CZ20014117A3 - Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich pouľití při inhibici koaguační kaskády - Google Patents

Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich pouľití při inhibici koaguační kaskády Download PDF

Info

Publication number
CZ20014117A3
CZ20014117A3 CZ20014117A CZ20014117A CZ20014117A3 CZ 20014117 A3 CZ20014117 A3 CZ 20014117A3 CZ 20014117 A CZ20014117 A CZ 20014117A CZ 20014117 A CZ20014117 A CZ 20014117A CZ 20014117 A3 CZ20014117 A3 CZ 20014117A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrido
amino
hydroxy
carbon
Prior art date
Application number
CZ20014117A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael S. South
Qingpeng Zeng
Melvin L. Rueppel
Original Assignee
Pharmacia Corporation Corporate Patent Department
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation Corporate Patent Department filed Critical Pharmacia Corporation Corporate Patent Department
Publication of CZ20014117A3 publication Critical patent/CZ20014117A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich použití při inhibici koaguační kaskády Oblast techniky
Vynález se týká oblasti antikoagulační léčby, přesněji, týká se sloučenin, farmaceutických kompozicí pro použití při prevenci a léčbě trombotických stavů, jako například srdeční tepny a cerebrovaskulárního onemocnění. Ještě přesněji, vynález se týká sloučenin substituovaného polycyklického arylu a heteroaryl pyridinu, které inhibují serinové proteázy koagulační kaskády.
Dosavadní stav techniky
Fyziologické systémy kontrolují průtok krve u savců [Majerus, P.W. a kol: Anticoagulant, Thrombolytic, and Antipatelet Drugs. In Hard man, J.G. and Limbird,
L.E., editors: Goodman&Gilman’s : The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. vydání. New York, McGraw-Hill Book Co., 1996, strana 1341-1343]. Krev musí zůstat ve vaskulárních systémech v kapalném stavu a být též rychle schopná podlehnout homeostáze a ztráty krve z poškozené cévy. Homeostáza nebo srážení začáná adhezí destiček k makromolekulám v subendoteliálních oblastech narušené a/nebo poškozené cévy. Destičky agregují a tvoří primární homeostatickou ucpávku a stimulují lokální o <
aktivaci plazmatických koagulačních faktoru vedoucích k tvorbě fibrinové sraženiny, která zesiluje agregované destičky.
Plazmatické koagulační faktory zahrnují faktory II, V, VII, VHI, IX, X, XI a ΧΠ; zvané též proteázové zymogeny. Tyto koagulační faktory nebo proteázové zymogeny jsou aktivovány serinovými proteázami, což vede ke koagulaci tak zvanou „koagulační kaskádou“ nebo řetězovou reakcí [Handin, R.I.: Bleeding a Thrombosis. Wilson, J., a kol., vydavatel: Harrison’s Principles of Interna! Medicine. 12. vydání, New York, McGraw-Hill Book Co., 1991, strana 350]. Ke koagulaci nebo srážení dochází dvěma způsoby a dvěma různými cestami. Vnitřní nebo kontaktní cesta vede od XU k XHa , Xla a IX a k přeměně X na Xa. Xa s faktorem Va přeměňující protrombin (Π) na trombin (na) vedoucí k přeměně fíbrinogenu na fibrin. Polymerizace fibrinu vede k fibrinové sraženině. Vnější cestu zahajuje přeměna koagulačního faktoru VH na VHa pomocí Xa. Přítomnost tkáňového faktoru a VHa urychluje tvorbu Xa v přítomnosti vápníkových iontů a fosfolipidů. Tvorba Xa vede k tvorbě trombinové, fibrinu a fibrinové sraženině, jak je popsáno výše. Přítomnost jednoho nebo více těchto různých koagulačních faktorů a možnost dvou různých cest tvorby sraženiny může umožnit www ww W W W · v · w w 9 V V | účinnou, selektivní kontrolu a lepší pochopení částí koagulačního nebo srážecího procesu.
Ačkoli je srážení jako výsledek poškození tkáně důležitým fyziologickým procesem u savců včetně člověka, může vést též k chorobným stavům. Patofyziologický proces zvaný trombóza je výsledkem srážení destiček a/nebo fibrinové sraženiny, která blokuje (tzn. ucpává) krevní cévu. Arteriální trombóza může vést k ischemické nekróze tkáně prokrvované arterií. Pokud dojde k trombóze u koronární arterie, může dojít k infarktu myokardu nebo srdeční příhodě. Trombóza v cévě může způsobit přeplnění cévy tekutinou a následně otok a zánět. Trombóza hloubkové cévy může být komplikována plicní embolií. Prevence nebo léčba sraženin v krevních cévách může být terapeuticky využitelná inhibicí tvorby agregátů krevních sraženin, inhibicí tvorby fíbrinu, inhibicí tvorby trombu, inhibicí tvorby embolu a k léčbě a prevenci občasné angíny, neustupující angíny, infarktu myokardu, přechodné ischemické příhody, aretriální fibrilace, trombotické mrtvice, embolické mrtvice, hloubkové cévní trombózy, roztroušené intravaskulární koagulace, oční tvorby fíbrinu a reokluze nebo restenózy obnovených cév.
Dosud je známo několik zmínek o nepeptidových a peptidových pyridonových sloučeninách, které působí jako inhibitory koagulačního faktru přítomného v koagulačním procesu koagulační kaskády. V patentové přihlášce PCT WO 98/47876, Van Boecke, a kol. jsou popsány peptidové 6-alkylpyridony a 2-alkylparimidinony jako antitrombotika. V patentové přihlášce PCT WO 98/16547 popisují Zhu a Scarborough
3-(N-heterocyklylamino)-4,5,6-substituované pyridonylacetamidy a 2,4-substituované-5(N-heterocyklilamino)-pyrimidinonyl-acetamidy obsahující amidové substituenty aktivní proti savčímu faktoru Xa. V US patentu 5,656,645 popisuje Tamura akol. 4,5,6substituované-3-aminopyridonyl-acetamidy, l,6-substituované-5-aminouracinylacetamidy a 2,4-substituované-5-aminopyrimidinonyl-acetamidy obsahující amidové substituenty obsahující formylovou skupinu, aktivní proti trombinu. US patent 5,658,930 Tamura a kol. popisuje 4,5,6-substituovaně-3-aminopyridonyl-acetamidy, 1,6substituované-5-aminouracinylacetamidy a 2,4-substituované-5-aminopyrimidinonylacetamidy obsahující amidové substituenty obsahující formylovou skupinu, aktivní proti trombinu. V PCT patentové přihlášce 96/18644 a 97/46207 Tamura a kol. dále popisuje
4,5,6-substituované-3-aminopyridonylacetamidy, l,6-substituované-5-aminouracinylacetamidy a 2,4-substituované-5-aminopyrimidinonyl-acetamidy obsahující amidové substituenty obsahující aldehydovouformylovou skupinu, aktivní proti trombinu. V
PCT patentové přihlášce WO 98/09949, Suzuki a kol. popisuje 2·, -heterocyklylacetamidové deriváyt 1,2-diketonů a uvádí se zde, že inhibují proteázy, zejména chymázové inhibitory. V US patentu 5,668,289 popiusjí Sanderson a kol. 6-alkyl, 6-cykloalkyl a 6-trifluormethyl pyridony nesubstituované na 4 a 5 pozici, které inhibují trombin. V PCT patentové přihlášce WO 97/01338 popisují Sanderson a kol. 6-alkyl, 6-cykloalkyl a 6-trifluormethyl pyridony nesubstituované na 4 a 5 pozici, které inhibují trombin. V US patentu 5,792,779 Sanderson a kol. popisují substituované 4,6-alkyl, 4,6-cykloalkyl a 4,6-trifluormethylpyridony inhibující trombin. V PCT patentové přihlášce WO 97/30708, popisuje Sanderson a kol. další substituované 4,6-alkyl, 4,6cykloalkyl a 4,6-trifluormethyl pyridony se schopností inhibovat trombin. V US patentu 5,869,487 popisují Coburn a kol. pyrido[3,4-B]pyraziny obsahující spojené 6-methylpyridonové skupiny se schopnotsí inhibovat trombin. V PCT patentové přihlášce WO 98/31670, popisuje Sanderson a kol. další 4-substituované 6-alkyl, 6-cykloalkyl a 6-trifluormethyl pyridony sé schopností inhibovat trombin. V PCT patentové přihlášce WO 98/17274, uvádí Coburn a kol. substituované 3,4-diamino-6-methylpyridony se schopností inhibovat trombin. V PCT patentové přihlášce WO 98/42342, popisuje Isaacs a kol. další 6-alkyl, cykloalkyl a trifluormethyl substituované pyridony a pyrazinony se schopností inhibovat lidský trombin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, využitelné v antikoagulační terapii se strukturou:
X°
Dalším předmětem podle vynálezu jsou způsoby prevence a léčby trombotických stavů, jako například koronárního arteriálního onemocnění, cerebrovaskulárního onemocnění a jiných onemocnění spojených s koagulací. U těchto stavů lze použít k prevenci a léčbě účinné množství sloučeniny vzorce (I) u pacientům vyžadujících toto
(I), ošetření.
··· · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ····
Různé jiné předměty a výhody podle vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu vynálezu.
Vynález se týká třídy sloučenin obsahujících substituované polycyklické a i
heterocyklické pyridony, které jsou využitelné v antikoagulační terapii k léčbě a prevenci různých trombotických stavů včetně koronárního arteriírního a cerebrovaskulárního onemocnění, vyjádřených vzorcem I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
J je vybráno ze skupiny obsahující O a S;
J je volitelně vybráno ze skupiny obsahující CH-R6 a N-R6, kde R6 je lineární skupina na raménku s délkou řetězce 1 až 4 atomy připojená k místu vazby substituentu vybraného ze· skupiny obsahující R4a, R4b, R39, R40, R5, R14 a Rl3 za tvorby heterocyklického kruhu o 5 až 8 následujícími členy:
B má obecný vzorec V:
(V), kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C,N,O,S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z ne D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N, s výhradou, že R32, R34, R35 a R36 jsou každý nezávisle přirozeně čtyřvazný uhlík, třívazný dusík a dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R9, R10, Ru , R12 R13, R14, R1S a R16 R17, R18, R19 , R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupiny hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, dialyklsulfonium, trialkylfosfonium, dialkylsulfoniumalkyl, • ·· • · · ·····. · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···· karboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylylkyl, acylalkoxy, aryloylalkoxy skupinu.
heteocyklyloxy, anlkybtyL «alkyl, aralkeoyí, eralkynyl, heterocyklus, pehakeralkyl, anlkybntfoiqd, antkytatfoaylall^ aralkybuifinytaikyL halogencykloalkyl, hatagencykioalkenyi, cykloalkyhadfinyl, cykloalkylsulfinylaflcyl, cykloalkylsutfonyi, cjfeloalkyisulfbnyiaíkyl. heteroarylamiiiQ, N-iuáeroarylamixx>-N-alkyiaxxxiso, heteroaryiaminoalkyt, halogenaikylthio, aikanoyloxy, alkoxy, alknxyaikyL haiogenalkoxylalkyl, hetnoanUaaxy, cykkxdkoxy, cjkloalkenyloxy. cykioalkoxyalkyi, cyklaalkylaikoxy, cyfcioaDteajdoxyalkyl, cyktoalkylenedioxy,halogencjfcloalkoxy, haiogencykioalkoxyalkyl, halogencykloalkenylaxy. halogencjfcloalkaxyloxyalkyl, hydroxy, amino, aikaxyamino, thio, nitro, nižší alkylamino, aikylťhio, aikyhhioalkyl, arylamino, araikylamino, aryttiuo, arylthioaikyL, beteroamlkoxyalkyl, alkytsulfinyl, alkybutíinylalkyl, aryísulfinylalkyl, arylsulfonylalkyL heteroaiybulfinylalkyl, heteroarylsulfonylalkyi, alkylsuífonyi, aikylsatfanytalkyl, halogenalkylsulfinylaíkyl, haioalkylsulíonyialkyl, alkyisuifonamido, alkybminosulfonyt, anádostdfonyL manoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, monoaryíanúdosulfonyl, arylsulfonamido, diaryiamidasulfonyi, monoalkyl monoaryl aaúdosulfooyL arylSQlfinyt arylsnlfonyl, heteroarylthio, heteroarylsulfmyl, heteroaryisulfonyl, hetenxytdylsuifonyi, betRoqfclylthío, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, araUcanoyl, heteroaralkanoyl, halogenalkanoyl. alkyl, alkenyl. atkynyl.alkenyloxy, alkenyloxyalky, alkyienedjoxy.halogenalkylenediQxy, cykloalkyl, cjfcloalkylalkanoyl, cykloalkenyl, nižší cykloalkytalkyL nižší cjkloalkenylaikyl, halogen, halcgenaikyl, halogenalkeayl, halogenalkoxy. hydroxyhaloalkyl. hydroxyaralkyi, hydroxyalkyl. alkylenylamino, hydoxyheteroaralkyl, haioalkoxyalkyl, aryl, aralkyl, aryloxy. aralkoxy, aryloxyalkyl, nasycený heterocyklus, částečně nasycený heterocyklus, heteroaryl, heteroarjdoxy, heteroarylaxyalkyi, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, karboxyalkyl.karboalkoxy, alkoxykarboxamido, sdkylamidokarbonylamicto, aryiamidokarbonylamido, karboalkoxy alkyl, karboalkoxy alkenyl, karboxy, karboaralkoxy, karboxamido, karboxamidoalkyl, kyano, karbohaloalkoxy, fosfono. fosfonoalkvl. diaralkoxvfosfono. a diaralkoxyfosfonoalkyi;
R16, R19, R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb a že Qb je Q1*;
R32 a R33, R33 a R34 , R34 a R35 a R36 jsou nezávisle volitelně vybrány a tvoří pár raménka a raménko tvoří lineární skupinu o 3 až 6 vzájemně spojených atomech k bodu vazby uvedeného páru raménka za tvorby kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených členech, částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených členech, heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených členech a aryl s výhradou, že nemůže být současně použita více než jedna skupina obsahhující raménkový pár R32 a R33, R33 a R34, R34 a R35 a R36;
R9 a R10, R10 a R11, R11 a R12 a R12 a R13 jsou nezávisle volitelně vybrány a tvoří pár raménka a raménko tvoří lineární skupinu o 3 až 6 vzájemně spojených atomech přiléhajících k místu vazby uvedeného páru raménka za tvorby kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 dotýkajících se členech, částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 dotýkajících se členech, heteroarylový kruh o 5 až 6 dotýkajících se členech a aryl s výhradou, že nemůže být současně použita více než jedna skupina obsahující raménkový pár R9 a R10, R10 a R11, Rn a R12 a R12 a R13;
B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující skupiny hadrido, trialkylsilyl, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl, C2-C8 halogenalkyl a C3-C8 halogenalkenyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli z uhlíkových atomů a včetně 6. atomu v místě připojení B k A jednou nebo více kupinami obsahujícími R32, R33, R34, R35 a R36;
B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující skupiny C3-C15 cykloalkyl, C5-C10 cykloalkenyl, nasycený C4-C12 heterocyklyl a částečně nasycený C4-C9 heterocyklus, kde každý uhlíkový atom kruhu je vlitelně substituován R33, atom uhlíku odlišný než uhlíkový atom kruhu v místě připopjení B k A je volitelně substituován oxo skupinou s výhradou, že nejvýše jeden atom uhlíku kruhu je současně substituován oxo skupinou a ulíkové atomy v kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně subatituovány R10 a uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k atomu R13 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R12, a uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přilehlé k atomu R10 jsou volitelně substituovány Rn , uhlík nebo dusík přilehlý k atomu R12 a dva atomy s místa připojení • · , , 9 9 · · · · ··· ··· ·« ·· ···· ·♦ ···· jsou volitelně subatituovány R33 a uhlík kruhu nebo čtyři atomy dusíku v místě připojení a přilehlé k atomu R11 a R33 jsou volitelně substituovány R34;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (W7)rr (CH(RÍS))pa a (CH(Rls))pa (W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 dó 6 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(S)O, C(O)N(R7), C(S)N(R7), (R7)NC(O), (R7)NC(S), S(O), S(O)2, S(O)2N(R7), (R7)NS(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8)„ P(O)(R8)N(R7), C(NR7)N(R7), (R7)NC(NR7), (R7)NC(NR7)NR7, a N(R7) s výhradou, že nejvýše jedna skupina obsahující rr a p a může být současně 0.
R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl a alkoxyalkyl;
R14, R15 , R37 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, . halogenalkoxy, halogenalkoxyalkyl, halogen•alkenyloxy alkyl, halogencykloalkoxy, halogencykloalkoxy alkyl, halogencykloalkenyloxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl;
R14 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující acyl, aroyl a heteroaroyl s výhradou že acyl není formyl a 2-oxoacyl;
Ψ je vybráno ze skupiny zahrnující NR5, O, C(O), C(S), S, S(O), S(O)2, ON(R5), P(O)(R8) a CR39R40;
R3 je vybráno ze skuzpiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkyl, acyl, aroyl a heteroaroyl;
R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, kyano, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, heteroyroyl, acylamido, alkoxy, alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxy, halogenalkoxyalkyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxamid a karboxamidoalkyl;
R1 a X° jsou nezávisle volitelně vybrány ze skupiny zahrnující amino, aminoalkyk alkylamino, amidino, guanidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, r · - * f alkoxyamino, thiol, alkylthio, dialkylsulfonium, trialkylfosfonium, dialkylsulfoniumalkyl, heteroarylamino, nitro, arylamino, aralkylamino, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, halogenalkanoyl, hydroxyhalogenalkyl, kyan a fosfino skupinu;
X° a R1 a R1 a R2 s výhradou, že může být použita nejvýše jedna skupina obsahující raménkový pár X° a R1 a současně raménkový pár R1 a R2 volitelně -W=X8 • ·
Υ=Ζ-, kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10), C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentnívazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N a N(R10);
Raménkové páry X° a R1 a R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru kdy raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby uvedeného raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocýklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11, R12 a R13 s výhradou, že je přítomna pouze jedna skupina obsahujcíí raménkový pár X°aR1 a současně raménkový pár R1 a R2;
Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 6 , (CR41))q W°-(CH(R42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R41), (R41)NC(O), C(S)N(R41), (R41)N(C)S, 0C(O)N(R41), (R41)NC(O)O, SC(S)N(R41), (R41)NC(S)S, SC(O)N(R41), (R41)NC(O)S, OC(S)N(R41), (R41 )NC(S)O, N(R42)C(O)N(R41) , (R41)NC(O)N(R42), N(R42)C(S)N(R41), (R41)NC(S)N(R42), S(O), S(O)2, S(O)2N(R41), N(R41) S(O)2, Se, Se(O), Se(O)2, Se(O)2N(R41), N(R41)Se(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8), P(O)(R8) N(R7), N(R41), ON(R41) a SÍR28R29 a (CR41))e W22(CH(R42))h , kde e a hjsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42 , CR41R42=C; vinyliden), ethynyliden (C=C; 1,2-ethynyl),
1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfblinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolínyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že R41 a R42 není halogenid ani kyano skupina při přímé vazbě na N a Z° se přímo váže na pyridonový kruh;
·· ·· 0 ·· ·♦ ·· • · · · · i· · I
R41 a R42 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahnující amidino, hydroxyamino, hydrido, hydroxy, amino, halogenid, kyano, aryloxy, hydroxy alkyl,' acyl, aroyl, heteroaroyl, heteroaryloxyalkyl, alkoxy, alkyl, aryl, arylkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkylalkoxy, alkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogencykloalkyl, halogencykloalkenyl, halogenalkoxy, halogenalkoxyalkýl, halogenalkenyloxyalkyl, halogencykloalkoxy, halogencykloalkoxyalkyl, halogencykloalkenyloxyalkyl, nasycený heterocyklus, částečně nasycený heterocyklus, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroarylthioalkyl, heteroaralkylthioalkyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonylalkyl, aralkylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl, cykloalkylsulfonylalkyl,heteroarylsulfonylalkyl, heteroarylsulfonyl a aralkylsulfonylalkyl; .
Q má obecný vzorec Π:
kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že existuje nejvýše jedna kovalentní vazba a nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán , dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N s výhradou, že R9, R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
Q má volitelně obecný vzorec ΠΙ:
Rio \
R11
Z ^R’2 (Di), • ·· ·· · ·· ·· kde D3, D4, J3 a J4 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O a nejvýše jeden z D3, D4, J3 a J4 je O, a nejvýše jeden z D3, D4, J3 a J4 je S, a nejvýše tři z D3, D4, J3 a J4 jsou N s výhradou, že R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
Q je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, alkoxy, alkylamino, i
alkylthio, halogenalkylthio, alkenyl, álkynyl, nasycený heterocyklus, částečně nasycený hetrocyklus, acyl, aroyl, heteroaroyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkenyl, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogencykloalkyl, halogencykloalkenyl, halogenalkoxyalkyl, halogenalkenyloxyalkyl, halogencykloalkoxyalkyl, a halogencykloalkenyloxyalkyl s .výhradou, že Z° není jednoduchá kovalentní vazba pokd je Q hydrido skupina;
K je (CR4aR4b)„, kde n je celé číslo od 1 do 2;
R4a a R4b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydrido, hydroxy, kyano, hydroxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylthioalkyl, halogenalkyl, halogenalkenyl a kyanoalkyi;
E° je E1, kde K je (R4aR4b )„, kde E1 je vybrány ze skjupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R7), (R7)NC(O), C(S)N(R7), (R7)NC(S), OC(O)N((R7), (R7)NC(O)O, SC(S)N(R7), (R7)NC(S)S, SC(O)N((R7), (R7)NC(O)S, OC(S)N(R7), (R7)NC(S)O, N(R8)C(O)N(R7), (R7)NC(O)N(R8), N(R8)C(S)N(R7), (R7)NC(S)N(R8), S(O), S(O)2, S(O)2N(R7), n (R7)S(O)2, S(O)2N(R7)C(O),C(O)N(R7)S(O)2, P(O)(R8), N(R7) P(O)(R8), P(O)(R8) N(R7), N(R7), ON(R7), R4a = R4b , ethynyliden (OC; 1,2-ethynyI), a C= R4a R4b;
K je volitelně (CH(R14))rT, kde j je celé číslo od 0 do 2 a T je vybráno ze skupiny zahrnující jednouchou kovalentní vazbu, O, S a N(R7) s výhradou, že(CH(R14))j se váže na pyrididonový kruh;
E° je volitelně E2, kde K je(CH(R14))rT, kde E2 je vybráno ze skupiny zahrnující jednouchou kovalentní vazbu, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R7), (R7)NC(O), C(S)N(R7), (R7)NC(S), OC(O)N((R7), (R7)NC(O)O, SC(S)N(R7), (R7)NC(S)S, SC(O)N((R7), (R7)NC(O)S, OC(S)N(R7), (R7)NC(S)O, N(R8)C(O)N(R7), (R7)NC(O)N(R8), N(R8)C(S)N(R7), (R7)NC(S)N(R8), S(O), S(O)2, S(O)2N(R7), n (R7)S(O)2, S(O)2N(R7)C(O),C(O)N(R7)S(O)2, P(O)(R8), N(R7) P(O)(R8), P(O)(R8)N(R7), a N(R7);
·· ·· ·· • · · · · · ·· · · · ·· ·· • · · · • · · · · • 9 99 9 9 • · · « · ·· ·· ····
K je volitelně G-(CH(Rls))k, kde k je celé číslo od 1 do 2 a G je vybráno ze skupiny zahrnující jednouchou koválentní vazbu, O, $ a N(R7) s výhradou, že R15 není hydroxy, kyano, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino a sulfhydryl skupina, kde k je 1;
E° je volitelně E3, kde K je G-(CH(R15))i<-T, kde E3 je vybráno ze skupiny zahrnující jednouchou koválentní vazbu, O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R7), (R7)NC(O), C(S)N(R7), (R7)NC(S), OC(O)N((R7), (R7)NC(O)O, SC(S)N(R7), (R7)NC(S)S, SC(O)N((R7), (R7)NC(O)S, OC(S)N(R7), (R7)NC(S)O, N(R8)C(O)N(R7), (R7)NC(O)N(R8), N(R8)C(S)N(R7), (R7)NC(S)N(R8), S(O), S(O)2, S(O)2N(R7), n (R7)S(O)2, S(O)2N(R7)C(O),C(O)N(R7)S(O)2, P(O)(R8), N(R7) P(O)(R8), P(O)(R8) N(R7), ON(R7), R4a = R4b , ethynyliden (C=C; 1,2-ethynyl), a C= R4aR4b;
Y° má vzorec (IV):
kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je koválentní, K2 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující C a N+, nejvýše jeden z D3, D6, J5 a /je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a / jsou O a S, nejvýše tři z D5, D6, J5 a jsou N pokud K2 je N+ a nejvýše čtyři z D3, D6, Js a J6 jsou N, kdy K2 je uhlík s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R16 a R17tvoří volitelně nezávisle skupinu lineárního raménka o 3 až 6 spojných atomech tvořících kruh vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkenový kruh o 5 až 8 spojených členech, částečně nasycený heterocyklus o o 5 až 8 spojených členech, heteroarylo 5 až 6 spojených členech a aryl;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, +NR20R21R22, oxy, alkyl, aminoalkylenyl, alkylamino, dialyklamino, dialyklsulfoniumalkyl, acylamino skupiny a • 4 ·· ·· ·· ··· · · · 9·· ··· *· «· ···· ·· 9999
Qbe, kde Qbe je hydrido skupina a R20, R21 a R22 jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amino, alykl, hydroxy, alkoxy, aminoalkenyl, alkylamino, dialkylamino a hydroxyalkyl skupinu s výhradou, že nejvýše jeden z R20, R21 a R22 je současně hydroxy, alkoxy, alkylamino, amino a dialkylamino skupina a že R20, R21 a R22 nesmí být hydroxy, alkoxy, alkylamino, amino a dialkylamino skupina, pokud K2 je N+;
R20 a R21 , R20 a R22 a R21 a R22 jsou volitelně nezávisle vybrány a tvoří raménkový pár, který tvoří lineární skupinu o 4 až 7 spojených členech raménka tvořící heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených členech s výhradou, že není použita více než jedna skupina obsahující současně pár raménka R20 a R21, R20 a R22 a R21 a R22;
Qb je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující N(R26)SC>2N(R23)(R24), N(R26)C(O)OR5, N(R26)C(O)SRs, N(R26)C(S)ORs a N(R“)C(S)SR5 s výhradou, že nejvýše jedna skupina R23 , R24 a R26 je hydroxy, alkoxy, alkylamino, amino a dialkylamino skupina, kdy dvě ze skupin obsahující R23 , R24 a R26 se váží ke stejnému atomu;
Qb je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující dialkylasulfonium, trialkylsulfonium, C(NR25)NR23R24, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24), N(R26)C(O)N(R23)(R24), N(R26)C(S)NR23(R24), C(NR25)OR5, CíOjNCR^CCNR^jNCR^XR24), C(S)C(NR25)N(R23)(R24),N(R26)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24),ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24), N(R26)N(R26)SO2N(R23)(R24), C(NR25 )SRsa C(O)NR23 R24 a s výhradou, že nejvýše jedna skupina R23 , R24 a R26 je hydroxy, alkoxy, alkylamino, amino a dialkylamino skupina, kdy dvě ze skupin obsahující R23 , R24 a R26 se váží ke stejnému atomu a že skupina Qb se váže přímo na atom uhlíku;
R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, alkoxy, aminoalkenyl, alkylamino, dialyklamino, amino a hydroxylakyl skupinu;
R23 a R24 tvoří volitelně nezávisle skupinu lineárního raménka o 4 až 7 spojných vážící se k místu vazby za tvorby heterocyklu o 5 až 8 spojených členech;
Qs je vybráno ze skupiny obsahující jednu kovalentní vazbu, (CR37R38)b-(W°)ai, kde az je celé číslo od 0 do 1, b je celé číslo od 1 do 4 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R14), (R14)NC(O), C(S)N(R14), (R14)NC(S), OC(O)N(R14), SC(S)N(R14), SC(O)N(R14), OC(S)N(R14),
N(R1S)C(O)N(R14), (R14)NC(O)N(R15), N(R15)C(S)N(R14), (R14)NC(S)N(R1s), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8), P(O)(R8)N(R7), N(R14), ON(R14), (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d-, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybrána od 1 do 4 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R14), (R14)NC(O), C(S)N(R14), (R14)NC(S), OC(O)N(R14), (R14)NC(O)O, SC(O)N(R14), (R14)NC(S)S, SC(O)N(R14), (R14)NC(O)S, OC(S)N(R14), (R14)NC(S)O,
N(R15)C(O)N(R14), (R14)NC(O)N(R1s), N(R15)C(S)N(R14), (R14)NC(S)(R15), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8), P(O)(R8)N(R7), N(R14), ON(R14) a (CH(R14))e-W22-(CH(R15))h-, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42, CR41R42=C; vinyliden, ethynyliden(C=C;
1,2-ethynyl), 1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklolopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperatzinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofurynyl, 2,5-tetrahydrofurynyl, a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že R14 a Rl3 nejsou halogen a kyano skupiny a přímo se vážou k N a (CR37R38)b(CH(R14))c(CH(R)14))e a váží se k E°;
Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je vybráno ze skupiny zahrnující (CR37R38)f, kde f je celé číslo od 1 do 6, (CH(R14))c(CH(R)15)d, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybrána od 1 do 4 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(Rt4), (R14)NC(O), C(S)N(R14), (R14)NC(S), OC(O)N(R14), NC(O), SC(O)N(R14), OC(S)N(R14 , N(R1S)C(O)N(R14), (R14)NC(S)S, SC(O)N(R14), (R14)NC(O)S, OC(S)N(R14), (R14)NC(S)O, N(R15)C(O)N(R14), (R14)NC(O)N(R1s),
N(R15)C(S)N(R14), (R14)NC(S)N(R15), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14) S(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8), P(O)(R8) N(R7), N(R14), ON(R14) a (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W2 je vybráno že skupiny zahrnující CR4“= CR4b, ethynyliden (C=C; 1,2-ethynyl) a C=CR4aR4b s výhradou, že R14 a R15 nejsou halogen a kyano skupiny a přímo se vážou k N a že (CR37R38)t(CH(R14))c a (CH(R)14))e a se váží se k E°;
Y° je volitelně Qb-Qsss, kde Qsss je (CH(R)38))r -W3, r je celé číslo od 1 do 3, W3 je vybráno ze skupiny zahrnující
1,1 cyclopropyl, 1,2-cyklopropyl, 1,1-cyklobutyl, 1,2-cyklobutyl, 1,214 cyklohexyi, 13<yklohexyl. ΙΑ-cyklofaexyl, 1^-cyklopentyi, 13-cyklopeatyl, 23-morfolinyl, 2/4-morfolinyl, 23morfolinyl, 2,6-morfolínyl, 3,4morfolinyl, 3^-morfolinyl, 13pipecozutyl, 13-pípenzutyt, 1,4papenzmyl, 23piperazinyl> 23piperaziayf, 23píperaziayi. 13-pipeňdinyl. 13*]áperidinyl, l,4-piperi<finyl, 23-fňperidinyl, 2,4-pperidinyl» 23 piperidinyi, 2,6-ptperidhyl, 3,4-piperidinyl, 33piperidinyl, 3,6-pipeádinyl. lXpyrroHdinyl, 13-pym>iidinyi, 23-pyrTolidinyt 2.4-pynroiidinyI, 23 pyrrolidinyl. 3,4-pyrrolidinyt, 2H-23-pyra»yl, 2H-23pyranyl, 2H-23 pyrsmyl. 4H-23pyraayL 4H-2,4-pyranyi, 4H-23pyranyl, 2H-pyan-2-on 3,4-yl, 2H-pyTan-2-on -43yi, 4H-pyran-4-on -23yl, 23tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyi, 23<etrafaydiofuFaayÍ. 3,4tetrahydrofuranyl, 23tfitrahydropyraayl, 2,4-tetrahydropyranyi, 23 tetrahydropyranyl, 2,6-tetraiiydropyranyl, 3 Atetrahydropyraayí, a 33 tetrahydropyranyL, a každý atom uhlíku a dusíkový člen obsahující hydrido skupinu kruhu jiný než v místě připojení je volitelně substituován 9 10 11 ’ 12 jednou nebo více skupinami zahrnujícími R , R , R , aR , s tím 38 * λ omezením, že (CH(R ))T se váže na a Q se váže k substituentu na pozici s nej nižším číslem každého W3;
Y°je volitelně kde Q88* je (CH(R^))r-W^,
.. .
r je celé číslo od jedné do tří , W je vybráno ze skupiny zahrnující
13-cyklobutyl, 13cyklohexyl, 13-cyklobexyl, 1,4-cyklohexyl, 13 cyklopcntyl, 13-cyklopentyl, 23-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 23 morfolínyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 33<norfolínyl, 13piperazinyi, 13piperazinyl, 1,4-píperazinyi, 23-páperazinyl, 23piperazioyl,
2,6-piperazinyl, 13pipeň<&nyl, 13-piperidinyl. 1,4-piperidiayL 23piperidtnyl, 2,4-pjperidinyi, 23ptperi(fiayi, 2.6-píperidinyl, 3,4-piperidinyL 33piperidinyl, 3 ,6-piperidinyl, 13-pyrrolidinyl, 13-pynolidinyl, 23 pyrrolidinyl, 2,4-pyrroiidinyl, 23pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl. 2H-23 pyranyi, 2H-2,4-pyranyl, 2H-23pyranyl, 4H-23pyranyl, 4H-2,4-pyranyl, 4H’23pyranyl, 2H-pyran-2-ooe-3,4-yi, 2H-pyran-2-on43yl. 4H-pyraa4-on -23-yl, 23-tetrahydnrfunmyÍ, 2,4-tetrahydrofuranyl, 23
tetrahydrofunnyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 23-tetrahydropyranyl, 2,4teteahydropyranyU 23-teorahydropyrmxyl. 2.6-tettahyrfropyranyL 3,4 tetnhydropyaayl, a 3,5-tetrahydropyranyl, a každý atom uhlíku a dusíkový 4..
člen obsahující hydrído skupinu kruhu W jiný než v místě připojení je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími
10 11 12 38 λ
R , R , R , aR .s tím omezením, že(CH(R))r je vázán k c l> 4 a Q je vázán k posici substituentu s nejvyším číslem každého W ;
Y°je volitelně kde Q^^jefCHCR
Γ je celé číslo od jedné do tří, je vybráno ze skupiny zahrnující
1.4- iadenyl, 1,5-indesyl. 1,6-indenyl, 1,7-indenyl, 2,7-indenyl, 2,6-iodenyl. 23-indenyl, 2,4-indenyl, 3,4-indenyí, 3,54ndenyl. 3,6-iadenyl, 3,7-indenyl,
2.4- benzofuranyl, 23-bcazafunnyi, 2,6-ben2^uranyl.2,7-benzofunuiyl. 3,4ben2ofhranyl, 3,Sbeiizofu«nyi.3,6-benzofuranyl, 3,7-benzoíunaiyÍ,
2.4- benzotfcio enyl, 23-beazotfciofenyl, 2,6-bcnzoduofenyl, 2.7benzodiiofenyl, 3,4-benzodáafenyl, 3,5-beazothiofenyl, 3,6benzothiofenyl, 3,7-benzothiofenyl, 2,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl,3,4 imidazo(l,2-a)pyňdinyi, 3,5-imidazo(l ,2~a)pyridinyl, 3,6-imidazo(12a)pyridinyl, 3,7-inudazo(13-a)pyňdinyl, 2,4-indolyl, 2,5-índolyl, 23índolyl. 2,7-indolyl, 3,4-indolyi, 3,5-indolyt, 3,6-indolyl, 3,7-indolyl, 1,4isoindolyl, 1,5-isoindoiyl, 1,6-isoindolyl, 2,4-isoindolyl, 23-isoindoiyl, 2,6isoindolyl, 2,7-isoindolyI, 13-isoindolyl, 3,4-indazolyI, 33-ίηάβζοΙγ1.3,6indazolyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl, 2,5-benzoxazolyl, 2,6beazoxazoíyl, 2.7-benzoxazolyl, 3,4-benzisoxazolyi. 3,5-benzúoacazotyL 3,6benzisoxazolyl,3,7-beazisoxazolyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl,
1.7- naftyl, 1.8-naftyl, 2,4-naftyl, 23-naftyl, 2,6-naftyl, 2,7-inaftyl, 23-naftyl, 2,4-chinolinyl, 23^h*n°finyí, 2,6-chinolinyl,2.7-chinolinyl,
2.8- chinolinyl, 3,4-chinolinyl, 33-chinolinyl, 3,6-chinolinyl, 3,7chinolinyl, 3,8-chinolinyl, 4,5-chinolinyl, 4,6-chinolinyl, 4,7-chinolinyl,
4.8- chinoiinyl, 1,4-isocfainolinyl, 1,5-isochinolínyl, 1,6-isochinolinyl,
1,7-isochinolinyl, 1,8-uochinolinyl, 3.4isochinolinyl, 3,5-isochinolinyl,
3.6- isochinolinyl, 3,7-isochinolinyl, 3,8-isochinolinyl,4.5-isochinolinyl,
4.6- isochinolinyl, 4,7-isochinolinyl, 4,8-isochinolinyl, 3,4-cmsolinyl, 3316 • ·· ·· ·» ·· ·· ··· · · ♦ · · · ·' · · ciuaoiinyi, 3,6-cinaciinyI, 3,7-dnnolinyl, 3,8-cnmoiinyl, 43-daaalm]^,<6> dnsdinyl,4,7-dnzio&iiyl,ft43<iiUKilinyt,« každý dusík kruhu W^*, obsahující uhlík a hydrido skupinu, jiný než v místě připojení je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnpjícími
R^. R10, a, R^s tím omezením, že se váže k substituentu v pozici s nej mzsím číslem každého W5 a že (CH(R38))r se váže k E°.
Y® je volitelně -Q^^kde QSMff je (CHOR^^S^-W^, r je celé číslo od jedné do tří .W6 je vybráno ze skupiny zahrnující
1.4- indeayl, 1,5-índenyi, 1,6-indenyl, 1,7-índenyl, 2,7-indenyi, 2,6-indenyl, 2^-indenyl, 2,4-índenyi, 3,4-índenyl, 3,5-indenyl, 3,6-indenyt, 3,7-indenyI,
2.4- benzoforanyi, 2,5-beazofttra&yt, 2,6-beozofuranyl, 2,7-benzofuranyi,
3.4- bcnzofuraayi, 3,5-benzofuranyi, 3,6-benzofuranyl, 3,7-bcnzofunayl.
2.4- benzothiofenyl , 2^-benzothiofenyl , 2,6-benzothiofenyl ,2,7benzothiďenyl , 3,4-benzothiofenyl , 3,5-beuzothiofeny 1 ,3,6benzotfaiofenyl ,3,7-benzothiofenyl , 2,7-inňdazo(l,2-a)pyridinyl, 3,4imidazo( l,2-a)pyňdinyl, 3.Sunidazn(l,2-a)pyridmyl, 3,6-imidazo(l^”
a)pyňdinyl,3,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 2,4-inddyl, 2^5indoiyl, 2fr indoiyl, 2,7-indolyl, 3,4-indolyl, 3,5-indoIyt, 3,6-indolyl, 3,7-inddyl, 1,4isoindolyl, 1,5-isoindolyl, 1,6-isaandotyl, 2,4-isoindolyI, 25-ísoindolyl, 2,6isoindoiyl, 2,7-isoindolyl, 13-isoindolyl, 3,4-indazolyl, 3,5-indazolyt, 3,6índazdyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl, 23-beazoxazolyl. 2,6benxoxazolyl, 2,7-benzoxazolyl, 3,4-benzisoxazolyl, 3 5-benzisoxazoiyl, 3,6benzisoxazolyl, 3,7-benzisoxazolyi, 1,4-naftyl, 1,5-naftyI, 1,6-naftyl,
1,7-naftyl, IjB-naftyl, 2,4-naftyl, 23-naftyl, 2,6-naftyl, 2,7naftyl, 23-naftyl, 2,4-chinolinyl, 23-chinolinyl, 2.6-chinolinyl, 2,7chinolinyl, 23-chinolinyl, 3,4-chinplinyl, 3,5-chinolinyl, 3.6-chinolinyl. 3.7chinolinyl, 33-chinolinyl, 43-chinolinyl, 4,6-chinolinyl, 4.7-chinolinyl, 4,8chinolinyl, 1,4-isochinolinyl, 1,5-isochinolinyl, 1,6-isochinolinyl, 1,7isochinolinyl, 1,8-isochinolinyl, 3,4-isochinolinyl, 33-isochínolinyl,3,6isochinolinyl, 3,7-ísochinolinyl, 33-tSOchinolinyl, 4,5-isochinolinyl, 4,6ispchinolinyl, 4,7-isochinolínyl, 4,8-isochinolinyl, 3,4-cinnoiinyl, 3,5cinnolinyl, 3,6-cinnoliny 1, 3,7-dnnolinyl, 33-cinnolinyl, 4,5-cinnolinyl, 4,617
-cinnolin, 4,7-cinnolin, a 4,8-cinnolin a každý uhlík a hydrido skupina obsahující dusík v kruhu W6 jiný než v místě připojení, je volitelně nahrazen jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9, R10, R11 R9 a R12 s výhradou, že Qb se váže k substituentu v pozici s nejvyšším číslem každého W6 a že (CH(R)38))r se váže na E°.
U jiného provedení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli je J vybráno ze skupiny obsahující O a S;
B má obecný vzorec V;
kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z ne D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N;
R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15 a R16 R17, R18, R19 , R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupiny hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, dialyklsulfonium, trialkylfosfonium, dialkylsulfohiumalkyl, karboxy, heteroaralkylthio, heteroaralkoxy, cykloalkylamino, acylylkyl, acylalkoxy, aryloylalkoxy, heterocyklyloxy, aralkylyryl, aralkyl, aralkenyl, aralkymyl, hetetocyklus,
pobatogenonlkyl, anlIcyisuifonyL, aralkylsuifonylalkyL, araifcylsalfifiyl, anlkybulfmyfalkyl, bdogeacyctadkyk halogencyktoalkaxyl, cykloalkyhmlfinyl, cykloalkylssdfmylalkyl, cykloalkylsuífonyl, cyklaelkylsulfoayiaikyl, hcteroacytanno, řMicCeioar^amiiw^dl^iamiao, heteroaryUmmoalkyl, hafogenalkylthio, alkanoytaxy, alkoxy, alkoxyrfkyl, halogenalkoxylalkyl. beteroaraUcoxy, cyfcloalkoxy, cyklaalkenytaxy, cyktoaikaxysdkyl, qfeloaikyiaikoxy, cykloalkenyloxyalkyL cyktoalkylenedioxy.baiogencyklcalkoxy, haicgencykloalkoxyalkyl, halogencykloalkenytoxy, halogencykloallosayloxyaikyl, hydroxy, amino, aikoxyamino, thio, nitro, lower alkylamiiio, alkyithio, alkyhhioaikyl. arylumno, aralkytamino. arytóňo, aryitbioalky], hetetoaralkoxyalkyi, alkylauifínyt, aDcyisutfinytalkyl, uytsutfioybOcyL arylsulfonylalkyl, heteraerylsulfinylalkyl. heteroarylsulfonylalkyl. alkyisulfonyl. alkyUulfonylalkyt, faalogenaikylsnífinylalkyi, haloalkybuifonylalkyi, aikylsuifonamido, alkylanňnosuifonyl, anňdosulfoayi, tncnoaikyi amidosulfaayi, diaíkyí anňdosuifonyt, nwrwaxylaxjaidosulfonyl, arylsuifonamida, «Sarylanadosulfonyl, monoaikyl monoazyl amidosulfoayi, arylsulfinyl, aryisulfonyl, hetcroarylthio, hetoroarylsulfínyt, heteroarylsulfcniyl, heterocyklylsulfonyl, heterocytíylthio, aikauoyU alkenoyl, aroyi, heteroaroyl, aralkanoyl, heteroaralkanoyl, halogen aUaooyi, alkyl, alkenyi, alkynyl, afloenyloxy, alfceaytoxyaUcy, aikyienetfíoxy, halogenalkylenedioxy. cykloalkyl, cykioalkylalkanoyl, cytíoalkenyL nižší cyktoalfcyialfcyi, nižší cykioalkenylalkyL, halogen, halogenalkyl, halogenalkcnyl, halogenalkoxy, hydroxyhalcgenalkyl, hydroxyaralkyl, hydroxyaifcyl, alkylenylamino, hydoxyhcteroaralkyl. halogenalkoxyalkyi, aryl, andkyl. aryloxy, aralkoxy, aryloxyaikyl, nasycený heterocyklus, částečně nasycený heterocykius, heteroaryl, heteroaryloxy, heceroaryloxyalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, heteroaryialkenyl, karboxyalkyl.kaiboalkoxy. alkoxykarboxamido, aikylanudokarbonytainido, aryíamidokarbonylamido, karboalkoxyalkyl, karboalkoxyaikenyl, karbony, karboaralkoxy, karboxamido. karboxamidoalkyl, kyano. karbohalogenalkoxy, fosfono, fosfonoalkyi, dtaralkoxyfosfono, a diaralkoxy fosfonoalkyi;
Rí6, R19, R32, R33, R34, R3Sa R36 jsou nezávisle volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je Qb a že Qb je Qbe;
B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující skupiny hydrido, trialkylsilyl, alkyl C2-C8, alkylenyl C3-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8, halogenalkyl C2-C8 a halogenalkenyl C3-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli z uhlíkových atomů a včetně 6. atomu v místě připojení B k A jednou nebo více skupinami obsahujícími R32, R33, R34, R35a R36;
B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující skupiny cykloalkyl C3-C12, cykloalkenyl C5-C10, nasycený heterocyklus C4-C9, kde každý uhlíkový atom kruhu je vlitelně substituován R33, atom uhlíku odlišný než uhlíkový atom kruhu v místě připojení B k A je volitelně substituován oxo skupinou s výhradou, že nejvýše jeden atom uhlíku kruhu je současně substituován oxo skupinou ulíkové atomy v kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R10 a uhlík kruhu přilehlý k atomu R13 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R12, a uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku z místa připojení a přilehlé k atomu R10 jsou volitelně substituovány R11, uhlík kruhu a tři atomy dusíku z místa připojení a přilehlé k atomu R a jsou volitelně substituovány R , uhlík kruhu nebo čtyři atomy dusík přilehlé z místa připojení a přilehlé k R a R jsou volitelně substituovány R34;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (W )„’ (CH(R15))pa a (CH(R15))pa (W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 6 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(O)N(R7), C(S)N(R7),(R7)NC(O), (R7)NC(S), a N(R7) s výhradou, že nejvýše jedna skupina obsahující rr a pa může být současně 0.
R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, alkyl a alkoxyalkyl;
R14, R13, R37 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogenalkoxyalkyl;
R14 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl;
Ψ je vybráno ze skupiny zahrnující NR3, C(O), C(S) a S(O)2?
