KR20130029116A - 레닌 억제제로서의 3,4-치환된 피페리딘 유도체 - Google Patents

레닌 억제제로서의 3,4-치환된 피페리딘 유도체 Download PDF

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다니엘 듀브
피에르-앙드레 푸르니에
에리히 엘. 그림
패트릭 라콤브
세바스찬 라리버트
드와이트 맥도날드
디. 브루스 맥케이
다니엘 제임스 맥카이
톰 야오-쓰앙 우
루이스-찰스 캠포
제레미 피터 스코트
나디네 브레메이어
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머크 샤프 앤드 돔 리미티드
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Abstract

본 발명은 4 위치에 옥소피리딘을 포함하는 화학식 I의 3,4-치환된 피페리디닐계 레닌 억제제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 심혈관 질환 및 신장 기능부전의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pat00228

Description

레닌 억제제로서의 3,4-치환된 피페리딘 유도체{3,4-Substituted piperidine derivatives as renin inhibitors}
공동 연구 계약
청구된 발명은 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.)와 악텔리온 파마슈티칼스 리미티드(Actelion Pharmaceuticals Ltd.) 사이의 공동 연구 계약의 범위 내에서 수행된 활동의 결과로서 이루어졌다. 당해 계약은 2003년 12월 4일에 작성되었다. 본 발명의 분야는 하기에 기재되어 있다.
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2008년 8월 7일 및 2008년 5월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제61/188,303호 및 제61/126,529호의 이익을 각각 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 화학식 I의 신규한 레닌 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 제조방법, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 특히 심혈관 질환 및 신장 기능부전에서 레닌 억제제로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)에서, 생물학적 활성 안지오텐신 II(Ang II)는 2단계 메카니즘에 의해 생성된다. 고도 특이적 효소 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I(Ang I)로 분리하고, 이어서 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소(ACE)에 의해 Ang II로 추가로 처리된다. Ang II는 AT1 및 AT2로 불리우는 2개 이상의 수용체 서브타입에 작용하는 것으로 공지되어 있다. AT1은 Ang II의 공지된 기능 대부분을 전달하는 것으로 보이고, AT2의 역할은 여전히 알려져 있지 않다.
RAS의 조절은 심혈관 질환의 치료에 있어서 주요한 진보를 나타낸다. ACE 억제제 및 AT1 차단제는 고혈압을 치료하는 것으로 인정되어 있고[참조: Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L.(eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S]. 또한, ACE 억제제는 신장 보호[참조: Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156], 울혈성 심부전의 예방[참조: Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84(Suppl. 3A), 83] 및 심근 경색[참조: Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669]에 사용된다.
레닌 억제제를 개발하려는 이론적 근거는 레닌의 특이성이다[참조: Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645]. 레닌의 공지된 유일한 기질은 안지오텐시노겐이고, 이는 레닌에 의해 유일하게 처리될 수 있다(생리학적 조건하에). 대조적으로, ACE는 또한 Ang I 이외에 브라디키닌을 분리할 수 있고, 카이메이스(chymase), 세린 프로테아제에 의해 바이패스될 수 있다[참조: Husain A., J Hypertens., 1993, 11, 1155]. 따라서, 환자에 있어서, ACE의 억제는 브라디키닌 축적을 유도하여 기침(5 내지 20%) 및 잠재적으로 생명-위협 혈관신경성 부종(0.1 내지 0.2%)을 유발한다[참조: Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234]. 카이메이스는 ACE 억제제에 의해 억제되지 않는다. 따라서, Ang II의 형성은 여전히 ACE 억제제로 치료된 환자에서 가능하다. 한편, AT1 수용체(예: 로사르탄)의 차단은 다른 AT-수용체 서브타입(예: AT2)을 Ang II에 과노출시키고, 이의 농도는 AT1 수용체의 차단에 의해 현저히 증가된다. 요약하면, 레닌 억제제는 RAS의 차단 및 안전성 관점에서 효율과 관련하여 ACE 억제제 및 AT1 차단제와는 상이한 약제학적 프로파일을 입증할 것으로 예상된다.
본 발명은 비-펩타이드 성질 및 저분자량의 레닌 억제제의 동정에 관한 것이다. 구체적으로, 경구 활성 레닌 억제제가 작용 기간이 길고 혈압 조절이 불가능한 증상에 활성이고, 여기서, 조직 레닌-카이메이스 시스템이 활성화되어 신장, 심장 및 혈관 리모델링, 죽상동맥경화증 및 가능하게는 재협착증과 같은 병리학적으로 변경된 국소 기능을 유도할 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 레닌 억제제의 신규한 구조적 부류를 나타낸다.
본 발명은 특정한 화합물, 및 레닌 시스템과 관련되는 것으로 공지된 상태의 치료를 포함하여 레닌 효소의 억제에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 및 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체와 같은 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체, 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물, 이들의 메소-형태, 염, 용매화물 및 다형체 형태에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
R1은 C1-C6-알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 그룹은 각각 1 내지 3개의 할로겐 및/또는 C1-C5 알콕시로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, 시아노, C1-C5 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물 형태로 존재하고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 및 알콕시는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체 각각은 할로겐, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 시아노 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
W는 치환되지 않거나 불소로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 사이클로프로필이고,
X는 OR4, R4, -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-아릴 및 -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R4는 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5-시아노, -(C1-C5 알킬렌)-O-R5, -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-C(=O)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-C(=O)-O-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)-(C1-C5 알킬) 및 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)2-(C1-C5 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는, 수소를 제외하고는, 할로겐, C(=O)OH, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
-(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴의 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고,
-(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-아릴 및 -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
Z는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C3 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬 치환체는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
n1은 0 또는 1이고;
Y는 (i) 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 모노사이클릭 환("모노사이클릭 환") 또는 (ii) 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합된 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환("융합된 환")이고,
여기서, (i) 또는 (ii)의 헤테로사이클릭 환(들)은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고,
(i) 또는 (ii)의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환(들)은 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환, 오치환 또는 육치환되고, 이때 이들의 치환체는 각각
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -NH(R6),
(4) 옥소,
(5) -C(=O)-R6,
(6) -O-C(=O)-R6,
(7) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
(8) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬,
(9) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐,
(10) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알케닐,
(11) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알키닐,
(12) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시,
(13) 시아노,
(14) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5-시아노,
(15) -OCF3,
(16) -C(R7)3,
(17) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(18) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -N(R6)-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(19) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(20) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(21) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(22) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S(=O)2-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
(23) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
(24) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)-C(=O)-OR8,
(25) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)(R8),
(26) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-C(=O)OR8,
(27) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-C(=O)OR8,
(28) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-모르폴린,
(29) -OC(=O)-모르폴린,
(30) -SR8,
(31) -S(=O)-R8,
(32) -S(=O)2-R8,
(33) -N(R6)(R8),
(34) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-(R8),
(35) -(R9)0-1R10,
(36) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐-OR8,
(37) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알키닐-OR8,
(38) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
(39) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
(40) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-N(R6)(R8),
(41) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-N(R6)(R8),
(42) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-SR8,
(43) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)-R8,
(44) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)2-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R7은 할로겐이고,
R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R9는 -C(H)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-, -N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2-, -S(=O)2-N(R6)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬렌 및 알케닐렌 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, R6은 상기 정의한 바와 같고,
R1O은 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환이고, 이때 각각의 치환체는 할로겐, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 시아노 및 C1-C5-시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고, R6 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
한가지 양태에서, 본 발명은, Y (i) 또는 (ii)의 모노사이클릭 또는 융합된 환이 각각, 화학식 I에서 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 다음 표 3의 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
Figure pat00002
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은, R1이 -CH3 또는 -CH2CH3인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은, R2 및 R3이 H, -OCH2OCH3 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은, X가 H, -OH 또는 -OCH3인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은, W가 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은, (Z)n1이 -CH2- 또는 결합인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은,
R1이 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고,
R2 및 R3이 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
X가 수소, -OH 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z가 C1-C2 알킬렌인, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 Y가, 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된
Figure pat00003
인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
화학식 II
Figure pat00004
상기 화학식 II에서,
A는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시 및
(5) -S-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3) 및 (4)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
B는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) -OH,
(6) -CF3,
(7) -C(=O)-CH3,
(8) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-사이클로프로필,
(9) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(11) -OC(=O)-모르폴린,
(12) -O-(C1-C5 알킬렌)-모르폴린,
(13) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OH,
(14) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OCH3,
(15)
Figure pat00005
및
(16)
Figure pat00006
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) 및 (16)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
C는 (1) 수소,
(2) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및
(3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
D는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) C1-C5-시아노,
(6) C2-C5 알케닐렌-O-(CH2)0-2-CH3,
(7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3,
(8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
(9) -(C1-C5 알킬렌)-O-CHF2,
(10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(11) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(12) -(C1-C5 알킬렌)-OH,
(13) -S-(C1-C5 알킬렌)-OH,
(14) -SCF3,
(15) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
(16)
Figure pat00007
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, F, G 및 H는 수소, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R11은 -CH2-, -C(H)(OH)- 및 -C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (15)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R1, R2, R3, X 및 (Z)n1은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 Y가, 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환, 오치환 또는 육치환된
Figure pat00008
인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
화학식 III
Figure pat00009
상기 화학식 III에서,
A는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
(4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시 및
(5) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
C는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
(4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시 및
(5) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
D는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
(4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시,
(5) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
(6) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
E는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알케닐,
(5) C1-C5 알콕시,
(6) 시아노,
(7) -(C1-C5 알킬렌)-C(CF3)2(H),
(8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
(9) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(10)
Figure pat00010
(11)
Figure pat00011
(12)
Figure pat00012
, 및
(13)
Figure pat00013
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (5), (7), (8) 및 (9)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
상기 (10), (11), (12) 및 (13)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
R1, R2, R3, X 및 (Z)n1은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 Y가, 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된
Figure pat00014
Figure pat00015
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다:
Figure pat00016
상기 화학식들에서,
A는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) 시아노,
(6) C1-C5-시아노,
(7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
(8) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
(9) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (6), (7), (8) 및 (9)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R1, R2, R3, X 및 (Z)n1은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 Y가, 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 일치환 또는 이치환된
Figure pat00017
인 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 이들의 광학 이성체를 제공한다:
Figure pat00018
상기 화학식들에서,
A는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시 및
(5) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4) 및 (5)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
B는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
(6) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (5) 및 (6)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R1, R2, R3, X 및 (Z)n1은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 결정성 형태에 관한 것이다. 특정한 양태에서, 본 발명은 (3S,4R)-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 수화물로 정의된 결정성 형태 I에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 13C-SSNMR에 의해 ppm으로 나타낸 적어도 하나 이상의 하기의 화학적 이동을 갖는 화학적 이동 피크를 특징으로 하는 화학식 I의 결정성 형태(예: 상기한 바와 같은 형태 I)에 관한 것이다: 120.1, 31.2, 17.1, 43.5, 41.6, 29.4, 58.5, 71.4, 28.7, 42.5, 138.3 및 143.6. 특정한 양태는 상기 화학식 이동의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개를 갖는다. 다른 양태는 모든 12개의 화학적 이동을 갖는다. 다른 양태에 있어서, 본 발명은 도 2의 고체 상태 13C-SSNMR CPMAS 핵 자기 공명 스페트럼에 의해 확인된 화학식 I의 결정성 형태(예: 상기한 바와 같은 형태 I)에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 도 3의 열중량 분석 곡선에 의해 확인된 화학식 I의 결정성 형태(예: 상기한 바와 같은 형태 I)에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 도 4의 시차 주사 열량 곡선에 의해 확인된 화학식 I의 결정성 형태(예: 상기한 바와 같은 형태 I)에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 X선 분말 회절이 하기 d-스페이싱(spacing): 10.59, 7.04, 4.24, 4.22, 3.88, 3.58, 3.51, 3.31 및 3.08에 상응하는 반사(reflection)를 갖는 것으로 확인된 화학식 I의 결정성 형태(예: 상기한 바와 같은 결정성 형태 I)에 관한 것이다. 특정한 양태는 상기 반사의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개를 갖는다. 다른 양태는 모든 9개 반사를 갖는다. 다른 양태에서, 본 발명은 도 5의 X선 회절 패턴에 의해 확인된 결정성 형태 I(예: 상기한 바와 같은 결정성 형태 I)에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한, 적절하게는 및 편의상, 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세미체와 같은 에난티오머 혼합물, 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체, 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물, 메소-형태 뿐만 아니라 이러한 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용되는 염) 및 용매화물(수화물 포함) 및 다형체 형태를 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다. 혼합물을 자체로 공지된 방식, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 결정화에 의해 분리한다. 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들면, 하나의 키랄 중심(2개의 입체이성체, (R) 및 (S)를 제공함), 또는 2개의 키랄 중심(4개 이하의 입체이성체, (R,R), (S,S), (R,S) 및 (S,R)을 제공함)을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 이들 광학 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 달리 특별하게 언급되지 않는 한, 하나의 이성체에 대한 언급은 가능한 이성체 어느 것에도 적용된다. 이성체 조성물이 특정되지 않으면, 예를 들면, 키랄 탄소에의 결합이 직선으로 도시되는 경우, 이는 당해 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 모두, 및 이에 따른 에난티오머 및 이들의 혼합물 모두를 나타내는 것으로 이해된다.
또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 발생할 수 있고, 당해 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 산소(하이드록실 축합), 황(설피드릴 축합) 및/또는 질소 등과 같은 하나 이상의 부위를 통해 니트로소화된 화학식 I의 니트로소화된 화합물을 포함한다. 본 발명의 니트로소화된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 공지된 니트로소화 방법은 미국 특허 제5,380,758호, 제5,703,073호, 제5,994,294호, 제6,242,432호 및 제6,218,417호; WO 98/19672; 및 문헌[참조: Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198(1983)]에 기재되어 있다.
염은 특정한 양태에서 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다. 표현 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 산 또는 유기 산, 예를 들면, 살아있는 생물체에 무독성이거나, 화학식 I의 화합물의 경우에, 사실상 산성인 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 팔모산, 스테아르산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 석신산, 트리플루오로아세트산 등과의 염, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염기와 같은 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과의 염이다. 약제학적으로 허용되는 염의 기타 예의 경우, 특히 문헌[참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986), 33, 201- 217]을 참조할 수 있다.
본 발명은 또한 프로드럭으로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 이들 프로드럭은, 환자에게 투여 후, 정상 대사 프로세스에 의해 체내에서 화학식 I의 화합물로 전환된다. 이러한 프로드럭은 화학식 I의 화합물의 약물 흡수를 개선시키기 위해 향상된 생물학적 이용가능성, 조직 특이성 및/또는 세포 전달을 나타내는 것들을 포함한다. 이러한 프로드럭의 효과는 친지성, 분자량, 전하 및 약물의 투과 특성을 결정하는 기타 물리화학적 특성 등의 물리화학적 특성의 개질을 야기할 수 있다.
화학식 I에서 상기 및 하기에 사용된 일반적 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 다음 의미를 갖는다. 복수 형태가 화합물, 염, 약제학적 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 및 분지쇄 그룹(이는 "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"로 나타낼 수 있음)을 의미한다. 의도된 의미가 이와 다른 경우, 예를 들면, 탄소수가 1 내지 4개 탄소원자의 범위로 존재하는 경우, 이는 "C1-4 알킬" 또는 "C1-C4 알킬"과 같은 방식으로 나타낸다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 메틸, 에틸 및 이소프로필 그룹이 본원의 특정 양태에서 사용된다.
화합물의 구조적 묘사는 "-CH3", "CH3", "-Me", "Me" 또는 "
Figure pat00019
"(즉, 이들은 동등한 의미를 갖는다)와 같은 말단 메틸 그룹을 나타낼 수 있다. 말단 에틸 그룹은 "-CH2CH3", "CH2CH3", "-Et", "Et" 또는 "
Figure pat00020
"(즉, 이들은 동등한 의미를 갖는다)로서 묘사될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 탄소수를 특정한 범위로 갖는 임의의 2가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들면, "-C1-C6 알킬렌-"은 임의의 C1 내지 C6 직쇄 또는 분지 알킬렌을 의미하고, "-C1-C4 알킬렌-"은 임의의 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지 알킬렌을 의미한다. 본 발명과 관련하여 특히 흥미로운 알킬렌 부류는 -(CH2)1-6-이고, 특히 흥미로운 아부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- 및 -CH2-이다. 또 다른 흥미로운 아부류는 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -C(CH3)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬렌이다. "C1-C4 알킬렌-페닐" 및 "페닐로 치환된 C1-C4 알킬"과 같은 표현은 동등한 의미를 갖고 상호 교환하여 사용된다.
용어 "알케닐"은, 달리 명시하지 않는 한, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 탄소수 2 내지 6의 불포화(즉, 적어도 1개의 이중결합을 가짐) 직쇄 및 분지쇄 그룹(이는 "C2-6 알케닐" 또는 "C2-C6 알케닐"로 나타낼 수 있음)을 의미한다. 의도된 의미가 이와 다른 경우, 예를 들면, 탄소수가 2 내지 4개 탄소원자의 범위로 존재하는 경우, 당해 의미는 "C2-4 알케닐" 또는 "C2-C4 알케닐"과 같은 방식으로 나타낸다.
용어 "알케닐렌"은 탄소수를 특정한 범위로 갖는 임의의 2가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 모노-불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알키닐"은, 달리 명시하지 않는 한, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 탄소수 2 내지 6의 불포화(즉, 적어도 1개의 삼중결합을 가짐) 직쇄 및 분지쇄 그룹(이는 "C2-6 알키닐" 또는 "C2-C6 알키닐"로 나타낼 수 있음)을 의미한다. 의도된 의미가 이와 다른 경우, 예를 들면, 탄소수가 2개 내지 4개 탄소원자의 범위로 존재하는 경우, 당해 의미는 "C2-4 알키닐" 또는 "C2-C4 알키닐"과 같은 방식으로 나타낸다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, R-O- 그룹(여기서, R은 알킬 그룹이다)을 의미한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다.
용어 "하이드록시-알킬"은, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, HO-R- 그룹(여기서, R은 알킬 그룹이다)을 의미한다. 하이드록시-알킬 그룹의 예는 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- 및 CH3CH(OH)-이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 특정한 양태에서, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 특정한 양태에서, 할로겐은 불소 또는 염소이다.
용어 "사이클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 환 시스템, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다. 이는 "C3-8 사이클로알킬" 또는 "C3-C8 사이클로알킬"로 나타낼 수 있다. 의도된 의미가 이와 다른 경우, 예를 들면, 탄소수가 3 내지 6개 탄소원자의 범위로 존재하는 경우, 당해 의미는 "C3-6 사이클로알킬" 또는 "C3-C6 사이클로알킬"과 같은 방식으로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클"(및 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"과 같은 이의 변형)은, 달리 명시되지 않는 한, C3 내지 C8 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환을 의미한다. 카보사이클은 임의의 탄소원자에서 분자의 나머지에 결합하여 안정한 화합물을 생성한다. 포화 카보사이클릭 환은 또한 사이클로알킬 환, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "모노사이클"(및 "모노사이클릭"과 같은 이의 변형)은 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 단일 환을 의미한다.
용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광범위하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예: 1 내지 6개의 헤테로원자 또는 1 내지 4개의 헤테로원자) 및 나머지 탄소원자(전형적으로 하나 이상의 탄소원자)를 함유하는 안정한 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환을 의미하고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자 중의 하나 이상은 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자 중의 하나 이상은 임의로 4급화된다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합할 수 있고, 단 당해 결합은 안정한 구조를 생성해야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 이는, 안정한 화학 구조가 생성되는 한, 당해 치환체가 환 중의 임의의 원자(헤테로원자 또는 탄소원자이든지)에 결합할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐, 나프틸 또는 인다닐 그룹과 관련된다. 특정한 양태에서, "아릴"은 페닐이다. 약어 "Ph"는 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 6원의 방향족 환; 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 벤조융합된 6원의 방향족 환; 1개의 산소, 1개의 질소 또는 1개의 황원자를 함유하는 5원의 방향족 환; 1개의 산소, 1개의 질소 또는 1개의 황원자를 함유하는 벤조융합된 5원의 방향족 환; 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 환 및 이러한 환의 벤조융합된 유도체; 3개의 질소원자를 함유하는 5원의 방향족 환 및 이의 벤조융합된 유도체; 테트라졸릴 환; 티아지닐 환 또는 쿠마리닐을 의미한다. 이러한 환 시스템의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴나졸릴 및 퀴녹살리닐이다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 구체적 예에는 다음에 수록된 것들이 포함된다:
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 1)
트랜스-N-[{5-클로로-2-[3-(메틸옥시)프로필]-4-피리디닐}메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 2)
트랜스-N-({2-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 3)
트랜스-N-({2-클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 4)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 5)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 6)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 7)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 8)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디플루오로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 9)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-(메틸옥시)-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 10)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)-에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 11)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)-에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 12)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 13)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 14)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(3-시아노프로필)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 15)
트랜스-N-{[5-(3-시아노프로필)-2,3-디플루오로페닐]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 16)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 17)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈레닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 18)
트랜스-메틸 (2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]페닐}에틸)카바메이트 (실시예 19)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(8-퀴놀리닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 20)
트랜스-N-사이클로프로필-N-(8-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 21)
트랜스-N-사이클로프로필-N-(5-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 22)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(5-퀴놀리닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 23)
트랜스-N-사이클로프로필-N-(1-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 24)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({2-[3-(메틸옥시)프로필]-4-퀴놀리닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 25)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({6-[3-(메틸옥시)프로필]-8-퀴놀리닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 26)
트랜스-N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 27)
트랜스-N-({3-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐)메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 28)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 29)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(2-시아노에틸)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 30)
트랜스-에틸 (2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]페닐}에틸)카바메이트 (실시예 31)
트랜스-N-({3-브로모-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 32)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({5-[3-(메틸옥시)프로필]-3-비페닐릴}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 33)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[[3-(메틸옥시)프로필]-5-(3-피리디닐)페닐]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 34)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로-5-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 35)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-[(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈레닐)메틸]-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 36)
트랜스-N-{[6-(2-시아노에틸)-8-퀴놀리닐]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 37)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈레닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 38)
트랜스-N-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-나프탈레닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 39)
트랜스-N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 40)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 41)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 42)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 43)
트랜스-N-[(1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 44)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[3-(에틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 45)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필]-1H-인돌-3일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 46)
트랜스-N-({1-[3-(아세틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 47)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3-(프로파노일아미노)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 48)
트랜스-N-({1-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 49)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[2-(프로파노일아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 50)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2-프로펜-1-일)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 51)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 52)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 53)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 54)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 55)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 56)
트랜스-N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 57)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 58)
트랜스-N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 59)
트랜스-N-({1-[(3-시아노페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 60)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 61)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({5-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 62)
트랜스-N-{[6-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 63)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 64)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[4-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 65)
트랜스-N-{[4-시아노-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 66)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 67)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({4-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 68)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({4-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 69)
트랜스-N-({4-클로로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 70)
트랜스-N-{[4-클로로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 71)
트랜스-N-{[4-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 72)
트랜스-N-({4-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 73)
트랜스-N-({브로모-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 74)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 75)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 76)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 77)
트랜스-N-({3-아세틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 78)
트랜스-N-({1,3-비스[3-(메틸옥시)프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미디닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 79)
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 80)
트랜스-N-[(2-클로로-5-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 81)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(2-나프탈레닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 82)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 83)
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)페닐]메틸}-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 84)
트랜스-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 85)
트랜스-N-[3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 86)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시프로필)-5-메틸벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 87)
트랜스-N-[2-브로모-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 88)
트랜스-N-[2-클로로-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 89)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[2-메톡시-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 90)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 91)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 92)
트랜스-N-(3-벤조일-5-브로모벤질)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 93)
트랜스-N-{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1일]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 94)
트랜스-N-{3-브로모-5-[(2-하이드록시에틸)티오]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 95)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-[2-(사이클로프로필옥시)에톡시]-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 96)
트랜스-N-사이클로프로필-N-{3-(3-메톡시프로필)-5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]벤질}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 97)
트랜스-3-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]-5-(3-메톡시프로필)페닐 4-모르폴린카복실레이트 (실시예 98)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[6-(3-메톡시프로필)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 99)
트랜스-N-사이클로프로필-N-[7-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 100)
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-하이드록시프로필)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 101)
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 102)
트랜스-N-{3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 103)
트랜스-N-(3-벤질-5-메틸벤질)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 104)
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 105)
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤조일)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 106)
트랜스-N-{3-브로모-5-[(3-플루오로페닐)(하이드록실)메틸]-4-메틸벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 107)
트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 108)
트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 109)
트랜스-N-사이클로프로필-4-하이드록시-N-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 110)
트랜스-N-사이클로프로필-4-메톡시-N-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 (실시예 111)
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 결정성 형태 또는 수화물을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 특정한 양태는 제2 제제를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물이다.
약어의 목록:
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC 3급-부틸옥시카보닐
BSA 소 혈청 알부민
COD 1,5-사이클로옥타디엔
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIBAl-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 퍼요오디난
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPB 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EIA 효소 면역검정
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
IPA 이소프로필 알콜
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
NBS N-브로모 석신이미드
NMO N-메틸모르폴린-N-옥사이드
n-PrOH n-프로판올
PBS 포스페이트-완충된 염수
PG 보호 그룹
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
Tol 톨루엔
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
COD 사이클로옥타디엔
c.HCl 진한 HCl
달리 명시되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적인 것이다. 예를 들면, C1-C6 알킬로서 기재된 알킬 그룹은 알킬 그룹인 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 함유할 수 있음을 의미한다.
소정 범위가 0을 포함하는 경우(예: (CH2)0-3), 0은 직접 공유 결합을 암시한다.
임의의 변수가 임의의 성분에서 또는 본 발명의 화합물을 묘사하고 기재하는 임의의 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다.
또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "치환된"(예: 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 "아릴"에서와 같이)은 이러한 단일 및 다중 치환(동일한 부위에서 복수의 치환을 포함함)이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성하는 정도로 지정된 치환체에 의한 일치환 및 다치환을 포함한다.
"안정한" 화합물은, 제조되어 분리될 수 있고, 이의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위해 당해 화합물의 사용(예를 들면, 개체에 대한 치료학적 또는 예방적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 유지되거나 실질적으로 변하지 않고 유지될 수 있는 화합물이다.
피리딜 N-옥사이드 잔기를 갖는 본 발명의 화합물에서, 피리딜-N-옥사이드 부분은 동등한 의미를 갖는
Figure pat00021
와 같은 통상의 표현을 사용하여 구조적으로 도시된다.
본 발명은, 상기 정의한 바와 같은 화합물을 사람 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 수축 고혈압, 신장 기능부전, 신장 허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근증, 사구체신염, 신장 산통; 신장병증, 혈관병증 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증; 녹내장, 안구내 압력 상승, 죽상동맥경화증, 혈관형성후 재협착증; 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증; 발기 부전, 고알도스테론혈증, 폐 섬유증, 경피증, 불안, 인지 장애, 면역억제제를 사용한 치료의 합병증 및 레닌-안지오텐신 시스템과 관련되는 것으로 공지된 기타 질환에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신장 기능부전, 신장 허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근증, 신장병증, 혈관병증 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증과 관련되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신 시스템의 이상조절과 관련되는 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 상술한 약제학적 조성물은 또한, ACE-억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경차단제, 베타-아드레날린 길항제, 알파-아드레날린 길항제 또는 상술한 질병의 예방 또는 치료에 유리한 기타 약물을 포함하는 기타 약리학적 활성 화합물과 병용하여 사용된다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 이의 변형(예: 화합물을 "투여함")은 당해 화합물 또는 당해 화합물의 프로드럭을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭은 하나 이상의 기타 활성제(예: 안지오텐신 II 수용체 길항제, ACE 억제제 또는 혈압을 감소시키는 것으로 공지된 기타 활성제)와 병용하여 제공되고, "투여" 및 이의 변형은 당해 화합물 또는 프로드럭 또는 기타 제제를 동시에 또는 상이한 시간에 제공하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 병용제를 동시에 투여하는 경우, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 별도로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은, 직접 또는 간접적으로 명시된 성분을 명시된 양으로 배합하여 생성된 임의의 생성물 뿐만 아니라, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물의 성분들이 서로 혼화성이고 이의 수용자에게 해롭지 않은 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 구체적인 양태에서, 포유동물, 및 특정한 양태에서 사람을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "약제학적 활성 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 한 가지 양태에서, 유효량은 치료되는 질병 증상 또는 상태를 완화시키는 "치료학적 유효량"이다. 또 다른 양태에서, 유효량은 예방되는 질병 증상 또는 상태를 예방하기 위한 "예방학적 유효량"이다. 또한, 당해 용어는 본원에서 레닌을 억제하여 추구되는 반응을 유도하기에 충분한 활성 화합물의 양을 포함한다(즉, "억제 유효량"). 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우, 활성 성분의 양의 기준은 화합물의 유리 형태(즉, 비-염 형태)이다. 특정한 양태에서, 이러한 양은 1일당 1mg 내지 1000mg으로 구성된다. 다른 양태에서, 당해 양은 1일당 1mg 내지 500mg으로 구성된다. 다른 양태에서, 당해 양은 1일당 1mg 내지 200mg으로 구성된다.
본 발명의 방법(즉, 레닌 억제)에서, 임의로 염 형태인 화학식 I의 화합물은 활성제와 당해 활성제의 작용 부위와의 접촉을 생성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 기재된 바와 같은 이러한 투여 방법은 본 발명의 특정 양태를 형성한다. 당해 화합물은 개별적인 치료제 또는 치료제의 병용물로 약제와 결합하여 사용할 수 있는 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 통상 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경구, 점막내(설하, 구강내, 직장내, 비내 또는 질내 투여를 포함함), 비경구(피하 주사, 볼루스 주사, 동맥내, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 투여 기술을 포함함), 흡입 분무, 경피, 예를 들면, 수동 전달 또는 이온영동 전달, 또는 국소 투여에 의해 유효량의 화합물 및 통상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 사용하는 상술한 투여 기술은 본 발명의 중요한 양태를 형성한다. 본 발명의 일부로서 간주되는 투여형의 예는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 정제, 캐플릿, 캡슐제, 예를 들면, 연질 탄성 젤라틴 캡슐제, 카세제, 트로키제, 로젠지제, 분산제, 좌제, 연고제, 습포제(예: 찜질약), 페이스트, 산제, 드레싱제, 크림제, 고약, 액제, 패치, 에어로졸(예: 비내 스프레이 또는 흡입제), 겔제; 현탁액(예: 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막내 투여에 적합한 액체 투여형; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여형, 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예: 결정질 또는 무정형 고체)를 포함한다. 경구 투여에 적합한 액체 제제(예: 현탁제, 시럽제, 엘릭시르 등)는 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 모든 통상의 매질을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고체 제제(예: 산제, 필제, 캡슐제 및 정제)는 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조할 수 있고, 통상적으로 담체로서 멸균수 및 임의로 기타 성분, 예를 들면, 용해 보조제를 사용한다. 주사용 액제는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 당해 조성물에서 사용하기에 적합한 성분들의 추가의 기재는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]에서 제공된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특정한 양태에서, 본 발명은,
(1) 화학식 a의 화합물 또는 이들의 염을 용매의 존재하에 화학식 b의 화합물 또는 이들의 염에 커플링시켜 화학식 c의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계 및
(2) Boc를 제거하여 화학식 c의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함하는, 다음 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00022
화학식 a
Figure pat00023
화학식 b
Figure pat00024
화학식 c
Figure pat00025
상기 화학식들에서,
R1은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고,
R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
X는 수소, -OH 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(Z)n1은 C1-C2 알킬렌이고,
A는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시 및
(5) -S-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3) 및 (4)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
B는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) -OH,
(6) -CF3,
(7) -C(=O)-CH3,
(8) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(9) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(10) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OH 및
(11) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (8), (9), (10) 및 (11)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
C는 (1) 수소,
(2) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및
(3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
D는 (1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) C1-C5 알킬,
(4) C1-C5 알콕시,
(5) C1-C5-시아노,
(6) C2-C5 알케닐렌-O-(CH2)0-2-CH3,
(7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3,
(8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
(9) -(C1-C5 알킬렌)-O-CHF2,
(10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(11) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
(12) -(C1-C5 알킬렌)-OH,
(13) -S-(C1-C5 알킬렌)-OH,
(14) -SCF3 및
(15) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (15)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정한 양태에서, 용매는 DMF, 옥살릴 클로라이드 및 iPr2Net로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물들을 포함한다. 특정한 양태에서, 탈보호 단계는 HCl, IPA 및 MTBE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 수행된다.
특정한 양태에서, 본 발명은
(1) Boc 그룹을 갖는 화학식 a의 화합물 및 화학식 b의 화합물을 DMF, 옥살릴 클로라이드 및 iPr2NEt의 존재하에 커플링시켜 화학식 c의 화합물을 형성시키는 단계 및
(2) 형성된 화합물을 HCl, IPA 및 MTBE의 존재하에 Boc 그룹의 제거에 의해 탈보호시키는 단계를 포함하는, 다음 화학식 2화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 2
Figure pat00026
화학식 a
Figure pat00027
화학식 b
Figure pat00028
화학식 c
Figure pat00029
합성 방법
본 발명의 화합물은 본 발명의 특정한 양태를 형성하는 하기 도시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급자, 예를 들면, 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.sup.nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기재된 공정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식 및 실시예는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단지 설명하기 위한 것이고, 이들 합성 반응식의 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본원에 함유된 개시와 관련하여 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발물질 및 중간체는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상의 기술을 사용하여 필요한 경우에 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 실험 공정은 다음 조건하에 수행된다. 용매의 증류는 60℃ 이하의 욕 온도로 감압(600-4000 파스칼: 4.5-30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행한다. 반응은 통상, 달리 언급되지 않는 한, 주위 온도에서 질소 분위기하에 실시한다. 무수 용매, 예를 들면, THF, DMF, Et2O, DME 및 톨루엔은 상업적 등급이다. 시약은 상업적 등급이고, 추가의 정제 없이 사용한다. 섬광 크로마토그래피는 실리카 겔(230-400 메쉬) 상에서 실시한다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에 따르고, 주어진 반응 시간은 단지 설명을 위한 것이다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 TLC, 질량 스펙트럼, 1H NMR 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 확인하였다. 화학적 기호는 이들의 통상의 의미를 갖는다. 다음 약어가 또한 사용되었다: v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq.(당량). 달리 명시하지 않는 한, 하기 언급된 모든 변수는 상기 제공된 의미를 갖는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 적절하게 치환된 피리돈(I)을 적절하게 관능화된 아민(II)와 커플링시킨 다음, 아미드(III)로부터 BOC-보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다(반응식 1).
반응식 1
Figure pat00030
필요한 피리돈(I)의 합성은, 예를 들면, 반응식 2에 예시된 바와 같이 실시할 수 있다. 전형적으로, 공지된 트리플레이트(V)[참조: Ujjarnwalla et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (18), 2005, p. 4023- 4028]로부터 제조한 보로네이트(VI)를 할라이드(VII)와 금속 촉매된 스즈키 커플링시켜 α,β-불포화 에스테르(VIII)를 제공할 수 있다. 이어서, 이중 결합의 환원(마그네슘 또는 사마륨 요오다이드를 사용하여 가장 통상적으로 달성됨) 및 후속의 염기 매개된 평형은 단일 부분입체이성체로서 포화 에스테르(IX)를 제공할 수 있다. 상응하는 피리돈(X)로의 전환은, mCPBA; 또는 등가의 산화물을 사용하여 에스테르(IX)를 초기 처리한 다음, 생성된 피리딘 N-옥사이드를 트리에틸아민 중의 TFAA; 또는 등가의 재배열 촉진제와 반응시키는 2단계로 실시할 수 있다. 또는, 에스테르(IX)의 V 그룹이 OBn인 경우, 통상의 조건하에서의 단순 수소화로 피리돈(X)을 직접 제공할 수 있다. 또한, 에스테르(IX)의 V 그룹이 OMe인 경우, 요오드화나트륨의 존재하에 알킬 할라이드와의 반응으로 피리돈(XI)을 제공할 수 있다. 실제로, 피리돈(X)를 적절한 시약으로 N-알킬화시켜 화합물(XI)을 또한 수득할 수 있다. 마지막으로, 피리돈(XI)의 비누화로 피리돈(I)을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pat00031
V가 OMe 또는 OBn인 화합물(I)의 제조에 사용된 할라이드(VII)의 경우, 이들의 합성은 상응하는 피리돈(XIV)로부터 가장 용이하게 달성할 수 있다. 예를 들면, 이러한 변형은 피리돈(XIV)를 탄산은의 존재하에 메틸 또는 벤질 할라이드와 반응시켜 실시할 수 있다(반응식 3). 피리돈(XIV)이 상업적으로 입수할 수 없거나 문헌에 공지되지 않은 경우, 필요한 화합물은 피리딘 N-옥사이드(XIII)의 중간체화를 통해 상응하는 피리딘(XII)로부터 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pat00032
대부분의 경우, 반응식 1에 사용된 아민(II)의 제조방법은 공개된 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 이미 기재되어 있다. 공지되지 않은 것들은, 예를 들면, 반응식 4에 예시된 방법에 따라 합성할 수 있다. 적절한 경우, 알데히드(XV)를 먼저 위치선택적으로 브롬화시킨다. 이어서, 생성된 브로마이드(XVI)를 통상의 환원적 아민화 조건으로 처리하여 아민(XVII)을 수득한다. 필요한 경우, 아민(XVII)은 후속적으로 이의 상응하는 N-BOC 유도체(XVIII)으로서 보호할 수 있다. 스즈키 또는 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 변형체와 같은 통상의 금속 매개된 커플링제를 사용하여, 아민(II) 중의 R 쇄를 아민(XVII) 또는 아민(XVIII)에 부착시킬 수 있다. 수소화, 위티그(Wittig) 올레핀화, 환원, 아실화, 오존분해, 산화 등과 같은 단순한 화학적 변형은, 필요한 경우, 아민(II) 중의 목적하는 R 그룹에 도달하도록 수행할 수 있다. 마지막으로, 아민(XIX)의 경우, 단순한 탈보호 단계가 요구된다.
반응식 4
Figure pat00033
인돌은 아민(II)에서 발견된 또다른 통상의 골격이다. 이들 아민은, 예를 들면, 통상의 반응 조건하에 인돌(XXI)의 알킬화로부터 제조할 수 있다. 또한, 수소화, 위티그 올레핀화, 환원, 아실화, 오존분해, 산화 등과 같은 단순한 화학적 변형은, 필요한 경우, 아민(II) 중의 목적하는 R 그룹에 도달하도록 수행할 수 있다. 마지막으로, 화합물(XXII)의 환원적 아민화로 목적하는 아민(II)를 제공할 수 있다. 인돌(XXI)를 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 이는, 예를 들면, DMF 중의 POCl3로 가장 용이하게 달성되는 인돌(XX)의 단순한 포르밀화에 의해 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pat00034
피페리딘 환의 위치 4에 알콕시 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물의 경우, 이들은 아민(II)과 β-케토에스테르(XXIII) 사이의 초기 아미드 형성 및 이어서 적합하게 보호되고 적절하게 치환된 하이드록시피리딘으로부터 유도된 그리냐드 시약의 첨가를 통해 가장 용이하게 수득한다. 생성된 알콜(XXV)의 관능화는, 필요한 경우, 앞에 기재된 화학을 사용하는 보호된 하이드록시피리딘(XXVI)의 목적하는 피리돈(XXVII)으로의 전환에 선행할 수 있다. 마지막으로, BOC 제거는 통상의 조건하에 수행할 수 있다(반응식 6).
반응식 6
Figure pat00035
대표적인 사이클로프로필아민 빌딩 블록은 표 1에 도시되어 있다.
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
아민 1
N-(2,3-디클로로벤질)사이클로프로판아민
아민 1은 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 2
N-{[5-클로로-2-(3-메톡시프로필)-4-피리디닐]메틸}사이클로프로판아민
아민 2는 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 3
N-({2-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 3은 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 4
N-({2-클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 4는 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 5
N-({2,3-디클로로-5-[3-(메톡시프로필)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 5-브로모-2,3-디클로로벤즈알데히드
2,3-디클로로벤즈알데히드(1당량)의 TFA 용액(0.38M)에 황산(5당량)을 첨가하였다. 3시간에 걸쳐, N-브로모석신이미드(1.5당량)를 실온에서 분획으로 첨가하여 최종 황색-오렌지색 용액을 수득하였다. 72시간 후, 조 반응 혼합물을 9:1(v/v) 헥산 : 에테르로 희석하고, 물, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 5-브로모-2,3-디클로로벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통한 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 2:1(v/v) THF:MeOH(0.17M)의 혼합물에 재용해시켰다. 당해 용액에 수소화붕소나트륨(10당량)을 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-({2,3-디클로로-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-l]페닐}메틸)사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.5당량)을 5:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.17M) 혼합물에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)을 첨가하고, 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2N 수성 Na2CO3(2당량)를 첨가하고, 생성된 이상 현탁액을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 점성 적색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 아민 5
선행 단계로부터의 N-({2,3-디클로로-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)-사이클로프로판아민(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.03M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징하였다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 6
N-({2,3-디클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 1,1-디메틸에틸[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로필카바메이트
아민 5, 단계 2로부터의 N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민(1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1당량)를 CH2Cl2(0.17M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 휘니그 염기(1.2당량)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-에테닐페닐)메틸]카바메이트
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로필카바메이트(l당량) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1당량)을 2:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.1M) 혼합물에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.05당량) 및 트리페닐포스핀(0.15당량)를 첨가한 다음, 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2N 수성 Na2CO3(2당량)를 첨가하고, 생성된 이상 현탁액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1:1(v/v) 헥산:에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 9:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-하이드록시에틸)페닐]메틸}카바메이트
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-에테닐페닐)메틸]카바메이트(1당량), [Ir(COD)Cl]2(0.025당량) 및 DPPB(0.05당량)를 THF(0.11M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.3당량)을 첨가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 마지막으로, 과붕산나트륨(0.1M 수용액, 1당량)을 첨가하고, 당해 흑색 이상 용액을 실온에서 추가로 12시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)카바메이트
1,1-디메틸에틸 사이클로프로필 {[2,3-디클로로-5-(2-하이드록시에틸)페닐]-메틸} 카바메이트(1당량)를 THF(0.3M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 수소화나트륨(오일중 60% w/w 분산액, 1당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 마지막으로, 요오도메탄(10당량)를 첨가하고, 당해 연황색 용액을 암실에서 실온에서 추가로 10시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 수득된 잔사를 에테르와 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(오일로 오염됨)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 6
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]-페닐}메틸)카바메이트(1당량)를 CH2Cl2(0.1M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 7
N-(2-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 5-클로로-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드
5-클로로-2-메틸벤조산(1당량) 및 DMF(1.2당량)의 톨루엔 용액(1M)에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.2당량)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄(1M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 사이클로프로필아민(1.5당량) 및 휘니그 염기(2당량)를 순차적으로 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 약 1/3 용적으로 농축시켰다. 생성된 백색 현탁액에 동일 용적의 헥산을 첨가하고, 표제 화합물을 진공 여과에 의해 분리하였다.
단계 2: N-[(5-클로로-2-메틸페닐)메틸]사이클로프로판아민
0℃에서, THF(0.4M) 중의 선행 단계로부터의 5-클로로-N-사이클로프로필-2-메틸벤즈아미드(1당량)에 보란(THF 중의 1.0M, 3당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온한 다음, 1시간 동안 환류 가열하였다. 당해 연황색 용액을 0℃로 재냉각시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하여 아민-보란 착물을 완전히 분해시켰다. 1N 수성 NaOH로 조심스럽게 중화시킨 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 4:1(v/v) Hex : Et2O)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 [(5-클로로-2-메틸페닐)메틸]사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터의 N-[(5-클로로-2-메틸페닐)메틸]사이클로프로판아민(1당량)의 THF 용액(0.3M)에 -78℃에서 칼륨 헥사메틸디실라지드(톨루엔 중의 0.5M, 1.2당량)을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 4:1(v/v) Hex : Et2O)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2-메틸-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)카바메이트
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 [(5-클로로-2-메틸페닐)메틸]사이클로프로필카바메이트(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1당량)을 n-BuOH(0.48M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(0.02당량), [2',6'-비스(메틸옥시)-2-비페닐릴](디사이클로헥실)포스판(0.08당량) 및 분말화 인산칼륨(2당량)을 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시킨 다음, 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, SiO2 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 직접 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일로서 분리하였다.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-카바메이트
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2-메틸-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)카바메이트(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.08M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징하였다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 7
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)카바메이트(1당량)를 CH2Cl2(0.1M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 8
N-({2-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 8은 기질로서 아민 7, 단계 3으로부터의 1,1-디메틸에틸 [(5-클로로-2-메틸페닐)메틸]사이클로프로필카바메이트, 용매로서의 n-BuOH, 팔라듐 공급원으로서의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물, 리간드로서의 [2',6'-비스(메틸옥시)-2-비페닐릴](디사이클로헥실)포스판 및 스즈키 커플링(단계 2)용 염기로서의 분말화 인산칼륨을 사용하여 아민 6에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.
아민 9
N-({2,3-디플루오로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 9는 출발 물질로서 2,3-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 아민 5에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.
아민 10
N-({3-(메틸옥시)-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 3-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드
n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.1당량)의 톨루엔 용액(1.6M)에 -10℃에서 n-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0M, 0.6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 3,5-디브로모페놀(1당량)의 톨루엔 용액(0.7M)을 35분에 걸쳐 -10℃에서 적가하였다. -10℃에서 추가로 30분 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, DMF(20당량)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃에서 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 3-하이드록시-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]벤즈알데히드
선행 단계로부터의 3-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드(1당량) 및 2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1당량)을 DMF(0.05M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 팔라듐 아세테이트(0.1당량), 트리페닐포스핀(0.2당량) 및 2M 수성 탄산나트륨(4당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 타르로서 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> 2:1(v/v) Hex : EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-(메틸옥시)-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로프-1-엔-1-일]벤즈알데히드
선행 단계로부터의 3-하이드록시-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]벤즈알데히드(1당량) 및 요오도메탄(2.2당량)을 아세톤(0.07M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 탄산칼륨(2당량)을 첨가하고, 반응 현탁액을 16시간 동안 환류 가열시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물과 에테르 사이에 분배하였다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 추가로, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N-({3-(메틸옥시)-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)-사이클로프로판아민
디클로로메탄(0.5M) 중의 선행 단계로부터의 3-(메틸옥시)-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로프-1-엔-1-일]벤즈알데히드(1당량)의 용액에 사이클로프로필아민(2당량) 및 황산마그네슘(1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 이민을 황색 오일로서 수득하였다. 이어서, 이를 메탄올(0.3M)에 용해시킨 다음, 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 5분에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 서서히 가온한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3로 주위깊게 급냉시킨 후, 수득한 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 10
EtOAc(0.04M) 중의 선행 단계로부터의 N-({3-(메틸옥시)-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)사이클로프로판아민(1당량)의 용액에 팔라듐(활성탄 상의 10% w/w, 0.1당량)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 수소로 역충전시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 수소 벌룬 분위기하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 불용성 물질을 EtOAc 및 메탄올로 추가 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 11
N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 11은 알킬화 시약으로서 2-브로모에틸 메틸 에테르, 염기로서 탄산세슘 및 단계 3에서의 용매로서 DMF를 사용하여 아민 10에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.
아민 12
4-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐}부탄니트릴
단계 1: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-옥소에틸)페닐]메틸}카바메이트
아민 6, 단계 3으로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-하이드록시에틸)페닐]메틸}카바메이트(1당량) 및 중탄산나트륨(1당량)을 CH2Cl2(0.1M)에 현탁시켰다. 0℃에서, DMP(1당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 이어서 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 불안정한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[(2E)-3-시아노-2-프로펜-1-일]페닐}메틸)카바메이트
무수 염화리튬(1.2당량)의 THF(0.1M) 현탁액에 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(1.2당량) 및 DBU(1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-옥소에틸)페닐]메틸}카바메이트(1당량)를 THF(0.1M) 용액으로서 적가하였다. 생성된 핑크색 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(3-시아노프로필)페닐]-메틸}카바메이트
EtOAc(0.04M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[(2E)-3-시아노-2-프로펜-1-일]페닐}메틸)카바메이트(1당량)의 용액에 팔라듐(활성탄 상의 10% w/w, 0.1당량)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 수소로 역충전시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 수소 벌룬 분위기하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 불용성 물질을 EtOAc로 추가 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 아민 12
CH2Cl2(0.06M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(3-시아노프로필)페닐]메틸}카바메이트(1당량)의 용액에 브롬화아연(II)(10당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 13
4-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-4,5-디플루오로페닐}부탄니트릴
아민 13은 2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터 유사하게 제조한 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디플루오로-5-(2-하이드록시에틸)페닐]메틸}카바메이트를 사용하여 아민 12에서 기재한 공정에 따라 합성하였다.
아민 14
메틸 4-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐}부타노에이트
아민 14는 무수 염화리튬, 디에틸(시아노메틸)포스포네이트 및 DBU를 위티그-올레핀화 단계(단계 2)에서 메틸(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트로 대체하여 아민 12에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.
아민 15
N-({3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈레닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 3-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1-나프탈렌카복실레이트
메틸 3-브로모-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2- [(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.5당량)을 5:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.2M) 혼합물에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하고, 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2N 수성 Na2CO3(2당량)를 첨가하고, 생성된 이상 현탁액을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1:1(v/v) 헥산:에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 1N 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 메틸 3-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 MeOH(0.08M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징하였다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에서, 반응 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복실산
선행 단계로부터의 메틸 3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복실레이트(1당량)를 2:1(v/v) MeOH:THF(0.08M) 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 LiOH(2.0M 수용액, 3당량)을 첨가하고, 생성된 흐린 용액을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사의 pH를 1N 수성 HCl로 약 2로 조심스럽게 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-사이클로프로필-3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복스아미드
선행 단계로부터의 3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복실산(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.1M)에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.2당량)를 첨가한 다음, DMF 몇방울을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 디클로로메탄(0.1M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 휘니그 염기(1.2당량) 및 사이클로프로필아민(1.1당량)을 순차적으로 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 아민 15
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈렌카복스아미드(1당량)의 THF 용액(0.1M)에 환류하에 보란-메틸 설파이드 착물(6.6당량)을 첨가하였다. 반응 용기에 짧은 경로 증류 장치를 부착시키고, 대부분의 휘발물질을 1.5시간에 걸쳐 서서히 증류 제거하였다. 당해 황색 용액을 0℃로 재냉각시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하여 아민-보란 착물을 완전히 분해시켰다. 1N 수성 NaOH로 조심스럽게 중화시킨 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 16
메틸(2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐}에틸)카바메이트
단계 1: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-포르밀페닐)메틸]카바메이트
아민 6, 단계 2로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-에테닐페닐)메틸]카바메이트(1당량)의 디클로로메탄(0.03M) 용액에 지속적인 청색이 수득될 때까지 -78℃에서 새롭게 생성된 오존을 버블링시켰다. 이어서, 여기에 트리페닐포스핀(1.2당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류하는 잔사를 2:1(v/v) Hex : Et2O로 연마하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸}카바메이트
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-포르밀페닐)메틸]카바메이트의 메탄올(0.16M) 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.3당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르와 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: {3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]페닐}메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]메틸}카바메이트(1당량) 용액에 0℃에서 휘니그 염기(3당량) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.1당량)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 및 이어서 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(시아노메틸)페닐]메틸}카바메이트
DMSO(0.48M) 중의 선행 단계로부터의 {3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]페닐}메틸 메탄설포네이트(1당량) 용액에 칼륨 시아나이드(1.3당량) 및 요오드화나트륨(0.1당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 {[5-(2-아미노에틸)-2,3-디클로로페닐]메틸}사이클로프로필카바메이트
메탄올(0.07M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(시아노메틸)페닐]메틸}카바메이트(1당량) 및 염화코발트(II) 6수화물(2당량) 용액에 수소화붕소나트륨(10당량)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 당해 갈색 현탁액을 1N 수성 NaOH로 급냉시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 연갈색 무정형 고체로서 수득하였다.
단계 6: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}에틸)페닐]메틸}카바메이트
디클로로메탄(0.07M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸{[5-(2-아미노에틸)-2,3-디클로로페닐]메틸}사이클로프로필카바메이트(1당량) 용액에 0℃에서 휘니그 염기(1.2당량) 및 메틸 클로로포르메이트를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 3시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 조 반응 혼합물을 에테르로 순차적으로 희석하고, 1N 수성 NaOH, 1N 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 아민 16
CH2Cl2(0.06M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}에틸)페닐]메틸}카바메이트(1당량) 용액에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 24:1(v/v) CH2Cl2 : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 17
N-(8-퀴놀리닐메틸)사이클로프로판아민
8-퀴놀린카브알데히드(1당량)의 디클로로메탄(0.13M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.13M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1N 수성 HCl로 급냉시켰다. 이어서, 용액의 pH를 1N 수성 NaOH로 약 10으로 조정한 다음, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 18
N-(8-이소퀴놀리닐메틸)사이클로프로판아민
아민 18은 출발 물질로서 8-이소퀴놀린카브알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 19
N-(5-이소퀴놀리닐메틸)사이클로프로판아민
아민 19는 출발 물질로서 5-이소퀴놀린카브알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 20
N-(5-퀴놀리닐메틸)사이클로프로판아민
아민 20은 출발 물질로서 5-퀴놀린카브알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 21
N-(1-이소퀴놀리닐메틸)사이클로프로판아민
아민 21은 출발 물질로서 1-이소퀴놀린카브알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 22
N-({2-[3-(메틸옥시)프로필]-4-퀴놀리닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 22는 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 23
N-({6-[3-(메틸옥시)프로필]-8-퀴놀리닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀린카브알데히드
8-브로모-6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)퀴놀린(1당량)의 THF(0.06M) 용액에 -78℃에서 3급-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.1당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, DMF(2당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 당해 적색 용액을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 정치시 고화되는 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-{[6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀린카브알데히드(1당량)의 디클로로메탄(0.12M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 배합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.12M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 에테르와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트
디클로로메탄(0.12M) 중의 선행 단계로부터의 N-{[6-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로판아민(1당량) 용액에 휘니그 염기(1.2당량) 및 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트(1.1당량)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-(하이드록시메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트
THF(0.12M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-( {[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트(1당량) 용액에 TBAF(헥산 중의 1.0M, 1.6당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(6-포르밀-8-퀴놀리닐)메틸]카바메이트
디클로로메탄(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-(하이드록시메틸)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트(1당량) 및 중탄산나트륨(1.1당량)의 현탁액에 0℃에서 DMP(1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHSO3로 급냉시키고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 메틸 3-{8-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]-6-퀴놀리닐}-2-프로페노에이트
디클로로메탄(0.06M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(6-포르밀-8-퀴놀리닐)메틸]카바메이트(1당량) 용액에 0℃에서 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.1당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 4시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 메틸 3-{8-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]-6-퀴놀리닐}프로파노에이트
EtOAc(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 메틸 3-{8-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]-6-퀴놀리닐}-2-프로페노에이트(1당량) 용액에 팔라듐(탄소상 10%(w/w), 0.1당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 반복하여 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 현탁액을 수소 충전된 벌룬 분위기하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄의 첨가로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-(3-하이드록시프로필)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트
THF(0.08M) 중의 선행 단계로부터의 메틸 3-{8-[(사이클로프로필{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}아미노)메틸]-6-퀴놀리닐} 프로파노에이트(1당량) 용액에 수소화붕소리튬(5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시킨 다음, 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({6-[3-(메틸옥시)프로필]-8-퀴놀리닐}메틸}카바메이트
THF(0.3M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필{[6-(3-하이드록시프로필)-8-퀴놀리닐]메틸}카바메이트(1당량) 용액에 수소화나트륨(파라핀 오일 중의 60%(w/w) 분산액, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 요오도메탄(1.4당량)을 첨가하였다. 당해 황색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: 아민 23
CH2Cl2(0.06M) 중의 선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필({6-[3-(메틸옥시)프로필]-8-퀴놀리닐}메틸}카바메이트(1당량) 용액에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 24
N-({3-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: N-[(3-브로모-5-클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민
3-브로모-5-클로로벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(1.1당량)의 4:1(v/v) MeOH : THF 용액(0.06M)에 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.5당량)를 분획으로 첨가한 다음, 순수한 아세트산(3당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 에테르 및 포화 수성 NH4Cl에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: N-({3-클로로-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 N-[(3-브로모-5-클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(2당량)의 4:1(v/v) DMF:n-프로판올 용액(0.15M)에 트랜스-디브로모비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(0.05당량) 및 이어서 탄산나트륨(2M 수용액, 3당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 질소로 5회 퍼징한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 3:7(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 아민 24
EtOAc(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 N-({3-클로로-5-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]페닐}메틸)사이클로프로판아민(1당량) 용액에 팔라듐(탄소상 10%(w/w), 0.4당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 수소로 2회 퍼징한 다음, 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 실리카 겔을 통해 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연녹색 오일로서 수득하였다.
아민 25
N-{[1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
단계 1: 1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-카브알데히드
인돌-3-카브알데히드(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 0℃에서 수소화나트륨(오일 중의 60%(w/w) 분산액, 1.1당량)을 첨가한 다음, 1-브로모-3-메톡시프로판(1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 25
1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량)의 3:1(v/v) CH2Cl2: MeOH 용액(0.1M)에 0℃에서 사이클로프로필 아민(2당량), 아세트산(2.5당량) 및 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 96:4(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 26
3-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐}프로판니트릴
단계 1:(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메탄올
아민 5, 단계 1로부터의 5-브로모-2,3-디클로로벤즈알데히드(1당량)의 5:1(v/v) MeOH : THF 용액(0.38M)에 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.1당량)을 45분에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르와 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: {[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란
선행 단계로부터의 (5-브로모-2,3-디클로로페닐)메탄올(1당량)의 DMF(0.34M) 용액에 클로로(1,1-디메틸에틸)디메틸실란(1.1당량) 및 이미다졸(1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: {[(2,3-디클로로-5-에테닐페닐)메틸]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란
선행 단계로부터의 {[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란(1당량) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1당량)을 2:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.11M)의 혼합물에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.05당량) 및 트리페닐포스핀(0.15당량)을 첨가한 다음, 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2N 수성 Na2CO3(2당량)을 첨가하고, 생성된 이상 현탁액을 90℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 1:1(v/v) 헥산:에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에탄올
선행 단계로부터의 {[(2,3-디클로로-5-에테닐페닐)메틸]옥시}(1,1-디메틸에틸)디메틸실란(1당량), [Ir(COD)Cl]2(0.025당량) 및 DPPB(0.05당량)를 THF(0.11M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.3당량)을 첨가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 마지막으로, 과붕산나트륨(0.1M 수용액, 1당량)을 첨가하고, 당해 흑색 이상 용액을 실온에서 추가로 8시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1 : 1(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트
선행 단계로부터의 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에탄올(1당량)의 디클로로메탄(0.11M) 용액에 0℃에서 휘니그 염기(1.5당량) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 3-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]프로판니트릴
선행 단계로부터의 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트(1당량)의 DMSO(0.4M) 용액에 칼륨 시아나이드(1.3당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 물로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 핑크색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 3-[3,4-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]프로판니트릴
선행 단계로부터의 3-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]프로판니트릴(1당량)의 THF(0.1M) 용액에 TBAF(1.0M THF 용액, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에테르로 희석시키고, 물로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 3-(3,4-디클로로-5-포르밀페닐)프로판니트릴
디클로로메탄(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3-[3,4-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]프로판니트릴(1당량) 및 중탄산나트륨(1.1당량)의 현탁액에 0℃에서 DMP(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHSO3로 급냉시키고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 아민 26
선행 단계로부터의 3-(3,4-디클로로-5-포르밀페닐)프로판니트릴(1당량)의 디클로로메탄(0.11M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.11M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(3당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 에테르와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 27
N-(2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐}에틸)프로판아미드
단계 1: ({[5-(2-아지도에틸)-2,3-디클로로페닐]메틸}옥시)(1,1-디메틸에틸)디메틸실란
아민 26, 단계 5로부터의 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에틸 메탄설포네이트(1당량)의 DMF(0.4M) 용액에 실온에서 나트륨 아지드(5당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 및 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 핑크색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에탄아민
선행 단계로부터의 ({[5-(2-아지도에틸)-2,3-디클로로페닐]메틸}옥시)(1,1-디메틸에틸)디메틸실란(1당량) 및 트리페닐포스핀(1.2당량)의 THF(0.1M) 용액에 물(3당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 96:4(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-{2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)-실릴]옥시}메틸)페닐]-에틸}프로판아미드
선행 단계로부터의 2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)-실릴]옥시}메틸)페닐]에탄아민(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 프로피온산(1.1당량)의 DMF(0.2M) 용액에 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: N-{2-[3,4-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐]에틸}프로판아미드
선행 단계로부터의 N-{2-[3,4-디클로로-5-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에틸}프로판아미드(1당량)의 THF(0.12M) 용액에 TBAF(1.0M THF 용액, 1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 당해 오렌지색 용액을 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: N-[2-(3,4-디클로로-5-포르밀페닐)에틸]프로판아미드
디클로로메탄(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 N-{2-[3,4-디클로로-5-(하이드록시메틸)페닐] 에틸}프로판아미드(1당량) 및 중탄산나트륨(1.1당량)의 현탁액에 0℃에서 DMP(1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHSO3로 급냉시킨 다음, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 아민 27
선행 단계로부터의 N-[2-(3,4-디클로로-5-포르밀페닐)-에틸] 프로판아미드(1당량)의 디클로로메탄(0.11M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.11M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 95:5 CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 28
N-[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤질] 사이클로프로판아민
단계 1: 3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤즈알데히드
실온에서 알릴 메틸 에테르(3.1당량)의 THF 용액(0.3M)에 보란-메틸 설파이드 착물(1.0당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 당해 용액에 3,5-디브로모벤즈알데히드(1.0당량), Pd(dppf)Cl2(0.025당량) 및 고체 나트륨 메톡사이드(1.5당량)를 순차적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 5:95(v/v) EtOAc : Hex -> 7:3(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 28
선행 단계로부터의 3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.19M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 MeOH(0.19M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물은 2N 수성 HCl로 30분 동안 교반시켜 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 1N 수성 NaOH로 순차적으로 염기성화시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물로부터 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 29
4-[(사이클로프로필아미노)메틸]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-2-나프탈렌아민
단계 1: 메틸 3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복실레이트
새롭게 정제한 탄산세슘(1.4당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.02당량) 및 rac-BINAP(0.03당량)를 수성 톨루엔(0.25M)에서 배합하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 메틸 3-브로모-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 2-메톡시에틸아민(1.2당량)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득할 수 있다.
단계 2: 3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복실산
선행 단계로부터의 메틸 3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복실레이트(1당량)를 2:1(v/v) MeOH:THF(0.08M) 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 LiOH(1.0M 수용액, 3.4당량)을 첨가하고, 생성된 흐린 용액을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사의 pH를 1N 수성 HCl로 약 2로 조심스럽게 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-사이클로프로필-3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복스아미드
선행 단계로부터의 3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복실산(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 사이클로프로필아민(1.5당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 아민 29
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈렌카복스아미드(1당량)의 THF 용액(0.09M)에 환류하에 보란-메틸 설파이드 착물(6.2당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기에 짧은 경로 증류 장치를 부착시키고, 대부분의 휘발물질을 1시간 걸쳐 서서히 증류 제거하였다. 당해 갈색 용액을 0℃로 재냉각시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하여 아민-보란 착물을 완전히 분해시켰다. 1N 수성 NaOH로 조심스럽게 중화시킨 후, 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 3:2(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 정치시 신속하게 어두워지는 황색 오일로서 수득하였다.
아민 30
3-{8-[(사이클로프로필아미노)메틸]-6-퀴놀리닐}프로판니트릴
단계 1: 1,1-디메틸에틸 {[6-(2-시아노에테닐)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로필카바메이트
새롭게 건조시킨 염화리튬(1.2당량) 및 디에틸(시아노메틸)포스페이트(1.2당량)의 THF(0.13M) 현탁액에 DBU(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 1,1-디메틸에틸 사이클로프로필[(6-포르밀-8-퀴놀리닐)메틸]카바메이트(1단량, 아민 23, 단계 5)를 최종적으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이렇게 수득한 조 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 {[6-(2-시아노에틸)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로필카바메이트
EtOAc(0.1M) 중의 1,1-디메틸에틸 {[6-(2-시아노에테닐)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로필카바메이트(1당량) 용액에 팔라듐(탄소상 10%(w/w), 0.2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 반복하여 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 현탁액을 수소-충전된 벌룬 분위기하에 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄의 첨가로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 아민 30
선행 단계로부터의 1,1-디메틸에틸 {[6-(2-시아노에틸)-8-퀴놀리닐]메틸}사이클로프로필카바메이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 브롬화아연(II)(10당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시킨 다음, 15분 동안 초음파 처리하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 31
N-({3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈레닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 3-에테닐-1-나프탈렌카복실레이트
메틸 3-브로모-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1당량)을 2:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.1M) 혼합물에서 배합하였다. 이 용액에 먼저 Pd(PPh3)2Br2(0.05당량)을 첨가한 다음, 2N 수성 Na2CO3(2당량)을 첨가하였다. 이상 현탁액을 배기시키고, 질소로 3회 역충전시킨 다음, 90℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 1:1(v/v) 헥산:에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(2-하이드록시에틸)-1-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 메틸 3-에테닐-1-나프탈렌카복실레이트(1당량), [Ir(COD)Cl]2(0.025당량) 및 DPPB(0.05당량)를 THF(0.12M)에서 배합하였다. 이어서, 당해 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.2당량)을 첨가하고, 생성된 적색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 마지막으로, 과붕산나트륨(0.1M 수용액, 2당량)을 첨가하고, 당해 흑색 이상 용액을 실온에서 추가로 12시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 메틸 3-(2-하이드록시에틸)-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 요오도메탄(19당량)을 THF(0.3M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% w/w 분산액, 1당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 암실에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 에테르와 1N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하였다. 이어서, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1 :1(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: {3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈레닐}메탄올
선행 단계로부터의 메틸 3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈렌카복실레이트(1당량)를 톨루엔(0.1M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 DIBAl-H(1.5M 톨루엔 용액, 2.4당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈렌카브알데히드
디클로로메탄(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 {3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈레닐}메탄올(1당량) 및 중탄산나트륨(1.1당량)의 현탁액에 0℃에서 DMP(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHSO3로 급냉시킨 다음 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 31
선행 단계로부터의 3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈렌카브알데히드(1당량)의 디클로로메탄(0.15M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.15M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 32
N-(2-{4-[(사이클로프로필아미노)메틸]-2-나프탈레닐}에틸)아세트아미드
단계 1: 메틸 3-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-나프탈렌카복실레이트
아민 31, 단계 2로부터의 메틸 3-(2-하이드록시에틸)-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 휘니그 염기(1.5당량)의 디클로로메탄(0.03M) 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.3당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 HCl로 순차적으로 급냉시켰다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-(2-아지도에틸)-1-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 메틸 3-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-나프탈렌카복실레이트(1당량)의 DMF(0.25M) 용액에 나트륨 아지드(5당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 12시간 동안 및 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 핑크색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(2-아미노에틸)-1-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 3-(2-아지도에틸)-1-나프탈렌카복실레이트(1당량) 및 트리페닐포스핀(1.2당량)의 THF(0.1M) 용액에 물(3당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 96:4(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-[2-(아세틸아미노)에틸]-나프탈렌카복실레이트
선행 단계로부터의 메틸 3-(2-아미노에틸)-1-나프탈렌카복실레이트(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 아세트산(1.1당량)의 DMF(0.2M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.1당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 후속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: N-{2-[4-(하이드록시메틸)-2-나프탈레닐]에틸}아세트아미드
선행 단계로부터의 메틸 3-[2-(아세틸아미노)에틸]-나프탈렌카복실레이트(1당량)를 THF(0.18M)에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 수소화붕소나트륨(12당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 에테르로 추가 희석하고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N-[2-(4-포르밀-2-나프탈레닐)에틸]아세트아미드
디클로로메탄(0.09M) 중의 선행 단계로부터의 N-{2-[4-(하이드록시메틸)-2-나프탈레닐]에틸}아세트아미드(1당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)의 현탁액에 0℃에서 DMP(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHSO3로 급냉시킨 다음, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 19:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 32
선행 단계로부터의 N-[2-(4-포르밀-2-나프탈레닐)-에틸]아세트아미드(1당량)의 디클로로메탄(0.12M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.12M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 33
N-[(2-브로모페닐)메틸]사이클로프로판아민
2-브로모벤질 알콜(1당량)의 THF 용액(0.15M)에 트리에틸아민(1.6당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄설포닐 클로라이드(1.3당량)를 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온하였다. 1.5시간 후, 사이클로프로필아민(5당량)을 당해 흐린 현탁액에 첨가하였다. 추가로 18시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> 1 :4(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
아민 34
N-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸} 사이클로프로판아민
단계 1: 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카브알데히드
인돌-3-카브알데히드(1당량)를 DMF(0.46M)에 용해시켰다. 수소화나트륨을 첨가하고(1.3당량), 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화칼륨(1당량) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(2당량)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 후속적으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 34
선행 단계로부터의 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.15M)에 용해시켰다. 이어서, 황산마그네슘(1당량) 및 포름산(0.1당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 MeOH(0.15M)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 1N 수성 NaOH로 중화시켰다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 7:3(v/v) EtOAc : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
아민 35
N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 35는 단계 1에서 알킬화제로서 1-요오도-2,2,2-트리플루오로에탄을 사용하여 아민 34에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 36
N-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 36은 단계 1에서 알킬화제로서 1-요오도-4,4,4-트리플루오로부탄을 사용하여 아민 34에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 37
N-[(1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸]사이클로프로판아민
아민 37은 단계 1에서 알킬화제로서 1-요오도부탄을 사용하여 아민 34에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 38
N-({1-[3-(에틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 38은 단계 1에서 알킬화제로서 1-브로모-3-에톡시프로판을 사용하여 아민 34에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 39
N-({1-[3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 39는 단계 1에서 알킬화제로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(요오도메틸)프로판을 사용하여 아민 34에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 40
N-(3-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)아세트아미드
단계 1: 3급-부틸 [3-(3-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필]카바메이트
인돌-3-카브알데히드(1당량)를 DMF(0.15M)에 용해시켰다. 수소화나트륨을 첨가하고(1.3당량), 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량) 및 3급-부틸 3-브로모프로필카바메이트(2당량)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 후속적으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-[3-(3-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필]아세트아미드
선행 단계로부터의 3급-부틸 [3-(3-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필]카바메이트의 교반된 디클로로메탄(0.09M) 용액에 HCl(디옥산 중의 4N 용액, 45당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 디클로로메탄을 적색 잔사에 첨가하고, 휘발물질을 다시 진공하에 제거하여 적색 검을 수득하였다. 이어서, 이렇게 수득한 조 아민에 디클로로메탄(0.09M) 및 트리에틸아민(2.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액이 균질해졌을 때 아세틸 클로라이드(1.05당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 마지막으로 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 아민 40
선행 단계로부터의 N-[3-(3-포르밀-1H-인돌-1-일)프로필]아세트아미드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에 용해시켰다. 이어서, 황산마그네슘(2당량) 및 포름산(0.2당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔사를 MeOH(0.1M)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1당량)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시킨 다음, 1N 수성 NaOH로 중화시켰다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 1 :9(v/v) MeOH : EtOAc -> 1:1(v/v) EtOAc : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
아민 41
N-(3-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)프로판아미드
아민 41은 단계 2에서 알킬화제로서 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 아민 40에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 42
N-(2-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)아세트아미드
아민 42는 단계 1에서 알킬화제로서 3급-부틸 2-브로모에틸카바메이트를 사용하여 아민 40에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 43
N-(2-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)프로판아미드
아민 42는 단계 1에서 알킬화제로서 3급-부틸 2-브로모에틸카바메이트 및 단계 2에서 알킬화제로서 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 아민 40에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 44
N-{[1-(2-프로펜-1-일)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
단계 1: 1-알릴-1H-인돌-3-카브알데히드
인돌-3-카브알데히드(1당량)을 DMF(0.46M)에 용해시켰다. 수소화나트륨을 첨가하고(2.5당량), 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 알릴 브로마이드(1당량)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 후속적으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 44
선행 단계로부터의 1-알릴-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 MeOH(0.05M)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2당량) 및 아세트산(4당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 후속적으로 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 4:1(v/v) EtOAc : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 45
N-{[1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 45는 단계 1에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드를 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 46
N-{[1-(2-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 46은 단계 1에서 알킬화 혼합물로서 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량) 및 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.5당량)를 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 47
N-{[1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 47은 단계 1에서 알킬화 혼합물로서 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량) 및 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.5당량)를 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 48
N-{[1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 48은 단계 1에서 알킬화제로서 4-피콜릴 브로마이드 하이드로브로마이드(1당량)를 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 49
N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 49는 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 50
N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 50은 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 51
N-({1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 51은 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 52
N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 52는 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 53
3-({3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1H-인돌-1-일}메틸)벤조니트릴
아민 53은 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-시아노벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 54
N-({1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 54는 단계 1에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 55
N-({5-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 55는 단계 1에서 알킬화 혼합물로서 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(2.1당량)을 사용하고 출발 인돌로서 5-플루오로-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량)를 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 56
N-{[6-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
단계 1: 6-브로모-1H-인돌-3-카브알데히드
6-브로모-1H-인돌(1당량)의 DMF(0.47M) 용액에 0℃에서 옥시염화인(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 0℃로 재냉각시킨 다음, NaOH(2M 수용액, 2.8당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-벤질-6-브로모-1H-인돌-3-카브알데히드
선행 단계로부터의 6-브로모-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량)를 DMF(0.19M)에 용해시켰다. 수소화나트륨을 첨가하고(1.5당량), 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드(1당량)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 후속적으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 아민 56
선행 단계로부터의 1-벤질-6-브로모-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 MeOH(0.05M)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2당량) 및 아세트산(4당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 후속적으로 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 용해시키고, 1N 수성 NaOH로 주위깊게 급냉시켰다. 수성 세척물을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 2:3(v/v) EtOAc : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 57
N-{[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 57은 단계 2에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.5당량)을 사용하고 단계 1에서 출발 인돌로서 6-메톡시-1H-인돌-3-카브알데히드(1당량)을 사용하여 아민 44에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 58
N-{[4-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 58은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-메틸-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드(1당량)를 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 59
3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-카보니트릴
아민 59는 단계 1에서 출발 인돌로서 1H-인돌-4-카보니트릴(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드(1당량)를 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 60
N-{[4-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 60은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-플루오로-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드(1.5당량)를 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 61
N-({4-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 61은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-플루오로-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 62
N-({4-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 62는 단계 1에서 출발 인돌로서 4-플루오로-1H-인돌(1당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 추가로, 1-브로모-3-메톡시프로판(2당량) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량)를 단계 2에서 알킬화 혼합물로서 사용하였다.
아민 63
N-({4-클로로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 63은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-클로로-1H-인돌(1당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 추가로, 1-브로모-3-메톡시프로판(2당량) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량)를 단계 2에서 알킬화 혼합물로서 사용하였다.
아민 64
N-{[4-클로로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 64는 단계 1에서 4-클로로-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드(1.5당량)를 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 65
N-{[4-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}사이클로프로판아민
아민 65는 단계 1에서 출발 인돌로서 4-브로모-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드(1.5당량)를 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 66
N-[{4-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸]사이클로프로판아민
아민 66은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-브로모-1H-인돌(1당량)을 사용하고 단계 2에서 알킬화제로서 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.5당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 67
N-({4-브로모-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)사이클로프로판아민
아민 67은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-브로모-1H-인돌(1당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 추가로, 1-브로모-3-메톡시프로판(2당량) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(1당량)를 단계 2에서 알킬화 혼합물로서 사용하였다.
아민 68
N-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로판아민
아민 68은 단계 1에서 출발 인돌로서 4-플루오로-1H-인돌(1당량)을 사용하여 아민 56에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 추가로, 단계 2는 반드시 필요한 것은 아니다.
아민 69
1-{3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}에탄온
아민 69는 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 70
5-[(사이클로프로필아미노)메틸]-1,3-비스[3-(메틸옥시)프로필]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
단계 1: 1,3-비스(3-메톡시프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카브알데히드
5-포르밀우라실(1당량)의 DMF(0.35M) 용액에 0℃에서 1-브로모-3-메톡시프로판(2.2당량) 및 DBU(2.2당량)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이렇게 수득한 조 생성물 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 70
선행 단계로부터의 1,3-비스(3-메톡시프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카브알데히드(1당량)의 디클로로메탄(0.1M) 용액에 황산마그네슘(1당량) 및 사이클로프로필 아민(2당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 이민을 메탄올(0.1M)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 -> 85:15(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
아민 71
N-[5-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 5-브로모-2,3-디메틸벤조산
2,3-디메틸벤조산(1당량)의 교반된 아세트산 용액(0.2M)에 질산(12당량), 물(25당량) 및 브롬(1.1당량)을 순차적으로 첨가하였다. 마지막으로, 질산은(1M 수용액, 1.3당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 추가 시간 동안 교반시킨 다음, 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 헥산에서 연마하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-N-사이클로프로필-2,3-디메틸벤즈아미드
선행 단계로부터의 5-브로모-2,3-디메틸벤조산(1당량)의 교반된 DMF(0.2M) 용액에 HATU(1.3당량), 사이클로프로필아민(1.2당량) 및 휘니그 염기(3당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-사이클로프로필-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-2,3-디메틸벤즈아미드
선행 단계로부터의 5-브로모-N-사이클로프로필-2,3-디메틸벤즈아미드(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.5당량)을 5:1(v/v) DMF:n-PrOH(0.1M) 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 당해 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하고, 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)를 첨가하고, 생성된 이상 현탁액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-사이클로프로필-5-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸벤즈아미드
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-2,3-디메틸벤즈아미드(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.05당량)을 EtOAc(0.2M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징하였다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 아민 71
짧은 경로 증류 장치가 구비된 THF(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-5-(3-메톡시프로필)-2,3-디메틸벤즈아미드(1당량)의 환류 용액에 보란-디메틸 설파이드 착물(6당량)을 적가하였다. 당해 용액을 0.3M로 30분에 걸쳐 농축시키고, HCl(2N 수용액, 6.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 2N 수성 NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
아민 72
N-[2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤젠
DMF(0.7M) 중의 4-클로로-3-메틸페놀(1당량)의 교반 용액에 K2CO3(1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄(1.5당량)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에테르로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 2N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)벤젠
CCl4(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤젠(1당량), NBS(1.1당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.05당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 헥산에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 헥산으로 추가로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드
선행 단계로부터의 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)벤젠(1당량) 및 NMO(3당량)를 디옥산(0.3M)에서 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 아민 72
선행 단계로부터의 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.2M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1.5당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 2:1(v/v) THF:MeOH(0.2M) 혼합물에 재용해시켰다. 이러한 용액에 수소화붕소나트륨(5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
아민 73
N-(2-나프틸메틸)사이클로프로판아민
아민 73은 출발 물질로서 2-나프트알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 74
N-({3-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}메틸)사이클로프로판아민
아민 74는 출발 물질로서 3-[(트리플루오로메틸)티오]벤즈알데히드를 사용하여 아민 17에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 75
N-{[5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)페닐]메틸}사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(메틸티오)벤조에이트
탄산세슘(3당량) 및 5-브로모-2-머캅토벤조산(1당량)의 DMF(0.2M) 현탁액에 요오도메탄(5당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 제거한 다음, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이를 DMF(0.2M)에 다시 용해시키고, 수소화나트륨(3당량) 및 요오도메탄(5당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 70℃로 16시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 조 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex, -> 3:2(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤조에이트
9-BBN(2당량)의 THF(0.29M) 용액에 알릴 메틸 에테르(2.1당량)를 적가하고, 생성된 용액을 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열시켰다. 이 용액에 선행 단계로부터의 메틸 5-브로모-2-(메틸티오)벤조에이트(1당량), 인산칼륨(2.5당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(0.1당량)의 DMF(0.34M) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 적색 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> 7:3(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤질 알콜
선행 단계로부터의 메틸 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤조에이트(1당량)를 THF(0.1M)에 용해시킨 다음, 수소화알루미늄리튬(1당량)을 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤즈알데히드
선행 단계로부터의 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤질 알콜(1당량)의 디클로로메탄 용액에 중탄산나트륨(5당량) 및 DMP(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHSO3로 급냉시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 75
선행 단계로부터의 5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(2당량) 및 포름산(0.1당량)을 첨가한 다음, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 MeOH(0.1M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 3:2(v/v) Hex: EtOAc -> 1:4(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 76
N-[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 3,5-디브로모-N-사이클로프로필-4-메틸벤즈아미드
DMF(0.4M) 중의 3,5-디브로모-4-메틸벤조산(1당량)의 교반 용액에 HATU(1.3당량), 사이클로프로필아민(1.1당량) 및 휘니그 염기(3당량)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 에테르 및 헥산의 혼합물에서 연마하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-N-사이클로프로필-5-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4-메틸벤즈아미드
DMF(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3,5-디브로모-N-사이클로프로필-4-메틸벤즈아미드(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.1당량)의 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤즈아미드
환류 톨루엔 중의 선행 단계로부터의 3-브로모-N-사이클로프로필-5-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4-메틸벤즈아미드(1당량) 용액에 벤젠설포닐 하이드라지드(6당량)를 2시간에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 추가 시간 동안 환류 가열시킨 후, 당해 흑색 반응 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 아민 76
THF(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤즈아미드(1당량) 용액에 수소화붕소나트륨(4당량) 및 BF3-THF 착물(4.5당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 용액을 40℃에서 5시간 동안 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수성 HCl(4.5당량)에 서서히 부었다. 수득한 혼합물을 50℃로 1시간 동안 재가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 10N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 마지막으로 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 76 메실레이트
N-[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤질]사이클로프로판아민 메실레이트
Figure pat00043
단계 1: 3-브로모-5-요오도-4-메틸-벤조산
96% 황산(약 0.58M 반응 농도) 중의 3-브로모-4-메틸벤조산의 교반 용액에 온도를 10 내지 30℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 N-요오도석신이미드(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 숙성시킨 다음, 물로 급냉시켰다. 슬러리를 여과하고, 물, 나트륨 비설파이드 용액 및 이어서 마지막으로 물로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00044
단계 2: 3-브로모-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-메틸-벤조산
THF(0.98M) 중의 3-브로모-5-요오도-4-메틸-벤조산의 교반 용액에 트리에틸아민(7.5당량) 및 요오드화구리(0.01당량), 이어서 PdCl2(PPh3)2(0.005당량)을 첨가하였다. 이어서, 프로파길 메틸 에테르(1.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 약 65℃로 약 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, MTBE 및 물로 희석시켰다. 층을 절단하고, 유기물을 추가의 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 추가의 MTBE 및 5N HCl와 혼합하였다. 유기층을 1M HCl, 3% w/v 나트륨 비설파이드로 2회 및 마지막으로 물로 세척하였다. 생성된 용액을 약 0.38M로 농축시키고, THF 중의 용액으로서 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00045
단계 3: 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-메틸-벤즈아미드
3-브로모-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-메틸-벤조산(THF 중의 0.38M 용액)에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8당량) 및 사이클로프로필아민(1.35당량)을 내부 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2-프로판인산 무수물(EtOAc 중의 50wt%, 1.5당량)을 내부 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 20℃에서 숙성시킨 다음, 2℃로 냉각시키고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 10 wt% NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 층을 침전시켰다. 하부 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기물을 1M HCl, 이어서 10% NaHCO3 용액 및 마지막으로 10% NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 약 1M로 농축시킨 다음, 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 배치를 약 2M로 재구성하고, 생성된 슬러리를 18시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 헵탄을 첨가하고, 고체를 여과하고, 1:1 톨루엔/헵탄 혼합물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00046
단계 4: 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시-프로필)-4-메틸-벤즈아미드
톨루엔(약 0.12M) 중의 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-메틸-벤즈아미드 및 산화백금(0.04당량)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.8Barg에서 3시간 동안 수소화시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하였다. 용액을 약 4용적으로 농축시킨 다음, 헵탄을 첨가하였다(8용적). 생성된 슬러리를 여과하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00047
단계 5: 아민 76
THF(8용적) 중의 수소화붕소나트륨(2.0당량)의 교반 용액에 삼불화붕소 THF 복합물(2.5당량)을 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 이어서, THF(3용적) 중의 3-브로모-N-사이클로프로필-5-(3-메톡시-프로필)-4-메틸-벤즈아미드 용액을 첨가하고, 용액을 35℃에서 18시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 5M 염산 용액의 첨가로 급냉시킨 다음, 혼합물을 50℃로 가온시키고, 90℃에서 숙성시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 헵탄(3용적) 및 메틸 3급-부틸 에테르(3용적)를 첨가하였다. 층을 침전시키고, 하부 층을 제거하였다. 상부 유기 층을 5M HCl로 세척하고, 하부 수성 층을 제1 수성 층과 배합하였다. 합한 수성 층을 5℃로 냉각시킨 다음, 48% NaOH를 첨가하여 pH를 14로 조정하였다. 메틸 3급-부틸 에테르(6.8용적)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE로 역추출하였다. 합한 유기물을 약 4용적으로 농축시킨 다음, THF(3용적)를 첨가하였다. 용액을 40℃로 가온하고, 메탄설폰산(0.95당량)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도로 냉각시킨 다음, 여과하고, 고체를 MTBE로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00048
아민 77
N-({3,5-비스[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)사이클로프로판아민
단계 1: N-[(3,5-디브로모페닐)메틸]사이클로프로판아민
3,5-디브로모벤즈알데히드(1당량), 사이클로프로필아민(2당량) 및 황산마그네슘(1당량)을 디클로로메탄(0.1M)에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 추가 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 이민을 수득한 다음, 즉시 MeOH(0.1M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 추가의 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 사이클로프로필(3,4-디브로모벤질)카바메이트
선행 단계로부터의 N-[(3,5-디브로모페닐)메틸]사이클로프로판아민(1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1당량)를 디클로로메탄(0.12M)에 용해시켰다. 이어서, 여기에 휘니그 염기(1.3당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 1:1(v/v) 헥산 및 에테르 혼합물에 용해시켰다. 이 현탁액을 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 {3,5-비스[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]벤질}사이클로프로필카바메이트
DMF(0.14M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 사이클로프로필(3,4-디브로모벤질)카바메이트(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(2.2당량) 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.1당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(6당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 [3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터의 3급-부틸 {3,5-비스[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]벤질}사이클로프로필카바메이트(1당량) 및 탄소상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.05M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징시켰다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 77
CH2Cl2(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 [3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]사이클로프로필-카바메이트(1당량) 용액에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 78
N-[3-(3-메톡시프로필)-5-메틸벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 3급-부틸(3-브로모-5-포르밀벤질)사이클로프로필카바메이트
n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 1.2당량)의 톨루엔(0.1M) 용액에 -10℃에서 n-부틸 브롬화마그네슘(THF 중의 2.0M, 0.4당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 3급-부틸 사이클로프로필(3,4-디브로모벤질)카바메이트(1당량, 아민 77, 단계 2)을 첨가하였다. 당해 황적색 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, DMF(30당량)를 -78℃에서 순수하게 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 당해 흑색 현탁액을 10% 수성 HCl로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 사이클로프로필{3-포르밀-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]벤질}카바메이트
DMF(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸(3-브로모-5-포르밀벤질)사이클로프로필카바메이트(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1당량) 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 사이클로프로필[3-(3-메톡시프로필)-5-메틸벤질]카바메이트
선행 단계로부터의 3급-부틸 사이클로프로필{3-포르밀-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]벤질}카바메이트(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.1M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징시켰다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에 반응 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 78
CH2Cl2(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 사이클로프로필[3-(3-메톡시프로필)-5-메틸벤질]카바메이트(1당량)에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 79
N-[2-브로모-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 3,5-디브로모-N-사이클로프로필벤즈아미드
DMF(0.15M) 중의 3,5-디브로모벤조산(1당량)의 교반 용액에 HATU(1.3당량), 사이클로프로필아민(1.1당량) 및 휘니그 염기(3당량)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 에테르 및 헥산의 혼합물에서 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-사이클로프로필-3,5-비스[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤즈아미드
DMF(0.13M) 중의 선행 단계로부터의 3,5-디브로모-N-사이클로프로필벤즈아미드(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(2.3당량) 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.1당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(6당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-3,5-비스[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤즈아미드(1당량)의 EtOAc(0.15M) 용액을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 1mL/분의 속도에서 탄소 카트리지 상의 10% 팔라듐이 구비된 H-큐브 수소화 장치를 통해 용출시켰다. 수소화는 실온에서 완전한 수소 세팅을 사용하여 수행하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-브로모-N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드(1당량) 및 새롭게 증류된 TMEDA(1당량)의 THF(0.1M) 용액에 -78℃에서 t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 1당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 새로운 오렌지색 반응 용액을 -78℃로 재냉각시키고, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄을 순수하게 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 1N 수성 NaOH로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 아민 79
THF(0.16M) 중의 선행 단계로부터의 2-브로모-N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드(1당량)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(4당량) 및 BF3-THF 복합물(4.5당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 용액을 40℃에서 5시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수성 HCl(4.5당량)에 서서히 부었다. 수득한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 재가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1ON 수성 NaOH로 염기성화시키고, 마지막으로 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 80
N-[2-클로로-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 2-클로로-N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드
2-브로모-N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드(1당량, 아민 79, 단계 4)의 DMF(0.13M) 용액에 염화구리(I)(2당량)를 첨가하였다. 현탁액을 밀봉하고, 마이크로파에서 150℃에서 10분 동안 가열시켰다. 이어서, 반응물을 10% 수성 HCl로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아민 80
THF(0.06M) 중의 선행 단계로부터의 2-클로로-N-사이클로프로필-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈아미드(1당량)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(4.2당량) 및 BF3-THF 착물(4.5당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 용액을 40℃에서 5시간 동안 가열시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수성 HCl(4.5당량)에 서서히 부었다. 수득한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 재가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1ON 수성 NaOH로 염기성화시키고, 마지막으로 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 81
N-[2-메톡시-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 2-메톡시-3,5-비스[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤즈알데히드
DMF(0.1M) 중의 3,5-디브로모-2-메톡시벤즈알데히드(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(2.2당량) 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.1당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(6.5당량)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-메톡시-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈알데히드
선행 단계로부터의 2-메톡시-3,5-비스[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤즈알데히드(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.1M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징시켰다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 현탁액을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> EtOAc)로 추가 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 아민 81
선행 단계로부터의 2-메톡시-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1.2당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 MeOH(0.1M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(2당량)을 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N 수성 HCl로 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
아민 82
N-[3-(3-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
톨루엔(0.2M) 중의 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 0.8당량)의 교반 용액에 -15℃에서 n-부틸 염화마그네슘(THF 중의 2.0M, 0.4당량)을 적가하였다. 20분 후, 톨루엔 중의 1,3-디브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1당량)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, DMF(3당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하였다. 45분 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
DMF(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.5당량) 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-[3-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤질]사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 3-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.2M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1.5당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 2:1(v/v) THF:MeOH(0.2M) 혼합물에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 아민 82
선행 단계로부터의 N-[3-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤질]사이클로프로펜아민(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.03M)에 용해시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징하였다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:9(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 83
3-[(사이클로프로필아미노)메틸]-5-(3-메톡시프로필)페놀
아민 83은 국제 공개공보 제WO 2007/009250 A1호에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 84
N-(3-브로모-5-요오도벤질)사이클로프로판아민
단계 1: (3-브로모-5-요오도페닐)메탄올
THF(0.2M) 중의 3-브로모-5-요오도벤조산(1.0당량) 용액에 실온에서 보란-메틸 설파이드 복합물(1.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 교반한지 3일 후, 반응 혼합물을 2N 수성 HCl로 주위깊게 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-5-요오도벤즈알데히드
선행 단계로부터의 (3-브로모-5-요오도페닐)메탄올(1.0당량) 및 데스-마틴 퍼요오디난(1.18당량)의 혼합물을 실온에서 디클로로메탄(0.1M) 속에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, SiO2 플러그를 통해 여과하고, 실리카를 3:1(v/v) 헥산 : EtOAc 혼합물로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 3:1(v/v) 헥산 :EtOAc 혼합물로 용출시키는 SiO2 플러그를 통해 다시 통과시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 아민 84
선행 단계로부터의 3-브로모-5-요오도벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득한 조 이민을 MeOH(0.5M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 HCl와 함께 25분 동안 교반하여 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로부터 에테르로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
아민 85
N-사이클로프로필-6-(3-메톡시프로필)인단-1-아민
단계 1: 6-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]인단-1-온
DMF(0.1M) 중의 6-브로모인단-1-온(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.3당량)의 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.05당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1 : 1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-사이클로프로필-6-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]인단-1-아민
MeOH(2M) 중의 선행 단계로부터의 6-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]인단-1-온(1당량) 용액에 사이클로프로필아민(2당량) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.3당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 수소화붕소나트륨(1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:9(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 아민 85
선행 단계로부터의 N-사이클로프로필-6-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일] 인단-1-아민(1당량) 및 목탄상 10% w/w 팔라듐(0.1당량)을 EtOAc(0.2M)에 현탁시켰다. 이어서, 용기를 배기시키고, H2로 퍼징시켰다. 벌룬-충전된 H2 분위기하에, 반응 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
아민 86
N-사이클로프로필-7-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민
아민 86은 출발 물질로서 7-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 사용하여 아민 85에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
아민 87
3-{3-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}-1-프로판올
아민 76(1당량)의 클로로포름(0.1M) 용액에 요오도트리메틸실란(6당량)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 암실에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 급냉시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르와 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 조심스럽게 1N 수성 NaOH로 pH 약 8로 되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 97:3(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3 -> 94:6(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 88
N-[3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤조에이트
DMF(0.1M) 중의 메틸 3,5-디브로모-4-메틸벤조에이트(1당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-(메틸옥시)-1-프로펜-1-일]-1,3,2-디옥사보롤란(1.1당량)의 용액에 트랜스-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 브로마이드(0.02당량)를 첨가하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 2M 수성 Na2CO3(3당량)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤조에이트
선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤조에이트(1당량)의 디클로로메탄(0.2M) 용액에 크랩트리 촉매(0.01당량)를 첨가하였다. 생성되는 오렌지색 적색 용액을 10분 동안 수소로 버블링시켜 촉매를 활성화시킨 다음, 수소의 정적 벌룬 분위기하에 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 마지막으로, 휘발물질을 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-브로모-5-(3-요오도프로필)-4-메틸벤조에이트
선행 단계로부터 메틸 3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤조에이트(1당량)의 클로로포름(0.1M) 용액에 요오도트리메틸실란(10당량)을 첨가하였다. 생성되는 적색 용액을 18시간 동안 암실에서 실온에서 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 급냉시킨 후, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성되는 잔사를 에테르에 용해시키고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤조에이트
선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-(3-요오도프로필)-4-메틸벤조에이트(1당량)의 에탄올(0.1M) 용액에 새롭게 제조된 나트륨 에톡사이드(3당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 용해시키고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤즈알데히드
선행 단계로부터의 에틸 3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤조에이트(1당량)의 디클로로메탄(0.07M) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5M 용액, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 10% 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 알콜을 다시 디클로로메탄(0.07M)에 용해시킨 다음, 데스-마틴 퍼요오디난(1.0당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 NaHSO3, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 88
선행 단계로부터 3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성되는 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 이민을 MeOH(0.5M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 HCl로 25분 동안 교반시켜 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로부터 에테르로 추출시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 89
N-{3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤질}사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 3-브로모-5-(3-하이드록시프로필)-4-메틸벤조에이트
메틸 3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤조에이트(1당량, 아민 88, 단계 2)의 클로로포름(0.1M) 용액에 요오도트리메틸실란(3당량)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 18시간 동안 어둠속에서 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 급냉시킨 후, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 이어서, 생성되는 잔사를 에테르에 용해시키고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤조에이트
선행 단계로부터 메틸 3-브로모-5-(3-하이드록시프로필)-4-메틸벤조에이트(1당량) 및 황산나트륨(0.2당량)의 아세토니트릴(0.6M) 현탁액에 50℃에서 디플루오로(플루오로설포닐)아세트산(1당량)을 10분 동안 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 더 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에테르로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤즈알데히드
선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤조에이트(1당량)의 디클로로메탄(0.07M) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5M 용액, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 10% 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 알콜을 다시 디클로로메탄(0.07M)에 용해시킨 다음, 데스-마틴 퍼요오디난(1.0당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 NaHSO3, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 89
선행 단계로부터의 3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 이민을 MeOH(0.5M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 HCl로 25분 동안 교반시켜 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로부터 에테르로 추출시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 90
N-(3-벤질-5-메틸벤질)사이클로프로판아민
단계 1: 3-벤질-5-메틸벤즈알데히드
(3-포르밀-5-메틸페닐)보론산(1당량)의 DME 용액(0.1M)에 불화세슘(3당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1당량) 및 벤질 브로마이드(1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 7:3(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 아민 90
선행 단계로부터의 3-벤질-5-메틸벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.2M) 중에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1.5당량)를 첨가하고, 생성되는 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 이민을 THF:MeOH(0.2M)의 2:1(v/v) 혼합물에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(10당량)을 분획으로 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 -> 9:1(v/v) CH2Cl2:EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
아민 91
N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤질]사이클로프로판아민
단계 1: 메틸 3-브로모-5-포르밀-4-메틸벤조에이트
메틸 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤조에이트(1당량, 아민 88, 단계 1)의 디클로로메탄(0.16M) 용액을 새로 생성된 오존으로 지속적인 청색이 관찰될 때까지 -78℃에서 버블링시켰다. 이어서, 반응 용기를 질소로 철처히 퍼징시키고, 트리페닐포스핀(1.1당량)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 6시간 동안 서서히 가온하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성되는 잔사를 헥산 및 에테르의 1:1(v/v) 혼합물에 현탁시켰다. 불용성 물질을 실리카 겔 패드를 통해 여과 제거하였다. 이렇게 수득된 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-브로모-5-(하이드록시메틸)-4-메틸벤조에이트
선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-포르밀-4-메틸벤조에이트(1당량)의 메탄올(0.1M) 용액에 수소화붕소나트륨(4당량)을 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 10% 수성 HCl로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-브로모-5-(요오도메틸)-4-메틸벤조에이트
트리페닐포스핀(1.1당량)의 디클로로메탄(0.05M) 용액에 요오드(1.1당량)를 첨가하였다. 생성되는 오렌지색-황색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이미다졸(1.2당량), 마지막으로 선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-(하이드록시메틸)-4-메틸벤조에이트(1당량)를 첨가하였다. 당해 담황색 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 헥산 및 에테르의 1:1(v/v) 혼합물로 연마하였다. 이어서, 불용성 물질을 실리카 겔 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤조에이트
CuCN(2당량)의 THF(0.1M) 현탁액에 -78℃에서 3-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5M 용액, 4당량)를 5분 동안 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 20분 동안, 이어서 0℃에서 20분 더 교반시켰다. 이후 황색 현탁액을 -78℃으로 재냉각시킨 후, 선행 단계로부터 메틸 3-브로모-5-(요오도메틸)-4-메틸벤조에이트(1당량)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 20분 동안, 0℃에서 20분 더, 마지막으로 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl:진한 NH4OH의 3:1(v/v) 혼합물로 급냉시킨 후, 에테르로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤즈알데히드
선행 단계로부터의 메틸 3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤조에이트(1당량)의 디클로로메탄(0.1M) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5M 용액, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 10% 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 알콜을 다시 디클로로메탄(0.1M)에 용해시킨 다음, 데스-마틴 퍼요오디난(1.0당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 NaHSO3, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 아민 91
선행 단계로부터의 3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 이민을 MeOH(0.1M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 HCl로 25분 동안 교반시켜 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로부터 에테르로 추출시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아민 92
{3-브로모-5-[(사이클로프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}(3-플루오로벤질)메탄온
단계 1: 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤즈알데히드
메틸 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤조에이트(1당량, 아민 88, 단계 1)의 디클로로메탄(0.1M) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5M 용액, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 10% 수성 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 알콜을 다시 디클로로메탄(0.1M)에 용해시킨 다음, 데스-마틴 퍼요오디난(1.0당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 NaHSO3, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 정치시 고화되는 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2 : N-{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤질}사이클로프로판아민
선행 단계로부터의 3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤즈알데히드(1당량) 및 사이클로프로필아민(2당량)을 CH2Cl2(0.1M)에서 배합하였다. 이어서, 여기에 MgSO4(1당량)를 첨가하고, 생성 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반시켜다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이렇게 수득된 조 이민을 MeOH(0.1M)에 재용해시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(1.5당량)을 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2N 수성 HCl로 25분 동안 교반시켜 급냉시키고, 1N 수성 NaOH로 염기성화하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로부터 에테르로 추출시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 {3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤질} 사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터의 N-{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]-4-메틸벤질}-사이클로프로판아민(1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1당량)를 디클로로메탄(0.11M)에 용해시켰다. 이어서, 여기에 휘니그 염기(1.2당량)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 헥산 및 에테르의 1:1(v/v) 혼합물에 용해시켰다. 이 현탁액을 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 정제하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸(3-브로모-5-포르밀-4-메틸벤질)사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터의 3급-부틸 {3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일] -4-메틸벤질} 사이클로프로필카바메이트(1당량)의 디클로로메탄(0.08M) 용액에 새로 생성된 오존으로 지속적인 청색이 관찰될 때까지 -78℃에서 버블링시켰다. 이어서, 반응 용기를 질소로 철처히 퍼징시킨 후, 트리페닐포스핀(1당량)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 16시간 동안 서서히 가온하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성되는 잔사를 헥산 및 에테르의 1:1(v/v) 혼합물에 현탁시켰다. 불용성 물질을 실리카 겔 패드를 통해 여과 제거하였다. 이렇게 수득된 여액을 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 {3-브로모-5-[(3-플루오로페닐)(하이드록실)메틸]-4-메틸벤질}-사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터의 3급-부틸(3-브로모-5-포르밀-4-메틸벤질)사이클로프로필카바메이트(1당량)의 THF(0.13M) 용액에 0℃에서 3-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5M, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 2시간 동안 서서히 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 1:1(v/v) Hex:EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 [3-브로모-5-(3-플루오로벤조일)-4-메틸벤질]사이클로프로필카바메이트
선행 단계로부터 3급-부틸 {3-브로모-5-[(3-플루오로페닐)(하이드록실)메틸]-4-메틸벤질}사이클로프로필카바메이트(1당량)의 디클로로메탄(0.1M) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(1.0당량) 및 중탄산나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 포화 수성 NaHSO3, 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 아민 92
CH2Cl2(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 [3-브로모-5-(3-플루오로벤조일)-4-메틸벤질]사이클로프로필카바메이트(1당량)에 HCl(디옥산 중의 4.0M, 20당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
표 2에서 아렌 빌딩 블록은 다음과 같이 합성하였다:
Figure pat00049
아렌 1
4-브로모-2-(메틸옥시)피리딘
아렌 1은 문헌[참조: Fraley, M. E. et al. Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 3537-3542]에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
아렌 2
4-브로모-2,3-디메틸-6-[(페닐메틸)옥시]피리딘
문헌[참조: McElroy, W. T.; DeShong, P. Organic Letters 2003, 5, 4779-4782]에 기술된 공정에 따라 제조된 4-브로모-5,6-디메틸-2(1H)-피리디논(1당량)을 벤젠(0.13M)에 현탁시켰다. 이어서, 여기에 탄산은(0.6당량) 및 벤질 브로마이드(1.2당량)를 첨가한 다음, 현탁액을 45℃에서 3일 동안 암실에서 가열하였다. 반응 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 벤젠으로 희석시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Hex -> 10:1(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
아렌 3
4-요오도-3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}피리딘
단계 1: 2-{[(메틸옥시)메틸]옥시}피리딘
3-피리딘올(1당량)을 DMF:THF(0.9M) 중의 2:1(v/v) 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 여기에 -15℃에서 칼륨 3급 부톡사이드(1.1당량)를 첨가하고, 생성되는 현탁액을 -15℃에서 25분 동안 교반한 후, 클로로메틸 메틸 에테르(1.1당량)를 15분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, SiO2의 짧은 플러그를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 아렌 3
에테르(0.16M) 중의 선행 단계로부터의 2-{[(메틸옥시)메틸]옥시}피리딘(1당량)의 용액에 -78℃에서 3급-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 1.1당량)을 30분 동안 적가하였다. 이를 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 요오드(에테르 중의 0.5M, 1.2당량)를 30분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 NaHSO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 베이지색 분말을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 정제하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
아렌 4
2-(벤질옥시)-4-브로모피리딘
톨루엔(0.4M) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(1당량), 벤질 알콜(1.2당량) 및 디벤조-18-크라운-6(0.05당량)의 용액에 수산화칼륨(2당량)을 첨가하였다. 이어서, 딘-스타크 장치를 부착하고, 반응 현탁액을 3시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 정제하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 97:3(v/v) Hex:Et2O)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
카복실산 1
카복실산 빌딩 블록(카복실산 1; (3S,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르)을 다음과 같이 합성하였다.
Figure pat00050
단계 1: 4-브로모-2-메톡시피리딘
4-브로모-2-클로로피리딘, 나트륨 메톡사이드(1.6당량) 및 톨루엔(6.1용적)을 40시간 동안 95℃로 가열하였다. 톨루엔(6.1용적) 및 물(3용적)을 첨가하고, 하부 수성 상을 제거하였다. 유기물을 물(1.5용적)로 세척한 다음, 휘발물질을 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. HRMS(ES, M+H) 계산치 187.9711. 실측치 187.9711.
단계 2: 2'-메톡시-5,6-디하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르
칼륨 아세테이트(2.0당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.05당량) 및 시판되는 Pd(Cl)2dppf.디클로로메탄 착물(0.02당량)을 2-메틸 THF(6.5용적) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1용적) 중에서 혼합하였다. 2-메틸 THF(3.4용적) 중의 4-브로모-2-메톡시피리딘을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각시켰다. 물(4.9용적)에 용해된 탄산수소칼륨(3.0당량)을 첨가한 다음, 3-(에톡시카보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.02당량)를 첨가하였다. 3-(에톡시카보닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트는 질소 상의 트리플루오르아세트아미드 그룹이 BOC 그룹인 유사한 화합물을 수득하기 위한 공지된 방법을 사용하여 시판되는 베타케토에스테르(이하 1)를 사용함으로써 수득할 수 있다.
Figure pat00051
추가의 Pd(Cl)2dppf.디클로로메탄 착물(0.005당량)을 첨가하고, 배치를 2시간 동안 85℃로 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 침강시켰다. 하부 수성 상을 제거하고, 유기물을 물로 세척한 후, 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 유기 용액을 약 11.6용적으로 농축시킨 다음, 시판되는 HBF4·OEt2(1.1당량)를 첨가하였다. 배치를 20℃로 냉각시키고, 18시간 동안 숙성시킨 다음, 추가로 4용적의 용매를 증류 제거하고, 슬러리를 -1℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00052
단계 3: (3R,4S)-2'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르
2'-메톡시-5,6-디하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르를 2-메틸 THF(6.4용적)에서 슬러리화하고, 디클로로메탄(1.5용적) 및 HBF4·OEt2(0.1당량)를 첨가하였다. 촉매 용액은 디클로로메탄(0.12용적) 중의 시판되는 비스(2-메틸알릴)(COD)Ru(II)(0.01당량) 및 시판되는 (R)-1-[(S)-디-2-푸릴포스피노]페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(0.0125당량)을 용해시킴으로써 제조되고, 선행 슬러리에 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 50℃로 가열하고, 수소를 사용하여 8bar로 가압하였다. 2시간 동안 숙성시킨 후, 배치를 20℃로 냉각시켰다. NaHCO3(1.5당량) 수용액을 첨가하고, 층을 침강시켰다. 하부 수성 상을 흘려 버리고, 폐기하였다. 유기 층을 10중량% NaCl 용액으로 세척하고, 하부 수성 상을 제거하고, 폐기하였다. 용액을 생성물과 관련하여 진공하에 약 2용적으로 증류시킨 다음, DMF(2용적)를 첨가하고, 수득된 용액을 다음 단계에 사용하였다. HRMS(ES, M+H) 계산치 361.1375. 실측치 361.1367.
단계 4: (3R,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르
DMF/2-MeTHF 중의 용액으로서, (3R,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르의 교반 용액에 트리메틸설폭소늄 요오디드(1.5당량), 수산화마그네슘(1.5당량) 및 물(1.0당량)을 첨가하였다. 슬러리를 5시간 동안 100℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 디클로로메탄(3용적) 및 이소프로필 아세테이트(5용적)를 첨가한 다음, 4M HCl(2.5당량)을 첨가하였다. 이어서, 상을 분리하고, 하부 수성 상을 디클로로메탄(1.89용적)으로 추출하고, 유기물을 배합하였다. 유기물을 25중량% LiCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 생성물에 대해 약 5용적으로 증류시키고, 생성물을 결정화하였다. 생성물에 대해 약 2.5용적까지 계속 증류시킨 다음, 메틸-3급 부틸 에테르(1용적)를 첨가하고, 슬러리를 -3℃로 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시킨 다음, 여과하였다. 고체를 메틸-3급 부틸 에테르로 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00053
단계 5: (3S,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
에탄올(4.1용적) 중의 (3R,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 3-에틸 에스테르 1-트리플루오로메틸 에스테르의 교반된 용액에 나트륨 에톡사이드(1.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 숙성시킨 후, 물(1.20당량)을 첨가하였다. 1시간 숙성 후, Boc 무수물(1.20당량)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 숙성시켰다. 수산화나트륨(2M, 5.00당량)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 용액을 약 8용적으로 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 용액을 MTBE(2.5용적)로 세척하였다. 수성 층을 분리한 다음, 진한 HCl로 산성화하여 슬러리를 수득하였다. 이어서, 2-메틸테트라하이드로푸란(6용적)을 첨가하고, 혼합물을 신속하게 교반한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기물을 수집하였다. 이어서, 수성 층을 압출기에 역충전시키고, MeTHF(2용적)로 역추출하였다. 이어서, 유기 분획을 압출기에 모두 역충전시키고, 50% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고 진공하에 농축시켜 슬러시(slushy) 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 MTBE(6용적)에서 슬러리화하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, MTBE로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00054
상기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 레닌 억제제이다. 당해 화합물은 레닌을 억제하고 고혈압 등과 같은 상태를 치료하는데 유용하다.
도 1a 및 도 1b는 dTG 랫트에서 평균 동맥 혈압에 대한 시험 화합물의 TD 대 PO 전달을 비교한 것을 나타낸다.
도 2는 결정성 형태 I에 대한 고체 상태 C-13 CPMAS NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 결정성 형태 I의 열중량 분석 곡선을 나타낸다.
도 4는 결정성 형태 I의 시차 주사 열량측정("DSC") 곡선을 나타낸다.
도 5는 결정성 형태 I의 X선 회절 패턴을 나타낸다.
실시예 1
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00055
단계 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트
1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트(1당량) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.1당량)의 디옥산 용액(0.17M)에 칼륨 아세테이트(3당량)를 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.03당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 반응 현탁액을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5 -> 80:20(v/v) 톨루엔 : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2'-(메틸옥시)-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트
선행 단계로부터의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트(1당량) 및 아렌 1(1당량)의 n-PrOH 용액(0.15M)에 탄산나트륨(2M 수용액, 3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.03당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 반응 현탁액을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-(메틸옥시)-4-피리디닐]-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2'-(메틸옥시)-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트(1당량)의 MeOH 용액(0.1M)에 마그네슘 분체(3.3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 초음파 처리하고, 이 동안 마그네슘 분체가 사라졌다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-(메틸옥시)-4-피리디닐]-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-(메틸옥시)-4-피리디닐]-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 에탄올 용액(0.1M)에 새롭게 제조한 나트륨 에톡사이드(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 황색-오렌지색 용액을 55℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-[2-(메틸옥시)-4-피리디닐]-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량) 및 요오드화나트륨(3당량)의 아세토니트릴 현탁액(0.1M)에 순수한 요오도메탄(3당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 45℃에서 3일 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80:20(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 3:2(v/v) THF:MeOH 용액(0.07M)에 수산화리튬(1M 수용액, 3.1당량)을 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(2,3-디클로로페닐)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 1(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HCl, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 거품(froth)으로서 수득하였다.
단계 8: 트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(2,3-디클로로페닐)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공하에 휘발물질을 제거한 후, 생성 잔사를 MeOH 중의 94:6(v/v) CH2Cl2 : 2.0M NH3으로 충전시킨 SiO2 컬럼에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 434.
실시예 2
트랜스-N-[{5-클로로-2-[3-(메틸옥시)프로필]-4-피리디닐}메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00056
출발 물질로서 아민 2를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 473.
실시예 3
트랜스-N-({2-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00057
출발 물질로서 아민 3을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 472.
실시예 4
트랜스-N-({2-클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00058
출발 물질로서 아민 4를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 458.
실시예 5
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00059
출발 물질로서 아민 5를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00060
실시예 6
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디클로로-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00061
출발 물질로서 아민 6을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 492.
실시예 7
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00062
출발 물질로서 아민 7을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 452.
실시예 8
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2-메틸-5-[2-(메틸옥시)에틸]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00063
출발 물질로서 아민 8을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 438.
실시예 9
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디플루오로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00064
출발 물질로서 아민 9를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 474.
실시예 10
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-(메틸옥시)-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00065
출발 물질로서 아민 10을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 468.
실시예 11
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00066
출발 물질로서 아민 11을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 512.
실시예 12
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00067
단계 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트
1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트(1당량) 및 4-피리디닐보론산(1.1당량)의 1:1(v/v) 에탄올:톨루엔 용액(0.18M)에 탄산나트륨(2M 수용액, 2.6당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.04당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 반응 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80:20(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트(1당량)의 MeOH 용액(0.1M)에 마그네슘 분체(3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 초음파 처리하고, 이 동안 마그네슘 분체가 사라졌다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 금황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 에탄올 용액(0.4M)에 새롭게 제조한 나트륨 에톡사이드(1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 황색-오렌지색 용액을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역충전시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80:20(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-옥사이도-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 디클로로메탄 용액(0.1M)에 3-클로로퍼옥시벤조산(1당량)을 첨가하였다. 수득된 무색 용액을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHSO3 및 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-옥사이도-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 톨루엔 용액(0.06M)에 트리에틸아민(3당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 빙수욕에 침지시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(3당량)을 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 서서히 가온한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 고무상 오렌지색 오일을 즉시 에탄올(0.1M)에 용해시켰다. 이어서, 여기에 수산화나트륨(2M 수용액, 3당량) 및 디에틸 설페이트(4당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 서서히 가온한 다음, 실온에서 42시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다.
단계 6: 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 3:2(v/v) THF:MeOH 용액(0.07M)에 수산화리튬(1M 수용액, 3.1당량)을 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 11(1당량)의 DMF 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
단계 8: 트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.07M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 다음, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3로 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 526. 사람 레닌 IC50(완충액): 200nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 460nM.
실시예 13
트랜스-N-사이클로프로필-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00068
단계 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2',3'-디메틸-6'-[(페닐메틸)옥시]-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트
1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트(1당량, 실시예 1, 단계 1) 및 아렌 2(1당량)의 3:1(v/v) 톨루엔:에탄올 용액(0.085M)에 탄산나트륨(2M 수용액, 3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.06당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 반응 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) Hex : EtOAc -> 70:30(v/v) EtOAc : Hex)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{2,3-디메틸-6-[(페닐메틸)옥시]-4-피리디닐}-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2',3'-디메틸-6'-[(페닐메틸)옥시]-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트(1당량)의 MeOH 용액(0.09M)에 마그네슘 분체(3.3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 초음파 처리하고, 이 동안 마그네슘 분체가 사라졌다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{2,3-디메틸-6-[(페닐메틸)옥시]-4-피리디닐}-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{2,3-디메틸-6-[(페닐메틸)옥시]-4-피리디닐}-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 에탄올 용액(0.1M)에 새롭게 제조한 나트륨 에톡사이드(1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 황색-오렌지색 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(6-하이드록시-2,3-디메틸-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{2,3-디메틸-6-[(페닐메틸)옥시]-4-피리디닐}-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 에탄올 용액(0.07M)에 팔라듐(탄소상 10% w/w, 0.1당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 배기시키고, 수소로 퍼징하였다. 벌룬 충전된 수소 분위기하에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 급냉시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(6-하이드록시-2,3-디메틸-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량) 및 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 2당량)의 DMF 현탁액(0.11M)에 요오도메탄(1.5당량)을 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다.
단계 6: 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 3:2(v/v) THF : MeOH 용액(0.07M)에 수산화리튬(1M 수용액, 3.1당량)을 첨가하였다. 생성된 흐린 용액을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 11(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(1-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 트랜스-N-사이클로프로필-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1,5,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.06M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 94:6(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3로 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 540. 사람 레닌 IC50(완충액): 25nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 80nM.
실시예 14
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00069
단계 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 3'-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트
1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-1,3(2H)-피리딘디카복실레이트(1당량, 실시예 1, 단계 1) 및 아렌 3(1당량)의 3:1(v/v) 톨루엔 : 에탄올 용액(0.1M)에 탄산나트륨(2M 수용액, 3당량)을 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.06당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 반응 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 3'-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-5,6-디하이드로-4,4'-비피리딘-1,3(2H)-디카복실레이트(1당량)의 MeOH 용액(0.09M)에 마그네슘 분체(3.3당량)를 첨가하였다. 현탁액을 배기시키고, N2로 역충전시켰다. 마지막으로, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 초음파 처리하고, 이 동안 마그네슘 분체가 사라졌다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 시스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 에탄올 용액(0.1M)에 새롭게 제조한 나트륨 에톡사이드(1.2당량)를 첨가하였다. 수득된 황색-오렌지색 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) Hex : EtOAc -> 1:1(v/v) Hex : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-1-옥사이도-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 디클로로메탄 용액(0.1M)에 3-클로로퍼옥시벤조산(1당량)을 첨가하였다. 수득된 무색 용액을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHSO3 및 1N 수성 NaOH로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-1-옥사이도-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 톨루엔 용액(0.06M)에 트리에틸아민(3당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 빙수욕에 침지시키고 트리플루오로아세트산 무수물(3당량)을 2분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 수득된 황색 용액을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 고무상 오렌지색 오일을 즉시 메탄올(0.06M)에 용해시켰다. 이어서, 여기에 수산화나트륨(2M 수용액, 3당량) 및 디메틸 설페이트(4당량)를 0℃에서 첨가하였다. 수득된 오렌지색 오일을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 연자주색 거품으로서 수득하였다.
단계 6: 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산
선행 단계로부터의 트랜스-1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량)의 3:2(v/v) THF : MeOH 용액(0.04M)에 수산화리튬(1M 수용액, 3당량)을 첨가하였다. 수득된 흐린 용액을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 10% 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 11(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 적색 용액을 EtOAc으로 희석시키고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 자주색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 96:4(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 핑크색 거품을 수득하였다.
단계 8: 트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({3-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-5-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.02M)에 브롬화아연(II)(10당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시킨 다음, 15분 동안 초음파 처리하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 572.
실시예 15
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(3-시아노프로필)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00070
출발 물질로서의 아민 12 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연녹색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 502.
실시예 16
트랜스-N-{[5-(3-시아노프로필)-2,3-디플루오로페닐]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00071
출발 물질로서의 아민 13 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연녹색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 469.
실시예 17
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00072
단계 1: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[4-(메틸옥시)-4-옥소부틸]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량, 실시예 1, 단계 6), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 14(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 황색 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 적색-오렌지색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 7:3(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc -> 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-[(사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸}아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[사이클로프로필({2,3-디클로로-5-[4-(메틸옥시)-4-옥소부틸]페닐}메틸)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 THF 용액(0.08M)에 수소화붕소리튬(6당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 10% 수성 HCl의 주의깊은 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-[(사이클로프로필{[2,3-디클로로-5-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸}아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 508.
실시예 18
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[3-(메틸옥시)프로필]-1-나프탈레닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00073
출발 물질로서 아민 15를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 510.
Figure pat00074
실시예 19
트랜스-메틸(2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]페닐}에틸)카바메이트
Figure pat00075
출발 물질로서 아민 16을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 535.
실시예 20
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(8-퀴놀리닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00076
출발 물질로서 아민 17을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 417.
실시예 21
트랜스-N-사이클로프로필-N-(8-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00077
출발 물질로서 아민 18을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 417.
실시예 22
트랜스-N-사이클로프로필-N-(5-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00078
출발 물질로서 아민 19를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 417.
실시예 23
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(5-퀴놀리닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00079
출발 물질로서 아민 20을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 417.
실시예 24
트랜스-N-사이클로프로필-N-(1-이소퀴놀리닐메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00080
출발 물질로서 아민 21을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 417.
실시예 25
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({2-[3-(메틸옥시)프로필]-4-퀴놀리닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00081
출발 물질로서 아민 22를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00082
실시예 26
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({6-[3-(메틸옥시)프로필]-8-퀴놀리닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00083
출발 물질로서 아민 23을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 489.
실시예 27
트랜스-N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00084
아민 출말 물질로서 N-[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸]사이클로프로판아민(단계 2, 아민 5)를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 512.
실시예 28
트랜스-N-({3-클로로-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐)메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00085
출발 물질로서 아민 24를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 472.
실시예 29
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00086
출발 물질로서의 아민 25 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 477.
실시예 30
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[2,3-디클로로-5-(2-시아노에틸)페닐]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00087
출발 물질로서의 아민 26 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 487. 사람 레닌 IC50(완충액): 8.4nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 17nM.
실시예 31
트랜스-에틸(2-{3,4-디클로로-5-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]페닐}에틸)카바메이트
Figure pat00088
출발 물질로서 아민 27을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 549.
실시예 32
트랜스-N-({3-브로모-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00089
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-{[[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트
트랜스-N-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량, 실시예 1, 단계 6), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 28(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 황색 용액을 EtOAc로 희석시키고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 적색-오렌지색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 5:95(v/v) MeOH 중의 2.0M NH3 : CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-({3-브로모-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-{[[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 516.
실시예 33
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({5-[3-(메틸옥시)프로필]-3-비페닐릴}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00090
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-[(사이클로프로필{[5-(3-메톡시프로필)비페닐-3-일]메틸}아미노)카보닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(0.1M) 중의 트랜스-3급-부틸 3-{[[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량, 실시예 32, 단계 1), 페닐보론산(1.2당량) 및 탄산나트륨(4.0당량)의 용액을 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2(0.13당량)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 다시 역충전시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고, 100 내지 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에서 물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 5:95(v/v) MeOH 중의 2.0M NH3 : CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({5-[3-(메틸옥시)프로필]-3-비페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-[(사이클로프로필{[5-(3-메톡시프로필)비페닐-3-일]메틸}아미노)카보닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 514. 사람 레닌 IC50(완충액): 15nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 81nM.
실시예 34
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[[3-(메틸옥시)프로필]-5-(3-피리디닐)페닐]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00091
단계 1에서 출발 물질로서 피리딘-3-보론산을 사용하여 실시예 33에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 515.
실시예 35
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로-5-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00092
단계 1: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-{[2-(메톡시)에틸]아미노}페닐)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
새롭게 정제한 탄산세슘(1.4당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.02당량) 및 rac-BINAP(0.03당량)를 무수 톨루엔(0.08M) 속에서 배합하였다. 용기를 반복하여 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 마지막으로, 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-{[[(5-브로모-2,3-디클로로페닐)메틸](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량, 실시예 27) 및 2-메톡시에틸아민(1.2당량)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 당해 흑색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 96:4 CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-사이클로프로필-N-[(2,3-디클로로-5-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}페닐)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(2,3-디클로로-5-{[2-(메톡시)에틸]아미노}페닐)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.09M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 목적 화합물을 수득하였으나, 여전히 불순물로 오염되었다. 분취용 HPLC-MS(C-18 역상 컬럼, 15mL/min, 95:5(v/v) H2O : CH3CN -> 5:95(v/v) H2O : CH3CN)로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 508.
실시예 36
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-[(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-나프탈레닐)메틸]-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00093
출발 물질로서 아민 29를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 489. 레닌 IC50(완충액): 5.3 nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 2.4 nM.
실시예 37
트랜스-N-{[6-(2-시아노에틸)-8-퀴놀리닐]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00094
출발 물질로서의 아민 30 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 470.
실시예 38
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[2-(메틸옥시)에틸]-1-나프탈레닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00095
출발 물질로서 아민 31을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 474.
실시예 39
트랜스-N-({3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-나프탈레닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00096
출발 물질로서 아민 32를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 501.
실시예 40
트랜스-N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00097
출발 물질로서 아민 33을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 444.
실시예 41
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00098
출발 물질로서 아민 34 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+Na): 485.
실시예 42
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00099
출발 물질로서 아민 35 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 487.
실시예 43
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00100
출발 물질로서 아민 36 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 515.
실시예 44
트랜스-N-[(1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00101
출발 물질로서 아민 37 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 461.
실시예 45
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[3-(에틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00102
출발 물질로서 아민 38 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 491.
실시예 46
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00103
출발 물질로서 아민 39 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 569.
실시예 47
트랜스-N-({1-[3-(아세틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00104
출발 물질로서 아민 40 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 504.
실시예 48
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[3-(프로파노일아미노)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00105
출발 물질로서 아민 41 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 518.
실시예 49
트랜스-N-({1-[2-(아세틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00106
출발 물질로서 아민 42 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 490.
실시예 50
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[2-(프로파노일아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00107
출발 물질로서 아민 43 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 504.
실시예 51
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2-프로펜-1-일)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00108
출발 물질로서 아민 44 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 445.
실시예 52
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00109
출발 물질로서 아민 45 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 495.
실시예 53
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(2-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00110
출발 물질로서 아민 46 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 496.
실시예 54
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00111
출발 물질로서 아민 47 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 496.
실시예 55
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00112
출발 물질로서 아민 48 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 496.
실시예 56
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00113
출발 물질로서 아민 49 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 513.
실시예 57
트랜스-N-({1-[(4-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00114
출발 물질로서 아민 50 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 529.
실시예 58
트랜스-N-사이클로프로필-N-({1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00115
출발 물질로서 아민 51 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 513.
실시예 59
트랜스-N-({1-[(3-클로로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00116
출발 물질로서 아민 52 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 529.
실시예 60
트랜스-N-({1-[(3-시아노페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00117
출발 물질로서 아민 53 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 520.
실시예 61
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-인돌-3일}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00118
출발 물질로서 아민 54 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 509.
실시예 62
트랜스-N-사이클로프로필-N-({5-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00119
출발 물질로서 아민 55 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 495.
실시예 63
트랜스-N-{[6-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00120
출발 물질로서 아민 56 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 573.
실시예 64
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[1-[(3-플루우로페닐)메틸]-6-(메틸옥시)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00121
출발 물질로서 아민 57 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 543.
실시예 65
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[4-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00122
출발 물질로서 아민 58 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 509.
실시예 66
트랜스-N-{[4-시아노-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00123
출발 물질로서 아민 59 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 520.
실시예 67
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00124
출발 물질로서 아민 60 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 513.
실시예 68
트랜스-N-사이클로프로필-N-({4-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00125
출발 물질로서 아민 61 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 531. 사람 레닌 IC5O(완충액): 0.06 nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 0.6 nM.
실시예 69
트랜스-N-사이클로프로필-N-({4-플루오로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00126
출발 물질로서 아민 62 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00127
실시예 70
트랜스-N-({4-클로로-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00128
출발 물질로서 아민 63 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 511.
실시예 71
트랜스-N-{[4-클로로-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00129
출발 물질로서 아민 64 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 529.
실시예 72
트랜스-N-{[4-브로모-1-(페닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00130
출발 물질로서 아민 65 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 575.
실시예 73
트랜스-N-({4-브로모-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00131
출발 물질로서 아민 66 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00132
실시예 74
트랜스-N-({브로모-1-[3-(메틸옥시)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00133
출발 물질로서 아민 67 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 557.
실시예 75
트랜스-N-사이클로프로필-N-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00134
단계 1: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}-카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량, 실시예 1, 단계 6), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 68(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 황색 용액을 EtOAc로 희석시키고, 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 -> 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-사이클로프로필-N-[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸-3-({사이클로프로필[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 염화아연(II)(10당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시킨 다음, 15분 동안 초음파 처리하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00135
실시예 76
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00136
단계 1: 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-[(사이클로프로필{[4-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카보닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
트랜스-1,1-디메틸에틸 3-({사이클로프로필[(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량, 실시예 75, 단계 1)의 DMF(0.1M) 용액에 0℃에서 KHMDS(톨루엔 중의 15% w/v 용액, 1.1당량) 및 3-피콜릴 클로라이드(1.3당량)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 16시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 조심스럽게 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 -> 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움(foam)으로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-1,1-디메틸에틸 3-[(사이클로프로필{[4-플루오로-1-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카보닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 브롬화아연(II)(10당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 1N 수성 NaOH의 첨가로 급냉시킨 다음, 15분 동안 초음파 처리하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 514.
실시예 77
트랜스-N-사이클로프로필-N-{[4-플루오로-1-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌-3-일]메틸}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00137
단계 1에서 알킬화 시약으로서 4-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 76에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 514. 사람 레닌 IC50(완충액): 0.2nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 0.5nM.
실시예 78
트랜스-N-({3-아세틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00138
출발 물질로서 아민 69를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 480.
실시예 79
트랜스-N-({1,3-비스[3-(메틸옥시)프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5-피리미디닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00139
출발 물질로서 아민 70을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 544. 사람 레닌 IC50(완충액): 58nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 75nM.
실시예 80
트랜스-N-사이클로프로필-N-({2,3-디메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00140
출발 물질로서 아민 71을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 466.
실시예 81
트랜스-N-[(2-클로로-5-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)메틸]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00141
출발 물질로서 아민 72를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 474.
실시예 82
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-(2-나프탈레닐메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00142
출발 물질로서 아민 73을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 416.
실시예 83
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-({3-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}메틸)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00143
출발 물질로서 아민 74를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 466.
실시예 84
트랜스-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-N-{[5-[3-(메틸옥시)프로필]-2-(메틸티오)페닐]메틸}-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00144
출발 물질로서 아민 75를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 484. 사람 레닌 IC50(완충액): 4.7 nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 12.3 nM.
실시예 85
트랜스-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00145
출발 물질로서 아민 76을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00146
트랜스-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드
상기 화합물(1당량)의 아세토니트릴 용액(0.07M)에 HCl(4M 디옥산 용액, 10당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 정치시키고, 이 동안 결정이 용액으로부터 침전되었다. 이어서, 이를 생성물의 추가 침전이 확인되지 않을 때까지 3급-부틸 디메틸 에테르로 희석시켰다. 이어서, 수득된 현탁액을 온화하게 가온하고, 초음파 처리한 다음 실온에서 18시간 동안 숙성시켰다. 이렇게 수득한 표제 화합물을 여과하여 백색 결정질 고체로서 분리할 수 있다.
대체 공정:
Figure pat00147
(3S,4S)-1'-메틸-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-헥사하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(카복실산 1; 1.0당량)를 디클로로메탄(10용적)에 용해시켰다. DMF(0.2당량)를 충전시키고, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.95당량)를 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. N-[3-브로모-5-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤질]사이클로프로판아민 메실레이트(아민 76 메실레이트; 0.90당량)를 디클로로메탄(2용적)에 용해시키고, i-Pr2NEt(3.3당량)를 1시간에 걸쳐 약 -15℃에서 첨가하였다. 반응물을 물(10용적)으로 급냉시키고, 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 약 5.7용적으로 농축시켰다. 2-프로판올(0.57용적)을 첨가한 다음, 진한 HCl(6.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75분 동안 35℃에서 숙성시킨 다음, 물(5.7용적)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층에 디클로로메탄(11.4용적)을 첨가하였다. 수산화나트륨(6.7당량)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(5.7용적)로 세척하고, 약 5용적으로 농축시켰다. 2-프로판올을 첨가(8용적)하고, 잔류 디클로로메탄을 증류에 의해 제거하였다. 이어서, IPA(0.11용적) 중의 진한 HCl(0.2당량, 37%)을 첨가하고, 배치를 30분 동안 숙성시켰다. 추가로, IPA(0.5용적) 중의 진한 HCl(0.9당량, 37%)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. MTBE(5.4용적)을 첨가하고, 배치를 1시간 동안 숙성시켰다. 수득된 슬러리를 여과하고, 고체를 MTBE로 세척하여 (3S,4R)-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00148
X-선 분말 회절:
X-선 분말 회절 연구는 분자 구조, 결정화도 및 다형태를 확인하기 위해 광범위하게 사용되고 있다. X-선 회절 패턴은 PW3040/60 콘솔을 갖는 필립스 분석 엑스퍼트 PRO X-선 회절 시스템(Philips Analytical X'Pert PRO X-ray Diffraction System) 상에서 생성되었다. PW3373/00 세라믹 Cu LEF X-선 튜브 K-α 방사선을 공급원으로서 사용하였다. 도 5는 결정성 형태 I, (3S,4R)-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드의 특징적 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 형태 I은 다음 표 9에 기재된 d-스페이싱에 상응하는 특징적 반사를 나타낸다.
Figure pat00149
고체 상태 NMR:
상술한 X-선 분말 회절 패턴에 추가하여, 결정성 형태 I는 이의 고체 상태 탄소-13 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해 추가로 확인되었다. 탄소-13 스펙트럼은 브루커 4mm HX CPMAS 프로브를 사용하여 기록하였다. 탄소-13 스펙트럼은, 10kHz에서 샘플을 매직-앵글 스피닝(MAS; magic-angle spinning)하면서, 5ms의 접촉 시간 및 10s의 펄스 지연으로 양성자/탄소-13 가변-증폭 교차-편광(VACP)을 사용하여 수집하였다. 10Hz의 선 폭을 푸리에 변환 전에 탄소-13 스펙트럼에 적용하였다. 화학적 이동은 제2 참조로서 글리신의 카보닐 탄소(176.03ppm)를 사용하여 TMS 규모로 기록하였다. 도 2는 결정성 형태 I에 대한 고체 상태 탄소-13 CPMAS NMR 스펙트럼을 설명한다. 형태 I는 다음 표 10에 수록된 화학 이동에 상응하는 특징적 피크를 나타낸다.
Figure pat00150
시차 주사 열량계:
DSC 데이타는 TA 장치 DSC 2910 또는 등가물을 사용하여 수득하였다. 2 내지 6mg 샘플을 팬으로 칭량하고, 덮었다. 이어서, 이 팬을 크림핑(crimping)하고, 열량계 셀에서 샘플 위치에 배치하였다. 빈 팬을 참조 위치에 배치하였다. 열량계 셀을 밀폐하고, 질소 유동을 셀에 통과시켰다. 가열 프로그램을 설정하여 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 약 250℃의 온도까지 가열시켰다. 가열 프로그램을 개시하였다. 작동이 완결되면, 데이타를 시스템 소프트웨어에 함유된 DSC 분석 프로그램을 사용하여 분석하였다. 열적 사건이 관찰되는 온도 범위 상하에 존재하는 기준선 온도 지점 사이에서 열적 사건을 적분하였다. 보고된 데이타는 개시 온도, 피크 온도 및 엔탈피이다. 도 4는 결정성 형태 I에 대한 시차 주사 열량 곡선을 나타낸다.
열중량 분석:
TG 데이타는 퍼킨 엘머 모델 TGA 7을 사용하여 수득하였다. 실험은 질소 유동하에 10℃/분의 가열 속도를 사용하여 약 250℃의 최대 온도까지 수행하였다. 저울의 용기 무게를 칭량한 후, 5 내지 20mg의 샘플을 백금 팬에 첨가하고, 노를 들어올리고, 가열 프로그램을 개시하였다. 중량/온도 데이타는 당해 장치에 의해 자동적으로 수집된다. 결과의 분석은 장치 소프트웨어 내의 델타 Y 함수를 선택하고 중량 손실이 계산되는 사이의 온도를 선택함으로써 수행한다. 중량 손실은 분해/증발의 개시까지 기록한다. 도 3은 결정성 형태 I에 대한 열중량 분석 곡선을 나타낸다.
순도: 순도는 경우에 따라 이소프로판올 중에서 슬러리화함으로써 개선될 수 있다.
Figure pat00151
HCl 염(9.491kg)을 이소프로판올(149 kg, 190 L) 속에서 슬러리화시켰다. 당해 슬러리를 68℃까지 2시간 동안 가온한 다음, 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 이소프로판올(38L, 29kg)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 40℃에서 N2 스위프(sweep)와 함께 건조시켜 생성물(8.203kg)을 86% 수율로 수득하였다.
실시예 86
트랜스-N-[3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00152
출발 물질로서 아민 77을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, 20 M+H): 510.
실시예 87
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시프로필)-5-메틸벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00153
출발 물질로서 아민 78을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 452.
실시예 88
트랜스-N-[2-브로모-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00154
출발 물질로서 아민 79를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 589.
실시예 89
트랜스-N-[2-클로로-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00155
출발 물질로서 아민 80을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다.
Figure pat00156
실시예 90
트랜스-N-사이클로프로필-N-[2-메톡시-3,5-비스(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00157
출발 물질로서 아민 81을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 540.
실시예 91
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-(3-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00158
출발 물질로서 아민 82를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 506.
실시예 92
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-하이드록시-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00159
출발 물질로서 아민 83을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 454.
실시예 93
트랜스-N-(3-벤조일-5-브로모벤질)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00160
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-브로모-5-요오도벤질)(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트
트랜스-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복실산(1당량, 실시예 1, 단계 6), 휘니그 염기(3당량) 및 아민 84(1당량)의 DMF(0.1M) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.2당량)를 분획으로 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 당해 황색 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HC1, 1N 수성 NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 적색-오렌지색 오일을 수득하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 97:3(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-벤조일-5-브로모벤질)(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
-78℃에서 THF(0.05M) 중의 1,5-비스(브로모마그네슘)펜탄(1.0당량)의 용액에 THF(CuCN에 대해 0.9M) 중의 CuCN(1.0당량) 및 LiCl(2.0당량)로부터 제조한 CuCN-2LiCl의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, THF(0.2M) 중의 선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-브로모-5-요오도벤질)(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 또 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 벤조일 클로라이드(1.5당량)를 가하고, 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가로 급냉시킨 다음, 후속적으로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 2:98(v/v) -> 15:85(v/v) MeOH : CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-N-(3-벤조일-5-브로모벤질)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-벤조일-5-브로모벤질)(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.1M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 진공하에 휘발물질을 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 548.
실시예 94
트랜스-N-{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1일]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00161
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-{[{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤질}(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산(0.1M) 중의 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-브로모-5-요오도벤질)(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량, 실시예 93, 단계 1), 2-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.2당량), 탄산나트륨(4.5당량) 및 Pd(dppf)C12(0.1당량)의 혼합물을 반복적으로 배기시키고, 질소로 역충전시켰다. 혼합물을 실온에서 암실에서 2시간 동안 교반시켰다. 당해 흑색 현탁액을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 4:96(v/v) MeOH 중의 2M NH3 : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시-1-프로펜-1-일]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-{[{3-브로모-5-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]벤질}(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.1M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 516.
실시예 95
트랜스-N-{3-브로모-5-[(2-하이드록시에틸)티오]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00162
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-{[{3-브로모-5-[(2-하이드록시에틸)티오]벤질}(사이클로프로필)-아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(0.3M) 중의 트랜스-3급-부틸 3-{[(3-브로모-5-요오도벤질)(사이클로프로필)-아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량, 실시예 93, 단계 1)의 용액에 청동구리(1.1당량) 및 2,2'-디티오디에탄올(0.6당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 EtOAc로 추가 세정하였다. 이렇게 수득한 여액을 진한 NH4OH : 포화 수성 NH4Cl의 3:1(v/v) 혼합물, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, EtOAc -> 4:96(v/v) MeOH 중의 2M NH3 : EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-{3-브로모-5-[(2-하이드록시에틸)티오]벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-{[{3-브로모-5-[(2-하이드록시에틸)티오]벤질}(사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.1M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 90:10(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 520.
실시예 96
트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-[2-(사이클로프로필옥시)에톡시]-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00163
단계 1: 트랜스-3급-부틸 3-({사이클로프로필[3-[2-(사이클로프로필옥시)에톡시]-5-(3-메톡시프로필)벤질]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
DMF(0.1M) 중의 트랜스-3급-부틸 3-({사이클로프로필[3-하이드록시-5-(3-메톡시프로필)벤질]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1.0당량, 실시예 92)의 용액에 탄산세슘(2당량), 요오드화나트륨(0.05당량) 및 (2-클로로에톡시)사이클로프로판(3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 95:5(v/v) CH2Cl2 : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-사이클로프로필-N-[3-[2-(사이클로프로필옥시)에톡시]-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 트랜스-3급-부틸 3-({사이클로프로필[3-[2-(사이클로프로필옥시)에톡시]-5-(3-메톡시프로필)벤질]아미노}카보닐)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.1M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 538.
실시예 97
트랜스-N-사이클로프로필-N-{3-(3-메톡시프로필)-5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]벤질}-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00164
단계 1에서 알킬화 시약으로서 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 실시예 96에 기재된 공정에 따라 제조하였다. MS(ESI+, M+H): 567.
실시예 98
트랜스-3-[(사이클로프로필{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리디닐]카보닐}아미노)메틸]-5-(3-메톡시프로필)페닐 4-모르폴린카복실레이트
Figure pat00165
단계 1에서 알킬화 시약으로서 모르폴린-4-카보닐 클로라이드, 염기로서 트리에틸 아민 및 촉매로서 DMAP를 사용하여 실시예 96에 기재된 공정에 따라 제조하였다. MS(ESI+, M+H): 567.
실시예 99
트랜스-N-사이클로프로필-N-[6-(3-메톡시프로필)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00166
출발 물질로서 아민 85를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. MS(ESI+, M+H): 464. 추가로, 2개의 부분입체이성체를 BOC-보호 그룹의 제거 전에 분취용 역상 HPLC로 분리할 수 있다.
실시예 100
트랜스-N-사이클로프로필-N-[7-(3-메톡시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레닐]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00167
출발 물질로서 아민 86을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. 추가로, 2개의 부분입체이성체를 BOC-보호 그룹의 제거 전에 분취용 역상 HPLC로 분리할 수 있다. 부분입체이성체 A: MS(ESI+, M+H): 478. 사람 레닌 IC50(완충액): 0.3nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 1.2nM. 부분입체이성체 B: MS(ESI+, M+H): 478. 사람 레닌 IC50(완충액): 3.6nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 16.2nM.
실시예 101
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-하이드록시프로필)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00168
출발 물질로서 아민 87을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+Na): 538.
실시예 102
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-에톡시프로필)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00169
출발 물질로서 아민 88을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 544.
실시예 103
트랜스-N-{3-브로모-5-[3-(디플루오로메톡시)프로필]-4-메틸벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00170
출발 물질로서의 아민 89 및 실시예 14, 단계 8에서와 같이 브롬화아연(II)-촉진된 BOC-탈보호를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 566. 사람 레닌 IC50(완충액): 0.3nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 1.4nM.
실시예 104
트랜스-N-(3-벤질-5-메틸벤질)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00171
출발 물질로서 아민 90을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 470. 사람 레닌 IC50(완충액): 7.5nM. 사람 레닌 IC50(혈장): 21nM.
실시예 105
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤질)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00172
출발 물질로서 아민 91을 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 566.
실시예 106
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤조일)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00173
출발 물질로서 아민 92를 사용하여 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 582.
실시예 107
트랜스-N-{3-브로모-5-[(3-플루오로페닐)(하이드록실)메틸]-4-메틸벤질}-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00174
트랜스-N-[3-브로모-5-(3-플루오로벤조일)-4-메틸벤질]-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘-카복스아미드(1당량, 실시예 106)의 MeOH(0.09M) 용액에 수소화붕소나트륨(1.4당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사에 10% 수성 HCl, 이어서 1N 수성 NaOH를 주위깊게 첨가하여 최종 용액의 pH가 약 10으로 되게 하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 93:7(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 584.
실시예 108
트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00175
단계 1: 3급-부틸 3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트
1-3급-부틸 3-에틸 4-옥소-1,3-피페리딘디카복실레이트(1당량), 아민 4(1당량) 및 DMAP(0.2당량)를 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 95:5 -> 3:7(v/v) Hex: EtOAc)로 정제한 다음, 9:1(v/v) Hex : Et2O로 스위싱(swishing)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 트랜스-4-[2-(벤질옥시)-4-피리디닐]-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
아렌 4의 THF 용액(0.05M)에 -78℃에서 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액, 2.1당량)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 고체 브롬화마그네슘(2.5당량)을 신속하게 1분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로서 서서히 가온한 다음, 선행 단계로부터의 3급-부틸 3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(1당량)를 THF 용액으로서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 에테르의 첨가로 급냉시켰다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 96:4 -> 93:7(v/v) 아세톤: 톨루엔)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
EtOAc(0.08M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-4-[2-(벤질옥시)-4-피리디닐]-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 용액에 팔라듐(탄소상 10% w/w, 0.5당량) 및 아세트산(1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 수소 벌룬 분위기하에 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 이렇게 수득한 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 메탄올 용액(0.1M)에 0℃에서 NaOH(2N 수용액, 3당량) 및 디메틸 설페이트(3당량)를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 96:3(v/v) CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 94:6(v/v) CH2Cl2: MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI+, M+H): 474.
실시예 109
트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00176
단계 1: 3급-부틸 트랜스-4-[2-(벤질옥시-4-피리디닐)-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸 트랜스-4-[2-(벤질옥시)-4-피리디닐]-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(1당량, 실시예 108, 단계 2)의 DMF 용액(0.18M)에 수소화나트륨(1.2당량) 및 요오도메탄(1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 3:2(v/v) Hex : EtOAc -> EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
EtOAc(0.1M) 중의 선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-4-[2-(벤질옥시-4-피리디닐)-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 용액에 팔라듐(탄소상 10% w/w, 0.5당량) 및 아세트산(1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 수소 벌룬 분위기하에 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 급냉시키고, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 이렇게 수득한 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트
선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 메탄올 용액(0.07M)에 0℃에서 NaOH(2N 수용액, 3당량) 및 디메틸 설페이트(4당량)를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 96:3(v/v) CH2Cl2 : MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: 트랜스-N-[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질]-N-사이클로프로필-4-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
선행 단계로부터의 3급-부틸 트랜스-3-{[[2-클로로-5-(2-메톡시에틸)벤질](사이클로프로필)아미노]카보닐}-4-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로- 4-피리디닐)-1-피페리딘카복실레이트(1당량)의 CH2Cl2 용액(0.05M)에 HCl(4.0M 디옥산 용액, 30당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공하에 제거한 후, 생성된 잔사를 94:6(v/v) CH2Cl2 : MeOH 중의 2.0M NH3가 충전된 SiO2 컬럼 상에 직접 적재하였다. 동일한 용매 시스템으로 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00177
실시예 110
트랜스-N-사이클로프로필-4-하이드록시-N-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00178
출발 물질로서 아민 11을 사용하여 실시예 108에 기재된 공정에 따라 제조하였다. MS(ESI+, M+H): 514.
실시예 111
트랜스-N-사이클로프로필-4-메톡시-N-[3-(2-메톡시에톡시)-5-(3-메톡시프로필)벤질]-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드
Figure pat00179
출발 물질로서 아민 11을 사용하여 실시예 109에 기재된 공정에 따라 제조하였다. MS(ESI+, M+H): 528.
실시예 112
생물학적 활성을 증명하는 검정
사람 재조합 레닌의 억제
50mM MOPS(pH 7.4), 100mM NaCl, 0.002% 트윈 20 중의 사람 재조합 레닌(Proteos)을 최종 농도 100 pM에서 50배 농축된 DMSO 용액 및 6μM 내부-급냉 형광 펩타이드로부터 억제제로 항온처리하였다: DNP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D,L-Amp(서열 번호: 1)[참조: Paschalidou K. et al., Biochem J., 2004, 382, 1031]. 반응은 37℃에서 3시간 동안 Costar 384 웰 흑색 플레이트(#3573)에서 수행한다. 형광성은 328nm의 여기 파장 및 388nm의 방사 파장으로 설정된 SpectraMax Gemini EM 판독기로 0 및 3시간에 측정한다. t=0에서의 배경 형광을 t=3시간에서의 측정치에서 감산한다. 화합물의 억제 활성은 IC50으로 나타낸다.
사람 혈장에서 레닌의 억제
사람 EDTA-수집된 혈장을 온수에서 신속하게 해동시키고, 4℃에서 15분 동안 2900g에서 원심분리한다. 상청액을 수집하고, 재조합 레닌(Proteos)을 최종 농도 1nM로 첨가한다. 혈청을 Costar 흑색 384 웰 플레이트(#3573)로 옮긴다. 레닌 억제제를 17.5배 농축된 DMSO 용액으로부터 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 예비 항온처리한다. 내부-급냉 형광성 펩타이드 QXL520™-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(5-FAM)(Anaspec)를 3M 트리스(pH 7.2), 200mM EDTA에 희석시키고, 혈장에 첨가한다. 최종 농도는 6μM 기질, 342mM 트리스, 23mM EDTA이다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온처리한다. 당해 플레이트를 490nm의 여기 파장 및 520nm의 방사 파장으로 설정된 SpectraMax Gemini EM 판독기에서 시점 0 및 1시간에서 판독한다. t=0에서의 배경 형광을 t=1시간에서의 측정치에서 감산한다. 화합물의 억제 활성은 IC50으로 나타낸다.
생체내 동물 모델
암컷 이중 유전자이식 랫트를 RCC 리미티드(Fullingsdorf, Switzerland)로부터 구입하였다. 모든 동물을 동일한 조건하에 유지시키고, 표준 펠렛화 랫트 음식과 물에의 접근을 자유롭게 하였다. 랫트를 초기에 2개월 동안 에날라프릴(1mg/kg/일)로 처리하였다. 에날라프릴 처리를 중단한지 대략 2주 후, 이중 유전자이식 랫트는 고혈압으로 되고, 평균 동맥 혈압이 160 내지 170mmHg 범위에 도달한다.
트랜스미터 이식 - 랫트를 90mg/kg 케타민-HCl(Ketavet, Parke-Davis, Berlin FRG) 및 10mg/kg 자일라진(Rompun, Bayer, Leverkusen, FRG)의 혼합물로 복막내 마취시킨다. 압력 트랜스미터를 업스트림으로 향하는 신장 동맥 아래의 하강 대동맥에 배치한 감지 카테터와 함께 복강 내로 무균 조건하에 이식하였다. 트랜스미터를 복근에 봉합하고, 피부를 폐쇄시켰다.
원격-시스템 - 원격 장치는 데이타 사이언시스(Data Sciences, St. Paul, MN)로부터 입수하였다. 이식된 센서는 고도 안정성 저전도성 압력전달계 압력 변환기(이는 진공과 비교하여 절대 동맥압을 측정한다)에 연결된 유체-충전 카테터(직경 0.7mm, 길이 8cm; 모델 TA11PA-C40) 및 무선 주파수 트랜스미터로 구성된다. 카테터의 첨단은 혈액 역류를 방지하는 점성 겔로 충전시키고, 항혈전성 필름으로 피복하여 혈전 형성을 억제시킨다. 이식체(길이 2.5cm, 직경 1.2cm)는 9g으로 칭량되고, 통상 6개월의 배터리 수명을 갖는다. 수신기 플랫폼(RPC-1, Data Sciences)는 무선 시그날을 디지탈화 입력에 연결시켜 전용 개인 컴퓨터(Compaq, deskpro)로 전송한다. 동맥압은 주위-압력 기준(APR-1, Data Sciences)으로부터의 입력을 사용하여 보정한다. 수축, 평균 및 확장 혈압을 mmHg로 나타낸다.
혈류역학적 측정 - 이식된 압력 트랜스미터를 갖는 이중 유전자이식 랫트에게 비히클 또는 10mg/kg의 시험 물질을 경구 급식에 의해 투입하고(그룹당 n=6), 평균 동맥 혈압을 연속적으로 모니터링하였다. 시험 물질의 효과는 처리된 그룹 대 대조군 그룹에서 평균 동맥압(MAP)의 최대 감소로서 나타낸다.
결과
본 발명에 따르는 화합물은 레닌 완충액 및 혈장 검정 둘 다에서 활성이고, IC50 <1μM을 나타낸다. 특정 화합물에 대한 데이타는 상기 실시예를 통해 제공된다.
실시예 113
원격측정된 암컷 이중 유전자이식 랫트에서 시험 화합물, 트랜스-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드의 경구 및 경피 투여를 비교하는 동물 연구
암컷 이중 유전자이식 랫트[사람 레닌 및 안지오텐신을 유전자이식한 랫트(참조: Bohlender et al., J Am Soc Nephrol 11 :2056(2000)]을 생육시켰다. 모든 동물을 동일한 조건하에 유지시키고, 표준 펠렛화 랫트 음식 및 물에의 접근을 자유롭게 하였다. 생후 3주에 개시하여 9주 동안 랫트를 초기에 에날라프릴(1mg/kg/일)로 처리하였다. 원격측정 트랜스미터를 에날라프릴 처리의 중단후 2 내지 4주 이내에 이식하였다. 에날라프릴 처리를 중단한지 대략 2주 후, 이중 유전자이식 랫트는 평균 동맥 혈압이 160 내지 170mmHg 범위로서 고혈압성이었다.
트랜스미터 이식 - 랫트를 이소플루란을 사용하여 마취시켰다(흡입을 통해, 2 내지 3%). 압력 트랜스미터를 업스트림으로 향하는 신장 동맥 아래의 하강 대동맥에 배치한 감지 카테터와 함께 복강 내로 무균 조건하에 이식하였다. 트랜스미터를 복근에 봉합하고, 피부를 폐쇄시키고, 랫트를 개별적으로 케이지에 넣고, 원격측정 수신기 패드 상에 배치하여 마취로부터의 회복 동안 및 회복 이후의 혈압 데이타를 수집한다. 랫트는 원격측정 데이타의 기록 동안 단독으로 수용하였다.
원격-시스템 - 원격 장치는 데이타 사이언시스 인터내셔널(Data Sciences International(DSI, St. Paul, MN))로부터 입수하였다. 이식된 센서는 고도 안정성 저전도성 압력전달계 압력 변환기(이는 진공과 비교하여 절대 동맥압을 측정한다)에 연결된 유체-충전 카테터(직경 0.7mm, 길이 8cm; 모델 TA11PA-C40) 및 무선 주파수 트랜스미터로 구성된다. 카테터의 첨단은 혈액 역류를 방지하는 점성 겔로 충전시킨다. 이식체(길이 2.5cm, 직경 1.2cm)는 9g으로 칭량되고, 통상 6개월의 배터리 수명을 갖는다. 수신기 플랫폼(RPC-1, DSI)은 무선 시그날을 디지탈화 입력에 연결시켜 전용 개인 컴퓨터로 전송한다. 동맥압은 주위-압력 기준(APR-1, DSI)으로부터의 입력을 사용하여 보정한다. 수축, 평균 및 확장 혈압을 mmHg로 나타낸다.
원격측정 데이타 분석 - 수신기에 의해 수신된 시그날을 5분마다 10초 동안 500Hz에서 디지탈화하였다. 이 시그날로부터, 평균 동맥압(MAP), 수축 및 확장 혈압(SBP 및 DPB), 펄스 압력(PP), 박동속도(HR) 및 활성(ACT)를 유도하였다. 이어서, 당해 데이타의 1시간 이동 평균을 DSI 분석 소프트웨어로 수행하였다. 이어서, 데이타를 그룹 통계, 커브 사이의 면적(ABC), 최대 효과 및 MAP 감소의 기간을 계산하기 위해 엑셀 템플릿에 전환발송하였다.
약물 투여 - 경구 전달의 경우, 이식된 압력 트랜스미터를 갖는 이중 유전자이식 랫트에게 단일 볼루스의 비히클(0.5% 메토셀; 5ml/kg) 또는 시험 물질(30mg/5ml/kg)(그룹당 n=5)을 경구 식이에 의해 투여하였다. 투여 후, 랫트를 케이지로 되돌려 보냈다. 혈압 데이타를 경구 투여후 5일까지 수집하였다.
경피 전달의 경우, 이식된 압력 트랜스미터를 갖는 이중 유전자이식 랫트에게 비히클(250㎕의 100% DMSO; n=4) 또는 시험 화합물(100% DMSO 250㎕ 중의 10mg, 즉 33mg/kg; n=5)을 랫트의 면도된 피부에 단일 적용하여 투여하였다. 랫트를 2.5% 이소플루란 마취하에 약간의 진정제를 투여하고, 이의 등을 4cm2 면적으로 면도하였다. 동물을 케이지로 되돌려 보내 마취로부터 회복시켰다. 24시간 후, 랫트를 2.5% 이소플루란 마취하에 약간의 진정제를 투여하고, 면도된 부분을 에탄올 3회 통과로 소독하였다.
에탄올의 증발 후, 100% DMSO 단독, 또는 100% DMSO 용액에 용해시킨 화합물의 250㎕ 용적을 마이크로피펫을 사용하여 면도된 부분에 도포하였다. DMSO 용액을 완전히 증발시킨 후(도포후 5분 이내), 폐색 투명한 방수 필름(OpSite)을 동물의 등에 면도된 부분 위로 테이핑하고, 쟈켓을 동물에게 입혔다. 이소플루란 흡입을 중단하고, 동물을 원격측정 데이타 수집을 위해 개별적으로 수용하였다. 혈압 데이타는 화합물/DMSO 용액의 적용후 5일까지 수집하였다.
PO 및 TD 전달 후에 MAP에 대한 시험 물질의 효과에 대한 예시적 결과는 도 1 및 하기 표 7에 나타냈다.
Figure pat00180
약동학, 약력학 및 바이오마커 - 혈액 샘플(0.3ml)은 PO 전달 후 T0, T6h 및 T24h에서 원격측정 dTG로 꼬리 혈액 또는 목정맥 혈관 내에서 수집하여 시험 물질 수준 및 체순환시에 활성 물질의 생체적합성(곡선하의 면적 또는 AUC로 평가)을 측정하였다.
혈액 샘플(0.3ml)은 TD 전달 후 T0h, T4h 및 T24h에서 원격측정 dTG로 꼬리 혈액 또는 목정맥 혈관 내에서 수집하여 시험 물질 수준 및 체순환시에 활성 물질의 생물학적 이용가능성(곡선하의 면적 또는 AUC로 평가)을 측정하였다. 혈장 레닌 활성(PRA)은 또한 T0h 및 T4h에서 측정하였다. PRA에 대한 시험 물질의 효과는 T4h 대 T0h에서 PRA의 억제율 퍼센트로서 나타낸다. 예시적 결과는 하기 표 8에 나타낸다.
Figure pat00181
n.a. 이용 불가(not available)

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
    화학식 I
    Figure pat00182

    상기 화학식 I에서,
    R1은 C1-C6-알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 그룹은 각각 1 내지 3개의 할로겐 및/또는 C1-C5 알콕시로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, 시아노, C1-C5 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물 형태로 존재하고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 및 알콕시는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이들 치환체 각각은 할로겐, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 시아노 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    W는 치환되지 않거나 불소로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 사이클로프로필이고,
    X는 OR4, R4, -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-아릴 및 -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, R4는 수소, C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5-시아노, -(C1-C5 알킬렌)-O-R5, -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-C(=O)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-C(=O)-O-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-N(-R5)-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-S-(C1-C5 알킬), -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)-(C1-C5 알킬) 및 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)2-(C1-C5 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는, 수소를 제외하고는, 할로겐, C(=O)OH, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴의 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고,
    -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-아릴 및 -(C1-C5 알킬렌)-(O)0-1-헤테로아릴의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    Z는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C3 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬 치환체는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    n1은 0 또는 1이고;
    Y는 (i) 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 모노사이클릭 환("모노사이클릭 환") 또는 (ii) 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합된 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환("융합된 환")이고,
    여기서, (i) 또는 (ii)의 헤테로사이클릭 환(들)은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 이때 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고,
    (i) 또는 (ii)의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환(들)은 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환, 오치환 또는 육치환되고, 이때 이들의 치환체는 각각
    (1) 할로겐,
    (2) -OH,
    (3) -NH(R6),
    (4) 옥소,
    (5) -C(=O)-R6,
    (6) -OC(=O)-R6,
    (7) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
    (8) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬,
    (9) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐,
    (10) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알케닐,
    (11) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알키닐,
    (12) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시,
    (13) 시아노,
    (14) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5-시아노,
    (15) -OCF3,
    (16) -C(R7)3,
    (17) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (18) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -N(R6)-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (19) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (20) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (21) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S(=O)-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (22) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -S(=O)2-(C1-C5 알킬렌)-OR8,
    (23) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
    (24) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)-C(=O)-OR8,
    (25) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-N(R6)(R8),
    (26) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-C(=O)OR8,
    (27) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-C(=O)OR8,
    (28) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-(C1-C5 알킬렌)-모르폴린,
    (29) -OC(=O)-모르폴린,
    (30) -SR8,
    (31) -S(=O)-R8,
    (32) -S(=O)2-R8,
    (33) -N(R6)(R8),
    (34) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(R6)2-(R8),
    (36) -(R9)0-1R10,
    (36) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알케닐-OR8,
    (37) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C2-C5 알키닐-OR8,
    (38) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
    (39) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-(C1-C5 알킬렌)-R8,
    (40) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-C(=O)-N(R6)(R8),
    (41) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-O-C(=O)-N(R6)(R8),
    (42) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-SR8,
    (43) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)-R8,
    (44) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C1-C5 알킬렌)-S(=O)2-R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R7은 할로겐이고,
    R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 및 알키닐 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R9는 -C(H)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, C1-C5 알킬렌, C2-C5 알케닐렌, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-, -N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2-, -S(=O)2-N(R6)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬렌 및 알케닐렌 치환체는 각각 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, R6은 상기 정의한 바와 같고,
    R1O은 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되는 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환이고, 이때 각각의 치환체는 할로겐, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C5 알케닐, C3-C6 사이클로알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 시아노 및 C1-C5-시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 N은 임의로 산화물의 형태로 존재하고, 각각의 S는 임의로 S(=O) 또는 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화물의 형태로 존재하고, R6 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, Y(i) 또는 (ii)의 모노사이클릭 또는 융합된 환이 각각, 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 다음 표 3의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
    Figure pat00183
  3. 제1항에 있어서, R1이 -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 H, -OCH2OCH3 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 H, -OH 또는 -OCH3인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (Z)n1이 -CH2- 또는 결합인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    R1이 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고,
    R2 및 R3이 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    X가 수소, -OH 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z가 C1-C2 알킬렌인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가, 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된
    Figure pat00184
    인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure pat00185

    상기 화학식 II에서,
    A는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시 및
    (5) -S-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3) 및 (4)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    B는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) -OH,
    (6) -CF3,
    (7) -C(=O)-CH3,
    (8) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-사이클로프로필,
    (9) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (11) -OC(=O)-모르폴린,
    (12) -O-(C1-C5 알킬렌)-모르폴린,
    (13) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OH,
    (14) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OCH3,
    (15)
    Figure pat00186

    및
    (16)
    Figure pat00187

    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) 및 (16)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    C는 (1) 수소,
    (2) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및
    (3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    D는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) C1-C5-시아노,
    (6) C2-C5 알케닐렌-O-(CH2)0-2-CH3,
    (7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
    (9) -(C1-C5 알킬렌)-O-CHF2,
    (10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (11) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (12) -(C1-C5 알킬렌)-OH,
    (13) -S-(C1-C5 알킬렌)-OH,
    (14) -SCF3,
    (15) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
    (16)
    Figure pat00188

    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, F, G 및 H는 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R11은 -CH2-, -C(H)(OH)- 및 -C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (15)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 표 4로부터 선택되는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00189

    Figure pat00190

    Figure pat00191

    Figure pat00192

    Figure pat00193

    Figure pat00194
  11. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00195

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00196

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00197

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00198

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00199

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제10항에 있어서, 화학식
    Figure pat00200

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, Y가, 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환, 오치환 또는 육치환된
    Figure pat00201

    인, 화합물.
  18. 제7항에 있어서, 화학식 III를 갖는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure pat00202

    상기 화학식 III에서,
    A는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
    (4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시 및
    (5) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    C는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
    (4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시 및
    (5) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    D는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬,
    (4) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시,
    (5) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
    (6) 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    E는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알케닐,
    (5) C1-C5 알콕시,
    (6) 시아노,
    (7) -(C1-C5 알킬렌)-C(CF3)2(H),
    (8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
    (9) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (10)
    Figure pat00203

    (11)
    Figure pat00204

    (12)
    Figure pat00205
    , 및
    (13)
    Figure pat00206

    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (5), (7), (8) 및 (9)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    상기 (10), (11), (12) 및 (13)은 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  19. 제1항에 있어서, 다음 표 5로부터 선택되는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00207

    Figure pat00208

    Figure pat00209

    Figure pat00210
  20. 제19항에 있어서, 화학식
    Figure pat00211

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서, Y가, 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된
    Figure pat00212

    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제7항에 있어서, 다음 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00213

    상기 화학식들에서,
    A는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) 시아노,
    (6) C1-C5-시아노,
    (7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
    (8) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
    (9) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (6), (7), (8) 및 (9)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  23. 제1항에 있어서, 다음 표 6으로부터 선택되는 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00214

    Figure pat00215
  24. 제23항에 있어서, 화학식
    Figure pat00216

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서, Y가, 제1항에 기재된 바와 같이 임의로 일치환 또는 이치환된
    Figure pat00217

    인, 화합물.
  26. 제7항에 있어서, 다음 화학식의 화합물, 이들의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 상기 입체이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00218

    상기 화학식들에서,
    A는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시 및
    (5) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4) 및 (5)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    B는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3 및
    (6) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (5) 및 (6)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pat00219

    인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  28. (3S,4R)-N-({3-브로모-4-메틸-5-[3-(메틸옥시)프로필]페닐}메틸)-N-사이클로프로필-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)-3-피페리딘카복스아미드 하이드로클로라이드의 결정성 형태 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 수화물.
  29. 제28항에 있어서, 13C-SSNMR에 의해, ppm(part per million)으로 나타낸 화학적 이동: 120.1, 31.2, 17.1, 43.5, 41.6, 29.4, 58.5, 71.4, 28.7, 42.5, 138.3 및 143.6을 갖는 것으로 확인된, 결정성 형태 I.
  30. 제28항에 있어서, 도 2의 고체 상태 13C-SSNMR CPMAS 핵 자기 공명 스페트럼에 의해 확인된, 결정성 형태 I.
  31. 제28항에 있어서, 도 3의 열중량 분석 곡선에 의해 확인된, 결정성 형태 I.
  32. 제28항에 있어서, 도 4의 시차 주사 열량 곡선에 의해 확인된, 결정성 형태 I.
  33. 제28항에 있어서, X선 분말 회절에 의해 다음의 d-스페이싱(spacing): 10.59, 7.04, 4.24, 4.22, 3.88, 3.58, 3.51, 3.31 및 3.08에 상응하는 반사(reflection)를 갖는 것으로 확인된, 결정성 형태 I.
  34. 제28항에 있어서, 도 5의 X선 회절 패턴에 의해 확인된, 결정성 형태 I.
  35. (1) 화학식 a의 화합물 또는 이들의 염을 용매의 존재하에 화학식 b의 화합물 또는 이들의 염에 커플링시켜 화학식 c의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계 및
    (2) Boc를 제거하여 화학식 c의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure pat00220

    화학식 a
    Figure pat00221

    화학식 b
    Figure pat00222

    화학식 c
    Figure pat00223

    상기 화학식들에서,
    R1은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고,
    R2 및 R3은 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 알킬, 알콕시 및 -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-3-CH3은 할로겐, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    X는 수소, -OH 및 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    (Z)n1은 C1-C2 알킬렌이고,
    A는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시 및
    (5) -S-(CH2)0-3-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3) 및 (4)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    B는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) -OH,
    (6) -CF3,
    (7) -C(=O)-CH3,
    (8) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (9) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (10) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OH 및
    (11) -O-(C1-C5 알킬렌)-C(CH3)2-C(=O)OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (8), (9), (10) 및 (11)은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    C는 (1) 수소,
    (2) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬 및
    (3) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    D는 (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-C5 알킬,
    (4) C1-C5 알콕시,
    (5) C1-C5-시아노,
    (6) C2-C5 알케닐렌-O-(CH2)0-2-CH3,
    (7) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (8) -(C1-C5 알킬렌)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
    (9) -(C1-C5 알킬렌)-O-CHF2,
    (10) -(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (11) -O-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3,
    (12) -(C1-C5 알킬렌)-OH,
    (13) -S-(C1-C5 알킬렌)-OH,
    (14) -SCF3 및
    (15) -N(H)-(C1-C5 알킬렌)-O-(CH2)0-2-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) 및 (15)는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  36. 제35항에 있어서, 상기 용매가 DMF, 옥살릴 클로라이드 및 iPr2Net로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 단계(2)가 HCl, IPA 및 MTBE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 수행되는, 방법.
  38. (1) Boc 그룹을 갖는 화학식 a의 화합물 및 화학식 b의 화합물을 DMF, 옥살릴 클로라이드 및 iPr2NEt의 존재하에 커플링시켜 화학식 c의 화합물을 형성시키는 단계 및
    (2) 형성된 화합물을 HCl, IPA 및 MTBE의 존재하에 Boc 그룹의 제거에 의해 탈보호시키는 단계를 포함하는, 다음 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure pat00224

    화학식 a
    Figure pat00225

    화학식 b
    Figure pat00226

    화학식 c
    Figure pat00227
  39. 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신장 기능부전, 신장 허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근증, 사구체신염, 신장 산통; 신장병증, 혈관병증 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증; 녹내장, 안구내 압력 상승, 죽상동맥경화증, 혈관형성후 재협착증; 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증; 발기 부전, 고알도스테론혈증, 폐 섬유증, 경피증, 불안, 인지 장애, 면역억제제를 사용한 치료의 합병증 및 레닌-안지오텐신 시스템과 관련되는 것으로 공지된 기타 질환에 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  41. 약제학적 활성 양의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 고혈압, 신장 기능부전, 신장 허혈, 신부전, 신장 섬유증, 심부전, 심장비대, 심장 섬유증, 심근 허혈, 심근증, 사구체신염, 신장 산통; 신장병증, 혈관병증 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증; 녹내장, 안구내 압력 상승, 죽상동맥경화증, 혈관형성후 재협착증; 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증; 발기 부전, 고알도스테론혈증, 폐 섬유증, 경피증, 불안, 인지 장애, 면역억제제를 사용한 치료의 합병증 및 레닌-안지오텐신 시스템과 관련되는 것으로 공지된 타 질환에 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010012848A (es) 2008-06-03 2011-03-01 Intermune Inc Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos.
AU2009326797B2 (en) * 2008-12-10 2012-12-13 Merck Canada Inc. 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
TWI622573B (zh) * 2010-11-05 2018-05-01 拜耳知識產權公司 藉由亞胺氫化製備經取代ｎ－（苄基）環丙胺之方法
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
CN107602381B (zh) * 2017-09-11 2021-03-16 陕西莱特光电材料股份有限公司 一种萘甲酸酯类衍生物及其制备方法
CN108033876A (zh) * 2017-12-20 2018-05-15 江汉大学 一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法
EP3887357A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Basf Se Pesticidal compounds
EP4143167B1 (en) 2020-04-28 2024-05-15 Basf Se Pesticidal compounds

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380758A (en) 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
CN1256326C (zh) 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
US5994294A (en) 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
WO1998019672A1 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
ES2372931T3 (es) 2002-04-29 2012-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7-aril-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-eno y su uso como inhibidores de la renina en el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares o renales.
BR0312000A (pt) 2002-06-27 2005-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, uso dos compostos
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
CA2521951A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
DE602004010385D1 (de) 2003-04-29 2008-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,4-disubstituierte 1,2,3,4-tetrahydropyridinderivate
US20060235044A1 (en) 2003-04-30 2006-10-19 Olivier Bezencon Azabicyclononene derivatives
RU2005137155A (ru) 2003-04-30 2006-03-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Производные 9-азабицикло [3.3.1] нон-6-ена с гетероатомом на позиции 3 как ингибиторы ренина
CA2521957A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tropane derivatives and their use as ace inhibitors
CA2521898A1 (en) 2003-05-02 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene derivatives
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CA2540543A1 (en) 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
JP2007508262A (ja) 2003-10-13 2007-04-05 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規ジアザビシクロノネン誘導体およびその使用
CN1930170A (zh) 2003-10-23 2007-03-14 埃科特莱茵药品有限公司 二氮杂二环壬烯及四氢吡啶衍生物用作肾素抑制剂
CN1890240A (zh) 2003-12-05 2007-01-03 埃科特莱茵药品有限公司 二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途
CN1890239A (zh) 2003-12-05 2007-01-03 埃科特莱茵药品有限公司 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
WO2006021403A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononene derivatives
WO2006021401A2 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicylononene derivatives
WO2006021399A2 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azabicyclononene derivatives as renin inhibitors
WO2006058546A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel lactame derivatives as renin inhibitors
AR052263A1 (es) 2004-12-08 2007-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivado de diazabiciclononeno
WO2006063610A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heteroaryl substituted diazabicyclononene derivatives
GB0428526D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1846407B1 (en) 2005-01-28 2011-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-{4-[2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)ethoxy]phenyl}-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene-6-carboxylic acid cyclopropyl-(2,3-dimethylbenzyl)amide as inhibitor of renin for the treatment of hypertension.
WO2006092268A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclic five-membered heteroaryl derivatives and their use as renin inhibitors
GB0504850D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
AR055756A1 (es) 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
BRPI0609534A2 (pt) 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP4297972B2 (ja) 2005-05-27 2009-07-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体
GB0511063D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2006131884A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
EP1910272A4 (en) 2005-07-22 2010-08-04 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENINE
WO2007034406A1 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidine-3-carboxylic acid amide derivatives and their use as inhibitors of renin
WO2007034445A2 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperazine derivatives as renin inhibitors for cardiovascular events and renal insufficiency
WO2007049224A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel hexahydro- or octahydro-cyclopenta[c]pyrrole derivatives
PT2420491E (pt) 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
EP1816122A3 (en) 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
EP1981847A1 (en) 2006-02-02 2008-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Secondary amines as renin inhibitors
KR20080100382A (ko) 2006-03-03 2008-11-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 저해제로서의 1차 아민
CN101395149A (zh) 2006-03-08 2009-03-25 埃科特莱茵药品有限公司 新颖胺类
EP2081927B1 (en) 2006-09-18 2011-08-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as renin inhibitors
US8076359B2 (en) * 2006-11-17 2011-12-13 Merck Canada Inc. Renin inhibitors
WO2008141462A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel case of renin inhibitors
EP2188256A4 (en) 2007-08-07 2010-12-15 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENIN
JP2011505388A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤
US20110152316A1 (en) 2008-05-22 2011-06-23 Austin Chih-Yu Chen 3,4-substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2011020193A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors

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