CN115697345A - 1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备 - Google Patents

1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN115697345A
CN115697345A CN202180041096.4A CN202180041096A CN115697345A CN 115697345 A CN115697345 A CN 115697345A CN 202180041096 A CN202180041096 A CN 202180041096A CN 115697345 A CN115697345 A CN 115697345A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
base
catalyst
reaction mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180041096.4A
Other languages
English (en)
Inventor
大卫·邓肯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mei Pharma Inc
Original Assignee
Mei Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mei Pharma Inc filed Critical Mei Pharma Inc
Publication of CN115697345A publication Critical patent/CN115697345A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/18—Carbon
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本文描述了1,3,5‑三嗪基苯并咪唑以及合成过程中使用的化学中间体的制备。

Description

1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备
交叉引用
本国际专利申请要求2020年4月7日提交的美国临时专利申请号63/006,564的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是一组脂质激酶，其将磷酸肌醇的3-羟基磷酸化。它们分为至少三类(I、II和III类)，并且在细胞信号传导中发挥重要作用(Stephens等人,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。I类酶根据其激活机制进一步分为Ia类和Ib类。Ia类PI3K是由催化亚单位(p110α、p110β、或p110δ)与调节性p85亚单位复合而成的异二聚体结构，而Ib类PI3K(p110γ)结构相似，但缺乏p85调节亚单位，而是由异三聚体G蛋白的βγ亚单位激活(Walker等人,Mol.Cell.2000,6,909)。
PI3K在正常组织生理学中发挥多种作用(Foukas&Shepherd,Biochem.Soc.Trans.2004,32,330；Shepherd,Acta Physiol.Scand.2005,183,3)，其中p110α在癌症生长中具有特殊作用，p110β在整合素αIIβ3介导的血栓形成中具有特殊作用(Jackson等人,Nat.Med.2005,11,507)，且p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其他慢性炎症状态中具有特殊作用(Barber等人,Nat.Med.2005,11,933；Camps等人,Nat.Med.2005,11,936；Rommel等人,Nat.Rev.2007,7,191；和Ito,等人,J.Pharm.Exp.Therap.2007,321,1)。因此，需要PI3K抑制剂及其制造方法来治疗癌症和/或炎症疾病。
发明内容
在一个方面，本文描述的是制备化合物G的方法：
Figure BDA0003986032490000021
包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：
Figure BDA0003986032490000022
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-IPent。
在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂在以下条件下搅拌：不超过45小时；以及在约50℃至约60℃的温度下。
在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物G并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物G。
在一些实施方案中，所述方法还包括在催化剂和溶剂存在下使化合物G与气态氢接触以提供化合物1：
Figure BDA0003986032490000031
在一些实施方案中，催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2/C。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂在以下条件下搅拌：不超过1小时；以及在约45℃至约55℃的温度下。
在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物1并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约60％的合成产率提供化合物1。
在一些实施方案中，化合物E：
Figure BDA0003986032490000041
是通过在碱和溶剂存在下使化合物C与化合物D接触而制备的：
Figure BDA0003986032490000042
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱和溶剂在以下条件下搅拌：不超过40小时；以及在约80℃至约90℃的温度下。
在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物E并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约90％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，所述方法以大于约95％的合成产率提供化合物E。
在一些实施方案中，化合物C：
Figure BDA0003986032490000051
是通过在碱和溶剂存在下使化合物A与化合物B接触而制备的：
Figure BDA0003986032490000052
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。
在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂在以下条件下搅拌：不超过18小时；以及在约40℃至约50℃的温度下。
在一些实施方案中，所述方法包括沉淀化合物C并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物C。在一些实施方案中，所述方法以大于约90％的合成产率提供化合物C。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000061
(化合物A)、
Figure BDA0003986032490000062
(化合物B)、碱和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，溶剂是丙酮。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000063
(化合物C)、
Figure BDA0003986032490000064
(化合物D)、碱和溶剂的反应混合物。
在一些实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000071
(化合物E)、
Figure BDA0003986032490000072
(化合物F)、碱、催化剂和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000073
(化合物G)、气态氢、催化剂和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2/C。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物G：
Figure BDA0003986032490000074
