CN101495452A - Ep2激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了EP2激动剂，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物和组合物降低眼内压并从而治疗青光眼的方法。
Description
本申请要求2006年7月28日提交的美国临时申请号60/833,907和2007年6月4日提交的美国临时申请号60/941,923的优先权，其内容通过参考整体并入本文。
发明领域
本发明涉及EP2激动剂的酯，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物和组合物降低眼内压并从而治疗青光眼的方法。
发明背景
青光眼是一种导致视神经损害并最终导致视觉完全丧失的进行性疾病。多年来，该疾病的原因已经成为大量研究的主题，但是仍然没有被完全理解。该疾病的基本症状和/或危险因素是升高的眼内压或眼高压，这是由于眼前房中过量的房水。房水在前房中积累的原因没有被完全理解。已知通过施用减少眼内房水生成的药物(例如β-阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂)或增加房水向眼外的流出的药物(例如缩瞳药和拟交感神经药)，可以至少部分地控制升高的眼内压。拉坦前列素(一种新颖的前列腺素F2α类似物)是一种选择性的类前列腺素FP受体激动剂，它通过增加房水的流出来降低眼内压。
EP受体激活和眼内压降低效应之间的关联是众所周知的。目前存在4种公知的EP受体亚型：EP1，EP2，EP3，和EP4(J.LipidMediators Cell Signaling，volume 14，第83-87页(1996))。眼内压可以被能实现EP2受体激活的配体降低，例如PGE2和它的某些合成类似物(Journal of Ocular Pharmacology，volume 4，number 1，第13-18页(1988)；Journal of Ocular Pharmacology和Therapeutics，volume 11，number 3，第447-454页(1995))。
许多专利公开已经提出前列腺素激动剂用于治疗骨障碍和/或青光眼的用途，包括：US 4,599,353，US 5,296,504，WO 1998/028264，US 6,288,120，US 6,492,412，US 6,649,657，JP 2000053566，EP 1000 619，US 6,344,485，EP 1 205 189，US 2002/0115695，US2002/0161026，US 2004/0176423，WO 2003/045371，US 2003/0166631，WO 1999/019300，US 6,498,172，JP 20011163779，EP 1 108 426，US2005/203086和WO 2004/078169，它们各自的公开内容通过参考为所有目的整体并入本文。但是，本领域仍然继续需要治疗青光眼的替代疗法。
发明内容
本发明涉及EP2激动剂的酯、其药物组合物和降低哺乳动物(包括人，男性和/或女性)的眼内压的方法，其包含，给哺乳动物施用治疗有效量的选自下述的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1是(C1-C12)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)炔基，(CR2R3)b-X-(C3-C12)-烷基，(CR2R3)b-X-环(C3-C12)烷基，(CR2R3)b-X-环(C2-C12)链烯基，(CR2R3)b-X-(C6-C12)芳基或(CR2R3)b-X-(3-10)元杂环基，条件是，R1不是叔丁基，且其中R1任选地被1-3个R5基团取代；
X是一个键，O，-S-或-NR4；
R2、R3和R4各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R5独立地是-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-(C＝O)R6，-(C＝O)OR6，-O(C＝O)R7，-O(C＝O)NR7，-NR8(C＝O)R9，-(C＝O)NR8R9，-NR8R9，-NR8OR9，-S(O)jNR8R9，-S(O)j(C1-C6)烷基，-OS(O)jR9，-NR8S(O)jR9，-(CR10R11)k(C6-C12芳基)，-(CR10R11)k(3-10)-元杂环基，-(CR10R11)k(C＝O)(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)k(C＝O)-(CR10R11)q-(3-10)-元杂环基，-(CR10R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10)元杂环基，-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-C12)芳基或-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(3-10)元杂环基；
前述R5基团的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元杂环基各自任选地独立地被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，-OR12，-(C＝O)R12，-(C＝O)OR13，-O(C＝O)R13，-NR13(C＝O)R14，-(C＝O)NR15R16，-NR17R18，-NR14OR15，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(3-10)元杂环基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地是H，(C1-C6)烷基，-(C＝O)N(C1-C6)烷基，-(CR19R20)v(C6-C12)芳基或-(CR19R20)v(3-10)元杂环基；
前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基团的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元杂环基各自任选地独立地被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-NR21R22，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷氧基；
R19、R20、R21和R22各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基团的(3-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代基(＝O)取代；
且其中包含不结合-F、-Cl、-Br、-I、-SO或-SO2基团或不结合N、O或S原子的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)基团的任意上述取代基任选地独立地被下述取代基取代：-OH，-F，-Cl，-Br，-I，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2；
j是0，1或2；且
b，k，q，u和v各自独立地是0，1，2，3，4，5或6。
在另一个方面，本发明涉及化合物，其中R1是(C1-C12)烷基。
在另一个方面，本发明涉及化合物，其中R1是(C1-C6)烷基。
在另一个方面，本发明涉及化合物，其中R1是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH(CH3)CH3，
在另一个方面，本发明涉及化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH2OCH3，-CH(CH3)CH2OH或-CH(CH3)CH2OCH3。
在另一个方面，本发明涉及化合物，其中R1是-CH(CH3)2。
在另一个方面，本发明涉及化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其包含，给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中降低人的眼内压。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中在治疗青光眼中降低眼内压。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中施用约0.00001mg/天至约10mg/天的本发明的化合物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中施用约0.005mg/天的本发明的化合物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中局部施用本发明的化合物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其包含，给所述哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其包含，给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中治疗人的青光眼。在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中施用约0.00001mg/天至约10mg/天的本发明的化合物。在另一个方面，本发明涉及降低哺乳动物的眼内压的方法，其中局部施用本发明的化合物。
在另一个方面，本发明涉及促进神经保护的方法。在另一个方面，本发明涉及预防在青光眼滤过手术后形成瘢痕的方法。
