JPWO2011030864A1 - アニリン化合物 - Google Patents

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Abstract

強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有する下記一般式(I)で表される新規なアニリン化合物の提供。一般式(I):で表される化合物又はその塩。

Description

本発明は、医薬として有用な新規アニリン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るアニリン化合物は、EP2アゴニスト作用を有することから、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患(以下、COPDと略す)などの呼吸器疾患に対する治療薬及び/又は予防薬として有用である。
喘息患者において、吸入投与されたプロスタグランジンE(以下、PGEと略す)が、即時型及び遅発型喘息反応を抑制することが報告されている(非特許文献1を参照)。また、PGEは、EP1、EP2、EP3及びEP4などの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られており、この内、EP2受容体に対するアゴニスト作用が、気管支拡張作用に深く関与することが示唆されている(非特許文献2を参照)。
これまで、本発明の化合物に類似した構造のスルホンアミド化合物が、EP2アゴニスト作用を有することが知られている(特許文献1乃至4を参照)。中でも、特許文献2に実施例14eとして記載されている化合物は、EP2アゴニスト作用によってサイクリックアデノシンモノホスフェート(以下、cAMPと略す)濃度の上昇をもたらし、骨折の治癒を加速する作用を有することが報告されている(非特許文献3を参照)。しかしながら、これら特許文献1乃至4に記載の化合物が、EP2アゴニスト作用による気管支拡張作用を有することは具体的に記載されておらず、更に、上記何れの文献にも、本発明の化合物に係る、特定の置換基を有するアニリノ基、並びに、ピリジルアミノ酢酸及びそのエステルを部分構造として有するスルホンアミド化合物についての具体的な開示はされていない。
WO98/28264号公報 WO99/19300号公報 WO2004/078169号公報 WO2008/015517号公報
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,159,31(1999) American Journal of Physiology−Lung Cellular and Molecular Physiology,284,L599(2003) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,100,6736(2003)
本発明者等は、呼吸器疾患の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して、種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する新規なアニリン化合物が、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことから、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やCOPDなどの呼吸器疾患の治療薬及び/又は予防薬(好ましくは、治療薬)として有用な新規なアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
本発明における「アニリン化合物」とは、下記一般式(I)で表される化合物を意味する。
Figure 2011030864
[式中、
は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいC−Cアルキル基を示し、
及びRは、各々独立して、水素原子又はC−Cアルキル基を示し、
は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、C−Cアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
nは、2又は3の整数を示し、Rは互いに同一でも異なっていても良く、
nが、3のときは、RはC−Cアルキル基であり、
Zは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルカノイル基、C−Cシクロアルキル−C−Cアルカノイル基、C−Cアルカノイル−C−Cアルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、ジ−(C−Cアルキル)アミノスルホニル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、トリ−(C−Cアルキル)アンモニウム基(3個のアルキル基のなかの2つが一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、C−Cアルケニルアミノ基、C−Cアルキニルアミノ基、C−Cシクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、C−Cアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、C−Cアルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノスルホニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C−Cアルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、C−Cアルキルカルバモイル基、ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の置換基で置換されていてもよい。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明の一般式(I)で表わされるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等)の治療薬及び/又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供することができた。更に、本発明の一般式(1)で表される化合物は、EP2アゴニスト作用が有用と思われる疾患(例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等)の治療薬及び/又は予防薬としても有用である。
前記一般式(I)で示される化合物において、各置換基の示す「C−Cアルキル基」や、各置換基における「C−Cアルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「C−Cアルキル基」を意味し、そのような「C−Cアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基又は1,2,2−トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のC−Cアルキル基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はtert−ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
各置換基の示す「C−Cアルケニル基」や、各置換基における「C−Cアルケニル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「C−Cアルケニル基」を意味し、そのような「C−Cアルケニル基」としては、例えば、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、1−エチルビニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチル−1−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、1−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1−エチル−1−プロペニル基、1−エチル−2−プロペニル基、1,1−ジメチル−2−プロペニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基、1−メチル−1−ペンテニル基、2−メチル−1−ペンテニル基、3−メチル−1−ペンテニル基、4−メチル−1−ペンテニル基、1−メチル−2−ペンテニル基、2−メチル−2−ペンテニル基、3−メチル−2−ペンテニル基、4−メチル−2−ペンテニル基、1−メチル−3−ペンテニル基、2−メチル−3−ペンテニル基、3−メチル−3−ペンテニル基、4−メチル−3−ペンテニル基、1−メチル−4−ペンテニル基、2−メチル−4−ペンテニル基、3−メチル−4−ペンテニル基、4−メチル−4−ペンテニル基、1−エチル−1−ブテニル基、2−エチル−1−ブテニル基、1−エチル−2−ブテニル基、2−エチル−2−ブテニル基、1−エチル−3−ブテニル基、2−エチル−3−ブテニル基、1,1−ジメチル−2−ブテニル基又は1,1−ジメチル−3−ブテニル基等の直鎖若しくは分枝状のC−Cアルケニル基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルケニル基であり、更に好ましくは、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基又は2−メチル−1−プロペニル基であり、特に好ましくは、1−プロペニル基、2−プロペニル基又は1−ブテニル基である。
各置換基の示す「C−Cアルキニル基」は、いずれも同一の意義を有する「C−Cアルキニル基」を意味し、そのような「C−Cアルキニル基」としては、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ペンチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチニル基、3−メチル−1−ブチニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−メチル−3−ブチニル基、2−メチル−3−ブチニル基、1−エチル−2−プロピニル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキシニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基、3−メチル−1−ペンチニル基、4−メチル−1−ペンチニル基、1−メチル−2−ペンチニル基、4−メチル−2−ペンチニル基、1−メチル−3−ペンチニル基、2−メチル−3−ペンチニル基、1−メチル−4−ペンチニル基、2−メチル−4−ペンチニル基、3−メチル−4−ペンチニル基、3,3−ジメチル−1−ブチニル基、1,1−ジメチル−2−ブチニル基、1−エチル−2−ブチニル基、1,1−ジメチル−3−ブチニル基、1,2−ジメチル−3−ブチニル基、2,2−ジメチル−3−ブチニル基、1−エチル−3−ブチニル基、2−エチル−3−ブチニル基、1−プロピル−2−プロピニル基、1−イソプロピル−2−プロピニル基又は1−エチル−1−メチル−2−プロピニル基等の直鎖若しくは分枝状のC−Cアルキニル基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルキニル基であり、更に好ましくは、2−プロピニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基又は4−ペンチニル基であり、特に好ましくは、2−プロピニル基又は2−ブチニル基である。
