietanolaminas, " 15 dietilaminas, lisinas, megluminas, piperazina e trometaminas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados de um composto parente, uma porção básica ou ácida, por processos químicos convencionais.
Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácidos livres desses compostos que 20 reagem com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de Na, Ca, Mg, ou K ou semelhantes), ou por reação das formas de base livres desses compostos com uma quan- tidade estequiométrica do ácido apropriado.
Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos 25 dois.
Geralmente, uso de meios não aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, sempre que for possÍvel.
Lis- tas de sais apropriados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Com- pany, Easton, Pa., (1985); e no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Proper- 30 ties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (\Niley-VCH, Weinheim, Ale- manha, 2002). Qualquer fórmula indicada aqui também se destina a representar formas não marcadas bem como formas marcadas isotopicamente dos com- postos.
Por exemplo, qualquer hidrogênio representado por "H" em quais- quer das fórmulas aqui se destina a representar todas as formas isotópicas de hidrogênio (p. ex. 'H, 'H ou D, 'H); qualquer carbono representado por
5 "C" em qualquer das fórmulas aqui se destina a representar todas as formas isotópicas de carbono (por exemplo '1ç, '3C, "C); qualquer nitrogênio repre-
sentado por "N" se destina a representar todas as formas de nitrogênio (por exemplo "N, "N). Outros exemplos de isótopos que estão incluídos na in-
venção incluem isótopos de oxigênio, enxofre, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais 10 como 18F 31p, 32p, 35S, 36C], 125j.
A invenção inclui vários compostos isotopi- camente marcados conforme aqui definido, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13ç, e 14ç estão presentes.
Em um modo de execução, os átomos nas fórmulas aqui ocorrem em sua abundância na- tural.
Em um outro modo de execução, um ou mais átomos de hidrogênio " 15 podem ser enriquecidos em 2H; e/ou um ou mais átomos de carbono podem ser enriquecidos em 11ç, 13ç ou 14C; e/ou um ou mais nitrogênios podem ser enriquecidos em 14N.
Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por e- xemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de imagem, tais como tomografia
20 por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato de tecido, ou em tratamento radioativo de pacientes.
Em particular, um composto 18F ou rotulado pode ser particularmente desejável para estu-
dos PET ou SPECT.
Compostos isotopicamente marcados desta invenção e 25 seus profármacos geralmente podem ser preparados executando-se os pro- cedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações des- critos abaixo substituindo um reagente prontamente disponível isotopica- mente rotulado por um reagente não isotopicamente marcado.
Adicionalmente, enriquecimento com isótopos mais pesados, 30 particularmente deutério (por exemplo, 2H ou D) podem conseguir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, exigências de vida-útil in vivo ou dosagem reduzida ou um aperfei-
çoamento no índice terapêutico.
É compreendido que deutério neste contex- to é considerado como um substituto de um composto das fórmulas I até IV.
A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico.
O termo "fator de enri- 5 quecimento isotópico" conforme empregado aqui significa a proporção entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico.
Se um substituinte em um composto desta invenção é denominado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério 10 em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorpo- ração de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5°/o de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorpora- ção de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), " 15 pelo menos 6466,7 (97°/o de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incor- poração de deutério). Os compostos das fórmulas I até lV isotopicamente enriquecidos podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas 20 daqueles especialistas na técnica ou por processos análogos àqueles descri- tos nos exemplos e preparações anexos usando um reagente isotopicamen- te enriquecido apropriado no lugar do reagente não enriquecido anteriormen- te empregado- Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a in- 25 venção incluem aqueles onde o solvente da cristalização pode ser isotopi- camente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Os compostos da invenção,por exemplo, aqueles compostos de fórmula l', 1, ll, |j] ou lV que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores de Iigações de hidrogênio, podem ser capazes de formar 30 cocristais com formadores de cocristais apropriados.
Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I', ], ll, Ill, IV ou V por pro- cedimentos formadores de cocristal conhecidos.
Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato com o formador de cocristal em compostos solúveis de fórmula I', I, ll, lll ou lV sob condições de cristalização e isolamento dos cocristais assim formados.
Formadores de cocristal apropriados incluem aqueles descritos na WO 2004/078163. Por 5 isso a invenção ainda fornece cocristais compreendendo um composto de fórmula ]', I, ll, lll ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Conforme empregado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, reves- timentos, agentes tensoativos, antioxidantes, conseNantes (por exemplo, 10 agentes antibacterianos, agentes antifungais), agentes isotônicos, agentes retardantes de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e semelhantes e suas combinações, como seria do conhecimento dos especialistas no assunto " 15 (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Ed.
Mack Printing Company, 1990, págs. 1289- 1329)- Exceto na medida em que qualquer veículo convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é considerado.
O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- 20 posto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá provocar a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo redução ou inibição de uma atividade de enzima ou de uma proteína, ou melhora de um sintoma, alívio de uma condição, retardo ou adiamento da progressão da doença, ou prevenção de uma doença, etc. 25 Em um modo de execução não limitante, o termo "uma quantidade terapeu- ticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo é eficaz (1) para pelo menos par- cialmente aliviar, inibir, evitar e/ou melhorar uma condição, um distúrbio ou uma doença ou um sintoma dela (i) melhorado pela inibição da atividade da 30 endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 ou (ii) associado à atividade da endo- peptidase neutra EC 3.4. 24.11, ou (iii) caracterizado por uma atividade a- normal da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11; ou (2) reduz ou inibe a ativi-
dade de uma endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11; ou (3) reduz ou inibe a expressão da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11. Em outro modo de exe- cução não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refe- re-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando adminis- 5 trado a uma célula ou a um tecido, ou a um material biológico não celular, ou a um meio, é eficaz para pelo menos parciaimente reduzir ou inibir a ativida- de da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11; ou pelo menos parcialmente re- duzir ou inibir a expressão da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 Conforme empregado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um 10 animal.
Tipicamente o animal é um mamífero.
Um indivíduo também se refe- re a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, bodes, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e se- melhantes.
Em certos modos de execução, o indivíduo é um primata.
Ainda em outros modos de execução o indivíduo é um humano. " 15 Conforme empregado aqui, o termo "inibe", "inibição" ou "inibin- do" refere-se à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma, ou distúrbio, ou doença, ou um decréscimo significativo na atividade base de uma atividade ou processo biológico.
Conforme empregado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tra- 20 tamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se em um modo de execu- ção, ao melhoramento da doença ou distúrbio (por exemplo, diminuição ou parada ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos de um de seus sintomas clinicos). Em outro modo de execução "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se ao alívio ou melhoramento de pelo menos um parâ- 25 metro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo pacien- te.
Ainda em outro modo de execução "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou distúrbio, tanto físicamente, (por exem- plo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exem- plo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.
Ainda em outro modo 30 de execução, "tratar", "tratando ou "tratamento" refere-se a evitar ou retardar a entrada ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
Conforme empregado aqui, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, em termos médicos, ou na qualidade de vida, por meio de tal tratamento.
Conforme empregado aqui, os termos "um," "uma," "o/a" e ter- mos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no 5 contexto das reivindicações) devem ser considerados para cobrir tanto o singular e plural, a menos que indicado aqui de outra maneira ou claramente contradito pelo contexto.
Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qual- quer ordem apropriada a menos que indicado aqui de outra maneira ou caso 10 contrário seja claramente contradito pelo contexto.
O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou Iinguagem nos exemplos (por exemplo, "tal como") apresentados aqui é pretendido meramente para melhor esclarecer a inven- ção e não representa uma Iimitação do âmbito da invenção de outro modo reivindicada. " 15 Os compostos da presente invenção são obtidos ou na forma li- vre, como um sal dela, ou como profármacos derivados dela.
Quando um grupo básico e um grupo ácido ambos estão presen- tes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também po- dem formar sais internos, por exemplo molécuias iônicas bipolares. 20 A presente invenção também fornece profármacos dos compos- tos da presente invenção, que se convertem in vivo nos compostos da pre- sente invenção.
Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modi- ficado quimicamente através da ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e semelhantes, para formar um composto desta invenção, após 25 a administração do pró-fármaco a um indivíduo.
A adequação e técnicas en- volvidas para preparar e empregar profármacos são bastante conhecidas pelos especialistas na técnica.
Profármacos conceitualmente podem ser di- vididos em duas categorias não-exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos transportadores.
Vide The Practice of Medicinal Chemistiy, ca- 30 pítulos 31-32 (Ed.
Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Ge- ralmente, profármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou que apresentam uma atividade baixa se comparados com o composto fár-
maco-ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos a uma forma ativa por metabolismo ou solvólise.
Ambos as for- mas fármaco-ativas e qualquer produto metabólico desprendido deveriam mostrar toxicidade aceitavelmente baixa.
Profármacos de transporte (carrier) 5 são compostos de fármacos que contêm uma porção transportadora, por exemplo, que aperfeiçoam a absorção e/ou a entrega localizada a um sÍtio(s) de ação.
Desejavelmente, para tal pró-fármaco de transporte, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou é menos ativo do que o composto do fármaco, e 10 qualquer porção de transporte desprendida é aceitavelmente não tóxica.
Em profármacos onde é visado um aumento da absorção pela porção transpor- tadora, tipicamente a liberação da porção transportadora deveria ser rápida.
Em outros casos, é desejável utilizar um grupamento que apresenta lento desprendimento, por exemplo certos polímeros ou outros grupos, tais como " 15 ciclodextrina.
Profármacos de transporte, por exemplo, podem ser emprega- dos para aperfeiçoar uma ou mais das seguintes propriedades: maior lipofili- cidade, maior duração dos efeitos farmacológicos, maior sitio especificidade, menor toxicidade e reações adversas, e/ou aperfeiçoamento na formulação de fármacos (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de 20 uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofÍlicos (por exemplo, um ácido carboxílico con- tendo pelo menos uma parcela lipofílica), ou (b) grupos de ácido carboxílicos com álcoois lipofhicos (por exemplo, um álcool contendo pelo menos uma 25 parcela lipofílica, por exemplo álcoois alifáticos). Profármacos dos exemplos são, por exemplo, ésteres dos áci- dos carboxíiicos livres e S-acil derivados de tióis e O-acil derivados de álco- ois ou fenóis, nos quais acil tem um significado conforme aqui definido.
Pro- fármacos apropriados são normalmente derivados de éster farmaceutica- 30 mente aceitáveis conversíveis por solvólise, sob condições fisiológicas, no ácido carboxílico parente, por exemplo, ésteres alquílicos de cadeia curta, ésteres cicloalquüicos baixos, , ésteres alquenílicos de cadeia curta, ésteres benzílicos, ésteres alquÍlicos de cadeia curta mono-substituídos ou di- substituídos, tais como os ésteres úü-(amino, mono- alquilamino de cadeia curta ou di- alquilamino de cadeia curta, carbóxi, alcóxicarbonil de cadeia curta) alquüicos de cadeia curta, os ésteres a-(alcanoilóxi de cadeia curta, 5 alcóxicarbonil de cadeia curta ou di-alquilaminocarbonil de cadeia curta) al- quílicos de cadeia curta, tais como o éster metil pivaloilóxi e semelhantes convencionalmente empregados na técnica. Além disso, aminas foram mas- caradas como derivados substituídos de metil arilcarbonilóxi que são cliva- dos por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundga- lO ard, J. Med. Chem. 2503 (1989))- Além d isso, fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazola, imida, indol e semelhantes, foram mascara- dos com grupos N-acilóximetil (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres. A EP
039.051 (Sloan e Little) divulga profármacos de ácido hidroxâmico em base " 15 de Mannich, sua preparação e emprego. Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes empregados para sua cristalização. Esquema Sintético Geral: 20 Os compostos da invenção podem ser sintetizados empregando os processos descritos nos seguintes esquemas, exemplos, e pelo emprego de técnicas reconhecidas na arte. Todos os compostos descritos aqui estão incluídos na invenção como compostos. Os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com pelo menos um dos processos descritos nos 25 esquemas 1-3. No âmbito deste texto, somente um grupo prontamente removí- vel que não é um constituinte do produto final particularmente desejado dos compostos da presente invenção é designado um "grupo protetor", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais 30 grupos protetores, os próprios grupos protetores, e suas reações de cliva- gem são descritos por exemplo em trabalhos de referência padrão, tais co- mo J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum
Press, Londres e Nova lorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Pro- tective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova lorque
1999. Sais dos compostos da presente invenção contendo pelo menos 5 um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira propria- mente conhecida. Por exemplo, sais de compostos da presente invenção contendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos metálicos, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxhicos orgânicos apropriados, por exemplo, o sal de sódio do 10 ácido 2-etiihexanoico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou de me- tais alcalino terrosos, tais como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogeno car- bonatos correspondentes, tais como hidróxidos de sódio ou de potássio, carbonatos ou hidrogeno carbonatos, com compostos de cálcio correspon- dentes, ou com amônia ou uma amina orgânica apropriada, sendo emprega- " 15 das de preferência quantidades estequiométricas ou somente um pequeno excesso do agente formador de sal. Sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são obtidos de maneira usual, por exemplo, por trata- mento dos compostos com um ácido ou com um reagente de troca de ânion apropriado. Sais internos dos compostos da presente invenção contendo 20 grupos formadores de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutra- lização de sais, tais como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, p. ex. com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de Íons. Sais podem ser convertidos da maneira usual em compostos li- 25 vres; sais metálicos e de amônia podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos apropriados, e sais de adição ácidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico apropriado. Misturas de isômeros obteníveis de acordo com a invenção po- dem ser separadas, de uma maneira propriamente conhecida, em isômeros 30 individuais; diastereoisômeros podem ser separados, por exemplo, por parti- ção entre misturas de soívente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo em sÍlica gel ou por exemplo, por cromatografia líquida de média pressão, através de uma coluna de fase reversa, e racema- tos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagen- tes formadores de sal oticamente puros e separação da mistura de diastere- oisômeros assim obteníveis, por exemplo por meio de cristalização fraciona- 5 da, ou por cromatografia de materiais através de coluna oticamente ativa. lntermediários e produtos finais podem ser trabalhados e/ou pu- rificados de acordo com processos padrão, por exemplo, empregando méto- dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e seme- lhantes. 10 O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona- dos aqui anteriormente e posteriormente.
Todas as etapas do processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são propriamente conhecidas, inclu- indo aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou normalmente na #
" 15 presença de solventes ou diluentes, incluindo, por exemplo, solventes ou diluentes que são inertes aos reagentes usados e dissolvendo-os na ausên- cia ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutraliza- ção, por exemplo trocadores de Íons, tais como trocadores de cátions, por exemplo, na forma H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagen- 20 tes a uma temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de aproximadamente -100 °C até aproximadamente 190 °C, incluindo, por exemplo, de aproximadamente -80 °C até aproxima- damente 150 °C, por exemplo de -80 até -60 °C, à temperatura ambiente, de -20 até 40 °C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em 25 vaso fechado, se apropriado sob pressão, e/ou sob uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Em todos os estágios das reações, misturas de isômeros que são formadas podem ser separadas nos isômeros individuais, por exemplo diastereoisômeros ou enanciômeros, ou em quaisquer misturas desejadas
30 de isômeros, por exemplo analogamente aos processos descritos sob "Eta- pas de processo adicionais". Os soiventes, a partir dos quais aqueles solventes que são a-
propriados para qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como ésteres alifáticos, por exemplo éter dietílico ou éteres cíclicos, por e- xemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, 5 tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou l- propanol ou 2-propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halo- genados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais como dimetilformamidas ou dimetil acetamidas, bases, tais como bases de nitrogênio heterocíclicas, por exemplo piridinas ou N-metilpirrolidin-2-ona,
10 anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cÍclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclohexano, hexano ou isopentano, metilciclohexano, ou misturas daqueles solventes, por exemplo soluções aquosas, a menos que indicado de outra forma na descrição dos processos.
Tais misturas de solvente tam- " 15 bém podem ser empregadas no processamento, por exemplo, por cromato- grafia ou partição.
Os compostos, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou seus cristais, por exemplo, incluem o solvente em- pregado para cristalização.
Diferentes formas cristalinas podem estar pre- 20 sentes.
A invenção se refere também àquelas formas do processo nas quais um composto obtenível como um intermediário em qualquer estágio do processo é empregado como um material de partida e as etapas de proces- so remanescentes são realizadas, ou nas quais um material de partida é
25 formado sob as condições de reação ou é empregado na forma de um deri- vado, por exemplo em uma forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é preparado sob as condições do processo e processado posteriormente in situ.
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, 30 ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são tanto comercialmen- te disponíveis ou podem ser preparados por processos de sÍntese orgânica conhecidos por aqueles com conhecimento comum na técnica (Houben-Weil 4" ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, editora Thieme, volume 21). Tipicamente, os compostos de acordo com as fórmulas de I até lV podem ser preparados de acordo com os esquemas de 1 até 7 fornecidos
5 infra.
Os compostos da invenção das fórmulas I' ou 1 onde X1 é hidróxi podem ser preparados por hidrólise dos intermediários A onde A', R', R2, R3, R' e m têm a definição da fórmula I' ou I, supra; e P' é um grupo de proteção apropriado selecionado de, mas não limitado a, metila, etila, ou terc-butila,
10 ou metóxi benzila, ou benzila. o r' (j p'g,^rÁ>A,iA'~,,
a k I r' ,(r3,
i ~ & "
lntermediário A L~ /T(R5m
Processos padrão podem ser aplicados para a hidrólise do in- termediário A empregando uma base selecionada, mas não Iimitada a, Na- OH, KOH, ou L1OH, ou um ácido selecionado de, mas não limitado a, TFA,
15 HCl, ou BC|3. Quando P' é benzila ou metóxi benzila, um processo preferível de desproteção é a hidrogenação na presença de um catalisador tal como, mas não limitado a, paládio-em-carbono.
Em alguns casos, a hidrólise do intermediário A não é requisita- da; por exemplo quando o intermediário A é um composto da invenção da
20 Formula I' ou 1 onde X' é O-alquila.
O esquema 1 ilustra a sÍntese do intermediário A.
O intermediá- rio A pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos gerais descritos no esquema 1, onde A1, p1, R',R2, R', R', R5, R6, S e m são como previamente definido. 25
Esquema 1 d o R' 0 Ayjloh , ,N,, ,, rÀrjL°',Rx bgD"fl (Mh » htermediário 2A K^w' ,m,,m,,,)r"k Intermediário 1 A jEtapa 2a
Q O
O ,,, Jíf í ° ,, '"°jr'or"OY hÍ yÀqj à' l (Êh htermediário 6A htermediário 6EI ML
C Etapa 3a lrdermediário 5A Ç}""K I >'L HY^<R' lntermediário 4A Etapa 4& r' lrdermediário 7A
T > htermediário A Na etapa la, o intermediário 3A pode ser preparado por aco- plamento cruzado do intermediário 1A onde p2 é um grupo protetor apropri- 5 ado selecionado de, mas não limitado a, t-butóxicarbonila, benzilóxicarboni- Ia, f|uoreni]meti|óxicarbonila, benzila, ou metóxi benzila e onde L gl é um grupo de partida selecionado de, mas não limitado a, haio (por exemplo, bromo, cIoro, ou iodo) ou trit1uormetanosulfonilóxi com um intermediário 2A onde R2 e m são conforme previamente descrito e onde BG é um grupo a- lO propriado selecionado de, mas não limitado a, ácido borônico, trifluorborato ou éster borônico. Métodos de ligação conhecidos podem ser aplicados in- cluindo ligação Suzuki-Miyaura dos intermediários 1A com o intermediário 2A usando espécies de paládio tais como, mas não limitadas a, Pd(PPh3)4, PdC|2(dppf), Pd(PPh3)2C|2, ou Pd(OAc)2 com um ligante fosfina tal como P- 15 Ph3, dppf, pcy3, ou P(t-Bu)3 e uma base tal como, mas não limitada a, Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CSF, NaO-t-8u, ou KO-t-8u. Na etapa 2a, o intermediário 4A pode ser preparado por prote- ção apropriada de um intermediário 3A onde p3 é um grupo de proteção tal como, mas não Iimitado a, t-butila, metila, benzila, fluorenilmetila, alila ou 20 metóxi benzila; seguido por uma desproteção apropriada do grupo P'.
