JP2023521081A - １，３，５－トリアジニルベンズイミダゾールの調製 - Google Patents

１，３，５－トリアジニルベンズイミダゾールの調製 Download PDF

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Abstract

本明細書において、合成プロセスにおいて使用される１，３，５－トリアジニルベンズイミダゾール、および化学的中間体の調製が記載される。【選択図】なし

Description

＜相互参照＞
本国際出願は、２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，５６４号の利益を主張し、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質キナーゼの群であり、それは、ホスホイノシチドの３－ヒドロキシルを燐酸化する。それらは、少なくとも３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類され、および、細胞のシグナル伝達に重要な役割を果たす（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００５， ５， ３５７）。クラスＩ酵素は、それらの活性化の機構に基づいて、クラスＩａとＩｂにさらに分類される。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、調節ｐ８５サブユニットとの複合体にある触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δ）からなるヘテロ二量体構造であり、一方、クラスＩｂのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０γ）は、構造上類似しているが、ｐ８５調節サブユニットを欠き、代わりに、ヘテロ三量体のＧタンパク質のβγサブユニットによって活性化される（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ ．Ｃｅｌｌ． ２０００， ６， ９０９）。
ＰＩ３Ｋは、正常組織生理機能において様々な役割を果たし（Ｆｏｕｋａｓ ＆ Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ． ２００４， ３２， ３３０； Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ． ２００５， １８３， ３）、ｐ１１０αは、癌の成長において特定の役割を有し、ｐ１１０βは、インテグリンαＩＩβ３によって媒介される血栓形成において特定の役割を有し（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ５０７）、ならびにｐ１１０γは、炎症、慢性関節リウマチ、および他の慢性炎症状態において特定の役割を有する（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ９３３； Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ９３６； Ｒｏｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． ２００７， ７， １９１； ａｎｄ Ｉｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２００７， ３２１， １）。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびにそれらを製造するための方法、癌および／または炎症性疾患を処置するための方法に対するニーズがある。
一態様では、化合物Ｇ
Figure 2023521081000001
 を調製するプロセスが本明細書に記載され、ここで当該プロセスは、塩基、触媒、および溶媒の存在下において、化合物Ｅ
Figure 2023521081000002
 を、化合物Ｆ
Figure 2023521081000003
 に接触させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ、およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、４５時間以下にわたって、約５０℃～約６０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｇを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約７５％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｇ
Figure 2023521081000004
 を、触媒および溶媒の存在下において、水素ガスに接触させることにより、化合物１
Figure 2023521081000005
 を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶剤は、１，４－ジオキサンである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、１時間以下にわたって、約４５℃～約５５℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物１を析出させ、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約６０％よりも大きな合成収率で化合物１を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ
Figure 2023521081000006
 は、塩基および溶媒の存在下において、化合物Ｃ
Figure 2023521081000007
 を、化合物Ｄ
Figure 2023521081000008
 に接触させることにより、調製される。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、および溶媒は、４０時間以下にわたって、約８０℃～約９０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｅを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約９５％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ
Figure 2023521081000009
 は、塩基および溶媒の存在下において、化合物Ａ
Figure 2023521081000010
 を、化合物Ｂ
Figure 2023521081000011
 に接触させることにより、調製される。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１８時間以下にわたって、約４０℃～約５０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｃを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。
別の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000012
 （化合物Ａ）、
Figure 2023521081000013
 （化合物Ｂ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。
別の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000014
 （化合物Ｃ）、
Figure 2023521081000015
 （化合物Ｄ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。
いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。
別の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000016
 （化合物Ｅ）、
Figure 2023521081000017
 （化合物Ｆ）、塩基、触媒、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。
別の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000018
 （化合物Ｇ）、水素ガス、触媒、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の方法によって得られる化合物Ｇ