各置換基の示す「C−Cシクロアルキル基」や、各置換基における「C−Cシクロアルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「C−Cシクロアルキル基」を意味し、そのような「C−Cシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等のC−Cシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、C−Cシクロアルキル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基であり、特に好ましくは、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
各置換基の示す「C−Cシクロアルケニル基」は、いずれも同一の意義を有する「C−Cシクロアルケニル基」を意味し、そのような「C−Cシクロアルケニル基」としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロペンテン−3−イル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキセン−3−イル基、シクロヘキセン−4−イル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプテン−3−イル基、シクロヘプテン−4−イル基、シクロヘプテン−5−イル基、シクロオクテニル基、シクロオクテン−3−イル基、シクロオクテン−4−イル基又はシクロオクテン−5−イル基等のC−Cシクロアルケニル基が挙げられ、好ましくは、C−Cシクロアルケニル基であり、更に好ましくは、シクロペンテニル基、シクロペンテン−3−イル基又はシクロヘキセニル基であり,特に好ましくは、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基である。
各置換基の示す「C−Cアルコキシ基」や、各置換基における「C−Cアルコキシ基」部分は、いずれも同一の意義を有する「C−Cアルコキシ基」を意味し、そのような「C−Cアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基又は1,2,2−トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のC−Cアルコキシ基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
各置換基の示す「C−Cアルカノイル基」や、各置換基における「C−Cアルカノイル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「C−Cアルカノイル基」を意味し、そのような「C−Cアルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、2−メチルブタノイル基、3−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、2−メチルペンタノイル基、3−メチルペンタノイル基、4−メチルペンタノイル基、2−エチルブタノイル基、2,2−ジメチルブタノイル基、2,3−ジメチルブタノイル基又は3,3−ジメチルブタノイル基等の直鎖若しくは分岐状のC−Cアルカノイル基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルカノイル基であり、更に好ましくは、アセチル基、プロパノイル基又はブタノイル基である。
置換基群αにおける「C−C12アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、3−フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフタレン−1−イルメチル基、ナフタレン−2−イルメチル基、1−(ナフタレン−1−イル)エチル基、2−(ナフタレン−1−イル)エチル基、1−(ナフタレン−2−イル)エチル基又は2−(ナフタレン−2−イル)エチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基又は1−メチル−2−フェニルエチル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、1−フェニルエチル基又は2−フェニルエチル基であり、特に好ましくは、ベンジル基又は2−フェニルエチル基である。
置換基群αにおける「C−C12アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、1−フェニルエチルオキシ基、2−フェニルエチルオキシ基、1−フェニルプロピルオキシ基、2−フェニルプロピルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、ナフタレン−1−イルメチルオキシ基、ナフタレン−2−イルメチルオキシ基、1−(ナフタレン−1−イル)エチルオキシ基、2−(ナフタレン−1−イル)エチルオキシ基、1−(ナフタレン−2−イル)エチルオキシ基又は2−(ナフタレン−2−イル)エチルオキシ基等等が挙げられ、好ましくは、ベンジルオキシ基、1−フェニルエチルオキシ基、2−フェニルエチルオキシ基又は1−メチル−2−フェニルエチルオキシ基であり、更に好ましくは、ベンジルオキシ基、1−フェニルエチルオキシ基又は2−フェニルエチルオキシ基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシ基又は2−フェニルエチルオキシ基である。
各置換基の示す「アリール基」や、各置換基における「アリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「アリール基」を意味し、そのような「アリール基」としては、例えば、フェニル基若しくはナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
各置換基の示す「ヘテロアリール基」や、各置換基における「ヘテロアリール基」部分は、いずれも同一の意義を有する「ヘテロアリール基」を意味し、そのような「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イソキノリル基又はキノリル基等が挙げられ、好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又はキノリル基であり、更に好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基であり、特に好ましくは、チエニル基又はピリジル基である。
各置換基の示す「複素環基」は、いずれも同一の意義を有する「複素環基」を意味し、そのような「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される、1乃至4個のヘテロ原子(複数の場合、各々独立して)を環の構成元素に含んだ、部分不飽和又は完全飽和の単環式基又は2環式基を意味し、部分不飽和の複素環基としては、例えば、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、4,5−ジヒドロオキサゾリル基、4,5−ジヒドロチアゾリル基、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル基、5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジニル基又は5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジニル基等が挙げられ、完全飽和の複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、1,3−ジオキソラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,3−ジオキサニル基又は1,4−ジオキサニル基等が挙げられる。各置換基の示す「複素環基」としては、好ましくは、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であり、更に好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、特に好ましくは、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
各置換基の示す「ハロゲノ基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノ基」を意味し、そのような「ハロゲノ基」としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基が挙げられ、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はブロモ基である。
一般式(I)において、nは、2又は3の整数を示し、Rは互いに同一でも異なっていてもよい。
nが、3のときは、RはC−Cアルキル基であり、Rの置換する窒素原子は四級化される。
としては、好ましくは、水素原子又はC−Cアルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
としては、好ましくは、水素原子又はC−Cアルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
としては、好ましくは、水素原子又はC−Cアルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
としては、好ましくは、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、更に好ましくは、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロプロピル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、更により好ましくは、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基である。
Zとしては、好ましくは、ハロゲノ基、C−C12アラルキル基、C−Cアルコキシ基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、ハロゲノC−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基であり、更に好ましくは、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基であり、更により好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、4−メトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン4−イル基であり、特に好ましくは、フェニル基、4−フルオロフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、酸で処理することにより、容易に薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩;又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物は、Rが水素原子である場合、塩基で処理することにより、容易に薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩:アンモニウム塩等の無機塩:又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
