CH628324A5

CH628324A5 - Procede de preparation de pseudopeptides utiles comme medicaments.

Info

Publication number: CH628324A5
Application number: CH1515777A
Authority: CH
Inventors: Richard Rips; Elisabeth Morier
Original assignee: Inst Nat Sante Rech Med
Priority date: 1976-12-10
Filing date: 1977-12-09
Publication date: 1982-02-26
Also published as: FR2373517A1; FR2373517B1; GB1592552A; DE2755036A1; US4297346A

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de pseudopeptides utiles comme médicaments.

Bien que l'on puisse considérer que la première synthèse peptidique date de 1901, il a fallu attendre les années cinquante pour que Vincent du Vigneaud et son équipe obtiennent par synthèse des peptides sécrétés par la posthypophyse, dont le rôle avait été soupçonné depuis 1924. D'abord utilisée comme preuve de structure de produits naturels par quelques laboratoires spécialisés, la synthèse peptidique s'est ensuite étendue à la recherche d'antihormones, puis s'est généralisée pour atteindre le stade actuel où, par exemple, des peptides ayant peu de rapport avec des neurohormones sont soumis à des études pharmacologiques de psychotropes.

Il semble que ce soit surtout après la description des activités sur le système nerveux central de tripeptides d'accès facile, tels que la TRH antidépressive ou le MIF antiparkinsonien, que soit née une vague de synthèses par permutation d'acides aminés naturels ayant conduit à un nombre très élevé, de brevets décrivant des propriétés thérapeutiques.

La présente invention repose sur une autre constatation. En chimie thérapeutique, la notion de récepteur est utilisée, depuis le début du siècle, dans le cadre de l'hypothèse clef-serrure de Ehrlich; sa représentation était celle d'un négatif d'une structure d'efficacité thérapeutique connue, et son usage était la définition des limites stériques et parfois électroniques de variations structurales possibles pour obtenir une même activité pharmacologique avec une molécule différente de son modèle.

Les résultats obtenus en biologie et en pharmacologie moléculaire concernant, entre autres, les récepteurs des stéroïdes et de l'acétyl-choline conduisent à penser que la plupart des récepteurs sont des macromolécules dans lesquelles le médicament n'occupe qu'une faible partie de l'ensemble. Il est vraisemblable que ces macromolécules peuvent en outre se déformer sous diverses influences, dont celle de l'occupation de certains de leurs sites par des molécules médicamenteuses. Il est vraisemblable qu'une partie au moins des récepteurs est protéique. Ce qui donne à penser que les possibilités de correspondance médicament-récepteur seront plus grandes avec un peptide qu'avec une autre molécule active.

Le procédé selon l'invention est caractérisé dans la revendication 1 précédente.

Dans la présente description, on entend désigner par pseudopeptide un composé chimique constitué par au moins un radical peptidique relié par une liaison peptide à au moins un radical correspondant à une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active.

Dans la définition précédente, on entend essentiellement désigner par radical correspondant à une molécule thérapeutiquement active un radical de formule:

R-C- R-N-II ou |

O R'

(A) (B)

la molécule thérapeutiquement active étant RCOOH ou RNHR', et par radical correspondant à un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active un radical A ou B où la molécule thérapeutiquement active a la formule RH ou R-substitué à la place de l'hydrogène, un ester de l'acide

R-C-OH,

II

0

un amide de RCOOH ou de RNHR', ou une amine secondaire ou tertiaire

R-N-R"

1

R'

selon que R' est l'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène.

Les pseudopeptides comme définis précédemment peuvent être obtenus sous forme de sel, d'ester ou d'amide, en particulier les sel, ester, et amide pharmaceutiquement acceptables, par des méthodes connues.

Les mêmes pseudopeptides portant des fonctions protégées sont aussi facilement obtenables. C'est pourquoi dans le texte il faudra comprendre, lorsque l'on parlera de pseudopeptides, que ce terme regroupe également les différents dérivés mentionnés précédemment.

Les pseudopeptides selon la présente invention permettent, grâce à la présence d'une fraction peptidique, d'améliorer l'action de la molécule active en augmentant la probabilité pour cette molécule d'atteindre le récepteur protéique correspondant et/ou en augmentant la probabilité pour que ladite molécule active sous forme de pseudopeptide puisse franchir certaines barrières biologiques que normalement elle ne peut traverser sous forme de molécule libre.

Dans le présent texte, on entend par peptide essentiellement un enchaînement des acides aminés courants dérivant des protéines, plus la proline et l'hydroxyproline, et éventuellement les formes cycliques de ces aminoacides, lorsqu'elles peuvent exister, comme pour l'acide glutamique.

La présente invention concerne plus particulièrement la préparation des pseudopeptides dans lesquels les radicaux peptidiques proviennent de peptides ayant une action sur le système nerveux, c'est-à-dire des neuropeptides présentant de préférence moins de 12 séquences d'acides aminés, par exemple les neuropeptides: TRH: pGlu-His-Pro-NH2 MIF: Pro-Leu-Gly-NH2 et les encéphalines:

Tyr-GIy-Gly-Phe-Met-OH Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH.

Bien que, pour des problèmes de synthèse et de coût de la préparation, on préfère utiliser des radicaux peptidiques à chaîne courte, il n'est pas exclu d'utiliser des radicaux peptidiques provenant de peptides tels que l'endorphine:

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH contenant 16 séquences d'acides aminés.

Le radical provenant de peptides, en particulier de neuropeptides, peut provenir du neuropeptide lui-même par enlèvement de l'hydrogène d'une fonction aminée teiminale, ou NH2 d'une fonction amide,. ou de OH d'une fonction acide terminale, mais peut provenir de la .même façon d'un dérivé du neuropeptide, c'est-à-dire d'un composé ayant le même enchaînement d'acides aminés que le neuropeptide mais sans une ou plusieurs des séquences terminales.

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Ainsi, le radical peptidique pourra être pGlu-His provenant du TRH de formule:

(Ar

OC»

I

NH - CH

- CH.

0

2

i

H

Pro-Leu provenant du MIF de formule:

0

II

C - NH - CH - CH.

CH

H ~N

v_

I

c-

II

0

/

[

\

CH

CH-

Tyr-Gly-Gly provenant des encéphalines de formule:

- CH

C

II

NHo 0

- NH -

R,

CH2 - CH - NH -R*

CH0 - C - NH - CH~ - C ~

2 h 2 il

0 0

Le radical peptidique des pseudopeptides comprendra au moins deux séquences d'acides aminés.

Parmi les molécules actives, on choisira de préférence des molécules à effet central ou périphérique agissant par un mécanisme central, c'est-à-dire essentiellement des molécules agissant sur le système nerveux central.

Parmi ces molécules on peut citer les molécules appartenant aux classes thérapeutiques suivantes:

— analeptique

— analgésique

— anesthésique •— anorexigène

— antagoniste de la sérotonie

— antiangineux

— antiarythmique

— antiasthénique

— anticholinergique

— anticholinestérasique

— anticonvulsivant

— antiémétique

— antiépileptique

— antimigraineux

— antiparkinsonien

— antipyrétique

— antitussif

— bronchodilatateur

— contraceptif

— hypertenseur

— hypotenseur

— myorésolutif

— orexigène et plus particulièrement les molécules psychotropes.

Parmi les radicaux correspondant à une molécule thérapeutiquement active, il faut citer les radicaux de formule:

dans lesquels Ri est H ou CH3, R3 est H ou OH et R2 est H, OH, Cl, io N02 ou NH2, qui correspondent a des dérivés d'amphétamine ou de dopamine ainsi que le radical:

H2 - CH - NH2

ìh3

qui correspond à l'amino-4 amphétamine.

Parmi les pseudopeptides obtenus par la présente invention, il 20 faut citer plus particulièrement pGlu-His-Amph, utile dans le traitement de l'asthénie et de l'obésité, et pGlu-His-DA, utile dans le traitement de la maladie de Parkinson. De même, on améliore les propriétés pharmacologiques et l'action centrale des molécules actives suivantes: la phényléthylamine, les chloro-4-, amino-4-, nitro-25 4-amphétamines en les administrant sous forme de pseudopeptide comportant comme fraction peptidique le radical pGlu-His.

La phényléthylamine à action sympatbomimétique a été retrouvée dans le cerveau du rat, de la souris, du lapin et chez l'homme. Son action sur la température est biphasique, hyperthermie suivie d'une 30 hypothermie de longue durée; il en est de même pour l'activité motrice où l'effet dans le temps se complique d'une variation due aux doses. Les antidépresseurs augmentent son taux cérébral et elle a elle-même une action antagoniste de la réserpine. Chez l'homme, elle serait responsable de l'action antidépressive de la phénylalanine et de 35 son activité thérapeutique dans le traitement de la maladie de Parkinson.

L'action déplétrice des indolamines cérébrales et plus spécialement de la sérotonine de la chloro-4-amphétamine, bien que connue depuis plus de dix ans, n'est pas expliquée par sa structure. Cette 40 dernière est analogue à celle de l'amphétamine qui touche surtout les catécholamines. Des études sur des homologues ont permis d'avancer dans ce domaine des relations structure-activité. La comparaison des activités comportementales, et surtout biochimiques, des pseudopeptides préparés à partir de l'une et de l'autre de ces aminés pourrait 45 peut-être contribuer à la résolution de ce problème.

La nitro-4-amphétamine provoque une déplétion de sérotonine et une diminution de l'activité de la tryptophane hydroxylase en 4 h, qui est encore sensible deux semaines plus tard.