Na etapa 3a, o intermediário 5A pode ser preparado por reação de um intermediário 4A, onde R2, R5, R6, s, m, e p3 são como previamente definido, com um intermediário 6A, onde R' e P' são conforme previamente definido acima e onde Lg2 é um grupo de partida selecionado de, mas não 5 limitado a, trifluormetanosulfonilóxi, toluenosulfonilóxi, metanosulfonilóxi, io- do, bromo, e cloro, seguido por desproteção do p3 usando um método apro- priado. Alternativamente, os intermediários 5A podem ser preparados por reação de um intermediário 4A com um intermediário 6B, onde R' e p1 são conforme definido acima, seguido por desproteção do p3 usando um proces- lO so apropriado. Processos de ligação conhecidos podem ser aplicados, inclu- indo a alquilação do intermediário 4A para o intermediário 6A empregando uma base tal como, mas não limitada a, aminas terciárias (por exemplo trieti- lamina ou /V,N-diisopropil etilamina), piridina, ou K2CO3; ou condição de ami- nação redutora do intermediário 4A com o intermed iário 6B, sob condição tal
W " 15 que a hidrogenação seja realizada na presença de um catalisador tal como paládio-em-carbono ou redução empregando um reagente de redução (por exemplo,. NaBH4, NaBH(OAc)3, ou NaBH3CN) na presença de ou na ausên- cia de um ácido tal como ácido acético, TFA, ou Ti(i-PrO)4. Na etapa 4a, o intermediário A pode ser preparado por Iigação 20 de um intermediário 5A, onde p', R1, R2, R', R6, s e m são conforme previa- mente descritos, com um intermediário 7A, onde A', R3, e R' são previamen- te descritos. Processos de ligação conhecidos podem ser aplicados incluin- do, mas não limitados a, conversão do intermediário 5A em uma oxazolidina- 2,5-diona correspondente, empregando reagentes, tais como trifosgeno, 25 carbonildi-imidazola, cloroformato de 4-nitrofenila, ou carbonato de disucci- nimidila, conversão do intermediário 5A em um haleto ácido correspondente, empregando reagentes, tais como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, ou conversão do intermediário 5A em um anidrido misto correspondente em- pregando reagentes tais como ClC(O)O-isobutila, cIoreto de 2,4,6- 30 triclorobenzoíla ou trímero cÍclico de anidrido de ácido propil fosfônico (T3P), seguido por reação da oxazolidina-2,5-diona, o haleto ácido, ou os anidridos mistos com o intermediário 7A na presença ou na ausência de uma base tal como amina terciária (por exemplo,. trietilamina ou NjV-diisopropil etilamina) ou K2CO3. Alternativamente, o intermediário 5A pode estar ligado ao inter- mediário 7A usando reagentes de condensação de peptídeos incluindo, mas não limitado a, diciclohexilcarbodi-imidas (DCC), diisopropilcarbodi-imidas 5 (DlC), hidrocloreto de 1-etik3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imidas (EDC H- Cl), hexafluorfosfato de benzotriazola-1-ikóxi-tris-pirrolidino-fosfônio (Py- BOP), ou hexafluorfosfato de benzotrjazola-1-i|-óxi-tris-(dimeti|amino)- fosfônio (BOP) na presença de ou na ausência de um reagente, tal como l- hidróxibenzotriazola, 1-hidróxi-7-azabenzotriazola, ou dimetilaminopiridina. 10 O esquema 2 ilustra a sÍntese dos lntermediários 5A. O interme- diário 5A pode, também ser preparado de acordo com os seguintes proce- dimentos descritos no Esquema 2 onde BG, L gl, L g2, p1, p3, R1, R2, e m são conforme previamente definido. Esquema 2
G C) 0 d O 'Uly^':""oay'° 0 R' 0 hÁyjLo-' R' N "OYtL:',Wj $R% hitermediário 6a Intermediário 6b LG' Etapa lb kitermediário 3a <^-W lntermediário 8A "Y>z poYj>,, htermediário 2a R' I (n Etapa 2b htermediário 5a " I l}1R'j!IN 15 Na etapa lb, o intermediário 9A pode ser preparado por reação de um intermediário 8A, onde em Lg1, R5, R6, s e p3 são previamente des- critos, com um intermediário 6A, no qual R1, p1, e L G' são como previamen- te descritos, seguido por uma desproteção apropriada do grupo protetor p3.
20 Alternativamente, os intermediários 9A podem ser preparados por reação de um intermediário 8A com um intermediário 6B onde p1 e R1 são como previ- amente descritos, seguido por uma desproteção apropriada do grupo prote-
tor p3. Processos de reação conhecidos podem ser aplicados incluindo a alquilação do intermediário 8A com o intermediário 6A empregando uma base tal como, mas não limitado a, aminas terciárias (por exemplo, trietilami- nas ou N,N-diisopropil etilaminas), piridinas, ou K2CO3, ou condição de ami- 5 nação redutora do intermediário 8A com o intermediário 6B, sob condição tal como hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio-em- carbono ou redução empregando um agente de redução (por exemplo,. Na- BH4, NaBH(OAc)3, ou NaBH3CN) na presença de ou na ausência de um áci- do tal como ácido acético, TFA, ou Ti(i-PrO)4. 10 Na etapa 2b, o intermediário 5A pode ser preparado por ligação cruzada de um intermediário 9A onde L gl, p1, R5, R6, R' e s, com um inter- mediário 2A, onde BG, m, e R2 são como previamente descrito.
Processos de ligação conhecidos podem ser aplicados incluindo a ligação do intermedi- ário 9A de Suzuki-Miyaura com o intermediário 2A empregando espécies de W "
" 15 paládio tais como, mas não limitada a, Pd(PPh,)4, PdC|2(dppf) , ou Pd(OAc)2 com um ligador fosfina tal como PPhm dppf, PCy3, ou P(t-Bu)3 e uma base . tal como, mas não limitada a, Na2CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CSF, NaO-t-8u, ou KO-t-8u.
Os intermediários 9A também podem ser preparados de acordo 20 com o seguinte procedimento geral descrito no Esquema 3, onde L G', p1, p3, R5, R6, R1 e s são como previamente descrito.
Esquema 3 0 C) R' O %YÁ , ,PP ,, ,, ""~yAoh m+ ">, Ayjh Steplc b fj' t !r%
t,;, ,,, " Mermediário 1W Intermediário 11A lntermediãrio M, <^-,,, Na etapa lc, o intermediário 9A pode ser preparado por amina- 25 ção redutora do intermediário IOA onde L G', R6, s e p3 são como previa- mente descrito com o intermediário 11A onde p', R5 e R' são como previa-
mente descrita Processos de aminação redutora conhecidos podem ser a- plicados incluindo uma condição tal como, mas não limitada a, hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio-em-carbono ou redução empregando um reagente tal como, mas não limitado a, NaBH4, Na- BH(OAc)3, ou NaBH3CN na presença de ou na ausência de um ácido tal como ácido acético, TFA, ou Ti(i-PrO)4. O intermediário IOA pode ser prepa- 5 rado de acordo com o procedimento reportado. O exemplo ilustrativo desta química é delineado na WO 2006015885.
O intermediário 5A também pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos gerais descritos no Esquema 4, onde m, p1, p3, R1, e R2 são como previamente descrito.
10 Esquema 4 fl O R' O, rt' 0d ""~'Joh " I" ")' _ + "\,JJJ' ^P " " I (")' µ i ~L r' lrdermediário 5a "A<1^Á ·
W - I ~7j (Fi'k lritermediário 1 ia lL =a R"k htermediário 12A Na etapa ld, o intermediário 5A pode ser preparado por amina- ção redutora do intermediário 12A, onde m, p3, R', R', S, m e R2 são como previamente descrito com o intermediário 11A, onde p1, R5 e R1 são como 15 previamente descrito. Processos de aminação redutora conhecidos podem ser aplicados incluindo uma condição tal como, mas não limitada a, hidroge- nação na presença de um catalisador tal como paládio-em carbono ou redu ção usando um reagente tal como, mas não limitado a, NaBH4, NaBH(OAc)3, ou NaBH3CN na presença ou na ausência de um ácido tal como ácido acéti- 20 co, TFA, ou Ti(i-PrO)4. Os intermediários 12A podem ser preparados de a- cordo com o procedimento reportado. O exemplo ilustrativo desta química é delineado na WO 2006015885.
O intermediário A também pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos gerais descritos no esquema 5, onde A1, L g2, 25 p1, p', R',R2, R3, R', R', R6, s e m são como previamente descrito.
Esquema 5 d 0 Hn"<r3 R' 0
,.AJ' ,, k h4yA,A-,. (R% htermediário 7a , Út m "sEj Etapa le l+«'L l,dermediá,,, ,,A I 31"L Hermediário 3a I q o ">) Ayj",, ""oAt° Etapa &
R' fi' htermediário 6A htermediário 6b
C) R' O
'"b'rt::,' lntermediário a i ~
+
Na etapa le, o intermediário 13A pode ser preparado ligando-se um intermediário 3A com um intermediário 7A.
Processos de ligação conhe- 5 cidos podem ser aplicados incluindo, mas não limitado à conversão do in- termediário 3A até a oxazolidina-2,5-diona correspondente, usando reagen- tes tais como trifosgeno, carbonildi-imidazola, 4- cloroformato de nitrofenila, ou carbonato de disuccinimidila, conversão do intermediário 3A a um haleto ácido correspondente, empregando reagentes tais como cloreto de tionila ou 10 cloreto de oxalila, ou conversão do intermediário 3A a um anidrido misto cor- respondente empregando reagentes tais como cloreto de ClC(O)O-isobutila ou 2,4,6-triclorobenzoíla, seguido por reação da oxazolidina-2,5-diona, do haleto ácido, ou o anidrido misto com o intermediário 7A na presença ou au- sência de uma base tal como amina terciária (por exemplo,. trietilamina ou 15 N,N-diisoproplil etilamina) ou K2CO3 e uma desproteção apropriada do grupo de proteção p2. Alternativamente, o intermediário 3A pode estar ligado com o intermediário 7A usando reagentes de condensação de peptídeos incluin- do, mas não limitado a, diciclohexilcarbodi-imida (DCC), diisopropilcarbodi- imida (DlC), hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodi-imida 20 (EDC HCl), hexafluorfosfato de benzotriazolaj-ikóxi-tris-pirrolidino-fosfônio
(Py8OP), ou hexafluorfosfato de benzotriazola-1-ikóxi-tris-(dimetilamino)- fosfônio (BOP) na presença ou ausência de um reagente tal como l- hidróxibenzotriazola, 1-hidróxi-7-azabenzotriazola, ou dimetilaminopiridina seguido por uma desproteção apropriada do grupo de proteção P'.
5 Na etapa 2e, o intermediário A pode ser preparado por reação de um intermediário 13A com um intermediário 6A, onde L G' é como previ- amente descrito. Alternativamente, os intermediários A podem ser prepara- dos por reação de um intermediário 13A com um intermediário 6B. Proces- sos de reação conhecidos podem ser aplicados, incluindo alquilação de um 10 intermediário 13A com um intermediário 6A empregando uma base tal como, mas não limitado a, amina terciária (por exemplo, trietilamina ou N,N- diisopropil etilamina), piridina, ou K2CO3 ou aminação redutora do intermedi- ário 13A com o intermediário 6B sob uma condição tal como, mas não limi- tado à hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio-em- ~ . " 15 carbono ou redução empregando um reagente tal como, mas não limitado a, NaBH4, NaBH(OAc)3, ou NaBH3CN na presença de ou ausência de um ácido tal como ácido acético, TFA, ou Ti(i-PrO)4. Os intermediários A também podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos no esquema 6, onde A1, BG, L gl, 20 p1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, s e m são como previamente descrito. Esquema 6 O R' 0| HN"<R' O, R' O, "OLrjY< h ">A^AN-"Ra R' L .^,ç cm htermediário 7a W r' 'I!' A Etapa If lrdermediá,"o m <-^,G' htermediário 14A ÇÀ,G' 'G" I "!F«'k Et,pa 2F htermediário 2A 0 R' O '"t'tL:R: i iil1R'L lritermediário A
Na etapa lf, um intermediário 14A pode ser preparado por liga- ção do intermediário 9A, onde L G', P', R', R6, m, s e R1 são como previa-
mente descritos, com um intermediário 7A.
Métodos de ligação conhecidos podem ser aplicados incluindo, mas não limitado à conversão do intermediá- 5 rio 9A a uma oxazolidina-2,5-diona correspondente, empregando reagentes tais como trifosgeno, carbonildi-imidazola, cloroformato de 4-nitrofenila, ou carbonato de disuccinimidila, conversão do intermediário 9A a um haleto ácido correspondente, empregando reagentes tais como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, ou conversão do intermediário 9A a um anidrido misto cor- lO respondente, empregando reagentes tais como cIoreto de ClC(O)O-isobutila ou de 2,4,6-triclorobenzoíla, seguido por reação da oxazolidina-2,5-diona, do haleto ácido, ou do anidrido misto com o intermediário 7A na presença ou "" ausência de uma base tal como aminas terciárias (por exemplo, trietilamina
4 ou N,/V-diisoproplil etilamina) ou K2CO3. Alternativamente, o intermediário 9A ~
" 15 pode estar ligado com o intermediário 7A empregando reagentes de con- densação de peptídeos incluindo, mas não limitado a, diciclohexilcarbodi- imida (DCC), diisopropilcarbodi-imida (DlC), hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetiHaminopropil)carbodi-imida (EDC HCl), hexafluorfosfato de benzotria- zola-1-ikóxi-tris-pirrolidino-fosfônio (Py8OP), ou hexafluorfosfato de benzo- 20 triazola-1-ikóxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP) na presença de ou ausên- cia de um reagente tal como l-hidróxibenzotriazola, 1-hidróxi-7- azabenzotriazola, ou dimetilaminopiridina.
Na etapa 2f, o intermediário A pode ser preparado por ligação cruzada de um intermediário 14 A, onde A', L gl, p', R', R3, R5, R6, m, s e R'
25 são como previamente descrito, com um intermediário 2A, onde R', m, e BG são como previamente descrito.
Métodos de ligação conhecidos podem ser aplicados incluindo ligação Suzuki-Miyaura do intermed iário 14A com o in- termediário 2A empregando espécies de paládio tais como, mas não limitado a, Pd(PPh3)4, PdC|2(dppf), ou Pd(OAc)2 com um ligador fosfina tal como P- 30 Ph3, dppf, PCy3, ou P(t-Bu)3 e uma base tal como, mas não limitado a, Na,CO3, K3PO4, K2CO3, KF, CSF, NaO-t-8u, ou KO-t-8u.
Os intermediários 14A também podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos descritos no esquema 7, onde A1, L gl, L g2, p1, p', R', R', R', R', R', R6, s e m são como previamente descrito.
Esquema 7 R' 0 Rb q hn"Gr' p2jYjL0h ,m, Á' lrdermediário 7a Etapa lg "at:::' K^lg' <^LG' htermediário 1a lrdermediário 15a ""4"' 0· '"°JLj;° ,O> JjJ' ° ,,N, ,, lritermediário 6A htermediario 6B R' FÍ' ,(R'J b Etapa 2g Tl htermediário 14a ~1 lg' ,5 Na etapa lg, um intermediário 15A pode ser preparado por Iiga- - ção do intermediário 1A, onde P', R', R', s e L gl são como previamente descrito, com um intermediário 7A, onde A{ R3, e R4 são como previamente descrito, seguido por uma desproteção apropriada do grupo de proteção P', Métodos de ligação conhecidos podem ser aplicados incluindo, mas não limi- lO tado à conversão do intermediário 1A a uma oxazolidina-2,5-diona corres- pondente, empregando reagentes tais como trifosgeno, carbonildi-imidazola, 4-nitrofenil cloroformato, ou carbonato de disuccinimidila, conversão do in- termediário 1A a um haleto ácido correspondente, empregando reagentes tais como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, ou conversão do intermediá- 15 rio 1A ao anidrido misto correspondente empregando reagentes tais como cloreto de ClC(O)O-isobutila ou de 2,4,6-triclorobenzoíla, seguido por reação da oxazolidina-2,5-diona, do haleto ácido, ou do anidrido misto com o inter- mediário 7A na presença ou ausência de uma base tal como aminas terciá- rias (por exemplo, trietilamina ou N,N-diisoproplil etilamina) ou K2CO3. Alter- 20 nativamente, o intermediário 1A pode ser ligado ao intermediário 7A empre- gando reagentes de condensação de peptídeos incluindo, mas não limitado a, diciclohexilcarbodi-imida (DCC), diisopropilcarbodi-imida (DlC), hidroclore- to de 1-etii-3-(3-dimetiHaminopropil)carbodi-imida (EDC HCl), hexafluorfosfa-
to de benzotriazola-1-ikóxi-tris-pirrolidino-fosfônio (Py8OP), ou hexafluorfos- fato de benzotriazola-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP) na presença de ou ausência de um reagente tal como l-hidróxibenzotriazola, 1-hidróxi-7- azabenzotriazola, ou dimetilaminopiridina. 5 Na etapa 2g, o intermediário 14A pode ser preparado reagindo- se um intermediário 15 A, onde A1, L gl, R3, R5, R6, s e R' são como previa- mente definido, com um intermediário 6A, onde R1, p1, e L g2 são como pre- viamente definido.
Alternativamente, os intermediários 14A podem ser pre- parados reagindo-se um intermediário 15A, onde A', L gl, R3, R5, R6, s e R4
10 são como previamente definido, com um intermediário 6B, onde R1 e p1 são como previamente descrito.
Processos de reação conhecidos podem ser aplicados incluindo a alquilação do intermediário 15A ao intermediário 6A usando uma base tal como, mas não limitada a, amina terciária (por exem- plo, trietilamina ou N,N-diisopropil etilamina), piridina, ou K2CO3 ou aminação +
" 15 redutora do intermediário 15A ao intermediário 6B sob uma condição tal co- mo, mas não limitado à, hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio-em-carbono ou redução empregando um reagente tal como, mas não limitado a, NaBH4, NaBH(OAc)3, ou NaBH3CN na presença de ou ausência de um ácido tal como ácido acético, TFA, ou Ti(i-PrO)4. 20 A invenção ainda inclui qualquer variante dos presentes proces- sos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer estágio dele é empregado como material de partida e as etapas remanescentes são exe- cutadas, ou nas quais os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou nas quais os componentes de reação são empre- 25 gados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos um no outro de acordo com processos geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo- 30 sição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração particulares, tais como administração oral, admi- nistração parenteral, e administração retal, etc.
Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas de uma forma sólida (incluindo sem limitação cápsulas, tabletes, pÍlulas, grânulos, pós ou 5 supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo sem limitação soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser sub- metidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes de lubrificação, ou agentes tamponadores, bem como ad juvantes, tais como conservantes, 10 agentes umectantes, emulsificantes e tamponadores, etc.
Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exem plo, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; « " 15 b) Iubrificantes, por exemplo , silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou po|ieti|enog1ico[; para tabletes também C) aglutinantes, por exemplo , silicatos de alumínio magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio e/ou po|ivini|pirro|idona; se desejado 20 d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorvedores, corantes, aromatizantes e adoçantes- Tabletes tanto podem ser um filme revestido ou entérico revesti- do de acordo com os processos conhecidos na técnica. 25 Composições apropriadas para administração ora! incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de tabletes, pasti- Ihas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emul- são, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
Composições pre- tendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer processo 30 conhecido na técnica para a preparação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes coran-
tes, e agentes conservantes para fornecer preparados farmaceuticamente elegantes e saborosos. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistu- ra com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são apro- priados para a preparação de tabletes. Esses excipientes são, por exemplo, 5 diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegra- ção, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de mag- nésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes são não revestidos ou revestidos 10 por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada por um período de tempo mais longo. Por exemplo, pode ser empregado um material para des- prendimento retardado, tal como monoestearato de glicerila, ou diestearato de glicerila. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cáp- " 15 sulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluen- te sólido, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias, onde o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. 20 Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões a- quosas isotônicas, e supositórios vão vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser este- rilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, u- mectantes ou agentes emulsificantes, promotores de solução, sais para re- 25 gular a pressão osmótica e/ou tamponadores. Além disso, eles também po- dem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas com- posições são preparadas de acordo com processos de misturação, granula- ção ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
30 Composições apropriadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo apro- priado. Veículos apropriados para entrega transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro.
Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço (backing member), um reservatório contendo o composto opcionalmente com trans- 5 portadores, opcionalmente uma barreira controladora de taxa para entregar o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré- determinada por um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.
Composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e oIhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações borrifáveis, por exemplo, para entrega por aerosol ou semelhante.
Tais sistemas de fornecimento tópicos serão em particular a- propriados para aplicação dérmica.
Eles são portanto particularmente apro- priados para uso em formulações tópicas, incluindo formulações cosméticas, bem conhecidas na técnica.
Tais sistemas podem conter solubilizantes, es- tabilizantes, agentes elevadores da tonicidade, tamponadores e conservan- tes.
Conforme empregado aqui uma aplicação tópica também pode se referir a uma aplicação por inalação ou a uma aplicação intranasal.
Elas podem ser convenientemente fornecidas na forma de um pó seco (tanto so- zinho, como em mistura, por exemplo uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula com componente misto, por exemplo com fosfolipídeos) de um inalador de pó seco ou uma apresentação em spray em aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente apropriado.
A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, já que água pode facilitar a degradação de certos compostos.
Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas empregando ingredientes anidros ou con- tendo baixa umidade ou baixas condições de umidade.
Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada tal que sua natureza anidra seja mantida.
Concordantemente, composições anidras são empaco- tadas usando materiais conhecidos para evitar a exposição à água, de modo que elas possam ser incluídas em kits de fórmulas apropriados.
Exemplos 5 de empacotamento apropriado incluem, mas não estão limitados a, películas hermeticamente lacradas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exem- plo, frascos), pacotes em bolhas (blister pack), e pacotes em tiras (strip packs). A invenção ainda se refere a composições farmacêuticas e for- lO mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção se decomporá como um ingrediente ativo.
Tais agentes, que são referidos aqui como "estabiiizantes", incluem, mas não limitados a antioxidantes, tais como ácido ascórbico, tam- ponadores de pH, ou tamponadores salinos, etc. " 15 Os compostos de acordo com quaisquer uma das fórmulas I até lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacoló- gicas valiosas, por exemplo, propriedades moduladoras da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, por exemplo, conforme indicado em testes in vitro e in 20 vivo como fornecido nas próximas seções, e são portanto indicados para terapia.
Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, podem ser úteis no tratamento de uma indicação selecio- nada de hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hiper- 25 tensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular peri- férica, falha cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular es- querda, angina, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não di- abética, sÍndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glo- 30 merular, proteinureia de doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endo- telial, disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca dia-
bética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do miocárdio (Ml), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cÍclico, doen- 5 ça de Menières, hiperaldosteronismo (primário e secundário) e hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos (especialmente infertili- dade masculina e feminina, sÍndrome dos ovários policísticos, falha do im- plante), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilep- lO sia, distúrbios afetivos, tais como depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriátrica, obesidade e distúrbios gastrointestinais (es- pecialmente diarréia e sÍndrome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlceras diabéticas e venosas e úlceras de pressão), choque séptico, disfunções da secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose
" 15 cÍstica, restenose, diabetes do tipo-2, síndrome metabólica, complicações d iabéticas e aterosclerose, disfunção sexual masculina e feminina.
Portanto, como um outro modo de execução, a presente invenção proporciona a utili- zação de um composto de fórmula I', I, ll, ||j ou lV, ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos.
Em um outro modo de execução, a terapia é se- 20 lecionada de uma doença que é associada com atividade de endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11. Em um outro modo de execução, a doença é selecio- nada da lista anteriormente mencionada, apropriadamente hipertensão, hi- pertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar arterial, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, fa- 25 lha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiên- cia renal, falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabéti- ca, nefropatia não diabética, diabete do tipo-2, e complicações diabéticas e mais apropriadamente distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão, insuficiência renal incluindo edema e insuficiência cardíaca congestiva. 30 Portanto, como um outro modo de execução, a presente inven- ção fornece o uso de um composto das fórmulas I' I, ||, Ili ou lV, ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, na terapia.
Em um outro modo de execução, a terapia é selecionada de uma doença que pode ser tratada por inibição da atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. Em um outro modo de execução, a invenção fornece um método de pré-tratamento de uma doença que está associada com a atividade da 5 endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da fórmula I', I, ll, lll ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em um outro modo de execução, a doença é selecionada da lista anteriormente mencio- nada, apropriadamente hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão 10 pulmonar, hipertensão pulmonar arterial, hipertensão sistólica isolada, doen- ça vascular periférica, faiha cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal, falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, diabete do tipo-2, e complicações diabéticas e mais apropriadamente distúrbios cardio-
" 15 vasculares, tais como hipertensão, insuficiência renal incluindo edema e fa- lha cardíaca congestiva.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- ção pode ser em uma unidade de dosagem de aproximadamente 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de aproximadamente 50-70 kg, 20 ou aproximadamente 1-500 mg, ou aproximadamente 1-250 mg, ou aproxi- madamente 1-150 mg ou aproximadamente 0,5-100 mg, ou aproximadamen- te 1-50 mg dos ingredientes ativos.
A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica ou de suas combinações, é de- pendente das espécies de indivíduo, do peso corporal, idade, e condição 25 individual, do distúrbio ou da doença ou da gravidade da mesma sendo tra- tada.
Um clínico geral, médico ou veterinário de conhecimento normal pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada ingrediente ativo ne- cessária para evitar, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- 30 ção pode ser em dosagem única de aproximadamente 1-1000 mg de ingre- diente(s) ativo(s) para um indivíduo de aproximadamente 50-70 kg, ou apro- ximadamente 1-500 mg ou aproximadamente 1-250 mg, ou aproximadamen-
te 1-150 mg ou aproximadamente 0,5-100 mg, ou aproximadamente 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou suas combinações, é dependente da espécie do indivíduo sendo tratado, do peso corporal, idade e condição do indivíduo, 5 do distúrbio ou sua gravidade. Um cIínico geral, um médico ou veterinário de conhecimento normal pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para evitar, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença. As propriedades das dosagens acima citadas são demonstráveis 10 em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas pre- parações. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas e, in vivo tanto ente- ralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, " 15 como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações aproximadamente 10"3 molar e 10"9 molar. Uma quanti- dade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar, dependendo da via de ad- ministração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg. A atividade de um composto de acordo com a presente invenção 20 pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro & in vivo e/ou pelos se- guintes métodos in vitro & in vivo bem descritos na técnica. Vide "A fluores- cence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7" ("Um ensaio baseado no tempo de vida da fluorescência do perfil do inibi- dor de protease em calicreína humana 7") Doering K, Meder G, Hinnenber- 25 ger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-
9. Em particular, a inibição in vitro da endopeptidase neutra recom- binante humana (NEP, EC 3.4.24.11) pode ser determinada como se segue: A endopeptidase neutra humana recombinante (expressa em cé- 30 lulas de inseto e purificadas empregando processos padrão, concentração final 7 pM) é pré-incubada com compostos de teste em várias concentrações por 1 hora na temperatura ambiente em 10 mM do tamponador fosfato de sódio ao pH 7,4, contendo NaCl 150 mM e CHAPS 0,05 °/) (p/v). A reação enzimática é iniciada por adição de um substrato de peptídeo sintético Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH a uma concentração final de 0,7 µM. A hi- drólise do substrato leva a um aumento na vida útil da fluorescência (FLT) de 5 PT14 medida por meio de um leitor de FLT conforme descrito por Doering et al. (2009). O efeito do composto na atividade enzimática foi determinado a- pós 1 hora (t = 60 min) de incubação à temperatura ambiente. Os valores lC50, correspondendo à concentração do inibidor mostrando 50°6 de redu- ção dos valores FLT medidos na ausência de inibidor, são calcuíados a partir 10 da plotagem da porcentagem de inibição vs. concentração de inibidor usan- do um software de análise de regressão não linear. Usando o ensaio do teste (conforme descrito acima) os compos- tos da invenção exibiram eficácia inibidora de acordo com a Tablela 1, forne- cida infra.
- 15 Tabela 1 Atividade inibidora dos Compostos Compostos: Exemplo N I NEP Humano ]C5o (nM) Exemplo 3-1 I 0,09 Exemplo 3-2 0,3 Exemplo 3-4 11 Exemplo 3-7 2,4 Exemplo 3-10 I 91 Exemplo 3-12 0,2 Exemplo 3 13 0,2 O composto da presente invenção pode ser administrado tanto simultaneamente com, ou antes, ou depois, de um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado sepa- radamente, pela mesma via de administração ou diferente, ou junto com a 20 mesma composição farmacêutica com os outros agentes. Em um modo de execução, a invenção fornece um produto que compreende um composto das fórmulas I', I, ||, ||| ou lV, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, e pelo menos um outro agente terapêutico como um preparado combinado para uso em terapia simultânea, separada 25 ou sequencial. Em um modo de execução, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição associada com a atividade da endopeptidase neutra EC
3.4. 24.11. Os produtos fornecidos como um preparado combinado incluem uma composição compreendendo o composto da fórmula I', I, Il, lll ou IV, ou 5 sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e O(S) outro(s) agente(s) terapêutico(s) junto(s) na mesma composição farmacêutica, ou o composto da fórmula I', I, ll, Ill ou IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exem- plo, na forma de um kit. 10 Em um modo de execução, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I', I, ll, lll ou IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e outro(s) agente(s) tera- pêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, conforme descrito acima.
- 15 Em um modo de execução, a invenção fornece um kit compre- endendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contem um composto da fórmula I', I, Il, ||| ou lV, ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em um modo de execução, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais 20 como um recipiente, uma garrafa dividida, ou uma embalagem plástica divi- dida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem de bolhas (blister pack), como tipicamente empregada para embalagem de tabletes, cápsulas e semelhan- tes. O kit da invenção pode ser usado para administração de diferen- 25 tes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administração das composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titulação das composições separadas entre si. Para apoiar o cumprimento, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração. Nas terapias de combinação da invenção, o composto da inven- 30 ção e o outro agente terapêutico podem ser preparados e/ou formulados pe- los mesmos fabricantes ou d iferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser reunidos em uma terapia de combinação: (i)
antes da liberação do produto da combinação aos clínicos (por exemplo,. no caso de um kit compreendendo o composto A da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios clínicos (ou sob a orientação do clínico) pou- co antes da administração; (iii) os próprios pacientes, por exemplo,. durante 5 administração sequencial do composto da invenção e do outro agente tera- pêutico. Concordantemente, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I', I, ll, ||| ou lV, ou de sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, para tratamento de uma doença ou condição associada 10 com a atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o medicamen- to é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona a utilização de um outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição associada à endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o medicamento é administrado com um composto de fórmula I', I, ll, j|| " 15 ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção também fornece um composto de fórmula I', I, lll, lll ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso em um método de tratamento de uma doença ou condição associada à atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o composto de fórmula I', I, Il, lll 20 ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece outro agente terapêutico para uso em um processo de tratamento de uma doença ou condição associada à atividade da endopeptidase neutra EC 3.4.
24.11, onde o outro agente terapêutico é preparado para administração com 25 um composto de fórmula I', I, ll, lll ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos. A invenção também fornece um composto de fórmula I', I, Il, j||, ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para empre- go em um processo de tratamento de uma doença ou condição associada à atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o composto de fór- 30 mula I', I, ll, ||| ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece ou- tro agente terapêutico para uso em um método de tratamento de uma doen-
ça ou condição associado à atividade de endopeptidase neutra EC 3.4.
24.11, onde o outro agente terapêutico é administrado com um composto da fórmula r, I, li, lll ou lV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção também proporciona a utilização de um composto da 5 fórmula I', I, ll, lll ou IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para tratar uma doença ou condição associada à atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o paciente foi previamente tratado (por exemplo,. no curso de 24 horas) com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona a utilização de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição associada à atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o paciente foi previamente tratado (por exemplo,. no curso de 24 ho- ras) com um composto da fórmula I', I, ll, lll ou IV, ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos. Em um modo de execução, o outro agente terapêutico é selecio- nado de: Em um modo de execução, o outro agente terapêutico é selecio- nado de: HMG-inibidor de CO-A reductase, um bloqueador do receptor de angiotensina (ARBS, antagonista do receptor de angiotensina ll), inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um bloqueador de canal de cál- cio (CCB), um antagonista de endotelina, um inibidor de renina, um diurético, um ApoA-I mimético, um agente antidiabético, um agente redutor de obesi- dade, um bloqueador de receptor de aldosterona, um bloqueador do receptor de endotelina, um inibidor da aidosterona sintase (ASl), um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). O termo "em combinação com" um segundo agente ou tratamen- to inclui a co-administração do composto da invenção (por exemplo, um composto de acordo com quaisquer uma das fórmulas l-lV ou um composto descrito aqui de outra forma) com o segundo agente ou tratamento, adminis- tração do composto da invenção primeiro, seguido pelo segundo agente ou tratamento e administração do segundo agente ou tratamento primeiro, se- guido pelo composto da invenção. O termo "segundo agente" inclui qualquer agente que é conheci-
do na técnica para tratar, prevenir, ou reduzir os sintomas de uma doença ou distúrbio descrito aqui, por exemplo, um distúrbio ou doença responsável pela inibição da endopeptidase neutra, tal como por exemplo, hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar arterial, 5 hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, fa- lha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiên- cia renal (diabética ou não-diabética), falha renal (incluindo edema e reten- ção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não diabética, síndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinureeia de do- lO ença renal primária, hipertensão vascular renal, retinoplastia diabética e do- ença renal de estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastóli- ca, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra- ventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do mio-
" 15 cárdio (Ml), fibrose renal, doença dos rins policisticos (PKD), falha renal (in- cluindo edema e retenção de sal), edema cÍclico, doença de Menières, hipe- raldosteronismo (primário e secundário) e hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endome- triose, e distúrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e fe- 20 minina, sÍndrome do ovário policístico, falha de implante), asma, apneia obs- trutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriá- trica, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diarréia e sÍn- drome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlceras 25 diabéticas e venosas e feridas de pressão), choque séptico, a modulação da secreção de ácido gástrico, o tratamento da hiperreninemia, fibrose cÍstica, restenose, diabetes do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabéticas e aterosclerose, disfunção sexual masculina e feminina.
Exemplos de segundos agentes incluem inibidores de redutase 30 HMG-CO-A, antagonistas de receptor de angiotensina ll, inibidores de enzi- ma de conversão de angiotensina (ACE), bloqueadores do canal de cálcio (CCB), antagonistas da endotelina, inibidor de renina, diuréticos, ApoA-I mi-
méticos, agentes antidiabéticos, agentes redutores da obesidade, bloquea- dores do receptor de aldosterona, bloqueadores do receptor de endotelina, inibidores da aldosterona sintase (ASI) e inibidores de CETP.
O termo "inibidor da redutase HMG-CO-A" (também chamado de 5 inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase) inclui a- gentes ativos que podem ser empregados para baixar os níveis de lipídio incluindo colesterol no sangue.
Exemplos incluem atorvastatina, cerivastati- na, compactina, dalvastatina, di-hid rocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastati- lO na, e velostatina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "inibidor de ACE" (também denominado inibidor da en- zima de conversão angiotensina) inclui moléculas que interrompem a degra- dação enzimática de angiotensina I para angiotensina ll.
Tais compostos podem ser empregados para a regulagem da pressão sangüínea e para o
" 15 tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.
Exemplos incluem alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ra- mipril, spirapril, temocapril, e trandolapril, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos. 20 O termo "antagonista da endotelina" inclui bosentano (cf.
EP 526708 A), tezosentano (cf.