本文使用的术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在给药后，会通过某些化学或生理过程在体内释放药物(例如，通过恢复生理pH或通过酶作用，前药被转化成希望的药物形式)。前药策略会增强药物的性质，使它克服药物的药代动力学性质固有的缺点。在某些情况下，前药也可以用于增强药物的效用。前药与制剂的差别之处在于，化学修饰产生全新的化学实体，其在施用给患者后在体内重新产生母体分子。存在无数的前药策略，它们提供调整母体药物再生条件的选择。已经公开了许多关于前药策略的综述和讨论，下面提供了非穷尽性列表，其中的每一篇通过参考整体并入本文：Prodrug Research：Futile Or Fertile？，Biochemical Pharmacology68(11)pp2097-2106；2004 B.Testa；Prodrugs As Therapeutics，ExpertOpinion On Therapeutic Patents，14(3)pp277-280；2004，V.J.Stella；Lessons Learned From Marketed And InvestigationalProdrugs，J.Med.Chem.47(10)，pp2393-2404；2004 P.Ettmayer，G.L.Amidon，B.Clement and B.Testa；Prodrugs of BiologicallyActive Phosphate Esters，Bioorganic And Medicinal Chemistry11(6)，pp885-98；2003，C.Schultz；Design Of Ester Prodrugs ToEnhance Oral Absorption of Poorly Permeable Compounds：Challenges To The Discovery Scientist，Current Drug Metabolism4(6)pp461-85；2003，K.Beaumont，R.Webster，I.Gardner andK.Dack；Design Of Selectively Activated Anticancer Prodrugs：Elimination And Cyclization Strategies，Current MedicinalChemistry-Anti-Cancer Agents，2(2)pp155-85；2002，S.Papot，I.Tranoy，F.Tillequin，J.C.Florent and J.P.Gesson，UMR6514，Faculte des Sciences，40 avenue du recteur Pineau，86022Poitiers，France；Current Prodrug Strategies Via MembraneTransporters/Receptors，Expert Opinion on Biological Therapy2(6)pp607-20；2002，B.S.Anand，S.Dey and A.K.Mitra，Division of Pharmaceutical Sciences，School of Pharmacy，University of Missouri-Kansas City，5005 Rockhill Road，KansasCity，Missouri 64110-2499，USA；Prodrugs And Hydrolysis OfEsters，Pharmacia 48(1-4)pp45-57；2001，B.Tsvetkova，P.Peikov and J.Tencheva；Beta-Lactamase-DependentProdrugs-Recent Developments，Tetrahedron 56(31)pp5699-5707；2000，T.P.Smyth，M.E.O′Donnell，M.J.O′Connor and J.O.St Ledger；Design Of Intramolecularly Activated Prodrugs，DrugMetabolism Reviews 30(4)pp787-807；1998，B.Testa and J.M.Mayer，School of Pharmacy，University of Lausanne，Switzerland；and Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Chemistry，Biochemistry，and Enzymology.Richard Testa，Joachim Mayer，2003 Wiley-VCH publisher，ISBN 3-906390-25-X。
前药设计的主要目的是，提高活性羧酸的药物代谢动力学行为。在生理pH范围离子化的羧酸基团非常有助于降低含有该部分的化合物的亲油性。结果，大量药理学上有活性的羧酸表现出不利的药物代谢动力学性质例如低生物利用度，对于含有其它高极性部分的化合物而言这是一个特别关心的问题。
本发明的化合物可以作为前药施用。本发明的化合物的某些衍生物可能自身具有微小的药理学活性或没有药理学活性，当施用进身体或施用到身体上时，可以转化成具有希望的活性的化合物，例如，通过水解切割。这样的衍生物称作‘前药′。关于前药的使用的其它信息，可以参见‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘BioreversibleCarriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(E B Roche编，American Pharmaceutical Association)。
例如可以通过用本领域技术人员已知为‘前-部分′的某些部分替换本发明的化合物中存在的适当官能团生产出前药，参见，例如，HBundgaard的″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)。这样的前药的有些实例包括，其中本发明的化合物含有羧酸官能团(-COOH)、其酯，例如，将氢替换为(C1-C20)烷基、(C1-C12)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。在前述文献中可以发现根据前述实例和其它前药类型的实例的置换基团的其它实例。
示例性的前药在切割后释放出对应的游离酸，这样的可水解的酯化合物包括、但不限于下述取代基，其中羧基游离氢被替换为(C1-C20)烷基，(C1-C12)烷基，(C2-C7)烷酰基氧甲基，具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧)乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基-氧)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆内酯基(4-crotonolactonyl)，γ-丁内酯4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如b-二甲氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C1)烷基和哌啶子基-，吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
形成可水解的酯的残基在切割后释放出对应的羧酸。这样的前药包括、但不限于具有下述取代基的那些，其中羧酸羟基氢被替换为烷基，链烯基或炔基。这些基团可以是直链或支链，且可以形成环状结构例如环烷基、环烯基和环炔基部分，且页包括桥结构例如降冰片基和金刚烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。更复杂的烷基包括更亲油的萜类衍生物例如苧稀基，紫苏基(perillyl)，冰片基和薄荷基酯。
其它前药羧酸酯取代基包含烷氧基衍生物，包括但不限于烷氧基烷基，烷氧基链烯基，烷氧基炔基，烷氧基环烷基，烷氧基环烯基，烷氧基环炔基，烷氧基烷基环烷基，烷氧基烷基环烯基，烷氧基烷基环炔基，烷氧基链烯基环烷基，烷氧基链烯基环烯基，烷氧基链烯基环炔基，烷氧基炔基-环烷基，烷氧基炔基环烯基和烷氧基炔基环炔基。
其它前药羧酸酯取代基包含芳基衍生物，包括但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基。也包括烷基芳基，链烯基芳基，炔基芳基，烷氧基芳基，烷氧基烷基芳基，烷氧基链烯基芳基和烷氧基炔基芳基。
其它前药羧酸酯取代基包含杂环衍生物，包括但不限于呋喃基，噻唑基(thiophenyl)，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊环基，噁唑基，噻唑基(thiazolyl)，吲唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，二噁烷基，吗啉基，二噻烷基，硫吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，三噻烷基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻唑基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，萘啶基，喋啶基，奎宁环基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，茚基，萘基，薁基，芴基，蒽基，降茨烷基和金刚烷基。也包括烷基杂环，链烯基杂环，炔基杂环，烷氧基杂环，烷氧基烷基-杂环，烷氧基链烯基杂环和烷氧基炔基杂环基团。也包括这些基团的对应的部分和完全饱和的部分，例如，烷基四氢呋喃和烷基四氢吡喃基团。
其它前药羧酸酯取代基包含氨甲酰甲基酯即-CH2CO-NRR基团，包括但不限于这样的基团，其中R和R各自独立地被下述取代基取代：H，烷基，烷基氨基，烷氧基烷基，乙酰胺基，烷基碳酸烷基酯，或R和R形成4、5或6元环状或杂环结构例如吗啉基或哌啶基。
其它前药羧酸酯取代基包含氨基烷基和含有一个或多个N原子的烷基杂环基团，包括但不限于烷基吡咯基，烷基吡咯啉基，烷基吡咯烷基，烷基噁唑基，烷基噻唑基，烷基咪唑基，烷基咪唑啉基，烷基咪唑烷基，烷基吡唑基，烷基吡唑啉基，烷基吡唑烷基，烷基异噁唑基，烷基异噻唑基，烷基噁二唑基，烷基三唑基，烷基噻二唑基，烷基吡啶基，烷基哌啶基，烷基吗啉基，烷基硫吗啉基，烷基哒嗪基，烷基嘧啶基，烷基吡嗪基，烷基哌嗪基，烷基三嗪基，烷基吲嗪基，烷基吲哚基，烷基异吲哚基，烷基吲哚基，烷基二氢吲哚基，烷基吲唑基，烷基苯并咪唑基，烷基苯并噻唑基，烷基嘌呤基，烷基喹嗪基，烷基喹啉基，烷基异喹啉基，烷基噌啉基，烷基酞嗪基，烷基喹唑啉基，烷基喹噁啉基，烷基萘啶基，烷基喋啶基，烷基奎宁环基，烷基咔唑基，烷基吖啶基，烷基吩嗪基，烷基吩噻嗪基和烷基吩噁嗪基基团。
其它前药羧酸酯取代基包含甘油三酯；羟乙酸酯；(酰氧基)烷基酯；[(烷氧基羰基)氧]甲基酯；氨基甲基酯；烷基氨基酯；oxodioxolyl)甲基酯；和N，N-二烷基羟基氨基酯。