L'amino-4-amphétamine provoque au contraire une augmenta-50 tion du taux de sérotonine, tandis que l'activité de la tryptophane hydroxylase n'est pas modifiée de façon sensible.

De même, l'utilisation de pseudopeptides comportant comme radical peptidique pGlu-His et Pro-Leu et un radical dérivant des molécules suivantes: 55 — r(amino-3-propylidène)-5-dibenzo-(a,d)-cycloheptadiène-l,4-(radical R—NH—) permet d'obtenir un analogue de l'amitripty-line (formule R—N(CH3)2) et de la nortriptyline présentant une action antidépressive.

— la dihydro-l,3-amino-7-phényl-5-lH-benzodiazépine-(l,4)-one(2) 60 (radical R—NH—) permet d'obtenir un analogue du chlorazepam et du nitrazepam (formule R—N02) présentant une activité anxiolytique ou tranquillisante,

— la chloro-3-(amino-3-propyl)-10-phénothiazine (radical

R—NH—) permet d'obtenir un analogue de la chlorpromazine 65 (formule R—N(CH3)2) ayant une action tranquillisante.

En utilisant un pseudopeptide comportant comme radical peptidique le radical pGlu-His ou Pro-Leu ou le radical tyrosyl-glycyl-glycyle (Tyr-gly-gly) des encéphalines et un radical dérivant de

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l'amino-4-antipyrine (radical R—NH—), analogue de l'antipyrine (formule R—H), la paraêthoxyaniline (radical R—NH—) analogue de la paraphénétidine (formule RNH2), la phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine

(radical R—N—) analogue de la péthidine (formule R—N—CH3),

R' R'

on obtient des composés à activités analgésiques améliorées.

Des composés à activité antiépileptique pourront être obtenus en utilisant un pseudopeptide comportant un radical peptidique du MIF (melanocyte inhibiting factor) et des radicaux dérivant des hydantoïnes, des acides barbituriques et des oxazolidines sur lesquels auront été greffées au préalable des fonctions aminés.

Dans la préparation des pseudopeptides selon l'invention, lorsque la molécule active présente une fonction amine très basique, il peut être nécessaire de réaliser la condensation en présence de N-hydroxy-succinimide.

Bien entendu, comme cela est connu dans ce domaine, lors de la réaction destinée à former une liaison peptidique, on protégera, si cela est nécessaire, les autres fonctions non réagissantes des molécules. Les groupes protecteurs sont également connus, il s'agit par exemple, pour protéger le groupement amine, de groupes de type acyle tel que formyle, phtalyle, etc., ou des groupes de type uréthanne tel que benzyloxycarbonyle (Cbz) ou terbutyloxycarbonyle (BOC). Ces groupements peuvent ensuite être éliminés sans détruire la liaison peptide, par exemple en condition douce par un traitement acide (acide chlorhydrique), ou par traitement au bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, ou par hydrogénation, en particulier, pour éliminer des groupes protecteurs comme Cbz, ou par traitement à l'hydrazine pour éliminer le groupement phtalyle.

Pour protéger les groupements acides on utilise, par exemple, des esters, des sels ou des amides, en particulier les esters méthylique ou éthylique qui peuvent facilement régénérer la fonction acide par saponification.

Si cela est nécessaire, on peut protéger les fonctions hydroxyles des composés en réaction par estérification ou par éthérification, en particulier avec des groupes benzyle ou tétrahydropyrannyle. La fonction hydroxyle peut être ensuite régénérée par hydrogénation en présence de catalyseur.

Les abréviations utilisées dans le présent texte sont celles recommandées par IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, «J. Biol. Chem.», 241,2491 (1966) et 242, 555 (1967).

Les abréviations supplémentaires sont:

pGlu = acide pyroglutamique

DCCD = dicyclohexylcarbodiimide

DCCU = dicyclohexylurée

DMF = diméthylformamide

HONSu = N-hydroxysuccinimide

THF = tétrahydrofuranne

Et3N = triéthylamine

Cbz = benzyloxycarbonyl

Bzo = benzyloxy

Amph: amphétamine

PEA: phényléthylamine

Amph-Cl: p-chloroamphétamine

PEA-diBzO : dibenzoxy-3,4-phényléthylamine

DA: dopamine

Amph-N02: p-nitroamphétamine Amph-NH2: p-aminoamphétamine N-Pht-Amph-NH2 : N-phtaloylamino-4-amphétamine Try-NH2: tryptamine

PP: (amino-3-propyl)-10-chloro-3-phénotiazine BD: dihydro-l,3-phényl-5-amino-7-benzodiazépine-l,4-one-2 PDD : (amino-3-propylidène)-5-dibenzo[a,d]cycloheptadiène-1,4 PT: éthoxy-4/aniline

AP: diméthyl-l,5-phényl-2-amino-4-pyrazolone-3 NP : phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine.

Les exemples suivants sont destinés à illustrer la préparation de certains composés selon la présente invention, mais ne la limitent pas.

Les points de fusion sont déterminés avec un microscope à platine chauffante.

Les spectres IR sont enregistrés sur un appareil Perkin Elmer IR 457 à partir de pastilles de KBr.

Les spectres RMN sont effectués dans le DMSO-d6 sur un appareil Jeol C 60 HL (référence interne TMS); les déplacements chimiques sont exprimés en ppm.

Les chromatographies sur couche mince sont réalisées avec des plaques de Silicagel GF 254 Merck, développées dans les deux solvants suivants:

1. solvant basique CHCl3/MeOH (4/1) vapeurs de NH3 ;

2. solvant acide BuOH/AcOH/AcOET/eau 1/1/1/1 ;

3. benzène/éthanol 80/20;

3*. benzène/éthanol 50/50.

Détection UV 250 nm et iode.

Les résultats de la microanalyse sont indiqués par les symboles des éléments lorsqu'ils ne s'éloignent pas de plus de ± 0,4% de la valeur théorique.

Exemple 1:

Préparation de pGlu-His-OH

a) Ester méthylique de lapyroglutamylhistidine

9,68 g (0,04 mol) de His-OMe, 2Hcl et 4,64 g (0,04 mol) de pGlu sont mis en suspension dans 160 cm3 de MeCN, le chlorhydrate est décomposé par 11,5 cm3 (0,08 mol) de ET3N. Après addition à 0°C de 8,16 g (0,04 mol) de DCCD, le mélange est agité 24 h à température ambiante.

Le précipité formé (environ 20 g) est filtré, séché, lavé à l'eau. La plus grande partie de la dicyclohexylurée insoluble dans l'eau est essorée. La solution aqueuse est évaporée à sec, le résidu est séché et purifié sur colonne.

Colonne (0 5 cm, h = 80 cm) de 600 g de Kieselgel 60 Merck. Elution par 61 du mélange CH2Cl2-MeOH (95-5) des composés suivants: DCCU (0,04 mol), Et3N, HCl (traces), His-OMe (traces), puis par 1,51 MeOH de pGlu-His-OMe puis pGlu. Cristaux blancs: 6,5 g; IR(3310,1750,1670,1540,1275 cm-i); RMN(DMSO): S = 11 (NHim His), 8,45 (d, NH His), 7,9 (s, NH pGlu), 7,55 (s, CH 2-His), 6,85 (s, CH 4-His), 4,6 (m, CH-ocHis), 4,1 (In, CH-apGlu), 3,6 (s, OCH3), 3,0 (d, CH2 His), 2,1 (m, CH2-p et vpGlu).

b) Pyroglutamylhistidine

5,6 g (0,02 mol) de pGlu-His-OMe sont dissous dans 200 cm3 de MeOH et traités à froid pendant 2 h par 4,8 g (6 x 0,02 mol) de NaOH. La solution obtenue est acidifiée à pH 4,5 par 6 x 0,2 mol d'HCl. Après évaporation sous vide à sec à 50°C, on obtient le pGlu-His-OH qui peut être utilisé sans purification supplémentaire. Solide blanc; rendement quantitatif.

Exemple 2:

Préparation depGlu-His-Pro-OH

a) Ester méthylique de la pyroglutamylhistidylproline

A 4,95 g (0,3 mol) de Pro-Me, 2 HCl dissous dans 50 cm3 de DMF sont additionnés 4,3 cm3 (0,03 mol) Et3N. Le précipité de ET3N, HCl est éliminé par filtration. Au filtrat sont ajoutés 8 g (0,03 mol) de pGlu-His-OH préparé par le procédé de l'exemple 1 dans 150 cm3 de DMF, puis, à 0°C, 6 g (0,03 mol) de DCCD. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le précipité de DCCU est filtré, le DMF est évaporé à sec et le résidu est purifié par passage sur une colonne de gel de silice, éluant CH2Cl2/MeOH 95/5.

b) Pyroglutamylhistidylproline

L'ester obtenu en a est saponifié dans les mêmes conditions que l'ester de l'exemple la, puis le sel de Na obtenu est acidifié à pH 4,5. On obtient le pGlu-His-Pro-OH sous forme de cristaux incolores.

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Exemple 3:

Préparation de pGlu-Amph

2,7 g (0,02 mol) d'amphétamine et 2,3 g (0,02 mol) de N-hydroxysuccinimide sont additionnés à 0,02 mol d'acide pyrogluta-mique dans le DMF; à cette solution refroidie à 0°C est ajoutée une solution de 4,12 g (0,02 mol) de DCCD dans le DMF. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le précipité de DCCU est essoré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu de pGlu-Amph est recristallisé dans EtOH 95°.