WO 96/19459), ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
O termo "inibidor de renina" inclui ditekiren (nome químico: [1S- [1 R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]m-[(1,1-dimeti|etóxi)carboni|]-L-pro|i|-L-feniia|anil-N- 25 [2-hidróxi-5-meti|-1-(2-meti|propil)A-[[[2-meti|-1-[[(2-piridini|meti1) amino] car- bonil] butil] amino] carbonil] hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlakiren (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfo|ini[carboni])-L-feni|a|anil-N-[1- (cic|ohexi|meti|)-2-hidróxi-3-(1-meti|etóxi)-3-oxopropi|]-S-meti|-L- cisteínamida); Aliskiren (nome químico: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2- 30 carbamoi|-2,2-dimeti|eti|)-4-hidróxi-7-{[4-metóxi-3-(3-metóxipropóxi) fenil] me- til} -8-metil-2-(propan-2-il) nonanamida) e zankiren (nome químico: [lS- [1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(cic|ohexilmeti|)-2,3-di-hidróxi-5-meti|hexiI]-a|fa-
[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfon il]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4- tiazolapropanamida), ou seus sais de hidrocloreto, ou SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvidos por Speedel, ou RO 66-1132 e RO 66-1168 das Fórmulas (A) e (B):
H rN>
H <N> _Ò "°"°'Y"° I J"J C Ò. , "°"i'° í,jj /OÔ /OÒ 5 (a) e (b) y ou, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "aliskiren", se não definido especificamente, deve ser compreendido ambos como a base livre e como um sal dele, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, mais preferentemente um , - 10 seu sal de hemi-fumarato. Um antagonista do receptor de angiotensina ll ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos é compreendido como sendo um ingredi- ente ativo que se liga ao receptor do subtipo ATj do receptor de angiotensi- na || mas não resulta em ativação do receptor. Como uma consequência da 15 inibição do receptor AT1, esses antagonistas podem, por exemplo, ser em- pregados como antihipertensivos ou para tratamento da insuficiência cardía- ca congestiva. A classe dos antagonistas do receptor ATi compreende compos- tos que contêm caracteristicas estruturais que diferem, essencialmente pre- 20 feridos são os não peptídicos. Por exemplo, pode ser feita menção aos com- postos que são selecionados do grupo que consiste em valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula "'S4Á cooh o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula 7 N? "N" N^>" >!H \ / N=N e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula :'|J y
O \~{' 'JA' ') N^NH \ / N—N -- 5 ou, em cada caso, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Antagonistas do receptor ATi preferidos são aqueles agentes que são comercializados, mais preferentemente valsartan ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "bloqueadores do canal de cálcio (CCB)" inclui di- lO hidropiridinas (DHPS) e não-DHPs (por exemplo, CCBs do tipo diltiazem e do tipo verapamil). Exemplos incluem as amlodipina, felodipina, ryosidina, isra- dipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e de preferência é um representante das não-DHP selecionado do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, 15 diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os CCBS podem ser em- pregados como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina pectoris, ou anti- arrítmicos. O termo "diurético" inclui derivados da tiazida (por exemplo,., 20 clorotiazidas, hidroclorotiazidas, metilclotiazidas e cIorotalidona). O termo "ApoA-I mimético" inclui peptídeos D4F (por exemplo, fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F) O termo "agente antidiabético" inclui potencializadores da secre- ção de insulina que promovem a secreção de insulina das células pancreáti-
cas.
Exemplos incluem derivados da biguanida (por exemplo, metformina), sulfonilureias (SU) (por exemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-piro|idini|amino)carboni]]-benzenosu|fonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanililureia, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibu- zol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, e tolilciclamida), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outros exemplos incluem derivados da fenilalanina (por exemplo, nateglinida [N-(trans-4- isopropi[cic|ohexi|carboni|)-D-feniialanina] (cf.
EP 196222 e EP 526171) da fórmula
)'"{7::'c:' ' h_o ); repaglinida de ácido [(S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1-piperidinil) fenil] butil] amino] -2-oxoetil} benzoico] (cf.
EP 589874, EP 147850 A2, em particular o exemplo 11 na página 61, e EP 207331 Al); (2S)-2-benzil-3-(cis-hexahidro- 2-isoindo|in|icarboni|)-propionato de cálcio di-hidrato (por exemplo, mitiglinida (cf.
EP 507534)); e glimepirida (cf.
EP 31058). Outros exemplos incluem os inibidores da DPP-lV, do GLP-l e agonistas do GLP-l.
DPP-lV é responsável pela inativação de GLP-l.
Mais particu- larmente, DPP-IV gera um antagonista do receptor de GLP-l e assim abre- via a resposta fisiológica para GLP-l.
GLP-l é um grande estimulador da secreção da insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos na disponi- bilidade da glicose.
O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, de preferência, não peptídico. lnibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e especifi- camente divulgados por exemp/o, na WO 98/1 9998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindicações do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, o assunto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui anexadas no presente pedido de patente como referência a essas publica- ções.
São preferidos aqueles compostos que são especificamente divulga-
dos no Exemplo 3 da WO 98/19998 e no Exemplo 1 da WO 00/34241, res- pectivamente. GLP-l é uma proteína insulinotrópica que é descrita, por exem- plo,., por W.E. Schmidt et al. em Diabeto/ogia, 28, 1985, 704-707 e na US 5 5.705.483. O termo "agonistas de GLP-l" inclui variantes e análogos de GLP-1(7-36)NH2 que são divulgados em particular na US 5.120.712, US
5.118.666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov et al em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Outros exemplos incluem GLP-1(7-37), em cujo 10 composto a funcionalidade amida carbóxi terminal de Arg36 é deslocada com Gly na 37' posição da molécula de GLP-1(7-36)NH2 e variantes e seus aná- logos incluindo GL N'-GL P-1(7-37), D-GL N'-GL P-1(7-37), acetil LYS9-GL P- 1(7-37), LYS"-GLP-1(7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL '-GL P- 1(7-37), GLY'-GLP-1(7-37), THR'-GLP-1(7-37), MET'-GLP-1(7-37) e 4- " 15 imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial também é dada ao análogo do agonista de GLP exendina-4 descrito por Greig et al. em Diabetologia 1999, 42, 45-50. Também estão incluídos na definição de "agente antidiabético" os potencializadores da sensibilidade à insulina que restauram a função re- 20 ceptora de insulina aperfeiçoada para reduzir a resistência à insulina e con- sequentemente aumentar a sensibilidade à insulina. Exemplos incluem deri- vados de tiazolidinadiona hipoglicêmicos (por exemplo, glitazona, (S)-((3,4- di-hidro-2-(feniI-meti|)-2H-1-benzopiran-6-i|)meti|-tiazo|idina-2,4-diona (engli- tazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-feni|-4-oxazo|i|)-1-oxopropi|)-feni|]-meti|}- 25 tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metóxi )- feni[]meti|}-tiazo|idina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1- jndo|i|)etóxi)feni|]metil}-tiazo|idina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2- feni|-4-oxazoli|)-etóxi)]benzi|µtiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2- nafti|su|foni|)-tiazo|idina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5- 30 tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-meti|-2-feni|A-oxazo|i|)-2- hidróxietóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1- cic|opropanecarboni|amino)-benzi|]-tiazo|idina-2,4-diona (DN-I 08) 5-{[4-(2-
(2,3-di-hidroindol-1-il)etóxi)feni[]meti|}-tiazo|idina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro- feni|])-2-propini|]-5-feni|su|foniI)tiazo|idina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2- propinil]-5-(4-fluorfenil-su ifonil)tiazolidina-2,4-d iona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil- amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2- piridi|)etóxi)feni|]-metil}tiazo]idina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-di-hidro- 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrameti|-2H-1-benzopiran-2-i])metóxi)-feni|]-metii}- tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-f]uor-benzi|óxi)nafta|en-2-i|meti|]- tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazo|idin-5-i|meti|)-2-metóxi - N-(4-triflúormetil-benzil)benzamida (KRP297)). Outros agentes antidiabéticos incluem moduladores da via de si- nalização da insulina, como inibidores de proteína tirosina fosfatases (PTPa- ses), compostos miméticos antidiabéticos de moléculas não pequenas e ini- bidores de glutamina-fructose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compos- tos que influenciam uma produção de glicose hepática desregulada, como inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de fructose-l ,6- bisfosfatase (F-l ,6-Bpase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antago- nistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carbóxiqui- nase (PEPCK); inibidores de piruvato dehidrogenase quinase (PDHK); inibi- dores do esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas do receptor de retinoide X (RXR); agonistas beta-3 AR; agonistas das proteínas desacopladoras (UCPS); agonistas de PPARy do tipo não-glitazona; duplo agonistas PPARal PPARY; compostos antidiabéticos contendo vanádio; hormônios incretina, peptídeo-l semelhante a glucagônio (GLP-l) e agonis- tas de GLP-l; antagonistas do receptor beta-celular de imidazolina; miglitol; antagonistas a2-adrenérgicos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "agente redutor da obesidade" inclui inibidores de lipase (por exemplo,., orlistato) e inibidores do apetite (por exemplo, sibutramina e fentermina). Um inibidor da aldosterona sintase ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é compreendido como um ingrediente ativo que tem a propriedade de inibir a produção de aldosterona.
A aldosterona sintase (CYP11B2) é uma enzima P450 do citocroma mitocondrial que catalisa a última etapa da produção de aldosterona no córtex adrenal, i.e., a conversão de ll-desoxicorticosterona em aldosterona.
Sabe-se que a inibição da pro- 5 dução de aldosterona com os denominados inibidores da aldosterona sinta- se é uma variante de sucesso ao tratamento da hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação atrial ou insuficiência renal.
Tal atividade de inibição da aldosterona sintase é prontamente determinada pe- los especialistas na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo,., 10 US 2007/0049616). A classe dos inibidores da aldosterona sintase compreende am- bos os inibidores da sintase esteroidal e não esteroidal, a última sendo mais preferida.
É dada preferência aos inibidores da aldosterona sintase comer- " 15 cialmente disponíveis ou aqueles inibidores da aldosterona sintase que fo- ram aprovados pelas autoridades sanitárias.
A classe dos inibidores da aldosterona sintase compreende compostos com diferentes características estruturais.
Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são sele-cionados do grupo que consiste 20 dos inibidores de aromatase não esteroidais anastrozola, fadrozola (incluin- do seus (+)-enanciômeros), bem como o inibidor de aromatase esteroidal exemestano, ou, em cada caso onde for aplicável, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O inibidor da aldosterona sintase não esteroidal mais preferido é 25 o (+)-enanciômero do hidrocloreto de fadrozola (Patentes US 4617307 e 4889861) de fórmula
'):i HCl ou, se apropriado, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um antagonista esteroidal de aldosterona preferido é eplerenona
(cf. EP 122232 A) da fórmula ,,O I., .Ó '>e" o::"r t! r" >'CH,] Êí O "ro"cH,
O ou espironolactona; ou, em cada caso, se apropriado, sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos. 5 lnibidores da aldosterona sintase úteis na referida combinação são compostos e análogos genericamente e especificamente divulgados por exemplo, na US2007/0049616, em particular nas reivindicações dos com- postos e nos produtos finais dos exempios de trabalho, o assunto dos produ- tos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são anexadas aqui no presente pedido de patente com referência a esta publicação. lnibi- dores da aldosterona sintase preferidos apropriados para uso na presente invenção incluem, sem limitação 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5- il)-3-metilbenzonitrila; (4-metóxi benzil)metilamida de ácido 5-(2-cloro-4-ciano feni|)-6,7-di-hidro-5H-pirro|o[1,2-c]imidazo|a-5-carbóxilico: 4'-flúor-6-(6,7,8,9- tetra-hidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila; butil éster de ácido 5-(4-ciano-2-metóxi fenil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1 ,2-c]imidazola-5- carbóxilico; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-ii)-2-metóxi benzonitri- la; 4-flúorbenzil ester de ácido 5-(2-cloro-4-ciano fenil)-6,7-di-hidro-5h/- pirro[o[1,2-c]imidazo|a-5-carbóxi|ico; metil éster de ácido 5-(4-ciano-2- triflúormetóxifenii)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1 ,2-c]imidazola-5-carbóxilico; 2- isopropóxietil éster de ácido 5-(4-ciano-2-metóxi fenil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazola-5-carbóxilico; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol- 5-i|)-2-meti|benzonitri|a: 4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3- flúorbenzonitrila ; 4-(6,7-di-hidro-5H-pirro]o[1,2-c]imidazo|-5-i|)-2-metóxi ben- zonitrila; 3-flúor-4-(7-metilene-6,7-di-h idro-5H-pirrolo[1,2-c]im idazol-5- il)benzonitrila; cis-3-fNor-4-[7-(4-flúor-benzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,5- a]piridin-5-il]benzonitrila; 4'-Húor-6-(9-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-
imidazo[1 ,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila; 4'-flúor-6-(9-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrila ou em cada caso, o seu enanciômero (R) ou (S); ou se apropriado, sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos. 5 O termo "inibidores da aldosterona sintase" também inclui com- postos e análogos divulgados em WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574. Além disso, inibidores da aldosterona sintase também inclui 10 compostos e análogos divulgados nos pedidos de patente U.S.
US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US2009/0048241 e nos pedidos de patente PCT
- WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006/128851, WO2006/128852, WO2007/065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 e no " 15 pedido de patente europeu EP 1886695. Inibidores da aldosterona sintase preferidos apropriados para emprego na presente invenção incluem, sem limitação 8-(4-flúoneni|)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4] oxazina; 4-(5,6- di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2-fNorbenzonitrila; 4-(5,6-di-hidro- 8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2,6-difNorbenzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H- 20 imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)-2-metóxi benzonitrila; 3-(5,6-di-hidro-8H- imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1- c][1,4]oxazin-8-il)ftatonitrila; 4-(8-(4-ciano fenil)-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1- c][1 ,4]oxazin-8-il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1 ,4]oxazin-8- il)benzonitrila; 4-(5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-8-il)naftaleno-1- 25 carbon itrila; 8-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil1-5,6-di-hidro-8H-imidazo[5,1- C][1 ,4]oxazina como desenvolvido por Speedel, ou em cada caso, seu enan- ciômero (R) ou (S); ou se apropriado, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "bloqueador do receptor de endotelina" inclui bosenta- 30 na.
O termo "inibidor da CETP" refere-se a um composto que inibe o transporte mediado pela proteína de transferência do éster de colesterila
(CETP) de vários ésteres de coIesterila e triglicerídeos de HDL a LDL e VL- DL. Tal atividade de inibição da CETP é prontamente determinada pelos es- pecialistas na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, U.S. Pat. No. 6.140.343). Exemplos incluem compostos divulgados na U.S. Pat. N°. 5 6.140.343 e U.S. Pat. No. 6.197.786 (por exemplo, etil éster de ácido [2R,4S]4-[(3,5-bis-trif|úormeti|-benzil)-metóxicarboni|-amino]-2-eti|-6- triflúormetik3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carbóxilico (torcetrapib); compostos divulgados na U.S. Pat. No. 6.723.752 (por exemplo, (2R)-3-{[3-(4-cloro-3- etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1 ,1 ,2,2-tetraflúor-etóxi)-feniI]-metil]-am ino}-1,1 ,1-triflúor- 1O 2-propanol); compostos divulgados no pedido de patente U.S. Ser. N° 10/807.838; derivados de polipeptídeo divulgados na U.S. Pat. No.
5.512.548; derivados de rosenonolactona e análogos contendo fosfato de colesterilésteres divulgados em J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Além disso, os ini- bidores da CETP também incluem aqueles divulgados na WO2000/017165, WO2005/095409 e WO2005/097806. Um inibidor da PDE5 preferido é Sildenafil. O segundo agente de interesse particular inclui antagonistas de endotelina, inibidores de renina, antagonistas do receptor de angiotensina ll, bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, agentes antidiabéticos tais como inibidores de DPPlV, e inibidores da sÍntese de aldosterona. Em uma a modalidade, a invenção fornece uma combinação, em particular uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a definição da fórmula [', I, ll, lll ou lV ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de inibidores de reduta- se HMG-CO-A, antagonistas do receptor de angiotensina ll, inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE), bloqueadores do canal de cál- cio (CCB), antagonistas de endotelina, inibidores de renina, diuréticos, Apo- A-l miméticos, agentes antidiabéticos, agentes redutores da obesidade, blo- queadores do receptor de aldosterona, bloqueadores do receptor de endote- Iina, inibidores da aldosterona sintase (ASl) e inibidores de CETP.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição da atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11 em um indivíduo, sendo que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a definição da fórmula 5 I', 1, ll, lli ou lV ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método de trata- mento de um distúrbio ou uma doença em um indivíduo associado com ativi- dade de endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, sendo que o método compre- ende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efi- lO caz do composto de acordo com a definição da fórmula I', I, ll, lll ou lV ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de tra- tamento de um distúrbio ou uma doença em um indivíduo associado com a atividade da endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, sendo que o distúrbio ou a doença é selecionado de hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doen- ça vascular periférica, insuficiência cardlaca, insuficiência cardíaca congesti- va, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, sÍndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glo- merular, proteinureia de doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endo- telial, disfunção diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca dia- bética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodelagem vascuiar prejudicial, estabilização de placas, infarto do miocárdio (Ml), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), edema cÍclico, doen- ça de Menières, hiperaldosteronismo (primário e secundário) e hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos (especialmente infertili- dade masculina e feminina, sÍndrome dos ovários policísticos, falha de im- plante), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilep-
sia, distúrbios afetivos tais como depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriátrica, obesidade e distúrbios gastrointestinais (es- pecialmente diarreia e sÍndrome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlceras diabéticas e venosas e úlceras de pressão), choque 5 séptico, disfunção de secreção do ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cÍstica, restenose, diabetes do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabéticas eaterosclerose, disfunção sexual masculina e feminina. Em uma modaliade, a invenção proporciona um composto de acordo com a definição da fórmula r, I, Il, lll ou lV, para uso como um medi- lO camento. Em uma modaliade, a invenção proporciona o uso de um com- posto de acordo com a definição da fórmula l', I, II, III ou IV ou sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo associado com atividade de endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11. Em uma modaiiade a invenção proporciona o emprego de um composto de acordo com a definição da fórmula I', l, ll, Ill ou lV, na prepara- ção de um fármaco para o tratamento de um distúrbio ou doença em um in- divíduo caracterizado por uma atividade de endopeptidase neutra EC 3.4.
24.11, onde o referido distúrbio ou doença é em particular selecionado de hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arte- rial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, fa|ba cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal (diabética ou não-diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefropatia não-diabética, sÍndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinú rea da doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastó- lica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra- ventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do mio- cárdio (MI), fibrose renal, doença dos rins poIicísticos (PKD), falha renal (in-
cluindo edema e retenção de sal), edema ciclico, doença de Menières, hipe- raldosteronismo (primário e secundário) e hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclâmpsia, endome- triose, e distúrbios reprodutivos (especialmente infertilidade masculina e fe-
5 minina, sindrome dos ovários policisticos, falha de implantes), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriátrica, obesidade e distúrbios gastrointestinais (especialmente diareia e sindrome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlce-
lO ras diabéticas e venosas e úlceras de pressão), choque séptico, disfunção da secreção de ácido gástrico, hiperreninaemia, fibrose cistica, restenose. diabetes do tipo -2, sindrome metabólica, complicações diabéticas eateros-
' clerose, disfunção sexual masculina e feminina.