R3 je vybráno ze skupiny zahrnujícíhydrido, hydroxy, alkyl a alkoxy;
R39 a R40 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogenalkoxyalkyl;
R1 a X jsou nezávisle volitelně vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, alkenyl, kyano, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, halogenalkylthio, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, guanidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol, alkylthio a fosfono;
X° a R1 a R1 a R2 s výhradou, že může být použita nejvýše jedna skupina obsahující raménkový pár X° a R1 a současně raménkový pár R1 a R2 volitelně -W=XY=Z - kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
'W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10), C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X,?Y a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
Raménkové páry X° a R1 a R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru, kdy raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby uvedeného raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skuppiny zahrnující cykloalkenylóvý kruh o 5 až 8 spojených atomech a í
částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9, R10 , R11, R12 a R13 s výhradou, že je přítomna pouze jedna skupina obsahující raménkový pár X° a R1 a raménkový pár R1 a R2; R2 je Z°-Q;
Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 3 , CH(CR41))g W°- CH(CR42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je O, C(O), S(O), S(O)2, N(R41) a ON(R41) a CH(CR41))e W22-(CH(R42))h, kde eah jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42 ,1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyI, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazínyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyridonový kruh;
R41 a R42 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahnující amidino, hydroxyamino, hydrido, hydroxy, amino a alkyl skupinu;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido skupinu s výhradou, že Z° není jednoduchá kovalentní vazba a má obecný vzorec II:
»11 (Π), kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N s výhradou, že R9, R10, Ru a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvoj vazný kyslík;
K je (CR4aR4b)n, kde n je celé číslo od 1 do 2;
R4a a R4b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl a halogenalkyl;
E° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7);
Y° má obecný vzorec TV:
(IV), kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující C a N4, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše tři z D5, D6, J5 a í6 jsou N pokud K2 je N* a nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N, kdy K2 je uhlík s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvoj vaznou síru a dvoj vazný kyslík;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, +NR20R21R22, aminoalkenyl a Qbř, kde Qbe je hydrido skupina a R20, R21 a R22 jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, amino, aminoalkylenyl, dialkylamino, alkylamino a hydroxyalkyl skupiny s výhradou, že nejvýše jeden z R20, R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina;
Qb je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující C(NR25)NR23R24, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24), C(O)N(R26)C(NR2s)N(R23)(R24), N(R26)N(R26)C(NR25)N(Ř23)(R24) a ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24), s výhradou, že nejvýše jedna skupina R23, R24 a R26 je hydroxy, alkylamino, amino nebo dialkylamino skupina, kdy dvě ze skupin obsahující R23 , R24 a R26 se váží ke stejnému atomu;
R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány za skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylenylamino, dialkylamino, alkylamino a hydroxylakyl skupinu;
Qb je vybráno ze skupiny obsahující jednu kovalentní vazbu, (CR37R3 V(w°) az? kde az je celé číslo od 0 do 1, b je celé číslo od 1 do 5 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, C(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a (CHCR^jc-W^CHCR15)).,-, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybrána od 1 do 4 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(S), C(O)O, C(S)O, C(O)S, C(S)S, C(O)N(R14), (R14)NC(O), C(S)N(R14), (R14)NC(S), OC(O)N(R14), (R14)NC(O)O, SC(O)N(R14), (R14)NC(S)S, SC(O)N(R14), (R14)NC(O)S, OC(S)N(R14), (R14)NC(S)O, N(R15)C(O)N(R14), (R14)NC(O)N(R15), N(Rls)C(S)N(R14), (R14)NC(S)(R1s), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2, P(O)(R8), N(R7)P(O)(R8), P(O)(R8)N(R7), N(R14), ON(R14) a (CH(R14))eW22-(CH(R15))h-? kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42, CR41R42=C; vinyliden, ethynyliden (C=C; 1,2-ethynyl), 1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyI, 1,2-cyklohexyI, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,523
-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyI, 2,3-piperatzinyl, 2,6-piperazinyI, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidiny, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrroIidinyl, 2,3-pyrroIidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyI 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofurynyl, 2,5-tetrahydrofurynyl, a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že R14 a R15 nejsou halogen a kyano skupiny a přímo se vážou k N a (CR37R38)b(CH(R14))c(CH(R)14))e a váží se k E°;
Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je vybráno ze skupiny zahrnující (CR37R38)f, kde f je celé číslo od 1 do 4, (CH(R14))c(CH(R)15)d, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybrána od 1 do 2 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(O)N(R14), (R14)NC(O), N(R15)C(O)N(R14), (R14)NC(O)N(R1s), N(R14), ON(R14) a (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 2 a W2 je vybráno ze skupiny zahrnující CR4a= CR4b, ethynyliden (C=C; 1,2-ethynyl) a C=-CR4aR4b s výhradou, že R14 a R15 nejsou halogen skupiny a přímo se vážou k N a že (CR37R38)f(CH(R14))c a (CH(R)14))e a : se váží se k E*';
Y° je volitelně Qb-Qsss, kde Qsss je (CH(R38))r W3, r je celé číslo od 1 do 2 a W3 je vybráno ze skupiny zahrnujícíl,l-cyklopropyl, 1,2-cyklopropyl, 1,1-cyklobutyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cykIohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,4-cykIohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,5-morfolinyl 2,6-morfolinyI, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,4-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,5-piperazinyl, 2,6-piperažinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 1,4-piperidinyl 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,5-piperidinyl 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 3,5-piperidinyI, 3,6-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrroIidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2H-2,3-pyranyl, 2H-2,4-pyranyl, 2H-2,5-pyranyl, 4H-2,3-pyranyl, 4H-2,4-pyranyl, 4H-2,5-pyranyl, 2H-pyran-2-on-3,4-yl, 2H-pyran-2-on-4,5-yl, 4H-pyran-4-on-2,3-yl, 2,3-tetrahydrofuranyl,
2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 2,3-tetrahypyranyl, 2,4-tetrahypyranyI, 2,5-tetrahypyranyI, 2,6-tetrahypyranyl, 3,4-tetrahypyranyl a 3,5-tetrahypyranyl a každý uhlík nebo hydrido skupina obsahující dusík v kruhu W3 jinde než v místě připojení, je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11 a R12 s výhradou, že (CH(R38))r se váže k E°a Qb k substituentu v pozici s nej nižším číslem každého W3;
Y° je volitelně Qb-Qsssr, kde Qsssr je (CH(R38))r. W4, r je celé číslo od 1 do 2, W4 je vybráno ze skupiny zahrnující 1,1-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,4-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cykIopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,524
-morfolinyl 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyI, 1,3-piperazinyl, 1,4-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,5-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 1,4-piperidinyl 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,5-piperidinyl 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 3,5-piperidinyl, 3,6-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2H-2,3-pyranyl, 2H-2,3-pyranyl, 2H-2,4-pyranyl, 2H-2,5-pyranyl, 4H-2,3-pyranyl, 4H-2,4-pyranyI, 4H-2,5-pyranyl, 2H-pyran-2-on-3,4-yl, 2H-pyran-2-on-4,5-yl, 4H-pyran-4-on-2,3-yl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 2,3-tetrahypyranyl, 2,4-tetrahypyranyl, 2,5-tetrahypyranyl, 2,6-tetrahypyranyl, 3,4-tetrahypyranyl a 3,5-tetrahypyranyl a každý uhlík hydrido skupina obsahující dusík v kruhu W4 jinde než v místě připojení je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , Rn a R12 s výhradou, že (CH(R38))r se váže k E° a Qb se váže k substituentu v pozici s nejvyšším číslem každého W4;
Y° je volitelně Qb-Qssss, kde Qssss je (CH(R38))r. W5, r je celé číslo od 1 do 2, W5 je vybráno ze skupiny, 1,4-indenyl, 1,5-indenyl, 1,6-indenyl, 1,7-indenyl, 2,7-indenyl, 2,6-indenyl, 2,5-indenyl, 2,4-indenyl, 3,4-indenyl, 3,5-indenyl, 3,6-indenyl, 3,7-indenyl, 2,4-benzofuranyl, 2,5-benzofuranyl, 2,6-benzofuranyl, 2,7-benzofuranyl, 3,4-benzofuranyl,
3.5- benzofuranyI, 3,6-benzofuranyl, 3,7-benzofuranyl, 2,4-benzothiofenyl, 2,5-benzothiofenyl, 2,6-benzothiofenyl, 2,7-benzothiofenyl, 3,4-benzothiofenyl, 3,5-benzothiofenyl, 3,6-benzothiofenyl, 3,7-benzothiofenyl, 2,7-imidazo(l,2-a)pyridinyI, 3,4-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,5-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,6-2,4-imidazo(l,2-a)pyridinyl,
3.7- imidazo(l,2-a)pyridinyl, 2,4-indolyl, 2,5-indolyl, 2,6-indolyl, 2,7-indoIyl, 3,4-indolyl,
3.5- indolyl, 3,6-indolyl, 3,7-indolyl, 1,4-isoindolyl, 1,5-isoindolyl, 1,6-isoindolyl, 2,4-isoindolyl, 2,5-isoindolyl, 2,6-isoindolyl, 2,7-isoindolyl, 1,3-isoindoIyl 3,4-isoindolyI, 3,5-indazolyl, 3,6-indazQlyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl, 2,5-benzoxazolyl, 2,6-benzoxazolyl, 2,7-benzoxazoIyI, 3,4-benzoizoxazolyl, 3,5-benzoizoxazolyl, 3,6-benzoizoxazolyl, 3,7-bepzoizoxazolyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl, 1,7-naftyl, 1,8-naftyl, 2,4-naftyl, 2,5-naftyl, 2,6-naftyl, 2,7-naftyl, 2,8-naftyI, 2,4-chinolinyl, 2,5-chinolinyl, 2,6-chinolinyl, 2,7-chinolinyl, 2,8-chinolinyl, 3,4-chinolinyl, 3,5-chinolinyl,
3.6- chinolinyl, 3,7-chinoIinyl, 3,8-chinolinyl, 4,5-chinolinyl, 4,6-chinolinyl, 4,7-chinolinyl,
4.8- chinolinyl, 1,4-isochipolipyl, 1,5-isochinolinyl, 1,6-isochinolinyI, 1,7-isochinolinvl, 1,8-isochinolinyl, 3,4-isochinpjÍnyl, 3,5-isochinolinyl, 3,6-isochinolinyl, 3,7-isochinolinyl, 3,8-isochinolinyl, 4,5-isochinolinyl, 4,6-isochinolinyl, 4,7-isochinolinyl, 4,8-isochinolinyl, 3,425 • ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · · • ·· · · · · · · >··· · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ····
-cinnolin , 3,5-cinnolin, 3,6-cinnolin, 3,7-cinnolin, 3,8-cinnolin, 4,5-cinnolin, 4,6-cinnolin,
4.7- cinnoiin a 4,8-cinnolin a každý uhlík a hydrido skupina obsahující dusík v kruhu Ws jinde než v místě připojení je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11 a R12 s výhradou, že Qb se váže k substituentu v pozici s nej nižším číslem každého Ws a že (CH(R38))r se váže k E°;
Y° je volitelně Qb-QS!iSsr, kde Q^sr je (CH(R38))r W6, r je celé číslo od 1 do 2, W6 je vybráno ze skupiny zahrnující 1,4-indenyl, 1,5-indenyl, 1,6-indenyl, 1,7-indenyl, 2,7-indenyl, 2,6-indenyl, 2,5-indenyl, 2,4-indenyl, 3,4-indenyl, 3,5-indenyl, 3,6-indenyl, 3,7-indenyl, 2,4-benzofuranyl, 2,5-benzofuranyl, 2,6-benzofuranyl,
2.7- benzofuranyl, 3,4-benzofuranyl, 3,5-benzofuranyl, 3,6-benzofuranyl, 3,7-benzofuranyl, 2,4-benzothiofenyl, 2,5-benzothiofenyl, 2,6-benzothiofenyl, 2,7-benzothiofenyl, 3,4-benzothiofenyl, 3,5-benzothiofenyl, 3,6-benzothiofenyl, 3,7-benzothiofenyl, 2,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,4-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,5-imidazo(l ,2-a)pyridinyl, 3,6-2,4-imidazo(l ,2-a)pyridinyl, 3,7-imidazo(l ,2-a)pyridinyl,
2.4- indolyl, 2,5-indolyl, 2,6-indolyl, 2,7-indolyl, 3,4-indolyl, 3,5-indolyl, 3,6-indolyl, 3,7-indolyl, 1,4-isoindolyl, 1,5-isoindolyl, 1,6-isoindolyl, 2,4-isoindolyl, 2,5-isoindolyl, 2,6-isoindolyl, 2,7-isoindolyl, 1,3-isoindolyl 3,4-isoindolyl, 3,5-indazolyl, 3,6-indazolyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl, 2,5-benzoxazolyl, 2,6-benzoxazolyI, 2,7-benzoxazolyl, 3,4-benzoisoxazolyl, 3,5-benzoisoxazolyl, 3,6-benzoisoxazolyl, 3,7-benzoisoxazolyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl, 1,7-naftyl, 1,8-naftyl, 2,4-naftyl, 2,5-naftyl, 2,6-naftyl, 2,7-naftyl, 2,8-naftyl, 2,4-chinolinyl, 2,5-chinolinyl, 2,6-chinolinyl, 2,7-chinolinyl, 2,8-chinolinyl, 3,4-chinolinyl, 3,5-chinolinyl, 3,6-chinolinyl, 3,7-chinolinyI, 3,8-chinolinyl,
4.5- chinolinyl, 4,6-chinolinyl, 4,7-chinolinyl, 4,8-chinolinyl, 1,4-isochinolinyl, 1,5-isochinolinyl, 1,6-isochinolinyl, 1,7-isochinolinyl, 1,8-isochinolinyl, 3,4-isochinolinyl, 3,5-isochinolinyl, 3,6-ísochinolinyl, 3,7-isochinolinyl, 3,8-isochinoIinyl, 4,5-isochinolinyI, 4,6-isochinolinyl, 4,7-isochinolinyl, 4,8-isochinolinyl, 3,4-cinnolin , 3,5-cinnolin, 3,6-cinnolin,
3.7- cinnolin, 3,8-cinnolin, 4,5-cinnolin, 4,6-cinnolin, 4,7-cinnoiin a 4,8-cinnolin a každý uhlík a hydrido skupina obsahující dusík v kruhu W6 jinde než v místě připojení je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11 a R12 s výhradou, že Qb se váže k substituentu v pozici s nejvyšším číslem každého W6 a že (CH(R38))r se váže k E°;
U výhodného provedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
>« ···· · · · · <· · · · · ; .
B má obecný vzorec:
r33 r32
R9, R10, R11, R12 R13, R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující skupiny hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkoxyalkyl, hydroxy, amino, alkoxyamino, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, alkylthioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, aryl, aryalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylsulfonamido, alkylaminosulfonyl, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoxy, hydroxyhalogenalkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, halogenalkoxyalkyl, karboxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyamido, karboxyamidoalkyl, a kyano;
R9, R10, Rn, R12 a R13 jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující heteroaryl a heterocyklus s výhradou, že R9, R10, R11, R12 a R13 nejsou B substituenty;
R16, R19, R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R!6a R19 je současně Qb a že Qb je Q1’4’;
B má volitelně, s omezením, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z-, obecný vzorec V:
rj3\
Ί (V) • 0
00 ·* ·» • 0 · 0 *♦ · · ·
00 00 ·
0 »·· · · · J00 00 0« 0000 >0 0000 kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezáviste vybrány ze skupiny zahrnující C,N,O,S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J*, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z ne D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trialkylsilyl skupinu, alkyl C2-C8, alkylenyl C3-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34,
R35aR36;
B je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C12 a heterocyklus C4, kdy každý atom kruhu je volitelně substituován R33 , uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 a R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R10 jsou volitelně substituovány R11, uhlík kruhu nebo tři atomy v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlík kruhu nebo čtyři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozicím R11 a R33 jsou volitelně substituovány R34;
B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z-, nasycený heterocyklus C5-C9, kde každý uhlíkový atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 , a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R10 jsou volitelně substituovány Rn, uhlík kruhu nebo tři atomy v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlík kruhu nebo čtyři
atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozicím Ru a R33 jsou volitelně substituovány R34;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (W7)n·' (CH(Rls))pa a (CH(RIS))pa (W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 6 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S), a N(R7) s výhradou, že nejvýše jedna skupina obsahující rr a pa může být současně 0.
R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl;
Ψ je vybránoze skupiny zahrnující NH a NOH;
R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, alkenyl, kyan, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, halogenalkylthio, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hyroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio;
X° a R1 a R1 a R2 s výhradou, že může být použita současně jedna skupina zahrnující raménkový pár X° a R1 a raménkový pár R1 a R2 je volitelně zvoleno jako W=X-Y=Z-, kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Zje vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W,X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
Raménkové páry X° a R1 a R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby řaménkového^páru.-kdv-raménkovv^pá.r tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby uvedeného raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R , R10 , R11, R12 a R13 s výhradou, že je přítomna pouze jedna skupina obsahující raménkový pár X° a R1 a současně raménkový pár R1 a R2;
R2jeZ°-Q;
Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 3 , CH(CR41))g.W0- CH(CR42))P, kde g a p jsou celá čísla • 0 nezávisle vybrána od O do 3 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), S(O), N(R41) a ON(R41) a CH(CR41))e W22-(CH(R42))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle od 0 do 1 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42,1,2-cyklopropyl,
1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyi, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyridonový kruh;
R41 a R42 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující amidino, hydroxyamino, hydrido, hydroxy, amino a alkyl skupinu;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido skupinu s výhradou, že Z° není jednoduchá kovalentní vazba, a má obecný vzorec Π:
(Π), kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s tím omezení, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden z D·, D2, J1, J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1 , J2 a K1 je S, s výhradou, že jeden z D1, D2, J1 , J2 a K1 musí být kovalentní vazba, dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1 , J2 a K1 jsou N s výhradou, že R9, R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
K je (CR4aR4b)n, kde n je celé číslo od 1 do 2;
R4“ a R4b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl a halogenalkyl;
E° je E1, kde K je (R4aR4b )„, kde E1 je vybrány ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7),
Y° má obecný vzorec IV:
kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z Ds, D6, J5 a J6 jsou N s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nitro, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkyíthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylenylamino, halogenalkoxyalkyl, karboalkoxy, a kyano;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, aminoalkylenyl, Qbť, kde Qbe je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a QNR^NR^R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, amino skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina;
R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou volitelně nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, aminoalkylenyl, amino, dialkylamino, alkylamino a hydroxyalkyl;
38
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jendnoduchou kovalentní vazbu, (CR R )b, kde b je celé číslo od 1 do 4 a (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 3 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující C(O)N(R14), • · ··· ·· ·· ···· ·· ··· (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a N(R14) s výhradou, že nejvýše jeden z R14 není halogenid a přímo se váže na N a že (CR37R38)b a (CH(R14))c se vážou na E°;
R14 je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl skupinu;
•JO
R je vybrán ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl skupinu;
Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W2 je CR4a=CR4b s výhradou, že (CH(R14))e se váže na E°;
Y° je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující Qb-Qsss a Qb.Q“ssr , kde Qssss je (CH(R38))/Ws a Qssssr je (CH(R38))r-W6, r je celé číslo nezávisle vybráno od 1 do 2, W5 a W6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 1,4-indenyl, 1,5-indenyl, 1,6-indenyl,
1,7-indenyl, 2,7-indenyl, 2,6-indenyl, 2,5-indenyl, 2,4-indenyl, 3,4-indenyl, 3,5-indenyl,
3.6- indenyl, 3,7-indenyl, 2,4-benzofuranyl, 2,5-benzofuranyl, 2,6-benzofuranyl, 2,7-benzofuranyl, 3,4-benzofuranyl, 3,5-benzofuranyl, 3,6-benzofuranyl, 3,7-benzofuranyl,
2.4- benzothiofenyI, 2,5-benzothiofenyl, 2,6-benzothiofenyl, 2,7-benzothiofenyl, 3,4-benzothiofenyl, 3,5-benzothiofenyl, 3,6-benzothiofenyl, 3,7-benzothiofenyl, 2,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,4-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,5-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,6-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 2,4-indolyl, 2,5-indolyl, 2,6-indolyl, 2,7-indolyl, 3,4-indolyl, 3,5-indolyl, 3,6-indolyl, 3,7-indolyl, 1,4-isoindolyl, 1,5-isoindolyl, 1,6-isoindolyl, 2,4-isoindolyl, 2,5-isoindolyl, 2,6-isoindolyl, 2,7-isoindolyl, 1,3-isoindolyl 3,4-isoindolyl, 3,5-indazolyl, 3,6-indazoIyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl,
2.5- benzoxazolyl, 2,6-benzoxazolyl, 2,7-benzoxazolyl, 3,4-benzoizoxazolyl, 3,5-benzoizoxazolyl, 3,6-benzoizoxazolyl, 3,7-benzoizoxazolyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl, 1,7-naftyl, 1,8-naftyl, 2,4-naftyl, 2,5-naftyl, 2,6-naftyl, 2,7-naftyl, 2,8-naftyl, 2,4-chinolinyl, 2,5-chinolinyl, 2,6-chinolinyl, 2,7-chinolinyl, 2,8-chinolinyl, 3,4-chinolinyl,
3.5- chinolinyi,-3,6-chinolinyl, 3,7-chinolinyl, 3,8-chinolinyl, 4,5-chinolinyl, 4,6-chinolinyl,
4.7- chinolinyl, 4,8-chinolinyl, 1,4-isochinolinyl, 1,5-isochinolinyl, 1,6-isochinolinyl, 1,7-isochinolinyl, r,8-isochinolinyl, 3,4-isochinolinyl, 3,5-isochinolinyl, 3,6-isochinolinyl, 3,7-isochinolinyl, 3,8-isochinolinyl, 4,5-isochinolinyl, 4,6-isochinolinyl, 4,7-isochinolinyl, 4,8-isochinOlinyl, 3,4-cinnolin , 3,5-cinnolin, 3,6-cinnolin, 3,7-cinnolin, 3,8-cinnolin, 4,5-cinnolin, 4,6-cinnoIin, 4,7-cinnolin a 4,8-cinnolin a každý uhlík a hydrodo skupina obsahující dusík v kruhu W3 a kruhu W6 jinde než v místě připojení W3 a W6 , je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11 a R12 s výhradou, že Qb se váže k substituentu v pozici s nej nižším číslem každého W5 , Qb se váže k substituentu v pozici s nejvyšším číslem každého W6 a (CH(R38))r se váže k E°;
• ·
Ve výhodných provedeních sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
B má obecný vzorec:
R32 R33, R34, R35a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, aryl, aryalkyl, cykloalkyí, cykloalkylalkyl, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoxy, alkylendiamino, karboalkoxy, karboxy, karboxyamido, kyano a Qb skupiny;
B je volitelně, s omezením, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z-, obecný vzorec V:
(V), kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C,N,O;S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, • · ·
J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z ne D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trialkylsilyl skupinu, alkyl C2-C8, alkylenyl C3-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
B je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C12 a heterocyklus C4, kdy každý atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 a R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo přiléhající dusík k pozici R13 a dva atomy z místa připojení jsou volitelně substituovány R12, tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozici R10 , jsou volitelně substituovány R11, tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozici R12 , jsou volitelně substituovány R33 a čtyři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozicím R11 a R33, jsou volitelně substituovány R34;
B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z- , nasycený heterocyklus C5-C9, kde každý uhlíkový atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R10 , jsou volitelně substituovány R11, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R12, jsou volitelně substituovány R33 uhlík kruhu nebo čtyři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozicím R11 a R33, jsou volitelně substituovány
34.
R
R9 R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, amidino.
> 4 • 9 ·· guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkyiamino, alkylthio, aikylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxyalkyl, karboxy, karboxyamido a kyano skupinu;
R9, R10, Rn, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující heteroaryl a heterocyklus s výhradou, že R9 R10, R11, R12 a R13 nejsou B substituenty;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O),(R7)NC(O), (R7)NC(S), a N(R7);
R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a ; halogenalkyl;
i · ' »
Ψ je NH;
R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, alkenyl, kyan, halogenid, halogenalkoxy, halogenalkylthio, amino, aminoalkyl, alkyiamino, amidino, hyroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl; alkoxyamino, thiol a alkylthio;
R1 a R2 je volitelně zvolena jako -W=X-Y=Z- kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech á aryl;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S , nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
Raménkové páry R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru, kdy raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby uvedeného raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9, R10 , R11, R12 a
13.
R2jeZ-Q;
Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 2 , CH(CR41))g W°- CH(CR42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S a N(R41) a ·'·
CH(CR41))e W22-(CH(R42))h , kde eah jsou celá čísla nezávisle od 0 do 1 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42 ,1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyI, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuřanyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyridonový kruh;
R41 a R42 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a amimo skupinu;
Q je vybráno že skupiny zahrnující hydrido skupinu s výhradou, že Z° není jednoduchá kovalentní vazba, aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě f
připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k,uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení, jsou volitelně substituovány R10, uhlík přiléhající k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení, jsou volitelně substituovány R12, a jakýkoli uhlík přiléhající k R10a R12, je volitelně substituován Rn,
K je CR4“, kde R4“ je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl a halogenalkyl;
E° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O)N(H), (H)NC(O), (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7),
Y° má obecný vzorec IV:.
kde D\ D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být ·· » « ·«
I · · ·« ···«
I · · ·♦ ··* · kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující Čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbt;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbt kde Q1* je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR25)NR25R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino;
R20 a R21, R23 a R24 a R25 a R26 jsou volitelně nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, amino, alkylamino a dialkylamino;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jendoduchoú koválentní vazbu, (CR37R38)b, kde b je celé Číslo od 1 do 4, a (CH(R14))c-W1-(CH(R15))«i, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 3 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a N(R14) s výhradou, že nejvýše jeden z -R14 není halogenid a přímo se váže na N, a že (CR37R38)b a (CH(R14))c se vážou na E°;
R14 je vybrán ze skupiny zahrnující hydridohalogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
R37 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl skupinu;
R38 je vybrán ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl skupinu;
Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W2 je CR4a=CH s výhradou, že (CH(R14))e se váže na E°;
V ještě výhodnějších provedeních sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
J je O;
B má obecný vzorec:
3*í 35 36
R R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyamido kyano a Qb skupiny;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))PaTW7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(S) a Ň(R7);
R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl;
TjeNH;
R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halohen skupinu;
R2jeZ-Q;
Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány* R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
R9, R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, alkylaminosulfinyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyamido a kyano skupina;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl, a kyano skupinu;
K je CH2;
E je C(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV:
(IV), kde Ds, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J3 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J3 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N;
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, N(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
r2° , j^2i , r23 , ^24 a r25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, a CH2CH2.
V ještě jiném výhodnějším sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
JjeO;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl C2-C8 , alkenyl C3-C8 , akynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován jednou nebo více skupinami na kterémkoli z přítomných uhlíků včetně 6 atomů v místě připojení B na A je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32, R33 , R34, R35 a R36;
*><* _·»-» ·4/| ·»/
R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a a Qb skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7);
R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
TjeNH;
R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
R2 je Z°-Q;
Z° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přiléhlající k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dvá atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je '
volitelně substituován R11;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amido, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonylamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, alkylenylamino, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
Kje CH2;
E° je C(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV:
(IV), kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentnní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J3 a «Č je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 á J6 je S, jeden z D3, D6, J3 a Jó musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J3 a «I6 jsou N; jsou nezávisle vybrány a obsahují čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R16, R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylenamino a kyano skupinu;
I
• · · * ··· · · • · · · ···· ·· ····
- t»19
R16 a R19 jsou volitelně Q s výhradou, že nejvýše jeden z Rlb a Riy je současně Q aQbjeQ ,
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Q1“ je hydrido skupinu, a C(NR25)NR23R24 a N(R26)C(NR25 )N(R23)(R24) NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 , R21, R23 , R24, R25 , R20 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2
CH2.
V jiném ještě výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
B je vybráno'ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C7 a heterocyklus C4, kde každý atom uhlíku je volitelně susbstituován R33, uhlík cyklu jiný než uhlík cyklu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou za těch podmínek, že nejvýše jeden uhlík cyklu je současně substituován oxo skupinou, uhlíkový cyklus a přiléhající dusík k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík nebo dusík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R10 jsou volitelně substituovány R11; tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R12 jsou volitelně substituovány R33 a čtyři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozicím R11 a R33 jsou volitelně substituovány R34;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino^ nižší alkylamino, alkýlthio, alkylsulfonamido, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, alkylenylamino, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, . amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
r33 a r34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkyíthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboamido, kyano skupinu a Qb:
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa_(W7)m kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7); , ,
R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
TjeNH;
R1 a X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkyíthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
R2jeZ°-Q;
Z° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
K2jeCH2;
EjeC(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV:
ns
,18 (IV), kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z Ds, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N; s výhradou, že , s výhradou, že R16 , R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány a obsahují čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvoj vazný kyslík;
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyly halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylenamino a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Q° s výhradou, že nejvýše jeden z RÍO a Riy je současně Q aQbjeQbe;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NŘ2UŘ21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, a C(NR25)NR23R24 NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 a R21, R23, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a hydroxy skupinu;
Qs Je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2
CH2.
V dalším ještě výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
B má obecný vzorec V:
kde D1, D2, J1 a J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, D1, D2, J1 a J2 a K1 ♦· ···· » · · ·« ··« je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1 a J2 a K1 jsou O a S, nejvýše čtyři z D1, D2, JlaJ2 aKljsouN;
R32, R33, R34 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amuino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkylsulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboamido, kyano skupinu a Qb;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující alkyl C2-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku včetně 6 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami R32, R33, R34 a R35 a R36;
B je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C7 a nasycený heterocyklus C4-C6, kde každý atom uhlíku je volitelně susbstituován R33, uhlík cyklu jiný než uhlík cyklu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou za těch podmínek, žencjvýše jeden uhlík cyklu je současně substituován oxo skupinou, uhlíkový cyklus a přiléhající dusík k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přiléfílý^lTŘ9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík nebo dusík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 , tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R10 jsou volitelně substituovány R11; tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R12 jsou volitelně substituovány R33 a čtyři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozicím R11 a R33 jsou volitelně substituovány R34;
R9, R1“, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, actamido, halogenacetamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, heteroaryl, heterocyklus, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7);
R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
• *
I « ··
4444 ·· ·· « · · · • · · • · · • « · • 4 ····
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
'FjeNH;
X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, kyan, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio skupinu;
R1 a R2 vzájemně tvoří -W=X-Y=Z- , kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Ý a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
Raménkové páry R1 a R2 jsou volitelně vybrány za tvorby raménkového páru kdy raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby uvedeného raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , Ru, R12 a R13;
Kje CH2;
E° je C(O)N(H);
Y° má,obecný vzorec IV:
kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6,
J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J3 a J6 musí být ♦ * « · ·· β · · • · • ·· • * ·· • · · · • * · • · · • · · ·· ·«·· • 4 ·* • · ♦ • · ♦ c · • · · • 4 «»·· kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z Ds, D6, J5 a J6 jsou N;
Rie, rw a R 19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbt;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Q1* kde Q1* je hydrido skupina, C(NR25)NR23R24;
R20 a R21, R23, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
QsjeCH2.
V jiném nejvýhodnějším provedení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
J je O;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující alkyl C2-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku včetně 6 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami
R32, R33, R34 a R35 a R36;
33 34 36
R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboamido, kyano skupinu a Qb;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
R13 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
Ψ je NH;
• · 9 ·
A a a e
R1 a X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
R2jez°-Q;
Z° je jednoduchá kovalentní vazba;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenid, hálogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxyamido a kyano skupinu;
KjeCH2;
E° je C(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV:
(IV), kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a / je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D3, D6, J3 a J6 ·,· · · · · ·· * * • · ·· · · · · · • · · · · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·· 99 9999 99 9999 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N;
R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qb\ kde Qw je hydrido skupina, N(R26 jCCNR^NfR^XR24), C(NR25 jNR^R24;
R20, R21, R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
QsjeCH2.
V jiném nejlepším provedení podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
B je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C7 a heterocyklus C4, kde každý atom uhlíku je volitelně susbstituován R33, uhlík cyklu jiný než uhlík cyklu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou za těch podmínek, že nejvýše jeden uhlík cyklu je současně substituován oxo skupinou, uhlíkový cyklus a přiléhající dusík k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík nebo dusík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 , tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R10 jsou volitelně substituovány R11; tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R12 jsou volitelně substituovány R33 a čtyři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozicím Ru a R33 jsou volitelně substituovány R34;
R9, R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkoxy, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, amidosulfonyl, monalkyl amidosulfonyl, alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl
·· ·· « ·ν « · • · * • . · · • · · • · · · · · amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
R33 a R34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano skupinu;
R33 je volitelně Qb;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou koválentní vazbu a (CH(R15))pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
R je vybráno ze skupiny.zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
Ψ je NH;
R1 a X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
R2jeZ°-Q;
Z° je jednoduchá koválentní vazba;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
K2jeCH2;
E° je C(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV:
(IV), • 0 00 ··' ·· 0 0 0 0 ♦ · ·
0 0 0 0
0 0 0 · · · 0 0 0 0 0 0
kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z Ds, D6, J5 a J* je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kpvalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N; s výhradou, že R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány a obsahují čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkýlthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylenamino a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQhjeQ**;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, a C(NR25)NR23R24;
R20 a R21, R23, R24a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu; <
QsjeCH2.
V dalším nejvýhodnějším provedení sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli
JjeO;
B má obecný vzorec V:
(V), ' «> * • · · «·· ♦ · · ··· 4· ·· ···· »· ···· kde D1, D2, j’a j2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, D1, D2, J1 a J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1 a J2 a K1 jsou O a S, nejvýše čtyři z D1, D2, AaJ2 ařČjsouN;
R32 , R33 , R34 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkyiamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkylsuifonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboamido, kyano skupinu a Qb;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující alkyl C2-C8, alkenyl C3-C8, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku včetně 6 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami R32, R33, R34 a R35 a R36;
B je vybráno ze skupiny zahrnující cykloalkyl C3-C7 a nasycený nasycený heterocyklus C4-C6, kde každý atom uhlíku je volitelně susbstituován R33, uhlík cyklu jiný než uhlík cyklu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou za těch podmínek, že nejvýše jeden uhlík cyklu je současně substituován oxo skupinou, uhlíkový cyklus a přiléhající dusík k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku y místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík nebo dusík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R10 jsou volitelně substituovány R11; tři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozici R12 jsou volitelně substituovány R33 a čtyři dusíkové atomy cyklu v místě připojení a přilehlé k pozicím R11 a R33 jsou volitelně substituovány R34;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino^ guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, heteroaryl, heterocyklus, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkyiamino, alkylthio, alkoxy, aikylsulfinyl, alkylsuifonyl, monalkyl amidosulfonyl, alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxamido a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skuúiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkyiamino, alkylsulfonylamido, amidosulfonyl, monoalkyl • · amidosulfonyl, dialkyl aminosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylenylamino, halogenid,'halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamido a kyano skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa-(W7)rr, kde řr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
R1S je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
ΊΊβΝΗ;
X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, kyano, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio skupinu;
R1 a R2 vzájemně tvoří -W=X-Y=Z- , kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 6 spojených atomech a aryl;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
C(Rn), C(R12) a N;
KjeCH2.
E°jeC(O)N(H);
Y° má obecný vzorec IV: «
(IV), kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J3 a J6 jsou N, s výhradou, že, s tím omeztením, že R16 , R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány a obsahují čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
• ·
R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkyíthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQhjeQ1*;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR25)NR23R24;
R20 , R21 , R23 , R24 , Ř25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
QsjeCH2.
Ve výhodném specifickém provedení vzorce I má sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorec I-S:
R32, R33, R34, R33 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl,
isopropyl, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyanňao, etboxyammo, acetamido, tňfluoroacetamido, nitro, ammomcthyi, 1-amisoethyl, 2-ammoethyl, N-methyfamino, dímethylaminn, N-ethybmino, methyfthio, ethytthio, isopropylthio, trifluoromethylthio, trifluoromethyl. peatafluoroethyl, 2^^-trifiuoroethyl, 2Λ3 33pentafluoropropyl, trifluoromethoxy. 1,1,2,2-tetrafluoroethaxy, fluore, chloro, bromo, amidosulfonyl, N-metbylamidosulfonyl, N,NdimethylanudosulfonyL acetyl, propanoyl, tňfluoroacetyl, pentafluoropropanoyl, hydroxymediyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2^2-trifluoro- 1-hydroxyethyL, 2,2,2-trifluoro- 1-trifluoromethyl-1 hydroxyethyl, karboxymethyl, methoxykaibonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylanudokaibonyi, Ν,Ν-dimethylanúdakarbaayl, kyano, aQb;
B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trimethylsiiyL, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2-butynyl, sec-butyl, /ezr-butyi, isobutyl, 2-methylpropenyl, l-pentyl, 2pentenyl. 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentyl, L-methyi2-butenyl, í-methyl-3-huteayl, l-methyl-2-betynyl, 3-pemyl. l-ethyl-2propeayl, 2-methylbutyL, 2-methyl-2-bntenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3butynyl, 3-methyibuiyl, 3-methyI-2-butenyL 3-methyl-3-butenyl, 1-hexyl, 2hexeuyl, 3-hexenyl. 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl,
2- hexyl, i-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, Imethyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyi, 3-hexyl, l-ethyl-2-butenyI, 1-ethyl3- butenyl, l-propyI-2-propenyl, l-ethyl-2-butyuyl, 1-heptyí, 2-heptenyl, 3heptenyl, 4-heptenyl, 5-hept«ryl. 6-heptenyl. 2-heptynyl, 3-heptynyi, 4heptynyl, 5-heptyny L, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyl, 1-methyl-3-hexenyl, 1methyl-4-hexenyl, l-methyl-5-hexenyl, l-methyl-2-hexyuyI, 1-methyl-3hexynyl, L-methyi-4-hexynyi, 3-heptyl, l-ethyl-2-pemenyl, l-ethyl-3pentenyl, l-ethyl-4-peutenyl, l-butyl-2-propenyí, l-etbyl-2-peatynyl, 1-ethyl3-pentynyl, 1-okcyl, 2-okíenyl, 3-okteuyl. 4-oktenyl, 5-cktenyl, 6-oktenyI, 7oktenyl, 2-oktynyl, 3-ofctynyl, 4-okiynyl, 5-cktynyl. 6-oktynyl, 2-oktyl, 1methyi-2-heptenyl, l-methyl-3-heptenyl, l-methyl-4-heptenyl, l-methyl-5heptenyl, l-methyl-6-heptenyl, l-methyl-2-heptynyl, l-methyl-3-heptynyl, 1methyl-4-heptenyl. l-methyl-5-heptenyl, l-methyl-6-heptenyi, l-methyl-2heptenyl, 1 -methyl-3-heptynyl, l-methyl-4-heptynyl, l-methyl-5-heptynyl, 3• · *
oktyi, 1-ethykŽ-lwmnyl, l-edxyI-3-hexeayl, l-ethyl-4-áexeayi, l-etbyl-2hexynyi, l-ethjH-3-hexynyl. 1-ethyM-hexynyl. l-ethyi-5-hexenyt l-peatyí-2propenyi,4-ctóyl, l-propyi-2-peeteayL l-propyl-3-penttnyt, l-propyf-4peotenyl, l-batyJ-2-butenyi, I-propyl-2-pentynyl, l-propyI-3-pentynyI. 1botyI-2-butynyl, l-bmyi-3-butenyl. 2X2-trifluoroethyl, X2-dáfluoraprepyl, d-triflikmanethyl-S^triflwm^emyl. 4-triflumomethyipeotyk 5J&&6peatafluorohexyl, a 333-trifftiorapropyI, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoliv obsahujícím uhlíku jedním až pěti atomy včetně z bodu připojení B k A s jednou nebo
-33 34 35 36 více skupinami zahrnujícími R , R , R , R , a R ;
B volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyclopropyl, cyklobutyi, oxetaa-2-yl, oxetan-3-yl, azct>dÍB4«yl. azetidín-2-yi, aatidm-3-yk thiaetan-2-yi, thiaeUn-3-yi, cyhiopentyl, cytíohexyi, adamasty], norborayk 3trifluoromethylnorbornyl. bicyklo{3.1.0Jbexan-6-yt, cytdoheptyl, a cydooktyl, kde každý uhlík kruhu je volitelně substituován R , uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k atomu uhlíku v místě připojení g 13 jsou volitelně substituovány R neboR uhlík kruhu nebo dusík 9 přiléhající k R a dva atomy v místě připojení jsou volitelné nahrazeny R1® a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R . . . -12 a dva atomy v místě připojeni jsou volitelné substituovaný K ;
R ,R ,R , R ,aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrn uj íc í hydrido, amidino, guanidino. karboxy, karboxyinethyl, methyl, ethyl, isopropyi, propyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy. amino. medmxyamú», ethoxyamino, acetamido, trifluoroacetamido, nitro, atniaomethyl, 1-aminoethyi, 2-anňnoethyl, N-methytaanino, dimethyiamino, N-ethylamino, methylthio, eútylthio. isopropytthio. criiluoromethyithio, trifluoromethyl, peetafluoroethyl, 2J22-trifluoroethyl, 2,233,3-pentafluoropropyi, trifluororaethoxy, 1,1,2^-tetrafluoroethoxy, fluoro, chlore, bromo, methanesulfonámido, amidosuifonyt, N• 4 m«<hylami<k»aifooyt, N^N-dimethybrnudosulfonyl, acetyU propeioyi, trifluoroaoecyl, peataflooropropanoyL, hydroxymetfcyl, 1-bydroxyethyi, 2hydroxyethyl, 2X2-trifluoro-l-hydraxyetbyl, 2X24rifluoro-ltrifiuoromethyi-Í-hydraxyethytksboxyniethyl,tnetfcoxyfcBri>oayi, ethoxykarbonyi, asúdokarbonyt, N-methylamidckarbonyl, NJ4dbncftylanndúkartnryl, a hyaacr,
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, o, S. NH, N(CH3). N(OH), C(0), CH2, CH3CH. CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, QOWCíb). CF3CC(O), C(OXXH3. C(O)CCF3. CH2OCO), (OXXH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3CHCH2, CF3CHCH2, CH3CC(O)CH2, CF3CaO)CH2, CHjQOjCC^, CHjCXOXXn^,
CH2CH2C(O), a CK2<O)CCH2;
A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3),
CH^CH^^.C^CH^CH^.aC^CH^íCH-jCH^ s tím omezením, že B je hydrido.
RlaX° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. hydroxy, amino, thiol, amidino. hydroxyamino, aminoxnethyi. 1axnmoetfcyl, 2-aminoethyl, methytaimno, dimethyl«nino, kyano, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, trifluoromethyl, pentafiuoroethyl. 2X2-trifluoroethyl. 2X333-pentafiuoropropyi, methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxymethyl. 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, ethoxyamino, mcthyithio, ethylthio, trifiuoremethoxy, l,lX2-tmrafluoroetfaoxy, fluore, chioro, a bromo;
R2jeZ°-Q;
zf je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S. NH, CH2, CH2CH2. CH(OH). CH(NH2), CH2CH(OH). CH^HNH^ CH(OH)CH2, a CH(NH2)CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolilyl, 3-pyrrolilyl, 2-imidazolyl, 4-imidazoIyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 1,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazoI-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yI, 1,3,4-oxadiazol, -3-yl, 1,2,4-oxadiazol-S-yl, 3-izothiazolyl, 5-izothiazolyl, 2-oxazolyl, 2-thiayzolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazoIyl, 2-pyridyI, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyI, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyi, l,3,5-triazin-2-yl, 1,3,5-triazin-3-yl, l,3,5-triazin-5-yl, l,3,5-triazin-6-yl, l,2,3-triazin-4-yl, l,2,3-triazin-5-yl, kdy uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 , jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 jsou volitelně substituovány R11;
K je CHR4“, kde R4“ je vybráno ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, methóxymethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trifluormethyl, methylthiomethyl a hydrido skupiny;
E° jejednoduchá kovalentní vazba, C(O)N(H), (H)NC(O) a S(O)2N(H);
Y° je vybráno ze skupiny obecných vzorců:
«I ·
• · · · · · ·· ·»· · · · · ·· · ·· *· ♦ · ♦· • · · , · '· * · ·
Rl« R17. R18 aRl9je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. methyl, ethyl, isopropyl, propyl, amidino. guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyannno, ethoxyamino, aminomethyL, l-aminoethyl, 2-aminoethyl, N* N-methyiammo, dímethyiamino, N-ethyUmino, methyfchio, ethyldňo, • e · • · · · « · · · 9 9 .9 9 9 ··· ,·· ·· 9 9.99 -·· ···· tsnpropyfchio, tňfluorotnedqrldiio, methybutfinyi, ethybaifmyU medqrbatfboyt ethyisutfoay!, triflttocometfayi, peataflaoroetfayl. 243* tňfhióroethyl, 23J33-peatxftttOtoprapyl, triflaonxnediogcy, 1.133* tetraflwmxdhoxy.fluoro, dthxo, Imxno, anndosnlfooyL Nmethybaádowúfoayl. N JM-dňnethylanňdondfcmyU acetyl. propanoyL oiffaioiwettsd. pentafiuoropropancyi, byihaxymetfiyl, 1-hydraxyethyl, 2hydraxyethyl. 233-tnfluoro-l-hydroxytíhyl, a. kyano-,
R^aR^ je volitelně s tím omezením, že současně
19 b b be maximálně jeden zR » R je Q a že Q je Q ;
b 20 21 be
Q je vybráno ze skupiny zahrnující NR R , Q kde
K_ 25 23 24 26 25 23 24
Q je hydrido, C(NR)NRR aN(R XXNR )N(R XR ).
2Í s tím omezením, že současně maximálně jeden z R aR je hydroxy, N-methyiamino, aN,N-dánethylamino a současně maximálně 23 24 jeden z R aR je hydroxy, N-noethyiaxnino. a> NJ4-<fimethylaoÚBo: .
21 23 24 25 26
R , R , R , R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. methyl, ethyl, propyt butyl, isoprcpyt,hydroxy, 2aminoethyl, 2-(N*methylamino>±yL a2-<NN-diii»tiiylaniii»)ethyl;
Q9 je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2. CH2CH2. CH3CH. CF3CH, CH3CHCH2, CF3CHCH2, CH2(CH3>CH. CH=CH, CF=CH. C(CH3)=CH. CHsCHO^, cf=chch2. C(CH3)=CHCH2, ch2ch=ch, ch2cf=ch, CH2C(CH3>CH, CH2CH=CHCH2, CH2CF=CHCH2, CH2C(CH3)=CHCH2, CH2CH=CHCH2CH2. CH2CF=CHCH2CH2, a
CH2C(CH3)=CHCH2CH2.
Ve výhodnějším vyjádření vzorce 1 mají sloučeniny vzorec I-MPS,. kde B je aromatické:
(I-HPS kde B je aromatické) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde má vzorec:
zahrnující hydxido. amidino. guanidino, kaiboxy, methoxy, etfcoxy, isopropoxy, propeny, hydíoxy, amino, to^hoxyazmno, ethoxyamino, acetamido, trifluoroacetanňdo, N-methytomino, dúnethylanrino, N-ethyiamino, methytthio. etbylthio, isopropylthio, trifluoromethyl, peataflooroethyi, 2Λ2trifluoroethyl, 23333-pensaflnoropropyl, trifluoromethoxy, 1,1,23tetrafluoroethoxy, fluore, chlore, bromo, amidosulfonyl. Nmethylamidosidfonyl, NJ^-dimethylanúdosuifonyl, hydraxymethyl, Ihydroxyethyl, 2-hydroxyethyi. 233-trifluoro-I-hydroxyethyi, methoxykarbonyL, ethoxyfcarbonyl, amidofearbooyl, N-methylamidofcarbonyL NN-dimethy lamidofearbonyl, kyano, a Q ;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3>C(O).
4» • 4 ·· 4 4 · 4 * « • · 4 · · 4 4 4· · «4 444 4 4 4 *· *··> *· ····
C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3CHCH2 a CF3CHCH2;
R1 a X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorerthoxy, fuor, chlor a brom skupiny;
R2jeZ°-Q;
Z° je vybráno ze supiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující feny 1, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, l,3,5-triazin-2-yl, kdy uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 , jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 jsou volitelně substituovány R11;
R9, R11 a R13 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetraťluorethoxy, fluor, chlor, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosuifonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
R10 a R12 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methansulffonamido, amidosulfonyl, N-methylamidsulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidfosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl,
2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyI, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, Nmethylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupina;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Q1“ kde Q1* je hydrido skupina a C(NR25)NR23R24, s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a že nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 , R21 , R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2CH2.
V dalším výhodnějším provedení sloučeniny obecného vzorce I mají sloučeniny vzorec I-MPS, kde B je necyklický substituent:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl,
2-propynyl, propyl, isopropyi, butyL 2-buteayi. 3-butenyl, 2-buřynyl, secbutyl, tert-butyl, isobutyi, 2-metfeylprapenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentenyi,
4-pentenyl, 2-peatynyl, 3-pentynyi. 2-pcntyl, l-methyl-2-bmenyl, l-methyl-3butenyl, l-methyl-2-butynyl, 3-peatyl, l-ethyl-2-propeayl, 2-methylbutyi, 2methyl-2-butenyL 2-methyl-3-betenyL. 2-methyI-3-burynyl. 3-methylbutyl, 3methyl-2-butenyl,3-methyl-3-butenyl, 1-hexyl, 2-hexenyt. 3-hexenyl, 4hexenyU 5-hexenyž, 2-hexynyl, 3-hexynyl. 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyÍ-2peatenyl, l-methyl-3-pentenyl, l-mediyi-4-peatenyl, l-methyi-2-pentynyl, 1methyl-3-pentynyl,3-hexyl, i-ethyi-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, l-propyl-2propenyl, l-ethyl-2-bntynyl, l-heptyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl,4-heptenyl, 5heptenjd, 6-heptenyl, 2-heptynyi, 3-heptynyl, 4-hepcyayi, 5-heptynyt 2heptyl, l-methyi-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyI, l-methyl-4-hexenyi, 1metbyÍ-5-hexenyl. l-metbyl-2-hexynyl, l-metfayl-3-hexynyl. l-methyl-4· hexyoyl, 3-heptyl, l-ethyl-2-pentenyl, l-ethyl-3-pentenyi, l-ethyl-4-pcntenyl,
1-buty 1-2-propeny!, l-ethyl-2-peatynyl, l-ethyl-3-peatynyl, 222trifluoroethyl, 22-difluorapropyl, 4-ίηί1ιιθΓθπκ±γΙ-5,5,5-επΩι*αΐΌραιίγ1, 4trifluoromethylpentyi, 5^,6,6.6-pentafluorohexyl, a 333-triíluoropropyl, kde každý Člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoliv obsahujícím uhlíku od jednoho do pěti atomů včetně v místě připojení B k A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími „32 „33 „34 „35 „36
R , R , R . R ,aR ;
„32 „33 „34 „35 „36 . ... .
R ,R , R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, carboxy, methoxy, ethoxy, isopropoxyr propoxy, hydroxy, amino, metboxyamino, ethoxyamino.
acetamido, trifluoracetamido, N-méthylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, N,N-dimethylamidokarbonyl, kyano a Qb skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), N(OH), CH2, CH3CH,, CF3CH, NHC(O), NH(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3CHCH2 a CF3CHCH2;
A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3), CH2N(CH2CH3), CH2 CH2 CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH2CH3) s výhradou že B je hydrido skupina;
R1 a X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor a brom;
R2jeZ°-Q;
Z° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pýrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kdy uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 jsou volitelně substituovány Ru;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, • · • · ··· ·· ··· · ου ··· · · ·· · · ······ ··· ··· ·· ·· ···· ·· ····
2,2,3,3,3-pentafluopropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidoakarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Q1* je hydrido skupinu, C(NR25)NR23R24 a N(R26)G(NR25) N(R23)(R24) s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 a R21 , R23 , R24 a R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2
CH2.
V jiném výhodnějším provedení podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I mají sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatené soli, vzorec I-MPS, kde B je nearomatický cyklický substituent:
(I-MPS, kde B je nearomatický cyklický substituent);
6Ί • 9 · ·· ·· ···· ···· • · · 9 · · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 · . ·
9999 ·· 9999
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, oxetan-3yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, thiaetan-3-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, bicyklo[3.1.0]hexan-6-yl a cykloheptyl, kdy každý uhlíkový atom kruhu je volitelně substituován R33 , uhlíkový atom kruhu nebo dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13 uhlíkový atom kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10 a uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
2,2,3,3,3-pentafluopropyl, trifluorniethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,Ndimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidoakabonyl, N,N-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
• ·
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxytmehyl, methyl, ethoxyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, mehoyxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidokarbonyl, hydroxymethyl, 1-hydroéxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, N,Ndimethylamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
R33 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, mehoyxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, . hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-.methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbohyl, kyano a Qb skupinu;
A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3CHCH2 a CF3CHCH2.
R1 a X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor a brom;
R2jeZ°-Q;
Z® je vybrána ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
CH2;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl,2-thiazolyI, 3izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyI, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyI, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kdy uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 , jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
• ·
X-/-X · ·· · W · » ~ ·· ··· · · ·· ♦ · w ··· ··· ··· ··«·· ·· ···· ·· ····
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21 a Qbe, kde Q1* je hydrido skupina, a C(NR25)NR23R24, s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 , R21, R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2
CH2.