Exemple 4:

Préparation de pGlu-His-Pro-Amph

On opère comme dans l'exemple 3, en remplaçant l'acide pyroglutamique par pGlu-His-Pro-OH obtenu à l'exemple 2, et, au lieu de la cristallisation, on effectue une Chromatographie sur colonne. Colonne (0 5 cm, h = 40 cm) de 300 g de Kieselgel 60 Merck, élution par 41 du mélange CH2Cl2/MeOH (95/5) des composés suivants: DCCD et ET3N, HCl (traces), N-hydroxysuccinimide (0,02 mol), puis de pGlu-His-Pro-Amph.

RMN (DMSO): S = 11 (NHim His), 8 à 8,4 (NH His, Amph), 7,7 (s, NH pGlu), 7,4 (s, CH 2-His), 7,1 (s, CH arom.), 6,8 (s, CH 4-His), 4,0 à 4,5 (CH-a His, Glu, Pro), 3,1 à 3,4 (q, CH Amph), 2,4 à 2,8 (CH2 Amph, His, Pro), 2,0 (CH2-ß et-T pGlu), 1,65 (CH2 Pro), 1,15 à 1,25 (d, CH3 Amph).

Exemple 5:

Préparation de pGlu-His- Amph

On opère comme dans l'exemple 3, en remplaçant l'acide pyroglutamique par pGlu-His-OH obtenu à l'exemple 1, et, au lieu de cristallisation, on effectue une Chromatographie sur colonne. Colonne (0 5 cm, h = 40 cm) de 300 g de Kieselgel 60 Merck, élution par 41 du mélange CH2Cl2/MeOH (95/5) des composés suivants: DCCD et Et3N, HCl (traces), N-hydroxysuccinimide (0,02 mol), puis pGlu-His-Amph.

Exemple 6:

Préparation de pGlu-His-3,4-dibenzyloxyphénylêthylamine

On condense 1 mol de pGlu-His-OH obtenu à l'exemple 1 et 1 mol de 3,4-dibenzyloxyphényléthylamine à froid en 24 h, en présence de 1 mol de N-hydroxysuccinimide et de 1 mol de dicyclohexyl-carbodiimide dans le DMF. La dicyclohexylurée formée est éliminée par filtration, le DMF est évaporé sous vide à 80° C et le résidu obtenu est purifié par passage sur une colonne de gel de silice éluée par le solvant CH2Cl2/MeOH 95/5, puis MeOH. Recristallisation dans EtOH 95°. On obtient le produit du titre sous forme de cristaux blancs, F = 238°C, RF = 0,60 (CHC13 - MeOH 4 - 1 + NH3),

Wè5= + 10

(c = 0,3 MeOH) C, H, N, O, pour C33 H35 N5 Os, Rdt = 43%. Exemple 7:

Préparation depGlu-His-dopamine

Les groupements benzyles du composé obtenu à l'exemple 6 sont éliminés par hydrogénation catalytique 4 h à température ambiante en présence de pD à 5% sur charbon. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le chlorhydrate de pGlu-His-DA est formé par addition d'éther chlorhydrique et recristallisé dans MeOH/ acétone. Poudre blanche, F = 137°C, Rf = 0,64 (BuOH/AcOH/

(c = MeOH), C, H, N, O pour C19H23 Ns Os, 2 HCl, H20. Rdt = 35%.

Exemples 8 à 17:

En opérant comme dans l'exemple 5, mais en utilisant à la place de l'amphétamine,

phényléthylamine, on obtient pGlu-His-PEA

4-chloro-Amph, on obtient pGlu-His-4-Cl-Amph

4-nitro-Amph, on obtient pGlu-His-4-nitro-Amph

4-amino-N-Pht-Amph, on obtient pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht

Try-NH2, on obtient pGlu-His-Try-NH2

PP, on obtient pGlu-His-PP

BD, on obtient pGlu-His-BD

PDP, on obtient pGlu-His-PDD

PT, on obtient pGlu-His-PT

AP, on obtient pGlu-His- AP

Exemple 18:

L'hydrogénation catalytique en présence de Pd à 5% sur C, 2 h sous une pression de 10 bars et à température ambiante, de la fonction nitro du composé pGlu-His-4-nitro-Amph conduit au composé pGlu-His-4-amino-Amph.

Exemple 19:

Préparation de pGlu-His-pNH-Amph

6 g du peptide pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht (0,013 mol) sont dissous dans 200 cm3 EtOHj et additionnés de 3,25 cm3 (0,065 mol) d'hydrazine dans 30 cm3 EtOH. Après 30 min de chauffage à reflux, il se forme un précipité de phtalhydrazide; le chauffage est poursuivi pendant 30 min. Après refroidissement, le précipité dephtalhydra-zine est filtré, le filtrat concentré, le peptide libre qui cristallise est recristallisé dans EtOH.

Exemple 20:

Préparation de Cbz-His-Amph

12,7 g (0,044 mol) de Cbz-His sont ajoutés à 6 g (0,044 mol) d'amphétamine et 5 g (0,044 mol) de N-hydroxysuccinimide dans 200 cm3 de DMF. A la solution refroidie sont ajoutés 9 g (0,044mol) de DCCD, Après 24 h le précipité de DCCU est filtré, la solution de DMF évaporée à sec, et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice éluée par le mélange toluène/10% AcOET ; le peptide obtenu par élution peut alors être recristallisé dans EtOH.

Exemple 21:

Préparation de His-Amph, 2H.Br

4,06 g de Cbz-His-Amph (0,01 mol) sont traités 1 h à froid par 15 ml d'HBr à 15% dans AoOH. Après évaporation du solvant, le peptide est dissous dans l'eau et la solution aqueuse lavée deux fois à l'éther. Puis la solution aqueuse est évaporée à sec et le peptide recristallisé dans EtOH/éther.

Exemple 22:

Préparation de benzyloxycarbonylprolylleucine

12,5 g (0,05 mol) de Cbz-Pro sont dissous dans 70 cm3 de THF et 7,5 cm3 (0,05 mol) de Et3N, puis refroidis à — 10°C. 6,8 g (0,05 mol) d'isobutylchloroformate dans 30 cm3 de THF sont ajoutés goutte à goutte, puis le mélange est agité 20 min à — 10°C. Une solution de 7,9 g (0,06 mol) de Leu et 12,6 cm3 (0,08 mol) de Et3N dans 65 cm3 d'eau sont additionnés au mélange, et la réaction se poursuit 90 min en laissant la température remonter à 20° C. Le mélange réactionnel est acidifié par HCl 6 N, le THF est éliminé sous vide et le solide obtenu est dissous dans 20 cm3 AcOH, puis précipité par 200 cm3 d'eau. Recristallisation dans CC14. On obtient le produit du titre qui présente deux points de fusion: soit 118°C, soit 136°C.

Exemples 23 à 36:

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 3 ou dans l'exemple 20, on peut obtenir à partir de Cbz-Pro-OHle composé Cbz-Pro-Amph Cbz-Gly-OH le composé Cbz-Cly-Amph Cbz-Pro-Leu-OH le composé Cbz-Pro-Leu-Amph

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Toujours avec la même méthode, en utilisant cBz-Pro-Leu-OH et différentes aminés, on obtient à partir de PEA, le composé Cbz-Pro-Leu-PEA Cl-4-Amph, le composé Cbz-Pro-Leu-Cl-4-Amph N02-4-Amph, le composé Cbz-Pro-Leu-N02-4-Amph BD, le composé Cbz-Pro-Leu-BD PDD, le composé Cbz-Pro-Leu-PDD PP, le composé Cbz-Pro-Leu-PP PT, le composé Cbz-Pro-Leu-PT AP, le composé Cbz-Pro-Leu-AP NP, le composé Cbz-Pro-Leu-NP Try-NH2, le composé Cbz-Pro-Leu-Try-NH2 diBzO-PEA, le composé Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO

Exemples 37 à 51:

On élimine le groupement carbobenzyloxy des composés suivants par dissolution du composé dans une solution 2,5N de gaz bromhy-drique dans AcOH, à raison de 0,1 mol pour 200 cm3. Après 1 h à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu est repris par l'eau; la solution aqueuse extraite à l'éther pour éliminer le bromure de benzyle est évaporée à sec et le résidu est cristallisé dans EtOH/éther.

De cette manière on obtient, à partir de Cbz-Pro-Amph, le composé Pro-Amph,HBr Cbz-Gly-Amph, le composé Gly-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph, le composé Pro-Leu-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph, le composé Pro-Leu-Gly-Amph,NHr Cbz-Pro-Leu-Gly-NH2, le composé Pro-Leu-Gly-NH2,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl, le composé Pro-Leu-Amph-Cl,HBr Cbz-Pro-Leu-PEA, le composé Pro-Leu-PEA,HBr Cbz-Pro-Leu-Amph-N02, le composé Pro-Leu-Amph-N02,HBr Cbz-Pro-Leu-BD, le composé Pro-Leu-BD,HBr Cbz-Pro-Leu-PPD, le composé Pro-Leu-PPD,HBr Cbz-Pro-Leu-PP, le composé Pro-Leu-PP,HBr Cbz-Pro-Leu-PT, le composé Pro-Leu-PT,HBr Cbz-Pro-Leu-AP, le composé Pro-Leu-AP,HBr Cbz-Pro-Leu-NP, le composé Pro-Leu-NP,HBr Cbz-Pro-Leu-Try-NH2, le composé Pro-Leu-Try-NH2,HBr

Exemples 52 et 53:

Les groupements benzyloxy des composés suivants sont éliminés par réduction catalytique en présence de Pd 5% sur charbon, sous une pression de 20 bars pendant 12 h à température ambiante. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec, puis le peptide est recristallisé.

20

Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO donne Pro-Leu-DA Cbz-Pro-Leu-Amph-pN02 donne Pro-Leu-Amph-NH2.