Em uma modaliade a invenção proporciona o emprego de um 3
" 15 composto de acordo com a definição da fórmula I', I, ||, lll ou lV, para o tra- - tamento de um distúrbio ou doença em um individuo caracterizado por uma atividade de endopeptidase neutra EC 3.4. 24.11, onde o distúrbio ou doen- w ça são selecionados de hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensâo sistólica isolada, doen- 20 ça vascular perifêrica, falha cardiaca, falha cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência renal (diabética ou não diabética), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), nefropatia diabética, nefro- patia não diabética, sindrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, es- clerose glomerular, proteinureia da doença renal primária, hipertensão vas- 25 cular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), dis- fúnção endotelial, disfunçào diastólica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardiaca diabética, arritmias supraventriculares e ventriculares, fibrilação atrial (AF), fibrose cardiaca, flúter atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do miocárdio (Ml), fibrose renal, doença renal 30 poIicistica (PKD), falha renal (incluindo edema e retenção de sal), edema ciclico, doença de Menières, hiperaldosteronismo (primário e secundário) e hipercalciúria, ascite, glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré-eclãmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos (especi- almente infertilidade masculina e feminina, sÍndrome dos ovários policísticos, falha de implante), asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como depressão e condição psicótica 5 tal como demência e confusão geriátrica, obesidade e distúrbios gastrointes- tinais (especialmente diarréia e sindrome do intestino irritável), cicatrização de feridas (especialmente úlceras diabéticas e venosas e úlceras de pres- são), choque séptico, disfunção da secreção de ácido gástrico, hiperrenina- emia, fibrose cistica, restenose, diabetes do tipo 2, sÍndrome metabólica, 10 complicações diabéticas eaterosclerose, disfunção sexual masculina e femi- nina. Exemplificação da invenção: Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a invenção e não de- vem ser considerados como sendo limitações deles. As temperaturas são 15 dadas em graus centigrados. Se não for mencionado de outra forma, todas % as evaporações são executadas sob pressão reduzida, tipicamente entre
M aproximadamente 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por méto- dos analiticos padrão, por exemplo, microanálise e características espec- 20 troscópicas, por exemplo, MS, IR, RNM. As abreviações empregadas são aquelas convencionais na técnica. Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidrogenação, solventes e catalisadores utiliza- dos para a sintese dos compostos da presente invenção são tanto comerci- 25 almente disponiveis ou podem ser produzidos por métodos da sintese orgâ- nica conhecidos pelos especialistas com conhecimento normal na técnica. (Houben-Weil 4a ed. 1952, "Methods of Organic Synthesis", editora Thieme, volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser pre- parados por métodos de sintese orgânica conhecidos por qualquer pessoa 30 com conhecimento normal na técnica, conforme mostrado nos seguintes e- xemplos. Exemplificação da invenção:
abrevIMões: I br: amplo bs: singleto amplo Ac: acetila Atm: atmosfera Aq: aquoso calcd: calculado Bn: benzila Boc: terc-butóxicarbonila d: dubleto dd: dubleto de dubletos DCM: diclorometano DME: 1,4-dimetóxi etano I DMF: N,NAimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido i DAD: detector de arranjo de diodos DTT: ditiotreitol EDTA: etilenodiamina de ácido te- ESI: ionização por eletroborrifo tra-acético Et and EtOAc: etila e acetato de I etila [ÃATU:O-(7-azobenzotriazo|-1-i|)- HO8t:1-hidróxi-7-azabenzotriazola I 1,1,3,3-tetrametilurônio hexaflúor- | fosfato I HPLC: cromatografia liquida de alta LC e LCMS: cromatografia liquida e I pressão cromatografia liquida e espectrome- tria de massa HPLC-RT: cromatografia liquida de alta pressão - tempo de retenção H: Hora(s) IR: infravermelho MeOH: metanol MS: espectroscopia de massa m: multipleto min: minutos Me: metila m/z: proporção massa para carga M e mM: Molar e milimole(s) mg: miligrama n.d.: não determinado RMN: ressonância nuclear magnéti- ca PMBCI: cloreto de para-metóxi ben- Pr e iPr: propila e isopropila zila ppm: partes por milhão Pd/C: Paládio em carbono Ph: fenila q: quarteto RP: fase reversa RT: temperatura ambiente s: singleto t: tripleto TFA: ácido tMúoracético THF: tetra-hidrofurano TLC:cromatografia de camada fina t8u: terc-butila µL, mL e L: microlitro, mililitro e litro Tris·HCl: aminotris(hid róximetil) hi- drocloreto de metano wt: peso UV: ultravioleta Os seguintes exemplos pretendem ilustrar a invenção e não de- vem ser considerados como sendo limitações deles. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre cer- 5 ca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por processos ana- líticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações são aquelas empregadas con- vencionalmente na técnica.
, 10 Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são tanto comercialmen- . te disponíveis ou podem ser produzidos por métodos da sÍntese orgânica conhecidos das pessoas com conhecimento normal na técnica (Houben-Weil " 15 4a Ed. 1952, "Methods of Organic Synthesis", editora Thieme, voiume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos da sÍntese orgânica conhecidos por pessoas com conhecimento comum na técnica conforme mostrado nos seguintes exemplos. Descobriu-se que os compostos dos exemplos 3-1 e 3-2 até 3- 20 15 possuem valores |C50 na faixa de aproximadamente 0,001 nM até cerca de 10,000 nM para NEP. As condições para medição dos tempos de retenção são como se segue: HPLC condição A: 25 Coluna: INERTSIL C8-3, 3 µm x 33 mm x 3,0 mm a 40 °C. Taxa de escoamento: 2 mL / min Fase móvel: A) formato de amônio 0,5 mM em H2O; B) MeOH 5Õ°/o em CH3CN Gradiente: gradiente linear de 5°/0 B até 95% B em 2 min 30 Detecção: DAD-UV a 210-400 nm
HPLC condição B: Coluna: INERTSIL C8-3, 3 µm x 33 mm x 3,0 mm a 40 °C. Taxa de escoamento: 2 mL / min Fase móvel: A) ácido fórmico 0,1% em H2O: B) MeOH 50°/o em 5 CH,CN Gradiente: gradiente linear de B 5°/0 até B 95°/o em 2 min Detecção: DAD-UV a 210-400 nm HPLC condição C: Coluna: INERTSIL C8-3, 3 µm x 33 mm x 3,0 mm a 40 °C.
10 Taxa de escoamento: 2 mL / min Fase móvel: A) formato de amônio 0,5 mM em H2O; B) MeOH 50°6 em CH3CN Gradiente: gradiente linear de 4Õ°/o B até 95% B em 2 min Detecção: DAD-UV a 210-400 nm " 15 HPLC condição D: % Coluna: INERTSIL C8-3, 3 µm x 33 mm x 3,0 mm a 40 °C. Taxa de escoamento: 2 mL / min Fase móvel: A) ácido fórmico 0,1% em H2O; B) MeOH 50% em CH,CN 20 Gradiente: gradiente linear de 40% de B até 95% de B em 2 min Detecção: DAD-UV a 210-400 nm A estequiometria relativa foi determinada empregando RNM de duas dimensões. Sob as condições de reação, a racemização do estereo- centro comportando o grupo bis-fenilmetila não é esperada. Portanto a este- 25 reoquímica absoluta foi determinada com base na estereoquímica relativa e na estereoquímica do centro comportando o grupo bisfenilmetila. Exemplo 1-1: SÍntese de etil éster de ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)- 1-(1 H-tetrazo!-5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiônico
Cl
CI ^ i l)trifQsgêniQ sat. NaHCQ,aq, DCM I. ~> I. "lj 2) 5-amino-tetrazol, E%N.
> (ÃX )J "M b )0 HNj::,,, °rk""d,° A uma suspensão de ácido (S)A-(3'-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1- etóxicarbonil-etilamino)-propiônico (4,0 g, 10,84 mmol) em diclorometano (60 mL) e NaHCO3 (10 mL) aquoso saturado adicionou-se trifosgeno (1,90 g, 5 6,39 mmol). Após vigorosa agitação por 0,5 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAC e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. Ex- cesso de trifosgeno foi eliminado ("quenching') por adição de NaHCO3 satu- rado aquoso e agitado por 0,5 hora. A mistura foi extraída com EtOAc e la- vada com salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concen- - 10 trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometa- no (50 mL). Adicionou-se à mistura trietilamina (1,93 mL, 13,8 mmol) e 5- . amino-1H-tetrazola (1,18 g, 13,84 mmol) a 0 "C, e a mistura de reação foi m gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada em coluna cromato- 15 gráfica de sÍlica gel (eluente: 1O°/o MeOH em diclorometano) para originar uma mistura do produto trans isomérico desejado e o isômero cis. O material obtido foi recristalizado de CH3CN três vezes para originar etil éster de ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-c|oro-bifeni|A-i|)-1-(1 H-tetrazo|-5-i|carbamoi|)-eti|amino]- propiônico (3,92g). 'H RNM (40OMHz, DMSO-C/6) çj 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 20 1,15 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 8,1, 13,7 Hz), 3,02 (dd, 1H, J= 5,8, 14,0 Hz), 3,27-3,36 (m, IH), 3,75-3,83 (m, IH), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,42 (m, IH), 7,47 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,60-7,65 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,8, 1,8 Hz); MS: m/z (MH") 443; HRMS: Calculado para C22H23C|N6O3 (M)" 442,1, observado 442,1; EA: Calculado 25 para C,,H,,C|N6O3: C, 56,95; H, 5,23; N, 18,97. ObseNado: C, 56,88; H, 5,07; N, 19,1. Tempo de retenção de HPLC quiral = 9,26 min. [condição: Daicel CHIRALCEL OJ-H 4,6x1OOmm); Taxa de escoamento = lml/min.; eluente:
20°/o EtOH (com TFA 0,1%) em heptano]. Os seguintes compostos foram preparados usando procedimen- tos similares aos do Exemplo 1-1 com intermediários apropriados: HHPLC- Exem- RT MMS Produto Intermediários pIo N (condi- (M"1) çãO) Cl Cl "i ~ ~r jt,j Cl -tj A» Cl x°r#^d,° x°r#^Hk: ,,, Ácido (S)-2-((S)-1- terc-butóxicarbonil- 1,38 Exem 7"' etilamino)-3-(2',5'- min 505 pIo 1-2 Terc-butil éster de áci- dicloro-bifenil-4-il)- (C) do (S)-2-[(S)-2-(2',5'- propiônico dicloro-bifenik4-il)-1- e (1 H-tetrazol-5- H2N YN·N i|carbamoi[)-eti|amino]- tl-N' propiônico 5-amino-1H- tetrazola ~:I cP "°r#^2,°
L Ácido (S)-3-bifenil- "°rll"Hk: N., 4-il-2-((S)-1-etóxi 1,55 Exem- tl"" carbonil-etilamino)- min 409 plo 1-3 Etil éster de ácido (S)- propiônico (A) 2-[(S)-2-bifenil-4-il-1- e (1 H-tetrazok5- H" YN·N ilcarbamoil)-etilamino]- # "N" propiônico 5-amino-1H- tetrazola
I HHPLC- I Exem- RT I MMS Produto lntermediários | . plo N ' (",:::'" I (""') f ~íJ
F A» K ,C, í":x°r#à,° Ácido (S)-2-((S)-1- I x°r#^Hk: N,, terc- butóxicarbo- I nil-etilamino)-3-(5'- I 1,27 Exem- tl"" flúor-2'-metóxi - I min I 485 plo 1-4 Terc-butil éster de áci- do (S)-2-[(S)-2-(5'- bifenil-4-i!)- I (C) flúor-2'-metóxi -bifenil- propiônico 4-il)-1-(1H-tetrazol-5- e H2n yn·n i|carbamoi|)-eti|amino]- tl "N propiônico 5-amino-1H- tetrazola ~ : j| i<-» ~:i x°r#a,° x°r?Lo Ácido (S)-3-bifenil- I 4-il-2-((S)-1-terc- 7 -n o" butóxicarbonil- | 1,49 I etilamino)" I · Exem- Meti! éster de ácido 5- -· propion[co j m'n I 493 plo 1-5 [(S)-3-bifenil-4-il-2- (C) e ((S)-1-terc- butóxicarbonil- &7y:- etilamino)- metil éster de áci- I propionilamino]-1H- do 5-amino-1H- pirazola-3-carbóxilico pirazola-3- carboxílico
I HHPLC- l Exem- RT I MMS Produto lntermediários I (condi- | (M+1) plo N ção) Cl
Cl ~ :;J I ~ jl L» I .,J x°r#^d,°
Exem- "°íüj ,, q-n Ácido (S)-2-((S)-1- I terc-butóxicarbonil- I 1,48 etilamino)-3-(3'- I min I 486 plo 1-6 Terc-butil éster de áci- cloro-bifenil-4-il)- I (C) do (S)-2-[(S)-2-(3'- propiônico cIoro-bifenil-4- e il)-1-(3-hidróxi- '"r»°' isoxazol-5-ilcarbamoil)- O- N etilamino]-propiônico 5-amino-isoxazo!- I 3-oi Cl
Cl ,C, Í)i "I l» ~ ~/ "°rn° Ácido (S) 3 (3' "°r#^Hk: ,,N cloro-bifenil-4-il)-2- I
Exem- ,n-n ((S)-1- I 1,12 I plo 1-7 Etil éster de ácido (S)- etóxicarbonil- I min I 457
2-[(S)-2-(3'-cloro- etilamino)- I (C)
bifeni!-4-i!)-1-(1-metil- propiônico
1H-tetrazol-5- e H2NyN·N i|carbamoi|)-eti|amino]- ,N- N'
propiônico 1-metil-1H- tetrazol-5-ilamina I
I HHPLC- ;
Exem- RT I MMS Produto lntermediários I (condi- I (M"1) plo N ção)
~ \ Cl I i i C7
! i ^>">" "°rRá: >-/ Etil éster de ácido I
"°r7"HÁ: ,, (S)-2-[(S)-1- carbóxi-2-(3'-cloro- I 1,47 I 533 4 Exem- 2"' Etil bifenil-4-il)" I min. (C) I ' plo 1-8 éster de ácido (S)-2- ' etilamino]-4-fenil- i [(S)-2-(3'-cloro-bifenil- butírico 4-il)-1-(1 H-tetrazol-5- e ilcarbamoil)-etilamino]- H2NyN·N
4-fenil-butírico 7 "n
5-amino-1H-
tetrazola
,(JCl I
~ Cl x°fqg:°" ,,Á) Terc-butil éster de I x°r#"HÁ: n,, ácido (S)-2-[(S)-1- I Exem- #"' carbóxi-2-(3'-cloro- 1,27 I 485 pIo 1-9 Terc-butil éster de áci- bifenil-4-il)- (C)
do (S)-2-[(S)-2-(3'- etilamino]-butírico cloro-bifenil-4-il)-1-(1H- e H2NyN·N tetrazol-5-ilcarbamoil)- ll "N etilamino]-butírico 5-amino-1H-
tetrazola
HHPLC- Exem- RT MMS Produto Intermediários plo N (condi- (M"1) ção) )~>ci -%:ê"" C), Ácido (S)-3-(3'- "°YANAr° cIoro-bifenil-4-il)-2- o h HNyN·N Exem- #"' ((S)-1- 1,31 etóxicarbonil-2- (C) 519 pIo1-1O Etilésterdeácido2-[2- fenil-eti1amino)- (3"cIoro-bifenik4-il)-1- propiônico (1 H-tetrazol-5- e ilcarbamoil)-etilamino]- "2"YN·N 3-fenil-propiônico # -N 5-amino-1H- tetrazola Experimento 1-11. Etil éster do ácido (S)-2-{(S)-2-(3'-cIoro-bifenil-4-il)-1- [metil-(1 H-tetrazo|-5-i|)-carbamoiI]-eti|amino}-propiônico a a " t 1)trifosgênio m. NaHLl4aq. DCÀA ~Cj ^ )] ' ~j~ ')'m·m·""o 'j'b" Lzjy° [ J,» Jl D'M ,, H TFADCM ujlYQ ,, ' ' "àj, ' LíNjLYo ô H ,, ArN -n' a ' >ynn / htermediário 9 (" \j |j"'t ,0
O / A uma suspensão de ácido (S)-3-(3'-c|oro-bifeni|-4-i|)-2-((S)-1- 5 etóxicarbonil-etilamino)-propiônico (225 mg, 0,599 mmol) em diclorometano (4 mL) e NaHCO3 (1 mL) aquoso saturado adicionou-se trifosgeno (178 mg, 0,599 mmol). Após agitação vigorosa por 10 min, a mistura de reação foi diluída com EtOAC e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. Ex- cesso de trifosgeno foi eliminado adicionando NaHCO3 saturado aquoso e agitou-se por 0,5 hora. A mistura foi extraída com EtOAC e lavada com sal- moura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Adi-
cionou-se à mistura trietilamina (0,167 mL, 1,197 mmol) e [1-(4-metóxi - benzil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina (197 mg, 0,898 mmol) e agitou-se a 45"C durante a noite.
Trietilamina adicional (0,167 mL, 1,197 mmol) e [1-(4-metóxi -benzil)-1 H-tetrazol-54l]-metil-amina (197 mg, 0,898 mmol) foram adiciona- 5 dos e agitados a 45"C por 30 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica gel (elu- ente: MeOH 10% em DCM) para originar etil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(3'- c|oro-bifeni|A-i|)-14[1-(4-metóxi-benzi|)-1 H-tetrazok5-il]-metil-carbamoil}- etilamino)-propiônico (261mg). MS: m/z (MH") 577; Tempo de retenção H- lO PLC 1,36 min (HPLC condição C). Em seguida, etil éster de ácido (S)-2-((S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)- 1-{[1-(4-metóxi-benzil)-1 H-tetrazo|-5-i[]-meti|-carbamoi|}-eti]amino)-propiônico (260 mg, 0,451 mmol) foi dissolvido em TFA (5 mL) e DCM (5 mL) e agitado a 50"C por 12 horas e a 75°C por 5 horas.