环氧合酶的可诱导的同种型COX-2的激活，在神经学疾病的急性和慢性模型中是神经毒性的(Dore S，Otsuka T，Mitro T，et al.Neuronal overexpression of cyclooxygenase-2 increases cerebralinfarction.Ann Neurol.2003；54：155-162)。尽管不知道COX-2促进神经变性的确切机理，推测它包含前列腺素和/或氧化应激的下游调节，因为环氧合酶催化花生四烯酸向PGH2的转化。PGH2会被前列腺素合酶转化成PGE2，PGF2α，PGD2，PGI2，和TxA2(Liu D，Wu L，Breyer R，Mattison MP，Anddreasson K.Neuroprotection by thePGE2 EP2 receptor in permanent focal cerebral ischemia.AnnNeurol.2005；57：758-761)。其中，PGE2是一种促炎症的前列腺素，它与COX-2激活紧密关联。PGE2会结合四种G-蛋白偶联的受体(EP1，EP2，EP3，和EP4)。其中，已经发现EP2受体的激活会在兴奋性中毒运动神经元变性(Bilak M，Wu I，Wang Q，et al.PGE2 receptorsrescue motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis.Ann Neurol.2004；56：240-248)、NMDA毒性和氧葡萄糖剥夺(McCullough L，Wu L，Haughey N，et al.Neuroprotective functionof the PGE2 EP2 receptor in cerebral ischemia.J Neuroscience.2004；24：257-268)和淀粉状蛋白-β(Yagami T，Nakazato H，Ueda K，et al.Prostaglandin E2 rescues cortical neurons from amyloidbeta protein-induced apoptosis.脑Res.2003；959：328-335)和炎性神经毒性(Lee EO，Shin YJ，Chong YH.Mechanisms involved inprostaglandin E2-mediated neuroprotection against TNF-alpha：possible involvement of multiple signal transduction andbeta-cetenin/T-Cell factor.J Neuroimmunol.2004；155：21-31)中促进神经保护。
包含给幼小猕猴局部眼QD给药AH-13205(EP2激动剂)1年的研究揭示，不经在治疗眼中，而且在对侧眼中，睫状肌中的神经束数目倍增。神经束的增加和神经萌芽限于睫状肌的纵向和网状部分，可能是由于肌间空间的增大和/或神经营养性生长因子的刺激(Richter M，Krauss AH，Woodward DF，Lutjen-Drecoll E.Morphological changesin the anterior eye segment after long-term treatment withdifferent receptor selective prostaglandin agonists and aprostamide.Invest Ophthalmol Vis Sci.2003，44(10)：4419-26)。在有PG合酶抑制剂和/或EP2激动剂存在下暴露于简单缺氧的新生小猪中，布他前列素导致电生理变化(VEPs和ERGs)的恢复，它们被单独的PG合酶抑制剂降低，这表明，EP2受体激动可能保护神经功能(Najarian T，Hardy P，Hou X，Lachapelle J，Doke A，Gobeil F Jr，Roy MS，Lachapelle P，Varma DR，Chemtob S.Preservation ofneural function in the perinate by high PGE(2)levels actingvia EP(2)receptors.J Appl Physiol.2000 Aug；89(2)：777-84)。已经证实PGE2会刺激鼠星形细胞培养物合成和分泌脑-衍生的神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)，这也是PG-诱导的神经保护的指标(Toyomoto M，Ohta M，Okumura K，Yano H，Matsumoto K，Inoue S，Hayashi K，Ikeda K.Prostaglandins are powerful inducers ofNGF and BDNF production in mouse astrocyte cultures.FEBS Lett.2004；562(1-3)：211-5)。
已经在人视网膜的丛状和神经纤维层中和在角膜、结膜、巩膜和晶状体中鉴别出EP2受体(Schlotzer-Schrehardt U，Zenkel M，Nusing RM.Expression and localization of FP and EP prostanoidreceptor subtypes in human ocular tissues.Inves Ophthalmol VisSci.2002；43：1475-1487)，表明EP2受体激动剂可能对于视网膜神经变性疾病(例如，青光眼，DME，和AMD)和影响角膜基底下神经丛的疾病是神经保护性的。
与EP2激动剂用于治疗干眼的潜在作用相一致，有证据表明，该疾病实际上是特征在于基底下传入神经和/或副交感神经传递丧失的神经营养性角膜病变(Benitezdel Castillo JM，Wasfy MAS，Fernandez C，Garcia-Sanchez J.An in vivo confocal masked studyon corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dryeye.Inves Ophthalmol Vis Sci.2004；45：3030-3035)。该干眼概念强调，眼表面(角膜，结膜，副泪腺，和睑板腺)、主泪腺和反射神经支配形成一个功能单元。根据该理论，对主泪腺的神经刺激的改变会导致炎症和淋巴细胞浸润(Stern ME，Beuerman RW，et al.A unifiedtheory of the role of the ocular surface in dry eye.LacrimalGland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2 edited by Sullivanet al，.Plenum Press，New York，1998)。炎症和淋巴细胞浸润将在以后导致细胞因子的分泌，它们可以进一步损伤向主泪腺、副腺和结膜杯形细胞的副交感神经传递(Stern ME，Beuerman RW，et al.Aunified theory of the role of the ocular surface in dry eye.Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2 edited bySullivan et al，.Plenum Press，New York，1998)12。因而，由于它们的保护遭受非干燥相关的干眼(即干燥性角结膜炎)或干燥相关的干眼的患者的基底下传入神经和/或副交感神经信号传递的能力，EP2激动剂可能代表干眼的一种新颖的治疗选择。
与EP2受体激动剂在青光眼、神经保护和眼内压降低中的双重作用机理相一致，Choung等人(1998)已经证实，前列腺素E2(PGE2)会消除白介素-1β(IL-1β)和转化生长因子-β(TGFβ)赖氨酰氧化酶(LO)mRNA水平(Choung J，Taylor L，Thomas K，Zhou X，Kagan H，Yang X，Polgar P)。
另外，EP2受体激动剂可能具有提高青光眼滤过手术之后的长期治疗结果的机会。瘢痕形成是青光眼滤过手术的一个主要的失败原因。限制纤维变性响应对于限制瘢痕形成和组织纤维化而言是重要的。胶原在胞外结缔组织基质中的沉积需要赖氨酰氧化酶(LO)的存在(Choung J，et al.Role of EP2 receptors and cAMP in prostaglandinE2 regulated expression of type I collagen alphal，lysyl oxidase，and cyclooxygenase-1 genes in human embryo lung fibroblasts.J Cell Biochem.1998；71：254-63)。E2(PGE2)会抑制LO mRNA表达水平。
前列腺素E2中的EP2受体的cAMP的作用调节人胚胎肺成纤维细胞中I型胶原α1、赖氨酰氧化酶、和环氧化酶-1基因的表达。J CellBiochem.1998；71：254-63)。TGFβ向上调节几种胞外基质基因(例如，多能聚糖，弹性蛋白，胶原，微纤维蛋白，层粘连蛋白，和fibulin)，可能导致小梁网中增加的流出阻力。TGFβ水平在青光眼性眼睛中升高(Fleenor DL，Shepard AR，Hellberg PE，Jacobson N，Pang I，Clark AF.TGFb2-induced changes in human trabecularmeshwork：implications for intraocular pressure.InvesOphthalmol Vis Sci.2006；47：226-234)。因而，用EP2受体激动剂消除TGFβ mRNA水平，可以增加传统流出和随后降低青光眼性眼睛的眼内压。
本文使用的术语“包含”和“包括”以它们的开放的、非限制性的含义使用。
本文使用的术语“取代”是指，指定的基团或部分携带一个或多个取代基。术语“未被取代”是指，指定的基团不携带取代基。
本文使用的术语“任选地取代”是指，指定的基团未被取代，或被一个或多个取代基取代。
本文使用的术语“治疗”包括预防的(例如，预防性的)和治标的治疗。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指，载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂中的其它成分相容，且对其受体无害。
本文使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃。示例性的烷基包括、但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，己基，异己基，庚基，辛基等。
本文使用的术语“链烯基”是指具有至少一个双键即C＝C的直链或支链烃。示例性的链烯基包括、但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键即C≡C的直链或支链烃。示例性的炔基包括、但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基等。