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物1：
Figure BDA0003986032490000081
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物E：
Figure BDA0003986032490000082
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物C：
Figure BDA0003986032490000083
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是化合物G：
Figure BDA0003986032490000084
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指示通过引用并入一样。
具体实施方式
大规模制备临床上有用的药物候选物需要良好生产规范。本文提供了用于制造4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的某些工艺和方法。
定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非另有说明，否则以下术语具有如下所示的含义。
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种这样的试剂，提及“细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等效物等。
当范围在本文中用于物理性质，例如分子量，或化学性质，例如化学式时，旨在包括其中的范围和特定实施方案的所有组合和子组合。
当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所指的数字或数值范围是实验变异性(或统计实验误差)内的近似值，因此数字或数值范围有在规定数字或数值范围的1％至15％之间的变化。
术语“包含(comprising)”(以及相关术语，例如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)并非旨在排除在其他某些实施方案中，例如，在本文描述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人类灵长类动物(如黑猩猩)以及其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、羊、山羊、猪；家畜，如兔子、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”，或“缓和(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。此外，通过改善与基础疾病相关的一种或更多种生理症状来获得治疗益处，使得尽管事实上患者仍可能患有基础疾病，尽管如此，患者仍然患有潜在的病症。为了预防益处，将所述组合物施用于具有发展特定疾病风险的患者，或施用于报告疾病的一个或多个生理症状的患者，即使已经对该疾病进行诊断。
改进的制备方法
本文提供了一种用于制备1,3,5-三嗪基苯并咪唑及其中间体的方法。特别地，本文提供了一种用于制造4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的工艺和方法，例如如方案1所示。
Figure BDA0003986032490000111
在一些实施方案中，方法比先前公开的方法(例如，如方案2中示出的PCT/US2012/030640中所描述)有所改进。在一些实施方案中，本文描述的方法提供了增加的总产率。
Figure BDA0003986032490000121
与PCT/US2012/030640的方法的六个合成步骤不同，本公开的方法在四个合成步骤中提供了来自化合物A的化合物1。整体步骤的数量减少导致溶剂的使用量减少，使废物和环境影响降至最低。特别地，本发明的方法避免了一些令人担忧的溶剂，例如二氯甲烷和二甲基甲酰胺。
本公开的方法以高产率和高纯度提供了化合物C。本方法在操作上也很简单，因为反应混合物显示出改进的搅拌(例如，无结块)，并且对K2CO3的粒度不敏感。
此外，本发明的方法避免了使用极不理想的试剂，如三氟乙酸和甲醛，进一步使本公开方法的环境影响降至最低。此外，本发明的方法不需要柱层析，因此避免使用硅胶。
本发明的方法避免使用酸和二氯甲烷，以提高的纯度和产率提供化合物G，且不会形成因苯并咪唑水解或二氯甲烷添加而产生的副产物。
在一些实施方案中，本文描述的方法提供了较高总产率的化合物1(例如，与PCT/US2012/030640的方法的总产率为2.9％相比，总产率为46％)。在一些实施方案中，本文描述的方法提供了较高纯度的化合物1。
在一个方面，本文描述的是用于制备化合物G的方法：
Figure BDA0003986032490000131
包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：
Figure BDA0003986032490000132
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-IPent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(acac)2。在一些实施方案中，催化剂是[Pd(烯丙基)Cl]2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dba)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3·CHCl3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PCy3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd[P(o-tol)3]2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(amphos)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)4(BF4)2。在一些实施方案中，催化剂是PdCl2。在一些实施方案中，催化剂是XPhos-Pd-G3。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-SIPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPent。
在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂在以下条件搅拌不超过45小时；以及在约50℃至约60℃的温度下。
在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂溶剂搅拌不超过6小时。在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过12小时。在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过24小时。在一些实施方案中，将化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过36小时。
在一些实施方案中，在约50℃的温度下搅拌化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约55℃的温度下搅拌化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约60℃的温度下搅拌化合物E、化合物F、碱、催化剂和溶剂。
在一些实施方案中，该方法包括沉淀化合物G并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，该方法以大于约60％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，该方法以大于约65％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，该方法以大于约70％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，该方法以大于约75％的合成产率提供化合物G。在一些实施方案中，该方法以大于约80％的合成产率提供化合物G。
在一些实施方案中，该方法还包括在催化剂和溶剂存在下使化合物G与气态氢接触以提供化合物1：
Figure BDA0003986032490000161
在一些实施方案中，催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2/C。在一些实施方案中，催化剂是Pd/Al2O3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2/Et3SiH。在一些实施方案中，催化剂是(PPh3)3RhCl。在一些实施方案中，催化剂是PtO2。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂溶剂在以下条件下搅拌：不超过1小时；以及在约45℃至约55℃的温度下。