更に、本発明の一般式(I)で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
本発明の一般式(I)で表される化合物において、好ましくは、
(1)Rが、水素原子又はC−Cアルキル基である化合物、
(2)Rが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基である化合物
(3)Rが水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
(4)R及びRが、各々独立して、水素原子又はC−Cアルキル基である化合物、
(5)R及びRが、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
(6)R及びRが、ともに水素原子である化合物、
(7)Rが、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基である化合物、
(8)Rが、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロプロピル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である化合物、
(9)Rが、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基である化合物、
(10)Rが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基である化合物、
(11)Zが、ハロゲノ基、C−C12アラルキル基、C−Cアルコキシ基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、ハロゲノC−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
(12)Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
(13)Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、4−メトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン4−イル基である化合物、
(14)Zが、フェニル基、4−フルオロフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である化合物である。
また、上記の(1)−(3)、(4)−(6)、(7)−(10)、(11)−(14)の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Rを群(1)−(3)から、R及びRを群(4)−(6)から、Rを群(7)−(10)から、Zを群(11)−(14)から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
そのような化合物は、
(15)Rが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
及びRが、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
Zが、ハロゲノ基、C−C12アラルキル基、C−Cアルコキシ基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、ハロゲノC−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である化合物、
(16)Rが、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
及びRが、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロプロピル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基である化合物、
(17)Rが、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
及びRが、ともに水素原子であり、
が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、4−メトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン4−イル基である化合物、或いは、
(18)Rが、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
及びRが、ともに水素原子であり、
が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
Zが、フェニル基、4−フルオロフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基である化合物である。
(19)アニリン化合物として、好ましくは、
{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
[6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
{6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
[6−({4−[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]アセテート、
[6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
[6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
[6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
(6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
[6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
である化合物等が挙げられる。
なお、本発明は、
(20)上記の一般式(I)で表される化合物、(1)〜(19)のいずれか1項に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
(21)呼吸器疾患の予防又は治療のための(20)に記載の医薬組成物も提供する。
本発明の化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
Figure 2011030864
〔式中、R、R、R、Z及びnは、前記と同意義を示し、Xは、ヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を示し、Buはtert−ブチル基を示す。〕
合成経路1乃至3:化合物Aと化合物B、又は、化合物Cと化合物D、或いは、化合物Eと化合物Fとを、有機溶媒中、縮合剤又は塩基存在下でそれぞれ反応させることにより、本発明化合物の前駆体である化合物(I’)を得ることができる。
が水素原子である本発明の化合物(Ia)は、前駆体化合物(I’)のBoc基及びBu基を酸処理による脱保護により得ることができる。
置換基R及び/又は置換基Z上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、カップリング反応、環化反応及び/又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィー)である。)を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体(原末のままで)投与することができ、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口、又は非経口(静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等)で投与することができる。
これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体;結晶セルロース等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸;又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;D,L−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム;無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類;又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体;架橋ポリビニルピロリドン;又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土;ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤;又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類;チメロサール;無水酢酸;又はソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料;クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料;又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.001mg/Kg(好ましくは0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(好ましくは10mg/Kg)を、非経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.0001mg/Kg(好ましくは0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(好ましくは5mg/Kg)を、成人に対して1日当たり1乃至6回、症状に応じて投与することができる。
以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。尚、実施例におけるRf値は、薄層クロマトグラフィー(メルク社製、TLCプレートシリカゲル60F254(商品名))を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒(容量比)を表す。
[実施例1]
{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
1−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル2.02g(4.22mmol)のテトラヒドロフラン20ml溶液に、4−メチルアミノベンジルアルコール(Organic Letters,9,671(2007)参照)1.30g(9.48mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン3.4ml(14mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド2.35g(13.6mmol)を加え、室温で8.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、得られた粗体を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水=1:1→1:0(V/V))にて精製することにより、標記化合物1.83gを微黄色泡状物として得た。(収率73%)