本文使用的术语“环烷基”是指环状饱和烃。示例性的环烷基包括、但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文使用的术语“环烯基”是指具有至少一个双键即C＝C的环状烃。示例性的环烯基包括、但不限于环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基等。
本文使用的术语“环炔基”是指具有至少一个三键即C ≡C的环状烃。示例性的环炔基包括、但不限于环己炔基，环庚炔基，环辛炔基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧结合的直链或支链饱和烷基。示例性的烷氧基包括、但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，己氧基，异己氧基，庚氧基，辛氧基等。
本文使用的术语“亚烷基”是指直链或支链饱和烃，其中从每个末端碳去除一个氢原子。示例性的亚烷基包括、但不限于亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基等。
本文使用的术语“卤”或“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
本文使用的术语“芳基”是指通过去除氢从芳族烃衍生的有机基团。示例性的芳基包括、但不限于苯基，萘基等。
本文使用的术语“杂环”是指含有1-4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族或非芳族环状基团，其中每个基团在它的环系统中具有3-10个原子。非芳族杂环基团包括在它们的环系统中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基团在它们的环系统中具有至少5个原子。杂环基团包括稠环系统例如苯并-稠环等。一个示例性的3元杂环基团是氮丙啶；4元杂环基团是氮杂环丁基(源自氮杂环丁烷)；5元杂环基团是噻唑基；7元环杂环基团是吖庚因基；10元杂环基团是喹啉基。非芳族杂环基团的实例包括、但不限于吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶子基，吗啉代，硫吗啉代，噻噁烷基，哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
二氮杂
硫杂氮杂基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环(杂芳基)基团的实例包括、但不限于吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，萘啶基，和呋喃并吡啶基。在可行的情况下，前述基团可以是C-结合的或N-结合的。例如，源自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-结合的)或吡咯-3-基(C-结合的)。此外，源自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-结合的)或咪唑-3-基(C-结合的)。杂环基团可以每个环在任意环碳、硫或氮原子上任选地被1-2个氧(氧代)取代。其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的一个实例是1，1-二氧代-硫吗啉基。
具有1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的示例性5-6元杂环芳族环包括、但不限于异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基等。
示例性的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-8元杂环包括、但不限于3H-1，2-氧杂硫杂环戊烯基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等。其它示例性的5元环是呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，3H-吡咯基，吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-二氧戊环基，噁唑基，噻唑基，噻唑基，咪唑基，2H-咪唑基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑啉基，异噁唑基，异噻唑基，1，2-二硫杂环戊烯基，1，3-二硫杂环戊烯基，3H-1，2-氧杂硫杂环戊烯基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3，4-噁三唑基，1，2，3，5-噁三唑基，3H-1，2，3-二噁唑基，1，2，4-二噁唑基，1，3，2-二噁唑基，1，3，4-二噁唑基，5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧杂硫杂环戊烯基。其它示例性的6元环是2H-吡喃基，4H-吡喃基，吡啶基，哌啶基，1，2-二氧杂芑基，1，3-二氧杂芑基，1，4-二噁烷基，吗啉基，1，4-二噻烷基，硫吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，4H-1，2-噁嗪基，2H-1，3-噁嗪基，6H-1，3-噁嗪基，6H-1，2-噁嗪基，1，4-噁嗪基，2H-1，2-噁嗪基，4H-1，4-噁嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，4-噁嗪基，邻异噁嗪基，对异噁嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，6-噁噻嗪基，1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。示例性的7元环是吖庚因基(azepinyl)，噁庚基(oxepinyl)，噻庚英基(thiepinyl)和1，2，4-二吖庚因基。其它示例性的8元环是环辛基，环辛烯基和环辛二烯基。
由2个稠合的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5或6元环(各环独立地任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子)组成的示例性的双环是吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-异吲哚基，二氢吲哚基，环戊(b)吡啶基，吡喃并(3，4-b)吡咯基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并(b)噻吩基，苯并(c)噻吩基，1H-吲唑基，indoxazinyl，苯并噁唑基，蒽酚基(anthranilyl)，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-萘啶基，喋啶基，茚基，异茚基，萘基，四氢化萘基，十氢化萘基，2H-1-苯并吡喃基，吡啶并(3，4-b)-吡啶基，吡啶并(3，2-b)-吡啶基，吡啶并(4，3-b)-吡啶基，2H-1，3-苯并噁嗪基，2H-1，4-苯并噁嗪基，1H-2，3-苯并噁嗪基，4H-3，1-苯并噁嗪基，2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
应当理解，如果碳环或杂环部分在不指定特定结合点的情况下通过不同的环原子键合或结合指定的底物，则指所有可能的点，无论通过碳原子还是通过例如三价氮原子。例如，术语″吡啶基″是指2-，3-，或4-吡啶基，术语″噻吩基″是指2-，或3-噻吩基，依此类推。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括它的酸加成盐和碱盐(包括双盐)。
合适的酸加成盐从形成无毒盐的酸形成。实例包括醋酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，硼酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，六氟磷酸盐，羟苯甲基苯甲酸盐，盐酸盐/氯化物，氢溴酸盐/溴化物，氢碘酸盐/碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，萘酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，糖二酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酰盐和三氟醋酸盐。
合适的碱盐从形成无毒盐的碱形成。实例包括铝，精氨酸，苄星青霉素，钙，胆碱，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，赖氨酸，镁，葡甲胺，胆胺，钾，钠，氨丁三醇和锌盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
通过混合本发明的化合物的溶液和希望的酸或碱(根据需要)，可以容易地制备本发明的化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀出来，并通过过滤进行收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。盐的离子化程度可以从完全离子化至几乎不离子化。
本发明的化合物可以以未溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语‘溶剂化物′在本文中用于描述包含本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇，水等)的分子络合物。术语‘水合物′包含在术语“溶剂化物”的含义中，经常在溶剂是水时使用。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中的结晶溶剂可以被同位素地置换的溶剂化物(水合物)，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
作为络合物例如包合物和药物-宿主包合络合物的本发明的化合物是在本发明范围内。与前述溶剂化物不同，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。也包括含有2种或多种以化学计量的或非化学计量的量存在的有机和/或无机组分的络合物。得到的络合物可以被离子化、部分离子化或未离子化。关于这样的络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(August 1975)。