A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida para originar etil éster de ácido (S)-2-{(S)-2-(3'- cloro-bifenik4-il)-1-[metil-(1 H-tetrazo|-5-i|)-carbamoi|]-eti|amino}-propiônico (120 mg). MS: m/z (MH") 457; Tempo de retenção HPLC 0,95 min (HPLC condição C)- Os seguintes compostos foram preparados empregando um pro- cedimento similar ao do Exemplo 1-1 com intermediários apropriados:
HPLC-RT MS Exemplo N Produto lntermediários (condi" (M+1) çãO) ci Cl ej ÁJ í""r" :J >O~" I> ~ ^r > Ob A » °r#^b,° °rÁ^,k: ,,, Ácido (S)-2-((S)-2- tl "N benzilóxi-1- Exempio Etil éster de ácido etóxicarbonil- 1,31 min 549 1-12 (S)-3-benzilóxi-2- etilamino)-3-(3'- (C) [(S)-2-(3'-cloro- cloro-bifenil-4-il)- bifenil-4-il)-1-(1 H- propiônico e tetrazol-5- R'y>'·n ilcarbamoil)- tl "N etilamino]- 5-amino-1H- propiônico tetrazola
CI Cl ~ :J > O-,, A ,» ~ :J °r#^b,° > L ,Jü Ácido (S)-3-(3'- °r7^,k: ,,N cloro-bifenik4-il)-2- #" n ((S)-1- Exemplo .. etóxicarbonil-2- 1,29 min 471 1-13 Ettl ester de ácido (S)-2-[(S)-2-(3'- metóxi -etilamino)- (A) cloro-bifenik4-il)-1- propiônico (1 H-tetrazok5- e ilcarbamoil)- "2"YN·N etilamino]-3-metóxi - #-N' propiônico 5-amino-1H- tetrazola Exemplo 1-14: Etil éster de ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cIoro-bifenil-4-il)-1-(1H- tetrazok5-ilcarbamoil)-etóxi]-propiônico
Cl CI ~
Ü \/ N >ori"o" j,-o¢' O OH O HNyN·N §-N' A uma solução de ácido (S)-3-(3'-c|oro-bifeni|-4-i|)-2-((S)-1- etóxicarbonil-etóxi)-propiôn ico (62 mg, 0,165 mmol) em THF (5 ml) à tempe- ratura ambiente adicionou-se 5-aminotetrazola (38,0 mg, 0,447 mmol), Dl- 5 PEA (0,086 ml, 0,494 mmol) seguido por 1,3-diisopropilcarbodi-imida (0,060 ml, 0,387 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi resfriada ("quenching") com salmoura e extraída com EtOAC. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Tempo de retenção HPLC= 0,99 mi- " 10 nutos (condição C); MS (m"1) = 444. Exemplo 2-1: Etil éster de ácido (S)-2-[(R)-2-(3'-c|oro-bifeni|-4-i|)-1-(1H- d tetrazo|-5-i[carbamoi|)-etilamino1-propiônico Cl "I 'or,Êi::" O isômero cis obtido do procedimento descrito no Exemplo 1-1 15 foi isolado por HPLC de fase reversa (Coluna Sunfire C-18, TFA 0,1% em H2O / CH3CN) originando etil éster de ácido (S)-2-[(R)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)- 1-(1H-tetrazo!-5-ilcarbamoil)-etüamino]-propiônico; 'H RMN (40OMHz, DM- SO-d6) çj 1,07 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 8,1, 13,6 Hz), 3,04 (dd, 1H, J= 6,1, 13,6 Hz), 3,18-3,26 (m, IH), 3,69-3,78 20 (m, IH), 3,87-4,03 (m, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,37-7,42 (m, IH), 7,47 (dd, 1H, j = 7,8, 7,8 Hz), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,68 7,72 (m, IH); MS: m/z (MH") 443. Os seguintes compostos foram preparados empregando um pro-
cedimento similar ao Exemplo 1-1 e 2-1 com intermediários apropriados: Exemplo Produto Intermediários HPLC- MS N RT (con- (M"1) dição)
CI Exemplo 1,38 min 505 2-2 :', (C) Cl xCj "à X°Y^tiY° O HNyN·N x°r#t: ác jj-N ido (S)-2-((S)-1- Terc-butil éster de áci- terc- do (s)-2-j(R)-2-(2',5'- butóxicarbonil- dicloro-b ifenil-4-il)-1- etilamino)-3- (1 H-tetrazol-5- (2',5'-dicloro- ilcarbamoi1)-etilamino]- bifenil-4-il)- propiônico propiônico e ""Y'N·N #"N' 5-amino-1 H- tetrazola Exemplo ,;, t, 1,46 min 486 2-3 ~ ~ Jj ,: ::-" (C) ><» x°r#^:,° "°l^GfÀ ,, Ácido (S)-2-((S)- o- n l-terc- Etil éster de ácido (S)- butóxicarbonil- 2-[(R)-2-(3'-cloro- etilamino)-3-(3'- bifenil-4-il)-1-(3- cloro-bifenil-4- hidróxi-isoxazol-5- il)-propiônico ilcarbamoil)-etilamino]- e propiônico h,n)!77oh 5-amino- isoxazol-3-ola
Exemplo Produto lntermediários HPLC- MS N RT (con- (M+1) dição)
CI Exemplo " 1,16 min 457 2-4 , : :J (C) "°rn° "°rct; ,, Ácido (S)-3-(3'- zN-N cIoro-bifenil-4- Etil éster de ácido (S)- il)-2-((S)-1- 2-[(R)-2-(3'-cloro- etóxicarbonil- bifenil-4-il)-1-(1-metil- etilamino)- 1 H-tetrazok5- propiônico '2"-rN·N ilcarbamoil)-etilamino]- ,,n "n propiônico 1-metil-1 H- tetrazol-5- ilamina Exemplo 3-1: Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifen il-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5- i|carbamoi|)-eti|amino1-propiônico çl CI e" I /I / ~/ ÇCj > (""> 2m NaOH, EtoH >"- °rcg,, " '°rág, Etil éster de ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol- 5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiônico (100 mg, 0,226 mmol) foi tratado com NaOH (2 mL) 2M aquoso e EtOH (0,5 mL). Após ser agitado à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi acidificada com HCI 2M para ajustar até pH 1. O precipitado foi coletado por filtração. O material obtido foi cristalizado a partir de EtOl-l originando ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4- il)-1-(1 H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiônico (94mg). 'H RMN (40OMHZ, DMSO-C/6) IjÇi1,15 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 2,94 (dd, 1H,j=7,3,13,7Hz),3,03(dd, 1H,j=6,3,13,6 Hz), 3,26(dd, 1H, J= 7,1, 13,9 Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-
7,42 (m, IH), 7,47 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,59-7,64 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,8, 1,8 Hz), 15,9 (bs, IH); MS: m/z (MH") 415; HRMS: Calculado para C19H19C|N6O3 (M)" 414,1, observado 414,1 Tempo de retenção de HPLC quiral = 13,17 min, [condição: Dai-
cel CHIRALPAK IA 4,6x1OOmm); Taxa de escoamento = lml/min.; eluente: 20°/o EtOH (com TFA 0,1°6) em heptano]. Exemplo 3-2: Ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'-dicloro-bifenilA-il)-1-(1 H-tetrazol-5-
iIcarbamoil)-etilamino]-propiônico Cl Cl S"
J. ~ I] ~Citj tfa, trietilsilano, d !] ~ ~Ci,J t E L o "" - HOU'X,&O j A hGn., '3 ' HÀy., Yn" #"N"
A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'- dicloro-bifenik4-il)-1-(1 H-tetrazo|-5-i|carbamoi|)-eti|amino]-propiônico (103 mg, 0,204 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se TFA (1 mL) e trietilsilano (0,098 mL, 0,611 mmol). Após agitação por 8 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida- O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna Sunfire C-18, eluente: TFA 0,1% em H2O / CH3CN) para originar ácido (S)-2-[(S)-2-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazoP5- ilcarbamoil)-etilamino]-propiônico. 'H RMN (40OMHZ, DMSO-&+TFA-Q õ 1,49 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 7,6, 13,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 7,1, 14,2 HZ),4,13 (dd, 1H,j= 7,1, 14,0 Hz), 4,62 (dd, 1H, J= 7,3, 7,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,59 (d, 1H, j = 8,6 Hz), 14,89 (bs, IH); Tempo de re- tenção de HPLC 1,25 minutos (condição A); MS: m/z (MH") 449. Os seguintes compostos foram preparados empregando um pro- cedimento similar ao Exemplo 3-1 ou 3-2 com material de partida e condi- ções apropriados:
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção) Cl cí Exem- TFA, 1,30 449 plo3-3 y^rCI? íj'? trietilsi- min. (A) lano, '°M^#^Y° O HN YN·N X°Í#Z:,n DCM, # "N #"n Ácido (S)-2-
RT Terc-buti! éster [(R)-2-(2',5'- de ácido (S)-2- dicloro-bifenii- [(R)-2-(2',5'- 4-11)-1-(1H- dicloro-bifenil-4- tetrazol-5- 1I)-1-(1H- ilcarbamoil)- tetrazol-5- etilamino]- ilcarbamoil)- propiônico etilamino]- propiônico "l L1OH 1,28 381 ;;;; ,j~yO G, "" 1M, min. (B) "°r#^H;: N N "°rcç ,, tl" N #" N NaOH 2M aq, Ácido (S)-2- Etil éster de á- EtoH, [(S)-2-bifenil-4- cido (S)-2-[(S)- RT 1I-1-(1H- 2-bifenil-4-il-1- tetrazol-5- (1 H-tetrazol-5- ilcarbamoil)- ilcarbamoil)- etilamino]- etilamino]- propiônico propiônico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção)
F F Exem- "i TFA, 1,19 429 "i plo3-5 - 6j 2i- ~ A» ò, ~1 trietilsi- min- (A) '°m; ,N x°r#^H;: NN Iano, jj"N DCM, i: "N Ácido (S)-2- RT Terc-butil éster [(S)-2-(5"flúor- de ácido (S)-2- 2'-metóxi - [(S)-2-(5'-flúor- bifenil-4-il)-1- 2'-metóxi - (1 H-tetrazol-5- bifenil-4-il)-1- ilcarbamoil)- (1 H-tetrazol-5- etilamino]- ilcarbamoil)- propiônico etilamino]- propiônico Exem- <%, :J ~ :J NaOH 1,26 423 plo 3-6 ,JÚ ^» 2M aq, min. (B) '°r'ZLo x"r'tLo EtoH Y-n o" #-N OH RT. Ácido 5-[(S)-3- Metil éster de Segui- ácido 5-f(S)-3- do por bifenil-4-il-2- bifenil-4-il-2- TFA, ((S)-1-carbóxi- ((S)-1-tert- DCM, etilamino)- butóxicarbonil- RT propionilami- etilamino)- no]-1H- propionilamino]- pirazola-3- 1H-pirazola-3- carbóxilico carboxílico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se çãO) Cl Exem- " TFA, 1,30 430 "I po37 C í) trietilsi- min- (A) '°r'bj ,, x°r#'i:jj) lano, DCM, Q-N
RT (S)-2-[(S)-2- Terc-butil éster (3'-Ácido cloro- de ácido (S)-2- bifenil-4-il)-1- [(S)-2-(3'-cloro- (3-hidróxi- bifenil-4-il)-1-(3- isoxazol-5- hidróxi-isoxazol- ilcarbamoil)- 5-ilcarbamoil)- etilamino]- etilamino]- propiônico propiônico Cl Exem- !1 TFA, 1,40 430 ^JJ trietilsi- min. (A) plo 3-8 , ÁJ" '°R'y° >r°O"Y° lano, ° " Y>-m Q-N ° '77°' T DCM, Ácido (S)-2- erc-butil éster RT [(R)-2-(3'- de ácido (S)-2- cloro-bifenil-4- [(R)-2-(3'-cloro- il)-1-(3-hidróxi- bifenil-4- isoxazol-5- il)-1-(3-hidróxi- ilcarbamoil)- isoxazol-5- etilamino]- ilcarbamoil)- propiônico etilamino]- propiônico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se çãO) Cl a ::":: I , ÁJ íj , : :J NaOH 2M aq., 1,16 min. (A) 429 "°;g^ti jN:NN "°Í!Õ ,: N N EtoH,
RT ll "N tl""' E I Ácido (S)-2-{2- til éster de ácido (3'-cloro- (S)-2-{2-(3'- | bifenil-4-il)-1- cIoro-bifenil-4- [metil-(1 h- il)-1-[metil-(1H- l tetrazol-5-il)- tetrazol-5-il)- carbamoil]- carbamoil]- etilamino}- etilamino}- propiônico propiônico a Exem- I «t NaOH 1,38 429 po31oj ~í| i~"i 2M aq, min. (A) iI i ""jOijY° EtoH, I "nz:,,, ° '"Y'j, ,,N "N
RT ,N"N i Ácido (S)-2- Etil éster de á- | [(S)-2-(3'-cloro- cido (S)-2-[(S)- | bifenil-4-il)-1- 2-(3'-cIoro- (1-metil-1H- bifenil-4-il)-1-(1- tetrazol-5- metil-1H- ! ilcarbamoil)- tetrazol-5- etilamino]- ilcarbamoil)- propiônico etilamino]- propiônico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção) a CI Exem- NaOH 1,43 429 plo3-11 ÁT" 2M aq, min. (A) EtoH, "°rcç ,, /N-N "°r< ,, /N "N
RT Ácido (S)-2- Etil éster de á- [(R)-2-(3'- cido (S)-2-[(R)- cloro-bifenik4- 2-(3'-cloro- il)-1-(1-metil- bifenil-4-il)-1-(1- 1 H-tetrazol-5- metil-1H- ilcarbamoil)- tetrazo1-5- etilamino]- ilcarbamoil)- propiônico etilamino]- propiônico E"""_ O À>Q í7 ÀJ"" NaOH 0,82 505 plo 3-12 'n-' >~/ 2M aq., min. (C) '°r#"KÁ: N N "°r#"HÁ: ,,N EtoH, tl-N · ll N RT Ácido (S)-2- Etil éster de á- cido (S)-2-[(S)- [(S)-2-(3'-cIoro- 2-(3'-cloro- bifenil-4-il)-1- bifenil-4-il)-1- (1 H-tetrazol-5- (1 H-tetrazol-5- ilcarbamoil)- ilcarbamoil)- etilamino]-4- etilamino]-4- fenil-butírico fenil-butírico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção) Exem- jy,, Xj"' TFA, 0,42 429 plo 3-13 DCM, min. (C) -j -j "°r#'HA:N N x°r#'H&: ,,N RT jj"N jj-N Ácido (S)-2- Terc-butil éster [(S)-2-(3'-cloro- de ácido (S)-2- bifenil-4-il)-1- [(S)-2-(3'-cloro- (1 H-tetrazol-5- bifenil-4-il)-1- ilcarbamoil)- (1 H-tetrazol-5- etilamino]- ilcarbamoil)- butírico etilamino]- butírico Exem- jy,, NaOH 1,25 491 N°'"" 'a ,çj "°;ç"ti HÇ ,,N ü"N Ácido (S)-2- -aí) tl-N 2M aq., min. (A) EtoH,
RT Etil éster de á- [(S)-2-(3'-cloro- cido 2-[2-(3'- bifenii-4-il)-1- cIoro-bifenil-4- (1 H-tetrazol-5- 1i)-1-(1h- ilcarbamoil)- tetrazol-5- etilamino]-3- ilcarbamoil)- fenil- etilamino]-3- propiônico fenil-propiônico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção) NaOH 1,28 491 p:o':75 I a S'" íj~>a 2M aq, min. (A) '°yÀNÀy° "°yÁNjy° O " HNyNN O H HN-rNN EtoH, #N #"N
RT I Ácido (S)-2- Etil éster de á- [(R)-2-(3'- cido 2-[2-(3'- I cloro-bifenil-4- cloro-bifenil-4- 1I)-1-(1H- il)-1-(1 tetrazol-5- H-tetrazol-5- ilcarbamoil)- ilcarbamoil)- I etilamino]-3- etilamino]-3- fenil- fenil-propiônico propiônico Cl 521 P:O"::"6| à+ R 27,í::: " :', NaOH ',:O";' :::' 1,35 i "°r#^,À: NN ° "Y"n RT #"rj" 8" N I Ácido (S)-3- Etil éster de á- cido (S)-3- benzilóxi-2- benzilóxi-2-[(S)- | [(S)-2-(3'-cIoro- 2-(3'-cloro- | bifenil-4-il)-1- bifenil-4-il)-1- | (1H-tetrazol-5- (1 H-tetrazol-5- ilcarbamoil)- ilcarbamoil)- etilamino]- etilamino]- propiônico propiônico
Exem- Produto Material de Par- Condi- HPLC- MS plo N tida ção da RT (M"1) hidróli- (condi- se ção) cí ci Exem- "I NaOH 0,93 445 plo 3-17 , %, d L» - tj ^ ~i 2M aq, min. 2?,("o"" EtoH, (A) '°r#^,k: NN o hn yn-n RT tl"N tl "N
Ácido (S)-2- Etil éster de á- [(S)-2-(3'-cloro- cido (S)-2-[(S)- bifenil-4-il)-1- 2-(3'-cloro- (1 H-tetrazol-5- bifenil-4-il)-1- ilcarbamoil)- (1H-tetrazol-5- etilamino]-3- ilcarbamoil)- metóxi - etilamino]-3- propiônico metóxi - propiônico Cl Exem- ,A NaOH 1,09 416 plo3-18 ,>ÃO i ~ " i 2M aq, min ^^" > ' L " MeOH, (A) "°Y"ojY° °ir"° ' °^ rt O HNyN·N O HN YN·N
#" N jj-N
Ácido (S)-2- Etil éster de á- [(S)-2-(3'-cloro- cido (S)-2-[(S)- bifenil-4-il)-1- 2-(3'-cioro- (1 H-tetrazo 1-5- bifenil-4-il)-1- ilcarbamoil)- (1 H-tetrazok5- etóxi]- ilcarbamoil)- propiônico etóxi]-propiônico
Exemplo 3-3: 'H RMN (40OMHz, DMSO-d6+TFA-Q Ci 1,48 (d, 3H,j= 7,1 Hz), 3,27(dd, 1H, J= 8,8, 13,1 Hz), 3,47(dd, 1H,j= 6,1, 13,4 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 7,1, 14,1 Hz), 4,47 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,37-7,42 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H, J = 2,8, 8,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 14,89 (bs, IH). Exemplo 3-4: 'H RMN (40OMHz, DMSO-c/6) i5 1,37 (d, 3H, j = 6,8 Hz), 3,20 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,73-3,87 (bs, IH), 4,25-4,38 (bs, IH), 7,33- 7,38 (m, IH), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 7,4, 7,4 Hz), 7,60-
w
89/103
7,66 (m, 4H). Exemplo 3-5: 'H RMN (40OMHZ, DMSOA6) 6 1,35-1,43 (m, 3H), 3,20 (bs, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,75-4,00 (m, IH), 4,36 (bs, IH), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz). 5 Exemplo 3-6: 'H RMN (40OMHz, DMSOA6+TFA-Q õ 1,48 (d, 3H, J= 7,3 Hz), 3,22 (dd, 1H, J= 7,6, 13,6 Hz), 3,32 (dd, 1H, J= 6,6, 13,9 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 7,3, 14,4 Hz), 4,50 (dd, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,97 (s, IH), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,45 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,61-7,67 (m, 4H). Exemplo 3-7: 'H RMN (40OMHZ, DMSOA6) õ 1,37 (bd, 3H, J =
10 4,8 Hz), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,67-3,90 (m, IH), 4.10-4.37 (m, IH), 5,83 (s, IH), 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz ), 7,40-7,45 (m, IH), 7,48 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61-7,66 (m, IH), 7,66-7,73 (m, 3H). Exemplo 3-8: 'H RMN (40OMHz, DMSOA6) õ 1,19-1,39 (m, 3H), 3,05-3,218 (m, 2H), 3,30-4,25 (m, 2H), 5,83 (s, IH), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz ), " 15 7,40-7,44 (m, IH), 7,48 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61-7,73 (m, 4H). Exemplo 3-9: 'H RMN (40OMHz, DMSOA6) 6 1,48-1,57 (m, 3H), 3,05-3,47 (m, 2H), 3,728/3,31 (s"2, total 3H), 4,02-4,21 (m, IH), 5,61-5,82 (m, IH), 7,06-7,27 (m, IH), 7,34-7,76 (m, 7H). Exemplo 3-10: 'H RMN (40OMHz, OMSO-d6) 6 1,35-1,43 (m,
20 3H), 3,13-3,34 (m, 2H), 3,35-3,95 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 4,08-4,45 (m, IH), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,62-7,75 (m, 4H). Exemplo 3-11: 'H RMN (40OMHz, DMSO-cI6) 6 1,32-1,42 (m, 3H), 3,13-3,34 (m, 2H), 3,35-3,95 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 4,02-4,36 (m, IH), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61-7,74 (m, 4H). 25 Exemplo 3-12: 'H RMN (400 MHz, DMSOAJ õ ppm 1,67 - 1,90 (m, 2 H), 2,59 (t, j=7,7 Hz, 2 H), 2,96 (dd, j=13,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J=13,6,7,1Hz,1H),3,11-3,17(m,1H),3,78(t,j=7,1Hz,1H),7,07-7,18 (m,5H),7,33(d,j=8,3Hz,2H),7,37-7,42(m,1H),7,46(t,j=8,OHz,1H), 7,61 (d,j=8,3 HZ,3 H),7,68(t,j=1,8 Hz, 1 H), 12,02(br. s., 1 H), 15,89(br. 30 s., 1 H). Exemplo 3-13: 'H RMN (400 MHz, DMSOAJ çj ppm 0,91 (t, j=7,5 Hz, 3 H), 1,67 - 1,80 (m, 2 H), 3,08 - 3,27 (m, 2 H), 3,56 (br. s., 3 H),