マススペクトル(FAB,m/z):598(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
1−(b):{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例1−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル100mg(0.167mmol)の塩化メチレン3.4ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.7ml(6.8mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.0に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物55mgを微褐色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):442(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.78 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.62 (brs, 0.9H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 (brs, 0.5H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
Rf値:0.51(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例2]
[6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
2−(a):{tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}酢酸tert−ブチル
実施例1−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル151mg(0.253mmol)の塩化メチレン1ml溶液に、氷冷下でトリエチルアミン70μl(0.50mmol)及び1−プロパンスルホニルクロリド34μl(0.30mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン70μl(0.50mmol)及び1−プロパンスルホニルクロリド34μl(0.30mmol)を追加し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物163mgを微褐色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(FAB,m/z):704(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94-8.90 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H),7.36-7.21 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2−(b):[6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
実施例2−(a)で得られた{tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}酢酸tert−ブチル160mg(0.227mmol)の塩化メチレン2.3ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.3ml(9.2mmol)を加え、室温で7時間静置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.6に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物107mgを淡青灰色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):548(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.80 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Rf値:0.66(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例3]
{6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
3−(a):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
4−ジフェニルアミノベンジルアルコール(US2003/87127号公報参照)106mg(0.385mmol)のテトラヒドロフラン1.6ml溶液に、参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル158mg(0.330mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.25ml(1.0mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド170mg(0.987mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物166mgを微黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):736(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.94-8.92 (m, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29-6.90 (m, 14H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
3−(b):{6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸
実施例3−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル160mg(0.218mmol)のテトラヒドロフラン1.4ml溶液に、水1ml及び濃塩酸0.25mlを加え、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH6.8に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にtert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物79mgを淡褐色固体として得た。(収率63%)
マススペクトル(FAB,m/z):580(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.81 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H),4.56 (s, 2H),4.23 (s, 2H), 3.48 (brs, 2H)。
Rf値:0.77(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例4]
[6−({4−[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]アセテート 塩酸塩
4−(a):4−({6−[tert−ブトキシカルボニル(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピリジン−2−イルメチル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)−N,N−ジエチル−N−メチルベンゼンアミニウム トリフレート
参考例2で得られたN,N−ジエチル−4−ヒドロキシメチル−N−メチルベンゼンアミニウム トリフレート163mg(0.474mmol)のテトラヒドロフラン1.9ml溶液に、参考例1−(f)と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル190mg(0.397mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.35ml(1.4mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド239mg(1.39mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=90:10:1(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物135mgを微黄色泡状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(FAB,m/z):654(M)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.96 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00-3.68 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
4−(b):[6−({4−[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]アセテート 塩酸塩
実施例4−(a)で得られた4−({6−[tert−ブトキシカルボニル(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピリジン−2−イルメチル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)−N,N−ジエチル−N−メチルベンゼンアミニウム トリフレート43mg(0.53mmol)のテトラヒドロフラン0.2ml溶液に、濃塩酸50μlを加え、65℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相C18カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;アセトニトリル:水=1:20→3:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧乾燥することにより、標記化合物15mgを黄色油状物として得た。(3塩酸塩として収率46%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.93-8.92 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.17 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
Rf値:0.07(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例5]
[6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
5−(a):{tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}酢酸tert−ブチル