本发明的化合物包括本发明的所有化合物、其多晶型物和异构体，包括在下文中定义的旋光的、几何的和互变的异构体和同位素标记的化合物。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可以作为2种或多种立体异构体存在。当化合物含有链烯基或亚烯基时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。当化合物含有例如酮或肟基团或芳族部分时，可以发生互变异构(‘互变异构现象′)。所以单一化合物可以表现出超过一类的异构形式。
本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式都包括在本发明的范围内，包括表现出超过一类异构形式的化合物，和其中一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光的，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如，色谱和分步结晶，可以分离顺/反异构体。
制备/分离单一对映体的常规技术包括，从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋化合物(或盐或衍生物的外消旋化合物)。
或者，可以使外消旋化合物(或外消旋的前体)与合适的旋光化合物(例如，醇)反应，或在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱(例如酒石酸或1-苯乙胺)反应。通过色谱和/或分步结晶，可以分离得到的非对映体的混合物，通过技术任意熟知的方式，可以将一种或两种非对映异构体转化成对应的纯的对映体。
使用在不对称树脂上的色谱法(通常为HPLC)，使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相，其含有0-50％异丙醇(通常为2-20％)和0-5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)，可以得到对映体富集形式的本发明的手性化合物(和其手性前体)。浓缩洗脱物，得到富集的混合物。
通过本领域技术人员已知的常规技术，可以分离立体异构体的混合物[参见，例如，E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic化合物”(Wiley，New York，1994)]。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数的原子，但是原子质量或质量数不同于在自然界常见的原子质量或质量数。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C，13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O，17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的本发明的化合物，例如，掺入放射性同位素的那些，可以用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的，因为它们易于掺入和已有检测方式。
用更重的同位素例如氘(即2H)置换，可以产生某些治疗优点，它们源自更大的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在有些情况下是优选的。
发射正电子的同位素(例如11C，18F，15O和13N)的置换，可以用于正电子发射局部图像学(PET)研究中，用于检查底物受体占据。
通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附实施例和制备所述类似的方法，使用适当同位素标记的试剂来替代以前采用的未标记的试剂，可以一般地制备同位素标记的本发明的化合物。
本文使用的表述″反应惰性的溶剂″和″惰性溶剂″是指不以不利地影响目标产物的产率的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂。
本文在命名中使用的附加说明的负号或正号表示平面偏振光的方向被特定立体异构体旋转。
普通技术人员会认识到，本发明的某些化合物可以含有一个或多个处于特定立体化学构型或几何构型的原子，产生立体异构体和构型异构体。所有这样的异构体和其混合物包括在本发明中。也包括本发明的化合物的溶剂化物(水合物)。
从描述本发明的说明书和权利要求书中，可以明白其它特征和优点。
附图简述
图1是实施例1的[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基-磺酰基)氨基}甲基)苯氧基]醋酸异丙基酯和对比化合物12(C12)[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基-磺酰基)氨基}甲基)苯氧基]醋酸叔丁酯的粉末X-射线衍射图。
发明详述
通过化学领域已知的方法，尤其参考本文包含的描述，可以制备本发明的化合物。本发明的化合物的某些生产方法作为本发明的其它特征来提供，并用下面的反应方案和实施例予以解释。
本发明的化合物可以通过任意的下述途径来制备：a)用2种适当烷化剂(通常为烷基卤化物或烷基磺酸酯)先后使磺酰胺烷基化；b)用烷基卤化物或烷基磺酸酯使磺酰胺烷基化；或c)将醛还原胺化，随后与酰化剂(例如酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯或氯代羰基酰胺)或磺酰化剂(例如磺酰氯)反应，其中烷化剂之一含有适当保护的羧酸部分。将羧酸部分修饰为适当的酯，会提供本发明的目标化合物。例如，用4-吡唑-1-基-苯甲醛使3-氨基甲基苯氧基醋酸异丙基酯还原胺化，会提供仲胺中间体3-[4-吡唑-1-基-苄基氨基)甲基]苯氧基醋酸异丙基酯，其经过与吡啶-3-磺酰氯的酰胺形成，提供目标化合物3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]甲基}苯氧基)-醋酸异丙基酯。
或者，本发明的化合物可以通过酯化途径从它们的对应的羧酸衍生物制备。这样，羧酸可以首先用碱去质子化，然后与亲电子试剂反应，以提供对应的酯。例如，在有合适溶剂例如DMF存在下，用碳酸钾使3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)氨基]甲基}-苯氧基)醋酸去质子化，随后用异丙基碘化物处理，会提供目标化合物3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]甲基}苯氧基)醋酸异丙基酯。
其它方法包括：a)使用碱例如叔丁氧化钾和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，用α-溴代醋酸酯(R＝Me，Et，i-Pr，t-Bu，等)使3-羟基苯甲醛O-烷基，以提供O-烷基化的产物1；b)在醇溶剂例如甲醇和碱例如吡啶中，1与羟胺盐酸化物形成肟，以提供2；c)在有H2和醇溶剂例如乙醇存在下，用金属催化剂例如10％碳载钯催化氢化2，以提供胺3；d)用适当醛(R′CHO)和还原剂例如四氢化硼钠或钠使3还原胺化，以提供胺4；和e)在有碱例如三乙胺和溶剂例如二氯甲烷存在下，用适当磺酰氯(R″SO2Cl)使4N-烷基化，以提供目标产物5。
其它合适的反应条件是本领域普通技术人员已知的，且在Protective Groups In Organic Synthesis，第2版，T.W.Greene andP.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.1991，第227-229页中例证，它通过参考为所有目的整体并入本文中。
通过化合物在常规试验(包括体内试验和受体结合试验)中的活性，证实了本发明的化合物作为医药试剂用于降低眼内压和从而用于治疗青光眼的效用。这样的试验也提供了可以将化合物的活性彼此对比和与其它已知化合物的活性相对比的手段。这些对比的结果可以用于测定在包括人在内的哺乳动物中的剂量水平，用于治疗这样的疾病。
用于医药用途的本发明的化合物可以作为晶体或无定形产物来施用。它们可以作为例如固体塞、粉末或薄膜，通过沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、或蒸发干燥等方法来得到。微波或射频干燥可以用于该目的。
本发明的化合物也可以直接施用给眼或耳，通常以在等渗的、pH-调节的无菌盐水中的微粒化的悬浮液或溶液的滴剂的形式。适合眼和耳给药的其它制剂包括软膏剂，可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵，胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、薄片、晶状体和微粒或囊状系统，例如niosome或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸；纤维聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，或甲基纤维素；或杂多糖聚合物，例如，琼脂糖树胶，可以与防腐剂例如苯扎氯铵一起掺入。这样的制剂也可以通过离子电渗疗法来递送。本发明的化合物也可以递送给眼的前面、侧面或后面。
用于医药用途的本发明的化合物可以单独地、或与一种或多种本发明的其它化合物组合地、或与一种或多种其它药物组合地(或作为它们的任意组合)施用。有几种不同类型的治疗青光眼的药剂，每种类型具有几种不同的药剂。局部的β-肾上腺素能受体拮抗剂例如噻吗洛 尔、左布诺洛尔(Betagan)和倍他洛尔会降低睫状体的房水生成。α2-肾上腺素能激动剂例如溴莫尼定(Alphagan)通过双重机理起作用，降低眼房水生成和增加葡萄膜-巩膜流出。低选择性的拟交感神经药如 肾上腺素和地匹福林(Propine)会增加房水通过小梁网和可能通过葡萄膜巩膜流出途径的流出，可能通过β2-激动剂作用。缩瞳剂(拟副交 感神经药)如匹鲁卡品通过睫状肌的收缩、绷紧小梁网和允许眼房水通过传统途径增加流出而起作用。碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(Trusopt)、布林唑胺(Azopt)、乙酰唑胺(Diamox)会通过抑制睫状体中的碳酸酐酶，降低房水的分泌。前列腺素类似物如拉坦前列素(Xalatan)、比马 前列素(Lumigan)和曲伏前列素(Travatan)会增加眼房水的葡萄膜巩膜流出。通常，这样的药物和/或其组合作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的制剂来施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除了本发明的化合物以外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，例如具体给药模式，赋形剂对溶解度和稳定性的影响，和剂型的性质。