Figure 2023521081000019
 である化合物が、提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の方法によって得られる化合物１
Figure 2023521081000020
 である化合物が、提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の方法によって得られる化合物Ｅ
Figure 2023521081000021
 である化合物が、提供される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の方法によって得られる、化合物Ｃ
Figure 2023521081000022
 である化合物が、提供される。
別の態様では、本明細書において、化合物Ｇ
Figure 2023521081000023
 である化合物が、提供される。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
優良製造規範は、臨床的に有用な薬物候補の大規模製造のために必要とされる。本明細書において、４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための、一定のプロセスおよび方法が提供される。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に指定されない限り、以下の用語は、下記の意味を持つ。
本明細書および添付の請求項で用いられているように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は特段文脈で明確に記述していない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１個以上の細胞（または複数の細胞へ）とその等価物への言及を含む。
分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。
数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性の範囲内（あるいは統計実験誤差内）の近似値であり、従って、その数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲が１％～１５％の間で変動することを指す。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」あるいは「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」こともあるということを除外することを目的としたものではない。
用語「被検体（被験体）」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含む、哺乳動物のクラスのあらゆるメンバーを含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、又は「寛解すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患にかかる危険性のある患者に、または疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に、投与され得る。
調製のための、改善されたプロセス
本明細書において、１，３，５－トリアジニルベンゾイミダゾールおよびその中間体を調製するために有用なプロセスが提供される。特に、本明細書に提供されるのは、４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩の製造のためのプロセスと方法であり、例えば、スキーム１に示される。
Figure 2023521081000024
いくつかの実施形態では、プロセスは、以前に開示されたプロセス（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３０６４０に記載、スキーム２参照）よりもさらに改善される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスは、全収率の増加をもたらす。
Figure 2023521081000025
本開示のプロセスは、４つの合成工程により化合物Ａから化合物１をもたらすが、これに対してＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３０６４０のプロセスは、６つの合成工程による。より少ない全工程数は、溶媒のより少ない使用量、および最小限の廃棄物と環境影響とにつながる。特に、本開示のプロセスは、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドなどの、懸念がある多くの溶媒を回避する。
本開示のプロセスは、高収率および高純度の化合物Ｃを提供する。また、本開示のプロセスは、反応混合物が撹拌の改善を示し（例えば、集塊しない）、およびＫ２ＣＯ３の粒子のサイズに敏感ではないため、操作的に円滑である。
さらに、本開示のプロセスは、トリフルオロ酢酸やホルムアルデヒドなどの、高度に有害な試薬の使用を回避し、本開示のプロセスの環境影響は、さらに最小化される。加えて、本開示のプロセスはカラムクロマトグラフイーを必要とせず、従ってシリカゲルの使用を回避する。
本開示のプロセスは、酸およびジクロロメタンの使用を回避し、化合物Ｇの純度と収率の増加をもたらし、かつ、ベンゾイミダゾール加水分解またはジクロロメタンの添加から生じる副産物の形成は伴わない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、より高い全収率で化合物１を提供する（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３０６４０のプロセスの全収率２．９％に対して、全収率４６％）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、高純度の化合物１を提供する。
一態様では、化合物Ｇを調製するプロセスが本明細書に記載され、
Figure 2023521081000026
 ここで当該プロセスは、塩基、触媒、および溶媒の存在下において、化合物Ｅ
Figure 2023521081000027
 を、化合物Ｆ
Figure 2023521081000028
 に接触させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ、およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ａｃａｃ）２である。いくつかの実施形態では、触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｂａ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＴＦＡ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄＣｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、４５時間以下にわたって、約５０℃～約６０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、６時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、１２時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、２４時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、３６時間以下にわたって撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、約５０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、約５５℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、塩基、触媒、および溶媒は、約６０℃の温度で撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｇを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約６０％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約６５％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約７０％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約７５％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する。
いくつかの実施形態では、プロセスは、触媒と溶媒の存在下において、化合物Ｇ
Figure 2023521081000029
 を水素ガスに接触させて、化合物１
Figure 2023521081000030
 を提供する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ／Ａｌ２Ｏ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨである。いくつかの実施形態では、触媒は（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｔＯ２である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、１時間以下にわたって、約４５℃～約５５℃の間の温度で撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、１０分間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、２０分間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、３０分間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、４０分間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、５０分間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、１時間以下にわたって撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、約４５℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、約５０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｇ、水素ガス、触媒、および溶媒は、約５５℃の温度で撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物１を析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約５０％よりも大きな合成収率で化合物１を提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約５５％よりも大きな合成収率で化合物１を提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約６０％よりも大きな合成収率で化合物１を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｅ
Figure 2023521081000031
 は、塩基および溶剤の存在下において、化合物Ｃ
Figure 2023521081000032
 を、化合物Ｄ
Figure 2023521081000033
 に接触させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、および溶媒は、４０時間以下にわたって、約８０℃～約９０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、６時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、１２時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、２４時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、３６時間以下にわたって撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、約８０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、約８５℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ｃ、化合物Ｄ、塩基、触媒、および溶媒は、約９０℃の温度で撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｅを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約７５％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８５％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約９５％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｃ
Figure 2023521081000034
 は、塩基および溶剤の存在下において、化合物Ａ
Figure 2023521081000035
 を、化合物Ｂ
Figure 2023521081000036
 に接触させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１８時間以下にわたって、約４０℃～約５０℃の間の温度で、撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、３時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、６時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、９時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１２時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１５時間以下にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、１８時間以下にわたって撹拌される。
いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、約４０℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、約４５℃の温度で撹拌される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ、化合物Ｂ、塩基、および溶媒は、約５０℃の温度で撹拌される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物Ｃを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、約７５％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約８５％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。いくつかの実施形態では、プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する。
他の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000037
 （化合物Ａ）、
Figure 2023521081000038
 （化合物Ｂ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
他の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000039
 （化合物Ｃ）、
Figure 2023521081000040
 （化合物Ｄ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物を含が提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
他の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000041
 （化合物Ｅ）
Figure 2023521081000042