実施例1−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル150mg(0.251mmol)の塩化メチレン1.3ml溶液に、氷冷下でトリエチルアミン70μl(0.50mmol)及びブチリルクロリド31μl(0.30mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水1ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物166mgを白色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):668(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.95-8.93 (m, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
5−(b):[6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
実施例5−(a)で得られた{tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}酢酸tert−ブチル162mg(0.243mmol)の塩化メチレン4.8ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.4ml(9.6mmol)を加え、室温で7時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.5に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、標記化合物123mgを微褐色泡状物として得た。(収率99%)
マススペクトル(FAB,m/z):512(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.83 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
Rf値:0.65(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例6]
[6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
6−(a):{[6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]tert−ブトキシカルボニルアミノ}酢酸tert−ブチル
実施例1−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル200mg(0.335mmol)のアセトニトリル1.7ml溶液に、炭酸カリウム93mg(0.67mmol)及びベンジルブロミド48μl(0.40mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物156mgを黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(FAB,m/z):688(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 6H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
6−(b):[6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
実施例6−(a)で得られた{[6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]tert−ブトキシカルボニルアミノ}酢酸tert−ブチル150mg(0.218mmol)の塩化メチレン4.4ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.2ml(8.8mmol)を加え、室温で12時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH4.6に調整した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物111mgを淡橙色固体として得た。(収率96%)
マススペクトル(FAB,m/z):532(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 3H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
Rf値:0.69(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例7]
[6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
7−(a):(tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ)酢酸tert−ブチル
4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジルアルコール(Farmaco,44,1167(1989)参照)1.10g(5.67mmol)、参考例3と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル2.68g(5.60mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド1.50g(8.71mmol)のテトラヒドロフラン60ml溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン2.7ml(11mmol)を、室温で15分間かけて滴下し、同温度で18.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.47gを微黄色油状物として得た。(収率68%)
マススペクトル(CI,m/z):654(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61-8.57 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48-1.22 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
7−(b):[6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
実施例7−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ)酢酸tert−ブチル2.47g(3.78mmol)の塩化メチレン20ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20ml(80mmol)を加え、室温で28.5時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水20mlを加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.1に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物1.64gを黄色泡状物として得た。(収率87%)
マススペクトル(FAB,m/z):498(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.62 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Rf値:0.56(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例8]
(6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
8−(a):({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル
参考例3と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル1.44g(3.01mmol)のアセトニトリル10ml溶液に、4−ブロモベンジルブロミド787mg(3.15mmol)及び炭酸カリウム830mg(6.01mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水60mlに加え、トルエンで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.77gを微黄色油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):647(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.59 (ddd, J = 4.6, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
8−(b):[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
実施例8−(a)で得られた({6−[(4−ブロモベンジル)(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸tert−ブチル389mg(0.601mmol)のトルエン1.0ml溶液に、アニリン66μl(0.73mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム28mg(0.031mmol)、o−ビフェニル−ジ−tert−ブチルホスフィン36mg(0.12mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド81mg(0.84mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液20ml及び水20mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1→2:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物302mgを淡黄色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(FAB,m/z):660(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.61 (ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
8−(c):(6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸
実施例8−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル297mg(0.450mmol)に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.5ml(10mmol)を加え、室温で16時間撹拌置した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水20mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び1規定塩酸でpH5.8に調整した。析出した固体を濾取し、tert−ブチルメチルエーテル4ml中で、2時間撹拌した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物181mgを微黄色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(FAB,m/z):504(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.63 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。