4,16 (br. s., 1 H),7,34(d, j=8,3 Hz, 2 H), 7,41 (ddd, j=7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,47(t,j=7,8Hz,1H),7,61(dt,j=8,0,1,5,1,1Hz,1H),7,64(d,j=8,3Hz,2 H),7,68(t,j=1,8Hz,1H),12,27(br.s.,1H),16,09(br.s.,1H). Exemplo 3-14: 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ ppm 2,83 - 2,91 5 (m, 2 H), 2,91 - 3,11 (m, 2 H), 3,56 (br. s., 2 H), 3,88 (br. s., 1 H), 7,14- 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H), 7,29 (d, j=8,3 Hz, 2 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,47(t,j=7,8Hz,1H),7,56-7,63(m,3H),7,68(t,j=1,9Hz,1H),11,92(br. S.,1 H), 15,91 (br.s.,1 H). Exemplo 3-15: 'H RMN (400 MHz, DMso-dj õ ppm 2,81 - 3,03 10 (m,4H),3,51(t,j=6,4Hz,1H),3,79(t,j=6,2Hz,1H),7,14-7,29(m,7H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,47 (t, j=7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, j=8,1 Hz, 2 H), 7,59 (dt, J=7,6,1,4Hz,1H),7,66(t,j=1,9Hz,1H),11,78(br.s.,1H),15,86(br-s.,1 - H). Exemplo 3-16: 'H RMN (400 MHz, DMSO-dj Ci ppm 2,97 (dd, - "" 15 1H, J = 7,1, 13,6 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 6,3, 13,6Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 5,1,
W 5,1 Hz), 3,58 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, j = 12,4 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,22-7,36 (m, 7H), 7,38-7,42 (m, IH), 7,47 (t, 1H, j = 7,8 Hz), 7,58-7,64 (m, 3H), 7,68 (t, 1H, J = 1,8 Hz), Exemplo 3-17: 'H RMN (400 MHZ, DMso-dj õ ppm 2,97-3,13 20 (m, 2H), 3,21 (S, 3H), 3,40-3,61 (m, 3H), 3,76-4,01 (m, IH), 7,34 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,38 7,43 (m, IH), 7,47 (t, J = 8,08 Hz, IH), 7,59-7,65 (m. 3H), 7,69 (bt, J = 1,77 Hz, IH). Exemplo 3-18: 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d ppm 1,31 (d, j=6,6Hz,3H),3,05-3,18(m,2H),4,03(q,j=6,8Hz,1H),4,58(t,j=6,3 25 Hz,1H),7,35(d,j=8,1Hz,2H),7,37-7,42(m,1H),7,47(t,j=7,8Hz,1H), 7,55 -7,65 (m, 3 H), 7,66-7,72 (m, 1 H), 12,13 (br. s., 1 H), 12,69 (br. s., 1 H), 15,96 (br. s., 1 H) Exemplo 3-19: Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazol-5- iIcarbamoil)-etilamino]-3-hidróxi-propiônico 30 Exemplo 3-20: Ácido (S)-2-[(S)-2-bifenil-4-il-1-(1 H-tetrazol-5-ilcarbamoil)- etilamino]-3-hidróxi-propiônico
Cl Cf ~l (^<y :J ~ Z) I "~r :J I, ,J~» HO ~ dj~ ij HO~ d- ~^J '°r#^H;: ,,.N " '°r#^Hk: ,,.N '°rM^H;: N,,, tl "N' tl"'" tl"" A uma solução de etil éster de ácido (S)-3-benzilóxi-2-[(S)-2-(3'- cloro-bifenil-4-il)-1-(1 H-tetrazoI-5-i|carbamoi|)-eti|amino]-propiônico (47 mg, 0,090 mmol) em EtOAc (1 mL) e EtOH (1 mL) adicionou-se Pd-C 5°/0 (9,6 5 mg, 0,0045 mmol). H2 gasoso foi carregado com um balão e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi puri- ficado por HPLC de fase reversa (Coluna Sunfire C-18, eluente: TFA O,i°/o em H,O / CH3CN) originando ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-c]oro-bifeni|-4-i[)-1-(1H- " 10 tetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]-3-hidróxi-propiônico e ácido (S)-2-[(S)-2- - .- bifenil-4-il-1-(1 H-tetrazok5-ilcarbamoil)-etilamino]-3-hidróxi-propiônico. - Ácido (S)-2-[(S)-2-(3'-cloro-bifen ik4-il)-1-(1 H-tetrazol-5- ilcarbamoil)-etilamino]-3-hidróxi-propiônico; RMN (40OMHz, DMSO-&) çj ppm 2,99-3,14 (m, 2H), 3,50-3,67 (m, 3H), 3,86-3,98 (m, IH), 7,34 (d, 2H, j 15 = 8,3 Hz), 7,38-7,42 (m, IH), 7,47 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,70 (m, 4H) ): Tempo de retenção de HPLC 1,17 minutos (condição A); MS: m/z (MH")
431. Ácido (S)-2-[(S)-2-bifeni|A-i|-1-(1H-tetrazo|-5-ilcarbamoi|)- etilamino]-3-hidróxi-propiônico; RMN (40OMHz, DMSO-C16) õ ppm 3,18 (dd, 20 1H, J = 7,6, 13,4 Hz), 3,24-3,36 (m, IH), 3,66-3,87 (m, 3H), 4,17-4,37 (m, IH), 7,32 (d, 2H, j = 8,1 Hz), 7,32-7,38 (m, IH), 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,67 (m, 4H) ): Tempo de retenção de HPLC 1,00 minutos (condição A); MS: m/z (MH") 397. Exemplo 4-1: (S)-3-(3'-c|oro-bifenilA-i|)-2-((S)-2-metanosu|foni|amino-1-metil- 25 2-oxo-etilamino)-N-(1 H-tetrazol-5-il)-propionamida
Cl CI ,: L} | : ~I
Ò
H Z 3'"jjrs ,: " :"::r#",k: ,,, S" N O Exemplo 4-1 foi preparado empregando um procedimento si- milar ao Exemplo 1-1. RMN (40OMHZ, DMSO-d6+TFA-Q çjj 1,21 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 2,92-3,05 (m, IH), 3,05-3,14 (m, IH), 3,17 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 5 IH), 3,82-3,95 (m, IH), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,39-7,43 (m, IH), 7,47 (t, J = 7,83 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 7,68-7,22 (m, IH) ); Tempo de retenção de HPLC 1,21 minutos (condição A): MS: m/z (MH") 492, Materiais de partida ou intermediários foram preparados da se- .- guinte maneira: - 10 lntermediário 1: Ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenik4-il)-2-((S)-1-etóxicarbonil- etilamino)-propiônico Gl Cl ~b' ho "b I" ^ ~ ij Ch / ~ .JJ o V pd(pphg,. Na,CCj,aq. DlidE, &5 "C .,A~ j,|j ÁjY^Z,° a·p· ' " ÁAjy° oh Cl CI ^ 2?°,Sy: i :I i- "jJ F 1) Bn8r. NaHCO,, DMF ^~' EtàN, DCM u > _ ~ ij 2) 4M HCl em dioxano ^ aapa 2 ^-° -6^6 HC' °~Á">J """ ' °r7"r: ~ j ci - tj Pd/C, EtClAc ,A~ .J ""'"" 1Ír7jY°
O OH imermediáriQ 1 Etapa 1: A uma solução de 8oc-L-4-bromofenilalanina (15,0 g,
43,6 mmol), ácido 3-clorofenilborônico (8,52 g, 54,5 mmol), e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,51 g, 1,31 mmol) em 1,2-dimetóxietano (180 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaCO3 2M (33 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C.
Após agitação por 2 horas, a mistura de reação 5 foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAC.
A mistura foi Iavada com HCl 1M e salmoura.
A camada orgânica foi secada com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica gel (eluente: MeOH 10% em diclorometano) para originar ácido (S)- 2-terc-butóxicarbonilamino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiônico (1 3,6 g). 'H 10 RMN (40OMHz, cDcb) õ 1,43 (s, 9H), 3,08-3,17 (m, IH), 3,21-3,31 (m, IH), 4,65 (bs, IH), 5,01 (bs, IH), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, IH), 7,63-7,70 (m, 2H); MS: m/z (MH") 376. Etapa 2: A uma solução de ácido (S)-2-terc-butóxicarbonilamino-
- 3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiônico (12,9 g, 34,3 mmol) em DMF (130 mL) adi- "" 15 cionou-se brometo de benzila (8,16 mL, 68,6 mmol) e NaHCO3 (5,77 g, 68,6 +
- mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com EtOAC.
A mistura foi lavada com H2O e salmoura, se- cada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi tratado com HCl 4M em dioxano (30 mL) e agitado por 2 horas.
A mistura de 20 reação foi concentrada e o resíduo resultante foi enxagüado com /Pr2O para originar benzil éster de ácido (S)-2-amino-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiônico (11.2 g). 'H RMN (40OMHZ, DMSO-C/6) çj 3,14 (dd, 1H, J = 7,7, 12,0 Hz), 3,27 (dd, 1H, J= 5,9, 12,0 Hz), 4,38 (dd, 1H, J= 5,9, 7,7 Hz), 5,15 (s, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 5H), 7,42-7,45 (m, IH), 7,51 (dd, 1H, J = 25 7,6, 7,6 Hz), 7,61-7,66 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,8, 1,8 Hz), 8,64 (bs, 2H); MS: m/z (MH") 366. Etapa 3: A uma solução de benzil éster de ácido (S)-2-amino-3- (3'-cloro-bifenil-4-il)-propiônico (10,0 g, 24,9 mmol) em diclorometano (100 mL) adicionou-se trietilamina (10,4 mL, 74,6 mmol) a 0 °C.
Após agitação por 30 10 min, adicionou-se (R)-2-(triflúormetilsulfonilóxi)propionato de etila (9,3 mL, 49,5 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 1 hora.
Trietilamina (10,4 mL, 74,6 mmol) e etil (R)-2-(trifNormetilsulfonilóxi)propionato (9,3 mL, 49,5 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas adicionais.
A mistura de reação foi Iavada com H2O e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coIuna de sÍlica gel (EtOAc/heptano) para originar benzil éster 5 de ácido (S)-3-(3'-c|oro-bifeni|A-i|)-2-((S)-1-etóxicarboni]-eti|amjno)- propiônico (10,6 g). 'H RMN (40OMHZ, CDC|3) Ci 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,89 (bs, IH), 2,95-3,07 (m, 2H), 3,38 (dd, 1H, J = 6,8, 14,8 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 4,06-4,17 (m, 2H), 5,06 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 4H), 10 7,35 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H, J = 1,5, 1,5 Hz); MS: m/z (MH") 466. Etapa 4: Uma suspensão de benzil éster de ácido (S)-3-(3'-cloro- bifenik4-il)-2-((S)-1-etóxicarboniketilamino)-propiônico (10,0 g, 21,5 mmol) e 5°/, de Pd em carbono (0,914 g) em EtOAc (200 mL) foi tratada com H2 (ba- " 15 lão) e agitada a 10-15 °C por 1,5 hora e à temperatura ambiente por 0,5 ho- - ra.
O precipitado resultante foi dissolvido em metanol e filtrado através de almofada de celite.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resí- duo obtido foi recristalizado de EtOAc para originar ácido (S)-3-(3'-cloro- bifenil-4-il)-2-((S)-1-etóxicarbonil-etilamino)-propiônico (5,6 g). O licor mãe foi 20 concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de sÍlica gel para originar uma quantidade adicional de ácido (S)-3-(3'-cloro- bifenil-4-il) 2 ((S)-1-etóxicarbonii-etilamino) propiônico (1,4 g). 'H RMN (40OMHz, DMSO-C/6) 15 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,85 (dd, 1H,j= 7,1, 14,1 Hz), 2,93 (dd, 1H,j= 6,3,13,6 Hz), 3,30-3,37(m, IH), 25 3,48 (dd, 1H, J = 6,5, 6,5 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,43 (m, IH), 7,48 (dd, 1H, j = 7,8, 7,8 Hz), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H, J = 2,0, 2,0 Hz); MS: m/z (MH") 376. lntermediário 2: Ácido (S)-2-((S)-1-terc-butóxicarbonil-etilamino)-3-(2',5'- dicloro-bifenil-4-il)-propiônico
: t,jL.H ' " u j. ~ ,JJ 1) Tf2O.
DCM I , "b ) J , ~ ,,J djjj Êl Dá'""' "t, Z, " ' t' '"""°: t.'r "' j' ":Z:Áj """" Ò"' O> """' b "' OH°
Os mesmos procedimentos descritos na etapa 1 (utilizou-se áci- do 2,5-diclorofenilborônico ao invés do ácido 3-clorofenilborônico) e na etapa 2 para a preparação do intermediário 1 foram empregados para preparar 5 hidrocloreto de benziléster de ácido ((S)-2-amino-3-(2',5'-dicloro-bifenil-4-il)- propiônico.
Etapa 3': (R)-2-(triflúormetilsulfonilóxi)propionato de t-butila foi preparado a partir do terc-butiléster de ácido (R)-2-hidróxi-propiônico (602 mg, 4,12 mmol), anidrido tríflico (0,696 mL, 4,12 mmol) e 2,6-lutidina (0,480 10 mL, 4,12 mmol) em DCM (5 mL). A uma suspensão de hidrocloreto de benzil éster de ácido ((S)-2-amino-3-(2',5'-dicloro-bifenik4-il)-propiônico (600 mg, >
. 1,38 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se trietilamina (0,574 mL, 4,12 mmol) a 0 "C.
Depois de agitação por 10 min, uma meia quantidade do recentemente preparado (R)-2-(triHúormetüsulfonilóxi)propionato de t-butila 15 foi adicionado à temperatura ambiente e agitado por 1 hora.
Trietilamina (0,574 mL, 4,12 mmol) e o resíduo de (R)-2- (trif|úormeti|su|foni|óxi)propionato de t-butila foram adicionados à temperatu- ra ambiente e agitou-se por 2 horas adicionais.
A mistura de reação foi lava- da com H2O e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida.
O 20 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica gel (EtO- Ac/heptano) para originar benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1-terc- butóxicarboni|-eti|amino)-3-(2',5'-dic|oro-bifeni|-4-i!)-propiônico (580 mg). 'H RMN (40OMHZ, CDCb) õ 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,41 (s, 9H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, J = 7,1, 13,9 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 5,09 (s, 25 2H), 7,20-7,42 (m, 12H); MS: m/z (MH") 528. Etapa 4': Uma suspensão de benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1- terc-butóxicarbonil-etilamino)-3-(2',5'-dic|oro-bifenil-4-i!)-propiônico (580mg, 1,10 mmol) e 5°/, Pd em carbono (0,146 g) em EtOAc (10 mL) foram tratados com H2 (balão) e agitados à RT por 1,5 horas. O precipitado resultante foi dissolvido em metanol e filtrado através de almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi recristalizado de EtOAC para originar ácido (S)-2-((S)-1-terc-butóxicarbonil-etilamino)-3-(2',5'- dicloro-bifenil-4-il)-propiônico (438 mg). 'H RMN (40OMHz, DMSO-c/6) õ 1,12 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,35 (s, 9H), 2,84 (dd, 2H, J = 7,3, 13,6 Hz), 2,95 (dd, 2H, J= 6,1, 13,6 Hz), 3,20 (dd, 1H,j= 6,8, 13,6 Hz), 3,48 (dd, 1H, J= 6,1, 7,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz) ; MS: m/z (MH")438. Os seguintes intermediários foram preparados empregando-se um procedimento similar ao intermediário 1 ou intermediário 2 com reagente ,apropriado: Inter- lntermediário Reagente HPLC-RT MS | mediá- I (condi- (M"1) rio N ção) lnter- Ácido fenilbo- 0,71 min 342 | mediá- I CP rônico foi (C) rio 3 empregado "°r#^i,° ao invés de Ácido (S)-3-bifenil-4-il-2- ácido 3- ((S)-1-etóxi clorofenilbo- carbonil-etilamino)- rônico na e- propiônico tapa 1 lnter-
F Ácido 2- 1,07 min 418 mediá- ,-O metóxi -5- (C) rio 4 - , > L flúor- x°r#^i,° fenilborônico foi emprega- Ácido (S)-2-((S)-1-terc- do ao invés butóxicarbonil-etilamino)-3- do ácido 3- (5'-flúor-2'-metóxi -bifenil-4- clorofenilbo- il)-propiônico rônico na e- tapa 1 lnter- lntermediário Reagente HPLC-RT MS mediá- (condi- (M+1) rio N ção) lnter- "I Ácido fenilbo- 1,05 min 370 mediá- l,j "" rônico foi (C) rio 5 empregado x°r#^i : ao invés do Ácido (S)-3-bifenil-4-il-2- ácido 3- ((S)-1-terc-butóxicarbonil- clorofenilbo- etilamino)-propiônico rônico na e- tapa 1 Int"'- Q íj' c' Etil éster de 1,39 min 466 mediá- f/ ácido (R)-2- (C) rio 6 -J r" hidróxi-4- "°r2^dH° fenil-butírico foi emprega- Etil éster de ácido (S)-2- do ao invés [(S)-1-carbóxi-2-(3'-cloro- de terc-butil bifeni|-4-i|)-eti|amino]A-feni|- éster de áci- butírico do (R)-2- hidróxi- propiônico na etapa 3' lnter- Terc-butil 1,15 min 418 >>ci mediá- éster de áci- (C) rio7 i r" do(R) 2- x°r#^bH° hidróxi- Terc-butil éster de ácido (S)- butírico foi 2-[(S)-1-carbóxi-2-(3'-cloro- empregado bifenil-4-il)-etilamino]- ao invés de butírico terc-butil és- ter de ácido (R)-2-hidróxi- propiônico na etapa 3'
lnter- Intermediário Reagente HPLC-RT MS mediá- (condi- (M+1) rio N ção) lnter- Etil éster de 1,27 min 452 ~ Cl mediá- ácido (R)-2- (C) rio 8 a ,C) hidróxi-3- "°r#^j: fenil- Ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenil- propiônico foi 4-il)-2-((S)-1-etóxicarbonil-2- empregado fenil-etilamino)-propiônico ao invés de terc-butil és- ter de ácido (R)-2-hidróxi- propiônico na etapa 3' lntermediário 9: [1-(4-Metóxi -benzil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina '"-n /hY-'"y ,N -N paraf ormaldeí do. /N"N HJY 7" dN N il PMEICI, C*CO,,DMF ( NaOMe, NaBH",, MeOH » T" (Í) k _f " '\
O O / / A uma suspensão de 5-amino-1H-tetrazol (1,50 g, 17,6 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados CS2CO3 (8,62 g, 26,4 mmol) e PMBCI (2,90 g, 18,5 mmol). Após agitação a 60°C por 3 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EÉOAC. A mistura foi lavada com H2O e salmoura, secada com Na2SO4, e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e o precipitado resultante foi coletado por filtração para originar 1-(4-metóxi-benzil)-1 H-tetrazol-5-ilamina (0,625 g). 'H RMN (40OMHZ, DMSO-C/6) õ 3,73 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz). A seguir, a uma suspensão de 1-(4-metóxi-benzil)-1H-tetrazol-5- ilamina (60Omg, 2,92 mmol) em MeOH (10 mL) foram adicionados parafor- maldeído (132 mg, 4,39 mmol) e metóxido de sódio (632 mg, 25°6 em peso em MeOH). A mistura foi refluxada por 30 min até que a suspensão se tor- nou uma solução clara. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e borohidreto de sódio (332 mg, 8,77 mmol) foi adicionado em porções.
