JP2014509647A - (α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ)ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物 - Google Patents
(α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ)ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2011年3月28日に出願された米国仮特許出願第61/468,502号;2011年9月2日に出願された第61/530,859号;及び2011年11月16日に出願された第61/560,699号の優先権の恩典を主張するものであり;これらの各々の開示は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本明細書で提供されるのは、(α-置換アラルキルアミノ又はヘテロアリールアルキルアミノ)ピリミジニル及び1,3,5-トリアジニルベンズイミダゾール、並びにそれらの医薬組成物、調製、及び増殖性疾患を治療するための薬剤又は薬物としての使用である。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)は、ホスホイノシチドの3-ヒドロキシルをリン酸化する一群の脂質キナーゼである。それらは、少なくとも3つのクラス(クラスI、II、及びIII)に分類され、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす(Stephensらの文献、Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357)。クラスI酵素は、その活性化の機構に基づいて、クラスIa及びIbにさらに分類される。クラスIa PI3Kは、調節p85サブユニットと複合体を形成する触媒サブユニット(p110α、p110β、又はp110δ)からなるヘテロ二量体構造であり、一方、クラスIb PI3K(p110γ)は、構造的に類似しているが、p85調節サブユニットを欠き、代わりにヘテロ三量体Gタンパク質のβγサブユニットによって活性化される(Walkerらの文献、Mol. Cell. 2000, 6, 909)。
本明細書で提供されるのは、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
0 R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、及びR5g中の各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々の置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
本明細書に記載の開示を理解しやすくするために、いくつかの用語を以下に定義する。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、及びR5g中の各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々の置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
但し、該化合物は、4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(2-フェニル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンでも、6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4-((R)-3-(メトキシメチル)モルホリノ)フェニル)エチル)-2-モルホリノピリミジン-4-アミンでもなく;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義されているような、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている。
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
但し、X、Y、及びZがNであり、かつR5aが水素であるとき、R5bはピロリジニルではなく;並びにX及びZがNであり、YがCHであり、かつR5aが水素であるとき、R5bは、4-((R)-3-(メトキシメチル)モルホリノ)フェニルではなく;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義されているような、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている。
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義されているような、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている。
X、Y、及びZは、Nであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、もしくはヘテロアリール;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義されているような、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、m、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。一実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、m、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。一実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1である。
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5f、及びR5g中の各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々の置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、C6-14アリール又はヘテロアリール;かつ
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、及びR5c中の各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々の置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、及びmは、各々、本明細書で定義されている通りである)。一実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、及びmは、各々、本明細書で定義されている通りである)。一実施態様において、mは0である。別の実施態様において、mは1である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、及びR5cは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、及びR5cは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R5c、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R5c、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、及びR5cは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、及びR5cは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成し;かつ
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成し;かつ
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5d、R5e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5d、R5e、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは水素であり;
R5d及びR5eはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルを形成し;かつ
R1、R2、R3、R4、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5f、R5g、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-10シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C1-10シクロアルキルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R5f、R5g、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-10シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C1-10シクロアルキルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R5f及びR5gは水素であるか;又はR5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクルペンチル(cyclpentyl)、もしくは、シクロヘキシルを形成し;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、X、Y、及びZは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、C6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bはメチルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
(式中、R1、R2、R3、R4、R6、R5a、R5b、R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素である。
R1は、水素又は-OR1aであり、ここで、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRxであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つはNであり;ここで、Rxは、水素、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6は、1以上のハロで任意に置換されたC6-14アルキルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、又は5もしくは6員ヘテロシクリルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
R1は、水素又はメトキシであり;
R2は水素であり;
R3及びR4は水素であり;
R6はジフルオロメチルであり;
R5a及びR5bは、各々独立に、水素又はC6-14アルキルであり;