V jiném ještě výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I mají sloučeniny vzorec
I-FARMPS se dvěma spojenými aromatickými cykly:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující 2-thienyI, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl,
2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyryzolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyidyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimiddinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-paridazinyl, l,3,5-triazin-2-yl, kdy uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R32 , ostatní uhlíkové atomy přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R36, uhlík přilehlý k R a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelné substituovaný R33, uhlík přilehlý k R36 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R35 a jakýkoli uhlík přilehlý k R33 a R35 je volitelně substituován R34;
R32 , R33 , R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methylamino, ethoxyamino, a acetamido, trifluoracetamido, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,270
• ·· • · · · • ·· ·· • • ·· • · · • · ·· • • • • '·· ♦ · • •
• · · o • · • • •
··· ·· ·· ···· • · ··· ·
tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,Ndimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor1- hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, Nmethylamidoakrbonyl, N, N-dimethylamidokarbonyl, kyano skupina a Qb;
B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyi, butyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-butynyl, sekundární butyl, fórc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, í-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentyl, 4-pentyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentyl, l-methyl-2-butynyl, 3-pentyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methylbutyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1-hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-penthynyl, 3-hexyl, l-ethyI-2-butenyl, l-ethyI-3-butenyl, l-propyl-2-propenyl, l-ethyl-2-butynyl, 1-heptyl, 2-heptenyl,
3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, 1-methyl-5-hexenyl, l-methyl-2-hexynyl, l-methyl-3-hexynyl, l-methyl-4-hexynyl, 3-heptyl, l-ethyl-2-pentenyl, l-ethyl-3-pentenyl, l-ethyl-4-pentenyl, l-butyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-pentynyl, l-ethyl-3-pentynyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorpropyl, 4-trifluorpropyl, 5-5-5-trifluorpentyl, 4-trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-pentyfluorhexyl a
3,3,3-trifluorpropyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku a včetně 5 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami R32 , R33 , R34, R35 a R36;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, thiaethyn-3-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, 7-oxabicykIo[2.2.1]heptan-2-yl, bicyklo[3.1.0]hexan-6-yl, cykloheptyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl,
2- dioxanyl, 4H-2-pyranyl, 4H-3-pyranyl, 4H-4-pyranyl, 4H-pyran-4-on-2-yl, 4H-2-pyran-4-on-3-yl„ 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyryynyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothienyl a 3-tetrahydrothienyl, kde každý cyklus je volitelně substituován R33, uhlík cyklu a dusíky přilehlé k uhlíkovému atomu v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně
·« ·»»· substituovány R10, uhlík cyklu nebo dusíkový atom přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
R9 a R11 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethyl-amidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, N,N-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyI, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidkyrbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupina;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou koválentní vazbu, NH,
N(CH3), N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)NCH3), CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3 CHCH2 a CF3CHCH2.
A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3), CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH2CH3) s výhradou, že B je hydrido skupina;
X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor a brom;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující CH, N, CF, CC1, C-CN,
C-CH3, C-CH2CH3, C-NH2, C-CH2NH2, C-CH2NHCH3, C-NHCH3, C-N(CH3)2 , C-CH(NH)2CH3, C-CH2 CH2 NH2, C-NHOCHs, C-NHOCH2CH3, C-C(NH)NH2, C-C(NOH)NH2, C-OH, C-CH2OH, C-CH2CH2OH, C-CH(OH)CH3, c-och3, c-o
··· *··*^ ···*·«·· ' «« .····
CH2CH3, C-CO2H, C-CO2CH3, , C-C(O)NH2, C-C(O)NH(CH3)2, C-CH2CO2H, C-SO2NH2, C-SO2NHCH3, C-NH(O)CCH3 a C-NH(O)CCF3;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Q1* kde Qbe je hydrido skupina, a4C(NR2S)NR23R24 a •N(R2í>C(ŇR25)N(R2’)(R24) s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hadroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2
CH2.
Ve výhodnějším specifickém provedení mají sloučeniny (I-MPS) a (I-FARMPS) nebo jejich faripaceuticky přijatelné soli, podle vynálezu obecného vzorce:
se společnou strukturální jednotkou, kde:
Y° je vybráno ze skupiny vzorců obsahujících:
·· · ·.·· · · · • · · · · , ·· ···· ·· ····
··· · 9 · · · * • 9 9 9 9 9 -9
9999 99 9999
R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, izopropyl, propyl, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyI, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, methylsulfínyl, ethylsulfínyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluoromethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyI, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethyIamidosuIfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl a kyano skupinu;
R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb a ze Q je Q .
V nejvýhodnějším specifickém provedení vzorce I mají sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vzorec I-EMPS , kde B je aromatický kruh:
(I-EMPS, kde B je aromatický kruh) B má oecný vzorec:
«' · • ·
R32 , R33, R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy a Qb skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N (CH3), CH2, CH3CH, a CH2CH2;
X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, amidino, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluorniethoxy, fluor a chlor;
R2jeZ°-Q;
Z° je kovalentní jednoduchá vazba;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující; fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-išoxazolyI, 2-pyridyl a 3-pyridyI, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R1“, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21 a CCNR^jNR^R24, s výhradou, že uvedená skupina Qb se váže přímo k uhlíkovému atomu;
·· ·· ··· ·
R20, R21 , R23 , R24 a R25jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl skupinu;
Qsje CH2.
V jiném výhodnějším specifickém provedení sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vzorec I-EMPS, kde B je necyklický substituent.
-
(I-EMPS), (kde B je necyklický substituent) kde:
B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-butenyl, 2-butynyl, sekundární butyl, terc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-pentynyI, 3-pentynyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methylbutyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexyl,
2-2-hexenyI, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 2-hexynyI, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-penthynyl, 3-hexyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-heptyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, 3-heptyl, l-ethyl-2-pentenyl, 1-ethyl- 3-pentenyl, l-ethyl-4-pentynýl, l-ethyl-3-pentynyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorpropyl,
4-trifluormethyl-5-5-5-trifluorpentyl, 4-trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-pentyťluorhexyl a
3,3,3-trifluorpropyI, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku a včetně 5 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami R32, R33 ,
amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy, kyano skupinu a Qb;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N (CH3), CH2, CH3CH a CH2CH2;
A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3),CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH2CH3) s výhradou, že B je hydrido skupina;
X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
Rl je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor skupinu;
R2jeZ°-Q,
Z° je kovalentní jednoduchá vazba;
Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxyzolyl, 2-pyridyI a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a kterýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
R9 , Rn a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1- hydroxy ethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupinu;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokyrbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21 a C(NR25)NR23R24 a N(R26)CN(R23)R24 s výhradou, že uvedená skupina Qb se váže přímo k uhlíkovému atomu;
R20 , R21 , R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl;
QsjeCH2.
V jiném nejlepším specifickém provedení sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají sloučeniny vzorec I-EMPS, kde B je nearomatický cyklický substituent:
(kde B je necyklický substituent)
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, oktan-3-yl, azetidin-3-yl, thiaéthan-3-yl, a cyklohexyl, kdy každý atom kruhu je volitelně substituován R , uhlíky cyklu nebo dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně. substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R13a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
R33 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, karboxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, kyano a Qb skupinu;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), t CH2, CH3CH a CH2CH2;
X° je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
R1 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor;
······ ···· · ··· ······ ··· ·· ·· ···· ·· ····
R2jeZ°-Q;
Z° je kovalentní jednoduchá vazba;
Q je vybráno ze skupúibny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazoIyl, 3-isoxazolyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován Ru;
R9 , R11 a a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, methylthio, trifluorm ethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxy methyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, kyrboxy a kyano skupina;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxýethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, trifluořmethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methyladosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupina;
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21 a C(NR25)NR23R24, s výhradou, že uvedená skupina Qb se váže přímo k uhlíkovému atomu;
R20, R21, R23, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl skupinu;
QsjeCH2.
V dalším nejvýhodnějším provedení sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli vzorec I-FARMPS se dvěma spojenými aromatickými kruhy,
• · 4 ··· ·· (I-FARMPS), ·· ····
kde:
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl a 5-isoxazolyl, kdy uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R32, ostatní uhlíkové atomy přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R36, uhlík přilehlý k R32 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R33, uhlík přilehlý k R36 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R a jakýkoli uhlík přilehlý k R a R ' je volitelně substituován R34;
R32, R33 , R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, ^guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy, kyano skupina á Qb;
B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-butenyÍ, 2-butynyl, sekundární butyl, terc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methylbutyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexyl,
2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 41methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 3-hexyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-heptyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyI, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, l-methyl-5-hexenyl, l-methyl-2-hexynyl, l-methyI-3-hexynyl, l-methyl-4-hexynyl, 3-heptyl, l-ethyl-2-pentenyl, l-ethyl-3-pentenyl, l-ethyl-2-pentenyl, l-ethyI-2-pentynyl, l-ethyI-3-pentynyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorpropyl, 4-trifluormethyl- 5,5,5-trifluorpentyl, 4-trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-pentafluorhexyl a
3,3,3-trifluorpropyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli • · · · · · · ·· ·· ··· · · ·· · · · · · uhlíku a včetně 5 atomů v místě připojení B na A jednou nebojíce skupinym?R32 ,*R?*·,···
R34 , R35 a R36;
B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, oxetan-3-yl, azetidin-3-yl, thiaetan-3-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, a 2-tetrahydrothienyl a 3-tetrahydrothienyl, kde každý cyklu je volitelně substituován R33, uhlík cyklu a dusíky přilehlé k uhlíkovému atomu v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13, uhlík cyklu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík cyklu nebo dusíkový atom přilehlý k R13 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
R9 , R11 a a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methýlamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, kyrboxy a kyano skupina;
R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze. skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hdroxy ethyl, 2-hydroxyethyl, karboxy, karboxy methyl, amino, acetamido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, N-methylamino, ^dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupina;
A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), CH2, CH3CH a CH2CH2;
A volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3),CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH2CH3) s výhradou, že B je hydrido skupina;
X° je vybrána ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amidino, amino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
W a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující CH, N, CF, CC1, C-CN, C-NH2, G-CH2NH2, C-NHCH3, C-OH, C-CHzOH, C-CO2H a C-C(O)NH2;
W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující CH, N, CF, C-CN, C-CH3, C-NHz, C-CH2NH2, C-CH2NHCH3, C-NHCH3, C-CH(NH)2CH3, c-ch2 ch2 nh2, -C-NHOCHs, C-C(NH)NH2, C-C(NOH)NH2, C-OH, C-CH2OH, C-CH2CH2OH, c-CH(OH)CH3, C-OCH3, C-CO2H, C-C(O)NH2, C-C(O)NHCH3, C-CH2CO2H a CSO2NH2;
« «« » · 9 « • 99
9 9 9 9
Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR2aR?l,’««C(NR*9)>SRř3R14··'r?., N(R26)C(NR25)N(R23)(R24j s výhradou, že Qb se váže přímo na uhlíkový atom;
R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl;
QsjeCH2.
Ve nejlepším specifickém provedení mají sloučeniny (I-EMPS) podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorec:
Y° je vybráno ze skupiny obecných vzorců zahrnujících:
R18
R19
a
·· · o ·* ·*
R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, methylsulfínyl, methylsulfonyi, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2trifluorethyl, trifluormethoxy, fluor, choř, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, karboxy a kyano skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít při antikoagulační terapii pro léčbu a prevenci různých trombotických stavů včetně koronárních a cerebrovaskulárních onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu lze použít pro inhibici proteázy šeřinu spojenou s koagulační kaskádou a faktory Π, VH, VIII, IX, X, XI nebo ΧΠ. Sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat tvorbu krevních sraženin destiček, inhibovat tvorbu fibrinu, inhibovat tvorbu trombu a inhibovat tvorbu embolu u savců, v krvi, v krevních produktech a v savčích orgánech. Sloučeniny je též možné použít pro léčbu nebo prevenci občasné angíny, neustupující angíny, infarktu myokardu, přechodných ischemických příhod, fibrilaci srdeční komory, trombotické příhodě, embolické příhodě, hluboké cévní trombóze, roztroušené intravaskulární koagulaci, oční tvorby fibrinu a reokluzi nebo restenóze zprůchodněných cév u savců. Sloučeniny je též možno použít v profylaktické léčbě jedinců s rizikem rozvoje těchto onemocnění. Sloučeniny je též možné použít ke snížení rizika aterosklerózy. Sloučeniny vzorce (I) je též možné použít při prevenci cerebrovaskulárních příhod (CVA) a mrtvice.
K dalšímu využití pro léčbu pacientů patří to, že tyto sloučeniny jsou též využitelné pro veterinární léčbu domácích zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. Nejlepšími zvířaty jsou koně, psi a kočky.
V jiném provedení podle vynálezu jsou nové sloučeniny vybrány ze sloučenin uvedených v příkladech 1 až 28 a tabulce 1 k příkladům.
Pro objasnění jsou v popisu sloučenin použity obecné pojmy.
Specifické typy atomů jsou vyjádřeny standardními jednopísmenovými základními písmeny.
Standardní jednopísmenová základní písmena jsou použita pro charakteristiku specifických typů atomů, není -li uvedeno jinak. Symbol „C“ představuje uhlíkový atom. Symbol “O” představuje atom kyslíku. „N“ představuje dusíkový atom. Symbol „P“ představuje atom fosforu. Symbol „S“ představuje atom síry. Symbol „H“ představuje s« · · * · · · · · “ · ··· * · ·· · · · · * • · · · « '· '· · · « · · · · i· · · · · · * • « · ··· · · · atom vodíku. Dvoupísmenové symboly jsou použity pro’WefMici přVkíi ’ f>erio’dick‘é ‘ tabulky (např. Cl představuje chlor, Se představuje selen atd.)
Pojem „alkyl“, jak se zde užívá, samostatně nebo v jiných pojmech jako „halogenalkyl“ a „alkylthio“, představuje cyklický alkylový radikál obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů a nejlépe 3 až 6 uhlíkových atomů. Uvedené alkylové radikály mohou být volitelně substituovány skupinami uvedenými níže. Příklady těchto radikálů zahrnují methyl, ethyl, chlorethyl, hydroxy ethyl, npropyl, oxopropyl, izopropyl, n-butyl, kyanobutyl, izobutyl, sekundární butyl, terciální butyl, pentyl, aminopentyl, izoamyl, hexyl, oktyi a podobně.
Pojem „alkenyl“ představuje nenasycený, necyklický uhlovodíkový radikál s nejméně jednou nenasycenou dvojnou vazbou, jak je uvedeno. Tyto alkenylové radikály obsahují 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů a nejlépe 3 až 6 uhlíkových atomů. Uvedené alkenylové radikály mohou, být volitelně substituovány skupinami uvedenými níže. Příklady vhodných alkenylových radikálů zahrnují propeny!, 2-chlorpropenyl, buten-l-yl, izobutenyl, penten-l-yl, 2-2-methylbuten-l-yI, 3methylbuten-l-yl, hexen-l-yl, 3-hydroxyhexen.l.yl, hepten-l-yl a okten-l-yl a podobně.
Pojem „alkynyl“ představuje uhlovodíkový radikál, s nejméně jednou trojnou vazbou, jak je uvedeno, tyto radikály obsahují 2 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů a nejlépe 3 až 6 uhlíkových atomů. Uvedené alkynylové radikály mohou být volitelně substituovány skupinami uvedenými níže. Příklady vhodných alkynylových radikálů zahrnují ethynyl, propynyl, hydroxypropynyl, butyn-l-yl, butyn2-yl, pentyn-lyl, pentyn-2-yl, 4-hydroxypenten-2-yl, 3-methylbutyn-l-yl, hexyn-l-yl, hexyn-2-yl, hexyn-3-yl, 3,3-dimethylbutyn-l-yl radikály a podobně.
Pojem „hydrido“ znamená jednoduchý atom vodíku (H). Tento hydrido radikál může být například připojen ke kyslíkovému atomu za tvorby „hydroxylového“ radikálu, jeden hydrido radikál může být připojen k uhlíkovému atomu za tvorby „methinového“ radikálu -CH=, nebo dvou hydrido radikálů připojených k uhlíkovému atomu za tvorby „methylenového“ (-CH2-) radikálu.
Pojem „uhlíkový“ radikál znamená uhlíkový atom bez kovalentních vazeb a schopný tvorby čtyřvalentních vazeb.
Pojem „kyano“ radikál znamená uhlíkový atom se třemi nebo čtyřmi kovalentními vazbami s dusíkovým atomem.
• 4 '
Pojem „hydroxyalkyl“ představuje radikál, kde kterýkoli nebo více uhlíkových atomů je substituováno hydroxy skupinou, jak je uvedeno výše. Specifickými pojmy jsou monohydroxyalkyl, dihydroxyalkyl a polyhydroxyalkylové radikály.
Pojem „alkanoyl“ zahrnuje radikály, kdy jeden nebo více koncových alkylových uhlíkových atomů je substituováno jedním nebo více kyrbonylovými radikály, jak je uvedeno níže. Specifickými pojmy jsou monokarbonylalkylové a dikarbonalyklové radikály. Příklady monokarbonových radikálů zahrnují formy 1, acetyl a pentanoyl. Příklady dikarbonových radikálů zahrnují oxalyl, malonyl a sukcínyl.
Pojem „alkylenové“ radikály představuje lineární nebo rozvětvené radikály nesoucí 1 až 10 uhlíkových atomů s místem připojení dvou nebo více kovalentních vazeb. Příklady těchto radikálů zahrnují methylen, ethylen, methylethylen a ízopopyliden.
Pojem „alkenylenové “ radikály znamená lineární nebo rozvětvené radikály nesoucí 2 až 10 uhlíkových atomů, nejméně jednu dvojnou vazbu s místem připojení dvou nebo více kovalentních vazeb. Příklady těchto radikálů jsou 1,1-vinyliden (CH2=C), l,2Tvinyliden (CH=CH) a 1,4-butadienyl (-CH=CH-CH=CH).
Pojem „halogen“ znamená halogen jako fluor, chlor, brom nebo jod.
Pojem „halogenalkyl“ zahrnuje radikály, kde jeden nebo více alkylových uhlíků je substituováno halogen skupinou, jak se uvádí výše. Specifickými pojmy jsou monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkylové radikály. Monoalkylový radikál může například mít jako radikál atom bromu, chloru nebo fluoru. Diahalogen radikály mohou mít dva nebo více stejných halogen atomů nebo kombinaci různých halogenových radikálů. Výhodnějším halogenalkylovým radikálem je „nižší halogenalkylový“ radikál s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady těchto halogenalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, trifluorethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl.
Pojem „hydroxy halogenalkyl“ zahrnuje radikál, kdy jeden nebo více halogenalkylových uhlíkových atomů je substituováno hydroxy skupinou, jak je definováno výše. Příkladem „hydro xy halogeny Ikalového“ radikálu je hexafluorhydroxypropyl.
Pojem „halogenaikylenový radikál“ znamená radikál, kde jakýkoli nebo více alky lenových uhlíkových atomů je substituováno halogen skupinou, jak je uvedeno výše. Dihalogenové alkylenové radikály mohou mít dva nebo více stejných halogenatomů nebo kombinaci různých halogen radikálů a polyhalogenalyklenbVýctf radikálů* s* více’než” dvěma stejnými halohenatomy nebo kombinaci různých halogen radikálů. Výhodnějším halogenalkylenovým radikálem je „nižší halogenalkylenový“ radikál s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady „halogenalyklových“ radikálů zahrnují difluormehtylen, tetrafluorethylen, tetrachlorethylen, alkyl substituovaný monofluormethylen a aryl substituovaný trifluormethylen.
Pojem „halogenalkenyl“ znamená lineární nebo rozvětvený radikál s 1 až 10 uhlíkovými atomy a jednou nebo více dvojnými vazbami, kde jeden nebo více alkenylových uhlíkových atomů je substituováno halogen skupinou, jak je uvedeno výše. Dihalogenalkenylové radikály mohou mít dvě nebo více stejných halogen atomů nebo kombinaci různých halogenových radikálů a polyhalogenalkenylové radikály mohou mít více než dva stejné halogen atomy nebo kombinací různých halogen radikálů.
Pojmy „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnující lineární nebo rozvětvený radikál obsahující oxy skupinu, kdy každá alkylová skupina obsahuje jeden až deset uhlíkových atomů, jako například methoxy radikál. Pojem „alkoxyalkyl“ též obsahuje alkylový radikál s jedním nebo více alkoxy radikály připojenými k aly klovému radikálu, to znamená za tvorby monoalkoxyalkylových a dialkoxyalkylových radikálů. Výhodnějšími alkoxylovými rafikály jsou „nižší alkoxylové“ radikály s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady těchto radikálů zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy a terc-butoxy alkyly. „Alkoxylové“ radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více halogen atomy, jako například fluorem chlorem nebo bromem za tvorby „halogenalkoxy“ a „halogenalkoxyalkylových“ radikálů. Příklady těchto halogenalkoxylových radikálů zahrnují fluor methoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, fluorethoxy, tetrafluorethoxy, pentafluorethoxy a fluorpropoxy. Příklady těchto halogenalkoxyalkylových radikálů zahrnují fluormethoxymethyl, chlormethoxyethyl, trifluormethoxymethyl, diťluormethoxyethyl a trifluorethoxymenthyl.
Pojmy „alkenyloxy“ a „alkenyloxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvený radikál obsajující oxy skupinu, kdy každá alkenylová skupina obsahuje dva až deset uhlíkových atomů, jako například ethenyloxy a propenyloxy radikál. Pojem „alkenyloxyalkyl“ též obsahuje alkylový radikál s jedním nebo více alkenyloxy radikály připojenými k alkylovému radikálu, to znamená za tvorby monoalkenyloxyalkylových a dialkenoxyalkylových radikálů. Výhodnějšími alkenyloxylovými rafikály jsou „nižší alkenyloxylové“ radikály s dvěma až šestí uhlíkovými atomy. Příklady těchto radikálů «· ·· zahrnují ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy a ••izópropenyfowy· alkyly·.·' „Alkenyloxylové“ radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více halogen atomy, jako například fluorem chlorem nebo bromem za tvorby „halogenalkenyloxy“ radikálů. Příklady těchto radikálů zahrnují trifluorethenyloxy, fluoethenyloxy, difluorethenyloxy a fluorpropenyloxy.
Pojem „halogenalkoxyalkyl“ též zahrnuje alkylový radikál obsajující jeden nebo více halogenalkoxylových radikálů připojených k alkyl radikálu, to znamená za tvorby monohalogenalkoxy alky lových a dihalogenalkoxyalky lových radikálů. Pojem „halogenalkenyloxy“ též zahrnuje kyslíkový radikál s jedním nebo více halogenalkenyloxy radikály připojenými ke kyslíkovému radikálu za tvorby monohalogenalkenyloxy a dihalogenalkenyloxy radikálů. Pojem „halogenalkenyloxyalkyl“ též zahrnuje jeden nebo více halogenalkenyloxylových radikálů připojených k alkyl radikálu, to znamená za tvorby monohalogenalkenyloxyalkylových a dihalogenalkenyloxyalkylových radikálů.
Pojem „alkylendioxy“ radikál znamená alkylenový radikál s nejméně dvěma kyslíky vázanými k jedné alkylenové skupině. Příklady „alkylendioxy“ radikálů zahrnují methylendioxy, ethylendioxy, alkylsubstituované methylendioxy a arylsubstituované methylendioxy. Pojem „halogenaikyklendioxy“ radikál znamená halogenalkylenový radikál s nejméně dvěma oxy skupinami vázanými k jedné halogenalkyl skupině. Příklady „halogenalkylendioxy“ radikálů zahrnují difluormethylendioxy, tetrafluorethylendioxy, tetrachlorethylendioxy, alkyl substituovaný monofluormethylendioxy a arylsubstituovaný monofluormethylendioxy.
Pojem „aryl“ samostatně nebo v kombinaci znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři cykly, kde cyklus může být připojen jako přívěsek nebo může být spojen. Pojem „spojený“ znamená , že sekundární kruh je přítomen (to znamená připojen nebo vytvořen) s přítomností dvou současně připojených atomů (to znamená sdílených) s prvním cyklem. Pojem „spojený“ je ekvivalentní pojmu „zhuštěný“. Pojem „aryl“ obsahuje aromatické radikály, jako například fenyl, nyftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl.
Pojem „perhaloaryl“ zahrnuje aromatické radikály, jako například fenyl, nyftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl, kdy arylový radikál je je substituován 3 nebo více halogen radikály jak je uvedeno níže.
Pojem „heterocyklus“ obsahuje nasycený a částečně nasycený heteroatom obsahující cyklus - radikál obsahující 4až 15 členů cyklu, zde označován jako heterocyklus „C4-C15“ obsahující uhlík, duísk, síru a kyslík? 3«ďe4iej méně ujeden atom··· cyklu je heteroatom. Heterocyklické radikály mohou obsahovat jeden, dva nebo tři cykly, kde tyto cykly mohou být připojeny částečně nebo spojeny. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují nasycenou 3 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 dusíkové atomy [např. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl a pod.], nasycenou 3 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy[např. morfolinyl a pod.], nasycenou 3 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 dusíkové atomy (např. thiazolidinyl a pod.]. Příklady částečně nasycených heterocyklických radikálů zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Některé příklady heterocyklických radikálů zahrnují 2-pyrrolinyl, 3pyrrolinyl, pyrrolindinyl, 1,3-dioxolanyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidiny!, 1,4dioxanyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, thiomorfolinyl a podobně.
Pojem „heteroalyl“ zahrnuje zcela nenasycený heteroatom obsahující cyklický aroamtický radiál obsahující 5 až 15 atomů cyklu vybraných ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, síru a kyslík, kdy nejméně jeden atom cyklu je heteroatom. Heteroarylové radikály mohou zahrnovat jeden, dva nebo tři cykly, kdy které mohou být připojeny nebo spojeny. Příklady „heteroarylových“ radikálů zahrnují 5 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 dusíkové atomy, například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl[např. 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl apod.] tetrazolyl [např. ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl apod.] apod.; nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 5 dusíkových atomů, například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzimidazolyl, tetrazolpyridazinyl [např. tetrazolo [l,5-b]pyridazinyl, apod.] apod.; nenasycenou 3 až 6 člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující kyslíkový atom, například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl apod; nenasycený 3 až 6 členný heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry, například 2-thienyl, 3-thienyl apod; nenasycený 5 až 6 členný heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, izoxazolyl, oxydiazolyl [např. 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazoly apod.] apod.; nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 kyslíkové atomy a 1 až 3 dusíkové atomy[např. benzothiazolyl, benzothiadiazolyl apod.]. Tento pojem též zahrnuje radikály, kdy jsou heterocyklické radikály spojeny s arylovými radikály. Příklady těchto bicyklických radikálů zahrnují - benzofuran, to ·· ·· ·· ·· ·· • to · to · toto to · ·· to benzothiofen a podobně. Uvedená „heterocyklická“ skupirfá'itíůže obSahňTrt 1 *až 3·· substituenty, jak je uvedeno níže. Výhodné heterocyklické radikály zahrnují pěti až dvanáctičlenné spojené nebo nespojené radikály. Některé příklady heteroarylových radikálů zahrnují pyrrol, pyridiny!, pyridyloxy, pyrazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyt, imidazolyi, indolyl, thiofenyl, furanyl, tetrazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazoilyl, izotjiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyrazinyxl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl,
1,3,5-trithianyl, benzo(b)thiofenyl, benzimidazoyl, hcinolinyl, tetraazolyl a podobně.
Pojem „sulfonyl“, uvedený samostatně nebo ve spojení s jinými pojmy, jako alkylsulfonyl, znamená respektive divalentní radikál -SO2-. „Alkylsulfonyl“ zahrnuje alkylový radikál připojený k sulfonylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. „Alkylsulfonylalkyl“ zahrnuje alkylsulfonylový radikál připojený k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. „Halogenalkylsulfonyl“ zahruje halogenalkylový radikál připojený k sulfonylovému radikálu, kdy halogenalkyl je definován výše. „Halogenalkylsulfonylalkyl“ zahruje halogenalkylsulfonylový radikál připojený k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. Pojem „aminosulfonyl“ znamená amino radikál připojený k sulfonylovému radikálu.
Pojem „sulfinyl“, uvedený samostatně nebo ve spojení s jinými pojmy, jako alkylsulfinyl, znamená respektive divalentní radikál -S(O)-. „Alkylsulfinyl“ zahrnuje alkylsulfonylový radikál připojený k sulfinylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. „AlkyIsulfinylaiky 1“ zahruje alkylsulťinylový radikál připojený k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. „Halogenalkylsulfinyl“ zahruje halogenalkylový radikál připojený k sulfinylovému radikálu, kdy halogenalkyl je definován výše. Pojem „halogenalkylsulfinylalkyl“ zahrnuje halogenalkylsulfinylový radikál připojený k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše.
Pojem „aralkyl“ zahrnuje aryl-substituované alkylové radikály. Výhodné aralkýlové radikály jsou radikály „nižšího aralkylu“ nesoucí aryl radikály připojené k alkyl radikálům obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady těchto redikálů zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Pojem benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné.
Pojem „heteroaralkyl“ zahrnuje heteroaryl substituovaný alkyl radikál kdy heteroaralkylový radikál může být navíc substituován třemi nebo více substituenty jak je uvedeno výše pro aralkýlové radikály. Pojem „perhalogenaralkyl“ zahrnuje aryl substituované alkyl radikály, kdy aralkylový radikál je substituován ‘třemi «nebo «více· · · radikály, jak je uvedeno výše.
Pojem „aralkylsulfinyl“ zahrnuje aralkylové radikály připojené k sulfinylovému radikálu, kdy aralkyl je definován výše. „Aralkylsulfinylalkyl“ zahrnuje aralkylsulfinylové radikály připojené k alkylovému radikálu, kdy alkyl jedefínován výše.
Pojem „aralkylsulfonyl“ zahrnuje aralkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, kdy aralkyl je definován výše. „Aralkylsulfonylalkyl“ zahrnuje aralkylsulfonylové radikály připojené k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše.
Pojem „cykloalkyl“ zahrnuje radikály nesoucí 15 uhlíkových atomů. Výhodnější cykloalkylové radikály jsou „nižší cykloalkylové“ radikály nesoucí tři až sedm uhlíkových atomů. Příklady zahrnují radikály jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklopentyl. Pojem cykloalkyl zahrnuje radikály nesoucí sedm až patnáct uhlíkových atomů a dva až čtyři cykly. Příklady zahrnují radikály jako napříkald norbornyl (napříkald bicyklo[2.2.1]heptyl) a adamantyl. Pojem „cykloalkylalkyl“ zahrnuje cykloalkyl-substituovaný alkylový radikál. Výhodnější cykloalkylalkylové radikály jsou „nižší cykloalkylalkylové“ radikály nesoucí cykloalkylové radikály připojené k alkyl radikálu s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příkladem těchto radikálů je cyklohexylhexyl. Pojem „cykloalkenyl“ zahrnuje radikály nesoucí tři až deset uhlíkových atomů a jeden nebo více dvojných vazeb mezi uhlíky. Výhodnější cykloalkenylové radikály jsou „nižší cykloalkenylové“ radikály nesoucí tři až sedm uhlíkových atomů. Příklady zahrnují radikály jako například cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cyklopentenyl. Pojem „halogencykloalkyl“ zahrnuje radikály, kdy kterýkoli nebo více cykloalkylových uhlíků je substituován halogenem, jak je uvedeno výše. Specifickými příklady jsou monohalogencykloalkyl, dihalogencykloalkyl a polyhálogencykloalkylový radikál. Monohalogencykloalkylový radikál může například nést atom bromu, chloru nebo jodu v radikálu. Dihalogen radikály mohou nést dva nebo více stejných halogen atomů nebo kombinaci různých halogen radikálů a polyhalogencykloalkyl radikály mohou nést více než dva stejné halogen atomy nebo kombinaci různých halogen radikálů. Výhodnější halogencykloalkylové radikály jsou „nižší halogencykloalkylové“ radikály nesoucí tři až osm uhlíkových atomů. Příklady těchto halogencykloalkylových radikálů zahrnují fluorcyklopropyl, difluorcyklobutyl, trifluorcyklopentyl, tetrafluorcyklopentyl a ·
»·.· WWW --rw dichlorcyklopropyl. Pojem „halogencykloalkenyl“ zahrnuje*‘radikály’ kdy 'kterýkoli*· nebo více cykloalkenylových uhlíků je substituováno halogenem, jak je uvedeno výše. Specifickými příklady jsou monohalogencykloalkenyl, dihalogencykloalkenyl a polyhalogencykloalkenylové radikály.
Pojem „cykloalkoxy“ zahrnuje cykloalkyl radikál připojený k oxy radikálu. Příklady těchto radikálů zahrnují cyklohexoxy a cyklopentoxy. Pojem „cykloalkoxyalkyl“ zahrnuje též alkyl radikály s jedním nebo více cykloalkoxy radikály připojenými k alkyl radikálu, to znamená za tvorby monocykloalkoxyalkyl a dicykloalkoxyalkyl radikálu. Příkladem takového radikálu je cyklohexoxy ethyl. Pojem „ cykloalkoxy“ radikál může být dále substituován jedním nebo více halogen atomy, jako například fluorem, chlorem nebo bromem za vzniku „halogencykloalkoxy“ a „halogencykloalkoxyalkyl“ radikálů.
Pojem „cykloalkylalkoxy“ zahrnuje cykloalkyl radikál připojený k alkoxy radikálu. Příklady těchto radikálů zahrnují cyklohexylmethoxy a cyklopentylmethoxy radikály.
Pojem „cýkloalkenyloxy“ zahrnuje cykloalkenylový radikál připojený k oxy radikálu. Příklady těchto radikálů zahrnují cyklohenyloxy a cyklopentenyloxy radikály. Pojem „cykloalkenyloxyalkyl“ zahrnuje též alkyl radikál s jedním nebo více cykloalkenyloxy radikály připojenými k alkyl radikálu, to znamená za vzniku monocykloalkenyloxyalkyl a dicykloalkenyloxyalkyl radikálů. Příkladem těchto radikálů je cyklohexenyloxyethyl. “Cykloalkenyloxy“ radikál může být dále substituován jedním nebo více halogen atomy, jako například fluorem, chlorem nebo bromem, za vzniku „halogencykloalkenyloxy“ a „halogencykloalkenyloxyalkyl“ radikálů.
Pojem „cykloalkylendioxy“ radikál znamená cykloalkylenový radikál nesoucí nejméně dva kyslíkové atomy vázány k jedné cykloalky lenové skupině. Příkladem „alkylendioxy“ radikálu je 1,2-dioxycyklohexylen.
Pojem „cykloalkylsulfinyl“ zahrnuje cykloalkyl radikál připojený k sulfinylovému radikálu, kde cykloalkyl je definován výše. „Cykloalkylsulfinylalkyl“ zahrnuje cykloalkylsulfinylový radikál připojený k alkyl radikálu, kde alkyl je definován výše. Pojem „cykloalkylsulfonyl“ zahrnuje cykloalkyl radikál připojený k sulfonyl radikálu, kde cykloalkyl je definován výše. „Cykloalylsulfonylalkyl“ zahrnuje cykloalklsulfonylový radikál připojený k alkyl radikálu, kde alkyl je definován výše.
Pojem „cykloalkylalkanoyl“ zahrnuje radikál, 4ídé·· jeden·’-nebo **více. cykloalkylových uhlíků je substituováno jedním nebo více kyrbonylovými radikály, jak je uvedeno níže. Specifické příklady zahrnují monokarbonylcykloalkyl a dikarbonylcykloalkylové radikály. Příklady monokarbonylcykloalkylových radikálů zahrnují cyklohexylkarbonyl, cyklohexytacety 1 a cyklopentylkarbonyl. Příkladem dikarbonylcykloalkylového radikálu je 1,2-diokarbonylcyklohexan.
Pojem „alkylthio“ zahrnuje radikál obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál s jedním až deseti uhlíkovými atomy, připojenými k divalentnímu atomu síry. Výhodnějšími alkylthio radikály jsou „nižší alkylthio“ radikály obsahující jeden až šest uhlíkových atomů. Příkladem „nižšího alkylthio“ je methylthio (CH3-S-). „Alkylthio“ radikál může být dále substituován jedním nebo více halogen atomy, jako například fluorem, chlorem, bromem, za vzniku „halogenalkylthio“ radikálů.
Příklady těchto radikálů zahrnují fluormethylthio, chlormethylthio, trifluormethylthio, difluormethylthio, trifluorethylthio, fluorethylthio, tetrafluorethylthio, pentafluorethylthio a fluorpropylthio.
Pojem „alkylarylamino“ zahrnuje radikál obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál s jedním až deseti uhlíkovými atomy a jeden arylový radikál, připojené k amino radikálu. Příklady zahrnují N-methyl-4-methoxyanilin, N-ethyl-4-methoxyanilin a N-methyl^-trifluormethoxyanilin.
Pojmy alkylamino znamenají „monoalkylamino“ a „dialkylamino“ obsahující jeden až dva alkylové radikály připojené k amino radikálu.
Pojmy arylaminó znamenají „monoarylamino“ a „diarylamino“ obsahující jeden až dva arylové radikály připojené k amino radikálu. Příkladem těchto radikálů je N-fenylamino a N-naftylamino.
Pojem „aralkylamino“· zahrnuje aralkylové radikály připojené k amino radikálu, kde aralkyl je definován výše. Pojem aralkylamino znamená „monoaralkylamino“ a „diaralkylamino“ obsahující jeden až dva aralkylové radikály připojené k amino radikálu.
Pojem aralkylamino dále znamená „monoaralkyl monoaralkylamino“ obsahující jeden aralkylový radikál a jeden alkylový radikál připojený k amino radikálu.
Pojem „arylsulfinyl“ zahrnuje radikál obsahující arylový radikál, jak je uvedeno výše, připojený k divalentnímu atomu S(O). Pojem „arylsulfinylalkyl“ znamená arylsulfinylový radikál připojený k lineárnímu nebo rozvětvenému alykl radikálu s jedním až deseti uhlíkovými atomy.
Pojem „arylsulfonyl“ zahrnuje arylový radikál připojený k sulfonylovému radikálu, kdy aryl je definován výše. „Arylsulfonylalkyl“ zahrnuje arylsulfonylový radikál připojený k alkylovému radikálu, kdy alkyl je definován výše. Pojem „heteroarylsulfmyl“ zahrnuje radikál obsahující heteroárylový radikál, jak je definováno výše, připojený k divalentnímu atomu S(O). Pojem „heteroarylsulfinylalkyl“ znamená arylsulfinylový radikál připojený k lineárnímu nebo rozvětvenému alkylovému radikálu obsahujícímu jeden až deset uhlíkových atomů. Pojem „heteroaryisulfonyl“ znamená heteroaryl radikál připojený k sulfonylovému radikálu, kde heteroaryl je definován výše. Pojem „heteroarylsulfonylalkyi“ znamená heteroarylsulfonylový radikál připojený k alkyl radikálu, kde alkyl je definován výše.
Pojem „aryloxy“ zahrnuje arylový radikál, jak je definováno výše, připojený ke kyslíkovému atomu. Příklady těchto radikálů zahrnují fenoxy, 4-chlor-3-ethylfenoxy, 4-chlor-3-methylfenoxy, 3-chlor-4-ethylfenoxy, 3,4-dichlorfenoxy, 4-methylfenoxy, 3-trifluormethoxyfenoxy, 3-trifluormethylfenoxy, 4-ťluorfenoxy, 3,4-dimethyIfenoxy,
5-brom-2-fluorfenoxy, 4-brom-3-fluorfenoxy, 4-fluor-3-methylfenoxy, 5,6,7,8-tetrahydronaftyloxy, 3-izopropylfenoxy, 3-cykIopropylfenoxy, 3-ethylfenoxy, 3-pentafluorethylfenoxy, 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-fenoxy a 4-terc-butylfenoxy.
Pojem „aroyl“ zahrnuje arylové radikály, jak je definováno výše, připojené ke karbonylovému radikálu, jak je definováno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují benzoyl a toluyl.
Pojem „aralkanoyl“ zahrnuje aralkylové radikály, jak je zde definováno, připojené ke karbonylovému radikálu, jak je definováno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují například fenylacetyl.
Pojem „aralkoxy“ zahrnuje oxy-obsahující aralyklové radikály připojené pomocí kyslíkového atomu k jiným radikálům. Výhodnější aralkoxy radikály jsou „nižší araloxy“ radikály s fenylovým radikálem připojeným k nižšímu alkoxy radikálu, jak je popsáno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují benzyloxy, 1-fenylethoxy, 3-trifluormethoxybenzyloxy, 3-trifluzormethylbenzyloxy, 3,5-difluorbenzyloxy, 3-brombenzyloxy, 4-propylbenzyloxy, 2-fluor-3-trifluormethyIbenzyloxy a 2-fenylethoxy.
Pojem „aryloxyalkyl“ zahrnuje aryloxy, jak je definováno výše, připojené k alkylové skupině. Příklady těchto radikálů zahrnují fenoxymethyl.
Pojem „halogenaryoxy alkyl“ zahrnuje aryloxy alky lový radikál, jak je definováno, výše, kde jeden až pět halogen radikálů je připojeno k aryloxy skupině.
Pojem „heteroaroyl“ zahrnuje heteroarylové radikály, jak je zde definováno, připojené ke karbonylovému radikálu, jak je definováno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují například furoyl a nikotinyl.
Pojem „heteroaralkynoyl“ zahrnuje heteroaralkylové radikály, jak je zde definováno, připojené ke karbonylovému radikálu, jak je definováno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují například pyridylacetyl a furylbutyryl.
Pojem „heteroaralkoxy“ zahrnuje oxy-obsahující heteroaralkylové radikály přpojené pomocí kyslíkového atomu k jiným radikálům. Výhodnější aralkoxy radikály jsou „nižší heteroaralkoxy“ radikály s heteroarylovým radikálem připojeným k nižšímu alkoxy radikálu, jak je popsáno výše.
Pojem „halogenheteroaryloxyalkyl“ zahrnuje heteroaryloxyalkylový radikál, jak je definováno výše, kde jeden až čtyři halogen radikály jsou připojeny k heteroaryloxy skupině.
Pojem „heteroarylamino“ zahrnuje heterocyklické radikály, jak je zde definováno, připojené k amino skupině. Příkladem těchto radikálů je pyridylamino radikál.
Pojem „heteroarylaminoakyl“ zahrnuje heteroarylamino radikály, jak je definováno výše, připojené k alkyl skupině. Příkladem těchto radikálů je pyridylmethylamino radikál.
Pojem „heteroaryloxy“ zahrnuje heterocyklické radikály, jak je zde definováno, připojené k oxy skupině. Příkladem těchto radikálů je 2-thiofenyloxy, 2-pyrimidyloxy,
2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy a 4-pyridyloxy radikál.
Pojem „heteroaryloxyalkyl“ zahrnuje heteraryloxy radikály, jak je definováno výše, připojené k alkyl skupině. Příkladem těchto radikálů je 2-pyridyloxy methyl, 3-pyridyloxyethyl a 4-pyridyloxymethyl.
Pojem „arylthio“ zahrnuje radikál, definován výše, připojený k atomu síry. Příkladem těchto radikálů je fenyltio radikál.
Pojem „arylthioalkyl“ zahrnuje arylthio radikál, definován výše, připojený k alkyl skupině. Příkladem těchto radikálů je fenylthiomethyl.
Pojem „alkylthioalkyl“ zahrnuje alkyithio radikál, definován výše, připojený k alkyl skupině. Příkladem těchto radikálů je methylfthiomethyl.
Pojem „alkoxyalkyl“ zahrnuje alkoxy radikál, definován výše, připojený k alkyl skupině. Příkladem těchto radikálů je methoxymethyl.
·····'·♦·· ·» '·· · < · · · · · · · '+ ··· · · · · · ·
Pojem „karbony 1“ znamená uhlíkový radikál obsahujftfí*dtě až čtyřřítóvaleWtrfí··· vazby sdílené s kyslíkovým atomem. Pojem „karboxy“ zahrnuje hydroxy radikál, jak je definováno výše, připojený k jedné ze dvou nesdílených vazeb v karbonylové skupině. Pojem „karboxymid“ zahrnuje amino, monoalkylamino, dialkylamino, monocykloalkylamino, alkylcykloalkylamino a dicykloalkylamino radikály, připojené k jedné ze dvou nesdílených vazeb v karbonylové skupině. Pojem „karboxamidoalkyl“ zahrnuje karboxamidový radikál, jak je definováno výše, připojený k alkyl skupině. Pojem „karboxyalkyl“ zahrnuje karboxy radikál, jak je definováno výše, připojený k alkyl skupině. Pojem „karboalkoxy“ zahrnuje alkoxy radikál, jak je definováno výše, připojený připojené k jedné ze dvou nesdílených vazeb v karbonylové skupině. Pojem „karboaralkoxy“ zahrnuje aralkoxy radikál, jak je definováno výše, připojený k jedné ze dvou nesdílených vazeb v karbonylové skupině. Pojem „monokarboalkoxyalkyl“ zahrnuje karboxy radikál, jak je definováno výše, připojený k alkyl skupině. Pojem „dikarboalkoxyalkyl“ zahrnuje dva karboxylové radikály, jak je definováno výše, připojené k alkylen skupině. Pojem „mnokyanoalkyl“ zahrnuje jeden kyano radikál, jak je definováno výše, připojený k alkyl skupině. Pojem „dikyanoalkylen“ zahrnuje dva kyano radikály, jak je definováno výše, připojené k alkyl skupině. Pojem „karboalkoxykyanoalkyl“ zahrnuje jeden kyano radikál, jak je definováno výše, připojený ke karboalkoxyalkyl skupině.
Pojem „acyl“, sanmostatně nebo v kombinaci, znamená karbonyl nebo thionokarbonylovou skupinu vázanou na radikál vybraný ze skupiny zahrnující • například hydrido, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkyoxy, aryl, heterocyklus, heteroaryl, alyklsulfinylalkyl, alkylsulfonylalykl, aralykl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylthiO, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylkoxy, arylthio a alkylthioalkyl. Příklady „acyl“ zahrnují formyl, acetyl, . benzoyl, trifluoracetyl, ftaloyl, malonyl, nikotinyl a podobně. Pojem „halogénalkanoyl“ zahrnuje jeden nebo více halogen radikálů, jak je zde definováno, připojených k alkynoyl radikálu, jak je uvedeno výše. Příklady těchto radikálů zahrnují napříkald chloracetyl, trifluoracetyl, brompropanoyl a heptafluorbutanoyl.
Pojem „fosfono“ zahrnuje pentavalentní fosfor připojený dvěma kovalenthími vazbami ke kyslíkovému radikálu. Pojem ‘ „dialkoxyfosfono“ znamená dva alkoxy radikály, jak je uvedeno výše, připojené k fosfono radikálu dvěma kovalentními vazbami. Pojem „dialkoxyfosfonoalkyl“ představuje dialkoxyfosfono radikál, jak je ·· ·· uvedeno výše, připojený k alkyl radikálu. Pojem „diaralkoxyftftforióalkyť* přfetistafůjtf··· diaralkoxyfosfono radikál, jak je uvedeno výše, připojený k alkyl radikálu.
Pojem „amino“ představuje dusíkový atom obsahující dva substituenty, jako například hydrido, hydroxy nebo alkyl nesoucí jednu kovalentní vazbu dostupnou pro vazbu na jeden atom, jako například uhlík. Příklady těchto amino radikálů zahrnují například -NH2, -NHCH3, -NHOH a -NHOCH3. Pojem „imino“ představuje dusíkový atom obsahující jeden substituent, jako například hydrido, hydroxy nebo alkyl a dvě kovalentní vazby dostupnou pro vazbu na jeden atom, jako například uhlík. Příklady těchto imino radikálů zahrnují například =NH, =NCH3, =NOH a =NOCH3. Pojem „imino karbonyl“ představuje uhlíkový atom sedvěma až čtyřmi kovalentními vazebnými místy sdílenými s imino skupinou. Příklady těchto imino karbonylových radikálů zahrnují například C=NH, C=NCH3, C=NOH a C=NOCH3. Pojem „amidino“ zahrnuje substituovanou nebo nesubstituovanou amino skupinu vázanou na jednu ze dvou dostupných vazeb iminokarbonylového radikálu. Příklady těchto amidino radikálů zahrnují například NH2-C=NH, CH2-C=NCH3, NH2-ONOCH3 a CH3NH-C=NOH.
Pojem „guanidino“ znamená amidino skupinu vázabou na amino skupinu , jak je definováno výše, kde uvedená amino skupina může být vázána na třetí skupinu. Příklady těchto guanidino radikálů zahrnují například NH2-C(NH)-NH-, NH2-C(NCH3)-NH, NH2-C(NOCH3)-NH-a CH3NH-C(NOH)-NH-.
Pojem „sulfonium“ představuje pozitivně nabitý trivaleňtní atom síry, kdy je síra substituovaná skupinou se třemi uhlíky, jako například alkyl, alkenyl, arylkyl nebo aryl skupinou. Pojem „dialkyl sulfonium“ znamená sulfoniovou skupinu, kdy uvedená šíraje substituována alkyl skupinou. Příklady těchto dialkylsulfonium radikálů zahrnují například (CH3)2S+-. Pojem „dialkylsulfoniumalkyl“ znamená dialkylsulfonium skupinu, kdy uvedená skupina se váže jednou vazbou alkylenové skupiny jak je uvedeno výše. Příklady těchto dialkylsulfoniiímalkyl radikálů zahrnují (CH3)2S+-CH2CH2-.
Pojem „fosfonium“ představuje pozitivně nabitý tetravalentní atom fosforu, kdy je fosfor substituován skupinou se čtyřmi uhlíky, jako například alkyl, alkenyl, arylkyl nebo aryl skupinou. Pojem „trialkylfosfonium“ znamená fosfoniovou skupinu, kdy uvedený fosfor je substituován alkyl skupinou. Příklady těchto trialkylfosfonium radikálů zahrnují například (CH3)2P+.
Uvedený „alkyl“, „alenyl“, „alkynyl“, „alkanoyl“, „alkylen“, „alkenylen“, „hydroxyalkyl“, „halogenalkyl“, „halogenalkylen“, „halogenalkenyl“, „alkoxy“, „alkenyloxy“, „alkenyloxyalkyl“, „alkoxyalkyl“, „aryl“, „perhalogenaryl“.
4» «4 ·· ·· « · · · 4 · · · 4 « ·· ·· · ··· · · · ··· ··· 44 ·· ···· ·· ·*·« “halogenelkoxy’’, “halogenalkexyalkyr. ‘'halogenalke&yfoxy, “halogennBuaytarynlkyr. “aikytaaMSaxy’. “halogenalkylenediaxy*’, “hettřocytíyl, “heuwoeyr, “hydroxyhalogenalkyF, “aikytatfonyT.