A mis- tura de reação foi refluxada novamente por 15 min.
Depois de resfriada até temperatura ambiente, a reação foi finalizada com H2Õ.
A mistura foi diluída com EtOAC, parcialmente concentrada, e lavada com salmoura.
A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica gel (eluente: MeOH 1O°/o em DCM) para originar [1-(4-metóxi-benzil)-1H-tetrazol-5-il]- metil-amina (0,63 g). 'H RMN (40OMHZ, CDCl3) õ 3,00 (d, 3H, J = 5,3 Hz), 3,61 (bs, IH), 3,82 (S, 3H), 5,25 (S, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, j = 8,8 Hz); MS: m/z (MH") 220. Os seguintes intermediários foram preparados empregando um procedimento similar ao lntermediário 1 ou ao lntermediário 2 com o reagen- te apropriado: lnterme- Intermediário Reagente HPLC-RT MS diário N (condi- (M+1) ção) lnterme- í' Etil éster de á- 1,41min 482 diário 9 "J r, ;-í cido (R)-3- (C) > O^ d ~-» benzilóxi-2- hidróxi- °r7^c,° propiônico foi Ácido (S)-2-((S)-2- empregado ao benzilóxi-l- invés de etil és- etóxicarbonil-etilamino)- ter de ácido (R)- 3-(3'-cloro-bifenil-4-il)- 2-hidróxi- propiônico propiônico na etapa 3 lnterme- lntermediário Reagente HPLC-RT MS diário N (condi- (M+1) ção) lnterme- í' Etil éster de á- 0,56min 496 cido (R)-2- (C) '""°'° ~£) > O~ A » I hidróxi-3- metóxi- °r7^c,° propiônico foi Ácido (S)-3-(3'-cloro- empregada ao bifenil-4-il)-2-((S)-1- invés de etil és- etóxicarbonil-2-metóxi- ter de ácido (R)- etilamino)-propiônico 2-hidróxi- propiônico na etapa 3 lntermediário 11: Ácido (S)-3-(3'-cloro-bifenilA-il)-2-((S)-1-etóxicarbonil- etóxi)-propiônico
ÇJ Br Cl Pd(PPh}, ÁG"' ::9? l ~ aq. Na,CO,/DME ,ojY° + '> ~» a,,, , µ Bapa 2 u hojy°
OH OH
OH 3"c' a0rL:"4: íj\ ,, A L:HMDs/r:F £)' aapa 3 » '°"t:O "°r°'to H2/Pd/C/EtOAc µ Agjlc| """ ' "°ÍÍ^°JY°
O OH Etapal: A uma mistura de 4-bromo-L-fenilaianina (2,5 g, 10,24 mmol) e solvente de ácido acético (20 ml) e água (75 ml) em um banho de gelo, adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (2,120 g,
30,7 mmol) em água (20,00 ml). A mistura foi Ientamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Adicionou-se à suspensão, gota à gota, lentamente, metilamina em THF (20,48 ml, 41,0 mmol) e a mis- tura ficou clara e foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
A mistura foi 5 concentrada para remover THF e foi extraída com EtOAC.
A camada orgâni- ca combinada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio ani- dro, filtrada e concentrada para originar o produto bruto como um sóIido quase branco (off-white): 1,7 g (rendimento: 43%). Tempo de retenção de HPLC= 0,83 minutos (condição A); MS (m"2) = 246. 10 Etapa 2: A uma solução de ácido (S)-3-(4-bromo-fenil)-2-hidróxi- propiônico (1,5 g, 6,12 mmol) em DME (60 ml) à temperatura ambiente adi- cionou-se ácido 3-cIorobenzenoborônico (1,436 g, 9,18 mmol) e em seguida Na2CO3 aq. (6,12 ml, 12,24 mmol) e Pd(Ph3P)4 (0,212 g, 0,184 mmol). A mis- tura foi agitada a 85 °C durante a noite.
Adicionou-se à reação mais EtOAC e "" 15 acidificou-se com HCl 1N até o pH-5. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com suífato de sódio anidro, filtradas e combinadas.
O resíduo foi purificado por HPLC (ACN-H2O 20 até 80% (TFA 0,1°/o)) para originar o sólido branco: 550 mg (rendimento: 32°/o). Tem- po de retenção de HPLC= 1,23 minutos (condição A); MS (m-l) = 275. 20 Etapa 3: A uma solução de benzil éster de ácido (S)-3-(3'-cloro- bifenil-4-il)-2-hidróxi-propiônico (282 mg, 0,769 mmol) em THF (6 ml) a -78 °C adicionou-se L1HMDS/THF (1,999 ml, 1,999 mmol) e a mistura amarela resultante foi agitada a -78 °C por 25 minutos, depois adicionou-se propano- ato de (R)-etija-2-(trif|úormeti|su|foni|óxi) (0,860 ml, 4,61 mmol) a -20 °C.
Em 25 1 hora a reação estava quase completa.
A reação foi apagada com NH4C| sat. e foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC (ACN- H2O 75 até 100% (TFA 0,1%)) para originar o produto: 140 mg (rendimento: 39%). Tempo de retenção de HPLC= 1,57 minutos (condição C); MS (m+1) 30 = 467. Etapa 4: Uma mistura de benziléster de ácido (S)-3-(3'-cloro- bifenilA-il)-2-((S)-1-etóxicarbonil-etóxi)-propiônico e Pd/C úmido 10°/o em
EtOAC foi hidrogenado sob um balão de H2 por 30 minutos. A reação foi fil- trada do catalisador e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (ACN- H2õ 15 até 70% (TFA 0,1°/o)) para originar um óleo: 128 mg. Tempo de re- tenção de HPLC= 1,07 minutos (condição C); MS (m-l) = 375.
lntermediário 12: Ácido (S)-3-(3'-c|oro-bifeni|A-il)-2-((S)-2-metanosu|foni| a- mino-1-metil-2-oxo-etilamino)-propiônico ci Cl " ^ ~ ~ j CJ ,>1 "J 1)Trifosgênio, N.HCO,aq, dcm 4 " T TFA. dc m = V ~1 2) Metanossulfonamida, E4\l , dcm °ú^í; W J ""' ' " '°rcto """ ' a Cl Cl i i , , , - ÇÍ~" =" . , .: F í9 "P :'":r?jí:o """ O"'""0 y7 d, Etapa 1: A uma solução de benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1- terc-butóxicarbonj|-eti|amino)-3-(3'-c|oro-bifenil-4-i1)-propiônico (1,12 g, 2,27 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (5 mL). Depois de ser agitada por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica gel (eluente: MeOH 1O°/o em DCM) para originar benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1-carbóxi-eti|amino)-3-(3'-c|oro-bifeni|A-i|)- propiônico. MS: m/z (MH") 438; Tempo de retenção de HPLC 0,73 min (H- PLC condição C). Etapa 2: A uma solução de benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1- carbóxi-etilamino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-propiônico (600 mg, 1,37 mmol) em DCM (7 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2mL) adicionou-se tri- fosgeno (407 mg, 1,37 mmol)- Após ser agitada por 0,5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e agitada por 0,5 horas adicionais até que a geração de gás tivesse sido completada. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada. Esta foi dissolvida em DCM (7 mL) e adicionou-se metanosulfonamida (195 mg, 2,06 mmol). Depois de ser agita-
da a RT por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura.
A camada orgânica foi secada com Na2SO4, concentrada e purifi- cada por cromatografia em coluna de sÍlica gel (eluente: MeOH 1O°/o em DCM) para originar benzil éster de ácido (S)-3-(3'-c|oro-bifeni|-4-i|)-2-((S)-2- 5 metanosulfoni|amino-1-metil-2-oxo-etj|amino)-propiônico.
MS: m/z (M H") 515; Tempo de retenção de HPLC 1,58 min (HPLC condição A). Etapa 3: Esta foi dissolvida em EtOAC.
Pd-C 5°/0 (146 mg) foi a- dicionada e hidrogenada com balão H2 a RT por 1 hora.
A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e o filtrado foi concentrado.
O sólido 10 resultante foi recristaiizado de MeOH para originar o ácido (S)-3-(3'-cloro- bifeni|-4-ii)-2-((S)-2-metanosulfoni|amino-1-meti|-2-oxo-eti|amino)-propiônico.
MS: m/z (MH") 425; Tempo de retenção de HPLC 1,14 min (HPLC condição A). lntermediário 12-2: benzil éster de ácido (S)-2-((S)-1-terc-butóxicarbonil- " 15 etilamino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-iI)-propiônico ? Cl /I iI d-G "" - +, g!y" :::k:n ' °27 to O intermediário 12-2 foi preparado empregando um procedimen- to similar ao lntermediário 1 e lntermediário 2 com o reagente apropriado.
MS: nVz (MH") 494; Tempo de retenção de HPLC 1,50 min (HPLC condição 20 C). Pode ser observado que os compostos da invenção são úteis como inibidores da atividade da endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11) e por- tanto são úteis no tratamento de doenças e condições associadas com a atividade da endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11) tal como as doenças di- 25 vulgadas aqui.
Será compreendido que a invenção foi descrita por meio de e- xemplos somente e que modificações podem ser feitas ainda que permane- cendo dentro do âmbito e do espírito da invenção.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I'): o o x'jY" 7"^gr' R1 I R4 \C (R6)" \ (R2)m / i' 5 em que: X' é OH, -O-C1-7atqu|la, -NR'R ' , -NHS(O)2-C1-7a|qui|a ou - . NHS(O)2-benzi|a, em que R" e Rb para cada ocorrência são, independente- mente, H ou C1-7a|qui|a; · R' é H, C1-6 alquila ou C6-10-ari|-C1-6 alquila, em que alquila é op- " 10 cionalmente substituída com benzilóxi, hidróxi ou C1-6 alcóxi; para cada ocorrência, R' é, independentemente, C1-6-a|cóxi, hi- dróxi, halo, C1-6-a|qui|a, ciano ou trifluormetila; A'éOouNR'; R4 e R5 são, independentemente, H ou C1-6 alquila; 15 A1 é uma ligação ou cadeia C1-3a|quiIeno; R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, C6-10-arila ou C3-7- cicloalquila, em que cada heteroarila, arila ou cicloalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|quiIa, C1-6a|cóxi, hidróxi, 20 CO,H e CO,C,-6alqui|a; R6 para cada ocorrência é, independentemente, halo, hidróxi, Cj- 7a|cóxi, halo, C1-7alqui|a ou ha|o-C1-7a|qui|a; ou R4, A1-R3, juntamente com o nitrogênio ao qual R4 e A1-R3 estão ligados, formam uma heterociclila com 4 até 7 membros ou uma heteroarila 25 com 5 até 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6aiqui|a, c1-6a|cóxj, hidróxi, CO2H e CO2C1-
6a|qui|a; e méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula I: O R5 O x'À!jn:^'"R' \C:l(R')' \ <j (R2)" j em que: ¥ " X' representa OH ou O-C1-6-a|qui|a: .
." 10 R' é H, C1-6 alquila ou C6-10-ari|-C1-6 alquila; para cada ocorrência, R2 é, independentemente, C1-6-a|cóxi, hi- dróxi, halo, C1-6-a|quila, ciano ou trifluormetila; R' e R5 são, independentemente, H ou C1-6 alquila; A1 é uma Iigação ou cadeia C1-3a|qui!eno; 15 R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, C6-10-ari|a ou C3-7- cic|oa]qui|a, em que cada heteroarila, ariia ou cicloalquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6alqui]a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6a|qui|a; 20 R6 para cada ocorrência é, independentemente, halo, hidróxi, Cj- 7a|cóxi, halo, C1-7a|qui|a ou ha|o-C1-7a|qui|a; ou R4, A1-R3, juntamente com o nitrogênio ao qual R4 and A1-R3 es- tão ligados, formam uma heterociclila com 4 até 7 membros ou uma heteroa- rila com 5 até 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído 25 com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6a|qui|a; e méOouuminteirode1até5; séOouuminteirode1até4;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- 5 do pelo fato de que apresenta a fórmula Il: o r' o x1jLrÁDY^'R3 " "Ú¢" \ <J (R2)m I I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4.Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula lll: o r' o -" "AíjL:; ,: (R2)p X2 10 em que X2 é halo e p é 0 ou um inteiro de 1 até 4, ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- Io fato de que apresenta a fórmula lV: o r' o ,1ArLjL7-^'R3 "' L I 'i,("3' \ < »"(r'), X2 15 lV ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que:
X' representa OH ou O-C1-6-a|qui|a; R1 é H ou C1-6 alquila; R2 para cada ocorrência é, independentemente, C1-6-a|cóxi, hi- dróxi, halo, C1-6-a|qui|a, ciano ou trifluormetila; 5 R' e R' são, independentemente, H ou C1g alquila; A1 é uma ligação ou cadeia de C1-3aiqui|eno; R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6a|qui|a, halo, ha|oC1-6a|qui|a, C1-6a|cóxi, hidróxi, 10 CO2H e CO2C1-6a|qui|a; R6 para cada ocorrência é, independentemente, halo, hidróxi, Cj- 7alcóxi, halo, C1-7a|quila ou ha|o-C1-7a|qui|a; méOouuminteirode1até5;
P - séOouuminteirode1até4;ou '"" 15 sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
R W
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: A1 é uma ligação ou CH2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 20
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila ou etila, R5 e R4 são H; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 25 a 8, caracterizado pelo fato de que: R' é um anel heteroarila de 5 membros selecionado do grupo que consiste em oxazola, pirrola, pirazola, isooxazola, triazola, tetrazola, o- xadiazola, tiazola, isotiazola, tiofeno, imidazola e tiadiazola; cada qual é op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente 30 selecionados do grupo que consiste em C1-6a|quila, halo, ha]oC1-6a|qui|a, Cj- 6a|cóxi, hidróxi, CO2H e CO2C1-6alquila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R3 é tetrazola; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos. 5
11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 10, caracterizado pelo fato de que: X2 é Cl, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- lO ções 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
13. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou . - sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um ou mais agentes tera- '"" 15 peuticamente ativos selecionados de inibidor de redutase HMG-CO-A, um
W bloqueador do receptor de angiotensina, inibidor da enzima conversora de angiotensina, um bloqueador do canal de cálcio, um antagonista de endote- lina, um inibidor de renina, um diurético, um ApoA-I mimético, um agente antidiabético, um agente redutor da obesidade, um bloqueador do receptor 20 de aldosterona, um bloqueador do receptor de endotelina, um inibidor da aldosterona sintase, um inibidor de CETP e um inibidor de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5).
14. Método de inibição da atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. em um indivíduo em necessidade deste, caracterizado pelo 25 fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Método de tratamento de um distúrbio ou uma doença asso- ciada à atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. em um indivíduo 30 em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende: a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe- lo fato de que o distúrbio ou a doença são selecionados dentre hipertensão, hipertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, 5 hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, fa- lha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiên- cia renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, sÍndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinureia de doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e 10 doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastó- lica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra- ventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, © remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do mio- . · .' cárdio (Ml), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal, edema ". " - 15 cÍclico, doença de Menières, hiperaldosteronismo, hipercalciúria, ascite, « . glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriátrica, 20 obesidade e distúrbios gastrointestinais, cicatrização de feridas, choque sép- tico, disfunções da secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cÍsti- ca, restenose, diabetes do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabé- ticas, aterosclerose, disfunção sexual masculina e feminina.
17. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 25 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
18. Uso do composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um distúrbio ou doença 30 associada com a atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. em um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fa-
to de que o distúrbio ou doença são selecionados dentre hipertensão, hiper- tensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hi- pertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, falha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiência 5 renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, síndrome nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinu reia de doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastó- lica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra- lO ventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do mio- cárdio (MI), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal, edema
W cÍclico, doença de Menières, hiperaldosteronismo, hipercalciúria, ascite, - glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- : "" 15 eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva « . do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, depressão, condição psicótica, demência, confusão geriátrica, obesidade, distúrbios gastrointestinais, cicatrização de feridas, choque séptico, disfunções da se- creção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cÍstica, restenose, diabetes 20 do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabéticas, aterosclerose, dis- função sexual masculina e feminina.
20. Uso do composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ca- racterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a 25 inibição da atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11.
21. Uso do composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ca- racterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou uma doença associada à atividade da endo- 30 peptidase neutra EC. 3.4. 24.11.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fa- to de que o distúrbio ou a doença são selecionados dentre hipertensão, hi-
pertensão resistente, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, hipertensão sistólica isolada, doença vascular periférica, falha cardíaca, fa- lha cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, angina, insuficiên- cia renal, falha renal, nefropatia diabética, nefropatia não diabética, sÍndrome 5 nefroica, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinureia de doença renal primária, hipertensão vascular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio final (ESRD), disfunção endotelial, disfunção diastó- lica, cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supra- ventricular e ventricular, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, flúter atrial, 10 remodelagem vascular prejudicial, estabilização de placas, infarto do mio- cárdio (Ml), fibrose renal, doença renal policística (PKD), falha renal, edema cÍclico, doença de Menières, hiperaldosteronismo, hipercalciúria, ascite, m glaucoma, distúrbios menstruais, trabalho de parto prematuro, pré- ·
W ·' eclâmpsia, endometriose, e distúrbios reprodutivos, asma, apneia obstrutiva "" 15 do sono, inflamação, leucemia, dor, epilepsia, distúrbios afetivos, tais como r . depressão e condição psicótica, tal como demência e confusão geriátrica, obesidade e distúrbios gastrointestinais, cicatrização de feridas, choque sép- tico, disfunções da secreção de ácido gástrico, hiperreninemia, fibrose cÍsti- ca, restenose, diabetes do tipo-2, sÍndrome metabólica, complicações diabé- 20 ticas, ateroscierose, disfunção sexual masculina e feminina.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso como ingrediente ativo em uma composição farmacêuti- ca útil para inibição da atividade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. 25
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para uso como ingrediente ativo em uma composição farmacêuti- ca útil para o tratamento de um distúrbio ou uma doença associada à ativi- dade da endopeptidase neutra EC. 3.4. 24.11. 30 25. lnvenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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