在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂搅拌不超过10分钟。在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂搅拌不超过20分钟。在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂溶剂搅拌不超过30分钟。在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂搅拌不超过40分钟。在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂搅拌不超过50分钟。在一些实施方案中，将化合物G、气态氢、催化剂和溶剂搅拌不超过1小时。
在一些实施方案中，在约45℃的温度下搅拌化合物G、气态氢、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约50℃的温度下搅拌化合物G、气态氢、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约55℃的温度下搅拌化合物G、气态氢、催化剂和溶剂。
在一些实施方案中，该方法包括沉淀化合物1并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，该方法以大于约50％的合成产率提供化合物1。在一些实施方案中，该方法以大于约55％的合成产率提供化合物1。在一些实施方案中，该方法以大于约60％的合成产率提供化合物1。
在一些实施方案中，化合物E：
Figure BDA0003986032490000171
是通过在碱和溶剂存在下使化合物C与化合物D接触而制备的：
Figure BDA0003986032490000181
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱和溶剂在以下条件下搅拌：不超过40小时；以及在约80℃至约90℃的温度下。
在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过6小时。在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过12小时。在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过24小时。在一些实施方案中，将化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂搅拌不超过36小时。
在一些实施方案中，在约80℃的温度下搅拌化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约85℃的温度下搅拌化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂。在一些实施方案中，在约90℃的温度下搅拌化合物C、化合物D、碱、催化剂和溶剂。
在一些实施方案中，该方法包括沉淀化合物E并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，该方法以大于约75％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，该方法以大于约80％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，该方法以大于约85％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，该方法以大于约90％的合成产率提供化合物E。在一些实施方案中，该方法以大于约95％的合成产率提供化合物E。
在一些实施方案中，化合物C：
Figure BDA0003986032490000191
是通过在碱和溶剂存在下使化合物A与化合物B接触而制备的：
Figure BDA0003986032490000192
Figure BDA0003986032490000201
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂在以下条件下搅拌：不超过18小时；以及在约40℃至约50℃的温度下。
在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过1小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过3小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过6小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过9小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过12小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过15小时。在一些实施方案中，将化合物A、化合物B、碱和溶剂搅拌不超过18小时。
在一些实施方案中，在约40℃的温度下搅拌化合物A、化合物B、碱和溶剂。在一些实施方案中，在约45℃的温度下搅拌化合物A、化合物B、碱和溶剂。在一些实施方案中，在约50℃的温度下搅拌化合物A、化合物B、碱和溶剂。
在一些实施方案中，该方法包括沉淀化合物C并通过过滤将其分离。
在一些实施方案中，该方法以大于约75％的合成产率提供化合物C。在一些实施方案中，该方法以大于约80％的合成产率提供化合物C。在一些实施方案中，该方法以大于约85％的合成产率提供化合物C。在一些实施方案中，该方法以大于约90％的合成产率提供化合物C。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000211
(化合物A)、
Figure BDA0003986032490000212
(化合物B)、碱和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000221
(化合物C)、
Figure BDA0003986032490000222
(化合物D)、碱和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000231
(化合物E)、
Figure BDA0003986032490000232
(化合物F)、碱、催化剂和溶剂的反应混合物。在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，碱是碳酸钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是哌啶。在一些实施方案中，碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在一些实施方案中，催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-IPent。在一些实施方案中，催化剂是Pd(acac)2。在一些实施方案中，催化剂是[Pd(烯丙基)Cl]2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dba)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(TFA)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，催化剂是Pd2(dba)3·CHCl3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PCy3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd[P(o-tol)3]2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(amphos)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(dtbpf)Cl2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(MeCN)4(BF4)2。在一些实施方案中，催化剂是PdCl2。在一些实施方案中，催化剂是XPhos-Pd-G3。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-SIPr。在一些实施方案中，催化剂是Pd-PEPPSITM-IPent。在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在另一方面，本文提供了包括