“halogenetkvisulfonyr, “aflcs^mlfoaybliqFr, “haiogenaíkyUulfoDylaikyr, Uaikylsuifmyr.“alkybulfmylalkyr, “haiogenaikybulfmyia&yr, “aratkyT, “hettnxaealkyf*. “perhaiogenaníkyT, “aníkyisolfonyr, “araíkyisiifoaylalkyr, “aralkylsulfinyr. “aralkylaulfmylaikyH, “cyldoelkyT, 'cýtíoaQcylalkaaoyt*. “cykíoalkyíaikyr. “cyldaaikenyr. “halogenqfktotíkyr.^halogencykloaaaeaByl”, “cykioalkylsulfinyP, “cytdoaUqfcoifinyU&yr. “cjddoaDkylsuifonyT, “cyktatfkyhatfoayla^^ •cýktoalkoxyallQřr. cykfoalkyialkoxy·.
‘cykloalfceoytoxyVcykloalkeoytoxyaikyl·, “cykioalkyienediaxy’’, •halogencykioaíkoxy, TialogencyWoalkcKyaikylVhalogencyktoalkeaylooiy·. “halogencyldoafloeeyloxyalkyl'”, “alkyhhio, ‘halogenalkylthio·, “aikylwlfinyr, “amino. “oxy. “duo“, “alkylamino, “arytoaáno“, “aralkylaxnino, “arybuffinyT, “«ylsnlfinyUlkyr, “arylsuifoayT. “aiyboBonyWkyl·’, “heteroatybulfinyT, “heteoarylaiífmyblkyl”, “heteroarylsutfoeyr. “heteroaryísulfonylaíkyr, “fceteroaryUnttno”, “betexowytoainoalkyr, “hetttoarytoxy, “heteroaryloxylalkyr, “aryloxy“.
“woyT, “andkanoyT, “aralkoxy, “arylocityaÍkyT,“halogenaryloxyalkyT, TMteroeroyT, “hettraaralkaaoyT, “heteroandkoxy, “heteroaraikoxyaikyT.
“arytthío”, “aiyhtooalkyr. aUroxyalkyr. “acyl. “aawfintf·, “gBMttdtoo. “dialkylsuifomum, “tnalkylfosfonium, a “dialkyl»ilfcBiunialkyr skupiny uvedené výše mohou volitelně obsahovat jeden nebo více nehydrido substituentů jako například amidino. guanidino, dialkyhutfonium. tnalkylfosfonium, didkylsttlfomttmalky), peťbaloaralkyi, aralkyisuifonyl, araikylsulfonylalkyl, aralkytadfiny!. aralkylstdfmylalkyl, halogencykloalkyl, halogencykloalkenyl, cyldoaiky Isulftnyi, cykloalkytsuMinylalkyl. cykloalkylsutfonyi.
cyktoalkylsuifoeylalkyl, heteroaryiamino, N-hcteroarylamino-N-aikylamino. heteroaryiaminoaíkyi. heterouyloxy, beteroaryloxylaikyl, halogenalkylthio, alkanoytoxy. alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkoxylaikyt, heteroaralkoxy, cyldoalkoxy, cykloaikenyloxy, cykloalkoxyalkyl, cyldoalkylalkoxy, cykiaalkenytoxyalkyL cykloalkyleoedioxy. halogencyktoalkoxy, halogencykioelkoxyaikyl, halogencyktoalkenytoxy, halogencykloalkenyloxyalkyl, hydroxy, amino, thio, nitro, nižší alkylamino, alkylthio. alkylthioalkyl, arylamino, araikylamino, aiylthio, arylduoalkyl, heteroaraikoxyaikyl, alkylsuifinyt. aíkytsutfinylalkyl. arylsntfinylalkyl, arytsaifaaylalkyi. heteroaryUulfmylalkyt, heteroetrylsuifonylalkyl. alkylttdfoayl.
100 * ·· ·* ·* ·· ·· *·· * » ·· · · * · * • · · ·· · » ® · ···«·· < · · · · ··· « · · ··· ··« ·· ·« ···· ·* <·»· alkybolfoayiatkyl, hakjgenalkyisulfmyiiOkyi. haJogenalkylMitfanylaikyl, aikyisidfoBBímdo, aftytaniaosaffinyKaa^^ moooalkyi ttmdosu&eayt, dialkyl anudcstttfogyl. amnoMylamidnmtfwty}, ^Ι<μΗομτ«μ1«ι diafylaaádosatfoayt, atonoaikyl monoaryl amidosuUdeyl, arytautfiiiyi, aryisuifooyi, heterosyltfcio. heumaiyisiitfí&yt, heteroarylsulfoayl, alkanoyL aikeooyi, soyl, heseroagoyl araikamyl, hetensraikaxtoy t, halogenalkanoyt, alkyl, alkenyl alkynyl, afikeeyloxy, alfcenyloxyalky, alkylenedioxy, halogenalkylenedicxy, cykloalkyl cytíoalkylalkaaoyl, cyfcíaalkenyt, nižší cyfctaalkylaíkyl, nižší cykioalkeayialkyl halogen, halogenalkyl, hatagenaikenyl halogenelkoxy,hycbroxybatagenalkyl hydroxyaraíkyl, hydroxyalkyl aminoalkyl, hydoxyhetertaralkylhalogenaikoxyalkyl aryl, aralkyl aryloxy, aralkoxy, aryloxyaikyl, nasycený heterocyklyl, částečně nasycený heteiocyldyl, heteroaryi, heteroarytaxy, hetaoaryloxyaikyl. aryteikyl heteroarylalkyl aryialkenyl heteroarylalkenyi, karboxyalkyl karboalkoxy, aikoxykarbonyl karboaraikoxy, karboxamído. karboxamidoalkyi, kyaao, karbohatagenalkoxy, fosfono, fosfonoaikyt, diaralkoxyfosfono, a diaralkoxyfosfonaalkyl.
Pojem “raménko“ může zahrnovat kovalentní vazbu a lineární skupinu obsahující 1 až 7 spojených atomů. Raménko může mít 1 az 7 atomů s mono nebo multívalentním řetězcem· Monovalentní řetězce mohou obsahovat radikál vybraný ze skupiny zahrnující ==C(H>, =€θΛ-, -0-, -S-, -$<OX -S(O>2-, -NH-, -NCR2®)-, -N~. -CH(OH)-, =C(OH>, -CHCOR2®)-, sCCOR2®)-, a -C(0> , kde R2® je vybrán ze skupiny alkyl, alkecyl, alkynyl aryl, heteroaryi, sralkyl. aryloxyaikyl. alkoxy alkyl, alkylthioalkyl arylthioalkyl cykloalkyl, cykloalkylalkyl halogenalkyl, halogenaíkenyl halogenaikaxyaikyl perhalogenaraíkyl heteroarylalkyl heteroaryloxyalkyl heteroaryíthioalkyi a heteroarylalkenyi. Multivalentní řetězce mohou obsahovat nerozvětvený řetězec s jedním, dvěma, třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy nebo nerozvětvený řetězec s jedním, dvěma, třemi, čtyřmi, pěti nebo šesti atomy s bočním řetězcem. Řetězec může obsahovat jeden nebo více radikálů vybraných ze ze skupiny zahrnující nižší atkylen ,nižší alkenyl -0-, -O-CHj-· -S-CH2-, ethenyl,
CHx<H(0H)-, -OCH2O-. <XCH2)2O-. -NHCHr, -OCHCR^O-, ACHsCHR^KX -OCF2O-, -OCCFj)^-· -S-, -S<0)-, -SCO^-, -N(H)-.
101 ·<· ··
-N(HXX -NfR2*)^, -NCR23)-, -C(O)-T -C(O)NH-, -C(0)NR23 .j«·,
-OCH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, -CH2C(OE -CH(OK)-, =C(OH)-, -CHfOR2*)-,
5(0)^0^2-. * -NR CHj- a mn°h° jiných radikálů •Λ · y
** •Λ · &
y ** uvedených výše nebo obecně známých odborníkům v tomto oboru. Vedlejší řetězce mohou zahrnovat substituenty jako 1 nebo více nehydrido substituentů, jako například amidino, guanidino, dialkyísulfottíuni, tri alkyl fosfocdum. dialkylsulfoniumalkyÍ, perhaloaratkyl. aralkylsulfonyl, aralkylsulfonylalkyl, araíkylsulfínyi, aralkylsutímylalkyl, haiogeneykloalkyl, haiogencykloaflcenyt, cykíoaikylsulfrnyi, cykloalkyisulfuiyialkyl, cykioalkybttlfoayl, cykloalkybulfonylaíkyl, beteroaryUmino, N-heteroarylamirro-N-alkyianjiBo, beteroarylaminoalkyl, heteroaryloxy, heteroarylcxylaikyl, halogenalkylthio. alkanoytoxy. alkoxy. alkoxyalkyl. halogenalkoxyialkyl, heceroanikoxy. cykloajkoxy, cytdoalkenyloxy, cytíoalkoxyaBcyl, cytáoalkylalkoxy, cytáoalkenyloxyaikyl, cykloalkyienedioxy, haiogencyktoalkoxy, halogencykloalkoxyalkyl, haiogencytíoaíkenylaxy, halogencytáoalkeayioxyalkyl. hydroxy, amino, thio, nitro, nižší alkyiamino. alkylthio, alkyithioalkyi, aryiamino, aralkylanůno, aryithio, arykhioaikyl, heteroaralkoxyaikyl, alkylsatfinyl, aikylsuiíinylaJkyL arylsuífinylalkyi, arylsaifonyialkyl, heteroaryisalfioylalky!, heteroaryisulfonylalkyl, alkylsuifonyl, alkylsuifonylalkyl, halogenalkylsulfinylaíkyl, halogen alkytarifonyblkyl. alkylsulfonamido, alkylamnosuifonyl, asúdosuifonyl, monoalkyl amidosulfonyl. dialkyl amidosulfonyl, monoarylamidosulfanyl. arylsuífonamido, diaryl amidosulfonyl, monoalkyl monoaryl amidosulfonyl, aryisulfinyl, arylsutfonyl, heteroaryltlůo, heteroarybulfinyl, hetcroarylsuifonyl. aikanoyt, alkeaoyl, aroyU heteroaroyl, aralkanoyl, heiercaralkanoyl, halogenalkanoyl, aíkyí^lkenyl.alkynyl, alkenyloxy.alkenyioxyaiky, aikylenedioxy, halogenaikylenedioxy, cykloalkyl, cytíoalkroyt. nižší cytíoalkylalkyl, nižší cytdoalkeayUJkylrhalogen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoxy, hydroxy haloalkyl, hydroxyaraikyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, hydoxyheteroaralkyLhalogenalkoxyalkyi. aryl, aralkyl.aryloxy, aralkoxy. aryloxyalkyl, nasycený heterocyklus, částečně nasycený heterocyklus, heteroaryl, heteroaryloxy. heteroaryloxyalkyl. arylaikyl. heteroary lalkyl, arylalkenyi, heteroary (alkenyl. karboxyalkyl, karboalkoxy, karboaralkoxy, karboxamido. karboxamidoaikyl, kyano, karbohafogenalkoxy,
102 fosfono, fosfonoalkyl, diaralkoxyfosfono a diaralkoxyfošfonoalkyl.
Sloučaniny podle vynálezu mohou existovat jako tautomerní, geometrické nebo stereoizomerní formy. Vynález bere v úvahu všechny tyto sloučeniny, včetně cis- a transgeometrických izomerů, E- a Z-geometrických izomerů, R- a S- enantiomerů, diastereomerů, d-izomerů, 1-izoemerů, jejich racemických směsí a jiných jejich směsí v rozsahu vynálezu. Vynález též zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli tautomerních, geometrických nebo stereoizomerních forem.
Pojem „cis“a „trans“ představuje formu geometrického izomerismu, kdy dva uhlíkové atomy spojeny dvojnou vazbou nesou oba vodíkový atom na stejné straně dvojné vazby („cis“) nebo na opačných stranách dvojné vazby („trans“).
Některé popsané sloučeniny obsahují alkenyl skupinu a obsahují cis i trans nebo „E“ a „Z“ geometrické formy.
Některé popsané sloučeniny obsahují jedno nebo více stereocenter a obsahují R, S a směsi R a S forem pro každé stereocentrum.
Některé popsané sloučeniny mohou obsahovat jedno nebo více ketonických nebo aldehydických karbonylových skupin nebo jejich kombinaci samostatně nebo jako součást heterocyklického systému. Tyto karbonylové skupiny mohou existovat částečně nebo zcela v „keto“ formě a částečně nebo zcela jako jedna nebo více, „enol“ forem“ každé aldehydové a ketonové skupiny. U každé sloučeniny podle vynálezu obsahující aldehýdickou nebo ketonickou karbonylovou skupinu se bere v úvahu přítomnost „keto“ i „enol“formy.
Některé popsané sloučeniny mohou obsahovat jednu nebo více amid karbonylových skupin nebo jejich kombinaci samostatně nebo jako součást heterocyklického systému. Tyto karbonylové skupiny mohou existovat částečně nebo zcela v „keto“ formě a částečně nebo zcela jako jedna nebo více „enol“ forem“ každé aldehydové a ketonové skupiny. U každé sloučeniny podle vynálezu obsahující amidickou karbonylovou skupinu se bere v úvahu přítomnost „keto“ i „enol“ tautomerních forem. Uvedené amid karbonylové skupiny mohou být oxo (C=O) i thio (C=S) formě.
Některé popsané sloučeniny mohou obsahovat jednu nebo více iminových nebo enaminových skupin nebo jejich kombinaci. Tyto skupiny mohou existovat částečně nebo zcela v „imin“ formě a částečně nebo zcela jako jedna nebo více „enaminových “
103
I· ···· • · » ·» -- ---forem“ každé přítomné skupiny. U každé sloučeniny podle vynálezu obsahující imin nebo enamin skupinu se bere v úvahu přítomnost „imin“ i „enamin“ formy každé skupiny. U sloučenin podle vynálezu obsahujících uvedené imino nebo amino skupiny se uvažují též “imino”a enamino” tautomerní formy.
Vynález též zahrnuje léčbu a profylaxi u antikoagulační terapie pro léčbu a prevenci různých trombotických stavů včetně onemocnění koronární arterie a cerebrovaskulárního onemocnění u jedince, zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jedinci s tímto onemocněním.
Další provedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu zahrnuje léčbu a profylaxi u onemocnění koronární arterie a cerebrovaskulárního onemocněl a jiných onemocnění spojených s poruchou koagulační kaskády u jedince, zahrnující aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jedinci s tímto onemocněním.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mohou být též použity při jakékoli inhibici krevní koagulace k zabránění koagulace skladované celé krve a zabránění koagulace v jiných biologickch vzorcích pro testování nebo uchování. Koagulační inhibitory podle vynálezu mohou být přidány ke skladované celé krvi nebo jakémukoli médiu obsahujícímu koagualační faktory plasmy, nebo jiným médiím, kde se předpokládá jejich přítomnost, u kterých je vyžadována inhibice koagulace, například při kontaktu savčí krve s materiálem ze skupiny zahrnující vaskulární štěpy, stenty, ortopedické protézy, srdeční protézy a v systémech mimotělního oběhu krve.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné inhibice aktivity serinové proteázy, spojené s koagulační kaskádou a mohou být proto použity při výrobě léčiva, způsobu profylaxe nebo terapeutickém postupu proti onemocnění spojeným s koagulační
104 kaskádou serinové proteázy, například inhibici tvorlíý‘agregátů* krevních *des*ťiček, inhibici tvorby fibrinu, inhibici tvorby trombu a inhibici tvorby embolu u savců, v krvi, v krevích produktech a v savčích orgánech. Sloučeniny mohou být též použity pro léčbu nebo prevenci přechodné angíny, dlouhodobé angíny, infarktu myokardu, občasných išchemických příhod, fibrilace srdeční komory, trombotické mrtvice, embolické mrtvice, hluboké cévní trombózy, roztroušené intravaskulární koagulace, oční tvorby fibrinu a reokluzi nebo restenózy obnovené cévy u savce. Sloučeniny je též možné použít ke studiu mechanismu procesu koagulační kaskády serinové proteázy pro možnost navržení lepšího působení inhibitoru a rozvoje lepší metody stanovení. Sloučeniny vzorce (I) je též možné použít při prevenci mozkové cévní příhody (CVA) nebo mrtvice.
Ve skupině sloučenin obecného vzorce I jsou též zahrnuty jejich farmaceuticky přijatelné soli. Pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnují soli běžně používané pro tvorbu solí alkalických kovů a tvorby přídavků solí volných kyselin nebo volných bází. Podstata soli není důležitá s ohledem na farmaceutickou přijatelnost. Farmaceuticky přijatelné přídavky kyselých solí sloučeniny obecného vzorce I lze připravit z anorganické nebo organické kyseliny. Příkladem těchto anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, kyselina dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány ze skupiny zahrnující třídu alifatických, cykloalifatických, aromatických, alifatických, heterocyklických, karbocyklických a sulfonových organických kyselin, například kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, maleinovou, fumarovou, pyrohroznovou, asparagovou, glutamovou, benzoovou, antranilovou, mesylovou, salicylovou, phydroxybenzoovou, fenyloctovou, mandlovou, palmitovou, methynsulfonovou, ethylsulfonovou, benzensulfonovou, sulfanovou, stearovou, cyklohexylaminosulfonovou, galakturonovou kyselinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické přídavky solí sloučeniny obecného vzorce I zahrnují soli kovů včetně hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli tvořené N,N’-dibenzy|ethyleneldiaminem, cholinem, chlorprokainem, diethynolaminem, megluminem (N-methylglukamin) a prokainem. Všechny tyto soli je možné připravit běžnými metodami z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí například příslušné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I.
Vynález též zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, příměsí nebo ředidlem. Farmaceutické kompozice podle vynálezu
105 • ♦ · * · 9 • · 9 9 9 9
9 9 · • · 9 · 9 * 9
9 9 9 9 »99 99 99 9999 mohou obsahovat aktivní sloučeninu obecného vzorce f ve spojení s jedním nebo více netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem a/nebo adjuvas (souhrnně zde označované jako „nosiče“), případně jiné aktivní složky.
Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány jakoukoli vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice upravené pro způsob aplikace a v dávce účinné pro danou léčbu. Aktivní sloučenina a kompozice se může například aplikovat orálně, intravaskulárně, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárně, okulárně nebo lokálně. Při léčbě tvorby fíbrinu v oku se sloučeniny může aplikovat intraokulárně nebo lokálně, stejně jako orálně nebo parenterálně.
Sloučenina se může aplikovat ve formě depotní injekce nebo implantátu připraveným takový způsobem, že umožňuje uvolnění aktivní složky. Aktivní složka může být komprimována do pilulky nebo malého válečku a implantována subkutánně nebo intramaskulárně jako depotní injekce nebo implantát. Implantáty mohou obsahovat intertní materiály, jako například biodegradovatelné polymery nebo syntetické silikony, například Silastic, silikonovou gumu nebo jiné polymery obsahující silikon.
Sloučeniny mohou být též aplikovány ve formě systémů s liposomy, jako nosným prostředím, jako například ve formě unilamemárních váčků, dlouhých unilamelárních měchýřků a multilamelárních měchýřků. Lipozomy mohou být tvořeny různými fošfolipidy, jako například cholesterolem, sterylaminem nebo fosfatidylcholinem.
Sloučniný též mohou obsahovat monoklonální protilátku, jako individuální nosič, ke kterému se molekula sloučeniny pojí. Sloučeniny se též může pojit s rozpustným polymerem jako cíleným nosičem léčiva. Tyto polymery mohou zahrnovat polyviiiylpyrrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxy-propyl-methykrylamid-fenol, polyhydroxyethyl-aspartamid-fenol nebo polyethylenoxid- polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Sloučeniny se mohou dále pojit se třídou biodegradovatelných polymerů polymléčné a polyglykolové kyseliny, polyepsilon kaprolaktonem, polyhydroxy máselnou kyselinou, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a křížově spojenými nebo amfipatickými blokovými polymery hydrogelů.
Pro orální aplikaci může být farmaceutická kompozice například ve formě tablet, kaspslí (z nichž každá obsahuje určité množství uvolnitelné formulace), tablet, prášků, granulí tinktury, suspenze, tekutin včetně sirupů a emulze. Farmacerutická kompozice je výhodně vytvořena ve formě dávkové jednotky obsahující farmaceutické
106 množství aktivní lářky. Příklady těchto dávkových jednotek jsou tablety \ kapsle. Aktivní látku je též možno aplikovat injekčně jako kompozici, kdy je možné použít jako vhodný nosič fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu jako vhodný nosič.
Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou aplikovány v dávkování pro léčbu chorobných stavů, sloučenin a/nebo kompozic podle vynálezu, závisí na mnoha faktorech včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotním stavu jedince, závažnosti onemocnění, způsobu a frekvenci aplikace a dané aplikované sloučenině, a proto se může velmi lišit.
Farmaceutická kompozice může obsahovat aktivní složku v množství v rozmezí 0,1 až 2000 mg, výhodně v rozmezí přibližně 0,5 až 500 mg. Denní dávka se pohybuje v množství přibližně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnsoti, výhodně v rozmezí 0,5 a přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti může být vhodné. Denní dávka se může aplikovat jednorázově nebo až ve čtyřech dávkách denně.
Sloučenina může být formulována jako lokální mast nebo krém nebo jako čípek, obsahující aktivní složku v celkovém množství, například 0,075 až 30 hmotnostních %, výhodně 0,2 až 20 hmotnostních % a nejlépe 0,4 až 15 hmotnostních %. Ve formě masti se může aktivní složka aplikovat na bázi parafinu nebo s vodu mísitená mast.
Aktivní složky mohou být případně formulovány ve formě krému na bázi krému oleje s vodu. Vodná fáze krému může případně obsahovat například nejméně 30% hmotnostních % polyhydro alkoholu, jako například polypropylenglykolu, butan-1,3diolu, mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyethylenglykolu a jejich směsi. Lokální formulace může případně obsahovat sloučeninu se zvýšenou absorpcí nebo penetrací aktivní složky kůží nebo jinou postiženou oblastí. Příklady látek zvyšující propustnost kůže zahrnují dimethylsulfoxid a příbuzné analogy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být též aplikovány transdermální cestou. Výhodné lokální aplikace je možné dosáhnout použitím náplasti s rezervoárem a porézní membránou nebo nějakou pevnou matricí. V jiném případě je aktivní látka dodávána kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu do permeabilní adhezivní aktivní látky, která jev kontaktu s kůží nebo mukózou příjemce. Pokud je aktivní látka absorbována kůží, příjemci se aplikuje předem stanovené množství aktivní látky. V případě mikrokapslí může opouzdřující látka působit též jako membrána.
Olejová fáze emulze podle vynálezu může být složena ze známých složek známým způsobem. Ačkoli fáze může obsahovat pouze emulzifikátor, může obsahovat směs nejméně jednoho emulzifikátoru s tukem nebo olejem nebo současně tuk i olej.
107 • · ·’· · * ’ · ·· <·· <»· to· ···· ·* ···*
Hydrofilní emulzifikátor je výhodně přítomen současně s lipofilním emulzifgikátorem, který působí jako stabilizátor. Je též výhodné zahrnout olej i tuk. Emulzifikátor(ry) s nebo se stabilizátorem(ry) tvoří takzvaný emulzifikační vosk a vosk současně s olejem a tukem tvoří tak zvaný emulzifikační základ masti, který tvoří olejovou dispergovanou fázi krémové formulace. Emulzifikátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití ve formulaci podle vynálezu zahrnují mimo jiné Tween 60, Spán 80, cetostearyl alkohol, myristyl alkohol, glycerol monostearát a laurylsulfát sodný.
Výběr vhodných olejů nebo tuků pro formulaci je založen na dosažení požadovaných kosmetických vlastností, protože rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině používaných olejů použitých ve farmaceutické emulzi je velmi nízká. Krém by měl být proto výhodně nemastný, netvořící skvrny a smývatelný produkt s vhodnou konzistencí, aby se zabránilo vytékání z tub a jiných nádobek. Je možné použít nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec, mono- nebo dibazické alkylestery, jako například izocetylstearát, propylenglykol diester kokosových mastných kyselin, izopopyl myristáte, decyl oleát, izopropyl palmitát, butyl stearát 2-ethvlhexyl palmitát nebo směs sterů s rozvětveným řetězcem. Mohou být použity samostatě nebo v kombinaci v závislosti na požadovnaých vlastnostech. Alternatině mohou být použity lipidy s vysokým bodem tání, jako například bílý měkký parafin a/nebo tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.
Pro terapeutické účely jsou aktivní sloučeniny podle vynálezu běžně kombinovány s jednou nebo více přídavnými látkami vhodnými pro daný způsob aplikace. Při apliakci per os může být sloučenina navíc smíchána s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, alkylestery celulózy, mastkem, kyselinou sterovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, solí vápníku a draslíku a kyseliny sírové, žlatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidon a/nebo polyvinylalkohol tabletované nebo opouzdřené pro vhodnou aplikaci. Tyto kapsle nebo tablety moohu obsahovat určité množství uvolnitelné formulace formou disperze aktivní sloučeniny v hydroxypropylamethyicelulóze. Formulace pro parenterální plikaci mohou být ve formě vodného nebo nevodného izotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Roztok a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí s jedním nebo více nosiči nebo ředidly pro použití ve formulaci pro orální aplikaci. Sloučenina může být rozpuštěna ve vodě, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu, ethynolu, kukuřicovém oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu
108 « « « · · · · · · · « * < · · · · · «· ·»·· · · ···· sodném a/nebo různých pufrech. Ve farmacii jsou též obecně známy jiné adjuvans a způsoby aplikace.
V praktickém provedení způsobů podle vynálezu pro léčbu a prevenci různých trombolytických stavů včetně onemocnění koronárních cév a cerebrovaksulárních onemocnění se sloučeiny a farmaceutické kompozice podle vynálezu aplikují samostatně nebo v kombinaci s jinou, nebo v kombinaci s jinou terapeutickou látkou nebo s diagnostikovanou látkou in vivo. Inhibitory koagulační kaskády podle vynálezu mohou být též aplikovány současně s vhodnou látkou zabraňující agregaci destiček, zahrnující například tiklopidin nebo clopidrogel, antagonisty fíbrinového receptoru (například k léčbě nebo prevenci občasné angíny nebo k prevenci reokluze po angioplastice a restenózy), antikoagulanty, jako například aspirin, warfarin nebo heparín, trombolytickými látkami, jako například plasminogenovými aktivátory nebo streptokinázou k dosažení synergických účinků při léčbě různých patologií, látkami snižujícími hladinu tuků včetně antihypercholesterolemik (například inhibitorů HMG CoA reduktázy, jako napříkald mevastatinem, lovastatinem, simvastatinem, pravastatinem a fluvastatinem, inhibitory HMG CoA reduktázy apod.), antiduabetickými látkami nebo jinými kardiovaskulárními látkami (kličková diuretika, diuretika triazidového typu, dusičnany, antagonisty aldosteronu (to znamená spironolaktonem a epoxymexlerenonem), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (například ACE), antagoniaty receptoru angiotenzin Π, beta blokátory, antiarytmiky, antihypertenzními látkami a blokátory vápníkového kanálu) pro léčbu nebo prevenci atheriosklerózy. Například pro pacienty trpícími onemocněním koronárních cév a pacienty podrobené angioplastickým zákrokům bude aplikace antagonistů fibrinogenového receptoru spolu s inhibitorem koagualční kaskády podle vynálezu přínosem. Inhbitory koagulační kaskády mohou tedy zvyšovat účinnost aktivátoru tkáňového plazminogenu zprostředkujícího trombolytíckou reperfuzi.
Běžné dávky inhibitorů koagulační kaskády podle vynálezu s jinými vhodnými látkami zaměřenými na destičky, antikoagulačními látkami, kardiovaskulárními léčivy nebo trombolytickými látkami mohou být shodné s dávkami inhibitorů koagulační kaskády, aplikovanými bez přídavných látek, zaměřených na destičky, antikoagulačních látek, kardiovaskulárními léčivy nebo trombolytickými látkami, nebo mohou být podstatně nižší než dávky inhibitorů koagualční kaskády aplikované bez současné aplikace přídavných látek zaměřených na destičky, antikoagulačních látek,
109 kardiovaskulárních léčiv nebo trombolytických látek,* *v závislosti na* terapeutické potřebě pacienta.
Všechny zmíněné příklady jsou zahrnuty v odkazech, jak se zde uvádí.
Ačkoli byl vynález popsán s ohledem na specifická provedení, detaily těchto provedení nejsou míněny jako omezující. Následující příklady mají nastínit vynález a nejsou omezující v rozsahu vynálezu. Bez dalšího rozpracování se předpokládá, že odborník v tomto oboru za použití uváděných popisů využije vynález v plném rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou proto sestavena z velké části jako ilustrativní a neomezující pro rozšíření v jakémkoli směru. Totéž se uvažuje o sloučeninách zahrnujících několiknásobné variace strukturních modifikací, znázorněných ve schématech nebo následujících příkladech. Odborníci v tomto oboru snadno pochopí, že je možné při přípravě těchto sloučenin použít známé variace podmínek a procesů následujících přípravných postupů.
Odborník v tomto oboru může použít obecné metody příprav následujících specifických příkladů, které byly nebo mohou být přesně charakterizovány pomocí 3H NMR, hmotnostní spektrometrii, elemental analýzou a podobnými postupy. Tyto sloučeniny je též možné připravit in vivo. Následující příklady obsahují podrobný popis postupů přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu vynálezu a jsou uvedeny pouze pro názornost a nejsou míněny jako omezující rozsah vynálezu. Všechny údaje jsou v hmotnostních jednotkách a teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li uvedeno jinak.
Následující obecné postupy syntézy jsou užitečné pro provedení vynálezu. Zkratky použity ve schématech a tabulkách zahrnují: „AA“ představující aminokyselinu, „AcCN“ přestavující acetonitril, „AcOH“ představující kyselinu octovou, „BINAP“ představující 2,2’-bis(difenylfosfin)-l,l’-binyftyl, „BnOH“ představující benzylalkohol, „BnCHO představující 2-fenylethanal, „BnSChCl“ představující benzylsulfonylchlorid, „Boc“ představující terc-butyloxykarbonyl, „BOP“ představující benzotríazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamin), „bu“ představující butyryl, „dba“ představující dibenzylidenaceton, „DCC“ představující 1,3dicyklohexylkarbodiimid, „DCM” yv dichlormethan nebo methylenchlorid, „DZBAH“ nebo „DIBAL“ představující diizobutyrylaluminumhydrid, „DMF“ představující dimethylformamid, „DMSO“ představující dimethylsulfoxid, „DPPA“ představující difenylfosforylazid, „EDC“ představující l-[3-(dimethylamin)propyI]-3ethylkarbodiimidhydrochlorid, „Př. č.“ znamená „Příklad číslo“, „Fmoc“ představuje 9110 · , , • 9 9 . ·*··'.·».··· • · · ' 9 \· · · '» · *'· ‘9;· '· '· ·· . 9.9' O · • «·· : · · · · · '· 9 fluorenylmethoxykarbonyl, „HOBt“ představuje hýífrovýben/ótriážól, LOX“ představuje diizopropylamid lithný, „MW“ představuje molekulovou hmotnost, „NMM“ představuje N-methylmorfolin, „Ph“ představuje fenyl nebo aryl, „PHTH“ představuje fialovou skupinu, „pnZ“představuje 4-nitrobenzyloxykarbonyl, „PTC“ představuje přenosovou katalýzu,“py“ představuje pyridin, „RNH2“ představuje primární organický amin, „SEM“ představuje 2-(trimethylsilyl)ethoxy-methylchlorid, „p-TsOH“ představuje paratoluensulfonovou kyselinu, „TBAF“ představuje tetrabutylamoniumfluorid, „TBTU“ představuje 2-(lH-benzotriazol-l-yI)-l, 1,3,3tetramethyluroniumtetrafluoroborát, „TEA“ představuje triethylamin, „TFA“ představuje trifluoroctovou kyselinu, „THF“ představuje tetrahydrofuran,“TMS“ představuje trimethylsilyl, „TMSCN“ představuje trimethylsilylkyanid a „Cbz“ nebo „Z“ představuje benzyloxykarbonyl.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy syntézy a specifické příklady
Pyridonové sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány například podle následujících postupů a schémat uvedených níže.
Pyridon se spojenou arylovou a heteroarylovou skupinou je možné považovat za chinolon. Obecná struktura chinolinových analogů vzhledem k základnímu typu pyridonovému cyklu je uvedena na obr. 1.
W, X, Y a Z jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující CH, N, CF, CC1, C-CN, CCH3, C- CH2CH3, C-NH2, C-CH2NH2, C. CH2NHCH3, C-NHCH3, C-N(CH3), C-CH NH2CH3, C-CH2CH2NH2, C-NHOCH3, C-NHOCH2CH3, C-C)NH)NH2, C-C(NOH)NH2, C-OH. C-CH2OH, C-CH2CH2OH, C-CH(OH)CH3, c-och3, c-och2ch3, c-co2ch3, C-CO2CH3, C-C(O)NH2, C-C(O)NH CH3, C-C(O)NH(CH3)2, C-CH2CO2H, C-SO2 NH2,
111
C-SO2NHCH3, C-ŇH(O)CCH3 a C-NH(O)CCF3. Chinoliny, u'kterých W*ze skupiny W je připojeno ke čtvrté a páté pozici pyridonu místo páté a šesté pozice, mohou být připraveny srovnatelnými postupy. Obecný postup přípravy širokého spektra chinolinů typu 2-pyrídony je shrnut ve schématu 1 a schématu 2. Tyto postupy mohou tvořit počátek širokého spektra substituentů spojeného cyklu samostatně, prekursorové skupiny pro požadované skupiny (například nitro skupiny pro následnou konverzi na amino akuionu, acetoxymethyl pro následnou hydrolýzu na hydroxymethyl nebo oxidaci na aldehyd nebo karboxylovou kyselinu a podobně) nebo za použití chránících skupin. Příprava specifických chinolinových analogů pyridonu podle vynálezu je uvedena v příkladu 1 až příkladu 16.
• · i· 4 · ·» l!4‘ ·’· .4 • ; 112 ,' Schéma 1 obecná chinolinová syntéza I
4 » 4 .4 4 4 4 4 4
44 44 44 4 4 4 4 4 t ζτ
π ~ A A Α Α Α · · :··>.·· ·· · · {· · Α · · 4* · · f Α · · Α · · Ά a ’ ϊ· Α
Α · · · Α Α · · .· <· ·
A Á ,. A A Α · ' · A Α
Ο I. r - *«· ·· ·· ·Α·Α ΑΑ ····
Schéma 2 obecná chinolinová syntéza I (závěr)
i*
114 ·· 0 0 · -00-0 0 f* 0 0 , 0 0 0 ' 0 0 0 0 ' 0 ♦
0 0 0 0 0 0 0 0 000 ,.00 00 0000 00 0*00
Příklad 1
Př.č. 1A) 3-nitro-lH-chinolin-2-on (2,35 g, 12,37 mmol) v 50 ml bezvodého DMF se smíchal s 60% NaOH v minerálním oleji (0,59 g, 14,87 g) a směs se pět minut míchala. K této směsi se po kapkách přidal 2-methyl-2-bromacetát (2,27 g, 14,84 mmol). Po ukončení míchání se reakční směs uchovala 2 hodiny při 20°C, DMF se odstranilo pomocí vakuové rotační odparky až do zbytkového žlutého oleje. Zbytek se smíchal s vodou a získala se žlutá pevná látka, která se promyla vodou a hexanem. Žlutá pevná látka rekrystalizovala z ethylacetátu a získala se žlutá pevná látka ve formě krystalů (1,38 g) jako očekávaný produkt, methyl-(3-nitro-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetát. Více produktu (1,20 g) se získalo z matečné tekutiny pomocí zábleskové chromatografie na silikagelu pro oddělení od O-alkylovaného vedlejšího produktu (0,334 g). Požadovaný produkt (Př. 1A) se získal s výtěžkem 80%. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,48 min., M+H4- = 263,2 pro vzorec C12H10N2O5. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). 13C NMR (101 Mhz, CDCI3): δ 44,2, 52,9, 114,2, 117,1, 124,0,
131,7, 134,8, 137,9,140,6, 154,0,167,6.
Př.č. 1B) Sloučenina Př.č. 1A (2,51 g, 9,58 mmol) se smíchala s 10% Pd na aktivním uhlí (0,51 g.0,48 mmol) ve 150 ml methanolu. Směs se míchala ve vodíkové atmosféře, která byla zajištěna pomocí gumového balónu 2 hodiny. Reakční směs se přefiltrovala a odstraěním methanolu se získala bílá krystalická pevná látka (2,06 g, y=93%) jako methy,-(3-amino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetát. (3). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,12 min., M+H = 233,1 pro vzorec C12H12N2O3. Sloučenina^ (2,04 g, 8,79 mmol) a pyridin (3,55 ml, 43,95 mmol se rozpustila v 200 ml acetonitrilu. Tato směs se zchladila na -10 °C ve směsi voda-aceton-led. Po kapkách se rychle přidal a-toluensulfonylchlorid (4,19 g, 21,98 mmol)
115 ι·'· · '· ·· Φ '· · ίΓ· Φ · • · φ ·. · · φ ' · · • φ · φφφ φ φ φ rozpuštěný ν 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchala^ fibdiny‘ód-10 °C’n’a O’*C. Během reakce produkt precipitoval z roztoku ve formě bílé pevné látky. Čistý produkt, methyl-(3-benzylsulfonylamido-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetát (Př.č. 1B) (2.92 g) se získal filtrací a promytím acetonitrilem. Více produktu (0,34 g) se získalo zpracováním filtrátu a provedením kolonové chromatografie Biotage-40 silikagel za použití 25% směsi ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,52 min., M+Na+ = 408,9 pro vzorec G19Hi8N2O5SNa. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,81 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (m,5H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). 13C NMR (101 Mhz, CDC13): δ 44,5, 52,8, 58,5, 113,3, 119,5, 120,4, 123,5, 127,2, 127,8,128,7,128,8,129,0, 129,2,130,8,135,2,157,3,167,9.
Př.č. 1C) Sloučenina Př.č. 1B (3,19 g, 8,26 mmol) se rozpustila v 50 ml THF, 30 ml MeOH a 50 ml 1 M LiOH. Směs se míchala jednu hodinu při 20 °C. Směs se zakoncentrovala pro odstranění organických rozpouštědel. Zbývající vodný roztok se okyselil na pH = 1 pomocí 1 M HC1 a pevná látka precipitovala z roztoku. Pevná látka se přečistila filtrací, promytím 1M HC1 a vodou a vysušením za vakua se získala bílá pevná látka ve formě čistého produktu (3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2H-chnolin-l-yl)octové ykseliny (Př.č. 1C) (2,98 g, výtěžek = 97%). HPLČ-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,09 min., M+Na+ = 395,2 pro vzorec Ci8Hi6N2O2 SNa. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,54 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (t, J= 87,2 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H).
Př.č. ID) Sloučenina Př.č. 1C (0,209 g, 0,56 mmol), EDC (0,140 g, 0,73 mmol) a HOBt (0,112 g, 0,73 mmol) se smíchala s 1,5 ml a směs se míchala 10 minut při 20 °C. Ke směsi se pak přidal předmíchaný roztok HC1 soli (4S)-(9Cl)-N-[[[4-amino-5-hydroxy-5-(2-thiazolyl)pentyl]amino]iminomethyl]-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonamidu (0,387 g, 0,73 mmol), a diizopropylethylaminu (0,65 ml, 3,93 mmol) v 1,5 ml DMF. Smíchaná reakční směs se míchala 45 minut při 20 °C. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a chloridu amonného a vysušila nad Na2SO4. Po odstranění ethylacetátu se zbytek přečistil kolonovou chromatografií na Biotage silikagelu a získal se product ve formě bílé pevné látky jako N-[2(S)-l(R,S)-2-[l-hydroxy-l-(2-triazolyl)]-5-[[[(4-methoxy-2,3,6-trimethyl)uslfonylamino]-iminomethyl]aminopentyl]-[3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetamid (Př.č. ID) (0,347
116
• ·· ©· • · • © ··
• · « • • · · • © • ·
• ··. • • · • · •
•
• · · • • · • · •
• · ·· ·· ···· • · • · · ·
g, y- 76%). HPLC-MS (O až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C):
retenční čas 3,75 min., M+Ha+ = 810,3 pro vzorec C37H43N7O8S3. Protože sloučenina je směs dvou diastereomerů, *H NMR a 13C NMR bylo komplexní.
Př.č. 1E) Sloučenina Př.č. ID (0,32 g, 0,395 mmol), se smíchala s 1,3-dihydro-l-hydroxy-3,3-bis(trifluormethyl)-l-oxid-l,2-benzjodoxolem (0,238 g, 0,596 mmol) v 5 ml acetonitrilu. Směs se míchala 2 hodiny při 20 °C. Pak se smíchala s 30 ml vodného roztoku 1M NaHSCb. Smíchaný roztok se extrahoval ethylacetátem a organická fáze se promyla ethylacetátem, organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a vysušily nad Na2SO4- Po odstranění ethylacetátu se zbytek podrobil kolonové chromatografii za použití 30% směsi ethylacetátu v hexanu a získal se produkt ve formě bílé pevné látky jako N-[[2(S)-2-[l-oxo-l-(2-thiazolyl)]-5-[[[(4-methoxy-2,3,6-trimethyl)sulfonylamino]iminomethyl]amino]pentyl]-(3-benzylsuIfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetamid (Př.č. 1E) (0,296 g, 93%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 4,07 min., M+H = 808,2 pro vzorec C37H4iN7O8S3. 'H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,71 (b, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,59 (s, 3H),
2,64 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 5,17 (d, J=-16,4 Hz, 1H), 5,22 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 6,47 (b, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,59 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,95 (b, 1H), 8,08 (m, 3H). 13C NMR (101 Mhz, CDCI3): δ 12,0, 15,6, 18,6, 24,2, 41,1, 46,6, 55,8, 55,9, 58,5, 66,1, 112,3, 120,3, 121,2, 123,8, 124,8,
128,5, 129,1, 129,2, 129,3, 129,6, 129,7, 129,9, 123,0, 131,9, 135,8, 136,7, 137,0, 139,0, 146,1,157,4,158,0,158,8,165,6,167,7,192,0.
Sloučenina Př.č. 1E) (0,240 g, 0,296 mmol) reagovala 5 hodin s thioanizolem (0,220 g, 1,78 mmol) a 8 ml trifluoroctové kyseliny. Po odstranění TFA se zbytek dvakrát promíchal s diethyletherem a jednou s ethylacetátem a získal se produkt bílé amorfní pevné látky, sůl N-[[2(S)-2-[l-oxo-l-(2-thiazolyl)]-5-[(amoni)iminomethyl)amino]pentyl]-(3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetamidtrifluoroctové kyseliny (0,183 g, výtěžek 87%. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,07 min., M+H* = 596,2 pro vzorec C27H29N7O5S2. *H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ 1,58 (bm, 2H), 1,67 (bm, 1H), 1,90 (b, 1H), 3,10 (bm, 2 H), 4,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 5,01 (d, J = -17,2 Hz, 1H), 5,1 (d, J = -17,2 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 6,80-7,70) (m, 115 H), 8,14 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,88 (b, 1H), 9,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 25,3, 28,0, 44,9, 48,6, 54,4, 58,0, 114,2, 119,7,
117 • ·♦ • · · « • 9 9
99
9 9
121,9, 124,8, 126,1, 128,2, 128,3, 128,7, 131,0, 135,9, 137,ί, *138,7,*144,7,’ 145
157,4,164,4, 166,8,191,4.
,4, 156,6,
Příklad 2
Př.č. 2Α) 3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)octová kyselina se spojila s benzyl-[[(4-aminomethylfenyl)iminomethyl]amino]karbamát hydrogenchloridovou solí za použití EDC, HOBt jako slučovacího činidla v přítomnosti DIEA v DMF. Tímto postupem vznikl produkt, bílá amorfní pevná látka N-[[4-[(benzylkarbonyI-amino)iminomethyl]fenyl]methyl]-(3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetamid. HPLC-MS (0 až 95% AcČN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,38 min., M+H+ = 638,3 pro vzorec C34H31N5O6S. *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,38 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,24 (m, 6 H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,45 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,65 (b, 1H), 9,09 (b, 1H).
Sloučenina Př.č. 2A) (0,118 g, 0,185 mmol), monohydrát p-toluettsulfonové kyseliny (0,035 g, 0,185 mmol) a 10% Pd na aktivním uhlí se smíchala s 5 ml methanolu. Směs se míchala 2 hodiny v atmosféře vodíku, která byla zajištěna pomocí gumového balónu. Po odfiltrování katalyzátoru a odstranění methanolu zbytek rekrystalizoval v rozpouštědle ether-methanol 2:1 a získala se bílá amorfní pevná látka N-[[4-[(amino)iminomethyI]fenyl]methyI]-(3-benzylsulfonyl-amino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetamid soli p-toluensulfonové kyseliny, (0,080 g, výtěžek 64%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,81 min., M+H+ =
504,5 pro vzorec CieHzsNsOeS. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,36 (s, 3H), 4,52 (s, 2H),
118
• * í! Λ Λ
• · · • • • » • • • ·
• ·· • • • • • •
9 · · • • • • • •
• > ·· ·· ···· • · ··»·
4,57 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,18-7,32 (m, 7H), 7,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,48-7,55. (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
Příklad 3
Př.č. 3A) Methyl 2-[3-amino-2-óxox-2H-chinolin-l-yl]acetát (9,1 g, 39,2 mmol) se míchal s Boc anhydridem (9,41 g, 43,1 mmol), triethylaminem (6 ml, 43,1 mmol) a DMAP (50 mg, 0,4 mmol) ve 200 ml DCM. Reakční směs se míchala 14 hodin při 20 °C. Reakční roztok se promyl dvakrát roztokem 1M kyseliny citrónové, třikrát roztokem uhličitanu sodného, jednou nasyceným chloridem sodným a vysušil se nad bezvodým MgSO_i. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek smíchal s methanolem. Precipitovala bílá pevná látka. Filtrací a promytím methanolem se získal čistý produkt, Př.č. 3A, ve formě bílého prášku (9,90 g, 87%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @1,0 ml/min ,@ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,85 min., M+H4 = 291,1 pro vzorec C14H15N2O5.2H NMR (400 MHz, methanol-d4): d 3,76 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,09 (d, J- 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). JC NMR (101 MHz, methanol-d4): d (ppm) 44,4, 52,5, 52,6,113,1, 118,9, 121,0, 123,3,128,4, 128,5,134,5, 153,9,157,6, 168,1.
Př.č. 3B) Sloučenina Př.č. 3A (1,09 g, 3,75 mmol) se míchala s KOH (5,2 g, 92,8 mmol) ve 30 ml vody a 30 ml methanolu. Po 3 hodinovém refluxu se reakční roztok zakoncentroval na 10 ml a okyselil koncentrovanou HCI na pH = 2. Po zchlazení na 0 °C se produkt odfiltroval, promyl vodou a vysušil za vakua. Získal se čistý produkt ve formě žlutého prášku kyseliny (0,733 g, y = 90%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 1,60 min., M+H+ = 219,1 pro vzorec CnHuNzOj. Př.č. 3C) Sloučenina Př.č. 3B (0,296 g, 1,16 mmol) reagovala s
119 «· ·· » · · 4 • · ·· ·««· ·«· ·« fenylacetaldehydem (0,21 g, 1,74 mmol) v 15 ml methanolu po dobu 10 min. K této směsi se přidal kyanoborohydrid (0,08 g, 1,28 mmol). Po dvou hodinách byla reakční směs hotová. Methanol se odstranil za sníženého tlaku a zbytek se smíchal s vodou. Po filtraci a promytí vodou se získal produkt 2-l3-(2-fenylethylamino)-2-oxo-2H-chinolin-l-yl] octové kyseliny (př.č. 3C) ve formě bílého prášku (0,225 g, 60%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,55 min., M+H = 323,2 pro vzorec C19H19N2O3. 3H NMR (400 MHz, methanol-d4): d 2,97 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,13-7,29 (m, 8H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H). *C NMR (101 MHz, methanol-d4): d (ppm) 35,9, 45,5, 46,6, 105,7,115,1,123,9, 124,5,127,0, 127,4,129,8, 133,9,137,8, 140,8,159,9,173,1.
Př.č. 3D) Sloučenina Př.č. 3D) se syntetizovala stejnou cestou jak je popsáno pro sloučeninu Př.č. 2A). Získal se bílý prášek. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,65 min., M+BC = 588,6 pro vzorec C35H34N5O4. Ή NMR (400 MHz, methanol-d4): d 2,95 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,13 -7,29 (m, 9H), 7,38 -7,41 (m, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 13C NMR (101 MHz, methanol-d4): d (ppm) 35,8, 43,7, 45,4, 46,9, 70,6, 105,8, 114,9, 124,2, 124,6, 126,0, 127,2, 127,4, 129,1, 129,6,129,7,129,8,129,9,130,0, 133,8,137,8,140,7,160,2, 170,3.
Produkt Př.č. 3 se syntetizoval stejnou cestou jak je popsáno pro sloučeninu Př.č. 2 jako sůl kyseliny p-toluensulfonové a jako amorfní pevná látka. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,18 min., M+H+ = 454,1 pro vzorec C27H28N5O2. ‘H NMR (400 MHz, methanol-d4): d 2,32 (s, 3H), 3,03 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 7,2 Hz 2H), 4,48 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,19 (d, J= 8,0 Hz, 4H), 7,26 -7,34 (m, 6H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J= 8,0 Hz, 4H), 8,72 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 13C NMR (101 MHz, methanol-d4): d (ppm) 21,3,
34,3, 43,7, 46,8, 69,6, 115,4, 122,0, 124,6, 126,9, 127,8, 128,2, 128,3, 129,0, 129,2, 129,5,
129,7,129,8, 129,9, 130,3, 131,4, 137,4, 138,9,134,8,146,7,159,5,168,2,168,3, 169,7.
120 ··· · · ·· ···· ··· ·
Příklad 4
Př.č. 4A) 2-[3-amino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl]octová kyselina (0,206 g, 0,81 mmol) reagovala s benzensulfonylhcloridem (0,172 g, ,0,97 mmol) v pyridinu čtyři hodiny. Po odstranění pyridinu zbytek rekrystalizoval v acetonu a získala se bílá krystalická pevná látka produktu, 2-[3-benzensulfonylamino-2-oxo-2H-chinolin-l-yl]octová kyselina (Př.č. 4A)(0,117 g, y = 41%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm@ 50°C); retenční čas 2,85 min., M+H+ = 359,2 pro vzorec C17H15N2O2S. *H NMR (400 MHz, aceton-dó): d 5,12 (s, 2H), 7,28 (t, J= 7,2 Hz, ÍH^ 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 -7,61 (m, 4H), 7,75 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 2H). ‘C NMR (101 MHz, aceton-d6): d (ppm) 44,8, 115,0, 120,8, 120,9, 123,9, 127,8, 128,1, 129,4, 129,9, 130,1,134,2,136,7,140,4,158,2,169,1.