Rf値:0.65(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
[実施例9]
[6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
9−(a):(tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例3と同様の方法で得られた(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル672mg(1.40mmol)のテトラヒドロフラン14ml溶液に、参考例4−(c)で得られた4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジルアルコール367mg(1.40mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン0.88ml(3.5mmol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド363mg(2.11mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物468mgを褐色油状物として得た。(収率53%)
マススペクトル(CI,m/z):722(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.60-8.57 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.49-4.46 (m, 4H), 3.81 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
9−(b):[6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸
実施例9−(a)で得られた(tert−ブトキシカルボニル[6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イル]アミノ)酢酸tert−ブチル252mg(0.396mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、トリフルオロ酢酸4.0ml(52mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水10mlを加え、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び0.1規定塩酸でpH4.4に調整した。析出固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物165mgを淡褐色固体として得た。(収率74%)
マススペクトル(FAB,m/z):566(M+1)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):8.65-8.58 (m, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.6, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.77-6.59 (m, 3H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25-4.03 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Rf値:0.69(n−ブタノール:酢酸:水=3:1:1)。
実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
[参考例1]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
1−(a):[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)15.7g(0.360mol)のN,N−ジメチルホルムアミド362ml溶液に、6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−2−カルボン酸エチル(WO2006/074884号公報参照)81.2g(0.305mol)のN,N−ジメチルホルムアミド300ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル54.0ml(0.366mol)を、氷冷下で10分間かけて滴下し、更に室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム1.77g(33.0mmol)を水300mlに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物108gを淡黄色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
1−(b):[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(a)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル98.8g(0.260mol)のエタノール195ml溶液に、塩化カルシウム34.6g(0.312mol)のエタノール195ml溶液を、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、3Mの水素化ホウ素ナトリウム/テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液105ml(0.315mol)を、35℃以下で20分間かけて滴下し、更に室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸17.8mlの水195ml水溶液に、氷冷下で10分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで水315mlを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物81.1gを淡黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):339(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
1−(c):[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
デス−マーチン試薬12.9g(30.4mmol)の塩化メチレン130ml溶液に、参考例1−(b)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル10.0g(29.6mmol)の塩化メチレン50ml溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に0.1%チオ硫酸ナトリウム水溶液305mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を0.5規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物9.61gを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(EI,m/z):336(M)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
1−(d):[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(c)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ホルミルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.88g(8.56mmol)のメタノール29ml溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.650g(9.35mmol)及びピリジン3.5ml(43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.76gを無色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(EI,m/z):351(M)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
1−(e):[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル
参考例1−(d)で得られた[tert−ブトキシカルボニル(6−ヒドロキシイミノメチルピリジン−2−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル2.75g(7.83mmol)のエタノール49ml溶液に、10%パラジウム−活性炭素(50%含水)0.98gを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率94%)
マススペクトル(CI,m/z):338(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
1−(f):(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
3−ピリジルスルホニルクロリド0.640g(3.60mmol)の塩化メチレン14ml溶液に、参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)及びトリエチルアミン2.24ml(16.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45gを無色油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):479(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
[参考例2]
N,N−ジエチル−4−ヒドロキシメチル−N−メチルベンゼンアミニウム トリフレート
4−ジエチルアミノベンジルアルコール(Journal of Molecular Structure,829,202(2007)参照)331mg(1.85mmol)の塩化メチレン7.4ml溶液に、氷水冷下で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル0.20ml(3.7mmol)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより、標記化合物646mgを黄色油状物として定量的に得た。
マススペクトル(FAB,m/z):194(M)。
H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):7.78-7.71 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
[参考例3]
(tert−ブトキシカルボニル{6−[(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イル}アミノ)酢酸tert−ブチル
参考例1−(e)で得られた[(6−アミノメチルピリジン−2−イル)tert−ブトキシカルボニルアミノ]酢酸tert−ブチル1.20g(3.56mmol)を使用し、3−ピリジルスルホニルクロリドの代わりに2−ピリジルスルホニルクロリド640mg(3.60mmol)を使用した以外は、参考例1−(f)に準じて反応及び後処理を行い、標記化合物1.46gを白色固体として得た。(収率86%)
マススペクトル(APCI,m/z):479(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):8.56 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.8, 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 0.5 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
[参考例4]
4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジルアルコール
4−(a):4−(N−ブチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)安息香酸エチル
4−(ブチルアミノ)安息香酸エチル4.43g(20.0mmol)の塩化メチレン27ml溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン3.69ml(26.5mmol)を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸3.54ml(25.3mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.37gを無色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル(CI,m/z):318(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 8.15-8.09 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(b):4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]安息香酸エチル
参考例4−(a)で得られた4−(N−ブチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)安息香酸エチル2.01g(6.62mmol)のテトラヒドロフラン6.8ml溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体1.88ml(19.8mmol)を加え、50℃で5.5時間撹拌した。反応終了後、メタノールを氷冷下で滴下し、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル=49:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物760mgを無色油状物として得た。(収率38%)
マススペクトル(CI,m/z):304(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.97-7.89 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
4−(c):4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジルアルコール
4−(b)で得られた4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]安息香酸エチル458mg(1.51mmol)のテトラヒドロフラン6.6ml溶液に、1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液2.51ml(2.51mmol)を、室温で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液に水95μl、4規定水酸化ナトリウム水溶液95μl、水286μlを順次滴下し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物367mgを無色油状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(CI,m/z):262(M+1)。
H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):7.28-7.22 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
[試験例1]
EP2受容体結合作用の測定
EP2受容体結合作用の測定は、Abramovitzらの方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞の膜画分(ES−562−M、Euroscreen社製)10μgを懸濁させた緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl、1mM EDTA)に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および[H]プロスタグランジンE(NET−428、PerkinElmer社製)(終濃度10nM)を加え、30℃で60分間インキュベートした。セルハーベスター(M30R、Brandel社製)を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙(GF/B、Whatman社製)に回収し、緩衝液(10mM MES−KOH(pH6.0)、10mM MgCl)で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー(2000CA、Packard社製)で放射活性を測定した。受容体に結合した[H]プロスタグランジンEの50%を置換するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(バージョン7.1.6、アームシステックス社製)を用いて算出し、以下の式から阻害定数(Ki値)を求めた。
Ki=IC50/(1+([H]プロスタグランジンE濃度/Kd))
解離定数(Kd値)はScatchard解析により算出した。
試験結果を表1に示す。
Figure 2011030864
本試験において、本発明の化合物は、優れたEP2受容体結合作用を示した。
[試験例2]
EP2アゴニスト活性の測定
EP2アゴニスト活性の測定は、Wilsonらの方法(European Journal of Pharmacology,501,49(2004))に準じて行った。ヒトEP2受容体を発現させたHEK293細胞(ES−562−C、Euroscreen社製)を10%FBS含有のMEM培地で培養し、96穴プレートに2×10個ずつ播種した。翌日、3−イソブチル−1−メチルキサンチン(終濃度500μM)を含む無血清MEM培地に交換して30分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。30分後、細胞内のcAMP量をcAMP Biotrak EIA System キット(GE ヘルスケアバイオサイエンス社製)で測定した。被験化合物濃度とcAMP量の非線形回帰により、cAMPを最大増加量の50%まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度(EC50値)をEXSASを用いて算出した。
試験結果を表2に示す。
Figure 2011030864
本試験において、本発明の化合物は、優れたEP2アゴニスト活性を示した。
[試験例3]
モルモット摘出気管弛緩試験
モルモット(ハートレイ系雄、7〜9週齢、日本エスエルシー社供給)から気管を摘出した。軟骨を含む環状の切片を作成し気管標本とした。インドメタシン3μMを添加したKrebs栄養液中に、気管標本を1.0gの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をFDピックアップ(TB−611T、日本光電社製)を介して測定した。気管標本は37℃に保温し、95%酸素ガス及び5%炭酸ガスからなる混合気体を通気して安定化させた後に試験に使用した。電気刺激装置(SEN−3401、日本光電社製)で気管標本を刺激して収縮させ、収縮反応が安定した後にジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を添加して気管標本を弛緩させた。化合物添加前の収縮反応に対する抑制率を算出した。
試験結果を表3に示す。
Figure 2011030864
本試験において、本発明の化合物は、優れた気管収縮抑制作用を示した。
製剤例
(製剤例1)(ハ−ドカプセル剤)
50mgの粉末状の実施例7の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例2)(錠剤)
50mgの実施例7の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本発明の一般式(1)で表わされるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なEP2アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で、医薬品化合物として優れた性質も併せ持つことより、医薬として、好適には、呼吸器疾患(例えば、喘息、COPD、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等)の治療及び/又は予防のための医薬として有用であり、更には、EP2アゴニスト作用が有用と思われる疾患(例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等)の治療及び/又は予防のための医薬としても有用である。

Claims (14)

  1. 一般式(I):
    Figure 2011030864
    [式中、
    は、水素原子、又は、ハロゲノ基で置換されていてもよいC−Cアルキル基を示し、
    及びRは、各々独立して、水素原子又はC−Cアルキル基を示し、
    は、水素原子、或いは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノカルボニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、C−Cアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
    nは、2又は3の整数を示し、Rは互いに同一でも異なっていてもよく、
    nが、3のときは、RはC−Cアルキル基であり、
    Zは、置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基を示し、
    置換基群αに含まれる置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシ−C−Cアルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルキル−C−Cアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルカノイル基、C−Cシクロアルキル−C−Cアルカノイル基、C−Cアルカノイル−C−Cアルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、ジ−(C−Cアルキル)アミノスルホニル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニル基、ヘテロアリールアミノスルホニル基、アミノ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、トリ−(C−Cアルキル)アンモニウム基(3個のアルキル基のなかの2つが一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、C−Cアルケニルアミノ基、C−Cアルキニルアミノ基、C−Cシクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、C−Cアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、C−Cアルキルアミノスルホニルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノスルホニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノスルホニルアミノ基、ヘテロアリールアミノスルホニルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、C−Cアルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノカルボニルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールアミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、C−Cアルキルカルバモイル基、ジ−(C−Cアルキル)カルバモイル基(2個のアルキル基が一緒になって4乃至8員環を形成してもよい)、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基及び複素環基であり、
    置換基群αの置換基において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基部分を含む場合には、更に置換基群αから選択される同一又は異なる1乃至3の置換基で置換されていてもよい。]
    で表されるアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 及びRが、各々独立して、水素原子又はC−Cアルキル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基を示す、請求項1又は2に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Zが、ハロゲノ基、C−C12アラルキル基、C−Cアルコキシ基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、ハロゲノC−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項1乃至3の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロプロピル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す、請求項3に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基を示す、請求項3に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項4に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
    及びRが、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
    が、水素原子、或いは、ハロゲノ基、C−Cアルコキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルスルフィニル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、C−Cアルキル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、アミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルファモイル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基又は完全飽和の複素環基であり、
    Zが、ハロゲノ基、C−C12アラルキル基、C−Cアルコキシ基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、アリールカルボニル基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、C−Cシクロアルキル基、C−Cシクロアルケニル基、C−Cアルケニル基、C−Cアルキニル基、完全飽和の複素環基、或いは、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、C−Cアルキル基、ハロゲノC−Cアルキル基、C−C12アラルキル基、C−C12アラルキルオキシ基、C−Cシクロアルキル基、C−Cアルコキシ基、C−Cアルコキシカルボニル基、C−Cアルキルチオ基、C−Cアルキルアミノ基、ジ−(C−Cアルキル)アミノ基、アリールアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、C−Cアルコキシカルボニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基及び完全飽和の複素環基からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基であり、
    及びRが、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
    が、水素原子、或いは、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、シクロプロピル基、メトキシカルボニル基、C−Cアルキルスルホニル基、ジメチルアミノ基、C−Cアルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロペニル基、2−プロピニル基、シクロプロピル基、C−Cアルカノイル基、ベンゾイル基、C−Cアルキルスルホニル基、C−Cアルキルアミノスルホニル基、C−Cアルキルアミノカルボニル基、フェニルカルバモイル基、C−Cアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、
    Zが、[フルオロ基、クロロ基、ベンジル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、ベンゾイル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、フェノキシ基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいC−Cアルキル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、[フルオロ基、クロロ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、メチルチオ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基]からなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基又はピリジル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    及びRが、ともに水素原子であり、
    が、水素原子、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル基又はピペリジニル基であり、
    Zが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、2−フェニルエチル基、シクロプロピル基、フェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−シアノフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、4−メトキシフェニル基、チオフェン−2−イル基、チオフェン−3−イル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基又はピリジン4−イル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    及びRが、ともに水素原子であり、
    が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ベンジル基、ブタノイル基、プロピルスルホニル基又はフェニル基であり、
    Zが、フェニル基、4−フルオロフェニル基、ピリジン−2−イル基又はピリジン−3−イル基を示す、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. アニリン化合物が、
    {6−[(4−メチルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
    [6−({4−[メチル(プロピルスルホニル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
    {6−[(4−ジフェニルアミノベンジル)(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル]ピリジン−2−イルアミノ}酢酸、
    [6−({4−[ジエチル(メチル)アンモニオ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]アセテート、
    [6−({4−[ブチリル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
    [6−({4−[ベンジル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
    [6−({4−[ブチル(メチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸、
    (6−{[4−(フェニルアミノ)ベンジル](ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル}ピリジン−2−イルアミノ)酢酸、又は
    [6−({4−[ブチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ベンジル}(ピリジン−2−イルスルホニル)アミノメチル)ピリジン−2−イルアミノ]酢酸である、請求項1に記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 請求項1乃至12の何れかに記載のアニリン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項13に記載の医薬組成物。
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