R7aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、イミダゾリル、ピロゾリル(pyrozolyl)、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;
R7b、R7c、R7d、及びR7eは水素であり;かつ
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCHである。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び医薬として許容し得る賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤、又は安定化剤を含む、医薬組成物である。
経口投与用に本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書で使用されるように、経口投与には、口腔内投与、舌投与、及び舌下投与も含まれる。好適な経口剤形としては、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、該医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液、有機酸、及び二酸化炭素源を含む、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は埋込みにより、非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で使用される局所投与としては、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼、耳介、経皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用されるように、用語「修飾放出」は、同じ経路で投与したとき、活性成分(複数可)の放出の速度又は場所が、即時剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾放出剤形としては、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速及び高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃内滞留剤形が挙げられるが、これらに限定されない。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知の種々の修飾放出デバイス及び方法を用いて調製することができ、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度は、該活性成分(複数可)の粒径及び多形を変化させることによって修飾することもできる。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる(「制御薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」, 第2巻, Mathiowitz編, Wiley, 1999中のTakadaらの文献を参照されたい)。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができ、該デバイスには、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出しコアシステム(ECS)が含まれるが、これらに限定されない。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの成分:(a)活性成分を含むコア;及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを備えた半透膜を有する。該半透膜は、該送達ポート(複数可)からの押出しによる薬物の放出を生じさせるように、使用の水性環境から該コアへの水の流入を制御する。
修飾放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、該デバイスは、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレット含む。そのような多粒子は、乾式及び湿式造粒、押出し/球状化、ローラー圧縮、融解凝固、並びにスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知のプロセスによって作製することができる。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery); Marcel Dekker: 1994;及び薬学的ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology); Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
リポソーム、再封赤血球、及び抗体に基づく送達系を含む、本明細書で提供される医薬組成物は、治療すべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。例としては、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む、方法である。
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかを問わず、同時代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的に、限定されないが、以下の略語を、実施例中で、及び本明細書の全体を通じて使用することができる:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度);eq.(当量);mmol(ミリモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);hr又はhrs(時間(hour)又は時間(hours));min(分);及びMS(質量分析法)。
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(1-フェニルエチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA1の合成
(S)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(1-フェニルエチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA2の合成
(R)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(1-フェニルエチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA3の合成
(S)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(1-フェニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA5の合成
(R)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(1-フェニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA6の合成
(R)-メチル2-((4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセテートA11の合成
(S)-メチル2-((4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセテートA12の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA7の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(2-(ナフタレン-2-イル)プロパン-2-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンA13の合成
N-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA8の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-(4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA9の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA22の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-フェニルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA14の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA16の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA25の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA19の合成
N-(1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA24の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(o-トリル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA18の合成
N-(1-(4-クロロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA23の合成
N-(1-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA20の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA21の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA26の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA27の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA15の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-2-フェニルプロピル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA29の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-(1-フェニルシクロプロピル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA30の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA17の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA33の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(ビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA47の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA39の