Exemple 54:

Synthèse de NCbz-(Bz)Tyr-Gly-Gly

4 g (0,01 mol) de NCbz-( Bz)-Tyr et 1,4 cm3 (0,01 mol) de Et3N sont dissous dans 20 cm3 THF et refroidis à — 10°C. Addition lente de 1,3 cm3 (0,01 mol) d'isobutylchloroformate et agitation 20 min. Puis addition de 1,3 g (0,01 mol) de glycylglycine et 1,4 cm3 (0,01 mol) d'Et3N dans 10 cm3 d'eau et agitation pendant l'A h en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante. Après évaporation du THF, la solution est neutralisée par HCl 2N, il se forme alors un précipité de NCbz( Bz)-Tyr-Gly-Gly qui est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans EtOH.

Exemples 55 et 56:

Synthèse de NCbz-( Bz)-Tyr-Gly-Gly-PTet NCbz-( Bz)-Tyr-Gly-Gly-AP

1,37 g (0,01 mol) de p-phénétidine ou 2,03 g (0,01 mol) d'amino-4-antipyrine et 1,15 g (0,01 mol) de N-OH-succinimide sont dissous dans 10 cm3 de DMF, additionné de 5,19 g (0,01 mol) de NCbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly dans 50 cm3 de DMF, et refroidis à 0°C. Addition de 2,06 g (0,01 mol) de DCCD et agitation pendant 24 h à température ambiante. Le précipité de DCCU est filtré, et le DMF évaporé. Le résidu obtenu est lavé à l'eau, à l'acétate d'éthyle. L'insoluble est ensuite recristallisé dans l'alcool.

Exemples 57 et 58:

Synthèse de Tyr-Gly-Gly-PTou Tyr-Gly-Gly-AP

Les groupements benzyles et carbobenzyloxy sont éliminés par réduction catalytique en présence de Pd 5% sur charbon, sous une pression de 20 bars pendant 12 h à température ambiante. Le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé à sec, puis le résidu est 35 recristallisé dans EtOH pour donner les peptides Tyr-Gly-Gly-PT ou Tyr-Gly-Gly-AP.

Les résultats expérimentaux et les schémas réactionnels suivants regroupent les principaux résultats des exemples.

40 Exemples 59 et 60:

De même, en opérant comme dans l'exemple 22, en utilisant, au lieu de Cbz-Pro, Cbz-Pro-Leu-OH, et au lieu de Leu, Gly-Amph, HBr obtenu à l'exemple 38, on obtient Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph, qui, traité par le procédé des exemples 37 à 51, conduit à Pro-Leu-Gly-« Amph.

Schèma 1

I

H

J-

DCCD NaOH COOH + NH2—CH—COOMe » pGlu-His-OMe > pGlu-His-OH

CH,

CHXN

HCl

(la)

(I)

H-N .N

pGlu-His-OH + HN

(I)

CH,

pGlu-His-Pro-OMe (lia)

NaOH HCl pGlu-His-Pro-OH

(II)

^ I II«

pGlu

I +NH2-CH-CH2-(v y) + HO—N

1 A / 0>—1

DCCD

pGlu-Amph pGlu-His-Amph

(III) (V)

DMF pGlu-His-Pro-Amph (IV)

628 324

Schéma1 (suite)

DCCD pGlu-His-PEA (XI) (R, = R2 = R3=H)

» pGlu-His-Amph-Cl (VIII) (R, = CH3, R2=Cl, R3 = H)

DMF pGlu-His-PEA-diBzo (VI) (R,=H,R2=R3=BzO)

Pd/C H2

pGlu-His-PEA-diBzo > pGlu-His-DA (VII) (R,=H, R2 = R3=OH)

(VI)

Schéma

COOH

/""n } 1

^ ch2-o-co-n

N OH-Su + DCCD HBr + Amph * Cbz-Pro-Amph * Pro-Amph, HBr

DMF

AcOH

i-Bu-chloroformate Et 3n, thf nh2-ch-cooh ch2

/CH\

ch3 ch3

(xix)

(XXI)

Cbz-Pro-Leu (XVIII)

N OH-Su + DCCD HBr + Amph * Cbz-Pro-Leu-Amph » Pro-Leu-Amph, HBr

DMF

AcOH

(XXIII)

(XXIV)

™~\-CH2-°-

N OH-Su + DCCD HBr CO - NH - CH2 - COOH + Amph * Cbz-GIy-Amph > Gly-Amph, HBr

DMF

AcOH

(XX)

(XXII)

Et,N thf

HBr

Cbz-Pro-Leu + Gly-Amph, HBr (XVIII)

——» Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph

i-Bu-chloroformate AcOH

(XXV)

Pro-Leu-Gly-Amph, HBr (XXVI)

Tableau 1

No

Noms

Formule

PM

Pf (°C)

Rdt (%)

Solvant élution

Solvant cristal

Rfl

Rf2

Microanalyse

Mg

1

pGlu-His-OCH3

c12H16N4o4

280

212

55

CH2C12 5% MeOH

EtOH

0,34

0,53

CHNO

-0,5°

c = 1, MeOH

2

pGlu-His-OH

c„h14n4o4

266

217

—

EtOH

0

0,47

—

3

pGlu-His-Pro-OCH3

C17H23N5Os

377

112

40

CH2C12 5% MeOH

—

0,38

—

-45°

c = 1, MeOH

4

pGlu-His-Pro-OH

c16h21n5o5

363

150

—

0

0,23

—

5

pGlu-Amph

Ci4H18N2O2

246

207

64

—

EtOH

0,70

CHNO

—3,5° c = 1, MeOH

6

pGlu-His-Amph c20h25n5o3

383

260

44

CH2C12 20% MeOH

EtOH

0,45

0,77

CHNO

+9,5°

c = 1, MeOH

7

pGlu-His-Pro-Amph c25h32n6o4

480

120

49

CH2C12 20% MeOH

—

0,59

—

CHNO

-49° c = 1, MeOH

8

pGlu-His-PEA

c19h23n5o3

369

252

55

CH2C12 20% MeOH

EtOH

0,43

—

CHNO

-8°

c = 1, MeOH

9

pGlu-His-Amph-Cl c20h24nso3ci

417,5

255

53

CH2C12 20% MeOH

EtOH

0,40

—

CHNOC1

-2,5°

c = 1, MeOH

10

pGlu-His-PEA-diBzO

c33h35n5o5

581

238

43

MeOH

EtOH

0,60

—

CHNO

+ 10°

c = 0,3 MeOH

11

pGlu-His-DA

cigh^nsos

2HC1H20

492

137

35

MeOH

MeOH/acétone

0

0,64

CHNOC1

+20° c = 1, MeOH

12

pGlu-His-Amph-N02

C20H24N6O5

428

290

52

CH2C12 20% MeOH

EtOH

0,44

—

CHNO

0°

c = 0,24, MeOH

13

pGlu-His-Amph-NH2

c20h26n6o3

398

230

90

—

EtOH

0,64

—

CHNO

0°

c = 1, MeOH

14

pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht c28h28n6o5

528

233

41

CH2C12 20% MeOH

EtOH AcOEt

0,50

—

CHNO

15

pGlu-His-pNH-Amph c20h26n6o3

398

1 44

44

CH2C12 50% MeOH

EtOH

0,16

CHNO

+ 17,5° c = 1, MeOH

16

pGlu-His-Try-NH2

c21h24n6o3

408

168

52

—■

EtOH

0,25

—

CHNO

-12,5°

c = 1, MeOH

17

p-Glu-His-PP, HCl

C2SH27N603S1; HCl

575

155

50

EtOH

0,53

—

CHNOC1S

0°

c = 1, MeOH

18

pGlu-His-BD, HCl c26h25n7o4,hci

535,5

212

35

CH2C12 20% MeOH

EtOH/éther

0,26

—

CHNOC1

-10°

c = 0,5, MeOH

19

pGlu-His-PDD, HCl c29h31n5o3,hci

533,5

184

50

•—

EtOH

0,53

—

CHNOC1

-8°

c = 1, MeOH

20

pGlu-His-PT

c19h23n5o4

385

148

52

CH2C12 20% MeOH

EtOH/éther

0,55

—

21

pGlu-His-AP

c22h25n7o4

451

123

44

CH2C12 20% MeOH

EtOH/éther

0,53

—

-18°

c = 1, MeOH

23

Cbz-His-Amph c23h26n4o3

406

183

45

Toi 10% AcOEt

EtOH

0,5

—

24

His-Amph

Ci5H20N4O

272

70

85

EtOH/éther

0,75

20

c = 1, MeOH

vo s

oe

<jì

628324

10

No

Noms

IRcm-i

RMN 8 en ppm

1

pGlu-His-OCH3

KBr

3310

1750

1670

1540

1275

DMSO 7,55(s, IH); 6,85(s, IH); 4,5(m, IH);

4,l(m, IH); 3,6(s, 3H); 3,0(d, 2H); 2,l(m, 4H)

2

pGlu-His-OH

KBr

3400

1670

1610

1400

3

pGlu-His-Pro-OCH3

KBr

3250

2950

1730

1670

1630

DMSO 7,5(s, IH); 6,8(s, IH); 4,2(m, 3H);

1530

1440

1260

1090

3,6(s, 3H); 3,5(m, 2H); 2,8(m, 2H); 2,0(m, 8H)

4

pGlu-His-Pro-OH

3400

3250

1680

1610

1450

—

5

pGlu-Amph

3250

1680

1660

1560

1445

1260

DMSO 7,2(s, 5H); 4,0(m, 2H); 2,7(d, 2H);