Př.č. 4B) Sloučenina Př.č. 4A se syntetizovala stejnou cestou jak je popsáno pro sloučeninu Př.č. 2A za vzniku bílého prásku. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,23 min., M+H = 624,2 pro vzorec C33H30N5O6S. 'Η NMR (400 MHz, methanol-d4): d 4,45 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,38 (s, 2Hz 2H), 7,24 -7,60 (m, 14H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,94 (d, J= 7,2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, methanol-d4): d (ppm)43,7, 47,0, 70,7, 115,3, 121,7, 122,5, 124,5, 127,3,
128,4, 129,1, 129,6, 129,7, 130,0,130,1, 130,3, 134,4, 135,8, 137,2, 140,8, 147,7, 154,6,
159,3, 167,9, 169,8.
Sloučenina tohoto příkladu se syntetizovala stejnou cestou jak je popsáno pro sloučeninu Př.č. 2. Jde o amorfní špinavě bílou pevná látka soli p-toluensulfonové kyseliny. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,02 min., M+H+ = 490,1 pro vzorec C75H24N5O4S. ‘íí NMR (400 MHz, methanol-d4): d 2,34 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,46 121
7,51 (m, 6H), 7,55 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,71 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 13C NMR (101 MHz, methanol-do): d (ppm)
21.3, 43,6, 46,9, 115,1, 121,6, 124,4, 126,8, 127,9, 128,2, 128,9, 129,0, 129,5,
130.2.134.3, 137,0, 140,6, 146,6,159,2, 169,5,184,2.
129,7, 130,1,
Příklad 5
Př.č. 5A) Roztok 2-aminopyridinu (20,42 g, 217,0 mmol) v dichlormethanu 500 ml se zchladil na 0 °C a reagoval s triethylaminem (36,29 ml, 260,4 mmol) a pivaloylchloridem (28,6 ml, 227,8 mmol). Po 15 minutách se reakční směs zahřála na laboratorní teplotu a míhala přes noc. Reakční směs se nalila do ledua organická vrstva se promyla nasyceným NaHCCb (vodný roztok) a vysušilanad Na2SO4. Těkavé komponenty se odstranily a vy izoloval se hnědý olej. Krystalizací s hexanem se získalo 31 g N-(pyrid-2-yl)-2,2-dimethylácetamidu (Př.č.5A) ve formě bílých krystalů s 80% výtěžkem. Odkazy: Turner, J.A. J.Org. Chem. 1983,48,3401.
Př.č. 5B) Roztok z Př.č. 5A (2,00 g, 11,23 mmol) v THF (115 ml) reagoval při -78 C s n-BuLi (14,1 ml, 28,10 mmol 2,0 M roztoku v hexanu). Reakční směs se zahřála na 0 °C a míchala 2 hodiny. Reakční směs se opět zchladila na -78 °C a reakce se zastavila DMF (2,18 ml, 28,10 mmol). Reakční směs se zahřála na laboratorní teplotu a míchala se pře noc. Reakční směs se nalila do suspenze ledu a 6M HCI a okyselená směs se míchala 15 minut. Organická vrstva se oddělila (odlila) a vodná vrstva se zneutrálizovala K2CO3 a extrahovala etherem (3 x 100 ml). Smíchané organické vrstvy se promyly vodou, fyziologickým roztokem a vysušily nad MgSO-t· Po filtraci a odstranění těkavých látek se vyizoloval žlutý olej, který ztuhnul během stání.
i o o ' · 4 ♦ · · · · <· « * · '· · to to to to to · · ··· ·· toto ···· «· ····
Vyizolovalo se 1,23 g (53%) produktu Př.č. 5B. Odkazy: Turner, J.A. J.Org. Chem. 1990,
55, 4744.
Př.č. 5C) Směs Př.č. 5B) (0,62 g, 3,01 mmol) se refluxovala s 3M HC1 (30 ml) přes noc. Reakční směs se pak zchladila na laboratorní teplotu, a promyla etherem (2 x 50 ml). Organická vrstva se odstranila. Vodná vrstva se zneutralizovala K2CO3 a extrahovala etherem (4 x 50 ml). Smíchané organické vrstvy se vysušily nad K2CO3, přefiltrovaly, zakoncentrovaly a získal se 2-aminopyrídinkarboxaldehyd (Př.č. 5C) ve formě žlutého oleje (0,36 g), který během stání ztuhnul. Surová látka se použila bez dalšího přečištění. Odkazy: Moormann, A. E.: Yen, C. H.: Yu, S. Syn. Commun. 1987,
77, 1695.
Př.č. 5D) Směs kyseliny hippurové (0,54 g, 3,01 mmol) se zahřívala s anhydridem kyseliny octové (30 ml) na 80 °C. Po 2h byla reakční směs homogenní. Horká reakční směs reagovala s roztokem z Př.č. 5C (0,37 g, 3,01 mmol) v acetanhydridu. Po následovném 16 hodinovém míchání se reakční směs stala homogenní. Těkavé látky se odstranily za vakua a precipitát se odfiltroval. Filtrační koláč se promyl etherem (3 x 30 ml), a vyizolovalo se 0,36 g 3-benzamido-2-oxo-2H-l,8-naftyridinu (Př.č. 5D) ve formě žlutohnědého prášku s 45% výtěžkem: ’H NMR (300 MHz, d-DMSO): d 12,77 (s, 1H),
9,47 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,45 (d, J= 3,42 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,95 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,66 - 7,45 (m, 3H), 7,28 (dd, Ji = 4,6 Hz, J2 = 4,8 Hz 1H), 13C NMR (75 MHz, CDCI3): d 165,8,159,4,149,2, 146,6, 136,6, 134,3, 133,0, 130,3, 129,61 (2C), 129,58, 127,9, 120,2,119,8,115,7; HRMS (El) vypočteno pro Ci5HnN3O2- 266,0930, skutečná hodnota - 266,0939.
Př. 5E) Roztok Př.č. 5D (0,072 g, 0,271 mmol) v DMF (5 ml) se zchladil na 0 °C a pomalu se přidal NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,013 g, 0,325 mmol). Po 5 minutách se po kapkách pomocí stříkačky přidal bromacetát. Rekční směs se zahřála na laboratorní teplotu a míchala se až do okamžiku, kdy podle TLC nezůstala žádná výchozí látka. DMF se odstranil za vakua a zůstal žlutý zbytek. Zbytek se rozmělnil ve vodě a promytím vodou a hexanem se získalo 0,062 g methyl 2-[3-benzamid-2-oxo-2H-l,8-naftyridin-l-yl]acetátu (Př.č. 5E) s 68% výtěžkem: JH NMR (400 MHz, CDCI3) d
9,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 3H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, CDCb) d 168,8,166,1, 159,0, 148,0, 145,5, 136,5, 134,0, 132,6, 129,12, 129,11, 129,08, 128,8, 127,4, 119,8, 119,0,
116,7, 52,7, 43,2; HRMS (El) vypočteno pro C18H15N3O4- 338,1156, skutečná hodnota -338,1141.
123
Př. 5F) Roztok Př.č. 5E (0,053 g, 0,157 mmol) v THF a methanolu (3:2, 5 ml) reagoval s 1,0 M LiOH (vodný roztok). Rekční směs se míchala přes noc. Směs se zakoncentrovala kvůli odstranění těkavých složek. Výsledný vodný roztok se okyselil 1N HC1 a pevná látka precipitovala z roztoku. Po filtraci se filtrační koláč promyl 1N HCI a vodou a získalo se 0,038 g 2-[3-benzamid-2-oxo-2H-l,8-nafthydrin-l-yl]octové kyseliny (Př.č. 5F) ve formě bílé pevné látky s 74% výtěžkem: *H NMR (400 MHz, rf-DMSO) d
9,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 3H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 13,10 (br, s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,51 - 8,50 (m, 1H), 8,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,62 -7,51 (m, 3H), 7,36 -7,32 (m, 1H), 5,14 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, rf-DMSO) d 169,9, 166,0, 158,7, 148,8,145,9, 137,5, 134,0, 134,2, 133,0, 129,5 (2C),
120.4, 120,2, 116,2, 43,5; HRMS (El) vypočteno pro C17H13N3O4 - 324,1004, skutečná hodnota - 324,098.
Př.č. 5G) Roztok Př.č. 5F (0,099 g, 0,30 mmol) v 3 ml DMF reagoval s N-hydroxybenzotriazolem (0,054 g, 0,40 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (0,076 g, 0,40 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (0,37 ml, 2,14 mmol). Výsledná směs se pak míchala 15 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs pak reagovala s 4-(N-Cbz-amidino)benzylaminem (0,127 g, 0,40 mmol) jako roztok v DFMF (3 ml). Výsledná reakční směs se pak míchala 18 hodin. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát, nasycený NH4CI (vodný roztok) a solanku. Organický roztok se vysušil. (NÍI2SO4), přefiltroval a zakoncentroval. Produkt (Př.č. 5G) se vyizoloval ve formě bílé pevné látky a surový produkt se použil v dalším kroku bez dalšího přečištění: HRMS (El) vypočteno pro C33H28N6O5- 589,2178, skutečná hodnota 589,2199.
Roztok Cbz-amidinu (Př.č. 5G) (0,090 g, 0,15 mmol) v 6 ml methanolu a 1 ml 4M HCI v dioxanu reagoval naráz s 25 mg 10% Pd/C. Výsledná reakční směs se míchala 18 hodin v atmosféře vodíku (172,25 kPa). Po filtraci reakční směsi přes celitovou podušku se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. Pomalý přídavek 1M HCI precipitoval čistý produkt podle vynálezu veformě bílé pevné látky: *H NMR (400 MHz, </-DMSO) d
9.52 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 8,91 - 8,83 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,53 - 8,52 (m, 1H), 8,27 (d, J=
7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,63 -7,61 (m, 1H), 7,56 7.52 (m, 2H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, </-DMSO) d 167,7, 166,0, 165,9, 159,0, 148,6, 146,4, 146,2,
137.4, 134,2, 133,1, 129,6, 128,9, 128,8, 127,93 (2C), 127,88 (2C), 127,0, 120,21, 120,16, • 999
116,5, 72,9, 60,9, 44,8, 42,4; HRMS hodnota - 455,1840.
Další substituvoané .9- ·· 9 · 9» 99 > · · · 9 9 · · * * • · · 9 9 '9 9 9 •9 99.9 9 9 · 9 '· '· · · 9 9 9 «9 ♦· ·9 9 9 9 9 (El) vypočteno pro C25H22N6O3 - 455,1832, skutečná
N-[substituovaný]-(3-benzylsuIfonylamino-2-oxo-2Hhcinolin-l-yl)acetamidy mohou být připraveny odborníky v tomto oboru za použití metod podobných výše uvedeným. Tyto acetamidy jsou uvedeny v příkladové tabulce 1,
Příkladová tabulka 1. N-[substituované]-(3-benzylsulfonylamino-2-oxo-2Hchinolin-l-yl)acetamidy
Přiklad číslo Y5
6 2-[4-Aminophenyl]ethyi
4-axnůiobuiyl
8 5-asúnopeotyl
9 6-(NN-<Íunethylamino)bexyI
10 4-Aminomethylbenzyi
11 3-Ammomethylbeozyl
12 3-[Imidaz»-l-yl}propyl
13 2-(lmidazo-5-yl)ethyi
14 ~ 2-lPyrid-3-yiJeAyl
15 3-{N-Mtíhytpiperidio-4-yl]propyi
16 4-Aminobenzyl
125
Pyridonové analogy podle vynálezu mají obecnou strukturu uvedenou na obr. 2.
Obr. 2. Obecná struktura pyridinových amalogů.
Obecná cesta syntézy je zobrazena ve schématu 3, kde substituenty jsou definovány. Tyto sloučeniny jsou uvedeny v příkladech 17 až 23.
ιχ,υ οχ
Schéma 3: Obecná syntéza pyridonů
• · ·♦ • · · • · · 9 9
9 9
9 ·' · · • · 1
9 «4
Příklad 17
amino]iminomethyl]amino]pentyl]-6-(2-fenylethyI)-2-oxó-3-[[(fenylmethyl)sulfonyl]aminoJ-l(2H)-pyridinacetamid (0,084 g, 0,098 mmol) reagoval s 1,3-dihydro-l-hydroxy-3,3-bis(trifluormethyl)-l-oxid-l,2-benzjodoxolem (0,0588 g, 0,147 mmol) v 1 ml acetonitrilu. Oxidační proudukt byl získán podobným postupem přípravy jako u Př.č. 1E. Oxidační proudkt reagoval 6 hodin s thioanizolem (0,073 g, 0,59 mmol) a 3 ml trifluoroctové kyseliny. Po odstranění TFA se zbytek rozmělnil v etheru. Přečistil se preparativní C-18 reverzní kolonovou HPLC za použití gradientu 5% - 95% acetonitril v H2O v přítomnosti 0,1% TFA po dobu 30 minut a získal se produkt, sůl N-[[2(S)-2-[l-oxo-l-(2-thiazolyl)]-5-[[[(amino)iminomethyl]amino]-l(2H)-pyridinacetamid trifluoroctové kyseliny ve formě bílé amorfní pevné látky (0,0232 g, y = 31%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,43 min., M+H* = 650,2 pro vzorec C31H35N7O5S2.
Příklad 18
Tato sloučenina, sůl N-[[2(S)-2-[l-oxo-l-(2-thiazolyl)]-5-[(amino)iminomethyl)-amino]pentyl]-6-methyl-2-oxo-3-[[(fenylmethyl)sulfonyI]amino]-l(2H)-pyridinacetamid trifluoroctové kyseliny se připravila podobně jako v příkladu 1. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,69 min., M+H* = 560,3 pro vzorec C24H29N7O5S2.
128 • ·· ·· 99 ·· 99 * · · · · · ·. · · • · · · ·· ·« 99
Příklad 19
Sloučenina soli N-[[4-(amino)iminomethyl]fenyl]methyl]-6-(2-fenylethyl)-2-oxo-3-([(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-l(2H)-pyridinacetamid p-toluensulfonové kyseliny se připravila podobně jako v příkladu 2 za použití 6-(2-fenylethyl)-2-ttw-3-[[(fenyImethyl)sulfonyl]amino]-l(2H)-pyridinoctové kyseliny jako výchozí látky. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,23 min., M+H* = 558,5 pro vzorec C30H31N5O4S. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,36 (s, 3H), 2,92 (bm, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,87 9s, 2H), 6,10 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,26 - 7,31 (m, 8H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příklad 20
Tato sloučenina, sůl N-[[4-(amino)iminomethyl]fenyl]methyl]-6-(2-fenylethyl)-2oxo-3-[[(fenylmethyl)sulfonyI]amino]-l(2H)-pyridinacetamid p-toluensulfonové kyseliny se připravila podobně jako v příkladu 2 za použití 6-methy,-2-í>x6>-3-[[(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-l(2H)-pyridinoctové kyseliny jako výchozí látky. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 2,41 min., M+H =
468,1 pro vzorec CzsHzsNgOjS. ‘li NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),
4,43 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,15 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 8H), 7,56 (d,
129
9 9 ·>'» » (· · * · · ·
J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 1H).
·· ·»··
8,0 Hz, 2H), 8,70 (b, 1H), 9,19 (b,
Příklad 21
Tato sloučenina se připravila podobně jako v příkladu 2 za použití 6-(2-fenyl)-2-exo-3-[[(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-l(2H)-pyridinoctové kyseliny jako výchozí látky a ejjím sloučením s 4-[l-(N,N-bis-Boc-amino)piperidinyl]methylaminu. Produkt po sloučení reagoval s 4N HC1 v dioxanu za vzniku produktu. Sloučenina se přečistila C-18 HPLC s reverzní fází a získal se konečný čistý produkt. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,10 min., M+H* = 565,6 pro vzorec C29H37N6O4S.
Příklad 22
Tato sloučenina se připravila podobně jako v příkladu 2 za použití 6-methyl-2-oxo3-[[(fenylmethyl)sulfonyl]amino]-l(2H)-pyridinoctové kyseliny jako výchozí látky a jejím sloučením s 4-[l-(N,N-bis-Boc-amino)piperidinyl]methýlaminem. Produkt po sloučení reagoval s 4N HC1 v dioxanu za vzniku produktu. Sloučenina se přečistila C-18 HPLC s reverzní fází a získal se konečný čistý produkt. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,42 min., M+H* = 475,3 pro vzorec C22H31N6O4S.
130 ,'ί ,*·. .··..·*. .··..··.
• ·· · 0 · · · · ······ 0 · · 0 · »00 »00 0 0 0 ··» ··' ··· 0000 00' 0000
Jedna podtřída pyridonových analogů má heteroarylovou skupinu substitující pyridinový kruh na 5. nebo 6. pozici. Schéma 4 zobrazuje postup přípravy, heteroarylových substituovaných pyridonu. Postup přípravy je uveden v příkladu 23 pro přípravu 6-substituované pyridylové skupiny ačkoli je snadno zřejmé, že postupem popsaným níže je možné připravit široké spektrum substituovaných pyridinů a mohou být tak zavedeny jiné 5 a 6 členné heteroarylové skupiny.
131
Př.č. 23A) Jeden ekvivalent komerčně dostupného 4-;acetylpyridinu reagoval s třemi ekvivalenty Ν,Ν-diemethylformamiddimethylacetalu při refluxu v acetonitrilu po dobu 12 hodin. Po odstranění rozpouštědlaa přebytku N,N diemethylformamiddimethylacetaiu se zbývající žlutá pevná látka rozpustila v DMF. K tomuto roztoku se přidal jeden ekvivalent kyanoacetamidu a dva ekvivalenty methoxidu sodného. Výsledná směs se zahřívala 5 hodin při 100°C. Po zchlazení se reakční směs smíchala s vodou a okyselila HCI na pH = 5. Výsledný žlutý precipitát se odfiltroval, pro myl vodou, vysušil za vakua a získal se tak produkt Př.č. 23A ve formě žluté pevné látky.
Př.č. 23 B) Sloučenina Př.č. 23A) se zahřívala 12 hodin s jedním dílem 48% vodného roztoku Hbr a dvěma díla kyseliny octové. Směs se pak zchladila, smíchala s vodou a pH se upravilo na 5. Získal se světle žlutý precipitát. Tento precipitát se odfiltroval, promyl 1N HCI a vodou, vysušil za vakua a získal se tak produkt Př.č. 23B ve formě špinavě bílé pevné látky.
Př.č. 23C) Sloučenina Př.č, '23B reagovala s 1,1 ekvivalentem DPPA, 1 ekvivalentem triethylaminu v dioxanu při refluxu dvě hodiny. Ke směsi se přidalo pět ekvivalentů t-butanolu a směs pak refluxovala přes noc. Po odstaranění rozpouštědla se zbytek zpracovával standardním postupem ve vodném prostředí. Zbytek se pak přečistil kolonovou chromatografií na siliakgelu a získala se sloučenina Př.č. 23C.
Př.č. 23D) Sloučenina Př.č. 23C se smíchala s jedním ekvivalentem hydridu sodného v DMF a následně jedním ekvivalentem methylbromacetátu. Po 12 hodinovém míchání při teplotě prostředí, reakce probíhala standardním prostředí. Produkt Př.č. 23D) se přečistil kolonovou chromatografií na siliakgelu.
Př.č. 23E) Sloučenina Př.č. 23D reagovala 1 hodinu s 50% TFA v dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla a TFA se zbytek rozpustil v THF s jedním
132 ekvivalentem triethylaminu. K tomuto roztoku se přidal * jeden* ekvivalent fenylacetaldehydu a dva ekvivalenty triacetoxyborohydridu. Po 12 hodinovém míchání se reakce zastavila přídavkem vodného chloridu amonného. Standartním postupem s vodným roztokem a kolonovou chromatografii na silikagelu se získal požadovaný produkt Př.č. 23E.
Př.č. 23F) Sloučenina Př.č. 23E reagovala s 1M LiOH vpoměru 1:1:1 - THF, methanol a voda po dobu půl hodiny. Směs se pak okyselila IN HC1, organické rozpouštědlo se odstranilo a vznikl precipitát. Precipitát se odfiltroval, promyl vodou a vysušením za vakua se získal požadovaný produkt Př.č. 23F. Sloučenina Př.č. 23F reagovala s jedním ekvivalentem EDC a HOBt za přítomnosti tří ekvivalentů diizopropylethylaminů v DMF po dobu 10 minut K reakční směsi se pak přidal jeden ekvivalent 4-aminomethylbenzamidinu, chráněný Cbz na amidinu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě prostředí se reakční směs zpracovala standartním postupem a prosukt Př.č. 23G se přečistil kolonovou chromatografii na silikagelu.
Sloučenina Př.č. 23G se rozpustila v methanolu za přítomnosti 5 ekvivalentů HC1 a 5% ekvivalentem 10% Pd/C. Směs se míchala pět hodin v atmosféře vodíku (při atmosferickém tlaku). Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získal čistý produkt sloučeniny 23.
Podobnými postupy je možné připravit 5-substituované pyridony, jak je uvedeno v příkladech 24 a 25.
Příklad 24
Př.č. 24A) 3-nitro-2-hydroxylpyridin (49,5 g, 0,35 mol) se míchal 24 hodin s 10% Pd/C (4,21 g, 4 mmol) v 500 ml ethanolu za atmosferického tlaku vodíku zavedeného pomocí balónu. Po přefiltrování přes celitovou podušku 545 a odstranění ethanolu se získala hnědá pevná látka ve formě čistého produktu, 3-aminopyrid-2-on (38 g, 97%).
HPLC-MS (O až 30% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 0,097 min., M+H+ = 111,1 pro vzorec C5H7N2O.
Př.č. 24B) Sloučenina Př.č. 24A (27,25 g, 0,248 mol) reagovala 4 hodiny s Boc anhydridem (59,47 g, 0,272 mol), triethylaminem (52 ml, 0,372 mol) a DMAP (1,5 g, 12,4 mmol) v 500 ml DCM. Po zpracování vodného roztoku a odstranění rozpouštědla se zbytek aplikoval na krátkou silikagelovou kolonku za použití 40% ethylacetátu v. hexanu jako elučního činidla a získal se surový produkt (28 g, 56%). Rekrystalizací z acetonu se získal čistý produkt, 3-(N-Boc-amino)pyrid-2-on ve formě bílé krystalické pevné látky. HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 2,39 min., M-Boc + H = 111,1 pro vzorec C5H7N2O. *H NMR (400 MEL·, CDCb): d 1,52 (s, 9H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 12,86 (b, 1H), *H NMR (101 MHz, CDC13): d 28,2, 80,8, 107,7,
121,8,125,2,129,7,152,7,158,8.
Př.č. 24C) Sloučenina Př.č. 24B (13,58 g, 64,6 mmol) se míchala 18 hodin s.Njodsukcinimidem (21,8 g, 97 mmol) v 250 ml dichlormethanu za laboratorní teploty. Po filtraci za účelem odstranění vedlejšího produktu sukcinimidu se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se palikoval na silikagel a zpracoval mžikovou chroamtografií a získal se produkt ve formě hnědé pevné látky, 3-(N-Boc-amino)-5jodopyrid-2-on, (17,3 g, 80%). HPLC-MS (0 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): retenční čas 3,22 min., M + Na+ = 359,0 pro vzorec CioHnE^CbNa.
Př.č. 24D) Sloučenina Př.č. 24C (9,62 g, 28,6 mmol) reagovala s hydridem sodným (1,71 g, 42,9 mmol) 60% v minerálním oleji ve 200 ml THF po dobu 10 minut. K této směsi se přidal methylbroamcetát (4,33 ml, 45,8 mmol). Výsledná struktura se míchala 1 hodinu za laboratorní teploty. Po odstranění THF se zbytek promyl hexanem pro odstranění minerálního oleje. Pak se rozdělil mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyla třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vysušila nad bezvodým MgSO.». Po odstranění rozpouštědla se získal produkt ve dormě amorfní pevné látky, methyl 2-[3-(N-Boc-amino)-5-jod-2-oxopyrid-2-yl]acetát (11,1 g, 95%).
Př.č. 24E) 3-pyridyl boritá kyselina (2,0 g, 4,93 mmol) se rozsuspendovala v 80 ml toluenu a zě směsi se odstranil plyn probubláním dusísku po dobu 10 minut Tetrakis-(trifenyl)fosfin paladium (0,54 g, 0,46 mmol) se rozpustilo v odplyněné směsi 20 ml toluenu a 50 ml metahanolu. V dusíkové atmosféře se k roztoku borité kyseliny přidal roztok katalyzátoru, k této výsledné směsi se přidala sloučenina Př.č. 24D (3,80 g,
134
0 0 0 0 0 0-000 · ··· 0 0 0 0 0 0 000 00 00 0000 0· 0000
9,31 mmol) v 25 ml methanolu a následně 22 ml 2M Na2CO3. Reakční roztok se zahříval
2,5 hodiny k refluxu. Pak se zchladil na laboratorní teplotu, smíchal se s 10 ml 2,5 M NaOH a půl hodiny se míchal. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustil v methanolu a pH roztoku se upravilo 1M HC1 na 6. Po odstranění veškerého rozpouštědla se zbytek absorboval na silikagelu a proběhla mžiková chromatografie na silikagelu a použití 5% methanolu v DCM jako elučního činidla. Čistý produkt, methyl
2-[3-(N-Boc-amino)-5-jod-2-oxopyrid-2-yl]acetát Př.č. 24E) ve formě amorfní bílé pevné látky (1,01 g, 57%). HPLC-MS (5 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ °C): retenční čas 1,89 min., M+H+ = 346,0 pro vzorec C17H19N3O5. rH NMR (400 MHz, CDCb): d 1,53 (s, 9H), 4,82 (s, 2H), 7,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
8,36 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), nC NMR (101 MHz, CDCI3): d 28,0, 50,9, 81,6, 113,8, 117,3, 126,5, 128,9, 130,4, 136,4, 139,8, 140,4, 140,6,152,7,156,6,169,0.
Z výchozího meziproduktu Př.č. 24E se sloučenina konečného inhibitoru syntetizovala podobným způsobem jak je popsáno v dalších příkladech a postupech popsaných výše.
Příklad 25
Př.č. 25A) 3-nitrobenzenboritá kyselina (1,41 g, 8,43 mmol) se rozsuspendovala v 50 ml dioxanu a ze směsi se odstranil plyn probubláním dusíku. Tetrakis-(trifenyl)fosfin paladium (0,406 g, 0,35 mmol) se rozpustilo v 10 ml dioxanu a přidalo k roztoku kyseliny borité v dusíkové atmosféře. K této směsi se přidala sloučenina Př.č. 24D (2,87 g, 7,03 mmol) a 7 ml 2M roztoku fosforečnanu draselného. Reakční roztok se zahříval 3 hodiny k refluxu. Po odstranění dioxanu se zbytek rozdělil mezi ethylacetát a vodný nasycený chlorid amonný. Organická vrstva se promyla vodným nasyceným roztokem
135 » ·» » » · · 9 v · • ·· * · · · · ' · · ·· · > · · a · • · · · · · « « v ··· ·· a· ···· ia chloridu amonného a vysušila nad síranem sodným. Čistý produkt se vyizoloval mžikovou chromatografií na silikagelu a získala se žlutá krystalická pevná látka (1,13 g, 40%). Produkt, methyl 2-[3-(N-Boc-amino)-5-(3-nitrofenyl)-2-oxopyrid-2-yl]acetát pak vykazoval jeden pík na LC-MS. Jde však o směs dvou izomerů s poměrem 2,8 až 1 podle 'H NMR a 13C NMR. Jeden z izomerů má nitroskupinu na stejné straně jako Boc amino skupina, druhý na opačné straně. Hodnoty NMR se týkají pouze převládajícího izomeru.n HPLC-MS (5 až 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50 °C): retenční čas 3,74 min., M+Na+ = 426,3 pro vzorec Ci9H2iN3O7Na. *H NMR (400 MHz, ····
CDCI3): d 1,50 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 8,36 (s, 1H),
Z výchozího meziproduktu Př.č. 25A se sloučenina konečného inhibitoru syntetizovala podobným způsobem jak je popsáno u dalších příkladů postupy popsanými výše.
Přípravu sulfonylových analogů pyridonu podle vynálezu, kde sulfonyl nahrazuje karbonylovou skupinu N-l acetamidové části řetězce je. možné provést použitím obecného postupu ve schématu 3. příklad 26, specifický příklad sulfonamidu podle vynálezu, se syntetizuje podle obecného postupu Schématu 5:
. - 136 • · · · ·· · ··. *·· ·· ·· ·«·· ·· ··«·
Schéma 5: Příprava pyridon alkyl sulfonamidů
Boc-HN
Boc-HN
137 • 9 • »· » « to····· « • · · · · β ···, ·· ·· «a· • · · • · · • · · «· ♦···
Příklad 26
Sloučeninu Př.č. 26C) je možné připravit použitím stejné metody jak je popsáno v Příkladu 23 pro sloučeniny Př.č. 23A, Př.č.. 23B a Př.č. 23C.
Př.č. 26D) Sloučenina Př.č. 26C reagovala s 1,1 ekvivalentem NaH a 1,5 ekvivalentem brommethansulfonátu sodného v DMF přes noc. Reakce se zastavila zředěním voodu a přídavkem 1N HC1 pro úpravu pH roztoku na 3 a precipitaci produktu. Surový produkt se získal filtrací a promytím vodou a etherem. Čistý produkt Př.č. 26 D se dále přečistil rekřystálizací z ethanolu.
Př.č. 26E) Sloučenina Př.č. 26D reagovala s 50% TFA v dichlormethanu 1 hodinu. Po odstranění rozpouštědla a TFA se zbytek rozpustil v THF/methanolu s jedním ekvivalentem triethylaminu, K tomuto roztoku se, přidal jeden ekvivalent fenylacetaldehydu a dva ekvivalenty triacetoxyborohydridu sodného. Po 12 hodinovém míchání se reakce zastavila přídavkem vodného chloridu amonného. Standartním zpracováním vodného roztoku a chromatografií na koloně se silikagelem se získal požadovaný produkt Př.č. 26E.
Př.č. 26F) Sloučenina Př.č. 26E reagovala půl hodiny s jedním ekvivalentem PCls· K reakční směsi se pak přidal jeden ekvivalent 4-aminomethylbenzamidinu chráněný Cbz v amidinu a pak pět ekvivalentů pyridinu. Směs se míchala 12 hodin. Reakční směs se zpracovala standartním postupem a přečištěním chromatografií na koloně se silikagelem se získal požadovaný produkt Př.č. 26F.
Sloučenina 26 se připravila z Př.č. 26F postupem použitým pro sloučeninu 23 v příkladu 23.
Příprava methylenových analogů pyridonu podle vynálezu, kdy methylen nahrazuje karbonylovou skupinu N-l ácetamidového bočního řetězce je možné provést použitím specfických změn obecného postupu ve schématu 3. Příklad 27, specifický příklad ethylenaminu podle vynálezu, je možné syntetizovat podle specifického schématu 6.
138
Schéma 6: Příprava etyien pyridinových analogů (CH^fcCHN(CHg)2
2-Kyanoaeetatnid
H
HSr/AcOH Reflux, 12 h
Boc
I.NaH
Z BíCH2-CO2CH3
1. DPPA/TEA/Dioxan
2. t-BuOH, raflux
0 1.TFA2, B-CHO
CO2CH3
NH-CtJZ
Příklad 27
Př.č. 27A) K etherovému roztoku pyridinylacetátu s přidanou B-A skupinou se přidal diizobutylaluminium hydrid (5 ekvivalentů) při -78 °C. Po 30 minutovém míchání se přidal methanol pro zastavení reakce. Výsledná směs se nalila dó nasyceného vodného roztoku Řochellovy soli. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethyletherem. Smíchaný extrakt se vysušil nad MgSO4 a rozpouštědlo se odpařilo dosucha. Zbytek se podrobil kolonové chromatografii na silikagelu a získal se čistý produkt aldehydu (Př.č. 27A).
Př.č. 27B) Sloučenina Př.č. 27A se smíchala s jedním ekvivalentem Cbz chráněného 4-amidinobenzylaminem a dvěma ekvivalenty triacetoxyborohydridu sodného v THF. Reakční směs se zpracovala standartním postupem. Produkt Př.č. 27B se přečistil kolonovou chromatografii na silikagelu.
Sloučenina Př.č. 27B nejprve reagovala s 4M HC1 v dioxanu po dobu 4hodin. Po odstranění dioxanu se zbxtek rozpustil v methanolu za přítomnosti 5 ekvivalentů HCI a 5% ekvivalentu 10% Pd/C. Směs se míchala pět hodin v atmosféře vodíku (při atmosferickém tlaku). Po filtraci a odstranněí rozpouštědla se získala sloučenina čistého produktu.
Jiná podtřída pyridinových analogů má obecnou strukturu uvedenou na obrázku
3. Substituenty jsou definovány. Z° může být heteroatom, jako například S, O, N nebo jiné. Syntéza podtřídy pyridinových analogů je uvedena na příkladu syntézy v příkladu 28 a shrnuta ve schématu 7.
140
Obr. č. 3
Schéma 7: Příprava Ζ’-Q analogu pyridonů
O
ΞΟΟίΟθνΟίΞΑ
141
·· ····
Příklad 28
Př.č. 28A) Komerčně dostupná sloučenina 2-amino-3-nitro-6-chlorpyridinu reagovala s jedním ekvivalentem fenylthiolu za přítomnosti uhličitanu sodného v DMF při 80°C. Po dokončení reakce se reakční směs smíchala s vodou. Filtrací se získal surový produkt Př.č. 28A, který je možné přečistit rekrystalizací z metahnolu.
Př.č. 28B) Sloučenina Př.č. 28A se rozpustila v 12M H2SO4 a roztok reagoval s vodným roztokem NaNO2 (3 ekvivalenty) nejprve při 0 °C a pak při 100 °C. Zředěním s vodou precipitoval produkt. Filtrací a promytím voodu se získal surový produkt př.č. 23B, který je možné přečistit rekrystalizací z etahnolu.
Př.č. 28C) Sloučenina Př.č. 28B se smíchala s jedním ekvivalentem hydridu sodného v DMF a následně jedním ekvivalentem methylbroamcetátu. Po 12 hodinovém míchání při teplotě prostředí se reakční směs zpracovala standartním postupem. Produkt Př.č. 28C se přečistil chromatografií na koloně se siliakgelem.
Př.č. 28D) Sloučenina Př.č. 28C se rozpustila v methanolu v řítomnosti 5% ekvivalenetu 10% Pd/C. Směs se pak míchala v atomosféře vodíku (při atmosferickém tlaku) půl hodiny. Po filtraci a odstanění rozpouštědla se získala sloučenina př.č. 28D ve formě čistého produktu.
Sloučeninu příkladu 28 je možné připravit z př.č. 28D podobným způsobem jak je popsáno u přípravy sloučenin Pč.č. 23E, př.č. 23F, Př.č. 23G a 23.
Sloučeninu vzorece (I) podle vynálezu obsahující hydroxyl, thiol a amino funkční skupinu je možné přeměnit na široké spektrum derivátů. Odvozenou sloučeninu vzorce (I) je možné případně získat prvním odvozením jednoho nebo více meziproduktů v postupu přípravy před další přeměnou odvozeného meziproduktu na sloučeninu vzorce (Γ). Hydroxylová skupina ve formě alkoholu nebo fenolu může být snadno přeměněna na ester karboxylové, sulfonové, karbámové, fosfonové a fosforečné kyseliny. Acylace za
142 • · · · · · · · · 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · ’ · · ·· 99 9999 99 9999 tvorby esteru kyrboxylové kysleiny je dobré použít vhodnou acylační látku, jako například anhydrid alifatické kyseliny nebo chlorid kyseliny, odpovídající anhydrid arylu nebo heteroarylu kyseliny a chloridu kyseliny je též možné použít. Tyto reakce se obecně provádí za použití amino katalyzátorů, jako například pyridinu v inertním rozpouštědle. Podobně, estery karboxamové kyseliny /uretany) je možné získat reakcí hydroxy skupiny s izokyanátem a karbamoyl chloridem. Estery sulfonátu, fosfonátu a fosfátu je možné připravit použitím odpovídajícího chloridu kysleliny a podobných látek. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají přítomnu nejméně jednu thiolovou skupinu, mohou být přeměněny na odpovídající analogy thioesterových derivátů, kdy alkoholy a fenoly používají stejná činidla a srovnatelné reakční podmínky. Amidy karboxylových kyselin je možné připravit použitím odpovídajících anhydridů chloridu kyseliny v reakčních podmínkách podobným pro reakci s alkoholem a fenolem. Ureu odpovídajícího primárního a sekundárního aminu je možné připravit z izokyanátu přímo a karbamoylchloridu za přítomnosti kyselého nosiče, jako například triethylaminu nebo pyridinu. Sulfonamidy je možné připravit z odpovídajícího sulfonylchloridu v přítomnosti vodného hydroxidu sodného nebo terciárního aminu. Vhodné postupy a metody přípravy těchto derivátů je možné nalézt v House’s Modern Synthetic reactions, W.A. Benjamin, lne., Shriner, Fuson a Courtin v The Systematic Identification of Organic Compounds, 5th Edition, John Wiley § Sons a Fieser v Reagents for Organic Synthesis, ročník 1, John Wiley § Sons. K odvození hydroxyl, thiol a aminosloučenin obecného vzorce I je možné použít široké spektrum dostupných komerčních látek nebo látek uvedených v odkazech, které jsou zahrnuty zde v odkazech.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují hydroxyl, thiol a amino funkční skupiny, které mohou být alkylovány na široké spektrum derivátů. Alkylované sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně získány první alky lácí jednoho nebo více meziproduktů v postupu přípravy před další transformací alkylovaného meziproduktu na sloučeninu obecného vzorce I. Hydroxylová sloučenina obecného vzorce I může být snadno přeměněna na ethery. Je možné snadno provést alkylaci za tvorby etheru za použití vhodného alkylačního činidla, jako například alkylbromidu, alkyljodidu nebo alkylsulfonátu. Může být též použit odpovídající aralkyl, heteroaralkyl, alkoxyalkyl, aralykloxyalkyl á heteroaralkyloxyalkylbromid jodid a síran. Tyto reakce se obecně provádí za použití alkoxid tvořícího činidla, jako napříkald hydridu sodného, t-butoxidu draselného, amidu sodného, amidu lithného a n-butyllithia za použití inertního polárního rozpouštědla, jako napříkald DMF, DMSO, THFa
143 • · ···.··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···· podobných srovnatelných rozpouštědel, amino katalyzátoru jako například pyridinu v intertním rozpouštědle. Sloučenina obecného vzorce I, která má nejméně jednu thiol skupinu může být přeměněna na odpovídající thioetherový analog derivátu za použití stejných činidel jako u alkoholů a fenolů a srovnatelných reakčních podmínek. Sloučeniny vzorce (I), které mají nejméně jednu primární, sekundární nebo terciární amino skupinu, mohou být přeměněny na odpovídající sekundární, terciární nebo kvartérní amoniový derivát. Kvartérní amonioyé deriváty je možné připravit použitím odpovídajících bromidů jodidů a síranových analogů, které byly použity s alkoholy a fenoly. Podmínky zahrnují reakci aminu zahřátím s alky lačním činidlem se stechimetrickým množstvím aminu (to znamená jeden ekvivalent s terciárním aminem, dva se sekundárním a tři s primárním). S primárními a sekundárními aminy se používají dva nebo respective jeden ekvivalent kyselého nosiče. Sekundární nebo terciární aminy je možné připravit z odpovídajícího primárního nebo sekundárního aminu. Primární amin může být dialkylovaný redukční aminací s použitím aldehydu, jako například formaldehydu a kyanoborohydridu sodného v přítomnosti ledové kyseliny. Primární amin může být monoalkylovaný nejprve ochranou aminu snadno štěpitelnou chránící skupinou jako například trifluoracetylem. Alkylační činidlo, jako například dimethylsulfát, v přítomnosti ne nukleofilní báze, jako například Bartoňovy báze (2-terc-butyl-l,l,3,3-tetramethylguanidin), dává vznik monomethylovanému chráněnému aminu. Odstraněním chránící skupiny použitím vodného hydroxidu draselného vznikne požadovaný monoalkylamin. Další vhodný postup a metody přípravy těchto derivátů je možné nalézt v House’ Modern Synthetic reactions, W.A. Benjamin, lne., Shiner, Fuson and Courtinv v The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. vydání, John Wiley Sons a Fieser v Reagents for organic Synthesis publikovaný John Wiley § Sons. Perfluoroalkylované deriváty je možné připravit podle popisu DesMarteau v J.Chem.Soc.Chem. Commun. 2241 (1998). Látky širokého spektra, které je možné použít k odvození hydróxylových, thiolových a aminosloučenin obecného vzorce I jsou dostupné z komerčních zdrojů nebo odkazů uvedených výše, které jsou zde uvedeny v odkazech.
Měření biologické aktivity
144 · »· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · ·· · ··· ·· ··· · ······ ···· · ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ····
Stanovení TF-VII a
V tomto stanovení se přidalo 100 nM rekombinantního rozpustného tkáňového faktoru a 2 nM rekombinantního lidského faktoru Vila do měřící 96 jamkové destičky obsahující 0,4 mM substrátu, N-methylsulfonyl-D-phe-gly-arg-p-nitroanalinu a inhibitoru nebo pufru (5 mM CaCl2, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1% BSA). Reakce v konečném objemu 100 μΐ se měřila ihned při 405 nm pro stanovení absorbance pozadí. Destička se inkubovala 60 minut při laboratorní teplotě a po uplynutí této doby se měřila rychlost hydrolýzy substrátu sledováním reakce při 405 nm pro uvolňování p-nitroanilinu. Procenta inhíbice aktivity TF-VIIa se vypočítala z hodnoty OD^snm experiementálního a kontrolního vzorku.
Stanovení Xa
0,3 nM lidského faktoru Xa a 0,15 mM N-a-benzyloxykarbonyl-D-arginyl-L-glycyl-L-arginin-p-nitroanilin-dihydrochloridu (S-2765) se řidalo do měřící 96 jamkové destičky obsahující inhibitor nebo pufr (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1% BSA). Reakce v konečném objemu 100 μΐ se měřila ihned při 405 nm pro stanovení absorbance pozadí. Destička se inkubovala 60 minut při laboratorní teplotě a po uplynutí této doby se měřila rychlost hydrolýzy substrátu sledováním reakce při 405 nm pro uvolňování p-nitroanilinu. Procenta inhibice aktivity TF-VHa se vypočítala z hodnoty OD^nm experimentálního a kontrolního vzorku.
Stanovení trombinu
0,28 nM lidského trombinu a 0,06 mM H-D-fenylalanyl-L-pipekolyl-L-arginin-p-nitroanilin dihydrochloridu se přidalo do měřící 96 jamkové destičky obsahující inhibitor nebo pufr ( 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1% BSA). Reakce v konečném objemu 100 μΐ se měřila ihned při 405 nm absorbance pozadí. Destička se inkubovala 60 minut při laboratorní teplotě a po uplynutí této doby se měřila rychlost hydrolýzy substrátu sledováním reakce při 405 nm pro uvolňování p-nitroanilinu. Procenta inhibice aktivity trombinu se vypočítala tl hodnoty OD405 nm experiemtálního a kontrolního vzorku.
Γ45 ···’··· ··· ·· ·· ·«·· ·· ····
Stanovení trypsinu gg/ml trypsinu typu IX z prasečího pankreatu a 0,375 mM N-a-benzoyl-L-arginin-p-nitroanilidu (L-BAPNA) se přidalo do měřící 96 jamkové destičky obsahující a inhibitoru nebo pufru ( 50 mM Tris-HCl, pH 8,0,100 mM NaCl, 0,1% BSA). Reakce v konečném objemu 100 μΐ se měřila ihned při 405 nm absorbance pozadí. Destička se inkubovala 60 minut při laboratorní teplotě a po uplynutí této doby se měřila rychlost hydrolýzy substrátu sledováním reakce při 405 nm pro uvolňování p-nitroanilinu. Procenta inhibice aktivity trypsinu se vypočítala z hodnoty OD405 nm experimentálního a kontrolního vzorku.
Rekombinantní rozpustný TF, obsahující aminokyseliny 1-219 konečné proteinové sekvence se exprimoval v E. coli a přečistil za použití Mono Q Sefarózy FPLC. Rekombinantní lidský Vila se získal od American Diagnostica, Greenwich CT a chromogenní substrát N-methylsulfonyl-D-phe-gly-arg-p-nitroanilin připravila American Peptide Compaňy, lne., Sunnyvale, CA. faktor Xa se získal od Enzyme research Laboratories, South Bend IN, trombin od Calbiochem, La Jolla, CA a trypsin a L-BÁPNA od Sigma, St Louis MO. Chromogenní substráty S-2765 a S-2238 se získaly od Chromogenix, Sweden.
Biologická aktivita sloučenin příkladů 1 až 22, stanovená biologickými měřeními je shrnuta v tabulce 1.

Claims (56)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony obecného vzorce
    B má vzorec:
    jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující hydrido. acetamido, hatoacetamido, amidino. guanidino. alkylenedioxy, halogenalkylthio» alkanoyloxy, alkoxy, alkoxyalkyl. halogenalkoxylalkyl. hydroxy. amino. alkoxyamino, nitro, lower alkylamino, alkylthio, alkyithioalkyt alkylsuiťinyl. alkylsuifonyi. alkylsulfonylalkyi. aryl. aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylsulfonamido, alkylammosulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl. «fialky! amidosulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl. halogen, halogenalkyl, halogenalkenyl. halogenalkoxy, hydroxyhalagenalkyi. hydroxyalkyl, aminoalkyl. halogenalkoxyalkyl.
    karboxyalkyl. karboalkoxy, karboxy, karboxamido, karboxamidoalkyi. a kyano;
    9 · • ·
    9 · · ·
    148
    R9, R10, R11, R12 a R13 jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující heteroaryl a heterocyklyl s výhradou, že R9, R10, R11, R12 a R13 jsou B substituenty jiné než B;
    R )R > R , R 4, R3 a R36 jsou nezávisle volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb a že Qb je Qbe;
    B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny sestávající z raménkového páru a -W=X-Y=Z-, obecný vzorec V:
    (V), i
    kde D1, D2, J1, J2 a K1 jísou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z C, N, O, S a kovalentní vazby s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N; t
    B je volitelně vybráno ze skupiny sestávající z hydrido, trialkylsilyl skupiny, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, G3-C8 alkenyi, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami sestávajícími z R32 R33, R34, R35a R36;
    B je vybráno ze skupiny sestávající z C3-C12 cykloalkylu a C4-heterocyklus, kde každý atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v * 1 místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 a R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení mohou být substituovány R10, uhlík • ·
    149 • · kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R13 a dva atomy v místě připojení mohou být substituovány R12, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R10 mohou být substituovány Rn, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku v místě připojení a přiléhající k pozici R12 mohou být substituovány R33, čtyři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozicím R11 a R33 mohou být substituovány R34 ;
    B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány , ze skupiny sestávající z raménkového páru a -W=X-Y=Z-, nasyceného C5-C9 heterocyklu, kde každý uhlíkový atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení a přiléhající k pozici R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy v místě připojení jsou substituovány R12, uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku přiléhající k R10 jsou substituovány R11, uhlík kruhu nebo tři atomy v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlík kruhu nebo čtyři atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozicím R11 a R33 mohou být substituovány R34;
    A je vybráno ze skupiny sestávající z jednoduché kovalentní vazby, (W7)n·’ (CH(R15))pa a (CH(R15))pa'(W7)rr5 kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 6 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), C(O)N(R7), C(S)N(R7),(R7)NC(O), (R7)NC(S), a N(R7) s výhradou, že nejvýše jedna skupina sestávající z rr a pa může být současně 0.