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-m-トリルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA49の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA50の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA51の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA52の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(ピリジン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA40の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA41の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA43の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA44の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA45の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA46の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2'-フルオロビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA59の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2'-メチルビフェニル-2-イル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA60の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(6'-クロロビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA61の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(6'-クロロビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA62の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(ピリミジン-5-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA63の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA64の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(3'-(モルホリノメチル)ビフェニル-2-イル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA65の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(3'-メトキシビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA66の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4'-メトキシビフェニル-2-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA67の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(ピペリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA68の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA35の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA70の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA71の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA72の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA73の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(ピロリジン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA74の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-メチル-1-(2-(1-メチルピロリジン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA75の合成
4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(2-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-アミンA76の合成
ルシフェラーゼに基づく発光アッセイ
PI3Kは、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PIP2)とATPからホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PIP3)とADPへの変換を触媒する。全てのアッセイについて、反応バッファーは、50mM HEPES、pH 7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS、及び2mM DTTを含んでいた。試験用化合物を100%DMSOに溶解させて、連続希釈し(合計10種の濃度)、その後、1:25で該反応バッファーに希釈した。
PI3KβのELISAアッセイ
細胞PI3Kβ活性は、AKT(Ser473)のリン酸化を細胞内ELISAアッセイを用いて測定することにより決定した。PC-3(前立腺癌)細胞は、ATCC(ATCC # CRL-1435)から入手した。成長培地は、10%胎仔ウシ血清、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び1×MEM非必須アミノ酸を補充したDMEM(CellGro # CV-10-013-CV)であった。リン酸緩衝食塩水(PBS)は、2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二塩基性、無水)、28mM K3PO4(一塩基性、無水)、pH 7.2を含んでいた。10×刺激混合物は、無血清DMEM培地(CellGro # CV-10-013-CV)に希釈した50μM LPA(Cayman # 62215)を含んでいた。試験用化合物を100%DMSOに溶解させて、連続希釈し(合計10種の濃度)、その後、無血清DMEM中で2×最終アッセイ濃度に希釈した。2×固定溶液は、PBSに希釈した8%ホルムアルデヒド(Amresco # M134)を含んでいた。透過化溶液は、0.1%Triton X-100を補充したPBSを含んでいた。ブロッキングバッファーは、LiCor社(LiCor # 927-40000)から入手した。洗浄バッファーは、0.1%Tween-20を補充したPBSを含んでいた。一次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:500及び1:2000で希釈した、ウサギ抗pAKTS473モノクローナル抗体(Cell Signaling # 4060)及びマウス抗トータルS6(Santa Cruz # 74459)であった。二次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:2000及び1:1000で希釈した、IRDye 800CWコンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(LiCor # 926-32211)及びIRDye 680LTコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(LiCor # 926-68020)であった。
PI3KδのELISAアッセイ
細胞PI3Kδ活性は、サンドイッチ酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて、AKT(Thr308)のリン酸化を測定することにより決定した。Raji(バーキットリンパ腫)細胞は、ATCC(ATCC # CCL-86)から入手した。リン酸緩衝食塩水(PBS)は、2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二塩基性、無水)、及び28mM K3PO4(一塩基性、無水)、pH 7.2を含んでいた。洗浄バッファーは、0.05%Tween-20を補充したPBSを含んでいた。ブロッキングバッファーは、1%BSAを補充した洗浄バッファーを含んでいた。10×刺激混合物は、無血清RPMI培地(CellGro # CV-10-040-CV)に希釈した5μg/mLの抗ヒトIgM抗体(Sigma # I2386)を含んでいた。試験用化合物を100%DMSOに溶解させて、連続希釈し(合計10種の濃度)、その後、無血清RPMI中で5×最終アッセイ濃度に希釈した。
PI3KαのELISAアッセイ
PI3Kアルファ(PI3Kα)活性は、AKT(Thr308)のリン酸化を細胞内ELISAアッセイを用いて測定することにより決定した。MDA-MB-453(乳癌)細胞は、ATCC(ATCC # HTB-131)から入手した。成長培地は、10%胎仔ウシ血清、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び1×MEM非必須アミノ酸を補充したDMEM(CellGro # CV-10-013-CV)であった。リン酸緩衝食塩水(PBS)は、2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二塩基性、無水)、及び28mM K3PO4(一塩基性、無水)、pH 7.2を含んでいた。刺激混合物(10×)は、無血清DMEM培地(CellGro # CV-10-013-CV)に希釈した1000ng/mLのLONG(登録商標) R3ヒトIGF-1(Sigma # I1271)であった。試験用化合物を100%DMSOに溶解させて、連続希釈し(合計10種の濃度)、その後、無血清DMEM中で2×最終アッセイ濃度に希釈した。固定溶液(2×)は、PBSに希釈した8%ホルムアルデヒド(Amresco # M134)であった。透過化溶液は、0.1%Triton X-100を補充したPBSであった。ブロッキングバッファーは、LiCor社(LiCor # 927-40000)から入手した。洗浄バッファーは、0.1%Tween-20を補充したPBSであった。一次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:500及び1:2000で希釈した、ウサギ抗pAKTT308モノクローナル抗体(Cell Signaling # 2965)及びマウス抗トータルS6(Santa Cruz # 74459)であった。二次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:2000及び1:1000で希釈した、IRDye 800CWコンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(LiCor # 926-32211)及びIRDye 680LTコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(LiCor # 926-68020)であった。