本领域技术人员可以容易地明白适合递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法。这样的组合物和它们的制备方法可以参见，例如，‘Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包含吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可以采用含服或舌下给药，由此使化合物从嘴直接进入血流。
适合口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂，含有微粒的胶囊，液体，或粉末；锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂；多微粒和纳米微粒；凝胶，固态溶液，脂质体，薄膜(包括粘膜粘着剂)，卵胞，喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液，溶液，糖浆和酏剂。这样的制剂可以用作软或硬胶囊的填充剂，通常包含载体，例如，水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纤维素，或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重配来制备，例如，从药囊制备。
本发明的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986中所述的那些。
对于片剂剂型，根据剂量，药物可以占剂型的1重量％至80重量％，更通常剂型的5重量％至60重量％。除了药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，微晶纤维素，低级烷基取代的羟丙基纤维素，淀粉，预胶化的淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素，明胶，糖，聚乙二醇，天然的和合成的树胶，聚乙烯吡咯烷酮，预胶化的淀粉，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物，喷雾干燥的一水合物，无水的等)，甘露醇，木糖醇，右旋糖，蔗糖，山梨醇，微晶纤维素，淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂也可以任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，和助流剂例如二氧化硅和滑石粉。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂也通常含有润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂基酯富马酸钠，和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
示例性的片剂含有最高达约80％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂，和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。可以直接或通过滚筒压制片剂掺和物，形成片剂。片剂掺和物或掺和物的各部分或者可以湿-、干-或熔化-造粒，熔化凝结，或在挤出后压片。最终的制剂可以包含一个或多个层，且可以包衣或未包衣；它甚至可以包囊。关于片剂的制剂的讨论，参见H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
可以将用于不同类型的给药的前述制剂制备成立即释放和/或改良的释放。改良的释放制剂包括延迟的-、持续的-、脉冲的-、控制的-、靶向的-和程序化的释放。
用于本发明目的的合适的改良的释放制剂描述在美国专利号6,106,864中。其它合适的释放技术(例如高能分散和渗透和包衣的颗粒)的细节，参见Vermaetal，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。在WO 00/35298中描述了口香糖用于实现控制释放的用途。
本发明的化合物也可以直接施用进血流、肌肉、或内部器官。肠胃外给药的合适方式包括静脉内的、动脉内的、腹膜内的、鞘内的、心室内的、尿道内的、胸骨内的、颅内的、肌肉内的和皮下的。合适的肠胃外给药的装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH3-9)，但是对于有些用途，它们可以更合适地配制成要与合适的载体(例如无菌无热原的水)结合使用的无菌非水溶液或干燥形式。
在无菌条件下肠胃外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥，可以容易地使用本领域技术人员熟知的标准制药技术来实现。
使用适当的制剂技术，例如溶解度提高剂的掺入，可以提高用于制备肠胃外溶液的本发明的化合物的溶解度。
用于肠胃外给药的制剂可以配制成立即和/或改良的释放。因而，本发明的化合物可以配制成固体、半固体、或触变液体，用于可植入的贮药池给药，以提供活性化合物的改良的释放。这样的制剂的实例包括药物包被的支架和PGLA微球。
本发明的化合物也可以局部施用给皮肤或粘膜，也就是说，经真皮或透皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶，水凝胶，洗剂，溶液，乳剂，软膏剂，扑粉，敷料，泡沫，薄膜，皮肤贴剂，薄片，埋植剂，海棉，纤维，绷带和微乳。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇，水，矿物油，液体石蜡，白凡士林，甘油，聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂[参见，例如，Finnin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(October 1999)]。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针(例如PowderjectTM，BiojectTM，等)注射的递送。
本发明的化合物也可以鼻内给药或通过吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独地，作为混合物，例如，在与乳糖的干燥掺合物中，或作为混合组分颗粒，例如，与磷脂例如磷脂酰胆碱相混合)或作为来自增压的容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体力学来生成细雾的雾化器)或喷洒器的气雾剂，使用或不使用合适的抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内应用，粉末可以包含生物粘合剂，例如，壳聚糖或环糊精。
增压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如，乙醇，含水乙醇，或适用于分散、溶解或扩展活性成分的释放的替代剂，作为溶剂的抛射剂，和任选的表面活性剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯，油酸，或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮制剂之前，将药物产品微粒化至适合通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以通过任意适当的研磨方法来实现，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体加工以形成纳米颗粒，高压匀化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，从明胶或HPMC制备)、泡罩和药筒可以制备成含有本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改良剂(例如1-亮氨酸，甘露醇，或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的，或是一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖，葡萄糖，麦芽糖，山梨醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。
适用于使用电流体力学来生成细雾的雾化器的溶液制剂可以每次推动产生含有1μg-20mg本发明的化合物，推动体积可以是1μl至100μl。典型的制剂可以包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用于替代丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的矫味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可以加入本发明的用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以配制成立即和/或改良的释放，其中使用例如聚(DL-乳酸-共聚羟乙酸)(PGLA)。改良的释放制剂包括延迟的-、持续的-、脉冲的-、控制的-、靶向的和程序化的释放。
在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单位借助于递送计量的量的阀门来确定。根据本发明的单位通常排列成施用计量的剂量或“喷”。每日总剂量可以在单次剂量中给药，或更通常地，作为一天中分开的剂量。
本发明的化合物可以直肠地或阴道地给药，例如，以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式。可可脂是一种传统的栓剂基质，但是可以根据需要使用不同的替代物。
本发明的化合物可以与可溶的大分子实体相组合，例如环糊精和其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以便提高它们用于任一种前述给药模式的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精络合物通常可以用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合络合物。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，它们的实例可以参见国际专利申请号WO 91/11172，WO 94/02518和WO 98/55148。