1140

750

700

500

485

370

2,0(m, 4H); l,2(d, 3H)

6

pGlu-His-Amph

3280

1665

1645

1530

1270

700

DMSO 7,9(s, IH); 7,2(s, 5H; 6,8(s, IH);

620

4,3(m, IH); 4,0(m, IH); 3,4(m, IH);

2,7(m, 4H); 2,0(m, 4H); l,0(d, 3H)

7

pGlu-His-Pro-Amph

3250

2970

2920

2780

1700

DMSO 7,4(s, IH); 7,l(s, 5H); 6,8(s, IH);

4,5(m, IH); 4,l(m, 3H); 3,2(m, 2H);

2,8(m, 2H); 2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H);

l,65(m, 4H); l,2(d, 3H)

8

pGlu-His-PEA

3300

3270

1670

1650

1560

1540

DMSO 7,4(s, IH); 7,l(s, 5H); 6,8(s, IH);

1275

700

620

4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,2(m, 2H);

2,79(m, 4H); 2,l(m, 4H)

9

pGlu-His-Amph-Cl

3280

1685

1640

1540

1530

1490

DMSO 7,5(8, IH); 7,2(s, 4H); 6,7(s, IH);

1270

1090

1015

985

800

620

4,5(m, IH); 4,0(m, IH); 3,9(m, IH);

2,8(m, 2H); 2,5(m, 2H); 2,l(m, 4H); l,0(d, 4H)

10

pGlu-His-PEA-diBzO

3290

1665

1645

1535

1275

1140

AcOD 8,7(s, IH); 7,4(s, 13H); 7,0(s, IH);

1010

700

630

5,l(s, 2H); 4,2(m, 2H); 3,3(m, 2H); 2,7(m, 4H);

2,4(m, 4H)

11

pGlu-His-DA

3380

3250

1670

1640

1520

1440

DMSO 7,4(m, 4H); 6,9(s, IH); 4,4(m, IH);

1250

1120

4,0(m, IH); 3,2(m, 2H); 2,7(m, 4H); 2,l(m, 4H)

12

pGlu-His-Amph-N02

3280

3190

2910

1665

1650

1525

DMSO 7,7(q, 4H); 7,4(s, IH); 6,7(s, IH);

1510

1340

1265

740

620

4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,8(m, IH); 2,8(m, 2H);

2,0(m, 4H); l,l(d, 3H)

13

pGIu-His-Amph-NH2

3380

3270

3050

2950

2910

1665

DMSO 7,4(s, IH); 6,5(q, 4H); 6,7(s, IH);

1630

1610

1530

1505

1260

1240

4,4(m, IH); 4,2(m, IH); 4,0(m, IH);

1120

1075

975

690

610

2,5(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,8(m, 2H); l,0(d, 3H)

14

pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht

3400

3280

1760

1690

1650

1520

DMSO 7,7(s, 5H); 7,5(s, IH); 7,l(q, 4H);

1385

1370

1260

760

6,7(s, IH); 4,5(m, 2H); 4,0(m, IH); 2,9(m, 2H);

2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,4(d, 3H)

15

pGlu-His-pHN-Amph

3260

1650

1580

1510

1260

1070

DMSO 7,3(s, IH); 7,l(q, 4H); 6,7(s, IH);

970

800

670

610

4,4(m, IH); 4,3(m, IH); 4,0(m, IH);

2,8(m, 2H); 2,4(m, 2H); 2,0(m, 4H); 0,9(d, 3H)

16

pGlu-His-Try-NH2

3320

3240

3160

3095

2880

1660

DMSO 7,5(s, IH); 7,0(m, 4H); 6,8(s, IH);

1545

1460

1430

1300

1270

1095

4,5(m, IH); 4,l(m, IH); 3,3(m, 4H);

740

620

2,8(m, 2H); 2,0(m, 4H)

17

pGlu-His-PP, HCl

3260

1660

1570

1560

1470

1250

DMSO 8,95(s, IH); 7,2(s, IH); 7,0(m, 7H);

750

630

4,5(m, 2H); 3,9(m, 2H); 3,l(m, 4H); 2,0(m, 6H)

18

pGlu-His-BD, HCl '

3250

2940

1670

1550

1500

1240

DMSO 8,8(s, IH); 7,2(s, IH); 7,4(m, 8H);

1090

1035

1020

890

835

790

4,5(m, 2H); 4,0(m, 2H); 2,9(m, 2H); 2,0(m, 4H)

750

700

19

pGlu-His-PDD, HCl

3400

3260

3100

2940

1660

1550

DMSO 8,8(s, IH); 7,l(s, IH); 7,0(m, 8H);

1490

1450

1270

1255

785

630

4,7(m, IH); 4,4(m, IH); 4,0(m, IH); 3,0(m, 6H);

2,0(m,4H)

20

pGlu-His-PT

3200

1660

1630

1500

1230

1170

DMSO 8,4(s, IH); 7,l(s, IH); 7,0(q, 4H);

1110

1040

820

620

4,6(m, IH); 4,0(m, IH); 3,9(q, 2H); 3,0(m, 2H);

2,0(m,4H);l,2(t,3H)

21

pGlu-His-AP

3400

3240

2920

1660

1490

1450

DMSO ll,7(s, IH); 8,2(s, IH); 8,l(s, IH);

1430

1310

1250

1140

1100

770

7,9(s, IH); 7,7(s, IH); 7,3(m, 4H); 6,9(s, IH);

700

•

4,6(m, IH); 4(m, IH); 3(m, 5H); 2,0(m, 7H)

22

pGlu-His-AB

—

23

Cbz-His-Amph

3340

3240

3160

2980

2650

1690

DMSO 7,45(s, IH); 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H);

1540

1520

1265

1110

1030

950

6,7(s, IH); 5,0(s, 2H); 4,2(m, IH); 4,0(m, IH);

875

760

700

2,8(m, 4H); l,0(d, 3H)

24

His-Amph

3400

1640

1520

1430

1370

1220

—

1140

1080

820

740

700

630

Tableau II

n°

Noms

Formule

PM

Pf (°c)

Rdt (%)

Solvant cristal

Rfl

Rf 3

Microanalyse m è2

25

Cbz-Pro c13h15no4

249

75

82

CC14

0,2

0,3

—

-61,5° c = 5, CH3COOH

26

Cbz-Pro-Leu c19h26n2o5

362

118

77

CC14

0,2

0,3

—

—63 ± 1 c = 5, MeOH

27

Cbz-Pro-Amph c22h26n2o3

366

92

74

cyclohexane

0,7

CHNO

-51,5±0,05 c = 2, MeOH

28

Cbz-Pro-Leu-Amph

C2sh37n304

479

135

43

cyclohexane

0,9

0,5

CHNO

-65±3 c = 0,43, MeOH

29

Cbz-Gly ciohiin!04

209

120

72

éther

—

30

Cbz-Gly-Amph

Ci9h22n203

326

90

54

EtOH

1

0,5

CHNO

-2±1

c = 1, MeoH '

31

Gly-Amph, HBr

C11Hi,N2OBr

273

186

80

EtOH/éther

0,73

—

CHNOBr

0

32

Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph c30h40n4o5

536

149

48

cyclohexane/AcOEt

0,44

CHNO

-30,5+1 c = 1, MeOH

33

Cbz-Pro-Leu-Gly-NH2

c21h30n4o5

418

164

—

AcOEt

0,65

—

-73°

c = 2, EtOH

34

Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl c28h36cin3o4

513,5

115

83

hexane/acétone

1,0

0,52

—

35

Cbz-Pro-Leu-PEA

c27h35n3o4

465

117

78

cyclohexane/AcOEt

1,0

0,83

—

36

Cbz-Pro-Leu-Amph-N02

c28h36n4o6

500,62

150

72

cyclohexane/CCl4

—

0,68

—

37

Cbz-Pro-Leu-BD

c34h36n5os

594,62

220

60,9

—

*0,89

—

38

Cbz-Pro-Leu-PDD

c37h43n3o4

593

180

80

EtOH

1,0

0,55

—

-58° c = 0,5, MeOH

39

Cbz-Pro-Leu-PP

c34h39n4o4s

634

65

42

cyclohexane

0,95

0,8

—

-50° c = 0,7, MeOH

40

Cbz-Pro-Leu-PT

c27h35n3o5

481

156

62

cyclohexane/CCl4

0,76

—

41

Cbz-Pro-Leu-AP

c30h37n5o5

547

huile

44

—

0,74

—

42

Cbz-Pro-Leu-NP

c33h43n3oö

577

huile

76

—

0,95

—

43

Cbz-Pro-Leu-T ry-NH2

c29h36n4o4

504

199

87

EtOH

0,98

0,33

—

44

Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO

c41h47n3o6

677

. 158

98

EtOH

1

0,6

—

628324

12

No

Noms

IRcm-i

RMN 8 en ppm

25

Cbz-Pro

3000

1750

1640

1440

1360

1330

CDC13 7,l(s, 5H); 5,0(s, 2H); 4,2(m, IH);

1320

700

1210

1190

1120

1080

750

3,3(m, 2H); 2,0(m, 4H)

26

Cbz-Pro-Leu

/vv

3340

2980

1740

1660

1540

1450

CDC13 7,2(s, 5H); 5,l(s, 2H); 4,3(m, 2H);

1370

1200

1150

770

730

700

3,5(m, 2H); 2,0(m, 4H); l,6(m, 3H); 0,9(m, 6H)

27

Cbz-Pro-Amph

3310

2980

2930

1700

1660

1540

CDCI3 7,3(s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,l(s, 2H);