PI3KγのELISAアッセイ
PI3Kガンマ(PI3Kγ)活性は、AKT(Ser473)のリン酸化を細胞内ELISAアッセイを用いて測定することにより決定した。RAW 264.7(マウスマクロファージ)細胞は、ATCC(ATCC # TIB-71)から入手した。成長培地は、10%胎仔ウシ血清、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び1×MEM非必須アミノ酸を補充したDMEM(CellGro # CV-10-013-CV)であった。リン酸緩衝食塩水(PBS)は、2.7M NaCl、54mM KCl、86mM Na3PO4(二塩基性、無水)、及び28mM K3PO4(一塩基性、無水)、pH 7.2を含んでいた。刺激混合物(10×)は、無血清DMEM培地(CellGro # CV-10-013-CV)に希釈した500ng/mLの組換えヒト補体成分C5a(R&D systems # 2037-C5-025)であった。試験用化合物を100%DMSOに溶解させて、連続希釈し(合計10種の濃度)、その後、無血清DMEM中で2×最終アッセイ濃度に希釈した。固定溶液(2×)は、PBSに希釈した8%ホルムアルデヒド(Amresco # M134)であった。透過化溶液は、0.1%Triton X-100を補充したPBSであった。ブロッキングバッファーは、LiCor社(LiCor # 927-40000)から入手した。洗浄バッファーは、0.1%Tween-20を補充したPBSであった。一次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:500及び1:2000で希釈した、ウサギ抗pAKTS473モノクローナル抗体(Cell Signaling # 4060)及びマウス抗トータルS6(Santa Cruz # 74459)であった。二次抗体溶液は、ブロッキングバッファーに、それぞれ1:1000及び1:2000で希釈した、IRDye 800CWコンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(LiCor # 926-32211)及びIRDye 680LTコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(LiCor # 926-68020)であった。
Claims (127)
- 式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
X、Y、及びZは、各々独立に、N又はCRXであり、但し、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であり;ここで、RXは、水素又はC1-6アルキルであり;
R1及びR2は、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;ここで、各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
R3及びR4は、各々独立に、水素もしくはC1-6アルキルであるか;又はR3及びR4は連結して、結合、C1-6アルキレン、C1-6ヘテロアルキレン、C2-6アルケニレン、もしくはC2-6ヘテロアルケニレンを形成し;
R5aは、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5bは、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5cは、-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)又は-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり;
R5d及びR5eは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R5f及びR5gは、各々独立に、(a)水素もしくはハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c;もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは(d)1回出現するR5f及び1回出現するR5gが同じ炭素原子に結合しているとき、該R5f及びR5gは、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し;
R6は、水素、C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-S(O)-C1-6アルキル、又は-SO2-C1-6アルキルであり;
mは、0又は1であり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R6、RX、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、及びR5g中の各々のアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々の置換基Qは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaでさらに任意に置換されているヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。 - 4-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-N-(2-フェニル-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,3,5-トリアジン-2-アミンでも、6-(2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-(4-((R)-3-(メトキシメチル)モルホリノ)フェニル)エチル)-2-モルホリノピリミジン-4-アミンでもない、請求項1記載の化合物。
- R5bが、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、もしくはヘテロアリール;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-S(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cである、請求項1記載の化合物。
- R5a及びR5bが、各々独立に、(a)ハロ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cである、請求項1記載の化合物。
- R5a及びR5bが、各々、1以上のハロで任意に置換されたメチルである、請求項4記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5f及びR5gが各々水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換されたフェニルである、請求項15記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換されたナフチルである、請求項15記載の化合物。
- R5cが-(CR5fR5g)n-(C6-14アリール)であり、ここで、該アリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5cが-(CH2)-フェニルであり、ここで、該フェニルは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項18記載の化合物。
- R5cが-(CH2)-ナフチルであり、ここで、該ナフチルは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項18記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項21記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換された5員又は6員ヘテロアリールである、請求項21記載の化合物。
- R5cが、1以上の置換基Qで任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項21記載の化合物。
- R5cが-(CR5fR5g)n-ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R5cが-(CR5fR5g)n-(単環式ヘテロアリール)であり、ここで、該ヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項25記載の化合物。
- R5cが-(CR5fR5g)n-(5員又は6員ヘテロアリール)であり、ここで、該ヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項25記載の化合物。
- R5cが-(CR5fR5g)n-(二環式ヘテロアリール)であり、ここで、該ヘテロアリールは、1以上の置換基Qで任意に置換されている、請求項25記載の化合物。
- 式VIIの構造を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは
互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する)。 - 式XIの構造を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
R7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eは、各々独立に、(a)水素、シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであるか;或いは
互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する)。 - R7aが、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキル、又は-OR1aである、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
- R7aが水素である、請求項35記載の化合物。
- R7aが、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cである、請求項35記載の化合物。
- R7aが、(i)ハロ;(ii)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(iii)-OR1aもしくは-NR1bR1cである、請求項35記載の化合物。
- R7bが、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキル、又は-OR1aである、請求項32〜38のいずれか一項記載の化合物。
- R7bが水素である、請求項39記載の化合物。
- R7cが、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキル、又は-OR1aである、請求項32〜40のいずれか一項記載の化合物。
- R7cが、水素、ハロ、又は-OR1aである、請求項41記載の化合物。
- R7cがクロロである、請求項41記載の化合物。
- R7cが、1以上の置換基Qで任意に置換された-O-C1-6アルキルである、請求項41記載の化合物。
- R7dが、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキル、又は-OR1aである、請求項32〜44のいずれか一項記載の化合物。
- R7dが水素である、請求項45記載の化合物。
- R7eが、水素、ハロ、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキル、又は-OR1aである、請求項32〜46のいずれか一項記載の化合物。
- R7eが水素である、請求項47記載の化合物。
- 互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、及びR7eのうちの2つが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C3-10シクロアルケニル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
- R7a及びR7bが、それらが結合している炭素原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールを形成する、請求項49記載の化合物。
- R7b及びR7cが、それらが結合している炭素原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールを形成する、請求項49記載の化合物。
- R5aが水素である、請求項1〜3及び6〜51のいずれか一項記載の化合物。
- R5aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物。
- R5aが、水素、メチル、又はエチルである、請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項1〜4及び6〜54のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項55記載の化合物。
- R5bが-C(O)OR1aである、請求項1〜4及び6〜54のいずれか一項記載の化合物。
- R5bが-C(O)O-C1-6アルキルである、請求項57記載の化合物。
- R5bが-C(O)OCH3である、請求項57記載の化合物。
- R5aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜62のいずれか一項記載の化合物。
- R5aがメチルである、請求項63記載の化合物。
- R5bが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜64のいずれか一項記載の化合物。
- R5bがメチルである、請求項65記載の化合物。
- R5a及びR5bがメチルである、請求項60〜66のいずれか一項記載の化合物。
- R7aが、水素、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の置換基Qで各々任意に置換されている、請求項60〜67のいずれか一項記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである、請求項68記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたフェニルである、請求項69記載の化合物。
- R7aが、フェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、2-メチルフェニル、2-(3-ジメチルアミノプロピル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-フロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、又は3-モルホリン-4-イルメチルフェニルである、請求項69記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項68記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項72記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された5員又は6員ヘテロアリールである、請求項72又は73記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、イミダゾリル、ピロゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルである、請求項74記載の化合物。
- R7aが、イミダゾール-1-イル、ピロゾール-4-イル、1-メチル-ピロゾール-4-イル、2-メチルピロゾール-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2-フルオロピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-4-イル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、ピリミジン-5-イルである、請求項74記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項68記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項77記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された5員又は6員ヘテロシクリルである、請求項77又は78記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項79記載の化合物。
- R7aが、ピロリジン-3-イル、1-メチルピロリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-エチルピペリジン-4-イル、1-イソプロピルピペリジン-4-イル、1-アセチルピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、又は4-メチルピペラジン-1-イルである、請求項79記載の化合物。
- R7bが、水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜81のいずれか一項記載の化合物。
- R7bが水素である、請求項82記載の化合物。
- R7cが、水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜83のいずれか一項記載の化合物。
- R7cが水素である、請求項84記載の化合物。
- R7dが、水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜85のいずれか一項記載の化合物。
- R7dが水素である、請求項86記載の化合物。
- R7eが、水素、ハロ、又は1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項60〜87のいずれか一項記載の化合物。
- R7eが水素である、請求項88記載の化合物。
- R7aが、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつR7b、R7c、R7d、及びR7eが水素である、請求項60〜62のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜90のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-OR1aである、請求項1〜90のいずれか一項記載の化合物。
- R1が-O-C1-6アルキルである、請求項92記載の化合物。
- R1がメトキシである、請求項92記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜94のいずれか一項記載の化合物。
- R2が-NR1bR1cである、請求項1〜94のいずれか一項記載の化合物。
- R2がアミノである、請求項96記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜97のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜98のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項1〜99のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである、請求項100記載の化合物。
- R6がジフルオロメチルである、請求項100記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜102のいずれか一項記載の化合物。
- XがCRXである、請求項1〜102のいずれか一項記載の化合物。
- XがCHである、請求項104記載の化合物。
- YがNである、請求項1〜105のいずれか一項記載の化合物。
- YがCRXである、請求項1〜105のいずれか一項記載の化合物。
- YがCHである、請求項107記載の化合物。
- ZがNである、請求項1〜108のいずれか一項記載の化合物。
- ZがCRXである、請求項1〜108のいずれか一項記載の化合物。
- ZがCHである、請求項110記載の化合物。
- X、Y、及びZがNである、請求項1〜102のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物;或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 単回用量投与用に製剤化される、請求項114記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化される、請求項114又は115記載の医薬組成物。
- 経口剤形として製剤化される、請求項116記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が錠剤又はカプセル剤である、請求項117記載の医薬組成物。
- 第二の治療剤をさらに含む、請求項114〜118のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 対象におけるPI3K媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物又は請求項114〜118のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記PI3K媒介性の障害、疾患、又は疾病が炎症性疾患である、請求項120記載の方法。
- 前記化合物又は前記組成物を第二の治療剤と組み合わせて投与する、請求項120又は121記載の方法。
- PI3K酵素活性を調節する方法であって、PI3K酵素を請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物又は請求項114〜118のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記PI3Kが野生型である、請求項120〜123のいずれか一項記載の方法。
- 前記PI3KがPI3K変異体である、請求項120〜123のいずれか一項記載の方法。
- 前記PI3KがクラスI PI3Kである、請求項120〜125のいずれか一項記載の方法。
- 前記PI3Kがp110γである、請求項126記載の方法。
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