对于人患者给药，本发明的化合物的每日总剂量可以在单次或分开的剂量中给药。根据患者的[疾病和]状况，本文使用的术语“治疗”可以包括一种或多种治愈的、治标的、和预防性的治疗。
使用下述的测定，可以测量本发明的化合物的降低眼内压的能力。
实施例
下面的非限制性制备和实施例解释了本发明的化合物的制备。
1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下都与提出的结构相一致。特征化学位移(δ)在四甲基硅烷的百万分率低磁场中给出，使用主峰命名的常规缩写：例如，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用电喷射离子化(ESI)或气压化学电离(APCI)记录质谱(m/z)。下述缩写已经用于普通溶剂：CDCl3，氘氯仿；D6-DMSO，氘二甲基亚砜；CD3OD，氘甲醇；THF，四氢呋喃.“氨水”是指氨在水中的浓溶液，其具有比重0.88。当使用薄层色谱(TLC)时，它是指使用硅胶60F254平板的硅胶TLC，Rf是TLC平板上化合物向前移动的距离除以溶剂向前移动的距离。
实施例1：[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基-磺酰基)氨基}甲基)苯氧基]醋酸异丙基酯的制备。
A.(3-甲酰基苯氧基)醋酸异丙基酯的制备。
在氮气下，在室温边搅拌3-羟基苯甲醛(6.75g，55.2mmol)的DMF(55mL)溶液，边分部分加入叔丁氧化钾(6.2g，55.3mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌另外15分钟，然后加入异丙基溴代醋酸酯(7.10mL，55.2mmol)。在室温搅拌反应物15h，然后用水(250mL)淬灭。用醋酸乙酯萃取得到的水溶液，用水洗涤合并的有机层几次，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过中压液相色谱(0-10％己烷/醋酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.2g，65％)，为澄清油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30(d，6H)5.04-5.32(m，1H)7.21-7.28(m，1H)7.38(s，1H)7.44-7.60(m，2H)9.98(s，1H)。
B.[(3-肟基甲基苯氧基)]醋酸异丙基酯的制备。
在氮气下，边搅拌(3-甲酰基苯氧基)醋酸异丙基酯(3.7g，17mmol)的甲醇(55mL)溶液，边加入羟胺盐酸化物(1.2g，17mmol)和吡啶(6mL，74mmol)。在室温搅拌反应物15h。真空去除挥发物，用醋酸乙酯稀释残余物。用1N HCl洗涤得到的溶液，用醋酸乙酯洗涤得到的水溶液。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，产生标题化合物(4.13g，100％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(d，6H)4.67-4.72(m，2H)5.15-5.34(m，1H)7.01-7.07(m，1H)7.33-7.36(m，1H)7.36-7.43(m，2H)8.17(s，1H).C12H15NO4的LRMS m/z计算值([M+H]+)：237.1.实测：238.1。
C.[(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸异丙基酯的制备。
在大气压下和在室温，将[(3-肟基甲基苯氧基)]醋酸异丙基酯(2.5g，11mmol)、10％Pd/C(500mg，20重量％)和浓HCl(1mL)在乙醇(150mL)中的悬浮液氢化7小时。通过玻璃滤纸过滤悬浮液，真空浓缩得到的黄色滤液，得到[(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸异丙基酯的HCl盐(1.55g，60％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.31(d，6H)4.11(s，2H)4.65-4.82(m，2H)5.04-5.22(m，1H)6.95-7.05(m，1H)7.05-7.17(m，2H)7.39(t，J＝7.96Hz，1H).C12H17NO3的LRMS m/z计算值([M+H]+)：223.1.实测：224.2。
D.[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}甲基)-苯氧基]醋酸丙基酯的制备。
在室温搅拌[(3-氨基甲基苯氧基)]醋酸异丙基酯(0.40g，1.69mmol)、醋酸(0.6mL)和4-吡唑基苯甲醛(0.29g，1.69mmol)在甲醇(6mL)中的溶液4小时。温热至50℃1小时后，将混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(0.21g，3.31mmol)。使混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和Na2CO3水溶液淬灭。用醋酸乙酯(3x75mL)萃取水性混合物，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。使用中压液相色谱(己烷至90％醋酸乙酯/己烷)纯化粗产物，产生纯产物(0.43g，65％)为无色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.27(d，J＝6.32Hz，6H)3.79(s，2H)3.82(s，2H)4.59(s，2H)5.03-5.26(m，1H)6.39-6.54(m，1H)6.80(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)6.90-7.03(m，2H)7.19-7.31(m，1H)7.42(d，J＝8.34Hz，2H)7.55-7.76(m，3H)7.92(d，J＝2.27Hz，1H).C22H25N3O3的LRMS m/z计算值([M+H]+)：379.2.实测：380.2。
E.[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)-氨基}甲基)苯氧基]醋酸异丙基酯的制备。
在室温，搅拌[3-({[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}甲基)-苯氧基]醋酸异丙基酯(0.28g，0.75mmol)、三乙胺(0.53mL，0.37mmol)和吡啶-3-磺酰氯(268mg，1.50mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液15小时。用二氯甲烷稀释混合物，用水、盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，得到目标产物(180mg，基于回收的胺原料的收率为69％)为浅黄色油。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29(d，J＝5.56Hz，6H)4.37(s，2H)4.42(s，2H)4.50(s，2H)5.06-5.25(m，1H)6.49(s，1H)6.65-6.75(m，2H)6.77-6.84(m，1H)7.17-7.23(m，J＝8.59Hz，3H)7.46(dd，J＝7.83，4.80Hz，1H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.74(s，1H)7.92(s，1H)8.08(d，J＝7.83Hz，1H)8.83(d，J＝4.29Hz，1H)9.09(s，1H).C27H28N4O5S的LRMS m/z计算值([M+H]+)：520.2.实测：521.2。
使用上述试剂和方案的适当改进，合成在表1中列出的化合物：
实施例2：通过前房内压力测量气压计测量眼内压
通过前房内压力测量气压计，测量正常猴子的眼内压。在受训接受前房内压力测量气压计的清醒动物中进行研究。在25μl体积滴剂中将待测化合物局部施用给一只眼，对侧眼接受介质作为对照。通过Student成对t检验进行统计分析。
结合前列腺素E2受体的试验
膜制备
所有操作都在4℃进行。收获转染的表达前列腺素E21型受体(EP1)、2型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受体的细胞，以200万个细胞/ml悬浮于缓冲液A[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，1mMEDTA，1mM Pefabloc肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，10uMPhosporamidon肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，1uM Pepstatin A肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，10uM Elastatinal肽(Sigma，St.Louis，Mo.)，100uM Antipain肽(Sigma，St.Louis，Mo.)]。用Branson超声波仪(Model #250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，Conn.)，在2个15秒爆发中超声处理裂解它们。通过在100xg离心10min，去除未裂解的细胞和碎片。然后通过在45,000xg离心30分钟，收获膜。将沉淀的膜重新悬浮至3-10mg蛋白/ml，根据Bradford的方法[Bradford，M.，Anal.Biochem.，72，248(1976)]测定蛋白浓度。然后将重新悬浮的膜在-80℃冷冻保藏备用。
结合试验
解冻制备的冷冻膜，在缓冲液A中稀释至1mg蛋白/ml。将1体积的膜制品与在缓冲液A中的0.05体积的实验化合物或缓冲剂和1体积的3nM 3H-前列腺素E2(#TRK 431，Amersham，ArlingtonHeights，III.)合并。在25℃温育混合物(205μL总体积)1小时。然后使用Tomtec回收器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，Conn.)，通过GF/C型玻璃纤维滤器(#1 205401，Wallac，Gaithersburg，Md.)过滤，回收膜。用过滤器捕获含有结合的3H-前列腺素E2的膜，缓冲液和未结合的3H-前列腺素E2穿过过滤器进入废液。然后用3ml[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，1mMEDTA]洗涤每份样品3次。然后通过微波炉加热，干燥过滤器。为了测定结合到膜上的3H-前列腺素的量，将干燥的过滤器置于装有闪烁液的塑料袋中，在LKB 1205 Betaplate读板器(Wallac，Gaithersburg，Md.)上计数。从置换50％特异性结合的3H-前列腺素E2所需的实验化合物的浓度，测定IC50。
实施例3：(+/-)-15-脱氧-16S-羟基-17-环丁基PGE1；(+/-)-15-脱氧-16S-羟基-17-环丁基前列腺素E1(布他前列素)
布他前列素(PGE2的一种结构类似物)是EP2受体亚型的一种选择性激动剂。EP2受体在人中性粒细胞上和在呼吸道、血管和子宫平滑肌上表达。布他前列素会以PGE2的约1/10亲和力结合重组鼠EP2受体，不会可检测地结合任何其它鼠EP受体或DP、TP、FP或IP受体。布他前列素在人EP2受体转染的COS细胞中刺激cAMP的EC50是约5μM，而PGE2在该试验中的EC50是约43nM。布他前列素经常用于在药理学上定义各种人和动物组织和细胞的EP受体表达特性。
表2和3描述了在眼高压非人灵长类动物中局部应用EP2激动剂后观察到的眼内压(IOP)变化。通常，局部给药在合适制剂中的化合物，并使用张力测定法测量IOP。在给药的高压眼中随时间评估载体治疗和随后用EP2化合物治疗之间的IOP变化。ΔΔEmax反映了在观察到化合物的最大眼内压降低的时间点，EP2化合物治疗的眼的IOP相对于载体治疗的眼的差异。百分比ΔΔEmax是化合物产生的眼内压降低相对于载体(设定为100％)的百分比变化。Tmax表示观察到化合物的最大眼内压降低的时间点。本文提供的数据显示了统计显著性。NS代表不显著。表2对比了EP2化合物的酸，而表3对比了用某些酸的酯观察到的IOP响应。酯与酸相比会提供更好的角膜穿透和提高的药物在前房中的暴露，因此给药剂量是酸的剂量的1/5(0.1mg/ml)。
实施例4：在有青光眼的狗中评估异丙基酯(实施例1)和叔丁基酯(比较化合物12“C12”，US2003/0078261)之间的功效(眼内压的变化)对比
通常，局部给药在合适制剂中的化合物，并使用张力测定法测量IOP。将含有载体或药物的单个50μl滴剂滴入有青光眼的狗的每只眼中，在给药后1、2、4和6小时测量IOP。在局部滴入载体或药物之前，进行基线IOP测量。在有青光眼的狗中随时间评估载体治疗和随后用EP2化合物治疗之间的IOP变化。ΔΔEmax反映了在观察到化合物的最大眼内压降低的时间点，EP2化合物治疗的眼的IOP相对于载体治疗的眼的IOP差异±标准误差。百分比ΔΔEmax是化合物产生的眼内压降低相对于载体(设定为100％)的百分比变化。
应当指出，尽管C12和实施例1之间的最大眼内压降低看起来类似，即在7-8mmHg(33-34％)之间，C12以比实施例1高4倍的浓度给药。
实施例5：异丙基和叔丁基化合物的粉末X-射线衍射图谱。
图1显示了C12(叔丁基酯)和实施例1(异丙基酯)的粉末X-射线衍射图谱。
使用配有在40kV和40mA运行的Cu Kα辐射1.54
X-射线辐射源的Bruker AXS D8-发现衍射仪，收集粉末X-射线衍射图谱。在分析过程中，使用60秒的扫描时间和0.5mm的扫描印迹时间，从4-40度(θ-2θ)的角度分析样品。
已经从实施例1和比较化合物12的X-射线粉末衍射图提取了通过峰位和强度分配表征的X-射线衍射峰。本领域技术人员会明白，峰位(2θ)会表现出一些仪器间的差异，通常多至0.1度。因此，当报道峰位(2θ)时，本领域技术人员会认识到，这样的数字意在包括这样的仪器间的差异。
从图1可以看出，实施例1显示出具有在8.6±0.1、13.5±0.1、17.6±0.1、19.2±0.1和21.9±0.1的衍射角(2θ)的特征峰的晶体形式，而C12是无定形形式，且不具有特征峰。实施例1产生的固体活性成分相对任意制成药物产品，而C12产生的树胶状材料难以处理。
Claims (18)
1.选自下述的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R1是(C1-C12)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)炔基，(CR2R3)b-X-(C3-C12)-烷基，(CR2R3)b-X-环(C3-C12)烷基，(CR2R3)b-X-环(C2-C12)链烯基，(CR2R3)b-X-(C6-C12)芳基或(CR2R3)b-X-(3-10)元杂环基，条件是，R1不是叔丁基，且其中R1任选地被1-3个R5基团取代；
X是一个键，O，-S-或-NR4；
R2、R3和R4各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R5独立地是-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-(C＝O)R6，-(C＝O)OR6，-O(C＝O)R7，-O(C＝O)NR7，-NR8(C＝O)R9，-(C＝O)NR8R9，-NR8R9，-NR8OR9，-S(O)jNR8R9，-S(O)j(C1-C6)烷基，-OS(O)jR9，-NR8S(O)jR9，-(CR10R11)k(C6-C12芳基)，-(CR10R11)k(3-10)-元杂环基，-(CR10R11)k(C＝O)(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)k(C＝O)-(CR10R11)q-(3-10)-元杂环基，-(CR10R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)芳基，-(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10)元杂环基，-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-C12)芳基或-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(3-10)元杂环基；
前述R5基团的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元杂环基各自任选地独立地被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-N3，-OR12，-(C＝O)R12，-(C＝O)OR13，-O(C＝O)R13，-NR13(C＝O)R14，-(C＝O)NR15R16，-NR17R18，-NR14OR15，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，-(CR16R17)u(C6-C12)芳基和-(CR16R17)u(3-10)元杂环基；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地是H，(C1-C6)烷基，-(C＝O)N(C1-C6)烷基，-(CR19R20)v(C6-C12)芳基或-(CR19R20)v(3-10)元杂环基；
前述R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基团的任意(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基和(3-10)元杂环基各自任选地独立地被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自-CN，-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-NR21R22，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基和(C1-C6)烷氧基；
R19、R20、R21和R22各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18基团的(3-10)元杂环基的任意1或2个碳原子任选地被氧代(＝O)取代；
且其中包含不结合-F、-Cl、-Br、-I、-SO或-SO2基团或不结合N、O或S原子的-CH3(甲基)、-CH2(亚甲基)或-CH(次甲基)基团的任意上述取代基任选地独立地被下述取代基取代：-OH，-F，-Cl，-Br，-I，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NH2，-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2；
j是0，1或2；且
b，k，q，u和v各自独立地是0，1，2，3，4，5或6。
2.权利要求1的化合物，其中R1是(C1-C12)烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH(CH3)CH3。
5.权利要求1的化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH2OCH3，-CH(CH3)CH2OH或-CH(CH3)CH2OCH3。
6.权利要求1的化合物，其中R1是-CH(CH3)2。
7.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。
9.降低哺乳动物的眼内压的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.权利要求9的方法，其中降低人的眼内压。
11.权利要求10的方法，其中在治疗青光眼中降低眼内压。
12.权利要求9的方法，其中施用约0.00001mg/天至约10mg/天的权利要求1的化合物。
13.权利要求9的方法，其中施用约0.005mg/天的权利要求1的化合物。
14.权利要求9的方法，其中局部施用权利要求1的化合物。
15.降低哺乳动物的眼内压的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.权利要求15的方法，其中治疗人的青光眼。
17.权利要求15的方法，其中施用约0.00001mg/天至约10mg/天的权利要求1的化合物。
18.权利要求15的方法，其中局部施用权利要求1的化合物。
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