 （化合物Ｆ）、塩基、触媒、および溶媒を含む、反応混合物を提供する。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ、およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ａｃａｃ）２である。いくつかの実施形態では、触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｂａ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＴＦＡ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄＣｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒はＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔである。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
他の態様では、本明細書において、
Figure 2023521081000043
 （化合物Ｇ）、水素ガス、触媒、および溶媒を含む、反応混合物が提供される。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ／Ａｌ２Ｏ３である。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨである。いくつかの実施形態では、触媒は（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｔＯ２である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒はジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒はヘキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
他の態様では、本明細書に記載の方法によって得られる化合物Ｇ
Figure 2023521081000044
 である化合物が、本明細書において提供される。
他の態様では、本明細書に記載の方法によって得られる化合物１
Figure 2023521081000045
 である化合物が、本明細書において提供される。
他の態様では、本明細書に記載の方法によって得られる化合物Ｅ
Figure 2023521081000046
 である化合物が、本明細書において提供される。
他の態様では、本明細書に記載の方法によって得られる化合物Ｃ
Figure 2023521081000047
 である化合物が、本明細書において提供される。
本明細書において、化合物Ｇ
Figure 2023521081000048
 である化合物が、提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、または、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から得られる。
化合物および合成中間体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤は、４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）
Figure 2023521081000049
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１の合成のための出発物質は、
Figure 2023521081000050
 （化合物Ａ）および
Figure 2023521081000051
 （化合物Ｂ）である。いくつかの実施形態では、化合物１の合成における中間体は、
Figure 2023521081000052
 （化合物Ｃ）である。いくつかの実施形態では、化合物１の合成における中間体は、
Figure 2023521081000053
 （化合物Ｅ）である。いくつかの実施形態では、化合物１の合成における中間体は、
Figure 2023521081000054
 （化合物Ｇ）である。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、従って、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、モノ塩酸塩である。さらなる実施形態では、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、モノ塩酸塩である。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。従って、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、１以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、代謝の一層の安定に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。ジュウテリウムの組み込みのレベルの増加は、自然発生のレベルを有する化合物１との比較において、化合物１の薬物動態学、薬理学、および／または毒物学のパラメータに影響を与え得る、検出可能な重水素動的同位体効果（ＫＩＥ）をもたらす。いくつかの実施形態では、同位体で標識された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１における少なくとも１つの水素は、ジューテリウムで置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって、標識付けされる。
処置の方法
本明細書に記載の化合物１は、ＰＩ３Ｋの調節、または、ＰＩ３Ｋの調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患または疾病の処置のための医薬品の調製に使用され得る。加えて、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、そのような処置を必要としている対象において、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、水和物を含む医薬組成物の、治療上有効な量での対象への投与を含む。
別の実施態様では、対象における増殖の疾病の１つ以上の症状を処置、予防、または改善するための方法が本明細書において提供され、上記方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物１）を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は血液の癌である。いくつかの実施形態では、化合物１は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度の非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を処置するために使用される。特定の実施形態では、増殖性疾患は炎症性疾患である。特定の実施形態では、増殖性疾患は免疫障害である。
入手可能な時、化学製品、試薬、および溶媒は、すべて商業上の供給元から購入し、およびさらなる精製を行なわずに使用した。
実施例１：４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）の合成
Figure 2023521081000055
 工程１ ４－（４－クロロ－６－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物Ｃ）の調製
Figure 2023521081000056
４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物Ａ、２２．６ｋｇ、１当量）と、２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物Ｂ、１６ｋｇ、１当量）を、アセトン（２５０ｋｇ、０．３Ｍ）と水性の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２６．６ｋｇ）中で結合させる。スラリーを４０～５０℃の温度まで加熱し、および１８時間以下にわたって撹拌する。反応が完了すると、スラリーを１５～２５℃の温度まで冷却し、水（５７５ｋｇ）で処理する。得られたスラリーを、２時間以下にわたって、１５～２５℃の温度で撹拌する。固体を濾過によって分離し、水およびアセトンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、９０％を超える収率で４－（４－クロロ－６－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物Ｃ）を得る。
工程２ Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｅ）の調製
Figure 2023521081000057
４－（４－クロロ－６－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物Ｃ、３１．８ｋｇ、１当量）と、１－（２－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－アミン塩酸塩（化合物Ｄ、２３ｋｇ、１当量）とを、１，４－ジオキサン（４７０ｋｇ、０．２Ｍ）および水性の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、８２ｋｇ）中で、結合させる。得られた混合物を８０～９０℃の温度まで加熱し、および４０時間以下にわたって撹拌する。反応が完了すると、反応混合物は４０～５０℃の温度まで冷却し、そして水相を分離して廃棄する。有機相を、４０～５０℃の温度にある２８％の水性の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で洗浄し、その後１５～２５℃の温度まで冷却し、そして水で処理する。得られたスラリーを、２時間以下にわたって、１５～２５℃の温度で撹拌する。固体を濾過によって単離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、９５％を超える収率でＮ－（１－（２－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｅ）を得る。
工程３ ４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｇ）の調製
Figure 2023521081000058
表面下窒素で１時間以下にわたりスパージングされたＴＨＦ（４００ｋｇ、０．１８Ｍ）と水性の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３８．７ｋｇ）の中で、Ｎ－（１－（２－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｅ、４４．６ｋｇ、１当量）と、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（化合物Ｆ、２１．１ｋｇ、１．１８当量）とを、触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｋｇ、０．０２６当量）を用いて、結合させる。反応混合物を５０～６０℃の温度まで加熱し、４５時間以下にわたって撹拌する。反応が完了すると、反応混合物を４０～５０℃の温度まで冷却し、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通し、水相を分離して廃棄する。有機相を２０％の水性の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で処理し、４０～５０℃の温度で１５分以下にわたって撹拌する。反応混合物を研磨濾過に通し、水相を分離して廃棄する。沈澱反応が始まるまで、有機相は部分的に濃縮される。エタノールを添加し、得られたスラリーを７０～８０℃の温度で１時間以下にわたって加熱する。混合物を１５～２５℃まで冷却し、固体を濾過によって単離し、順にエタノール、水、またエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、８０％を超える収率で４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｇ）を得る。
工程４ ４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）の調製
Figure 2023521081000059
４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物Ｇ、３７．２ｋｇ、１当量）と１，４－ジオキサン（７７８ｋｇ、０．０９Ｍ）とのスラリーを、活性炭上のパラジウム水酸化物（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、３．７ｋｇ、０．０４当量）に添加する。反応混合物を数回窒素でパージし、４５～５５℃の温度まで加熱し、１時間以下にわたって撹拌する。窒素を放出させ、反応器を水素ガス（５０ｐｓｉ）で満たす。反応が完了すると、反応混合物を１５～２５℃の温度まで冷却し、同時に水素を放出させる。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、また、溶媒を部分的に濃縮する。温度を５０～６０℃に調節し、水を添加して析出を終了させる。得られたスラリーを１５～２５℃の温度まで冷却し、１２時間以下にわたって撹拌する。固体を濾過により収集し、順に１，４－ジオキサン／水、およびエタノールで洗浄し、テトラヒドロフラン中に溶解し、そして活性炭カートリッジを通過させた。テトラヒドロフランは、真空蒸留を介してエタノールに交換される。得られた析出物を、追加のエタノールで処理して加熱し、７８℃で還流する。固体が完全に溶解したら、溶媒をおよそ半分の体積まで大気圧で蒸留する。得られたスラリーを１５～２５℃の温度まで冷却し、１２時間以下にわたって撹拌する。固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、４０～５０℃の温度で乾燥して、６０％を超える収率で４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物１）を得る。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、そのような実施形態が単なる例として提供されていることは、当業者にとって明白だろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換を、本発明から逸脱することなく思いつくであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることは理解されよう。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその同等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (55)

  1. 化合物Ｇ
    Figure 2023521081000060
     を調製するプロセスであって、
    塩基、触媒、および溶媒の存在下において、化合物Ｅ
    Figure 2023521081000061
     を化合物Ｆ
    Figure 2023521081000062
     に接触させる工程を含む、プロセス。
  2. 前記塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 前記溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
  5. 前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項１～４のいずれか１つに記載のプロセス。
  6. 前記触媒は、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、ＰｄＣｌ２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ、およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔから選択される、請求項１～５のいずれか１つに記載のプロセス。
  7. 前記触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、請求項１～６のいずれか１つに記載のプロセス。
  8. 化合物Ｅ、化合物Ｆ、前記塩基、前記触媒、および前記溶媒は、４５時間以下にわたり、約５０℃から約６０℃の間の温度で、撹拌される、請求項１～７のいずれか１つに記載のプロセス。
  9. 化合物Ｇを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む、請求項１～８のいずれか１つに記載のプロセス。
  10. 前記プロセスは、約７５％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する、請求項１～９のいずれか１つに記載のプロセス。
  11. 前記プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｇを提供する、請求項１～１０のいずれか１つに記載のプロセス。
  12. 化合物Ｇ
    Figure 2023521081000063
     を、触媒と溶媒の存在下において、水素ガスに接触させ、化合物１
    Figure 2023521081000064
     を提供する工程をさらに含む、請求項１～１１のいずれか１つに記載のプロセス。
  13. 前記触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである、請求項１２または１３に記載のプロセス。
  15. 前記溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項１２～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
  16. 前記溶媒は１，４－ジオキサンである、請求項１２～１５のいずれか１つに記載のプロセス。
  17. 化合物Ｇ、前記水素ガス、前記触媒、および前記溶媒は、１時間以下にわたり、約４５℃から約５５℃の間の温度で、撹拌される、請求項１２～１６のいずれか１つに記載のプロセス。
  18. 化合物１を析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む、請求項１２～１７のいずれか１つに記載のプロセス。
  19. 前記プロセスは、約６０％よりも大きな合成収率で化合物１を提供する、請求項１２～１８のいずれか１つに記載のプロセス。
  20. 化合物Ｅ
    Figure 2023521081000065
     は、塩基と溶媒の存在下において、化合物Ｃ
    Figure 2023521081000066
     を、化合物Ｄ
    Figure 2023521081000067
     に接触させることにより調製される、請求項１～１９のいずれか１つに記載のプロセス。
  21. 前記塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項２０または２１に記載のプロセス。
  23. 前記溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項２０～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
  24. 前記溶媒は１，４－ジオキサンである、請求項２０～２３のいずれか１つに記載のプロセス。
  25. 化合物Ｃ、化合物Ｄ、前記塩基、および前記溶媒は、
    ４０時間以下にわたって、
    約８０℃から約９０℃の間の温度で、
    撹拌される、請求項２０～２４のいずれか１つに記載のプロセス。
  26. 化合物Ｅを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む、請求項２０～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
  27. 前記プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する、請求項２０～２６のいずれか１つに記載のプロセス。
  28. 前記プロセスは、約９５％よりも大きな合成収率で化合物Ｅを提供する、請求項２０～２７のいずれか１つに記載のプロセス。
  29. 化合物Ｃ
    Figure 2023521081000068
     は、塩基および溶媒の存在下において、化合物Ａ
    Figure 2023521081000069
     を、化合物Ｂ
    Figure 2023521081000070
     に接触させることにより調整される、請求項２０～２８のいずれか１つに記載のプロセス。
  30. 前記塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される、請求項２９に記載のプロセス。
  31. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項２９または３０に記載のプロセス。
  32. 前記溶媒は、水、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ヘキサン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される、請求項２９～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
  33. 前記溶媒はアセトンである、請求項２９～３２のいずれか１つに記載のプロセス。
  34. 化合物Ａ、化合物Ｂ、前記塩基、および前記溶媒は、
    １８時間以下にわたって、
    約４０℃から約５０℃の間の温度で、
    撹拌される、請求項２９～３３のいずれか１つに記載のプロセス。
  35. 化合物Ｃを析出させて、それを濾過によって単離する工程を含む、請求項２９～３４のいずれか１つに記載のプロセス。
  36. 前記プロセスは、約８０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する、請求項２９～３５のいずれか１つに記載のプロセス。
  37. 前記プロセスは、約９０％よりも大きな合成収率で化合物Ｃを提供する、請求項２９～３６のいずれか１つに記載のプロセス。
  38. Figure 2023521081000071
     （化合物Ａ）、
    Figure 2023521081000072
     （化合物Ｂ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物。
  39. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項３８に記載の反応混合物。
  40. 前記溶媒はアセトンである、請求項３８に記載の反応混合物。
  41. Figure 2023521081000073
     （化合物Ｃ）、
    Figure 2023521081000074
     （化合物Ｄ）、塩基、および溶媒を含む、反応混合物。
  42. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項４１に記載の反応混合物。
  43. 前記溶媒は１，４－ジオキサンである、請求項４１に記載の反応混合物。
  44. Figure 2023521081000075
     （化合物Ｅ）、
    Figure 2023521081000076
     （化合物Ｆ）、塩基、触媒、および溶媒を含む、反応混合物。
  45. 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項４４に記載の反応混合物。
  46. 前記触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、請求項４４に記載の反応混合物。
  47. 前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項４４に記載の反応混合物。
  48. Figure 2023521081000077
     （化合物Ｇ）、水素ガス、触媒、および溶媒を含む、反応混合物。
  49. 前記触媒はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである、請求項４８に記載の反応混合物。
  50. 前記溶媒は１，４－ジオキサンである、請求項４８に記載の反応混合物。
  51. 請求項１のプロセスによって得られる化合物Ｇ
    Figure 2023521081000078
     である、化合物。
  52. 請求項１２のプロセスによって得られる化合物１
    Figure 2023521081000079
     である、化合物。
  53. 請求項２０のプロセスによって得られる化合物Ｅ
    Figure 2023521081000080
     である、化合物。
  54. 請求項２９のプロセスによって得られる化合物Ｃ
    Figure 2023521081000081
     である、化合物。
  55. 化合物Ｇ
    Figure 2023521081000082
     である、化合物。
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