Figure BDA0003986032490000241
(化合物G)、气态氢、催化剂和溶剂的反应混合物。
在一些实施方案中，催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OH)2/C。在一些实施方案中，催化剂是Pd/Al2O3。在一些实施方案中，催化剂是Pd(OAc)2/Et3SiH。在一些实施方案中，催化剂是(PPh3)3RhCl。在一些实施方案中，催化剂是PtO2。在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂是乙醚。在一些实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂是二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂是乙醇。在一些实施方案中，溶剂是丙酮。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是己烷。在一些实施方案中，溶剂是甲基叔丁基醚。
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物G：
Figure BDA0003986032490000251
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物1：
Figure BDA0003986032490000252
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物E：
Figure BDA0003986032490000261
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是通过本文描述的方法获得的化合物C：
Figure BDA0003986032490000262
在另一方面，本文提供了一种化合物，其是化合物G：
Figure BDA0003986032490000263
在一些实施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂由商业来源合成或获得，例如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics。
化合物和合成中间体
在一些实施方案中，本文描述的PI3K抑制剂为4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003986032490000271
在一些实施方案中，用于合成化合物1的起始材料是
Figure BDA0003986032490000272
(化合物A)和
Figure BDA0003986032490000273
(化合物B)。在一些实施方案中，合成化合物1中的中间体为
Figure BDA0003986032490000274
(化合物C)。在一些实施方案中，合成化合物1中的中间体为
Figure BDA0003986032490000275
(化合物E)。在一些实施方案中，合成化合物1中的中间体为
Figure BDA0003986032490000276
(化合物G)。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过将游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐。
在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是单盐酸盐。在进一步的实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是单盐酸盐。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的化合物以及含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或其衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入了诸如3H和14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化同位素，即3H和碳-14，即14C，因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素如氘即2H取代产生某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内-半衰期或减少的剂量需求。与具有天然存在的氘水平的化合物1相比，增加的氘掺入水平产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，该效应会影响化合物1的药代动力学、药理学和/或毒理学参数。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1中的至少一个氢被氘取代。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
治疗方法
本文所述的化合物可用于制备用于调节PI3K的药物，或用于治疗至少部分受益于PI3K调节的疾病或病况。此外，用于治疗需要此类治疗的对象中的本文所述的任何疾病或病况的方法包括向所述对象施用治疗有效量的含有至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接收的溶剂化物或其水合物的药物组合物。
在另一实施方案中，本文提供一种用于治疗、预防或改善对象的增殖性疾病的一个或多个症状的方法，包括向所述对象施用本文公开的化合物(例如，化合物1)。
在某些实施方案中，增殖性疾病是癌症。在某些实施方案中，增殖性疾病是血液学癌症。在一些实施方案中，化合物1用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，增殖性疾病是炎性疾病。在一些实施方案中，增殖性疾病是免疫病症。
实施例
所有化学品、试剂和溶剂均从商业来源(如有)购买，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)的合成
Figure BDA0003986032490000301
步骤1：4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(化合物C)的制备
Figure BDA0003986032490000302
将4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(化合物A，22.6kg，1当量)和2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物B，16kg，1当量)在丙酮(250kg，0.3M)和碳酸钾水溶液(K2CO3，26.6kg)中偶联。将浆液加热至40至50℃的温度，并搅拌不超过18小时。反应完成后，将浆液冷却至15至25℃的温度，并用水(575kg)处理。将所得浆液在15至25℃的温度下搅拌不超过2小时。固体通过过滤分离，用水和丙酮洗涤，并在真空下干燥，得到4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(化合物C)，产率为大于90％。
步骤2：N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物E)的制备
Figure BDA0003986032490000311
将4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(化合物C，31.8kg，1当量)和1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(化合物D，23kg，1当量)在1,4-二噁烷(470kg，0.2M)和碳酸钾水溶液(K2CO3，82kg)中偶联。将所得混合物加热至80至90℃的温度，并搅拌不超过40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至40至50℃的温度，分离并丢弃水相。有机相在40至50℃的温度下用28％碳酸钾(K2CO3)水溶液洗涤，然后冷却至15至25℃的温度并用水处理。将所得浆液在15至25℃的温度下搅拌不超过2小时。固体通过过滤分离，用甲基叔丁基醚洗涤，并在真空下干燥，得到N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物E)，产率为大于95％。
步骤3：4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物G)的制备
Figure BDA0003986032490000321
在经液面下氮气鼓泡不超过1小时的THF(400kg，0.18M)和碳酸钾水溶液(K2CO3，38.7kg)中将N-(1-(2-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物E，44.6kg，1当量)和1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯(化合物F，21.1kg，1.18当量)在催化量的Pd(dppf)Cl2(1.5kg，0.026当量)下偶联。将反应混合物加热至50至60℃的温度，并搅拌不超过45小时。反应完成后，将反应混合物冷却至40至50℃的温度并通过增泽过滤器，分离并丢弃水相。有机相用20％碳酸钾水溶液(K2CO3)处理，在40至50℃的温度下搅拌不超过15分钟。将反应混合物通过增泽过滤器，分离并丢弃水相。将有机相部分浓缩，直到开始沉淀。添加乙醇，并将所得浆液在70至80℃的温度下加热不超过1小时。将混合物冷却至15至25℃，固体通过过滤分离，依次用乙醇、水和乙醇洗涤，并在真空下干燥，得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物G)，产率大于80％。
步骤4：4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)的制备
Figure BDA0003986032490000322
将4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物G，37.2kg，1当量)和1,4-二噁烷(778kg，0.09M)的浆液添加到活性炭上的氢氧化钯(Pd(OH)2/C，3.7kg，0.04当量)上。将反应混合物用氮气吹扫数次，加热至45至55℃的温度，并搅拌不超过1小时。排出氮气，反应器充满氢气(50psi)。反应完成后，将反应混合物冷却至15至25℃的温度，同时排出氢气。反应混合物通过
Figure BDA0003986032490000331
过滤，并将溶剂部分浓缩。将温度调节至50至60℃，并加水以完成沉淀。将所得浆液冷却至15至25℃的温度，并搅拌不超过12小时。固体通过过滤收集，然后依次用1,4-二噁烷/水和乙醇洗涤，在四氢呋喃中重新溶解，并通过活性炭筒。四氢呋喃通过真空蒸馏与乙醇交换。用额外的乙醇处理所得沉淀物，并在78℃下加热至回流。固体完全溶解后，在大气压下将溶剂蒸馏至约一半体积。将所得浆液冷却至15至25℃的温度，并搅拌不超过12小时。通过过滤收集固体，用乙醇洗涤，并在40至50℃温度下干燥，得到4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物1)，产率为大于60％。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应该理解的是，本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。意图通过以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (55)

1.一种用于制备化合物G的方法：
Figure FDA0003986032480000011
包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：
Figure FDA0003986032480000012
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自Pd(acac)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(dba)2、Pd(TFA)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tol)3]2Cl2、Pd(amphos)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、PdCl2、XPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSITM-IPr、Pd-PEPPSITM-SIPr和Pd-PEPPSITM-IPent。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述催化剂是Pd(dppf)Cl2。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将化合物E、化合物F、所述碱、所述催化剂和所述溶剂在以下条件下搅拌：
不超过45小时；以及
在约50℃至约60℃的温度下。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，包括沉淀化合物G并通过过滤将其分离。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约75％的合成产率提供化合物G。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物G。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，还包括在催化剂和溶剂存在下使化合物G与气态氢接触以提供化合物1：
Figure FDA0003986032480000021
Figure FDA0003986032480000031
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述催化剂是Pd(OH)2/C。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1,4-二噁烷。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中将所述化合物G、所述气态氢、所述催化剂和所述溶剂在以下条件下搅拌：
不超过1小时；以及
在约45℃至约55℃的温度下。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，包括沉淀化合物1并通过过滤将其分离。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约60％的合成产率提供化合物1。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中化合物E：
Figure FDA0003986032480000041
是通过在碱和溶剂存在下使化合物C与化合物D接触而制备的：
Figure FDA0003986032480000042
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1,4-二噁烷。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中将化合物C、化合物D、所述碱和所述溶剂在以下条件下搅拌：
不超过40小时；以及
在约80℃至约90℃的温度下。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，包括沉淀化合物E并通过过滤将其分离。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约90％的合成产率提供化合物E。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约95％的合成产率提供化合物E。
29.根据权利要求20-28中任一项所述的方法，其中化合物C：
Figure FDA0003986032480000051
是通过在碱和溶剂存在下使化合物A与化合物B接触而制备的：
Figure FDA0003986032480000052
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述溶剂为丙酮。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中将化合物A、化合物B、所述碱和所述溶剂在以下条件下搅拌：
不超过18小时；以及
在约40℃至约50℃的温度下。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，包括沉淀化合物C并通过过滤将其分离。
36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约80％的合成产率提供化合物C。
37.根据权利要求29-36中任一项所述的方法，其中所述方法以大于约90％的合成产率提供化合物C。
38.一种反应混合物，包括
Figure FDA0003986032480000061
碱和溶剂。
39.根据权利要求38所述的反应混合物，其中所述碱是碳酸钾。
40.根据权利要求38所述的反应混合物，其中所述溶剂是丙酮。
41.一种反应混合物，包括
Figure FDA0003986032480000063
Figure FDA0003986032480000064
碱和溶剂。
42.根据权利要求41所述的反应混合物，其中所述碱是碳酸钾。
43.根据权利要求41所述的反应混合物，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
44.一种反应混合物，包括
Figure FDA0003986032480000071
Figure FDA0003986032480000072
碱；催化剂；和溶剂。
45.根据权利要求44所述的反应混合物，其中所述碱是碳酸钾。
46.根据权利要求44所述的反应混合物，其中所述催化剂是Pd(dppf)Cl2。
47.根据权利要求44所述的反应混合物，其中所述溶剂是四氢呋喃。
48.一种反应混合物，包括
Figure FDA0003986032480000073
气态氢；催化剂；和溶剂。
49.根据权利要求48所述的反应混合物，其中所述催化剂是Pd(OH)2/C。
50.根据权利要求48所述的反应混合物，其中所述溶剂是1,4-二噁烷。
51.一种化合物，所述化合物是通过权利要求1所述的方法获得的化合物G：
Figure FDA0003986032480000081
52.一种化合物，所述化合物是通过权利要求12所述的方法获得的化合物1：
Figure FDA0003986032480000082
53.一种化合物，所述化合物是通过权利要求20所述的方法获得的化合物E：
Figure FDA0003986032480000083
54.一种化合物，所述化合物是通过权利要求29所述的方法获得的化合物C：
Figure FDA0003986032480000084
Figure FDA0003986032480000091
55.一种化合物，所述化合物是化合物G：
Figure FDA0003986032480000092
CN202180041096.4A 2020-04-07 2021-04-02 1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备 Pending CN115697345A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063006564P 2020-04-07 2020-04-07
US63/006,564 2020-04-07
PCT/US2021/025560 WO2021207024A1 (en) 2020-04-07 2021-04-02 Preparation of a 1,3,5-triazinyl benzimidazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115697345A true CN115697345A (zh) 2023-02-03

Family

ID=78023617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180041096.4A Pending CN115697345A (zh) 2020-04-07 2021-04-02 1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230129089A1 (zh)
EP (1) EP4132533A1 (zh)
JP (1) JP2023521081A (zh)
KR (1) KR20220164788A (zh)
CN (1) CN115697345A (zh)
AU (1) AU2021251071A1 (zh)
BR (1) BR112022020142A2 (zh)
CA (1) CA3179538A1 (zh)
IL (1) IL297040A (zh)
MX (1) MX2022012339A (zh)
TW (1) TW202204349A (zh)
WO (1) WO2021207024A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022197884A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of zandelisib and salts thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
ES2728163T3 (es) * 2008-05-23 2019-10-22 Wyeth Llc Compuestos de triazina como inhibidores de PI3 cinasa y mTOR
EP2691384B1 (en) * 2011-03-28 2016-10-26 MEI Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
EP3515414B1 (en) * 2016-09-19 2022-11-30 MEI Pharma, Inc. Combination therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022020142A2 (pt) 2022-11-22
JP2023521081A (ja) 2023-05-23
AU2021251071A1 (en) 2022-10-13
US20230129089A1 (en) 2023-04-27
WO2021207024A1 (en) 2021-10-14
TW202204349A (zh) 2022-02-01
CA3179538A1 (en) 2021-10-14
MX2022012339A (es) 2022-10-27
EP4132533A1 (en) 2023-02-15
IL297040A (en) 2022-12-01
KR20220164788A (ko) 2022-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3517535B1 (en) Alkynyl-substituted heterocyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
EP2809660B1 (en) Macrocyclic compounds for modulating il-17
ES2213599T3 (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
TW200413370A (en) Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EA017442B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
WO2007042669A2 (fr) DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl
JP2019503395A (ja) ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
FR2891828A1 (fr) Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6466602B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
KR20180046904A (ko) 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6719451B2 (ja) キナゾリン誘導体
JP4157158B2 (ja) ドーパミン作動薬の新規な塩の形態
CN115697345A (zh) 1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备
TW201439092A (zh) 乙內醯脲衍生物
TW200948805A (en) Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2773409C (en) Bicyclic compounds as .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
FR2831884A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
RU2823998C2 (ru) Способ и соединение, пригодные в получении антагониста рецептора орексина-2, и лемборексант, содержащий небольшое количество примесей
AU2017387801A1 (en) Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline
US9271979B2 (en) Deuterium-enriched pyrimidine compounds and derivatives
TW201245197A (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination