CN113200934B - 含苯并吗啉酮-联苯骨架化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一类具有苯并吗啉酮‑联苯骨架化合物、制备方法及其应用。其具有如下结构通式：
Figure 524227DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ此类化合物制备方法简单、可靠，总收率40%以上。初步药理实验表明，此类化合物对大鼠的离体动脉血管具有一定舒张作用，并且能在一定程度上抑制小鼠胚胎成纤维细胞（NIH‑3T3）的增殖和Ⅰ型胶原的表达,可用于抗高血压药物及抗心肌纤维化药物的开发。

Description

含苯并吗啉酮-联苯骨架化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物、制备方法及其作为降血压、抗心肌纤维化药物活性成分的应用。
技术背景
血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂(ARBs)在临床上用于控制心血管疾病已有数年，被广泛用于高血压和抗纤维化的药物治疗。在抗高血压方面，与其它类降压药相比，ARBs疗效更好且安全性更高，具有高效、高特异性、副作用少、依从性高，并且对多种器官具有保护作用的药理特性。在抗心肌纤维化(MF)方面，ARBs能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止MF的发生，与目前已上市的两种抗纤维化药物相比，较吡非尼酮具有更低的首过效应和更长的疗效，同时具有比尼达尼布更高的生物利用度和安全性。
1971年发现的第一个血管紧张素Ⅱ多肽类似物沙拉新，可竞争性抑制AT1受体，但选择性低且缺乏口服活性，这促使人们开启了非肽类血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂的研发。自1994年由默克公司和美国杜邦联合研发的第一个具有高选择性的非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦在瑞典成功上市，一大批AT1受体拮抗剂被陆续开发、进入临床研究。目前临床使用的AT1受体拮抗剂有11个，分别是氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、非马沙坦、阿齐沙坦和阿利沙坦。AT1受体拮抗剂的开发，基本都是以氯沙坦为先导化合物，对富电荷区(四氮唑)、疏水区(杂环咪唑环上的丁基链)、中间连接部分(联苯)，以及杂环咪唑环进行替换、改造。富电荷区常引基团有羧基(有替米沙坦、依普罗沙坦)、四氮唑(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦)。从目前已上市的沙坦类化合物可以看出，疏水区一般为2～5个碳原子的亲脂链，用于有效结合受体。常见的有乙基、正丙基、环丙基、正丁基、乙氧基或丁氧基等，连接正丁基的化合物最多。中间连接部分最常用联苯基团，且表现出良好的活性效果。多数AT1受体拮抗剂都含有杂环部位，在其与AT1受体的相互作用中，杂环部位可与受体形成氢键相互作用，所用杂环可为：(1)咪唑环类：厄贝沙坦、氯沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦等；(2)苯并咪唑类：坎地沙坦、替米沙坦、阿齐沙坦、CV-11194、TAK-536等；(3)嘧啶类：他索沙坦、非马沙坦、UP 243-38等；(4)三唑类：福拉沙坦、利匹沙坦、L-163,958等；以及非杂环类：缬沙坦、阿比沙坦等。
吗啉酮骨架结构广泛存在于天然产物中，常用于药物设计中的药效团，有文献报道，合成的吗啉-2-酮衍生物具有降血脂、降胆固醇及消炎的药理活性，有望发挥降压和抗心肌纤维化作用。据文献报道，当氯沙坦中的咪唑基团被哌啶-2-酮取代后，所得化合物与AT1受体具有较高的高亲和力，IC50低至20nM(Murray W V,et al.,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters.,1992,2(12):1775-1779)。如果用氧原子代替哌啶-2酮的4位碳构成吗啉酮结构，4位氧原子可作为氢键受体，增强与AT1受体的亲和力。尝试用苯并吗啉酮结构作杂环，引入沙坦类化合物的联苯活性基团，基于AT1受体拮抗剂的构效关系，进行合理修饰，设计合成新型的苯并吗啉酮-联苯衍生物，并对其体外降压和抗心肌纤维化活性进行筛选，其作为抗高血压和抗心肌纤维化药物的候选物，值得进一步研究。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的在于提供一种具有较好的抗高血压活性或抗心肌纤维化活性的新型苯并吗啉酮-联苯骨架化合物；另一目的在于提供其合成新方法及其在制备抗高血压药物和抗心肌纤维化药物方面的应用。
为实现本发明目的，本发明利用苯并吗啉酮结构连接甲基联苯基团，其中酮羰基可与受体形成氢键，在苯并吗啉酮的苯环上引入氨基甲酰基，以利于拮抗剂与AT1受体上的L3亲脂性口袋结合，进而增强化合物和AT1受体的分子间相互作用。
技术方案如下：
所述的具有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物具有如下结构通式：
Figure BDA0003070224280000031
其中，
Figure BDA0003070224280000032
可键连在苯并吗啉酮的5位、6位、7位或8位上，优选键合在苯并吗啉酮的6位、7位上。
R1为氢原子、卤素(F、Cl、Br)或选自ⅰ或ⅱ：
i)为含有1-10个碳原子的脂肪烃基或脂环烃基；或被芳环、芳杂环取代的含1～6个碳原子脂肪烃基；或被卤素、羧基、烷氧基、羟基等取代的含1～6个碳原子脂肪烃基；
ii)为芳环基、芳杂环基或取代的芳环基、取代的芳杂环基，取代基为含1～6个碳原子的脂肪烃基或脂环烃基、烷氧基、卤素(F、Cl、Br)、羧酸；以上所述杂原子为氮、氧或硫；
R2为羧基(-COOH)或四氮唑基。
优选：R1为甲基
Figure BDA0003070224280000033
乙基
Figure BDA0003070224280000034
异丙基
Figure BDA0003070224280000035
正丙基
Figure BDA0003070224280000036
丙烯酸基
Figure BDA0003070224280000037
2-羧基乙基
Figure BDA0003070224280000038
3-羧基丙基
Figure BDA0003070224280000039
三氟甲基
Figure BDA00030702242800000310
氯甲基
Figure BDA00030702242800000311
氯丁基
Figure BDA00030702242800000312
甲基取代的苯甲基
Figure BDA00030702242800000313
乙氧基取代的苯甲基
Figure BDA00030702242800000314
甲氧基取代的苯甲基
Figure BDA00030702242800000315
羟基取代的苯甲基
Figure BDA00030702242800000316
卤代苯甲基
Figure BDA00030702242800000317
甲基苯基
Figure BDA00030702242800000318
卤代苯基
Figure BDA00030702242800000319
4-吡啶基
Figure BDA00030702242800000320
X＝F、Cl、Br
R2为羧酸(-COOH)或四氮唑基
Figure BDA0003070224280000041
更优选：R1为上述基团之一，R2为羧基。
在上述优选的通式Ⅰ基础上苯并吗啉酮-联苯骨架化合物优选具有如下取代基的化合物：
表1通式Ⅰ化合物结构
Figure BDA0003070224280000042
Figure BDA0003070224280000051
本发明所述具有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物通过以下合成路线实现：以优选化合物为例。
Figure BDA0003070224280000052
其中，R2羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure BDA0003070224280000053
R3为CN，COOCH3，COOEt，COOi-Bu或
Figure BDA0003070224280000054
R1为甲基
Figure BDA0003070224280000055
乙基
Figure BDA0003070224280000056
异丙基
Figure BDA0003070224280000057
正丙基
Figure BDA0003070224280000058
丙烯酸基
Figure BDA0003070224280000059
2-羧基乙基
Figure BDA00030702242800000510
3-羧基丙基
Figure BDA00030702242800000511
三氟甲基
Figure BDA00030702242800000512
氯甲基
Figure BDA0003070224280000061
氯丁基
Figure BDA0003070224280000062
甲基取代的苯甲基
Figure BDA0003070224280000063
乙氧基取代的苯甲基
Figure BDA0003070224280000064
甲氧基取代的苯甲基
Figure BDA0003070224280000065
羟基取代的苯甲基
Figure BDA0003070224280000066
卤代苯甲基
Figure BDA0003070224280000067
甲基苯基
Figure BDA0003070224280000068
卤代苯基
Figure BDA0003070224280000069
4-吡啶基
Figure BDA00030702242800000610
X＝F、Cl、Br。
(1)通式Ⅰ化合物分别由化合物5在溶剂中，碱性条件下水解制备得到；或者由化合物5在溶剂中，酸性条件下脱保护得到；
水解所用碱选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠及氢氧化钾中的一种；水解所用溶剂是甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；脱保护所用的酸选用甲酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸或三氟乙酸酐中的一种；脱保护所用溶剂是四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或水中的一种；
(2)化合物5由化合物4在合适的有机溶剂中、碱性条件下与各种酰化试剂在合适的酰胺缩合剂催化下反应制备得到；
其中，所用的酰化试剂有酰氯、酸酐及羧酸，其中酰氯为含有一卤代或二氯代的含有8个碳以下的酰氯，优选甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯、氯乙酰氯、溴乙酰氯、2(or 3)-溴丙酰氯、2(or 3)-氯丙酰氯、2(or 3、4)-氯丁酰氯、2(or 3、4)-溴丁酰氯、2,4-二溴丁酰氯、5-氯戊酰氯、2(or 5)-溴戊酰氯等；所用的酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三氟乙酸酐、丙烯酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、顺丁烯二酸酐等；所用的羧酸为邻、间或对位取代的苯甲酸、苯乙酸等，取代基为卤素、羟基、烷氧基、硝基、氨基等，优选4-甲基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、4-乙氧基苯乙酸、4-甲氧基苯乙酸、4-硝基苯乙酸、3-氟苯乙酸、4-溴苯乙酸、2-氯苯乙酸、3-氯苯乙酸、4-氯苯乙酸、异烟酸、烟酸、丙酮酸、4-甲基苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴苯甲酸中的一种；所用的酰胺缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种或几种；所用的碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、K2CO3、Na2CO3等中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酸、乙酸中的一种或两种；
(3)化合物4由化合物3在金属还原剂存在的情况下，在合适的溶剂中还原得到；
所用的金属还原剂为铁、锌、铝、锡、锰中的一种；所用的溶剂有乙醇、乙酸、盐酸、氯化铵水溶液、水中的一种或两种混合；
(4)化合物3由化合物2与卤代联苯类化合物、缚酸剂在有机溶剂中，催化剂存在下通过亲核取代反应制备而成；
其中，所用的原料卤代联苯类化合物为4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯、2-氰基-4'-溴甲基联苯或2-三苯基四氮唑-4'-溴甲基联苯中的一种；所用的有机溶剂为乙腈、丙酮、吡啶、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、碘化亚铁中的一种；
(5)化合物2由硝基取代的2-氨基苯酚与相应的卤乙酰卤在有机溶剂中、缚酸剂、催化剂存在下环合而成；
其中，所用的卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰氯、氟乙酰氯、碘乙酰氯、氯乙酰溴或溴乙酰溴中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种；所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；反应温度优选0～80℃。
本发明优点及创新点：基于苯并吗啉酮骨架进行合理的结构修饰，设计合成了一系列以苯并吗啉酮-联苯为骨架的化合物，合成方法简单且产率较高，总收率达40％以上。对其体外降压活性和抗心肌纤维化活性进行初步筛选，结果表明，本发明提供的含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物能有效舒张血管，或者能降低心肌成纤维细胞的Ⅰ型胶原表达量，可作为进一步研究的候选化合物，对于开发新型的抗高血压药物或抗心肌纤维化药物具有重要意义。
附图说明
图1为本发明化合物Ⅰ-22处理后NIH-3T3中Ⅰ型胶原的表达含量(n＝3，
Figure BDA0003070224280000081
*P<0.05,**P<0.01compared with the control group)。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，举实施例如下：以下所述化合物的含量没有特别说明均为质量百分含量。
实施例1、化合物Ⅰ-1的制备
将2-羟基-4-硝基苯胺(0.50g,3.25mmol)，碳酸钠(1.09g,12.98mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.74g,3.25mmol)溶于20mL乙醇中，在冰浴条件下，缓慢滴加氯乙酰氯与乙醇的混合液，滴毕，继续搅拌40min。随后将反应瓶移至油浴中，回流反应2h后,TLC监测反应完全。趁热过滤除去反应体系中的固体物质，旋蒸除溶后，残留物用乙醇重结晶，减压抽滤得中间体2，紫色针状结晶，产率93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.89(dt,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),4.83(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.25,149.15,142.26,128.12,119.60,117.02,111.23,67.24.
将4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(0.50g,1.64mmol)溶解于20mL乙腈中，再加入碳酸钠(0.28g,1.97mmol)，碘化钠(0.25g,1.64mmol)回流搅拌30min，然后加入化合物2(0.32g,1.64mmol)，反应完全后，过滤除去反应体系中的固体杂质，滤液浓缩后柱层析分离，得中间体联苯缩合产物3-1：淡黄色固体，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.87(m,2H),7.82(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.51(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.36–7.28(m,5H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),5.27(s,2H),4.87(s,2H),3.57(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.23,158.53,145.48,138.17,136.88,136.48,128.80,126.61,126.03,125.90,125.16,124.40,123.98,122.67,121.95,115.29,112.48,106.70,62.69,47.18,40.13.
在氮气保护下，向15mL乙醇中，加入化合物3-1(0.50g,1.20mmol)和铁粉(0.33g,5.98mmol)，氯化铵(0.32g,5.98mmol),再加入5mL水，回流搅拌2h，反应完全。反应液趁热滤出不溶物，旋蒸除去乙醇，再加入10mL水，用碳酸氢钠水溶液将PH调至8-9，有大量固体析出，抽滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶，即得所需化合物4-1，棕色针状结晶，产率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(dd,J＝17.0,8.0Hz,4H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(s,1H),6.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.89(s,2H),4.64(s,2H),3.57(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.98,165.45,144.83,141.30,139.71,136.18,136.08,131.94,131.30,130.92,129.74,129.47,128.85,127.90,126.88,117.29,109.12,101.97,67.88,52.37,44.00.
向50mL圆底烧瓶中加入化合物4-1(500mg,1.29mmol)，乙酰氯(2.58mmol)，三乙胺(2.58mmol)，1-羟基苯并三唑(547.60mg,2.58mmol)，N,N-二甲基甲酰胺15mL，室温搅拌过夜。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，依次经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，经柱层析分离，得到中间体5-1，白色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.43(t,J＝5.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.54(s,3H),1.97(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.02,168.49,164.97,141.21,140.89,139.83,135.66,135.45,134.99,131.94,131.31,130.90,129.74,128.86,127.92,127.07,116.90,114.60,107.25,67.64,52.27,44.21,24.31.
将化合物5-1溶于10mL甲醇中，然后滴加10mL 1mol/L的氢氧化钾水溶液，加热回流3小时后，反应液从浑浊状态变为澄清，TLC检测反应进行完全。减压蒸除甲醇，再加入10mL水溶解残留物，冰浴条件下将反应液pH调至5左右，析出大量白色固体，减压抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到化合物Ⅰ-1，白色固体，产率80％，熔点209-210℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.55(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,4H),7.24(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.77(s,2H),1.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.82,170.68,170.12,168.55,164.91,140.86,140.81,140.19,135.53,135.03,132.85,131.27,130.90,129.49,129.05,128.94,127.73,126.94,116.95,114.66,107.12,67.62,60.23,24.35.
实施例2、化合物Ⅰ-22的合成
按同样的方法制备中间体4-1。
向25mL圆底烧瓶中加入化合物4-1(300mg,0.77mmol)，异烟酸(0.93mmol)、三乙胺(0.93mmol)，1-羟基苯并三唑(125.32mg,0.93mmol)，15mL无水N,N-二甲基甲酰胺，常温搅拌过夜。反应终止后向体系中加入10mL水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到5-22，白色固体，产率90％。
将化合物5-22溶于10mL甲醇中，然后滴加10mL 1mol/L的氢氧化钠水溶液，加热回流3小时后，反应液从浑浊状态变为澄清，TLC检测反应进行完全。减压蒸除甲醇，再加入10mL水溶解残留物，冰浴条件下将反应液pH调至5左右，析出大量白色固体，减压抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到化合物Ⅰ-22，白色固体，产率85％，熔点253-254℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.76(d,J＝5.8Hz,2H),7.82(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.37–7.31(m,5H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.81(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.40,164.83,164.30,150.69,142.29,141.81,140.63,140.27,135.45,134.22,131.06,130.84,129.42,129.13,129.09,129.04,127.68,126.91,122.02,117.05,116.27,108.55,67.63,63.25.
实施例3、化合物Ⅰ-24的合成。
按相同的方法制备中间体2。
将2-三苯基四氮唑-4'-溴甲基联苯(0.91g,1.64mmol)溶解于20mL乙腈中，再加入碳酸钠(0.28g,1.97mmol)，回流搅拌30min，然后加入化合物2(0.32g,1.64mmol)，反应完全后，过滤，滤液浓缩后柱层析分离，得中间体联苯缩合产物3-2：淡黄色固体，产率82％。
向20mL乙醇：水(V:V＝3:1)混合溶剂中，加入化合物3-2(0.81g,1.20mmol)和锌粉(0.38g,5.98mmol)，氯化铵(0.32g，5.98mmol)，回流搅拌2h，反应完全。反应液趁热过滤后，旋蒸除去乙醇，再加入10mL水，用碳酸氢钠水溶液将pH调至8-9，有大量固体析出，抽滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶，即得所需化合物4-2，棕色针状结晶，产率86％。
向25mL圆底烧瓶中加入化合物4-2(492mg,0.77mmol)，对氟苯甲酸(130.30mg，0.93mmol)、三乙胺(0.93mmol)，1-羟基苯并三唑(125.32mg,0.93mmol)，15mL无水N,N-二甲基甲酰胺，常温搅拌过夜。反应终止后向体系中加入10mL水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到5-24，白色固体，产率86％。
将化合物5-24(745mg,1.00mmol)溶解在20μL盐酸和20mL二氯甲烷组成的混合溶液中，在氮气保护下室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加10mL水稀释，乙醚洗涤后，用碳酸钠溶液将水相的pH调节至8，用二氯甲烷萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩，得到终产物Ⅰ-24，白色固体，产率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(dd,J＝15.7,8.2Hz,2H),7.39–7.30(m,7H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.33(s,1H)，5.15(s,2H),4.80(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6))δ165.74,164.86,164.76,163.5,152.9,141.49,140.83,140.19,135.57,134.72,132.78,131.29,130.86,130.77,129.50,129.08,128.99,126.95,116.96,116.15,115.89,115.67,108.47,67.65,44.25.
实施例4、本发明涉及化合物Ⅰ-1～Ⅰ-28，但并不仅仅局限于这些化合物，其它化合物的合成方法可参考实施例1～3的方法进行。其中，具有代表性的化合物的核磁数据如下：
化合物I-1:
4'-((7-acetamido-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率80％，熔点209-210℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.71(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.55(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,4H),7.24(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.77(s,2H),1.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.82,170.68,170.12,168.55,164.91,140.86,140.81,140.19,135.53,135.03,132.85,131.27,130.90,129.49,129.05,128.94,127.73,126.94,116.95,114.66,107.12,67.62,60.23,24.35.
化合物I-2:
4'-((3-oxo-7-propionamido-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率81％，熔点141-142℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.32(t,J＝6.9Hz,2H),7.25(t,J＝5.7Hz,5H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.61(s,2H),2.24(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.84,170.51,164.72,141.43,141.25,140.60,134.71,134.08,131.98,130.81,130.42,129.56,128.93,128.66,127.10,126.55,116.74,115.55,108.04,67.71,44.55,30.16,9.66.
化合物I-3:
4'-((7-(3-carboxypropanamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率85％，熔点224-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),9.95(s,1H),7.71(d,J＝6.7Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,4H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),2.51(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.27,170.35,170.10,164.90,140.84,140.82,140.19,135.54,135.05,132.79,131.29,130.92,129.49,129.07,128.99,127.74,126.90,117.00,114.56,106.93,67.63,60.23,31.44,29.69,29.23.
化合物I-4:
4'-((7-isobutyramido-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率70％，熔点208-209℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.81(s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.56(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.36–7.29(m,5H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.76(s,2H),3.36(s,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.46,170.09,164.90,140.82,140.15,135.58,135.22,132.76,131.31,130.92,129.51,129.06,128.99,127.74,126.88,116.96,114.74,107.09,67.64,44.21,35.35,19.96.
化合物I-6:
4'-((7-butyramido-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率74％，熔点151-152℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),9.84(s,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.35–7.30(m,4H),7.28(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(h,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.39,170.08,164.90,140.84,140.18,135.56,135.07,132.78,131.29,130.91,129.50,129.05,128.96,127.74,126.93,116.95,114.69,107.11,67.64,60.22,38.73,18.98,14.08.
化合物I-7:
4'-((7-(4-carboxybutanamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率67％，熔点138-139℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.30(m,5H),7.26(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.76(s,2H),2.27(dt,J＝19.2,7.3Hz,4H),1.77(p,J＝7.3Hz,2H).
化合物I-8:
4'-((3-oxo-7-(2,2,2-trifluoroacetamido)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率89％，熔点177-178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),11.24(s,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.30(m,4H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.83(s,2H).
化合物I-11:
4'-((3-oxo-7-(2-(p-tolyl)acetamido)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率83％，熔点127-128℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝6.6Hz,1H),7.45(s,2H),7.39–7.23(m,6H),7.14(dd,J＝30.6,6.9Hz,4H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.77(s,2H),3.53(s,2H),2.25(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.11,169.55,164.88,141.00,140.83,140.16,136.00,135.54,134.95,133.28,132.77,131.31,130.92,129.40,129.31,129.07,129.00,127.75,126.92,117.02,114.75,107.17,67.62,56.51,43.30,21.10.
化合物I-12:
4'-((7-(2-(4-ethoxyphenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率87％，熔点122-123℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,4H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.50(s,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.10,169.74,164.88,157.72,140.98,140.83,140.16,135.53,134.98,132.77,131.30,130.92,130.53,129.51,129.07,129.00,128.12,127.75,126.90,117.02,114.73,114.65,107.14,67.62,63.35,44.21,42.81,40.58,15.12.
化合物I-13:
4'-((7-(2-(4-methoxyphenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率80％，熔点131-132℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,6.3Hz,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(s,4H),7.26(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.76(s,2H),3.70(s,3H),3.50(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.10,169.73,164.89,158.46,140.98,140.82,140.15,135.53,134.97,132.76,131.31,130.92,130.54,129.51,129.07,129.00,128.24,127.75,126.90,117.02,114.73,114.17,107.13,67.62,55.46,44.21,42.79.
化合物I-15:
4'-((7-(2-(3-fluorophenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率77％，熔点128-129℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.38–7.33(m,2H),7.31(s,4H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.63(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.09,168.81,164.88,163.69,161.28,141.10,140.83,140.17,135.51,134.79,132.76,131.31,130.91,129.52,129.07,127.75,126.87,125.78,117.06,116.53,116.32,114.82,113.92,113.71,107.20,67.62,44.20,43.12.
化合物I-16:
4'-((7-(2-(2-chlorophenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率89％，熔点138-139℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.21(s,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.47–7.25(m,12H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.79(s,2H).
化合物I-17:
4'-((7-(2-(3-chlorophenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率85％，熔点177-178℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.16(s,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,6H),7.28–7.24(m,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.62(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.09,168.79,164.88,141.11,140.84,140.17,138.74,135.51,134.77,133.26,132.74,131.31,130.92,130.57,129.52,129.07,129.04,128.41,127.76,127.00,126.88,117.07,114.81,107.20,67.62,44.20,42.99,40.58,40.37,40.16,39.95,39.75,39.54,39.33.
化合物I-18:
4'-((7-(2-(4-bromophenyl)acetamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率76％，熔点152-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.72(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.47–7.41(m,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,4H),7.26(dd,J＝8.5,3.4Hz,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H),3.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.12,168.96,164.89,141.08,140.82,140.16,135.76,135.51,134.81,132.73,131.89,131.59,131.34,130.92,129.53,129.07,128.99,127.76,126.90,120.22,117.06,114.82,107.20,67.61,44.19,42.84.
化合物I-19:
4'-((7-(4-fluorobenzamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率88％，熔点236-237℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.25(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(dd,J＝15.7,8.2Hz,2H),7.39–7.30(m,7H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.80(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.11,165.74,164.86,164.76,163.27,141.49,140.83,140.19,135.57,134.72,132.78,131.29,130.86,130.77,129.50,129.08,128.99,126.95,116.96,116.15,115.89,115.67,108.47,67.65,44.25.
化合物I-20:
4'-((7-(4-chlorobenzamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率90％，熔点262-263℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),10.30(s,1H),7.94(d,J＝6.5Hz,2H),7.70(d,J＝6.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s,2H),7.35(s,5H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.80(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.08,164.84,164.75,141.56,140.84,140.19,136.84,135.57,134.61,133.99,132.76,131.29,130.92,130.04,129.50,129.08,129.00,128.91,127.73,126.95,116.97,116.19,108.49,67.66,44.26.
化合物I-21:
4'-((7-(4-methylbenzamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率81％，熔点263-264℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.72–7.67(m,2H),7.54(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.38–7.34(m,3H),7.31(dd,J＝8.4,2.3Hz,4H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.79(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.10,165.70,164.87,142.05,141.35,140.84,140.18,135.60,134.91,132.74,132.36,131.30,130.92,129.48,129.35,129.06,128.92,128.12,127.73,126.98,116.91,116.11,108.45,67.66,44.21,21.46.
化合物I-22:
4'-((7-(isonicotinamido)-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid.白色固体，产率86％，熔点253-254℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.76(d,J＝5.8Hz,2H),7.82(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.37–7.31(m,5H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),4.81(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.40,164.83,164.30,150.69,142.29,141.81,140.63,140.27,135.45,134.22,131.06,130.84,129.42,129.13,129.09,129.04,127.68,126.91,122.02,117.05,116.27,108.55,67.63,63.25.
实施例5、通式Ⅰ所示化合物体外抗血压活性测定
首先按照一定的配比配制Kreb-Henseleit(KH)液，现用现配，使用前预先通入混合气(95％O2，5％CO2)3min。将雄性SD大鼠(200-300g)颈椎脱臼迅速处死，剥离出胸主动脉，去除周围脂肪和结缔组织后将血管环剪成4-5mm宽。连接好实验装置后，将血管环缓慢悬挂到通有混合气的KH液中，调节基础张力1.0g，并在37℃下平衡1-1.5h，期间每10min更换一次KH液。然后将血管环暴露于60mM KCl中，以激发血管环的舒缩活性，达到峰值稳定后，用新鲜的KH液反复洗脱血管环并重新平衡至基础张力1.0g。然后依次加入1×10-9、5×10-9、1×10-8、5×10-8、1×10-7、5×10-7、1×10-6、5×10-6、1×10-5mol/L的Ang II，直至达到最大收缩效应，张力最大值记为100％，得到Ang II的第一条量效曲线。结果显示，Ang II的浓度为1×10-7mol/L达到最大效应。再次用KH液冲洗血管环多次，直至张力值恢复到基础张力，加单剂量待测化合物(1×10-6mol/L)，温孵30min，以Ang II(1×10-7mol/L)引起血管收缩，记录血管环收缩张力值。
数据处理方法：我们记录加化合物孵育后Ang II(10-7mol/L)诱发血管的收缩张力值(T1)，未加化合物时Ang II(10-7mol/L)诱发的血管张力值为(T0)，化合物对10-7mol/LAng II引起收缩的抑制率可用以下公式计算：
抑制率＝(T0-T1)/(T0-1)×100％
表2化合物(1×10-6M)对Ang II(1×10-7M)引起收缩的抑制率
Figure BDA0003070224280000191
抑制率测定实验结果表明：化合物Ⅰ-7、Ⅰ-14、Ⅰ-25(1×10-6M)对Ang II(1×10-7M)引起收缩的体外抑制率达60％以上，具有一定的血管舒张潜力，可作为进一步修饰的先导化合物。
实施例6、通式Ⅰ所示化合物体外抗心肌纤维化活性测定
(1)首先以替米沙坦为阳性对照，使用MTT法测定计算单一浓度50μM的替米沙坦和目标化合物对NIH-3T3细胞增殖的抑制情况，然后对抑制率85％的化合物Ⅰ-22的IC50值进行测定。
表3化合物(50μM)对NIH-3T3细胞的抑制率
Figure BDA0003070224280000201
细胞抑制率实验结果显示：化合物Ⅰ-22、Ⅰ-23、Ⅰ-24、Ⅰ-27(50μM)对NIH-3T3细胞的体外抑制率达70％以上，具有抗心肌纤维化的潜力，其中，化合物Ⅰ-22的抑制率最高，IC50值为8.23±1.91μM，对NIH-3T3细胞的体外抗增殖活性明显高于替米沙坦(IC50＝16.18±3.4μM)
(2)分别用含化合物Ⅰ-22(20、10、1、0.1、0μM)的培养基培养NIH-3T3细胞48h。将细胞破碎后提取总蛋白，BCA定量法测定蛋白含量，聚丙烯酰胺凝胶制备完成后进行上样和电泳，根据蛋白marker观察所需分子量蛋白完全分开后停止电泳，将凝胶取出后，通过一系列的转膜、封闭、一抗孵育、二抗孵育、洗二抗、曝光以及用Image J软件对条带进行灰度分析，测定NIH-3T3细胞中Ⅰ型胶原的表达含量。
实验结果表明：Ⅰ-22(20、10、1、0.1μM)均可以抑制NIH-3T3细胞Ⅰ型胶原的表达。初步证明化合物Ⅰ-22具有潜在的体外抑制心肌纤维化发展的作用，可作为抗心肌纤维化的候选药物。

Claims (6)

1.含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ所示结构:
Figure FDA0003604674060000011
其中，
R1选自甲基
Figure FDA0003604674060000012
乙基
Figure FDA0003604674060000013
异丙基
Figure FDA0003604674060000014
正丙基
Figure FDA0003604674060000015
丙烯酸基
Figure FDA0003604674060000016
2-羧基乙基
Figure FDA0003604674060000017
3-羧基丙基
Figure FDA0003604674060000018
三氟甲基
Figure FDA0003604674060000019
氯甲基
Figure FDA00036046740600000110
氯丁基
Figure FDA00036046740600000111
甲基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000112
乙氧基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000113
甲氧基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000114
羟基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000115
卤代苯甲基
Figure FDA00036046740600000116
甲基取代的苯基
Figure FDA00036046740600000117
卤代苯基
Figure FDA00036046740600000118
4-吡啶基
Figure FDA00036046740600000119
R2为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure FDA00036046740600000120
X＝F、Cl、Br。
2.如权利要求1所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA00036046740600000121
Figure FDA0003604674060000021
3.如权利要求1所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物，其特征在于，R1为3-羧基丙基
Figure FDA0003604674060000022
4-羟基苯甲基
Figure FDA0003604674060000023
4-吡啶基
Figure FDA0003604674060000024
4-氟苯基；R2为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure FDA0003604674060000025
4.制备权利要求1-3任一所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物的方法，其特征在于，通过以下合成路线实现：
Figure FDA0003604674060000031
其中，R2为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure FDA0003604674060000032
R3为CN，COOCH3，COOEt，COOi-Bu或
Figure FDA0003604674060000033
R1选自甲基
Figure FDA0003604674060000034
乙基
Figure FDA0003604674060000035
异丙基
Figure FDA0003604674060000036
正丙基
Figure FDA0003604674060000037
丙烯酸基
Figure FDA0003604674060000038
2-羧基乙基
Figure FDA0003604674060000039
3-羧基丙基
Figure FDA00036046740600000310
三氟甲基
Figure FDA00036046740600000311
氯甲基
Figure FDA00036046740600000312
氯丁基
Figure FDA00036046740600000313
甲基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000314
乙氧基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000315
甲氧基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000316
羟基取代的苯甲基
Figure FDA00036046740600000317
卤代苯甲基
Figure FDA00036046740600000318
甲基取代的苯基
Figure FDA00036046740600000319
卤代苯基
Figure FDA00036046740600000320
4-吡啶基
Figure FDA00036046740600000321
X＝F、Cl、Br；
(1)有机溶剂中，化合物2由硝基取代的2-氨基-苯酚与卤乙酰卤在缚酸剂存在下,经催化剂环合而成；
其中，所用的卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰氯、氟乙酰氯、碘乙酰氯、氯乙酰溴或溴乙酰溴中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种；所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；
(2)化合物3由化合物2与卤代联苯类化合物、缚酸剂在有机溶剂中，催化剂存在下，通过亲核取代反应制备而成；
其中，所用的卤代联苯类化合物为4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯、2-氰基-4'-溴甲基联苯或2-三苯基四氮唑-4'-溴甲基联苯中的一种；所用的有机溶剂为乙腈、丙酮、吡啶、硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种；所用的催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、碘化亚铁中的一种；
(3)化合物4由化合物3在金属还原剂存在的情况下，在溶剂中还原得到；
所用的金属还原剂为铁、锌、铝、锡、锰中的一种；所用的溶剂为乙醇、乙酸、盐酸、氯化铵水溶液、水中的一种或两种混合；
(4)化合物5由化合物4在有机溶剂中、碱性条件下，在酰胺缩合剂催化下与酰化试剂反应制备得到；
其中，所用的酰化试剂为酰氯、酸酐或羧酸；所用的酰胺缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种或几种；所用的碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、K2CO3、Na2CO3中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酸、乙酸中的一种或两种；
(5)在溶剂中，由化合物5在碱性条件下水解制备得到含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物I；或者由化合物5在酸性条件下脱保护得到含有苯并吗啉酮-联苯骨架的化合物I；
水解所用碱选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；水解所用溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；脱保护所用的酸选用甲酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸和三氟乙酸酐中的一种；脱保护所用溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或水中的一种。
5.如权利要求4所述的制备含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物的方法，其特征在于，步骤(4)所述酰氯为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、氯乙酰氯、溴乙酰氯、2-溴丙酰氯、3-溴丙酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯丙酰氯、2-氯丁酰氯、3-氯丁酰氯、4-氯丁酰氯、2-溴丁酰氯、3-溴丁酰氯、4-溴丁酰氯、2,4-二溴丁酰氯、5-氯戊酰氯、2-溴戊酰氯、5-溴戊酰氯；所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、三氟乙酸酐、丙烯酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐或顺丁烯二酸酐；所述羧酸选自4-甲基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、4-乙氧基苯乙酸、4-甲氧基苯乙酸、4-硝基苯乙酸、3-氟苯乙酸、4-溴苯乙酸、2-氯苯乙酸、3-氯苯乙酸、4-氯苯乙酸、异烟酸、烟酸、丙酮酸、4-甲基苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴苯甲酸中的一种。
6.如权利要求1～3任一所述的含有苯并吗啉酮-联苯骨架化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分，用于制备治疗高血压或心肌纤维化药物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125621A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Novartis Ag Substituted piperidines as renin inhibitors
CN110156761A (zh) * 2019-06-18 2019-08-23 郑州大学 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用
CN111377911A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏恩华药业股份有限公司 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2967674B1 (fr) * 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125621A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Novartis Ag Substituted piperidines as renin inhibitors
CN111377911A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏恩华药业股份有限公司 一种吗啉苯甲酰胺类化合物及其应用
CN110156761A (zh) * 2019-06-18 2019-08-23 郑州大学 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Russell F. Graceffa et al..Sulfonamides as Selective NaV1.7 Inhibitors: Optimizing Potency,Pharmacokinetics, and Metabolic Properties to Obtain Atropisomeric Quinolinone (AM-0466) that Affords Robust in Vivo Activity.《J. Med. Chem.》.2017,第60卷5990-6017. *
Steven M. Bromidge et al..8-[2-(4-Aryl-1-piperazinyl)ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ones: Dual-acting 5-HT1 receptor antagonists and serotonin reuptake inhibitors—Part II.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2009,第19卷 *
丘秀玉 等.新型喹唑啉酮化合物 SC-6 对自发性高血压大鼠的降压作用及其机制.《中南药学》.2019,第17卷(第6期),855-859. *
安义平.新型AT1受体拮抗剂的设计、合成及活性评价.《中国学位论文全文数据库》.2021, *

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