    R7 je vybráno ze skupiny sestávající z hydrido, hydroxy a alkyl;
    R15 je vybráno ze skupiny sestávající z hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    Ψ je vybráno ze skupiny sestávající z NH a NOH;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z hydrido, alkyl, alkenyl, kyan, halogenid, halogenalkoxy, halogenalkylthio, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hyroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio;
    X° a R1 a R1 a R2 s výhradou, že může být použita současně nejvýše jedna skupina sestávající z raménkového páru X° a R1 a ‘raménkového páru R1 a R2 volitelně zvolena jako -W=X-Y=Z-, kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny sestávající z heteroarylového kruhu o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
    W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
    150
    C(RU), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Ý a Z je vybrán ze skupiny sestávající z N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny sestávající z O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
    raménkové páry X° a R1 a R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru, kde raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocýklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kde raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10, R11, R12 a R13 s výhradou, že je přítomna pouze jedna skupina obsahujcí raménkový pár X° a R1 a současně raménkový pár R1 a R2;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 3 , CH(CR41))g.W°- CH(CR42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je O, C(O), S(O), N(R41) a ON(R41) a CH(CR41))e W22(CH(R42))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle od 0 do 1 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42 ,1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl,
    1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl,
  2. 2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyrazinový kruh;
    R41 a R42 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující amidino, hydroxyamino, l ' hydrido, hydroxy, amino a alkyl skupinu;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido skupinu s výhradou, že Z° je jiná než jednoduchá kovalentní vazba, a obecný vzorec Π:
    151 (Π), kde D1, D2, J1 , J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1 a J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je S, s výhradou, že jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentní vazba, dva z D1, D2, J1 , J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1 , J2 a K1 jsou N s výhradou, že R9, R10, Rn , R12 a R13 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
    K je (CR4aR4b)n, kde n je celé číslo od 1 do 2;
    R4a a R4b jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogen, hydrido, hydroxy, kyano, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl a halogenalkyl;
    E° je E1, kde K je (R4aR4b )„, kde E1 je vybrány ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7);
    Y° má obecný vzorec IV:
    R
    1Θ
    RJ (IV), kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, J3 a / je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je S, jeden z D3, D6, J3 a Γ musí být
    152 kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z Ďs, Ď**,*!5 a*!6 jsou
    N;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nitro, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylamino, halogenalkoxyalkyl, karboalkoxy, a kyano;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, aminoalkyl, Qbe, kde Qbť je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR2S)NR25R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino, amino skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino;
    R20 a R21 , R23 a R24 a R25 a R26 jsou volitelně nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, aminoalkylenyl, amino, dialkylamino, alkylamino a hydroxyalkyl;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CR37R38)b, kde b je celé číslo od od 1 do 4 a (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 3 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a N(R14) s výhradou, že nejvýše jeden z R14 je jiný než halogenid, když se přímo váže na N á že (CR37R38)b a (CH(R14))c se vážou na E°;
    R14 je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R37 a R38 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R38 je vybrán ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl skupinu;
    Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je (CH(R14))e-W2-(CH(Rls))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W2 je CR4a=CR4b s výhradou, že (CH(R14))e se váže na E°;
    Y° je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující Qb-Qssss a Qb- Qssssr , kde Qssss je (CH(R38))r-W5- a kde Qssssr je (CH(R38))r-W6, kde r je celé číslo vybráno od 1 do 2, W5 a W6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující 1,4-indenyl, 1,5-indenyl, 1,6-indenyl,
    1,7-indenyl, 2,7-indenyl, 2,6-indenyl, 2,5-indenyl, 2,4-indenyl, 3,4-indenyl, 3,5-indenyl,
  3. 3,6-indenyl, 3,7-indenyl, 2,4-benzofuranyl, 2,5-benzofuranyl, 2,6-benzofuranyl, 2,7-benzofuranyl, 3,4-benzofuranyl, 3,5-benzofuranyl, 3,6-benzofuranyl, 3,7-benzofuranyl,
    153
    -benzothiofenyl, 3,5-benzothiofenyl, 3,6-benzothiofenyl, 3,7-benzothiofenyl, 2,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,4-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,5-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,62.4- imidazo(l,2-a)pyridinyl, 3,7-imidazo(l,2-a)pyridinyl, 2,4-indolyl, 2,5-indolyl, 2,6-indolyl, 2,7-indolyl, 3,4-indolyl, 3,5-indolyl, 3,6-indolyl, 3,7-indolyl, 1,4-is o indolyl, 1,5-isoindolyl, 1,6-isoindolyl, 2,4-isoindolyl, 2,5-isoindolyl, 2,6-isoindolyl, 2,7-isoindolyl, 1,3-isoiňdolyl 3,4-isoindolyl, 3,5-indazoiyl, 3,6-indazolyl, 3,7-indazolyl, 2,4-benzoxazolyl,
    2.5- benzoxazolyl, 2,6-benzoxazolyl, 2,7-benzoxazolyl, 3,4-benzoizoxazolyl, 3,5-benzoizoxazolyl, 3,6-benzoizoxazolyl, 3,7-benzoizoxazolyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl, 1,7-naftyl, 1,8-naftyl, 2,4-naftyl, 2,5-naftyl, 2,6-naftyI, 2,7-naftyl, 2,8-naftyl, 2,4-chinolinyl, 2,5-chinolinyl, 2,6-chinolinyl, 2,7-chinolinyl, 2,8-chinolinyl, 3,4-chinolinyl,
    3.5- chinolinyl, 3,6-chinolinyl, 3,7-chinolinyl, 3,8-chinolinyl, 4,5-chinolinyl, 4,6-chinolinyl,
  4. 4,7-chinolinyl, 4,8-chinolinyl, 1,4-isochinolinyl, 1,5-isochinolinyl, 1,6-isochinolinyl, 1,7-isochinolinyl, 1,8-isochinolinyl, 3,4-isochinolinyl, 3,5-isochinoÍinyI, 3,6-isochinolinyl, 3,7-isochinolinyl, 3,8-isochinolinyl, 4,5-isochinolinyl, 4,6-isochinolinyl, 4,7-isochinolinyl, 4,8-isochinolinyl, 3,4-cinnolin , 3,5-cinnolin, 3,6-cinnolin, 3,7-cinnolin, 3,8-cinnoIin, 4,5-cinnolin, 4,6-cinnolin, 4,7-cinnolin a 4,8-cinnoIin a každý uhlík a hydrido skupina obsahující dusík v kruhu W5 a kruhu W6 jinde než v místě připojení W5 a W6 , je volitelně substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10 , R11 a R12 s výhradou, že Qb se váže k substituentu v pozici s nej nižším číslem každého W2 3 , Qb se váže k substituentu v pozici s nejvyšším číslem každého W6 a (CH(R38))r se váže k E°; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Substituované polycyklické aryl á heteroaryl pyridony podle nároku 1 obecného vzorce:
    B
    154
    • to · to • toto * · · · • · to • · « to • to • ,· · · • · · • * • • toto toto ·· ·toto to to · • · · ·
    kde B má obecný vzorec:
    R32, R33 , R32, R35a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, halogenalkanoyl, nitro, nižší alkylamino, alkyíthio, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heterocyklus, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylamino, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb skupinu;
    B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z-, obecný vzorec V:
    ,34
    I -í-í >> rvi „52/ \ ,3 (V) kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je O, nejvýše jeden D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N;
    155
    • · · ·· • * ·· • · a a · * · • · • · • • • . · · • ·' • a · • • · · • · • ’· · • • · · · ·· • a · · • · • ·· •
    • * v » w » wyww — - — — - B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trialkylsilyl skupinu, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
    B je vybráno ze skupiny zahrnující C3-C12 cykloálkyl a C4-heterocyklus, kde každý atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení a přiléhající k pozici R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy v místě připojení jsou substituovány R12 , uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku přiléhající k R1“ jsou substituovány R11, uhlík kruhu nebo tři atomy v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R , uhlík kruhu nebo čtyři atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozicím R a R33 mohou být substituovány R34 ;
    λ
    B je volitelně, s výhradou, že R1 a R2 jsou vybrány ze skupiny zahrnující raménkový pár a -W=X-Y=Z- , nasycený C5-C9 heterocyklus, kde každý uhlíkový atom kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík kruhu je současně substituován oxo skupinou; uhlíky kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k pozici R9 a dva atomy v místě připojení a přiléhající k pozici R10 , uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy v místě připojení jsou substituovány R12 , uhlík kruhu nebo tři atomy dusíku přiléhající k R10 jsou substituovány Rn, uhlík kruhu nebo tři atomy v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlík kruhu nebo čtyři atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k pozicím Rn a R33 mohou být substituovány R34;
    R9, R10 , R11 , R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfamido, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamido a kyano;
    156 ··
    R9, R10, Rn , R12 a R13 jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující heteroaryl a heterocyklus s výhradou, že R9, R10, R11, R12 a R13 nejsou B substituenty;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))pa_(W7) rn kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O),(R7)NC(O), (R7)NC(S), a N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, kyan, halogenid, halogenalkoxy, halogenalkylthio, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hyroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio;
    R1 a R2 je volitelně zvolena jako -W=X-Y=Z- kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroárylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
    W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
    C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentnívazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Zje vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující N a N(R10);
    raménkové páry R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru kdy raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9 , R10, R11, R12 a R13;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 2 , CH(CR41))g-W°- CH(CR42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S a N(R41) a CH(CR41))e W22-(CH(R42))h , kde e a h jsou celá čísla nezávisle od 0 do 1 a W22 je vybráno ze skupiny zahrnující CR41= CR42, 1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3-cyklohexyl, 1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyI, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2Í57 • · »· ··
    -pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrrolidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrólidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl, 2,4-tetrahydrofuranyI, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyridonový kruh;
    R41 a R42 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a amino skupinu;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido skupinu s výhradou, že Z° je jiná než jednoduchá kovalentní vazba, aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R10, uhlík přiléhající k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R12, a jakýkoli uhlík přiléhající k R10 a R12, je volitelně substituován Ru,
    K je CR4a, kde R4a je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl a halogenalkyl;
    E° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O)Ň(H), (H)NC(O), (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7),
    Y° má obecný vzorec IV:
    ,s »18 r16^* 9 (IV), kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je S, jeden z D3, D6, J3 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J3 a J6 jsou
    N s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, • « tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
    R16 , R17 , Ř18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupina;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Q*“ kde je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino;
    R20 a R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou volitelně nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, amino, alkylamino a dialkylamino;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CR37R38)b, kde b je celé číslo od 1 do 4, a (CHJR^W^OTCR1^)* kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 3 a W1 je vybráno ze skupuny zahrnující C(O)N(R14), (Rí4)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a N(R14) s výhradou, že nejvýše jeden z R14 je jiný než halogenid, a přímo se váže na N a že (CR37R38)b a (CH(R14))c se vážou na®0; ·
    R14 je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    37 38
    R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R38 je vybrán ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl skupinu;
    Y° je volitelně Qb-Qss, kde Qss je (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W2 je CR4a=CH s výhradou, že (CH(R14))e se váže na E°; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl
    3. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 2, kde:
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trialkylsilyl skupinu, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny -B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
    R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, ··· · · · · · · ··« ·· ·· ···· ·♦ ···· dialkylamidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyan Qb skupinu;
    A je (CH(R15))pa_(W7)rr, kde pa je celé číslo od Ido 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, N(R7), kde R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl s výhradou, že R15 je jiné než hydroxy a halogen skupina, pokud R1S je na uhlíku vázanému přímo k W7;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, kyan, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hyroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio;
    R1 a R2 je volitelně zvolena jako -W=X-Y=Z- kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
    W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10), .
    C(RU), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
    raménkové páry R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru, kde raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9, R10, Rn, R12 a R13;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 2;
    R41 a R42 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a amino;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován Rn;
    R9 , R11, R a Rn jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogénalkanoyl, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfamido, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamido a kyano skupina;
    K je CHR4a, kde R4a je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, a halogenalkyl;
    E° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O)N(H), (H)NC(O), (R)NS(O)2 a S(O)2N(R7);
    Y° má obecný vzorec IV:
    (IV), kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a / je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5a / musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J3 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J3 a.ÉjsouN;
    r16 , β/? , r18 a r19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogénalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbť;
    Qb j® vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbi kde Qb< je hydrido skupina, N(NR26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR2S)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21
    161 • .·
    9 · je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina a nejvýše jeden” R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina;
    R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, amino, alkylamino a dialkylamino skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jedoduchou kovalentní vazbu, (CR37R38)b, kde b je celé číslo od 1 do 3, a (CHíR^jjc-W^CHCR15)^, kde c a d jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W1 je vybráno ze skupiny zahrnující C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2 a N(R14) s výhradou, že nejvýše jeden z R14 je jiný než halogenid a přímo se váže na N a že (CR37R38)b a (CH(R14))f se vážou naE°;
    R14 je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R je vybrán ze skupiny zahrnující aroyl a heteroaroyl skupinu;
    Y° je volitelně Q^Q88, kde Q88 je (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle vybraná od 1 do 2 a W2 je CR4a=CH s výhradou, že (CH(Ri4))e se váže na E°; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 3 obecného vzorce:
    kde:
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, trialkylsiíyl skupinu, C2-C4 alkyl, C3-C5 alkylenyl, C3-C4 alkenyl,. C3-C4 alkynyl a C2-C4 halogenalkyl, kde
    1 iUZ, • 99 99 9 9 • 99 9 9 99 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 99 9999 99 9 99 9
    každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do tří atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32, R33, R34;
    R32 , R33 a R34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, aikoxyamino, nižší alkylamino, alkyithio, amidosulfonyl, monoalkylamídosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano skupinu;
    15 7 7
    A je (CH(R ))pa-(R ) ΓΓ9 kde pa je celé číslo od Ido 2 a R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hyroxy, hydroxyamino, aamidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkyithio, aikoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    R1 a R2 je volitelně zvolena jako -\V=X-Y=Z- kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh o 5 až 6 spojených atomech a aryl;
    W, X, Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10),
    C(Rn), C(R12), N, N(R10), O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že W, X, Y a Z mohou být nezávisle kovalentně spojeny pokud jeden z W, X, Y a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N, N(R10), O a S, nejvýše jeden z W, X, Y a Z může být vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W, X, Y a Z mohou být vybrány ze skupiny zahrnující N, N(R10);
    raménkové páry R1 a R2 jsou nezávisle volitelně spojeny za tvorby raménkového páru, kde raménkový pár tvoří lineární skupinu o 3 až 6 spojených atomech připojených k místu vazby raménkového páru za vzniku kruhu vybraného ze skupiny zahrnující cykloalkenylový kruh o 5 až 8 spojených atomech a částečně nasycený heterocyklický kruh o 5 až 8 spojených atomech, kdy uvedený raménkový pár je volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími R9, R10, R11, R12 a R13;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán že skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu a CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    i .r-»
    1UJ • · * · ' ·» <· · ·» • · · * · « « « · • i· · < · t v · • · · · ···· · • · « · · · · • ·· ·· ··»· *· ··♦<
    Φ · · 9 9 9 9 9 99 9 9 ~
    R , Rn, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxyamido a kyano halogenalkyl, skupina;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
    Y° má obecný vzorec IV:
    (IV), kde D3, D6, J3 a J4 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je S, jeden z D5, D6, J3 a 36 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J3 a J6 jsou N;
    r16 , rI? ? r18 a r19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Q5* je hydrido skupina, N(NR25)NR23R24 a N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    164
    R20, R21, R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skvrny zahrnujíéřhyďriťfoj·· alkyl a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 4, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyl, trimethylen, tetramethylen, butyi, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-butynyl, sekundární butyi, terc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, 2,2,2-trifluorethyl, 3,3,3-trifluorpropyl, a 2,2-difluorpropyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku a včetně 3 atomů v místě připojen: B na A jednou nebo více skupinymi R32 , R33 a R34;
    R32 , R33 a R34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, N-methylamino, dimethyiamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-triflaor-1-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbony! a kyano skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH a N(CH3).
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, l-aminoethyl, methylamino, dimethyiamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor, brom skupina;
    R2 je Z°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující feny!, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazo!y!, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinvl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyl, 4-pyrídaziny!
    substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován Ru;
    R9 , Rn a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
    2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, N,N-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, metboxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy ethyl, 2,2,2-triťluor- 1-hydroxyethyl, methoxy karbony 1, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethyIamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    1- Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19 pyridin,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19 pyridin, 2-Qb-4-Qs-3-R16-6-R18 pyrazin,
    3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19 pyridazin,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18 pyrimidin, 5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19 pyrimidin,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen,
    3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 furan, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 furan,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 pyrrol, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 pyrrol,
    4- Qb-2-Qs-5-R19 imidazol, 2-Qb-4-Qs-5-R17 imidazol,
    3-Qb-5-Qs-4-R16 izoxazol, 5-Qb-3-Qs-4-R16 izoxazol, 166 • φ · φ ♦ ' · · φ * · · <
    • φ φ ’· . Φ φ φ· 4
    - ' Φ · Φ 9 · -· * · · · ·
    2-Qb-5-Qs-4-R16 pyrazol, 4-Qb-2-Qs-5-R19 thiazol a , Ϊ. *‘íϊ..
    2-Qb-5-Qs-4-Rí7 thiazol,
    R16 j R17 > R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, karboxy, amidino, guanidino, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aniinoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbť , kde Qbe je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe je hydrido, C(NR25)NR23R24 a NCR^QNR^NCR^XR24) s výhradou, že nejvýše jedna skupina R20, R21 , R23 a R24 může být hydroxy skupina, pokud se kterékoli dvě skupiny zahrnující R20, R21, R23 a R24 se váží ke stejnému atomu a že skupina Qb se váže přímo na atom uhlíku;
    R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vyrány za skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupiny;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CEh a CH2CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 4 obecného kde:
    167
    A je vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH)3, CH2*^(CH2CH3*)’......‘ *
    CH2CH2N(CH3), a CH2CH2N(CH2CH3);
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino,hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor, brom skupina;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyl, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    R9 , Ru a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethyIamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
    2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-triťluor-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl,
    168 amidokarbonyl,
    N-methylamidokarbonyl, ·' ·
    Ν,Ν-dimethylaiúÍdoftárbonyl, ‘tfúor, ‘chlor,* brom a kyano skupinu;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    benzen l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19, pyridin 2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19, pyridin 3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19, pyrazin 2-Qb-4-Qs-3-R16-6-R18-2-R18, pyridazin 3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19, pyrimidin 2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18, pyrimidin 5-Qb-2-Qs-3-R1'5-6-R19, thiofen 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19, thiofen 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17, furan 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19, furan 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17, pyrrol 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19, pyrrol 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17, imidazol 4-Qb-2-Qs-5-R19, imidazol 2-Qb-4-Qs-5-R17, izoxazol 3-Qb-5-Qs-4-R16, izoxazol 5-Qb-3-Qs-4-R16, pyrazol 2-Qb-5-Qs-4-R16, thiazol 4-Qb-2-Qs-5-R19 a thiazol 2-Qb-5-Qs-4-R17, r16 , r17 , Ri8 a Ri9 jsou nezávjsie vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, karboxy, amidino, guanidino, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, Nmethylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl a kyano skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, C(NR25)NR23R24 a
    N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) s výhradou, že nejvýše jedna skupina R20, R21 , R23 a R24 může být hydroxy skupina, pokud se kterékoli dvě skupiny zahrnující R20 , R21 a R23 a R24 se váží ke stejnému atomu a že skupina Qbse váže přímo na atom uhlíku;
    r2° , Rn , r23 , r24 , R25 a r26 jsou nezávisle vyrány za skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupiny;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2CH2;.nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7.
    Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 6, kde:
    169
    0·· · · · · · · · 4 * ··· · · · · · · ······ · · · · · • « •••· ···
    A je vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH)3, CH2N(cfí2CH3),‘
    CH2CH2N(CH3), a CH2CH2N(CH2CH3);
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino,hydroxyamino, aminomethyl, methylaminó, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, hydroxymethyl, methoxyamino, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu a CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amino-3-amidokarbonylfenyl, 5-amino-2-fluorfenyl, 3-amino-5-hydroxymethylfenyl, 5-amino-3-methoxykarbonylfenyl, 3-amidino-fenyl, 3-amino-2-methylfenyl, 5-amino-2-methylthiofenyl, 3-aminofenyl, benzyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxy-5-hydroxyfenyI, 3-karboxy-5-aminofenyI, 3-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-kyanofenyl, 3-dimethylaminofenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl,
    2-hydroxyfeňyl, 3-hydroxyfenyl, 3-methansulfonylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfényl, 3-methoxyaminofenyl, 3-methoxykarbonylfenyl, 2-methylaminofenyl, 3-methylaminofenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, fenyl, 3— trifluoracetamidofenyl, 3-fluormethylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 5-amino-2-thienyl, 5amino-3-thienyl, 3-brom-2-thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl a 3-thienyl;
    Y° je vybrán ze skupiny sestávající z:
    l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-3-R17-4- R18-2-R19 pyridin,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5- R18-4-R19 pyridin,
    3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen, a 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen;
    R16 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomethyl, methoxy, methylaminó, hydroxy, hydroxymethyl, fluor, chlor a kyano;
    R16 a R19 jsou případně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb a že QbjeQ+
    R17 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, fluor, chlor, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy a kyano;
    Qb je vybrán ze skupiny sestávající z Qbt je hydrido a C(NR25)NR23R24;
    r23, ^24 a r25 jsou nezávjsje vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a methyl;
    QsjeCH3;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    * 99 i *7n
  8. 8. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 7, vybraný ze skupiny zahrnující:
    2-f l-f6-(3~&BÚDOfenyl |*4*chlar ^N-[[4-imiiu0ínethylfenyl jnietfayl|3-[NJ^-diiiiethy!hydraaiio>2-oxc>-l(2H>>pyňdiny1]]acetamid ;
    2-[l-[6-[3-ainin0fenyl I-4-fluor -3-(N-ethyi-N-methyUiydra2Íno}-N[[4-iminoraethyifenyl |roethylJ-2’-ctxo-l(4H)-pyridiflylI}3cetannd ;
    2-[l«í^-[3-aminofenyl J-3-[N,N-<Iiethyihydraziiio]-N-{[4unmoraethyifenyl jmethyí]-2-oxo-l(4H)-pyndmyl]]acetaínid ·
    2-[l-{6-{3-aniincfenyl unmomethyifenyl jmethyl]-2-oxo-l(4Hy-pyTÍdinyI]33cetamÍd ;
    2-[l-{6-(3-aim«rfenyl j-N-[[4-ÍRánoa»diyÍíenyl ]nsBtfcyi}-3-[N,Ntfimethythydrazíao3-2-oxo-l(2H)-pyridittyl]]acetaniid ;
    2-fH643-aiiitnofenyl J-4-fluoro-N-([4-hntXKW»thy1fenyl jmethyt}3-ÍN^-diroróivlhvdraziiio1-2-ox(>-K2HVovridinv!Tlacctamid : nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony obecného vzorce,
    B má vzorec
    171
    R32, R33 , R34, R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))pa (W )rr, kde rr je cele číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7); . '
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z0 je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, O, S, NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R1 2 je volitelně substituován R11;
    R9 , R11, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfinyl,
    172 • ·· · · · · · * «····· · « · A · ··>··· * · · ··· ·· ·· ···· ·* ···· alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
    Y° má obecný vzorec IV:
    (IV), kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J3 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Q5® je hydrido skupina, C(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    R20 , R21 , R23 a R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a
    173
    CH2CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 9, kde: B má becný vzorec:
    R32 , R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, etboxyammo, acetamido, trifluoracetamido, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-diriiethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarboiiyl, N,N-diamthylamidokarbonyl, , kyano a Qb skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující NH, N(CH)3, N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)NCH3, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH3CHCH2 a CF3CHCH2;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyethoxy, fluor, chlor, brom skupina;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, O, S, NH a
    CH2;
    174 © ·
    Q je vybráno ze skupibny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazoíyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyl, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R , uhlík přilehlý k R a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, i ’
    2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamídosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl,' 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-lhydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, l-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl,
    2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-RJ8-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19 pyridin,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19 pyridin, 2-Qb-4-Qs-3-R16-6-R18 pyrazin,
    3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19 pyridazin,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18 pyrimidin, 5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19 pyrimidin,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen,
    175
    3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 furan, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 furan,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 pyrrol, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 pyrrol,
    4- Qb-2-Qs-5-R19 imidazol, 2-Qb-4-Qs-5-R17 imidazol,
    3-Qb-5-Qs-4-R16 isoxazol, 5-Qb-3-Qs-4-R16 izoxazol,
    2-Qb-5-Qs-4-R16 pyrazol, 4-Qb-2-Qs-5-R19 thiazol a • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···
    2-Q”-5-Qs-4-R17 thiazol,
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, karboxy, amidino, guanidino, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfínyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluor methoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující Qbe , kde Qbc je hydrido a C(NR25)NR23R24 skupina s výhradou, že nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 10 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl,
    4-amidinofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxy-5-hydroxyfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,
    3,4-dichlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fIuorfenyl, 3,4-duťluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methoxyaminofenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfeny, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, fenyl a 3-trifluormerthylfenyl;
    A je vybráno že skupiny zahrnující CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    176 ·· · > · * · · • 9 9 9 9 ·· '· » » ······ · · · · · • · · · · 9 9 9 9 , 0' ··· ·· ······ ······
    R a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, hydroxymethyl, methoxyamino, methylthio, trifluormethoxy, fluor, chlor;
    R2jez°-Q;
    2? je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S. NH, aCHj;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amÍno-3amidokarbonylfenyl , 5-amino-2-fluorofenyl , 3-amino-5bydroxymethylfenyl , 5-amino-3-metiioxykaibonylfenyl . 3-azmtfinofeny 1 ,
    3-amino-2-methyifenyl , 5-amino-2-methylthiofeny 1 ,3-aminofenyl . benzyl, 3-karboxyfenyl , 3-kart»xy-5-aminofenyl , 3-karboxy-5hydroxyfenyl , 3-kMbaxymethyl-S-aminofenyl , 3-karboxymethyI-5hydroxyfenyl , 3-karboxymethyIfeny 1 ,3-chJorofenyl , 2-chlorofenyl .
    « ·
    2.6-dichÍorofenyl , 3-kyanofeny 1 . 3-dimethylaminofeny 1 , 2-fluorofeny 1 ,
    3-fluorofenyl , 2J>-difluorafeny 1 , 2-hydroxyfeny 1 , 3-hydroxyfeny 1 , 3mcíhanesuifoayianiinofenyl , 2-metfcoxyfenyl ,,3-mcthaxyfěnyl , 3{nethoxyanúnofenyl , 3-methoxyfcarbanylfenyl , 2-methyiamínofenyl , 3methytaminofenyl , 2-methy Ifeny 1 . 3-methylfenyl , 4-methylfenyl . fenyl , 3-trifluoroacetamidofenyl , 3-trifluoromethylfeny 1 , 2trifluoromethylfenyl . 5-ammo-2-dúenyU S-amino-3-thienyl, 3-bromo-2thienyl. 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, a 3-thienyl;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující :
    1- Qb-4-QS-2-R16-3-Rl7-SR18-6-Rl9benzen ,
    2- Qb-5-QS-6-R17^-R18-2-R19pyňdin .
    _ Jt) ~ _s _ _16 _ „ 18 _ 19
    3- Q -6-Q -2-R -5-R -4—R pyndin ,
    3-Qb-5~QS-4-R16 2 R19thiofen , a2-Qb-5-QS-3-R16-4-Rl7thíofen ;
    16 „19
    R aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino. aminomethyl, methoxy, methylamino, hydroxy.
    hydroxymethyl, fluoro, chloro, a kyano;
    „16 „19 _b . . . . _
    R a R je volitelné Q s tím omezením, ze současné • -, - · „ 16 _ 19. _b _ . _be maximálně jeden z R aR jeQ a ze Q jeQ ;
    R aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, fluoro, chloro, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy, a kyano;
    177
    9 9 9 '9'9 9
    Qp je vybráno ze skupiny zahrnující Q**· kde Q^* je hydrido
    25 23 24 aC(NR )NR R ;
    23 24 25
    R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a methyl; tfjeCHz.
  12. 12. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 9 obecného vzorce zahrnující hydrido, acetamido, hakwcetamido, anňdjno, guanidino, alkoxy. hydroxy, amino, aikoxyamino. lower alkylamino, alkyithio, amidosulfonyl, monoaikyl amidosulfonyl. dialkyl amidosulfoayi, alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kysno, a Qb;
    178 • ·9 ♦· ·* ·· ·· • · · * · · · · « · v ·
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoducho*»'kovaiěn&> vazbu?!·· (CH(R15))Pa’(W7)rn kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
    R je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
    R15 je vybrán ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je kovalentní jednoduchou vazbu;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    R9 , R11, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, dialkylamidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenid, halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, karboxyalkyl a kyano skupinu;
    Y° má obecný vzorec IV:
    (IV)
    179 • 9 9 9 9 ·» ·· ·· · · · · ·<»’ i ··· · . · · ♦ · « • ··· · · ·· · · • · s < _5 _x · ·· · ·· ··· kde D, D,Ja J jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnuj O,*S ďttóvalefftnV vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K je C, nejvýše jeden z D , D , J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J* je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O á S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, C(NR25)NR23R24;
    R20 , R21, R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
    Qs je CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 12, kde: B má vzorec:
    R32 , R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy, kyano a Qb skupinu;
    180 • «-» ·€ 4»’ ·> ·· ·· · · · ·'· W *
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalífttnfVazbif^Ňli^fCřřE,'·*·
    CH2, CH3CH, a CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupiny;
    R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluorniethoxy, fluor a chlor skupinu;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupinu;
    R1“ a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl; trifluoracetamido, aminomethyl, N-merthylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N,N-dimethylamidosulfoňyl, methoxykarbonylm , fluor, chlor, brom a kyano skupina;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    1- Qb-4_Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19 pyridin, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19 pyridin, 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 furan, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 furan,
    3_Qb_5-Qs-4-R16-2-R19 pyrrol, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 pyrrol,
    4- Qb-2-Qs-5-R19 thiazoía 2-Qb-5-Qs-4-R17 thiazol,
    181
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, amidino, guanidino, methoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethoxy, fluor, chlor, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl,hydroxymethyl, karboxy a kyano skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21a C(NR25)N(R23)(R24) s výhradou, že uvedená Qb skupina se váže přímo na atom uhlíku;
    R20 , R21 , R23, R24 a R25 jsou nezávisle vyrány za skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl;
    QsjeCH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 13, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl,
    4-amidinofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxy-5-hydroxyfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,
    3,4-dichlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyI, 3,4-dufluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4- hydroxy fenyl, 3-methoxyaminofenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfeny, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl a fenyl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    182
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, tfuiso, amidino, anňnonwthy i, kyano, methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, a fluoro;
    Rl je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminomethyl, kyano. methyl, trifluoromethyl, a fluoro;
    R.2 je vybráno ze skupiny zahrnující 5ηιπηπο-3~ amidokarbonytfenyl , 5-amiao-2-fluorofenyl , 3-amino-5hydroxymetfayifenyl , 5-amino-3-mcthoxykarbonyIfenyl , 3-amidinofeny 1 ,
    3-ammo-2»meihytfenyl . 5-ammt>2-methylthiofeny 1 ,3-anňnofenyl , benzyl, 3-kaxboxyfeny 1 ,3-karboxy-5-anňnofenyl , 3-karboxy-Shydroxyfenyl , 3karboxymethyl-5-anúnofeny 1 , 3-karboxy methyl-5hydroxyfenyl , 3-karboxymethylfeny 1 , 3-chlorofenyl , 2-cblorofenyl ,3kyaaofenyl , 3-dimethyÍaauaofenyl . 2-fluorofenyl , 3-fluorofeny 1 ,22>difluorofenyl , 2-hydroxyfenyl , 3-hydroxyfenyl ,3methanesuifonylaminofenyl , 2-methoxyfeny 1 , 3-methoxyfeny 1 ,3racthoxyaminofenyl , 3-methoxykarbooyifenyl , 2-methylaminofeny 1 ,3methylaminofenyl , 2-methytfenyl , 3-raethylfenyl ,4-methylfenyl , fenyl , 3-trifltmroacetanúdofenyl , 3-trifluoromethyifeny 1 , 2trifluoromethylfenyl , 5-anňno“2-tfúenyl, S-ammo-3-thienyl, 3-bromo-2thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, a 3-thienyl;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující :
    1- Qb^t-QS-2-R16 3-R17-5-Ř18-6-R19benzea ,
    2- Qb-SQ5-6-Rl7-4-R18 2-Rl9pyridm ,
    3- Qb-6-QS-2-R^-5-R^-4-R^pyri<fin ,
    3-Qb-S-Q*-4-Rl6-2-R^thíofen , a2-Qb-5-QS-3-R16-4-Rl7thiofen:
    16 19
    R aR* je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomethyl, methoxy, methylamino, hydroxy, hydroxymethyl, fluoro, chloro, a kyano;
    183
    R aR je volitelně Q^s tím omezením, že současně maximálně • . -.16 p, 19, _b b _be jeden z R sR jeQ a ze Q jeQ ;
    „17 „18
    R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, fluore, chlore, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy, a kyano;
    b be be
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující Q kde Q je hydrido a
    25 23 24
    C(NR)NRR;
    23 24 25
    R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a methyl;
    Q9jeCH2.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 14, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující 3-anunofenyl , 3anúdinofenyl , 4-amitfinofenyl , 3-chlorofenyl , 4-chlorofenyl , 3,4dichlorofenyl , 2-ílnorofenyl , 4-methylfenyl a fenyl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující CH2, NHC{0),
    CH2CH2,a CHjCH^CH#
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, anrinotnethyl, kyano, methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, a fluore;
    r! je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. hydroxy, amino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluoromethyl. a fluore;
    R^ je vybráno ze skupiny zahrnující 3-aminofenyl . beazyi. 3chlorofenyl , 3-dimetbylanrinafenyl , 3-hydroxyfenyl .3methanesulfouylaminofenyl , 3-methylaminofenyl , 2-methylfenyl , 3methyipheoyl, fenyl , 3-trifluoreacetamidofenyl , 3-bromo-2-thienyl, 2dňenyi. a 3-thieuyl;
    184
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující 5-anudiao-2-thienybnetíiyl,
    4-anň(finobenzvU 2-fluon>-4-ami(tinobenzvl. a 3-fluoro-4-amdínobeazyl. nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle
    R2 je 3-anňoofenyl , B jě 3-chlorofenyl , A je Y° je 4amidinobenzyl. Rlje hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je fenyl , A je CHj. Y& je 4-amidinobenzyL R^ je hydrido, a X° je hydrido;
    R2je fenyl ,Bje 3-chlorofenyl , A je CHjOfrj, Y°je4-aimdúwbeazyi, R^ je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-dimethylanunofenyl, B je fenyl, A je CHjCHj, Y je 4>
    amidtaobenzyt, R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 2-methyifenyl, B je fenyl , A je CH2CH2. Y° je 4-amidÍnobenzyl,
    R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 3-anňnofenyl , A je C(O)NH, Y° je 4-amidúiobenzyl. R^· je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 3-anúdinofenyl , A je Cl·^, Υθ je 4-anúdinobenzyl, je hydrido. a X° je hydrido;
    185
    R2 je 3XN-methyiamino)fenyl , B je fenyl , A is CftjCHj. Y°je 4amidinobenzyl, Rlj. hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-methylsulfonamidofenylB je fenyl T A is Y° je 4amidinobenzyt RXje hydrido, a X° je hydrido:
    R2 je fenyl , B je 4-amidÍnofenyl , A je CHj, Y°je 4-amidínobenzyl. R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-methylainžnofenyl , B je fenyl , A je CH2CH2, Y° je 4amidinobenzyl, je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je fenyl , B je fenylA je CH2, Y° je 4-amidinobenzyl, R^je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-methyifenylB je 4-fenyl , A je CH2CH2, Y°je 4amidmobenzyl, Rke hydrido. a X°je hydrido;
    2 o
    R je 3-aminofenyl , B je3-chlotofenyl i, A jeCHjCHj. Y je 4amidinobeiizyl.R 1je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenylB je fenyl , A je CH2, Y° je 4-amidisobenzyl, R^ je hydrido. a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 3-chioroíenyl , A je CH2CH2, Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je hydroxy, a X°je fluoro;
    R2 je 3-<fimethylamxnofenyl , B je fenyl.. A je CHjCHj. Y° je 4anňdisobenzyl, je hydroxy, a X°je fluoro;
    R2 je 2-methylfenyl , B je fenylA is CHjCHj, Y° je 4-amidinobenzyl,
    R1 je hydroxy. a X° je fluoro;
    R2 je fenylB je3-anánofenyl , A jeC(O)NH, Y°je 4-amiáijJobenzyL R1 je hydroxy. a X° je fluoro;
    186
    9· ···
    R2 je fenyl , Β je3-amidinofenyl, A jeCH^ Υ° je4-amidinobenzyi, R2 je hydroxy, aX° je fluore;
    R2 je 3-(N-methylamino)fenyl , B je fenyl, A jeCHjO^. Y° je 4amidinobenzyl, R1 je hydroxy, aX° je fluore;
    R je 3-methylsuifonamidofenyl , B je fenyl A je CH2CH2, Y je 4amidinobenzyS, R1 je hydroxy, a X° je fluore;
    R2 je phenyl, B je 4-amidino fenyl , A jeCHj, Y°je 4-amidinobenzyl. R1 is hydroxy, a X° je fluore;
    R je 3-methylaminofenyl, B je fenyl , A je CH2CH2, Yje4amidinobenzyl, R^je hydroxy, a X° jefluoro;
    R2 je feny 1 , B je feny 1 , A je CH2’Y° íe 4*mšdioobenxyl. R1 je hydroxy, a X° je fluore;
    R2 je 3-methylfenyl , B je 4-fenyl , A je CH2CH2, Y° je 4amidinobenzyl, R^ je hydroxy, a X° je fluore;
    Rz je 3-aminofenyl , B je 3-dilorofenyl, A je CH2CH2· Y Íe 4amidinobenzyl. je amino, a X° je hydrido;
    R2 je 3-axninofenyl , B je fenyl , A jeCHj. Y°je 4-amidinobenzyl, je amino, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl, Bje3-chlorofenyl , AjeCI^CHj. Y° je 4-amidinobenzyl. rI je amino, a X° je hydrido;
    R2 je 3-dimetiiy lamino fenyl, B je fenyl , A je CH2CH2, Y° je 4amidinobeuzyt, R* je amino, a X° je hydrido;
    R2 je 2-methylfenyl, B je fenyl , A is Y° je 4-amidinobenzyl,
    R^je amino, a X° je hydrido;
    187
    R2 je fenyl . B je 3-ammofenyl , A je C(O)NH, Y° je 4-amidinobettzyl. R1 je amino, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 3-anňchnofenyl , A je CHj, Y° je 4-amidinobeozyi. R1 je amino, a X° je hydrido;
    R2 je 3-(N-methylamino)fenyl , B ia fenyl ., A je Y° je 4amidiaobcnzyi. R1 je amino, a X°je hydrido;
    je 3-methytsulfonamidofenyl , B je fenyl , A je CH2CH2. Y je 4amidinobenzyl, R1 je amino. a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 4-anňdinofeny 1 . A'jeCHj, Y°ie ^amidinobenzyl. R^ je amino, a X° je hydrido;
    Rx je 3-methylaminofenyl , B je fenylA je OKjCHj, Y je 4amidinobenzyl. R* je amino, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je fenyl , A je CHj, Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je amino, and X° je hydrido;
    R2 je 3-methylfeny 1 B je 4-fenyl , A je CHjCH^» Y° je 4amidinotoenzyl. R1 je amino, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofeny 1 , B je 3-chlorofenyl , A je CRjCl·^. Y° ié 4amidinohenzyl. R1 je aminomethyl, a X°je hydrido;
    R2je 3-anrinofenylB je fenyl , A je CH2» Y°j© 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl. a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je 3-chlorofenyl ., A je CH2CH2» Y° je 4-anridinobenzyl,
    R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-dimethylaminophenyl. B je fenyl , A je CH2CH2. Y° je 4amidinohenzyL je aminomethyl, a X°je hydrido;
    4« . '( SS SS ·· ·· ···· ···· · · · · • ·« · · · · ; · ······ ···!.· ··· · · · ··· . ·····>< ······ ·«····
    R2 je 2-raethyl fenyl , Bje fenyl ^AjeCHjO^.Y »4-am«finobenzyK
    R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je3-aminofenyl , A je C(O)NH, je 4-amidáiobeozyk
    R^je amnomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , Bje 3-amidinofenyl , A je CHj, Y°je 4-amidinobenzyi, R1 je arainc«nethyl, a X° je hydrido;
    R2je3-(N-methylamino)fenyl ,Bje fenyl ,AjeCHjCHj,Y°je4amidinobenzyl, je aminomethyl, a X° je hydrido;
    A Φ
    Rz je 3-methylsulfanamidofenyl , B je fenyl , A is CHjCHj· Y je 4amidinobaizyL R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl, Bje 4-amidinofenyl , A je CH^ Y°je 4-aniidiBobenaEyl, R^ je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-methylamiaofenyl , Bje fenyl .AisG^CHj. Y°je4amidmobenzyi, R1je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je fenyl , A je (¾. Y°je 4-amidinobcnzyl, R1 je anňnomethyL a X° je hydrido;
    R2 je 3-methylfenyl , Bje 4-fenyl , A je CHjCHj, Y° je 4amidmobeazyl, R^je aminomethyl, a X°je hydrido, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    189
  17. 17. Substituované polycyklické aryl a vzorce;
    heteroaryl pyridony «podle nároků**? oběčnéfiů* kde;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
    'Ϊ'Χ ' “2/4 1C **>x
    R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, mižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(R15))pa-(W7)r„ kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NČ(O), a N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
    R13 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a haogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;'
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující jendoduchou kovalentní vazbu, O, S a NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy
    190 uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R10, uhlik· přiléhajíc? *k a*tfva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R12, a jakýkoli uhlík přiléhající k R10 a R12, je volitelně substituován R11,
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, kyrboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R1 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
    Y° má obecný vzorec IV:
    kde D5, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, Js a J6 je O, a nejvýše jeden z Ds, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J3 a J6 jsou n; ,
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Q1* je hydrido skupina, C(NR25)NR23R24 a N(R26)C(NR25 )N(R23)(R24) s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    191 • · · • ·· · • · .· · «
    15. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyriddhý pftdle nároku*14, líáe’***
    20 _21 23 _24 25 _26 . .. ;
    K , R , R , R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl. a hydroxy;
    Q1 je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, aCH2CH2nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 17, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl. 2-propynyt,
    2-propenyl. propyl, isopropyl, butyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-butynyl, secbutyl, fcrt-butyl, isobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentenyi,
    4-pentenyl, 2-peatynyl, 3-pentyuyl, 2-pentyl, l-methyl-2-butenyl, l-methyl-3butenyl, l-methyl-2-butynyl,3-peatyt, l-ethyl-2-propenyL 2-raethyIbutyl, 2methyl-2-butenyf 2-methyl-3-butenyl, 2methyl-3-butynyl, 3-methyibutyl. 3methyl-2-buxenyt, 3-methyl'3-buteiiyl, 1-hexyl, 2hexenyl,3-hexenyl, 4hexenyl, 5-hexenyl. 2-bexynyI, 3-hexynyl. 4-hexynyl, 2-hexyl. l-methyl-2peaíeayl, l-aefeyI-3-peutenyi, l-tneíhyi-4-pentenyi, i-mewyi-2-pentynyi, imetfayl-3-peniynyl, 3-hexyl, l-ethyl2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, l-propyl-2propenyl, l-ethyl-2-butynyl, 1-heptyi, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyL 5heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2heptyl, l-methyl-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyl. I-methyl-4-hexenyl, Itnethyl-5-hexenyl, l-methyl-2-hexynyl, 1-methyl-3-hexynyl, 1 -methyl -4hexynyL3-heptyl, l-ethyl-2-penteayl. l-ethyS-3-pentenyl. l-ethyl-4-pcatenyL l-butyl-2-propenyl, l-ethyi-2-pentynyl, l-ethyl-3-pentynyl, 2X2triíluoroethyl. 2J2-difluoropropyl, 4-trifIuoromethyl-5^3-trifluoropentyl, 4trifluoromethylpeBtyl, 5,5.6,6,6-pentafluorohexyl, a333-trifluoTopropyl, kde každý člen skupiny Bje volitelně substituován na kterémkoliv obsahujícím uhlíku jedním až pěti atomy včetně v bodě připojení B k A
    32 33 34 35 36 s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R ,R . R ,R ,aR ; .
    _32 33 _ 34 35 „36 ,
    R , R , R , R , & R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino,karboxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifiuoroacetamido. N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino.
    192 ··· · · · · · · methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentanúořéthyl, *2,2*2-triťluoretňyl,
    2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, N,N-diamthylamidokarbonyl, , kyano a Qb skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2CH2 a CH2CH2CH2, CH3CHGH2 a CF3CHCH2.
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino,hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyethoxy, fluor, chlor, brom skupina;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, .O, S, NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazoIyl, 2-pyridyI, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyI, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován Rn;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,
    2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl,
    193 amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, skupinu;
    N,N-dimethyláini(fokarBonýl • i ··· · a kyano
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, guanidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyi, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ěthylamino, methansulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl, methoxykarbonyl, , ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19 pyridin,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19 pyridin,
    2- Qb-4-Qs-3-R16-6-R18 pyrazin,
    3- Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19 pyridazin,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18 pyrimidin, 5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19 pyrimidin,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen,
    3-Qb-5-Qs-4~R16-2-R19 furan, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 furan,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 pyrrol, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 pyrrol,
    4- Qb-2-Qs-5-R19 imidazol, 2-Qb-4-Qs-5-R17 imidazol,
    3-Qb-5-Qs-4-R16 izoxazol, 5-Qb-3-Qs-4-R16 izoxazol,
    2-Qb-5-Qs-4-R16 pyrazol, 4-Qb-2-Qs-5-R19 thiazol a
    2-Qb-5-Qs-4-R17 thiazol,
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, izopropyi, karboxy, amidino, guanidino, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfínyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluořmethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl a kyano skupinu;
    194 • 9 « ·
    R16 a R19 jsou volitelné Qb s výhradou, že nejvýše jedth*z*R^6 a R4^ jéVoučashě’^ aQhjeQ'*;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina, C(NR25)NR23R24 a , C(NR26)C(NR2S)N(R23)( R24) s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a
    CH2CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 18, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyI, propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, (R)-2-butyl, (S)-2-butyl, terc-butyl, izobutyl, 1-pentyl,
    3-pentyl, 2-merthylbutyl, 2,2,2-trifluorethyl, 6-amidokarbonylhexyl, 4-methyl-2-pentyl,
    3- hydroxypropyI, 3-methoxy-2-propyl, 2-methoxyethyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-buthyl, 2-dimethylaminopropyl, 2-kyanoethyl,, 6-hydroxyhexyl, 2-hydroxyethyl, 2-amifoethyl, 2-guanidinoethyl, 3-guanidinopropyl, 4-guanidinobutyl, 3-hydroxypropyl,
    4- hydroxybutyl, 6-kyanohexylo, 2-dimethylaminoethyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, (S)-2-methylbutyl, 3-aminopropyl, 2-hexyl a 4-aminobutyl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, NHC(O), CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH3CHCH2;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino,hydroxyamino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, hydroxymethyl, methoxyamino, methylthio, trifluormethoxy, fluor, chlor;
    R2 je Z°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduhcou kovalentní vazbu, O, S, NH a
    CH2.
    195
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující S-anúno-3anňdckarixmylfenyl . 5-anúno-2-fluorofenyl ,3-amino-5hydzoxymethylfenyl , 5*amino~3-<netboKyfc8rboiiylfenyl , 3-amidinofeny 1,
    3-amino-2-methylfenyl , 5-anúno-2-methyithiofeny 1 .3-amiaofenyl, benzyl. 3-karboxyfeny 1 ,3-karixxcy-5-aminofenyl. 3-fcarix>xy-5hydroxyfenyl , 3-karboxymethyl-5-aminofeny 1 ,3-carboxymetbyl-5hydroxyphenyl, 3-karboxymethyiphenyl, 3-chlorophenyI, 2-chlorophenyl,
    2,6-dichlarofenyl , 3kyanofenyl , 3-dimeihylaminofenyl , 2-fiunrofenyl , 3-fluorofenyl , 2^-difiuorofeny 1 ,2-bydroxyfenyl ,3-hydroxyfenyl ,3methanesiilfonylaminofenyl , 2-methoxyfeny 1 ,3-methoxyfenyl ,3methoxyanňnofenyl , 3-methoxycarboaylfenyl , 2-methylaininofenyl ,3methyíaminofenyl , 2-methyffenyl ,3-methyl fenyl , 4-methytfeny 1 , fenyl .3-triflttt»oac«anttdofenyl , 3-trifiuoromethylfenyl ,2trifluoromediylfenyl . 5-amino~ 2-thienyl, 5-amino-3-thienyl, 3-bromo-2thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl. 2-thienyl. a 3-thienyl;
    je vybráno ze skupiny zahrnující:
    1- QbW-2 R16XR17SRÍ8-Ó-R19benzen ,
    2- Qb-5-QS-6-Rl7-4-R18 2-R19pyridin ,
    3- Qb^-QS-2-R W-5-R18-4-R19pyridin ,
    3-Q -5-Q -4-R -2-R thiofen , a2-Qb-5-QS-3-R^-4-R^ thiofen ;
    _16 _ 19 , ... . - . . ...
    R aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino. amino, anunomethyh methoxy, roethylamino, hydroxy, hydroxymethyl, fluoro, chloro, a kyano;
    R^aR^9 je volitelně Q&e tím omezením, že současně • -i - 19 . b - nb. _be maximálně jeden z R a R je Q a ze: Q je Q ;
    17 18
    R aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, fluoro. chloro, hydroxy, hydroxymethyl, amino,karboxy, a kyano;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující Q^* kde je hydrido
    25 23 24 iC(NR)NRR;
    196 • · · · · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · · «········ • · · ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ····
    R23, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a methyl; QsjeCH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 17 s obecným vzorcem:
    kde;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkenyl, alkynyl C3-C8 a halogenalkyl C2-C8, kde každý člen skupiny B je volitelně susbstituován na kterémkoli uhlíku do šesti atomů včetně v místě připojení B na A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
    R32 , R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, mižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, 1 dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxámido, kyano a Qb skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CH(Rl3))Pa-(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
    R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl;
    R1= je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyaminoj amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R10, uhlík přiléhající k R13 a dva
    197 atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R12’V jakýkoliUhlík-přifěRajítP k R10 a R12, je volitelně substituován R11,
    R9, R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkyiamino, alkylthio, alkylsulfonamido, aikylsulfinyl, alkylsuifonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, kyrboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkyiamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogen, halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyamido, karboxyalkyl a kyano skupinu;
    (IV), kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, Js a J6 je O, á nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D3, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J3a / jsou
    N;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkyiamino, alkylthio, aikylsulfinyl, alkylsuifonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbť;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbť kde Qbe je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR25)NR23R24;
    R20, R21, R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl skupinu;
    198 * ··
    Qs je CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· • · · ····
  21. 21. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 17, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl,
    2- propynyl, propyl, isoprcpyt, butyl, 2-butenyl, 2-bulynyt, sec-butyl, butyl, isobutyl, 2-methyipropenyl, I-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl. 2pestynyl, 3-pentynyi, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 2-methyt-2-butenyl.
    3- methyibotyl, 3-metbyl-2-butenyl. 1-hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl,
    2- hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3pentenyl. l-methyI-2-pentynyl, l-methyí-3-pentynyU3-hexyl, l-ethyl-2butenyl, 1-heptyl, 2-heptenyL 3-beptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl. 2-heptynyl,
    3- heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-njethyl-2~hexenyl, 1-methyt3-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, l-methyi-2-hexynyl, l-methyI-3-hexynyl, 1methyl-4-hexynyl, 3-beptyl, l-etbyl-2-pentenyl. l-ethyt-3-pentenyi, I-echyl-2pentynyl. l-ethyl-3-pentynyl, 23,2-triíluoroethyl, 2J2-<fifluoropropyl, 4tiifluoromethyl-5,5,5-trifluoropentyl, 4-trifluoromethylpadyl, 53,6,6,6peatafluorohexyl,a3,33-trifluoropropYl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoliv obsahujícím uhlíku až do pěti atomů včetně v místě připojení B k A s jednou nebo více
    32 33 34 35 36 skupinami zahrnujícími R ,R , R ,R , andR ;
    _ 32 33 34 35 36
    R , R , R . R ,a R je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino. guanidino, methyl, ethyl, methoxy.
    ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dimethylamino. methylthio, ethylthio, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,23-trifluoroethyl, fluoro, chloro, brwno, amidosulfonyl, N-methylanňdosulfonyl, hydroxymethyl, amidocarbonyl, karboxy. kyano. a Q^:
    Á je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH. N(CH3), CH2, CH3CH, and O^CH^
    A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3).
    CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3), a CH2CH2N(CH2CH3) s tím omezením, že B je hydrido.