1420

1360

1240

1180

1130

770

4,3(m, 2H); 3,5(m, 2H); 2,7(d, 2H); 2,0(m, 4H);

730

700

690

l,l(d, 3H)

28

Cbz-Pro-Leu-Amph

3300

3100

2980

1715

1650

1560

DMSO 7,3(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(d, 2H);

1430

1365

1290

1245

1185

1130

4,2(m, 3H); 3,3(m, 2H); 2,7(d, 2H); l,8(m, 4H);

780

750

740

710

l,4(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,9(d, 6H)

29

Cbz-Gly

—

31

Cbz-Gly-Amph

3330

3040

3020

2960

2920

1690

DMSO 7,3(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(s, 2H);

1650

1525

1445

1370

1280

1240

4,0(q, IH); 3,6(d, 2H); 2,7(m, 2H); l,l(d, 3H)

1160

1050

725

690

32

Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph

3280

3050

2940

2910

2860

1700

DMSO 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H); 5,0(d, 2H);

1630

1535

1410

1345

1220

1115

4,2(m, 2H); 4,0(m, 1H); 3,5(m, 2H); 3,4(m, 2H);

760

740

730

690

2,7(m, 2H); l,9(m, 4H); l,5(m, 3H); l,0(d, 3H);

0,9(d, 6H)

33

Cbz-Pro-Leu-GIy-NH2

3420

3360

3320

2960

2880

1740

DMSO 7,3(s, 5H); 5,0(d, 2H); 4,3(m, 2H);

1670

1510

1470

1435

1365

1330

3,5(m, 2H); 3,4(m, 2H); l,9(m, 4H); l,5(m, 3H);

1215

1130

1000

775

735

700

0,8(d,6H)

34

Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl

3305

3070

1725

1695

1655

1535

CDC13 7,25(s, 5H); 7,10(s, 4H); 5,05(s, 2H);

4,25(m, 2H); 3,5(m, 2H); 3(m, 2H); 2(m, 4H);

l,5(m, 3H); l,25(d, 3H); 0,85(d, 6H)

35

Cbz-Pro-Leu-PEA

3300

3070

1725

1705

1645

1545

CDCI3 7,25(s, 5H); 7,15(s, 5H); 6,95(m, 1H);

6,85(m, 1H); 5,l(s, 2H); 4,35(m, 2H);

3,55(m, 4H); 2,8(m, 2H); 2(m, 4H); l,6(m);

0,90(d, 6H)

36

Cbz-Pro-Leu-Amph-N02

3300

3035

1765

1720

1600

1530

CDCI3 8,73(q, 4H); 7,2(s, 5H); 6,45(s, 1H);

1350

860

805

6,35(s, IH); 5,l(d, 2H); 4,2(m, 3H); 3,45(m, 2H);

2,8(d, 2H); 2(m, 4H); l,45(m, 2H); l,l(d, 3H);

0,85(d, 6H)

37

Cbz-Pro-Leu-BD

3310

2950

1710

1660

770

700

—

38

Cbz-Pro-Leu-PDD

3300

3030

2930

1715

1690

1640

CDCI3 7,3(s, 5H); 7,l(s, 8H); 5,8(m, 1H);

1530

1420

1350

1110

770

760

5,0(s, 2H); 4,2(m, 2H); 3,4(s, 2H); 3,2(m, 4H);

740

705

2,0(m, 4H); l,6(m, 3H); 0,9(d, 6H)

39

Cbz-Pro-Leu-PP

3280

3060

2920

2860

1710

1690

—

1640

1550

1440

1410

1350

1240

1110

750

695

40

Cbz-Pro-Leu-PT

3290

1720

1690

1645

1510

1250

CDCI3 7,23(s, 5H); 6,73(d, 2H); 5,09(s, 2H);

1045

825

3,96(q, 2H); 3,5(m, 2H); 2,02(m, 4H);

l,38(t, 3H); 0,94(s, 3H); 0,88(s, 3H)

41

Cbz-Pro-Leu-AP

—

CDCI3 7,20(s, 10H); 5,05(s, 2H); 4,30(m, 1H);

3,47(m, 2H); 2,72(s, 3H); 2,0(m, 2H);

l,75(m, 2H); l,43(s, 3H); 0,92(m, 6H)

42

Cbz-Pro-Leu-NP

3300

1690

1650

1520

1240

1040

—

820

740

43

Cbz-Pro-Leu-Try-NH2

3300

1685

1645

1530

CDCI3 7,20(m, 10H); 5,05(s, 2H); 4,25(m, 2H);

3,45(m, 2H); 2(m, 4H); l,35(m, 3H); 0,85(d, 6H)

44

Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO

3295

3070

1690

1640

1535

1515

CDCI3 7,20(s, 15H); 6,70(m, 3H); 5,05(s, 6H);

4,20(m, 2H); 3,35(m, 4H); 2,7(m, 2H);

l,95(m, 4H); l,55(m, 3H); 0,85(d, 6H)

Tableau III

No

Noms

Formule

PM

Pf (°C)

Rdt (%)

Solvant cristal

Rf 1

Rf 3

Microanalyse

Mg

46

Pro-Amph, HBr

C14H21N20,Br

313

190

76

EtOH/éther

0,82

—

CHNOBr

—27,5 + 1 c = 1, MeOH

47

Pro-Leu-Amph, HBr

C20H32N3O2Br

426

115

35

EtOH/éther

1,0

*0,70

CHNOBr

— 30±4 c = 1, MeOH

48

Pro-Leu-Gly-Amph, HBr

C22H35N403Br

483

110

90

EtOH/éther

0,81

*0,62

CHNOBr

-23 ±1 c = 1, MeOH

49

Pro-Leu-Gly-NH2, HBr

C13H2SN403Br

365

195

75

EtOH/éther

1,0

*0,45

—

50

Pro-Leu-Amph-Cl, HBr

C20H31ClN3O2

460,5

—

75

—

0,93

0,08

—

51

Pro-Leu-PEA, HBr

C19H30BrN3O2

412

—

83

—

0,9

0,1

—

52

Pro-Leu-Amph-N02, HBr

C20H31BrN4O4

471,06

125

95

—

0,75

—

53

Pro-Leu-Amph-NH2

C20H32N4O2

360,45

92

71

EtOH/éther

0,80

—

54

Pro-Leu-BD, HBr

C26H31BrN503

541,45

220

88,1

—

0,52

—

55

Pro-Leu-PPD

C29H37N302, HBr

540

130

76

EtOH/éther

0,95

*0,50

-33° c = 1, MeOH

56

Pro-Leu-PP, HBr

C26H33N402S! Cli, HBr

581,5

95

80

EtOH/éther

0,95

*0,50

-27° c = 1, MeOH

57

Pro-Leu-PT, HBr

Ci9H30N3O3Br

428

129

53

EtOH/éther

—

0,09

CHNOBr

—

58

Pro-Leu-AP, HBr

C22H32N503Br

494

—

80

—

0,1

—

59

Pro-Leu-NP

—

60

Pro-Leu-Try-NH2

—

61

Pro-Leu-DA

c19h29n3o4

363

107

70

EtOH

0,50

0,05

—

628324

14

No

Noms

IRcm-i

RMN S en ppm

46

Pro-Amph, HBr

3200

3060

2820

2680

2530

2400

DMSO 7,2(s, 5H); 4,l(m, 2H); 3,2(m, 2H);

1655

1560

1440

1380

1290

1280

2,7(d, 2H); l,6(m, 4H); l,0(d, 3H)

1020

, 990

695

47

Pro-Leu-Amph, HBr

3400

3200

3040

2940

2850

2720

DMSO 7,l(s, 5H); 4,l(m, 3H); 3,l(m, 2H);

1660

1645

1540

1450

1380

1250

2,7(d, 2H); l,8(m, 4H); l,2(m, 3H); l,l(d, 3H);

1150

735

690

0,8(d, 6H)

48

Pro-Leu-Gly-Amph, HBr

3200

3040

2940

2860

2720

1650

DMSO 7,l(s, 5H); 4,2(m, 2H); 3,9(m, IH);

1540

1450

1375

1240

1150

1080

3,5(m, 2H); 3,2(m, 2H); 2,6(m, 2H); l,8(m, 4H);

1020

935

740

690

l,5(m, 3H); l,0(d, 3H); 0,9(d, 6H)

50

Pro-Leu-Amph-Cl, HBr

1645

1530

1440

1085

1010

825

—

51

Pro-Leu-PEA, HBr

1650

1545

1455

750

700

—

52

Pro-Leu-Amph-N02, HBr

3220

1650

1515

1350

860

800

DMSO 8,4(s, IH); 8,3(s, 1H); 7,9,7,4(q, 4H); 8(s, 1H); 4,5(s, 1H); 4,2(m, 2H); 3,15(m, 2H); 2,8(d, 2H); l,8(m, 4H); l,4(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,8(d, 6H)

53

Pro-Leu-Amph-NH2

3270

2930

1650

1250

860

815

DMSO 8,6(s, IH); 7,6(m, IH); 6,65(q, 4H); 5,4(s, 2H); 4,2(m, 2H); 4(m, IH); 3,15(s, 2H); 2,5(m, 2H); l,85(m, 4H); l,5(m, 3H); l,l(d, 3H); 0,9(d,d, 6H)

54

Pro-Leu-BD, HBr

3200 720

1700

1620

1480

840

770

DMSO 10(s, 1H); 9,2(m, 2H); 7,6(s, 5H); 7,2(m, 3H); 6,l(s, 1H); 4,3(m, 4H); 3,2(m, 2H); l,9(m, 4H); l,65(m, 3H); 0,9(d, 6H)

55

Pro-Leu-PDD, HBr

3400

3300

3060

2920

1650

1540

DMSO 8,54(m, 2H); 8,12(m, IH); 5,75(m, 1H);

1440

1360

1250

750

7,l(m, 8H); 4,20(m, 2H); 3,l(m, 6H); 2,22(m, 2H); l,8(m, 2H); l,55(m, 2H); 0,92(s, 3H); 0,82(s, 3H)

56

Pro-Leu-PP, HBr

3400 1450

3240 1240

3050 750

2950

1650

1550

DMSO 9,55(m, IH); 8,7(m, IH); 8,2(m, 1H); 7,10(s, 7H); 4,3(m, 3H); 4(m, IH); 3,25(m, 4H); 2(m, 6H); l,55(m, 3H); 0,9(d, 6H)

57

Pro-Leu-PT, HBr

3420 1045

3230 830

1655

1540

1510

1240

DMSO 9,45(m, 1H); 8,82(m, 2H); 7,45(d, 2H); 6,80(d, 2H); 3,95(q, 2H); 3,20(m, 2H); l,87(m, 2H); l,61(m, 3H); l,32(t, 3H); 0,98(s, 3H); 0,90(s, 3H)

58

Pro-Leu-AP

—

59

Pro-Leu-NP

—

60

Pro-Leu-Try-NH2

—

61

Pro-Leu-DA

1655 1110

1545

1440

1360

1280

1250

DMSO + CDCI3 6,3(m, 6H); 4,10(m, 1H); 3,20(m, 4H); l,7(m, 7H); 0,9(d, 6H)

62

Pro-Leu-AB

—

Tableau IV

N°

Noms

Formule

PM

Pf

(°C)

Rdt (%)

Solvant cristal

Rf 1

Rf 3

Microanalyse

Mg

63

N-Cbz-(OBz)-Tyr

C24H23NiOs

405

115

84

AcOEt-hex

0,3

—

11,5

c = 0,5 AcOH

64

N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly

C28H29N3O7

519

133

75

AcOEt-hex

0,1

—

65

N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT

C3eH38N407

638

188

80

EtOH

0,7

—

66

N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP

C39H40N6O7

704

255

80

EtOH

0,85

—

67

Tyr-Gly-Gly-PT

C21H26N405

414

—

68

Tyr-Gly-Gly-AP

C24H28N505

480

—■

—

V\ •

No

Noms

IRcm-i

RMN S en ppm

63

NCbz-(OBz)-Tyr

3300

3140

3020

1720

1680

1520

CDC13 9,4(s, IH); 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H);

1500

1440

1380

1310

1230

1170

6,8(q, 4H); 5,0(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,5(s, IH);

1050

720

690

3,0(d, 2H);

64

NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly

3280

3140

3080

2910

1690

1640

DMSO 7,2(s, 5H); 7,l(s, 5H); 6,8(q, 4H);

1500

1230

1020

720

685

5,0(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,2(m, IH); 3,7(m, 4H); 2,9(m,2H)

65

N Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT

3300 815

1690 735

1650

1510

1235

1045

DMSO 9,7(s, IH); 8,12(m, 2H); 7,25(m, 15H); 6,80(m, 4H); 5(s, 2H); 4,9(s, 2H); 4,2(m, IH); 3,8(m, 6H); 2,83(m, 2H); l,28(t, 3H)

66

NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP

3260

3060

2920

1690

1660

1630

DMSO 9(s, IH); 8,l(m, 3H); 7,2(m, 15H);

1410

1310

1260

1220

1030

700

1

6,8(m, IH); 8,l(m, 3H); 7,2(m, 15H); 6,8(m, 4H); 5(d, 2H); 4,2(m, IH); 3,8(m, 4H); 2,8(m, 2H); 3(s, 3H); 2,l(s, 3H)

67

Tyr-Gly-Gly-PT

—

68

Tyr-Gly-Gly-AP

—

628324

16

On étudie ci-après les propriétés pharmacologiques de certains l'amphétamine en intensité et en durée. En transformant la dose de pseudopeptides contenant comme molécule active l'amphétamine et pGlu-Amph en dose d'amphétamine contenue dans ce produit, on la dopamine. obtient un effet à peu près identique, ou légèrement inférieur, à celui qui est produit par la dose d'amphétamine équivalente. I) Pseudopeptides amphétamiques 5 pGlu-His-Amph provoque également des stéréotypies; cepen-

Afin de démontrer l'intérêt des pseudopeptides, on a retenu pour dant, pour une même intensité, leur durée est considérablement l'étude préliminaire seulement trois tests qui présentent l'avantage de augmentée par rapport à la durée de celles provoquées par l'amphé-se prêter facilement à une étude cinétique: tamine (elle excède 7 h à la plus forte dose). Les doses

— action sur la température rectale chez la souris, d'amphétamine contenues dans pGlu-His-Amph sont trois fois

— induction de stéréotypies chez le rat, 10 supérieures aux doses d'amphétamine produisant une même intensité

— étude de la toxicité chez la souris. de stéréotypies.

Une comparaison de ces trois substances, pGlu-Amph, pGlu-His- L'action de pGlu-His-Pro-Amph se rapproche de celle de pGlu-Amph et pGlu-His-Pro-Amph avec l'amphétamine a pu ainsi être His-Amph, cependant, les doses produisant le même effet que conduite; pour cela, les produits ont été administrés systématique- l'amphétamine sont plus faibles que pour pGlu-His-Amph.

ment par voie intrapéritonéale et par voie orale, cette dernière devant 15 permettre de vérifier l'assertion généralement admise d'une hydrolyse ^ ^oie ora'e gastrique des peptides; dans ce cas, l'action de l'amphétamine devrait Par voie orale et pour une même dose, l'amphétamine exerce une se retrouver intégralement. action d'intensité moins importante et de durée légèrement plus longue que par voie intrapéritonéale.

A. Action sur la température rectale chez la souris 20 pGlu-Amph produit un effet analogue à celui de l'amphétamine. 1 ) Voie intrapéritonéale Une fois de plus, les doses provoquant un effet analogue à celui de L'amphétamine provoque à faible dose (1 mg/kg) une hypother- l'amphétamine sont à peu près équivalentes.

mie, 30 min après son injection. Dès 4 mg/kg, une hyperthermie La durée des mouvements stéréotypés provoqués par pGlu-His-

apparaît d'emblée 30 min après l'administration. La température des 2S Amph est considérable: elle atteint 27 lA h. Une même dose provoque traités rejoint celle des témoins au bout de 2 h. Par voie orale un effet bien plus important en intensité et en durée

L'action de pGlu-Amph est très proche de celle de l'amphéta- que par voie intrapéritonéale, bien que l'action soit plus longue à

mine. La plus faible dose (5 mg/kg) provoque également une apparaître (3 h environ).

hypothermie. A partir de 10 mg/kg, on constate d'emblée une Avec pGlu-His-Pro-Amph, des mouvements stéréotypés de faible hyperthermie dont le maximum est légèrement décalé dans le temps 30 intensité apparaissent de façon assez rapide (entre la 30e et la par rapport à l'amphétamine (lh au lieu de 30 min). La durée de 40e min). Au bout de 3 h, l'effet décroît légèrement, puis on observe l'action est la même. On retrouve à peu près l'effet de la dose une seconde phase, de plus grande intensité, qui se prolonge au-delà

d'amphétamine contenue dans pGlu-Amph. de 7 h pour la dose de 100 mg/kg. Les doses sont supérieures aux pGlu-His-Amph, quelle que soit la dose injectée, produit toujours doses d'amphétamine produisant un effet équivalent. Pour une même une hypothermie 30 min après son administration. Une hyperthermie 35 dose, l'effet est beaucoup plus important par voie orale que par voie proportionnelle à la dose administrée apparaît au-delà de 50 mg/kg; intrapéritonéale.

son maximum se situe environ 3 h après l'injection.

L'action de pGlu-His-Pro-Amph se rapproche davantage de celle Toxicité de l'amphétamine: hypothermie 30 min après l'injection aux faibles 1) Voie intrapéritonéale doses (12,5 et 25 mg/kg), et d'emblée hyperthermie à partir de 50 40 L'amphétamine et pGlu-Amph ont un comportement tout à fait mg/kg. Au bout de 5 h, la température des animaux traités reste identique. Aux doses toxiques, on observe un syndrome général néanmoins supérieure à celle des témoins. d'excitation avec agitation, cris, sudations, sauts, batailles. La dose

2) Voie orale de pGlu-Amph provoquant une mortalité de 50% est d'environ

40 mg/kg (l'amphétamine a une DL50 qui se situe entre 40 et L'action de l'amphétamine est sensiblement la même que par voie 45 go mg/kg)

intrapéritonéale. Seul un léger décalage dans les doses est observé: pGlu-His-Amph, à la dose de 400 mg/kg, provoque une agitation

4 mg/kg provoquent encore une hypothermie par voie orale, alors qui s'installe au bout de 30 min; eIle fait suite à une phase de que l'hyperthermie apparaît déjà à cette dose par voie intrapérito- sudation. La mortalité est de 10% à cette dose. A 600 mg/kg, 6 souris n^a'e" sur 10 sont mortes en moins de 30 min et l'agitation est moindre. A

L'action de pGlu-Amph est calquee sur celle de l'amphetamine, 50 800 mg/kg> la mort est immédiate (moins de 3 min). Elle fait suite à

comme pour la voie intrapéritonéale, à l'écart de dose près. quelques convulsions pGlu-His-Amph provoque par contre toujours, aux doses utili- AveC pGlu-His-Pro-Amph à 300 mg/kg, la mort se produit au sées, une hypothermie suivie d'une hyperthermie proportionnelle à la bout d>un temps variable (1 à 24 h) Elle fait suite aux signes dose administrée. Le maximum de 1 hypothermie s observe au bout d'excitation qui ont été décrits pour l'amphétamine.

de 2 h (au lieu de 1 h par voie intrapéritonéale). Le maximum de 55

l'hyperthermie est obtenu au bout de 3 à 5 h. 2) Voir orale

Contrairement à la voie intrapéritonéale, pGlu-His-Pro-Amph Qn retrouve avec i'amphétamine et avec pGlu-Amph les mêmes n exerce aucune action aux doses administrées, tout au moins . signes d'excitation que par la voie intrapéritonéale, avec un léger pendant les trois premières heures. On note une légère hyperthermie, décalage dans ]es dosss toxiques: pGlu-Amph à 30 mg/kg ne proportionnelle à la dose administrée, 5 h après l'administration. 60 provoque aucune mortj tandis qu>à 100 mg/kg on note une mortalité

B. Induction de mouvements stéréotypés de 100%; la mort survient en 24 à 28 h.

La toxicité de pGlu-His-Amph par voie orale est très différente de

1) Voie intrapéritonéale eelle qui est observée par voie intrapéritonéale. On n'observe plus de

L'amphétamine provoque des mouvements stéréotypés dont mort immédiate, même à la dose de 2400 mg/kg. 3 h après l'intensité et la durée sont proportionnelles à la dose injectée. A la 65 l'administration du produit, on note des mouvements stéréotypés qui dose de 10 mg/kg, où l'amplitude maximale de ces mouvements durent plus de 24 h. A 2400 mg/kg, 50% des souris sont mortes au stéréotypés est atteinte, la durée de l'effet n'excède pas 5 h. bout de 2 à 3 d.

pGlu-Amph exerce une action tout à fait identique à celle de Avec pGlu-His-Pro-Amph par voie orale, il faut atteindre

17

628324

1000 mg/kg pour observer une mortalité de 25% des souris; la mort survient au bout de 48 h.

Il faut noter que par voie sous-cutanée la TRH à 25 mg/kg potentialise la toxicité de l'amphétamine qui passe de la DL50 de 17,8 à 5,7 mg/kg. s

On note ainsi que le pseudopeptide selon l'invention, pGlu-His-Amph, présente une toxicité moindre que l'amphétamine et une durée d'action beaucoup plus importante dans le test des mouvements stéréotypés.

io

II) PseudopeptidepGlu-His-dopamine

La structure chimique de pGlu-His-dopamine oriente vers des tests mettant en évidence les propriétés centrales de la 1-dopa. La dopamine ne passe pas la barrière hématoencéphalique, et le fait de trouver pour le pseudopeptide des propriétés centrales de type 1-dopa is prouverait que le fragment peptidique confère à la dopamine des propriétés originales, et en particulier celle de passer la barrière hématoencéphalique.

Les différents tests mis en œuvre sur des souris par des techniques connues comprennent: 20

— l'action sur la température rectale de la souris,

— l'action antiréserpine,

— la potentialisation de la toxicité de groupe à l'amphétamine,

— les sauts à la 1-dopa.

25

1) Action sur la température rectale

Tout en confirmant l'hypothermie classiquement décrite pour la i-dopa, on trouve pour le pseudopeptide une hypothermie hautement significative, d'apparition précoce (15 min), à des doses relativement élevées. 30

La dopamine possède elle aussi une action hypothermisante, mais dont l'amplitude est bien plus faible.

2) Interaction avec la réserpine

La 1-dopa à la dose de 400 mg/kg i.p. antagonise les effets de la 35 réserpine sur la température et la chute des paupières.

Cette action ne se retrouve pas par voie orale à la même dose.

La dopamine exerce un faible effet sur la chute de température. Elle antagonise le ptosis de façon complète, mais l'effet n'est pas durable.

Le pseudopeptide à 400 mg/kg i.p. antagonise faiblement à la fois le ptosis et la chute de température. La durée de cette action est faible (inférieure à 1 Vi h).

3) Toxicité de groupe à l'amphétamine

Immédiatement après l'injection de la 1-dopa, on note une agitation extrême des animaux qui deviennent agressifs, prennent la position boxeur, crient et sautent dans la cage. Cet effet est davantage développé à 200 qu'à 100 mg/kg.

La dopamine produit un effet analogue, mais il ne se développe qu'une vingtaine de minutes après l'injection de l'amphétamine.

Le pseudopeptide provoque des effets identiques à ceux de la dopamine.

La dose provoquant la mort de 50% des animaux est élevée (1120 mg/kg).

4) Sauts à la l-dopa

La 1-dopa (100 mg/kg i.p.) provoque l'apparition chez des souris ayant reçu de la d-amphétamine de nombreux sauts que l'on a comptés pendant 90 min.

Après l'injection de dopamine, il ne se produit aucun saut.

Le peptide se comporte sur ce test comme la 1-dopa, bien que le délai d'apparition des sauts soit plus grand et que le nombre total de sauts enregistrés soit inférieur à celui de la 1-dopa.

Le pseudopeptide exerce une action centrale: l'hypothermie, l'action antiréserpine et les sauts avec la 1-dopa en attestent.

Les propriétés périphériques de la dopamine paraissent supprimées.

L'action est immédiate pour certains tests (15 min pour l'hypothermie et l'action antioxotrémorine), et retardée pour d'autres (sauts avec l'amphétamine).

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un pseudopeptide constitué par au moins un radical peptidique relié par une liaison peptide à au moins un radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeuti-quement actif, caractérisé en ce que:

a) on condense un peptide sous forme acide et dont les autres fonctions sont protégées avec une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active portant une fonction amine et dont les autres fonctions sont protégées en présence d'un agent de condensation ou b) on condense un peptide sous forme amine et dont les autres fonctions sont protégées avec une molécule ou un dérivé d'une molécule thérapeutiquement active portant une fonction acide et dont les autres fonctions sont protégées en présence d'un agent de condensation et que l'on libère si nécessaire les fonctions protégées.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de condensation est le dicyclohexylcarbodiimide ou un anhydride.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en outre en présence de N-hydroxy-succinimide.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le radical peptidique répond à la formule:
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeutiquement actif est de formule:

H0 - CH - NH~ 2 I ^

pGlu—His h

Pro—Leu

0

II

o=c-I

NH - CK

- CHo -J

nj/ 1

H

CH7

35

H-N^

C - NH - CH - CH- - CH

I 2

C-

II

0

CH-

Tyr—Gly—Gly jT\

-CH~ - CH - C - NH -

2 l il

KHa 0

CHd - C - NH - CH0 - C —

2 il 2 il

0 o
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le radical correspondant à une molécule d'un composé thérapeutiquement actif est de formule:

r,

CH I

R1

- NH -

CH-

io 7. Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi: l'amphétamine (Amph),

la nitro-4-amphétamine (Amph-NOz),

l'amino-4-amphétamine (Amph-NH2), 15 la chloro-4-amphétamine (Amph-Cl), la N-phtaloylamino-4-amphétamine, ladibenzoxy-3,4-phényléthylamine,

la phényléthylamine,

la dopamine.

20 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi:

P(amino-3-propylidène)-5-dibenzo-(a,d)-cycloheptadiène-l,4 (PDD),

la dihydro-l,3-amino-7-phényl-5-lH-benzodiazépine-(l,4)-one-25 (2) (BD),

l'(amino-3-propyl)-10-chloro-3-phénothiazine(PP).
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est choisie parmi:

la diméthyl-l,5-phényl-2-amino-4-pyrazolone-3 (AP), 30 l'éthoxy-4-aniline (PT),

la phényl-4-éthoxycarbonyl-4-pipéridine (NP).
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la molécule thérapeutiquement active est la tryptamine (Try-NH2).
11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:

pGlu-His-Amph pGlu-His-PEA pGlu-His-Amph-Cl pGlu-His-PEA-di-BzO pGlu-His-DA pGlu-His-Amph-N02 pGlu-His-Amph-NH2 pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht pGlu-His-pNH-Amph Cbz-Pro-Leu-Amph Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl Cbz-Pro-Leu-PEA Cbz-Pro-Leu-Amph-N02 Cbz-Pro-Leu-PEA-di-BzO Pro-Leu-Amph Pro-Leu-Amph-Cl Pro-Leu-PEA Pro-Leu-Amph-N02 55 Pro-Leu-Amph-NH2 Pro-Leu-DA.
12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:

60 pGlu-His-PDD,HCl pGlu-His-BD,HCl pGlu-His-PP,HCl Cbz-Pro-Leu-PDD Cbz-Pro-Leu-BD 65 Cbz-Pro-Leu-PP Pro-Leu BD Pro-Leu-PDD Pro-Leu-PP.

45

50

3

628324
13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:

pGlu-His-PT

pGlu-His-AP

Cbz-Pro-Leu-AP

Cbz-Pro-Leu-PT

Cbz-Pro-Leu-NP

Pro-Leu-AP

Pro-Leu-PT

Pro-Leu-NP

N-Cbz-(Bz)-T y r-Gly-Gly-PT N-Cbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly-AP Tyr-Gly-Gly-PT Tyr-Gly-Gly-AP.
14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare un pseudopeptide de formule:

pGlu-His-Try-NH2

Cbz-Pro-Leu-Try-NH2

Pro-Leu-Try-NH2.
15. Pseudopeptide préparé par le procédé selon la revendication 1.