    199 ··
    I « '·· ····
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminomethyl, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
    R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor skupinu;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R1' 5 je volitelně substituován R11;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, Nmethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, Nmethylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, kyrboxy, karboxymethyl, amino, acetmido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    200
    - * » » • ·· « 9
    9 9 9 9- 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 99 9999 ··’ 9999 amidinoethyl, 2-guanidinoethyl, 3-guani<finopropyl, 4-guanidinobutyt, 3hydroxypropyl. 4-hydroxybutyi, 64syanohexyl, 2-dimethylaminoethyi,3methylbutyl, 2-raethylbutyi. (S>2-methylbutyl, 3-ammopropyl, 2-hexyl, a
    4-anňnobetyl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu,
    GH2,CH3CH, a CH2CH2‘,
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující /hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluoromethyl. hydroxymethyl. a fluoro;
    z
    R3, je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy. amino, aminomethyl. kyano, methyl, trifluoromethyl, a fluoro;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amÍno-3amidokubonylfenyl , 5-axnino-2-fluorofenyl , 3-amino-Sbydroxymethylfenyl , 5-aaiao-3-raethosykarbonylfenyl „ 3-amidinofenyl . 3-araino2-methyifenyl , 5-amino-2-methylthiofenyl , 3-amiaofenyl , benzyl, 3-karboxyfenyl , 3-karboxy-5-ananofenyl , 3-karboxy-5hydroxyfenyl , 3-karboxyme±yl-5-aminofenyl , 3-karboxym«hyl-Shydroxyfenyl , 3-kaitoxymetbylfenyl , 3-chíorofenyl , 2-chlorofeny 1 ,
    2.6-dtddorofenyl , 3-kyanofenyl .3-dimethylaminofenyl . 2-fluorofeny 1 , 3-flnorafenyl , 2,5-difluorofenyl , 2-hydroxyfenyl , 3-hydroxyfenyl ,3methanesuifonylaminofenyl , 2-methoxy fenyl , 3-methoxy fenyl ,3methoxyanunofenyl ,3-methoxykarbonylfenyl , 2-methylaminofenyl ,3methylaminefenyl , 2-tnethylfeny 1 ,3-methylfenyl , 4-methyí feny 1 . fenyl , 3-trifluoroac«araidofeny 1 ,3-aifluoromethyifenyl ,2trifluoromethylfenyl , 5-anúno-2-thieuyl, 5-anňno-3-thienyl, 3-bromo-2thienyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thicnyl, a 3-thienyi;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující h . Λ „ «16 , „Π B „ „19
    1- Q -4~Q -2-R -3-R -5-R -6-R benzen ,
    2- Qb-SQS-6-R17-4-RI8-2-R19pyntfin ,
    3- Qb-6-<JS-2-R^-SRl8-4-Rí9pyridin ,
    201 *· • ·
    3-Q -5-Q -4-R -2rR thio fen a2-Q -5-Q -3-R -4-R thíofen ;
    16 19
    R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomcthyl, mcthoxy, methylamino. hydroxy, hydroxymethyl, fluoro. chloro, and kyano;
    r16 &r19 je volitelně s tím omezením, že současně maximálně jeden zR aR je Q a ze Q je Q ;
    17 18
    R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, fluoro, chloro, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy, a kyano;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující Q kde Q je hydrido
    25 23 24 áC(NR )NR R ;
    R . R ,a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a methyl;
    Qs je CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
  22. 23. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 22, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido,ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl. 2-butyl, (R)-2-butyl,(S)-2-biByl. «στbutyl, isobutyl, lpeotyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 2£2-trifluoroethyl. 6anadckarhonytfaexyl, 4-methyÍ-2-pentyl, 3-hydroxypropyl, 3-metfaoxy-2propyl, 2-methoxyethyl, 2-methyl-2-butyl, 3-metbyI-2-buiyl, 2dunethylaminopropyl, 2-kyanoethyí, 6-hydroxyhexyl, 2-hydroxyethyl, 2amidxnoethyl. 2-guamdmoethyl, 3-guanidÍBopropyi, 4-guanidinobutyl, 3hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 6-kyanohexyl. 2-dímcthylaminoethyl, 3raethylbutyl. 2-methylbutyl, (S>2-methylbutyl, 3-aminopropyi, 2-hexyl, a
    4-ammobutyl·,
    A je vybráno ze skupiny s jednoduchou kovalentní vazbou CH2, CH3CH, and CH2CH2;
    202 • · i· ,
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminomethyl, kyano, methyl, tňfluoitanethyl, hydroxymethyl, a fluoro;
    R^ je vybráno ze skupiny zahrniýící hydrido, hydroxy, amino. anňnometbyl, kyano, methyl, trifluoromethyl, a fluoro; .
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující •5*amino-2-flnoiofenyl, 3amino-2-methylfenyl, 5-amino-2-methylthiofenyl,3-amincfenyl,
    3-karboxyphenyI, 3-kyaaofenyl. 3-methaxykarbonyifenyl, fenyl a 3-pyridyl;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amidiiio-2-thienyimethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelný nosič.
  23. 24. Substituované polycyklické .aryl a heteroaryl pyridony podlenároku 17, vybraný ze skupiny obecných vzorců \ kde
    R2je 3-aminafenyl , B is 2,2,2-trifluoroetbyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl. R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je (S)-2-butyl, A je jednoduchá vazba.
    Y° je 4-amidinobaizyl, R1 je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je 5-amino-2-fluorafenyl , B je isopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 2-methyl-3-arninofenyl . B je isopropyl, A je jednoduchá vazba.
    Y° je 4-amidinobeazyl, R^ je hydrido, a X° je hydrido;
    203 • ·
    R2 je 3-aminofenyl , B je ethyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyL R1 je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je ethyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-anňtSno-2-fluorobenzyL R2 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-amiaofenyl , B je 2-propenyl, je jednoduc há vazba,
    Y° je 4-amidÍEobenzyl, R2 je hydrido. a X° je hydrido;
    R2 je 3-anunofenyl , B je isopropyi. A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2-fluorobeazyl. R2 je hydrido. a X° je hydrido;
    A
    R je 3-anrinofenyl . B je isopropyi, A je jednoduchá vazba,
    Υθ je 4-amidinobenzyí. je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 2-Vutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobcaazyl. R2 je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je (R>2-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyí. R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-anňnofenyl , B je 2-propynyl. A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-sunidinobenzyl, R2 je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 3-pentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-afmdinobaay), R2 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl . B je hydrido, A je CH2< Y°je 4-anndtnobenzyL R je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofeny l , B je ethyl, A je CH2. Y° je 4-amidu»benzyl, R2je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 2-methypropyí. A je jednoduchá vazba, Y°je 4-anňdmobenzyl, R2 je hydrido, a X° je hydrido;
    . « * · *· ·· v · • ·
    204
    R2 je 3-aminofenyl , B je 2-propyl, A je CHjCH,
    Y° je4<amidinobenzyl. R* je hydrido, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je propyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-aroidino-2-nuorobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydrido:
    R je 3-aminofenyl , B je 6-amidokarbonylhexyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidmohenzyí, R1 je hydrido, a X°je hydrido:
    R je 3-ammofenyl , B je tert-bíňyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je d-amidinobcuzyl, R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl . B je tert-buxyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyU R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 3-hyároxypropyÍ, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobeozyí, je hydrido, a X° je hydrido:
    R2 je 3-aminofenyl , B je 2-methylpropyl, A je jednoduc há vazba,
    Y° je 4-amidino-2-flu0robenzyL, R^ je hydrido, a X° je hydrido:
    R2 je 3-aminofenyl , B je fautyi, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-anúdinobenzyl, R^je hydrido. a X° je hydrido;
    R je 3-anúnofenyl , B je3-methoxy-2-propyU A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyÍ, je hydrido, a X° je hydrido:
    R2 je 3-axmnofenyl , B je 3-methoxy-2-propyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-axmdiiiobcnzyl, R^ je hydrido, a X° je hydrido;
    R2je 3-anúnofenyl , B je 2-methoxy-2-ethyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl, je hydrido, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 2-propyt, A je jednoduchá vazba,
    Y°ie 5-amidino-2-thienylxnethyU R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    205
    R2 je 3-anňnofenyl , B je 2*p(Opyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-anňdino-3-fluorobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R je 3-fcarbaxyfenyl . B je 2-piopyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-junidinobenzyl. R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-propyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidmo-3-fluorobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , Bje 22L2-trifluoroethyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl, aX°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je (S)-2-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl. a X° je hydrido;
    R2 je 5-amiao-2-fíuorofenyl , B je isopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyí, R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 2-methyl-3-aminofenyl , B je isopropyl. A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , Bje ethyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je anňnomethyi, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je ethyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2- fluorobenzyl, R1 je anňnomethyi, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-propenyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4- amidiiiobenzyl, R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je isopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2- fluorobenzyl, R1je aminomethyl, aX°je hydrido;
    R je 3-aminofenyl . B je isopropyl. A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, Rxje aminomethyl, aX°je hydrido;
    206 • »
    R* je 3-aminofenyl , B je 2-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°ie 4- amidinobenzyl. R1 je annnomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , Bje (R)-2-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R^ je aminomethyl, aX°je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-propynyi, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4- amidinobenzyl, R2 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R íe 3-aminofenyl , B je 3-pentyt A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyi. R1je aminomethyl, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je hydrido. A is 0¾. Y°ie 4-anridínobenzyl,
    R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je ethyl, A is CH2, Y° je 4-amidinobenzyl,
    R* je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-methypropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R^je aminomethyl, a X°je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-propyi. A je CH3CH, Y je 4-amidínobeazyl,
    R^je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je propyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidino-2-fluorobenzyl, R^je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 6-amidokarbonylhex.yl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl. a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , Bje tert-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4- amidinobenzyl, R^je aminomethyl. a X° je hydrido;
    R2je 3-aminofenyl , Bje tert-butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je aminomethyl, á X° je hydrido;
    207
    R je 3-aminofenyl , B je 3-hydroxypropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobeuzyl, R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-aminofenyl , B je 2-methylpropyl. A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidÍQO-2-fluorobenzy l, R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R is 3-aminofenyl , B is butyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° is 4-anudínobeozyl. je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 3-methoxy-2-propyL, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R^ je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je 3-methoxy-2-propyÍ, A je jednoduchá'vazba,
    Y° je 4-amídiaobenzyi. Rlje aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-anúnofenyí, B je 2-methoxy-2-ethyU A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenžyi. Rbe aminomethyl, aX° je hydrido;
    R2je 3-aminofenyl , B je 2-propyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 5-atmdino-2- thienylmethyl, Ř1 je aminomethyt, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je2-propyt, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-anúdmo-3- fluorobenzyl, R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-karboxyfenyl , B je 2-propyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-sunidinobenzyl, je aminomethyl, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminofenylB je 2-pfOpyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-aniidino-3- fluorobenzyl, R1 je aminomethy!, a X° je hydrido. nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  24. 25. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 2, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující C3-C7 cykloalkyl a nasycený C4-heterocyklus, kde každý uhlík je volitelné susbstituován R , uhloik kruhu jiný nez uhlík v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík je současně substituován oxo skupinou, uhlík kruhu přilehlý k dusíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R13a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12, tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k R10 je volitelně substituován R11; tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlíkový atom v místě připojení a přiléhající k R11 a R33 je volitelně substituován R34; s jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 R33, R34, R35a R36;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkyithio, alkylsulfonamido, alkylsulfinyl, alkyisulfonyl, amidosulfonyl, monoaikyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, kyrboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, aikoxyamino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoaikyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, amidokarbonyl, halogenid, halogenalkyl a kyano skupinu;
    R33 a R34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, aikoxyamino, nižší alkylamino, alkyithio, alkylsulfonamido, alkylsulfinyl, alkyisulfonyl, amidosulfonyl, monoaikyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb skupinu;
    209 * ·· ·♦ ·· ·· 44 • 4 4 4 · · 4 4 '4 44 4
    4 4 4 4 4 4 4 · 4 '
    4·· 44 ·♦ ···· ·» 4444
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa.(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl;
    Rl3 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkiyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, O, S, NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R10, uhlík přiléhající k R13 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R12, a jakýkoli uhlík přiléhající k R10 a R12, je volitelně substituován R11;
    Y® má obecný vzorec TV:
    kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D3, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, fa/ jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    210
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, kde Qbc je hydrido skupina a C(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    1Π *91 *11 1/4 1C
    R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a hydroxy;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou koválentní vazbu, CH2 a CH2 CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  25. 26. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 25, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, ,oxetan-3-yl, azetidin
    1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, thiethan-3-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, bicyklo[3,l,0]hexan-6-yl a cyklopentyl, kde každý uhlík je volitelně substituován R , jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13 , uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10 , uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy kruhu v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
    211
    R , R . a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy. methyl, ethyl, propyl, isopropyl. methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy. hydroxy, amino, N-methylamino. Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio. ethylthio, isopropylthio, trifluoromethyi, pentafluoroethyl, 2,23-trifíuoroethyl, 23333pentafluoropropyL, trifiuoromethoxy, 1,133-tetrafliioraethoxy, fluoro, chloro, bromo, methanesulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyeehyi, 233-trifluoro-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, Nmethylamidofearbonyl, NJ^-dimethylatnidokarbonyl. a kyano;
    «10 «12 ...
    R aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, carboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoroacetamido, aminomethyl, 1aminoethyl. 2-aminoethyL N-methylamino, dimethylammo, N-ethylamino. methanesulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, NJ4dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl. 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trtfluoro- 1-hydroxyethyí, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarhonyl, N-methytamidokaibouyl, NN-dimethylanúdokarixmyl, fluoro, chloro, bromo, a kyano;
    33 34.
    R a R jo nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy. propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino. acetamido, trifluoroacetamido, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, isopropylthio, trifluoromethyi, pentafluoroethyl. 233trifluoroethyl, 23333-pentafluoropropyl, trifiuoromethoxy, 1,133tetrafluoroctboxy, fluoro, chloro, bromo, amidosulfonyl, Nmethylamidosulfonyl, NN-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 233-trifluoro- 1-hydroxyethyl. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidcfearbonyl. NN-dimctfaylamidokarbonyl, kyano, a Qb;
    212
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3),. N(OH), CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)N(CH3), CH2CH2 a CH2CH2CH2, CH3CHCH2 a CF3CHCH2;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyethoxy, fluor, chlor, brom skupina;
    R2jeZ“-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, O, S, NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl,
    2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidažolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3izoxazolyl, 5-izoxazolyl,-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyl, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R1,0, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    213 • · ·· ·· • * · · · • ·· · · • · · · · · · • · · · 9 « ··· ·· ·« ···· » · 9 ·· ···· . „ „16,17 r!8 „19.
    1- Q -4-Q -2-R -3-R -5-R -6-R benzen ,
    2- Qb-5-QS-6-Rl7^R18-2-Rl9pyndin ,
    3- Qb-6-QS-2-RI6-SRl8^Rl9pyndín .2-Qb-4-QS-3-R16-6-Rl8pyrazín ,3b .. _S _ „IR b „IR Λ r» 1^ . ,
    Q -6-Q -2-R -5-R -4-R pyndazin ,
    2- Qb“5-QS-6-R17-4-Rl8pyrinú<£n .5<3b-2-QS-3-RI6-6-Rl9pyramdm .
    3- Qb-5-QS^-R16-2-Rl9híofen, 2-Qb-5-QS-3-R16-4-R17thkrfen, 3-Qb-54jS-4-Rl6-2-Rl9fnran,2-Qb-SQS-3-R16-4-Rl7fa«n,
    3^* ^^R^-R^pyrrol 2-Qb- 5-QS-3-R16-4-Rl7pyrrol , 442b-2-QS'5-R19inúdazoÍ ,2-Qb’4<2S-5*Rl7tn«dazol ,
    3-Qb-5-Q$-4-R^isoxazol , 5-Qb-3-QS-4-R^isoxa2ol ,
    2-Qb-5-QS-4-R^pyrazol ,4-Qb-2-QS-5-R^9tfúazol ,a
    2-Qb-5-QS-4-Rl7thiazol ;
    16 17 18 19
    R , R , R ., a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, methyl ethyl, isopropyl, propyl karboxy, amidino. guanidino. methoxy, ethoxy, isopropoxy. propoxy, hydroxy. amino, aminomethyl, 1-acmnoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino. N-ethybmino, methylthio, ethylthio. isopropyithio, trifluoromethylthio, methylsulfinyl, ethyisulfmyl, methylsulfanyl ethylsulfonyl ttifluoromethyi, penttfluoroethyl 2Z2-triflwwoethyl, 23333-peotafluoropropyL trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, fluoro, chloro, bromo, amidosulfonyl N-methybmidosatfonyl NN-dimethylamidosuifonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl 2-hydroxy ethyl, 2^222-trifluoro-lhydroxyethyi, a kyano;
    „16 19. - nb R 8 R je volitelné <2 s tím omezením, že maximálně jeden z R^ aR^ jeQb a že Qbje Q^;
    214
    * 4« «4 44 • . · · • 4 4 4 • t ·· • 4 4 4 4 • 4 » 44 44 4 ·« 4 4 • 444 4 «· 4
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující Qbť , kde Qbť je hydrido skupina a C(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  26. 27. Substituované póly cyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 26, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, 2-(2R)-bicyklo[2,2,l]-heptyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl a bicyklo[3,l,0]-hexan-6-yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, NHC(O), CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino,hydroxyamino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, hydroxymethyl, methoxyamino, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor skupinu;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybráno ze skupiny zahrnující kovalentní jednoduchou vazbu, O, S, NH a
    CH2;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amino-3-amidokarbonalfenyl, 5-amino-2-fluorfenyl, 3-amino-5-hydroxymethylfenyl, 5-amino-3-methoxykarbonylfenyl, 3-amidinofenyl, 3-amoni-2-inethylfenyl, 5-amino-2-metyhlthiofenyl, 3-aminofenyl, benzyl,
    3- karboxyfenyl, 3-karboxy-5-amionofenyl, 3-karboxy-5-hydroxyfenyl, 3-karboxymethyl-5-hydroxyfenyl, 3-karboxymethyl-5-aminofenyl 3-karboxymethyI-5-hydroxyfenyl, 3-karboxymethylfenyl, 3-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3-kyanofenyl, 3-dimethylaminofenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,5-difluziorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxfenyí, 3-merthynsulfonylaminofenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxY fenyl, 3-methoxyaminofenyl, 2-methylaminofenyl, 3-methylaminofenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenylm, fenyl, 3-trifluzoracetamidofenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2trifluormethylfenyl, 5-amino-2-thienyl, 5-maino-3-thienyl, 3-brom-2-thienyl, 3-pyridyl,
    4- pyridyl, 2-thienyl a 3-thienyl;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    4» ·
    215 benzen l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19, pyridin 2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19, pyridin 3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19, thiofen 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19, thiofen 2-Qb-5-Q’-3-R16-4-R17,
    R16 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino aminomethyl, methoxy, methylamino, hydroxy, hydroxymethyl, fluor, choř a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQhjeQ1*;
    R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, fluor, choř, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy a kyano skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující Qbe kde Qbť je hydrido skupina a C(NR25)NR23R24;
    R23, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a methyl skupinu;
    QsjeCH2,' nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  27. 28. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 25 obecného vzorce:
    kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující C3-C7 cykloalkyl a nasycený C4-heterocyklus, kde každý uhlík je volitelně susbstituován R33 , uhloík kruhu jiný než uhlík v místě připojení B na A je volitelně substituován oxo skupinou tak, že nejvýše jeden uhlík je současně substituován oxo skupinou, uhlík kruhu přilehlý k dusíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík
    216
    $. « « · · β *· « • · · · · · « ·· ·· · · · ·» * · přilehlý k R13a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 , tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k R10 je volitelně substituován Rn; tři uhlíkové atomy kruhu v místě připojení a přiléhající k R12 jsou volitelně substituovány R33, uhlíkový atom v místě připojení a přiléhající k R11 a R33 je volitelně substituován
    34.
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfonamido, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, alkoxy, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, kyrboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenid, halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxyamido a kyano skupinu;
    R33 a R34 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido a kyano a skupinu;
    R33 je volitelně Qb;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(R15))pa(W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen skupinu;
    RzjeZ°-Q;
    Z° je jednoduchá kovalentní vazbu;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl, kde uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R9, jiný uhlíkový atom přiléhající k uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R13, uhlík přiléhající k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R10, uhlík přiléhající k R13 a dva atomy
    217 uhlíku v místě připojení, je volitelně substituován R12, a jakýkoli uhlík přiléhající k R10 a R12, je volitelně substituován R11;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio, alkoxy, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkylamidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, kyrboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenid, halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxyamido a kyano skupinu;
    Y° má obecný vzorec IV:
    kde D3, D6, J3 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je O, a nejvýše jeden z D3, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D3, D6, J5 a J6 jsou O, nejvýše čtyři z D5, D6, J3 a J6 jsou N;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qbe kde Qbe je hydrido skupina a C(NR2S)NR23R24;
    R20 , R21, R23 , R24 a R23 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, a alkyl;
    QsjeCH2;
    218 β 9 • · · 9 9 9 9 9 9
    999 99 99 9999 99 9999 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 29. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 28, kde;
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyi, cykloheptyl, 2-(2R)-bicyklo[2,2,l]-heptyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl a bicyklo[3,l,0]-hexan-6-yl; kde každý uhlík je volitelně substituován R33, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13 , uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy kruhu v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, choř, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyI, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, kyrboxy, karboxymethyl, amino, acetmido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    R33 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, karboxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, kyano a Qb skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), CH2, CH3CH, CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminoethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu;
    R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminoethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, methoxy, methylthio, trifluormethoxy, fluor a chlor skupinu;
    220
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminoethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu.
    R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminoethyl, kyano, methyl, trifluormethyl a fluor skupinu;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující 3-aminofenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-hydroxyfenyl, 5-amino-2-thienyl a 3-thienyl;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen a 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thiofen;
    R16 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomethyl, methoxy, methylamino, hydroxy, hydroxymethyl, fluor, chlor a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou, že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    R17 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, fluor, chlor, hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy a kyano skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující Qbe, kde Qbe je hydrido a C(NR25)NR23R24; R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a methyl skupinu;
    Qs je Ctného jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    31. Substitovaný polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 30, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-(2R)-bicyklo[2,2,l]-heptyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminoethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor skupinu.
    R1 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, aminoethyl, kyano, methyl, trifluormethyl a fluor skupinu;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující 3-aminofenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-hydroxyfenyl, fenyl, 5-amino-2-thienyl a 3-thienyl;
    219
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2-furyl, 2-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyI, 3-ízoxazolyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován Rn;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující:
    l-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19 benzen,
    2- Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19 pyridin, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 thíofen,
    3- Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19 pyridin, 3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 thiofen,
    3-Qb-5-Qs-4-RI6-2-R19 furan, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 furan,
    3- Qb-5-Qs-4-R16-2-R19 pyrrol, 2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17 pyrrol,
    4- Qu-2-Qs-5-R19 thiazol a 2-Qb-5-Q -4-R77 ťhiazol;
    r16 , r!7 , Ris a Riy jSQU nezávjs|e vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, amidino, guanidino, methoxy, hydroxy, amino, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, methythio, ethylthio, trifluormethylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluormethoxy, fluor, chlor, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, karboxy. a kyano skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21 a C(NR25)NR23R24 s výhradou, že uvedená skupina Qb se váže přímo k uhlíkovému atomu;
    R20, R21, R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl a ethyl skupinu;
    Qs je CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  29. 30. Substitovaný polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 29, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-(2R)-bicyklo[2.2.1]-heptyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, NHC(O), CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    221 ¥ « a 99 9 9 <9 9 9 9
    9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 · · » • 9 9. · * . * · ’ · ·
    999 '99 99 9999 ·9 9 999 9
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amidino-2-thienylmethyl, 4-amidinobenzyl, 2-ťluor-4-amidinobenzyI a 3-fluor-4-amidinobenzyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  30. 32. Substitovaný polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 25, vybráný ze skupiny obecného vzorce:
    kde
    R* je 3-aminofenylB je cykíopropyl. A je jednoduchá vazba, Y° je 4-anndinobenzyl, R1 je aminamethyl, aX° je hydrido;
    r2 je 3-anrinofenyl . B jecyfclobatyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amí<fii»-2-fleorobeuzyl, R^ je aminomethyl, a X° je hydrido:
    R^je 3-aminofenyl , B je cyklobtnyl. A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, r5 je aminomethyl, a X° je hydrido:
    R^ je 3-aminofenyl , B jecyfclopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidtno-2-Saorobe&zyl, Rl je aminamediyl, aX° je hydrido;
    je 3-aminofenyl U B jecyfclobatyl, A je jednoduchá vazba, Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je aminamethyl, aX° je hydrido;
    R^ je 3-aminofenyl . B je cytdobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-3- fluorobenzyl. R^ je aminonwthyi, aX° je hydrido;
    R^ je 3-aminofenyl . B je cytdapestyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidin<Aewgyl, je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R^ je 5-amino-2-thienyl, B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl. R1 je aminomethyl, al X° je hydrido;
    R^ je 3-aminofenyl , Bje cjtóopropyl, A jeCHj,
    Y° je 4-anňdinobenzyI, R1 je aminoniethyl, a X°ie hydrido;
    222 • 9 *4 · · · » .
    ♦ > · ··♦.» · » · · ·· * '· « < · · · ·« · * ··« ·· ·· ···· ·· ····
    R2 je 3-amiaofenyl , Bje 2-<2R)-bfcytío(2.21}-heptyl.
    A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyí. R5· je aminomethyl. a X°je hydrido;
    R2je 3-aminofenyl , B je cyklopentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2-ftuorobeazyl, R1 je aminomethyl. a X° je hydrido;
    2 0 Rzje 3-aminofenyl , B je cyklohexyl, A je CHjCHj, Y je4amidinobenzyl, je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 2-hydroxyfenyl , B jecykiobutyL, A je jednoduchá vazba,
    Y° je Ar amidinobenzyl. R1 je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je fenyl , B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyi, je aminomethyl. a X° je hydrido;
    R2 je 3-thienyi. B je cyklobutyl. A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-axmdinobenzyl,R}· je aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 2,6-tfichIorophenyl, B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R^ie aminomethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminofenyl , B je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydroxymechyi;
    R2 je 3-araÍBOfenyl , Bje cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2- fluorobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R2 ts 3-arainofenyl , B ts cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Υθ is 4- amídmfAewTyl, R2· je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je 3-amisofenyl , B je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2-fiuorobenzyl. je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je 3-aminofenyl , B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl. R* je hydrido. aX°je hydroxymethyl;
    223 o
    R je 3-aminophenyl, Bje cykiobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidíno-3- fluorobenzyl, je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R je 3-aminopbenyl, B je cyklopentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je 5-amino-2-thienyl, Bje cykiobutyl, Aje jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyi, R^ je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R je 3-aminophcnyl, B je cytdopropyi, A je CH2, Y je 4-amidinobenzyl.
    R1 je hydrido, aX°je hydroxyroethyl;
    R2 je 3-aminophenyl, Bje 2<2R}-bicyfclo{2.2.1J-heptyl,.
    A je jednoduchá vazba,
    Y° i$ 4-amidinobenzyl, R1 je hydrido. a X° je hydxoxymethyl;
    Rje 3-amínophenyl, B je cyklopentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-airá<fino-2-fluorobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    2 o
    R je 3-aminophenyl, Bjecytdohexyl, AjeCH^GH^, Y je4amídinobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je 2-hydroxyphenyl, B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyl, R* je hydrido. aX°je hydroxymethyl;
    R2 je phenyl, B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je hydrido, a X° je hydroxyroethyl;
    R je 3-thienyl, B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinbbenzyi, R^ je hydrido, a X° je hydroxyroethyl;
    R2 je 2,6-dichlorophenyl, B je cykiobutyl, Aje jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidinobenzyi, je hydrido. a X° je hydroxyroethyl;
    R2 je 3-aminophenyl, 8 je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, je hydroxymethyl, a X°je hydrido;
    224 < »· · · · · * · · · .♦ · · ' « '· -'· * f ♦ · » ·' ♦' • ·· · ·· · · · • · · ·> · · ·. · · · .« • ·· ·· ·· · · · · · · ····
    R2 je 3-aminopbenyl B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidino-2- fluorobenzyl, rA je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R je 3-&minopheny], B je cyklobutyl, A je jednoduc há vázl»,
    Y° je 4- amidinobenzyl, R1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminophenyi, B je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidino-2-fluorobenzyl, R^je hydroxymethyl, aX°je hydrido;
    R2 je 3-aminophenyl B je cyklobutyl. A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amídiiiobenzyl R1 je hydroxymethyl a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminophenyl, B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-emidioo-3-fluorobenzyl R1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-aminopfaenyl, B je cyklopentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl R1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 5-amin0-2-thienyl B je cyklobutyl A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidinobenzyl, R2, je hydroxymethyl a X° je hydrido;
    R2 je 3-ananopbenyl B je cyklopropyl. A je CH2, Y° je 4-anudinobenzyl r! je hydroxymethyl a X° je hydrido;
    R2 je 3-amisopfaenyl, B je 2-{2R)-b»cykií>{2.2.1 J-heptyl
    A je jednoduchá vazba, Υθ je 4-anňdinobenzyl R hydroxymethyl a. X° je hydrido;
    R2 je 3-aminophenyl B je cyklopentyl A je single bond. Y° je 4-anndino2-fluorobenzyi. R1 je hydroxymethyl, a X°je hydrido;
    R2 je 3-aminophenyl B je cyklohexyl A jeCH^Cl^». Y° je 4amidinobenzyl, R* je hydroxymethyl a X° je hydrido;
    * o
    Rz je 2-hydroxyphenyl B je cyklobutyl A je single bond, Y je 4amidinobenzyl RXje hydroxymethyl aX° je hydrido;
    225 • ·'' toto* · · · ‘• * '·'·'· .to ··'«'· · »'·'· · to • · · toto ·· ···· toto ····
    R2 je fenyl, B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl, R1 je hydroxymethyl a X° je hydrido skupina;
    R2 je 3-thienyl, B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° jé 4-amidinobenzyl, R1 je hydroxymethyl a X° je hydrido skupina;
    R2 je 2,6-dichlorfenyl, B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4amidinobenzyl, R1 je hydroxymethyl a X°je hydrido skupina; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  31. 33. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 2 obecného . vzorce:
    kde D1, D2, J1, J2 a K1 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je O, a nejvýše jeden z D1, D2, J1, J2 a K1 je S, jeden z D1, D2, J1, J a K · ·· ·· »» ·· ·· ZZO «· · '9 9 9 9· 99·
    9 9 9 · 9 · · · • · · « · 9 9 5 9 9 9
    9 · 9 9 9 9 ’· 9 9
    99 9 99 99 9999 ·«···· musí být kovalentně navázán, pokud dva z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou O a S a nejvýše čtyři z D1, D2, J1, J2 a K1 jsou N;
    R32 , R33, R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenalkylthio, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb skupinu;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující hydrido, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli z přítomných včetně šesti atomů v místě připojení B k A jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32, R33, R34, R35 a R36 ;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující skupiny C3-C7 cykloalkyl, nasycený C4-C6 heterocyklus, kde každý uhlíkový atom kruhu je vlitelně substit uován R , atom uhlíku odlišný než uhlíkový atom kruhu v místě pripopjení B k A je volitelně substituován oxo skupinou s výhradou, že nejvýše jeden atom uhlíku kruhu je současně substituován oxo skupinou ulíkové atomy v kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě přuipojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy z místa připojení jsou volitelně substituovány R10 á kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R13 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně subatituovány R12, a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R10 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R11, a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R12 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R33 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R11 a R33 je volitelně substituován R34;
    R9 , R10, R11 , R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, alkoxyamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, heteroaryl, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karbóxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(Rl3))pa (W7)rr, kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je vybráno ze skupiny zahrnující (R7)NC(O) a N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, alkyl skupinu;
    <·<·>
    227
    ·' ·· • · v · • · * · » «« . · · · · • · · • '· · ·'· - · · • · · · ·· ···♦ • · · · · ·
    R15 je vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hadrido, alkyl, kyano, halogen halogenalkyl, halogenalkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio skupinu;
    W,X,Y, a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10), C(Rn), C(R12), N, N(R10), O,S a kovalentní vazbu s výhradou, že jeden z W,X,Y, a Z je nezávisle vybrán jako kovalentní vazba pokud jeden z W,X,Y, a Z je vybrán ze skupiny zahrnující N(R10), O a S, nejvýše jeden z W,X,Y, a Z je volitelně vybrán ze skupiny zahrnující O a S a nejvýše tři z W,X,Y, a Z jsou volitelně vybrány ze skupiny zahrnující N a N(R10);
    Y° má obecný vzorec IV:
    kde D5, D6, J5 a J* jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O a kovalentntní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D5, D6, J3 a J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a Jó jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J3 a J6 jsou N s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány obsahující čtyřvazný uhlík, tří vazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
    r16 , r17 ? r18 a rí9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nitro, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano;
    228
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou že nejvýše jeden z R16 a R19 je Qb a Qb je
    Qbe;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Q1“, kde Q1“ je hydrido skupina, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24) a C(NR25)NR23R24 s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy, amino, alkylamino nebo dialkylamino kupina;
    R20 , R21 , R23 , R24 , R25 a R26 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, hydroxy, amino, alkylaminoa dialkylamino skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2 CH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  32. 34. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 33, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-ízoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrímidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridatzinyl, 4-pyridazinyl a l,3,5-triazin-2-yl kde každý uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně susbstituován R , jiný uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R , uhlík přiléhající k R a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R , uhlík přiléhající k R a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R35 a kterýkoli uhlík přiléhající k R33 a R35 je volitelně substituován R34;
    R32 , R33 , R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, methoxy, ethoxy,
    229 isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoroacetamido. N-methylamino. dimethyianňno, N-ethylammo, methylthio, ethylthio. isopropylthio, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,?.?trifluoroethyi. 2J2333-pentafluoropropyl, triťluoromethoxy. 1,12,2tetraíluoroethoxy, fluoro, chloro, bromo, amidosulfonyl, NmethylamidoMdfonyl.NN-dámetiiylanúdosailfonyl. hydroxymethyl, 1hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2X2-triiluoro-l-hydroxyethyl, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, Ν,Ν-dimethybnndokarbonyI, kyano, a Qfa;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. ethyl, 2propenyt, 2-propynyl. propyl, isopropyl, butyl, 2-butenyí, 3-butenyl. 2butynyl, sec-butyl, tótř-butyl, isobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2penteoyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-petaynyl„3-peatynyI, 2-pentyl, I-methyí2-butenyl, l-mcthyl-3-butenyi, I-methyl-2-butynyU 3-pentyl, l-ethyl-2propenyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-batenyl, 2-metfayl-3-buteny5,2-metfcyl-3butynyl. 3-methylbutyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1-hexyl, 2hexenyl, 3-hexenyf, 4-bexenyl, 5-bexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyí,
    2- hexyl, l-methyl-2-penteayl, 1-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 1methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 3-hexyl. 1-ethyH-butenyl, 1-ethyl3- butenyI, l-propyi-2-propenyl, l-ethyl-2-butynyl, 1-heptyl, 2-heptenyL 3heptenyl, 4-heptenyi, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyi, 3-beptynyl, 4heptynyl, 5-heptyuyi, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyí, 1-methyl-3-bexenyl, 1methyI-4-hcxenyl, l-raethyl-5-hexenyl, 1-methyl-2-hexynyl, l-mtíhyl-3hexynyl. l-methyi-4-hexynyl. 3-heptyl, l-ethyl-2-pentecyl, l-ethyl-3pentenyl, l-ethy!-4-pentenyl, l-butyl-2-propenyl, l-eíhyl-2-pentynyl, 1-ethyl3-pentynyl, 2X2-trifluoroetbyl, 2,2-difluoropropyl, 4-tnfluoromethyl-5.5,5trifluoropentyl, 4-trifluoromethylpenlyl, 55.6,6,6-ptntafluorohexyl, a 333-trifluoropropyl, kde každý Člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoliv obsahujícím uhlíků a včetně pěti atomů v bodě připojení B k A s jednou nebo více skupinami zahrnujícími
    R32 R33. R34 R35
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl.
    cyklobutyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yi, thiaetan-3yl, cyklopentyl, cyklohexyi. norbornyt, 7-oxabicyklo{2.2.1 ]heptan-2-yi.
    230 bicyklo[3,l,0]hexan-6-yl a cykloheptyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-dioxanyl, 4H-2-pyranyl, 4H-3-pyranyl, 4H-4-pyranyl, 4H-pyran-4-on-2-yl, 4H-pyran-4-on-3-yl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothienyl a 3-tetrahydrothienyl, kde každý uhlík je volitelně substituován R33, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13, uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R10 , uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13 a dva atomy kruhu v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
    R9 a R11 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, karboxy, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N-ethylamino, methylthio, ethylthio, izopropylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, trifluormethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, choř, brom, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, N-N-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidoakrbonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, gn^nidino, karboxy, karboxymethyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, methoxy, ethoxy, izopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, methoxyamino, ethoxyamino, acetamido, trifluoracetamido, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-methylamino, dimethylamino, N-ethylamino, methynsulfonamido, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidokarbonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl,
    231
    2X2-crifluoro-1 -hydrosxyethyl, methoxykarbonyl, ethoxyfcarboayi, amidokarbonyl, N-methylamidofcaibonyl, Ν,Ν-dimethylamidcfcafbonyl, fluore, chloro, bromo, a kyano;
    Aje vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, N(CH3),N{OH), CH2. CH3CH, CF3CH, NHC(O), N(CH3)C(O), C(O)NH, C(O)N<CH3), CHjCHj, CH2CH2CH2. CH3CHCH2, a CF3CHCH2;
    A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH^NfCHg), CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3), a CH2CH2N(CH2CH3) s tím omezením, že B je hydrido.
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyaxnwo, aminomethyl, 1-amtnoethyi, methyl dimethylamino, kyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2X2trifluoroethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluoromethoxy, 1,1X2tetrafluoraethoxy, fluoro, chloro, a bromo;
    W, X, Y, aZ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH. N, CF, CC1, C-CN. C-CH3, C-CH2CH3, C-NH2, C-CH2NH2, C-CH2NHCH3, C-NHCHj, C-N(CH3)2, C-CH(NH2XH3,
    C-CH2CH2NH2, C-NHOCH3, C-NHOCH2CH3. C-C(NH)NH2, C-C(NOH)NH2, C-OH, C-CHjOH, C-CH2CH2OH, C-CH<OH)CH3, C-OCH3. C-OCH2CH3, C-CO2H, C-CO2CH3, C-C(O)NH2,
    C-C<O)NHCH3, C-CfCnNHÍCH-jh, C-CHjCť^H, c-so2nh2. C-SOjNHCHa, C-NH(O)CCH3, a C-NH(O)CCF3;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující ;
    1- Qb^5-2-R16-3^Í7-5-R18-6-Rl9benzen ,
    2- Q -5-Q -6-R -4-R -2-R pyndm , ·· ·· * · · ♦ • · · , b * _s „ „16 „ „18 Λ 19 „ „b Λ s„ „16 , „18 . „
    3-Q -6-Q -2-R -5-R -4-R pyndin , 2-Q -4-Q -3-R -6-R pyrazin , 3Q -6-Q -2-R -5-R -4-R pyridazin >
    „ _b _ _s . „17 Λ „18 . , „ _ ^b _ „16 , „19 . ,
    2- Q -5-Q -6-R -4-R pyňnmdin ,5-Q -2-Q -3-R -6-R pyrimidin ,
    3- Qb-5-QS-4-R16-2-Rl9thiofen, XQb-54f^-Rl6-4-R17ttóofen, 3-Qb-5-QS-4~Rl6-2-R19fuían.2-Qb-5-QS-3-Rl6^-Rl7furan,
    3- Qb-5-QS^-Rl6-2-Rl9pyrrol , 2-Qb-5-QS-3-R16-4-R17pyrrol ,
    4- Qb-2-QS-5-R ^imidazol. „ 2-Qb-4-QS-5-R ^imidazol ,
    3-Qb-5-QS-4-R16isoxazol , 5-Qb-3-QS-4-R16isoxazol ,
    2-Qb-5-QS-4-R^pyrazol , 4-Qb-2-QS-5-R^9thiazol , a
    2-Qb-542S-4-R17tbiazaí ;
    „16 „17 „18 „19. , .
    R ,R ,R . aR je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, isopropyi, propyl, karboxy, amidino, guanidino. methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, hydroxy, amino, sminomefliyt, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, N-raethylamino, dimethylamino, NHJtbylanhno, methylthio, ethylthio, isopropyldňo, trifluoromethylthio, methylsulfinyl, ethylsulťrayl, methylsulfonyl, ethylsulfonyi, trifluoromethyl, pentafluoroethyl. 2X2-trifluoroethyl, 2,2333-pentafluoropropyl. trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafíuoroethoxy, fluoro, chloro, broroo, amídosuifonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosuifonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl. 2JL2-trifluoro-lhydroxyethyl, & kyano:
    R a R je volitelně Q s tím omezením, že současně • . „16 „19. _b w _b. be maximálně jeden z R aR jeQ aze Q jeQ ;
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující NR R, , Q kde Q je hydrido. CCNR^jNR^R24. a N(R26>C(NR25)N{R23XR24), s tím s výhradou, že nejvýše jeden z R20 a R21 je současně hydroxy skupina a nejvýše jeden z R23 a R24 je současně hydroxy skupina;
    r2° , , r23 , r24 , ^25 * ^26 jsqu nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl a hydroxy skupinu;
    Qs je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2 a CH2 CIL; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  33. 35. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 34, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 3-amidinofenyl, 4-amidinofenyl, 3-karboxafenyl, 3-karboxy-5-hydroxyfenyl, 3-chlorfenyl,
    4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methoxyaminofenyl, 3-methoxyfenyl, 4-hydroxyfeynl,
    3- methoxyaminofenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, fenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 5-chlor-3-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-pyridýl, 2-thienyl, 3-thienyl a 3-trifluormethyl-2-pyridyI;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hadrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-butyl, (R)-2-butyI, (S)-2-butyl, terc-butyl, izobutyl,
    1-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2,2-trifluorethyIů, 6-amidokarbonylhexyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-hydroxypropyl, 3-methoxy-2-propyl, 2-methoxyethyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyI, 2-dimethylaminopropyl, 2-kyanioethyl, 6-hydroxyheXyl, 2-hydroxyethyl, 2-amidinoethyl, 2-guanidinoethyl, 3-guanidinoethyl,3-guanidinopropyl,
    4- guanidinobutyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, (S)-2-methylbutyl, 3-aminopropyl, 2-hexyl a 4-aminobutyl;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oxalan-2-yl, 2-(2R)-bicyklo[2.2.1]-heptyl, l~pyrrolidinyl, 1piperidinyl, l,l-dioxothiolan-3-yl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, 7-oxabicyklo[2,2,l]heptan-2-yl, bicyklo[3,l,0]hexan-6-yl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4morfolinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-Λ Λ * A • · piperófinyh 3-piperidinyI, 4-piperidinyl, 1-pymtidinyt, 2-pyrroiidinyL. 3pyrrolidinyl, 2-dioxanyl, 4H-2-pyranyl, 4H-3-pyranyl, 4H-4-pyranyl, 4Hpyran-4-one-2-yl, 4H-pyran-4-one-3-yl, 2-tetrahydrofnranyl, 3tetrahydrofuranyL. 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4tetrahydrapyranyl, 2-tetrahydroduenyl, a. 3-teticahydrothie&yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2> C(0). CH2CH2, a CH2CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino. hydroxyamino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluororaethyl, methoxy, hydroxymethyl, methoxyamino, methylthio, trifluoromethaxy, fluoro, a chlore;
    Wa Z je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N, CF, ca. C-CN. c-nh2, c-ch2nh2, c-nhch3. C-OH. C-CH2OH. cCOaH,a C-C(O>NH2;
    X a Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N, CF, C-CN, C-CH3, C-NH2. C-CH2NH2. C-CH2NHCH3, C-NHCH3, C-CH(NH2)CH3, C-CH2CH2NH2, C-NHOCHj. C-C(NH)NH2, C-C(NOH)NH2, C-OH, C-CH2OH, C-CK2CH2QH, C-CH(OH)CH3, COCH3. C-CO2H, C-C(O)NH2, C-C(O)NHCH3. C-CHsCOjH. a C-SO^NRf,
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující ;
    1- Q -4-Q -2-R -3-R -5-R -6-R benzen ,
    2- Q -5-Q -6-R -4~R -2-R pyridin ,
    3- Qh^QS-2-R16-5-Rl8-4-Rl9pyri<hn ,
    3 Qb 5-Q5-4-Rl6-2-Rl9thíofen a 2-Qb-SQS-3-Rl6-4Rl7thiofen.
    ··· ··· · · · ··· ·· ·· ·«·· ·· ·»··
    R16 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomethyl, methoxy, methylaminó, hydroxy, hydroxymethyl, fliior, chlor a kyanno skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou že nejvýše jeden z R16 a R19 je Qb a Qb je Qbe;
    R17 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, fluor, chlór hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy a kyanno skupinu;
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnujícíQbe, kde Qbe je hydrido skupina a C(NR25)NR23R24;
    R23 , R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a methyl skupinu;
    Qs je CH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  34. 36. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 33 obecného vzorce:
    kde
    B má obecný vzorec V:
    kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupin zahrnující C, N, O, S a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, ··«· · · · «·<·· • «· · · · · · · • 9 9 9 ·· 9 9 9 · 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 ·· ·*·· ·· ·»··
    J5 a / je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, Js a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a J6 jsou O a S, nejvýše čtyři z D5, D6, J5 a J6 jsou N;
    R32 , R33, R34 , R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenalkylthio, amidino, guanidino, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino nižší alkylamino, alkylthio, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxamido, kyano a Qb skupinu;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující hydrido, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli z přítomných včetně šesti atomů v místě připojení B k A jednou nebo více skupinami zahrnujícími R32 , R33 , R34, R35 a R36 ;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující C3-C7 cykloalkyl, nasycený C4-C6 heterocyklus, kde každý uhlík kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B k A je volitelně substituován oxo skupinou s výhradou, že nejvýše jeden atom uhlíku kruhu je současně substituován oxo skupinou ulíkové atomy v kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě přuipojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R10 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R13 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R12, a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R10 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány Rn , a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R12 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R33 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu Rn a R33 je volitelně substituován R34;
    R9 , R11 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, guanidino, nižší alkylamino, alkylthio,alkoxy, alkytsulfinyl, alkylsuífonyi, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, alkyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxamido a kyano skupinu;
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, alkoxyamino, aminoalkyl, hydroxy, amino, nižší alkylamino, alkyisuifonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogen, halogenalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamido a kyano skupinu;
    237
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(Rls))pa' (W7)rn kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W7 je N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, alkyl skupinu;
    R15 je vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, halogen, alkyl a halogenalkyl skupinu;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl, kyano, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, amidino, hydroxy, hydroxyamino, alkoxy, hydroxyalkyl, alkoxyamino, thiol a alkylthio skupinu;
    R1 a R2 spolu tvoří -W=X-Y=Z-, kde -W=X-Y=Z- tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující heteroarylový kruh obsahujcí 6 spojených členů a aryl;
    W,X,Y, a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C(R9), C(R10), C(Rn),
    C(R12)aN;
    Y° má obecný vzorec IV:
    (IV), kde D3, D6, J5 a J6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C, N, O a kovalentní vazbu s výhradou, že nejvýše jedna vazba je kovalentní, K2 je C, nejvýše jeden z D3, D6, J3 á J6 je O, a nejvýše jeden z D5, D6, J5 a J6 je S, jeden z D5, D6, J5 a J6 musí být kovalentně navázán, pokud D5, D6, J5 a /’ jsou O a S, nejvýše čtyři z D3, D6, J 5 a J6 jsou N s výhradou, že R16, R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující čtyřvazný uhlík, třívazný dusík, dvojvaznou síru a dvojvazný kyslík;
    R16 , R17 , R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amuino, nitro, alkoxyamino, nižší alkylamino, alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, alkenyl, halogenid, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl a kyano;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbl;
    238
    • »· • » * • * · • · · · • 9 9 · 9 ' 9 9 * 9 9 · 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 »9 99 9999 9 9
    Qb je vybráno ze skupiny zahrnující NR20R21, Qb\ kde Qbe je hydrido skupina, N(R26)C(NR2S)N(R23)(R24) a C(NR25)NR23R24;
    >23 „24 >25 >26
    R20 , R21 , R2J , R2* , R23 a R20 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido a alkyl;
    Qs je CH2, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  35. 37. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 36, kde;
    B je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, kde každý uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně susbstituován R32 , jiný uhlík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R36, uhlík přiléhající k R32 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R33, uhlík přiléhající k R36 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R35 a kterýkoli uhlík přiléhající k R33 a R35 je volitelně substituován R34;
    R32, R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthiop, trifluormethyl, pewntafluorethýl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy, kyano a Qb;
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, pro pyl, izopropyl, butyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-butynyl, sekundární butyl, terc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentyl, 4-pentyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-pentyl, l-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-rbutenyl, l-methyl-2-butynyl, 3-pentyl, l-ethyI-2-propenyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-metliyl-3-butynyI, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-penthynyl, 3-hexyl, 1-ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, l-propyl-2-propenyl, l-ethyl-2-butynyl, 1-heptyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyI, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyl, l-methyl-3-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, l-methyl-5-hexenyl, l-methyl-2-hexynyl, l-methyl-3-hexynyl, l-methyl-4-hexynyl, 3-heptyl, l-ethyI-2-pentenyl, l-ethyl-3-pentenyl, l-ethyl-4-pentenyl, l-butyl-2propenyl, l-ethyl-2-pentynyl, l-ethyl-3-pentynyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorpropyl,
    4-trifluorpropyl-5-5-5-trifluorpentyl, 4-trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-pentyfluorhexyl a
    239 • φ
    3,3,3-trifluorpropyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku a včetně 5 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinami R32 , R33 ,
    R34 , R35 a R36;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, thiaethyn-3-yl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrothienyl a 3-tetrahydrothienyl, kde každý uhlík kruhu je volitelně substituován R33 , uhlík kruhu a dusík přiléhající k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9 nebo R13 uhlík kruhu nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány s R10 a uhlík kruhu nebo atomu dusíku přiléhající k R13 a dva atomy v bodě připojení je volitelně substituován R12;
    R9, Ru, a R13 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano;
    R10 a R12 je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hyroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, . N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamido-sulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH, N(CH3), CH2, CH3CH a CH2CH2;
    A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3), CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) a CH2CH2N(CH2CH3) s výhradou, že B je hydrido,
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, aminomethyl, kyano, methyl, trifluormethyl, hydroxymethyl a fluor;
    W a Z je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH, N, CF, CC1, C-CN, C-NH2, C-CH2NH2,, C-NHCH3, C-OH, C-CH2OH, C-COzH a C-C(O)NH2;
    X a Y je nezávisle vybráno zé skupiny zahrnující CH, N, CF, C-CN, C-CH3, C-NH2, C-CH2NH2, C-CH2NHCH3, C-NHCII3, C-CH(NH2)CH3, C-CH2CH2NH2, C-NHOCH3, C-C(NH)NH2,
    240 • · 8 R a uhlík kruhu atomu dusíku přiléhající k R a dva atomy v bodě připojení je volitelně substituován R ;
    9 11 13
    R , R ,a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino,
    N ,Ν-dimethyiainino, methylthio, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2Λ2* trifluoroethy!, fluoro, chloro, bromo, amidosulfonyl, N-me±yIamidosulfouyL N,N-dime&ybmidosutfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-mcthylamidcfcarboayi, karboxy, a kyano;
    10 12. ,
    R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl. N-methyíamidokařbonyl, guanidino. methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetamido, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2^2-Crifluoroethyl, trifluoroacetamido, amínnmethyí, Nmechytamino, dimethyiamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, NJ4dimethylamidosalfonyl, methoxykarbonyl, flncvo, chloro, bromo, a kyano;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, NH. NCCHj), CH2, CH3CH, a CH2CH2;
    A je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující CH2N(CH3),
    CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3>, and CH2CH2N(CH2CH3) s tím omezením, že B je hydrido.
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. hydroxy, amino, amidino. amiaomethyl. kyano, methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, a fluoro;
    WaZ je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N. CF. CO. C-CN. C-NH2, C-CH2NH2, C-NHCH3, C-OH, C-CH2OH, CCQjH, a C-C(O)NH2;
    X a Y. je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N. CF. C-CN, C-CH3, C-NH2, C-CH2NHj, C-CH2NHCH3> C-NHCH3, C-CH(NH2)CH3, C-CH2CH2NH2. C-NHOCH3, C-C(NH)NH2.
    241 • ·» ’·· ' ·· ·· ·· ··· · · ·· · · ·♦ ·
    ·.··' · · · '· · · '••9 ··· ··· >·· 0« *· ···· ·· ····
    C-C(NOH)NH2, C-OH. C-CH2OH, C-CHaCHjOH, C-CHCOHjCHj,
    C-OCH3, C-COjH. C-C(O)NH2, C-C(O)NHCH3, C-CHjCOjH, a C-SOzNHj;
    b 20 21
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující NR R ,
    QNR^NR^R24, and NíR^JCÍNR^NfR^XR24), s tím b omezením, že uvedená skupina Q je vázána přímo na atom uhlíku.
    „20 „21 23 24 25 26
    R , R , R , R , R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. methyl, a ethyl;
    Q5 jeCHj.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  36. 38. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 37, kde
    B je vybráno ze skupiny zahrnující Z-axmnofenyl . 3amtnofenyl ,3-anňdinofenyl ,4-axmdinofenyl , 3-karboxyfenyl ,3karboxy-5-hydroxyfenyl , 3-chlorofenyl , 4-chlorofenyl ,3,4dichlorofenyl,, 2-fluorofenyl , 3-fluorofenyl , 3.4-difluorofenyl , 3hydroxyfenyl . 4-hydroxyfeny 1 , 3-methoxyanánofenyl , 3-methoxyfeny 1 ,
    4-methoxyfenyl , 3-methylfenyl , 4-methylfenyl , fenyl , 3trifluoromethylfenyl , 2-imidazoyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 5-chloro-3trifluoromethyl-2-pyridyl. 4-pyridyh 2-thienyl, 3-thienyl, and 3triflooromethyl-2-pyridyl;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido,ethyl, 2propenyl, 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, (R)-2-butyl ,(S)-2butyl. tert-butyi, isobutyl, 1-pentyl. 3-pemyl, 2-methylbutyl. 2X2trifluoroethyl, 6-amidokarbonylbexyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-hydroxypropyL 3methoxy-2-propyl, 2-methoxyetfayl, 2-methyl-2-butyl. 3-metfayl-2-butyi, 2dimethylaminopropyl, 2-kyanoetbyl, 6-hydroxyhexyl, 2-hydraxyethyl. 2amidmoethyi, 2-guanidinoethyl, 3-guanidinopropyl, 4-guamdinobutyl, 3hydroxypropyl, 4-hydroxybutyL 6-kyanohexyl. 2-dimethylaminoethyl, 3methylbutyL 2-methylbutyi, (S)-2-methyl butyl, 3-asňnopropyL 2-hexyl, and
    4-aminoburyl;
    242
    • a • • · a · • · a < · • a • · • · ···· • · a a a a
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, oxalan-2-yl, 2-<2R>-bícyklo£L2.1}heptyl, l,l-dioxotíuoiao-3-yl. axetan-3-yi, azctidro-l-yl. azetidm-2-yl, azetuBa-3-yl, l-pynolúfiayl a l-pipoidi&yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2, CH3CH, a CHjCH^
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino. aminomethyl, kyano, methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, a fluoro;
    W a Z je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH.
    N. CF, ca, C-CN, C-NHj, C-CH2NH2. C-OH, C-CH2OH. C-COjH, a C-C(0)NH2;
    X a Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N, CF, C-CN. C-NH2. C-CH2NH2, C-CH2CH2NH2, C-C(NH)NH2, C-C(NOH)NH2. C-OH, C-CH2OH, C-CH2CH2OH,
    C-COjH, C-C(O>NH2, a C-CHjCC^H;
    je vybráno ze skupiny zahrnující NR R , v · - · ‘
    C(NR^)NR^R^*, a NfR^XXNR^NtR^XR2*), s tím omezením, že b uvedená skupina Q ' je vázána přímo na atom uhlíku.
    20 21 23 24 25 26
    R , R , R , R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, a ethyl;
    Q’jeCH,.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  37. 39. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 38, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující 3-amínofenyl,3amidínofenyl, 4-amidíaofenyl , 3-cbloiofenyl , 4-chlorofenyl ,3,4díchlorofenyl , 2-fluorofeny 1 ,4-methylfenyl , fenyl , 24midazoyl, 3pyndyl, 4-pyňdyl, a 3-trifluoromethyl-2-pyridyl;
    243 99 « 9 • 99 • · ···«
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido,ethyl, 2propenyl, 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-batyI, (R)-24ndyUS>-2bwyl, íen-butyl, isobutyl, 1-pentyl. 3-pentyl. 2-methylbutyl, 2A2trifluořoethyl, 6-amidckarbonylhexyl. 4-methyl-2-pentyl, 3-hydroxypropyl, 3methoxy-2-propy], 2-methoxyethyl, 2-methyi-2-buryh3-methyl-2-butyl, 2«fimethyiamínopropyí. 2-kyanoethyl, 6-hydroxyhexyl, 2-hydroxyethyl, 2amtdmoethyl, 2-guanidinoethyi, 3-guanidiiiopropyl, 4-guaxúdinob<kyl, 3hydraxypropyl, 4-hydroxybutyl, 6-kyanohexyl, 2~<hmethylaminoethylv3methylbutyl, 2-methylbutyl. (S)-2-methylbutyl, 3-saninopropyl, 2-hexyl. and
    4-aminobutyi;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, oxalan-2-yl, 2-(2R)-bicyklo{Z2.1]heptyl, l.l-dioxothioian-3-yl, oxetan-3-yl. azeúdin-l-yl, azetidin-2-yl, azeúdxn-3-yl. a 1-pjperidinyl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu. CH2, CH3CH. a CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. hydroxy, amino, amidino, ammomethyl,kyano, methyl, trifluoromethyi, hydroxymethyl, a fluoro;
    Wa Z je nezávisle vybráno ze skupiny ohrnující CH.
    K. CF, CC1, C-CN, C-NH2, C-CH,NH2. C-OH, C-CH2OH, C-CO2H, a C-CCONHj;
    X aY je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující CH,
    N, CF, C-CN, C-NHj, C-CHjNHj, C-CH2CH2NH2. C-QNH)NH2, C-CCN0H)NH2, C-OH. C-CH2OH, C-CHjCHjOH, C-C02H.C-C(0)NH2,aC-CH2CO2H;
    Y° je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amidmo-2-tfaienyimethyl,
    4-amkiinobenzyi, 2-fluoro-4-anúchnobenzyl, a 3-fluoro4-amidisobeozyl. nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  38. 40. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 33, vybraný ze skupiny obecných vzorců
    244 • · · φ · φ · φ · · · φ φ φφ φφ φ '· φ · φ φφ φφφ φ φ φφ φ φ kde
    Β je 3-chlorofeny 1 , A is CH2CH2, Υ°je 4-anúdisobenzyk W je CH. X jeC-NH2, Y jeC-CH2COjH,ZjeCH, a X° jehydrido;
    Bje fenyl , A je CH2, Y°je 4-amidinobenzyl, Wje Ν, X je C-CH2NH2,
    Y je C-COjH. Z je CH. a X° je hydrido;
    B je 3-chlorofenyl , A je CHjCHj. Y° je A-amidinobenzyl,
    Wje C-OH,XjeC-CH2CH2NH2,YjeC-OKZjeCH,aX0jehydrido;
    Bje 2-izmdazoyl, A jeC^CHjCHj. Y° je 4-amidinobenzyi,
    W je C-NH2, X is C-CHjOH, Y is C- NH2, Z is CH. a X° ís hydrido:
    Bje 2X2-trifluo$oethyl, A je jednoduchá vazba, je 4-ťmddinobenzyl.
    W je CH, X je C-NH2, Y je C-CHjCO^H. Z je CH, a. X0 je hydrido:
    B je (S)-2-butyI, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    W je Ν, X is C- CH2NH2, Y is C-CQjH, Z je CH, a X0 je hydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba, Y&je 4-amidinobenzyl.
    W je C-OH, X je C-CH2CH2NH2, Y je C-OH, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je isoptopyl, A je jednoduchá vazba, Y°je 4-amidiii0benzyl,
    W je C-NHj, X je C-CH2OH, Y je C- NH2, Z je CH, aX°je hydrido:
    245 • · • · •9 ····
    B je hydrido, A jeCHjfCHjjN, Y° je 4-amidinobenzyl. W je CH.
    X jeCNH2, Y je C-CHjCOjH, Z je CH. a X° je hydrido;
    B je ethyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidutobenzyl,
    W je N, X je C-CH2NH2. Y je C-COjH, Z jeCH,aX° je hydrido;
    B je ethyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amtdint>-2-fiuorobenzyi.
    W je C-OHJeC-CH2CH2NH2. Y je C-OH, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je l-pmpcayl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-anňdinobenzyI,
    W je C-NHj, X je C-CHjOH. Y je C- NH2, Z jeCH, a X° je hydrido;
    B je isopropyl, Aje jednoduchá vazba, Y° je4-amidino-2-fluorobeazyl,
    W je CH. X jeC-NHj, Y je C-CHgCOjH. Z je CH, a X° je hydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobeazyl,
    W je N. X jeC-CHjNH^YjeC-COjH.Z jeCH,aX°je hydrido;
    B je2-butyL A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidínobenzyl,
    W je C-OH. X je C-CH2CH2NH2. Y je C-OH, Z je CH. a X° je hydrido; Bje(R)-2-butyi. Aje jednoduchá vazba,Y°je 4-amidinobenzyl
    W je C-NH2, X is C-CH2OH, Y je C- NH2. Z jeCH, a X°je hydrido;
    B je2-prppynyI, Aje jednoduchá vazba, Y°je 4-amidinobenzyl.
    W je CH, X je C-NH2, Y je C-^CO^H. Z jeCH. a X° je hydrido;
    Bje hydrido, A is CHj. Y° je 4-anndinobenzyl, W je N,
    X je C-CH2NH2. Y je C-COjH, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je cy kýlo propyl, A je jednoduchá vazba, Y^ je 4-amidinobenzyl.
    W je C-OH, X je C-CH2CH2NH2, Y je C-OH, Z je CH, a X° je hydrido;
    246
    B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidino-2-fluorobenzyL
    W je C-NH2,XjeC-CH2OH,YjeC-NHj,Z jeCH. aX°jehydrido;
    B je cyklobutyl, A is single boad, Y° je 4-amiifinobe&zyl,
    W je CH, X je C-NHj, Y je C-CttjCOjH, Z je CH, a X° jehydrido;
    B je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amídÍno-2-fluorobenzyl, W je N, X jeC-CŘjNHj, Y je C-COjH, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je cyklobtttyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-anridmobenzyl,
    W je C-OH. X jeC-CH2CH2NH2, Y je C-OH. Z jeCH. a X° je hydrido;
    B je cyklobutyl, A je single bond, Y°je 4-anudino-3-fiuorobenzyl,
    W je C- NH2, X je C-CH2OH. Y je C- NH2, Z je CH. a X° je hydrido;
    B jecyklopentyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidmobenzyl,
    W je CH, X je C-NH2, Y je C-CHjCQjH. Z je CH, a X° je hydrido;
    B jecyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidmobenzyl,
    W je N. X jeC-CH2NH2, Y je CCO2H, Z je CH, a X° jehydrido;
    B je cyklopropyl, A je CH2. Y° je 4-aroidinobenzyI,
    W je C-OH, X jeC-CH2CH2NH2, Y je C-OH. Z je CH, a X° jehydrido;
    B je 2-(2R)-bicyklo[23.1]-heptyl, A je jednoduchá vazba,
    Y° je 4-amidmobenzyl. W je C-NH2, X je C-CH2OH. Y je C- NHj,
    Z jeCH, a X° je hydrido;
    B jecyklopentyl, A je jednoduchá vazba,
    Y°je 4-amidino-2-fluořobenzyi, W je CH. X je C-NH* Y je C-C^COiH,
    Z jeCH, a X° je hydrido;
    B je cyklohexyl, A je CH2CH2, Y° je 4-amidÍnobenzyl. W je & X je C-CHjNHj, Y jeC-O^H, Z je CH, a X° je hydrido;
    247 ·· · · · ·' · «♦ ·> ř * · • 99 9 9 · · · · • · · * · · 9 9 9 9 9
    9 9 9 '9 9 9 9 9 9
    99 9 99 99 99 9 9 99 9999
    B je3-cfalorofenyl , A jeCH2CH2, Y° je 4-amidinoben2yí, W je C-OH,
    X je C-CHjCHjNHj, Y je C-OH, Z je CH, a X°je hydrido;
    B je fenyb A je CH2, Y° je 4-anadÍnobenzyl, W je C-NH2, X je CCH2OH, Y je C- NHj, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je3-chlorofenyl , A je CF^CHj, Y° je 4-amidi&0be&zyl, W je CH. X je C-NH2, Y je C-CHjCQjH, Z je CH, . a : X® je hydrido;
    B je2-imidazoyl, A je CHjC^C^, Y° je 4-amidioobeozyl, W je Ν, X jeC-CH2NH2.YjeC-CO2H, ZjeCH, a X° je hydrido;
    B je 244-trifltioroethyi, A je jednoduchá vazba, γ° je 4-amidinobenzyl, W je C-OH. X je C-CHjCHjNH^ Y je C-OH, Z je CH, a X^je hydrido;
    B je (S>-2-bu!yl. A je jednoduchá vazba ,Y° je 4-amidinobenzyl,
    W je C-NH2. X je C-O^CMi, Y je C- NHj, Z jeCH, a X? je hydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba ,Y° je 4-anudinobenzyl.
    WjeCH. X jeC-NH2, Y jeCOHjCOjH.Z jeCH, a X° je hydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    W je Ν, X is C- CH2NH2. Y je C-CC^H, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je hydrido, A je CHjfCHqpN, je 4-amidínobenzyl,
    WjeC-OH,XjeC-CH2CH2NH2,YjeC-OH,ZjeCH, a X°je hydrido;
    B je ethyl, A je jednoduchá va2ba, Y°J® 4-amidinobenzyl,
    W je C-NH2. X je C-CHjOH, Y je C- NH^ Z je CH. a X° je hydrido;
    B jeethyí, A,je jednoduchá vazba, Y°je 4-amidino-2-fl»nrohen7yl f
    W je CH, X je C-NHj, Y je C-CHjCOjH. Z je CH, a X° je hydrido;
    248 »· ···· ·· ·«
    B je 2-propenyi, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    W ia N, X je G CHjNHj, Y je C-COjH. Z je CH, · a X® je hydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-anňdino-2-fluorobenzyl, W je C-OH, X jeC-CH2CH2NH2, Y je C-OH. Z je CH, a X® je bydrido;
    B je isopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    W je C-NHj* Je C-CHjOH, Y je C- NHj, Z je CH,. a X® je hydrido;
    B je 2-bmyU A je jednoduchá vazba, Y° jed-amidinobenzyi, W je CH, XjeC-NH2,YjeC-CH2CO2H.ZjeCH, a X° je hydrido;
    B je (R)-2-butyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl.
    W je N. X je C-CH2NH2, Y je C-CO2H, Z je CH, a X® je hydrido;
    B je 2-propynyt A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    OH, X je C-CH2CH2NH2, Y je C-OH, Z is CH, a X® je hydrido;
    W je C- Bje hydrido. A jeCH* Y°je 4-amidinobenzyl, W je C-NHj,
    X je C-CH2OH, Y je C-NHj, Z je CH,: a X® je hydrido;
    B jecykylopropyl, A je jednoduchá vazba, Y^je 4-amidinobenzyl,
    Wje CH.X jeC-NH2. Y jeC-CH2CO2H,ZjeCH, a X°je hydrido;
    B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidi.no-2-fluorobenzyt W je N. X je C-CH2NH2. Y je C-CO2H. Z je CH. a X® je hydrido;
    B je cykiobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl,
    W je C-OH. X je C-O^CHjNH^ Y je C-OH, Z je CH, a X® je hydrido;
    B je cyklopropyl, A je jednoduchá vazba, Y° je4-ainidino-2-fluorobenzyi WjeC-NH2, X je C-CH2OH, Y je C- NH2. Z jeCH. a X® je hydrido;
    B je cykiobuty L A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidinobenzyl.
    Wje CH. X je C-NH2, Y jeC-CHjC^H, Z je CH, a X°je hydrido;
    249 • ·· ·· ··
    B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba, Y° je 4-amidrao-3-flwrolieazyi, W je N, X je C-CH2NH2, Y je C-CO2H, Z is CH, a X° je hydrido;
    B je cyklopentyl, A je jednoduc há vazba, Y° je 4-anudiflobenzyi,
    W je C-OH. X jeC-CH2CH2NH2, Y je C-OH. Z jeCH. a X°je hydrido;
    B je cyklobutyl, A je jednoduchá vazba , Y°je 4-amidioobenzyt,
    Wje C-NH2· X jeC-CH2OH, Y jeC NH2.ZjeCH,aX<>jehydrido;
    B je cyklopropyt, A je CHj, Y°je 4-ami<finobenzyl, W je CH, X is CNH2, Y je C-CHjCOjH, Z je CH, and X° je hydrido;
    Bje2-(2R)-bicyklo{2L2-13-heptyl, A je jednoduchá vazba, Y°je4amidinobrozyl, W je N, X jeC-CH2NH2,Y jeC-CO2H,Z jeCH,a X°je hydrido;
    B je cyklopentyl, A je jednoduchá vazba, Y° je ^anúdmo-2-Quarobeczyl, W je C-OH, X je C-CH2CH2NH2, Y is C-OH, Z je CH, a X° je hydrido;
    B je cyklohexyl, A je CHjCHj, Y° je 4-amidinobenzyl, W je C-NH2,
    X is C»CH2OH, Y jeC- NHj. Z jeCH, a X° je hydrido.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  39. 41. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony obecného vzorce kde
    B má vzorec
    250 ··· · · · · · · ·· · • ·· ·· · ·· · ·»···· · · · ··· ·· ·· ·»»· ·· ··♦· r32 , r33 , r34 , r35 * r36 jsou nez^vjsje vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkanoyloxy, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, halogenalkanoyl, nitro, nižší alkylamino, alkylthio, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylsulfonamido, amidosulfonyl, monoalkyl amidouslfonyl, dialykl amidosulfonyl, alkyl, alkenyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, alkylamino, karboalkoxy,
    L karboxy, karboxamido, kyano Q skupinu;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující hydrido, trialkylsilyl, C2-C8 alkyl, C3-C8 alkylenyl, C3-C8 alkenyl, C3-C8 alkynyl a C2-C8 halogenalkyl, kde každý člen skupiny B je vlitelně substit uován na kterémkoli z přítomných včetně šesti atomů v místě připojení B k A jednou nebo více skupinami zahrnujícími R , R , R , R a R36;
    B je volitelně vybrána ze skupiny obsahující C3-C12 cykloalkyl a nasycený C4-C6 heterocyklus, kde každý uhlík kruhu je volitelně substituován R33, uhlík kruhu jiný než uhlík kruhu v místě připojení B k A je volitelně substituován oxo skupinou s výhradou, že nejvýše jeden atom uhlíku kruhu je současně substituován oxo skupinou ulíkové atomy v kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě přuipojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R10 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R a dva atomy z místa připojení jsou volitelně substituovány R , a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R10 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány Rn , a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R12 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R33 a kruh atomů uhlíku nebo dusík přilehlý k atomu R11 a R33 je volitelně substituován R34;
    251 • · 99 99 99 99 • 9 9 9 9 ···· ·· 9 · 999 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 99 9999 99 9999
    R9 , R10 R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, acetamido, halogenacetamido, alkoxyamino, alkanoyl, halogenalkanoyl, amidino, guanidino, alkylendioxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, nižší alkylamino,alkylthio, alkylsulfínyl, alkylsulfamido, alkylsulfonyl, amidosulfonyl, monoalkyl amidosulfonyl, dialkyl amidosulfonyl, alkyl, halogen, halogenalkoxy, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamido a kyano skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu a (CH(Rls))pa' (W )m kde rr je celé číslo od 0 do 1 pa je celé číslo od 0 do 3 a W je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S) a N(R7);
    R7 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy a alkyl skupinu;
    R15 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, halogen, alkyl a halogenalkyl skupiny;
    R1 a X° jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, hydroxyamino, amidino, amino, kyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylthio, alkoxyamino, halogenalkyl, halogenalkoxy a halogen;
    R2jeZ°-Q;
    Z° je vybrán ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, (CR41R42)q, kde q je celé číslo od 1 do 2 , (CR41)),' W°-(CH(R42))P, kde g a p jsou celá čísla nezávisle vybrána od 0 do 3 a W° je vybráno ze skupiny zahrnující O, S, N(R41) a (CR41))e' W22(CH(R42))h, kde e a h jsou celá čísla nezávisle od 0 do 1 a W22 je vybráno ze skupiny záhrnující CR41= CR42 , 1,2-cyklopropyl, 1,2-cyklobutyI, 1,2-cyklohexyI, 1,3-cyklohexyl,
    1,2-cyklopentyl, 1,3-cyklopentyl, 2,3-morfolinyl, 2,4-morfolinyl, 2,6-morfolinyl, 3,4-morfolinyl, 3,5-morfolinyl, 1,2-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 1,3-piperazinyl, 2,3-piperazinyl, 2,6-piperazinyl, 1,2-piperidinyl, 1,3-piperidinyl, 2,3-piperidinyl, 2,4-piperidinyl, 2,6-piperidinyl, 3,4-piperidinyl, 1,2-pyrrolidinyl, 1,3-pyrrolidinyl, 2,3-pyrrolidinyl, 2,4-pyrroIidinyl, 2,5-pyrrolidinyl, 3,4-pyrrolidinyl, 2,3-tetrahydrofuranyl,
    2,4-tetrahydrofuranyl, 2,5-tetrahydrofuranyl a 3,4-tetrahydrofuranyl s výhradou, že Z° se přímo váže na pyrazinonový kruh;
    R41 a R42 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahnující hydrido, hydroxy a amino;
    Q je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido skupina s výhradou, že Z° je jiná něž jednoduchá kovalentní vazba, aryl a heteroaryl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení
    252 ·· tt ·· *· • · · · · · · ·
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9999 99 9999 jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R12 a jakýkoli uhlík přilehlý k R10 a R12 je volitelně substituován R11;
    K je CR4“, kde R4b je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkyithioalkyi a halogenalkyl;
    E° je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, C(O)N(H), (H)NC(O), (R7)NS(O)2 a S(O)2N(R7);
    YATjeQb-Qs;
    Qs je (CR37R38\, kde b je celé číslo od 1 do 4, R37 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl a R38 je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, alkyl a halogenalkyl, aroyl a heteroaroyl s výhradou, že existuje nejméně jeden aroyl nebo heteroaroylový substituent, že nejvýše jeden aroyl nebo heteroaroyl se váže současně k (CR37R38)b, že uvedený aroyl a heteroaroyl jsou volitelně substituovány na jednom až třech uhlících kruhu substituentem vybraným ze skupiny zahrnující R16 R17 R18 a R19, že uvedený aroyl a heteroaroyl se vážou k CR37R38, který se přímo váže k E°, který představuje nejvýše jeden alkyl nebo heteroalkyl vážící se současně k CR37R38 a uvedený alkyl a halogenalkyl se váží k jinému uhlíku než tomu, na který se váže aroyl a heteroaroyl;
    rí6 r17 r!8 a r!9 jsou nezávjs|e vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, guanidino, karboxy, halogenalkylthio, alkoxy, hydroxy, amino, alkoxyamino, nižší alkyiamino, alkylthio, aikylsulfinyl, alkylsulfamido, alkylsuifonyl, alkanoyl, halogenalkanoyl, alkyl, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, a kyano skupinu;
    R16 a R19 jsou volitelně Qb s výhradou že nejvýše jeden z R16 a R19 je současně Qb aQbjeQbe;
    253 • '** ·4 «· ·« *· ·· · ♦ · · · « ··«« • · * · · · · · s • · · ··· ··· ··· «· «* »<·( ·« ··«« h 20 21 bc
    Q Je vybráno ze skupiny zahrniýící NR R , Q kde Q je hydrido, NCR^XXNR^NCR^XR24), a QNR^jNR^R24, s tím omezením, 2q 21 že současně maximálně jeden z R a R je hydroxy, amino, aikylamino.
    „23 „24.
    nebo dialkyiamiso a maximálně jeden z R a R le hydroxy, amino, aikylamino nebo diaDcylandno ,
    R2^, R2\ R2^, R^,a R2^ je nezávisle vybráno ze skupiny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 42. Substituované polycyklické aryl a heteroaryi pyridony podle nároku 41 obecného vzorce kde zahrnující hydrido, amidino, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, dxmetfaylamino, methylthio.
    254 • ·· 9 9 ·· 9 9 ·· • 99 9 9 9 9 9 9 · 9 9
    9 99 99 9 99 9
    9* 999 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 999 99«
    999 99 99 9999 99 9999 ethylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, amidokarbonyl, karboxy, kyano a Qbskupinu;
    B je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, ethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-butenyl, 2-butynyl, sekundární butyl, terc-butyl, izobutyl, 2-methylpropenyl, 1-pentyl, 2-pentenyl, 3-pentyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, methyl-2-butenyl, 3-methylbutyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 2-hexyl, l-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-penthynyl, 3-hexyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-heptyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-hěptenyl, 5-heptenyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 2-heptyl, l-methyl-2-hexenyI, l-methyl-3-hexenyl, 1-methyl-4-hexenyl, l-methyl-2-hexynyl, l-methyl-3-hexynyl, l-methyl-4-hexynyl, 3-heptyl, l-ethyl-2-pentenyl, l-ethyl-3-pentenyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorpropyl, 4-trifluormethyl-5,5,5-trifluorpentyl, 4-trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-pentyfluorhexyl a
    3,3,3-trifluorpropyl, kde každý člen skupiny B je volitelně substituován na kterémkoli uhlíku a včetně 5 atomů v místě připojení B na A jednou nebo více skupinymi R32, R33, R34, R35 a R36;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cykopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(2R)-bicyklo[2,2,l]-heptyl, oxetan-3-yl, azetidin-l-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl a bicyklo[3.1.0]hexan-6-yl, kde každý uhlík kruhu je volitelně substituován R33, uhlíky kruhu a dusík přilehlý k atomu uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R9 nebo R13, uhlík kruhu a dusík přilehlý k atomu R9 a dva atomy s místa připojení jsou volitelně substituovány R10 a uhlík kruhu nebo dusík přiléhající k R13a dva atomy v místě připojení jsou volitelně substituovány R12;
    R9, Ru a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino, N-methylamino, Ν,Ν-dimethylamino, methylthio, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, fluor, chlor, brom, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, karboxy a kyano skupina;
    255
    R10 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amidokarbonyl, N-methylamidokarbonyl, guanidino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, karboxy, karboxymethyl, amino, acetmido, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, trifluoracetamido, aminomethyl, N-methylamino, dimethylamino, amidosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, Ν,Ν-dimethylamidosulfonyl, methoxykarbonyl, fluor, chlor, brom a kyano skupinu;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou koválentní vazbu, NH, N(CH3), CH2, CHjCH, CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    R1 a X° jsou vybrány ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxylamino, aminomethyl, 1-aminoethyl, methylamino, dimethylamino, kyano, methyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyamino, methylthio, ethylthio, trifluormethoxy,
    1,1,2,2-tetrafluorethoxy, fluor, chlor a brom skupinu;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl, 2-thienyl, 2rfuryl, 2-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 2-thiazolyl, 3-izoxazolyl, 2-pyridyl a 3-pyridyl, kde uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je volitelně substituován R9, jiný uhlík přilehlý k uhlíku v místě připojení je Volitelně substituován R13, uhlík přilehlý k R9 a dva atomy uhlíku v místě připojení jsou volitelně substituovány R10, uhlík přilehlý k R13 a dva atomy uhlíku v místě
    256 připojení je volitelně substituováno R , a kterýkoliv uhlík přiléhající
    10 12 11 k R i R je volitelně substituován R ;
    Q* je vybráno ze skupiny zahrnující : C(R37(benw»yl)KCR37R38)bj,
    C[R (2«BTÍdyIkarbonyl])l(CR37R38)b]l CIR37(3-pyňdyikarbonyl]
    CCR37(4-pyridyf kar bony ÍJIKCR^R38)^,
    37 yy «
    C[R (2-tfuen.yikarbony1] )](CR R >5}, CÍR37(3-thienylkarbonyl])](CR37R38)b], C[R37(2-thiazdylkarbonyl])](CR37R38)b]t C|R37(4-tthazdylkarbonyl])]( CR^R38)^,. a
    C[R37(5-thiazolylkarbonyl])](CR37R38)^. kde b je celé číslo 1 až 3 , 37 38
    R a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydndo, alkyl; a halogenalkyl s tím omezením, že uvedený arovt a heteroaroyl je volitelně substituován na jednom až třech uhlíkových atomech kruhu se substituentem vybraným ze
    16 17 18 19 skupiny zahrnující R , R . R , a R
    17 18 s tím omezením, že R a R je volitelně substituován na uhlíku jiném než meta a para vzhledem ke karbonylu benzoylového a heteroaroaroylového substituentu tak, že uvedený benzoyl a heteroaroyl se vážou k uhlíku přímo vázanému k amidu dusíku skupiny l-(amidokarbonymethylen) a že maximálně jeden alkyl nebo jeden haloalkyl se současně váže k CR^R3*.
    257
    16 17 18 19
    R , R ,R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydndo, methyl, ethyl, amidino, guanidino, methoxy, hydroxy, amino, aminomethyt 1-amínoethy 12-awinoethyl, N-methylamino, dimethylamino, methylthio, ethylthio, trifluoromethylthio, methyknlfínyl, methyisuifcmyt trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2X2-trifluoroethyi, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, anňdosulfonyl, N-methylamidosulfonyl, hydroxymethyl, karbo-xy, a kyano;
    b 20 21
    Q je vybráno ze skupiny zahrnující NR R a
    C(NR )NR R , s tím omezením, že uvedená skupina Q je vázána přímo na atom uhlíku.
    20 21 23 24 25 . .
    R , R , R , R , and R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido. methyl, a ethyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 43. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 42, kde B je vybráno ze skupiny zahrnující aminofenyl, 3aminofenyl , 3-amidinofeny 1 ,4-amidinofenyl , 3-carboxyfeny 1 ,3carixay-5-hydroxyíenyl , 3-chlorofenyl . 4-chlorofeny 1 ,3,4dichlorofenyl , 2-fluorofenyl 3-fluorofenyl , 3,4-difluorofenyl , 3hydroxyfenyl , 4-hydroxyfenyl , 3-methoxyaxmnofenyl ,3-methoxyfenyi ,
    4-methoxyfenyl , 3-methylfeny 1 , 4-methylfenyl , fenyl , a 3tňfluororaethylfenyl ;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido.ethyl. 2propenyl, 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, (R)-2-butyl,(S}-2butyl, ťen-butyl, isobutyl, 1-pentyi, 3-pentyl. 2-methylbutyl, 2X2trifluoroethyl, 6-anňdokarbonylhexyI. 4-methyl-2-pentyl, 3-hydroxypropyi. 3metboxy-2-propyl, 2-methoxyethyl, 2-methyl-2-butyl. 3-methyl-2-butyl. 2dimethylammopropyl.2-kyaiiotíhyl, 6-hydroxyhexyt. 2-bydroxyethyi, 2amidinoethyl, 2-guaaidinoethyI, 3-guanidinopropyl, 4-guanidinobt&yl, 3hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 6-kyanohexyl, 2-dimethylaininoethyi, 3methylbutyi, 2-methylbutyl, (S>2-methylbutyl, 3-amínopropyl 2-hexyl, a
    4-aminobutyl;
    258
    B je vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-(2R)-tócyklol2^.1HieptyÍ. oxetan-3yl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, a azeúdin-3-yI;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou koválentní vazbu, CH2.CH3CH, CH2CH2, a CH2CH2CH2;
    r! a X° je nezávisle vybráno ize skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino, amidino, hydroxyamino, aminomethyl, methylamino, kyano, methyl, trifluororaethyl, methoxy. hydroxymethyl' methoxyamino, methylthio, trifluoromethoxy, fluoro a chloro;
    R2je vybráno ze skupiny zahrnující 5-amH10-3amidokarbonylfenyl , Samino-2-fluorofenyl , 3-ammo-Shydroxymethylfenyl , 5-amino-3-methoxykarbonylfeny 1 ,3-amidinofenyl , 3-ammo-2-methytfenyl ,5-amino-2-methylthiofenyl ,3-asnnofenyl , benzyl, 3-kartoxyfenyl , 3karboxy-5-aminofeny 1 ,3-karboxy-5hydraxyfenyl , 3-kartoxynwthyl-5-ammofeny 1 , 3-kartoxymethyl-5hydroxyfenyl , 3-karboxymethylfenyl , 3-chiorofenyl . 2-chlotcfenyl ,
    2,6-dichlorofenyl , 3-kyanofenyl , 3-dimethylaminofenyl , 2-fluorofeny 1 . 3-fluorofenyl , XS-difluorofenyl , 2-hydroxyfenyl , 3-hydroxyfeny 1 ,3raethanesdfouyiaminafenyl , 2-methoxyfenyl , 3-methoxyfenyl .3methoxyamiaofenyl , 3-methoxykartonylfenyl , 2-methylammofeny 1 ,3methytuninofenyl , 2-methylfenyl , 3-methylfenyl , 4-methyffenyl , fenyl , 3-trifluoroacetaimdofenyl . 3-trifluoramethyífenyl , 2trifluoromethylfenyl , 5-amino-2-thienyl, 5-amino-3-thienyl, 3-bromo-2thienyl, 3-pyridyi, 4-pyridyl. 2-thieayl, a 3-thienyl;
    Υ* je <?-</;
    Q3je vybráno ze skupiny zahrnující:
    » [CH(benzoyl)KCH2)h, (CHG-pyridyltautonyOKCT^, [CH(3-pyridylkařbonyi)KCH2)jj, tCH(4-pyridylkartonyl)KCH2)b* (CH(2-thienyÍkarbonyl)KCH2)ij,lCH(3-thienytkarbonyl)KCH2)i>» [CH(2-thiazolylkařbonyl)KCH2)b' [CHC4-thtazdylkarbonyl)KCH2)b,
    259 a[CH(5-tíiiazoIyÍicarixmyl)KCH2)^ kde b je celé číslo od jedné do tří s tím omezením, že uvedený aroví a heteroaroyl je volitelně substituován na jednom až třech uhlíkových atomech kruhu se substituentem vybraným ze skupiny zahrnující R^*, R^ , R^aR^ 17 18 s tím omezením, že R a R je volitelně substituován na uhlíku jiném než meta a para vzhledem ke karbonylu benzoylového a heteroaroaroylového substituentu tak, že uvedený benzoyl a heteroaroyl se vážou k uhlíku přímo vázanému k amidu dusíku skupiny l-(amidokařbonymethylen);
    16 19
    R and R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, amidino, amino, aminomethyl, methoxy, methylamino, hydroxy, hydroxymethyl, fluora chloro a kyano;
    17 . 18
    R á R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, fluoro, chloro. hydroxy, hydroxymethyl, amino, karboxy a kyano; QbisC(NR25)NR23R24;
    23 24 25
    R , R , a R je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující hvdrido s methvl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  42. 44. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 43, kde:
    B je vybráno ze skupiny zahrnující 3-aminofenyl , 3amidinofenyl , 4-amidinofenyl , 3-chlorofeny l , 4-chlorofenyl ,3,4dichlorofenyl , 2-fluorofenyl , 4-methylfenyl , a fenyl ;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující hydrido.ethyl, 2propenyl. 2-propynyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, (R)-2-butyl,(S>-2buty 1. terí-bútyU isobutyl, 1-pentyl, 3-pentyl. 2-methylbuty 1,2X2triflnoroethyl. 6-amidokarbonythexyl, 4-methyl-2-pentyt, 3-hydtroxypropyL, 3methoxy-2-propyl, 2-tnethoxyethyi, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl. 2dimethylamiiiopropyi, 2-kyanoethyl, 6-hydroxybexyl, 2-hydroxyethyl, 2amidinoethyl, 2-guanidinoethyi, 3-guanidinopropyl, 4-guanidinobutyÍ,3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 6-kyanohexyl, 2-dimethylaminoethyl, 3260 nunhyUmtyl, 2-methylbutyl, (S>2-methytbutyt, 3-aminapropyl, 2-bexyl, and
    4-anrinobtóyi;
    B je volitelně vybráno ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyi, cyklopentyi, cyklohexyl, 2-(2R)-bicyklo{2^.1}-heptyl, oxetan-3yt, azetidin-l-yi,aZetidin-2-yl, a azetídžn-3-yl;
    A je vybráno ze skupiny zahrnující jednoduchou kovalentní vazbu, CH2,CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    X° je vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino. amidino, aminomethyl,kyano, methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, a fluoro;
    RXje vybráno ze skupiny zahrnující hydrido, hydroxy, amino. aminomethyl. methylamino, kyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, methylthio, trifluoromethoxy, fluoro a chloro;
    R2 je vybráno ze skupiny zahrnující 3-ammofenyl .benzyl,
    2.6-dichlorofenyl , 5-annno-2-thienyl,5-amino-2-fluwofenyl ,3-amino-2methylfenyl , 5-amino-2-methylthiofenyl ,3-karboxyfenyl . 3-kyanofeny 1 , 3-chlorofenyl , 2-hydroxybenyi. 3-hydroxyfenyl , 3methanesutfonylaminofenyl , 3-methoxykarbonyIfeny 1 ,3dimethylaminofenyl , 3-metbylaminafenyl , 2-methyl fenyl, 3methylfenyl , fenyl, 3-pyridyl, 3-trifluoroacetamidofenyl , 3-bromo-2thienyi, 2-thienyl a 3-thienyl;
    je vybráno ze skupiny zahrnující 5-guaoiduao-l-oxo-l-(2driazolyl)-2-pentyl, 5-guanidino-l-oxo-l-(4-thíazolyl}-2-pentyl, 5-guanidinol-oxo- H5-thiazolyl)-2-pentyl, 5-guanidino-l-oxo- l-(4-amino-2-thiazoíyí)-2pentyl, and 5-gnanidino-l-oxo-1-fenyl-2-pentyl.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  43. 45. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle nároku 41, vybraný ze skupiny obecného vzorce:
    261 • · · ·· ·· ·« ·· • · · · · · (2-thiazoiyi)-2-pentyl. R1 je hydroxymethyl, a X° is hydrido;
    R2 je fenyl, B je fenyl, A je CHjCI^. Y je 5-gnamdÍBO- 1-oxo-1-(2thiflzolyl}-2-pentyL R·1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je benzyl, B je phenyl, A je CHjCHj, YAT je 5-guanidino-1 -oxo-1 <2thiazolyl)-2-pentyl, R1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je phenyl, B jephenyl, A je CH^CHj, YAT je 5-guanidino~l-oxo-l-(2thiazolyD-l-pentyUR1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je benzyl, Bje phenyl, A jeCBjCt^, YAT j® 5-guam<fino-l-oxo-l-(2thiazolyD^-pentyl.R1 je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je phenyl, B je phenyl, A jeCHjCHj, YAT je 5-guanidino-l-oxo-l (2thiazolyl}-2-pentyt, je hydroxymethyl, a X° je hydrido;
    R2 je 3-amínophenyl, B je phenyl, A je CH2, YAT je 5-guanidino-l-oxo-l(l-thiazoIyi^-pentyi.R1 je aminomethyl, a X° je fluoro;
    R2jefenyl, Bjefenyl, A je CH2CH2, YATje5-guaaidino-l-oxo-l-(2thiazoIyi>-2-pcntyi, R1 je aminomethyl, a X° je fluoro;
    R2 je benzyl, B je fenyl, A je CHjCHj. YATje 5-goanidino-l-oxť>-l-(2duazolyl)-2-pentyl, R1 je aminomethyl, a X° je fluoro;
    ·· ·« ·· ··
    262 • ·· *· ···· ·· ····
    R2je fenyl, Bje fenyl, A jeC^C^, Y^jeSguamdmo-l-oxo-l-fZthiazdyiyi-peQtyl R1 je ammamethyl, a X°is fluoro;
    R2 je benzyl. B je fenyl, A je CHjCHj. YAT je 5-guanidmo-l-oxo-l-(2(hiazolyO-2-pcntyl R^ je aminomethyl a X0jeflnoro;
    R2je fenyl, Bje fenyl, A je CHjCHj, Y*Tje 5-guanidino-l-oxo-l-(2thiazolyl)-2-pentyl je aminomethyl a X° je fluoro;
    R2 je 3-aminophenyl B je fenyl, A je CH2> Y** je S-guanidino-l-oxo-1(2-tfňazolyl}-2-pentyl R1 je fiooro, a X° je hydroxymethyl
    R2 je fenyl, Bje fenyl, A jeCHjCHj, YATjeS-guanidino-Í-oxo-l-(2thiazoiyí>-2-pentyi. R1 je fluoro. á X° je hydroxymethyl;
    R2 je beazyl, B je fenyl, A je CH2CH2. Y^ je S-guanidino-l-oxo-l-<2thiazolyI)-2-pentylR^ jefluoro, a X° je hydroxymethyl;
    R2je fenyl, Bje fenyl, AjeCHjCí^ Y^je5-gnanidino-l-oxo-l-<2tiúazoiyl}-2-pentyl R^ je fluore, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je benzyl B je fenyl, A jeC3^CH2, Y^jeS-guamdmo-l-oxo-l-Cthiazoíyl)-2-pentjl R1 jefluoro. a X° je hydroxymethyl;
    R2je fenyl, Bje fenyl, AjeCH2CH2.YATje5-guanidúio-l-oxo-I-(2thiazoiyl)-2-pentyl R1 je fluoro, a X° je hydroxymethyl;
    R2 je 3-aminophenyl Bje fenyl, A is CH2. YATje 5-gnanidino-l-oxo-l(2-tl»azolyl>2~pcntyl R1 je methoxy, a X° je aminomethyl
    R2je fenyl, Bje fenyl, AjeCH2CH2,YATje5-guani<fino-í-oxo-l-(2thiazolyD-2-pentylR1 je methoxy. a X° je anňnomethyk
    R2 je benzyl, Bje fenyl, A is CHjCHj, YATje 5-guanidiiio-I-oxo»l-(2tfaiazoiyl)-2-pentyl Rl je methoxy, a X° je aminomethyl;
    263
    R2 je fenyl, B je fenyl, A je CH2CH2, YAT je 5-guanidino-l-oxo-l-(2-thiazolyl)-2-pentyl, R1 je methoxy a X° je aminomethyl;
    R2 je benzyl, B je fenyl, A je CH2CH2, YAT je 5-guanidino-l-Oxo-l-(2-thiazolyl)-2pentyl, R1 je methoxy a X° je aminomethyl;
    R2 je fenyl, B je fenyl, A je CH2CH2, YAT je 5-guanidino-l-oxo-l-(2-thiazolyl)-2pentyl, R1 je methoxy a X° je aminomethyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  44. 46. Farmaceutická kompozice pro inhibici trombotických stavů krve, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle kteréhokoli z nároků 8,16,24,32,40 a 45 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  45. 47. Farmaceutická kompozice pro inhibici trombotických stavů krve, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, 9 až 15, 17 až 23, 25 až 31, 33 až 39, 41 až 44 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  46. 48. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při inhibici trombických stavů v krvi.
  47. 49. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při inhibici tvorby krevních agregátů destiček v krvi.
  48. 50. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při inhibici tvorby trombu v krvi.
  49. 51. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci cévní tromboembolie a pulmonární embolie.
  50. 52. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci cévní trombózy.
    264 • 00 ·· ·· • · 0 · · 0 0 0
    0 00 00 0 • 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0
    00000 0· ····
    0* 00 0 0 0
    00 0000
  51. 53. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci kardiogenní tromboembolie.
  52. 54. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci cévní tromboembolické příhody u člověka a jiných savců.
  53. 55. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci trombózy spojené s rakovinou a chemoterapií rakoviny u člověka a jiných savců.
  54. 56. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 46 a 47 pro použití při léčbě nebo prevenci občasné angíny u člověka a jiných savců.
  55. 57. Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 společně s antagonistou receptoru fibrinogenu pro použití při inhibici tvorby trombu v krvi.
  56. 58. Použití substituovaného polycyklického aryl a heteroaryl pyridonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 45 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro inhibici tvorby trombu, léčbu tvorby trombu nebo prevenci tvorby trombu u savce.
CZ20014117A 1999-05-19 2000-05-15 Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich pouľití při inhibici koaguační kaskády CZ20014117A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13481199P 1999-05-19 1999-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014117A3 true CZ20014117A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22465131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014117A CZ20014117A3 (cs) 1999-05-19 2000-05-15 Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich pouľití při inhibici koaguační kaskády

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1178964A1 (cs)
JP (1) JP2002544260A (cs)
KR (1) KR20010113970A (cs)
CN (1) CN1378534A (cs)
AR (1) AR029635A1 (cs)
AU (1) AU771928B2 (cs)
BR (1) BR0011272A (cs)
CA (1) CA2373509A1 (cs)
CZ (1) CZ20014117A3 (cs)
EA (1) EA005367B1 (cs)
HU (1) HUP0201996A3 (cs)
IL (1) IL146244A0 (cs)
MX (1) MXPA01011805A (cs)
MY (1) MY138303A (cs)
NO (1) NO20015606L (cs)
NZ (1) NZ514875A (cs)
PL (1) PL352403A1 (cs)
SK (1) SK15862001A3 (cs)
UY (1) UY26154A1 (cs)
WO (1) WO2000069826A1 (cs)
ZA (2) ZA200109340B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6852761B2 (en) 2000-03-13 2005-02-08 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DE60108948T2 (de) 2000-04-05 2005-11-03 Pharmacia Corp. Polyzyclisch aryl und heteroaryl substituierte 4-pyronen verwendbar als selektive hemmung von dem koagulationsprozess
CA2405306A1 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001255399A1 (en) * 2000-04-14 2001-10-30 Corvas International, Inc. Pyridine and pyrazine derivatives as thrombin inhibitors
US6686484B2 (en) 2000-04-17 2004-02-03 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001087842A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002042272A2 (en) 2000-11-20 2002-05-30 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
TWI287004B (en) * 2000-12-28 2007-09-21 Shionogi & Co A pyridone derivative having an affinity effect for cannabinoid 2 type receptor
WO2003029216A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1432687A2 (en) 2001-10-03 2004-06-30 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7262211B2 (en) * 2001-12-04 2007-08-28 Dendreon Corporation Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
WO2011140325A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indazoles
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11508558A (ja) * 1995-06-27 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノン トロンビン阻害剤
WO1997030708A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
CA2268264A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
WO1998042342A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
JP2002506462A (ja) * 1997-06-26 2002-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
EP1017393A4 (en) * 1997-09-05 2002-01-23 Merck & Co Inc PYRAZINONE-BASED THROMBIN INHIBITORS
WO1999026926A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
CA2343109A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1124822A4 (en) * 1998-10-30 2002-04-03 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
CA2348530A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
FR2786482B1 (fr) * 1998-11-27 2002-08-09 Synthelabo Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000069826A1 (en) 2000-11-23
SK15862001A3 (sk) 2002-08-06
AU771928B2 (en) 2004-04-08
ZA200109340B (en) 2004-05-26
NZ514875A (en) 2004-10-29
MY138303A (en) 2009-05-29
MXPA01011805A (es) 2003-09-04
ZA200400449B (en) 2004-11-24
HUP0201996A2 (en) 2002-09-28
BR0011272A (pt) 2002-05-07
CN1378534A (zh) 2002-11-06
CA2373509A1 (en) 2000-11-23
EP1178964A1 (en) 2002-02-13
EA200101213A1 (ru) 2002-04-25
KR20010113970A (ko) 2001-12-28
JP2002544260A (ja) 2002-12-24
UY26154A1 (es) 2000-12-29
IL146244A0 (en) 2002-07-25
AU4797300A (en) 2000-12-05
PL352403A1 (en) 2003-08-25
AR029635A1 (es) 2003-07-10
EA005367B1 (ru) 2005-02-24
NO20015606L (no) 2002-01-21
HUP0201996A3 (en) 2002-12-28
NO20015606D0 (no) 2001-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014117A3 (cs) Substituované polycyklické aryl a heteroaryl pyridony, farmaceutické kompozice, které je obsahují, a jejich pouľití při inhibici koaguační kaskády
AU771718B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrymidinones useful as anticoagulants
US20020198199A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU771740B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
AU775229B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20030023086A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6908919B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US7119094B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US20040068113A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1586565A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade