DE2755036A1 - Pseudopeptide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents
Pseudopeptide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes pharmazeutisches mittelInfo
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Description
275503$
Pseudopeptide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes pharmazeutisches Mittel
Die Erfindung betrifft einen neuen Typ von als Arzneimittel verwendbaren
Verbindungen, die "Pseudopeptide" genannt werden.
Obwohl die erste Peptidsynthese aus dem Jahre 1901 datiert, dauerte es 50 Jahre, bis Vincent du Vigneaud und Mitarbeiter
Peptide synthetisierten, die vom Hypophysen-Hinterlappen ausgeschieden werden und deren biologische Rolle bereits seit 1924
vermutet wurde. Während die Peptidsynthese zunächst von einigen Speziallaboratorien zum Nachweis der Struktur von Naturprodukten
herangezogen wurde, erweiterte sich in der Folgezeit ihr Anwendungsgebiet auf die Erforschung von Antihormonen und schließlich
wurde sie Allgemeingut und erlangte ihr heutiges Stadium wo z.B. Peptide, die wenig mit Neurohormonen zu tun haben, pharmakologischen
Untersuchungen psychotroper Mittel unterworfen werden.
Diese Entwicklung setzte offensichtlich insbesondere nach Bekanntwerden
der Aktivitäten leicht zugänglicher Tripeptide auf das Zentralnervensystem ein, z. B. der Tripeptide TRH mit antidepressiver Wirkung oder MIF (Melanocyte Inhibiting Factor) mit
Anti-Parkinson-Krankheit-Wirkung, die durch eine Vielzahl von Synthesen unter Austausch natürlicher Aminosäuren herstellbar
sind und in zahlreichen Druck- und Patentschriften, welche therapeutische Eigenschaften betreffen, beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung beruht auf einer anderen Tatsache. In der therapeutischen Chemie gelangt seit Anfang des Jahrhunderts
die Kenntnis des Rezeptors zur Anwendung im Rahmen der Schlüssel-Schloß-Hypothese
von Ehrlich; man stellt sich seine Wirkung als diejenige eines Negativs für eine Struktur mit bekannter therapeutischer
Wirksamkeit vor und seine Anwendung dient der Bestimmung sterischer und manchmal elektronischer Beschränkungen, die möglichen
strukturellen Variationen gesetzt sind, um die gleiche phar-
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makologische Aktivität mit einem Molekül zu erhalten, das von seinem Modell verschieden ist.
Die in der Molekularbiologie und -pharmakologie erhaltenen Ergebnisse
betreffen unter anderem die Rezeptoren von Steroiden und Acetylcholin, die den Schluß nahelegen, daß der Großteil der Rezeptoren
Makromoleküle sind, in denen das Medikament nur einen kleinen Teil des Ganzen einnimmt. Wahrscheinlich können sich diese
Makromoleküle außerdem unter verschiedenen Einflüssen deformieren, wobei bestimmte ihrer aktiven Zentren durch Arzneimittelmoleküle
besetzt werden. Es ist wahrscheinlich so, daß zumindest ein Teil der Rezeptoren proteinartig ist. Dies legt die Vermutung
nahe, daß die Möglichkeiten der Übereinstimmung von Medikament und Rezeptor größer sind bei einem Peptid als bei einem anderen
aktiven Molekül, obwohl in dieser Hinsicht keinerlei Befunde vorliegen.
Die Erfindung betrifft sogenannte "Pseudopeptide", die sich durch
besonders vorteilhafte pharmazeutische Anwendbarkeit auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Pseudopeptid, das gekennzeichnet ist durch mindestens einen Peptidrest, der über eine Peptidbindung
an mindestens einen Rest eines therapeutisch aktiven Moleküls oder Molekülderivats gebunden ist, und dessen Salze, Ester und Amide.
Mit "Rest eines therapeutisch aktiven Moleküls" wird ein solcher der folgenden Formel bezeichnet:
R-C- R-N-
O °der R.
wobei das therapeutisch aktive Molekül eine Verbindung der Formeln
RCOOH oder RNHR1 ist, und mit "Rest eines therapeutisch aktiven
Molekülderivats" wird ein Rest der Formeln A oder B bezeichnet, wobei das therapeutisch aktive Molekül eine Verbindung der Formeln
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RH oder R-Substituent (mit einem Substituenten anstelle des Wasserstoffs) ist, oder ein Ester der Säure R-C-OH, ein Amid
Il
von RCOOH oder von RNHR1, oder ein sekundäres oder tertiäres
Amin der Formel R-N-R", worin R1 ein Wasserstoffatom
R1
oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent ist.
oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem derartigen
Pseudopeptid als aktive Komponente.
Die angegebenen erfindungsgemäßen Pseudopeptide können wie bereits
erwähnt, in Form von Salzen, Estern oder Amiden vorliegen und insbesondere handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche
Salze, Ester und Amide, sowie um Pseudopeptide, die Schutzgruppen tragen. Wenn daher im folgenden von "Pseudopeptiden" gesprochen
wird, umfaßt dieser Ausdruck gleichzeitig die verschiedenen angegebenen Derivate derselben.
Die erfindungsgemäßen Pseudopeptide zeichnen sich dadurch aus,
daß sie aufgrund des Vorliegens einer Peptidfraktion die Wirkung des aktiven Moleküls verbessern durch Erhöhung der Wahrscheinlichkeit,
daß dieses Molekül den entsprechenderyProteinrezeptor
erreicht und/oder durch Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, daß dieses aktive Molekül in Form des Pseudopeptids bestimmte biologische
Barrieren überwinden kann, die es normalerweise in Form des freien Moleküls nicht zu überqueren vermag.
Hier und im folgenden wird mit "Peptid" praktisch eine Kette üblicher
Aminosäuren bezeichnet, die in Proteinen vorkommen, insbesondere Prolin und Hydroxyprolin und gegebenenfalls die cyclischen
Formen dieser Aminosäuren, falls solche existieren, wie dies z. B. bei der Glutaminsäure der Fall ist.
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Die Erfindung betrifft insbesondere Pseudopeptide, in denen die Peptidreste von Peptiden stammen, die eine Wirkung auf das Nervensystem
haben, d. h. von Neuropeptiden mit vorzugsweise weniger als 12 Aminosäuren in der Peptidkette, z. B. von den Neuropeptiden:
TRH pGlu-His-Pro-NH2, wobei pGlu für den Pyroglutamylrest steht,
MIF Pro-Leu-Gly-NH2
und den Encephalinen:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH.
und den Encephalinen:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH.
Wegen der Probleme, welche die Synthese aufwirft und wegen der Herstellungskosten wird zwar die Verwendung von Peptidresten mit
kurzer Kette bevorzugt, doch ist die Verwendung von langkettigen Peptidresten keineswegs ausgeschlossen, z. B. solchen, die sich
von Peptiden wie dem Endorphin ableiten, das aus 16 Aminosäuren aufgebaut ist und der folgenden Formel entspricht:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH.
Der von Peptiden, insbesondere Neuropeptiden, stammende Rest kann von dem betreffenden Neuropeptid selbst abgeleitet sein durch
Abspaltung des Wasserstoffs aus einer endständigen Aminfunktion oder aus NH2 einer Amidfunktion oder durch Abspaltung von OH einer
endständigen Säurefunktion, er kann jedoch in gleicher Weise auch von einem Derivat des Neuropeptids abgeleitet sein, d. h.
von einer Verbindung, welche die gleiche Aminosäuresequenz wie das Neuropeptid hat, jedoch ohne eine oder mehrere endständige
Aminosäuren.
Der Peptidrest kann daher z. B. pGlu-His und von TRH abgeleitet
sein, entsprechend der Formel
XXc-
-\^ κι »
O=C-
NH-CH- CH0
N " ^N
ι Ο ,
H H
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oder Pro-Leu und von MIF abgeleitet sein, entsprechend der Formel
O ^CH-
C - NH - CH - CH2 - CH
H-N
c-
oder Tyr-Gly-Gly und von Encephalinen abgeleitet sein, entsprechend
der Formel:
J~\
HO -K Τ CH- - CH - C - NH - CH- - C - NH - CH- - C -
^ ι Ii ^ ti *· η
NH2 0 0 0
Der Peptidrest der erfindungsgemäßen Pseudopeptide umfaßt mindestens
zwei Aminosäuren in der Kette, zumindest in der Regel.
Bei den therapeutisch aktiven Molekülen handelt es sich vorzugsweise
um solche mit Zentral- oder Peripherwirkung, die durch einen Zentralmechanismus wirken, d. h. praktisch um Moleküle, die
auf das Zentralnervensystem wirken.
Typische geeignete Moleküle sind z. B. solche, die in den folgenden
therapeutischen Klassen zu finden sind: Analeptika
Analgetika
Anästhetika
Anorexigene
Analgetika
Anästhetika
Anorexigene
Antagonisten des Serotonins Antianginamittel Antiarythmiemittel Antiastheniemittel
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anticholinergisch wirkende Mittel Anticholinesterasemittel Anticonvulsiva
Antiemetika Antiepileptika Antimigränemittel Anti-Parkinson-Krankheit-Mittel
Antipyretika Antihustenmittel Bronchodilatatoren Contraceptiva Hypertensoren
Hypotensoren Myoresolventia Orexigene und insbesondere die psychotropen Moleküle.
Typische geeignete Reste von therapeutisch aktiven Molekülen sind z. B. der Rest der Formel
worin R1 H oder CH3, R3 H oder OH und R3 H, OH, Cl, NO3 oder NH
bedeuten, und der den Derivaten des Amphetamine (Amph) oder des Dopamins (DA) entspricht, sowie
der Rest der Formel
CH2 - CH - NH2
CH-,
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welcher dem 4-Amino-amphetamin entspricht.
Von den erfindungsgemäßen Pseudopeptiden sind insbesondere
pGlu-His-Amph zu nennen, das zur Behandlung von Asthenie und Obesität geeignet ist, sowie pGlu-His-DA, das sich zur Behandlung
der Parkinson-Krankheit eignet. Ferner werden die pharmakologischen Eigenschaften und die zentrale Wirkung der aktiven Moleküle
Phenyläthylamin, 4-Chlor-4-Amino- und 4-Nitro-amphetamin verbessert, wenn sie in Form eines Pseudopeptids, das als Peptidfraktion
den Rest pGlu-His trägt, verabreicht werden.
Das Phenyläthylamin mit sympathomimetischer Wirkung wurde im Hirn der Ratte, der Maus und des Kaninchens sowie beim Menschen
gefunden. Seine Wirkung auf die Temperatur ist biphasisch mit Hyperthermie gefolgt von einer Hypothermie über lange Zeiträume;
das gleiche gilt für die Bewegungsaktivität oder den Einfluß auf die Zeitdauer, die sich bei Änderungen der Dosierung komplizieren.
Die Antidepressoren erhöhen seinen Gehalt im Hirn und es hat auch selbst eine antagonistische Wirkung auf das Reserpin.
Beim Menschen ist es verantwortlich für die antidepressive Wirkung des Phenylalanine und für seine therapeutische Aktivität
bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit.
Die blutentleerende Wirkung der cerebralen Indolamine und insbesondere
des Serotonins und 4-Chlor-amphetamins ist, obwohl seit mehr als einem Jahrzehnt bekannt, von der Struktur her nicht erklärbar.
Diese ist analog derjenigen des Amphetamins, welches besond2is
den Catecholaminen nahe steht. Untersuchungen der Homologen
haben auf diesem Gebiet der Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität zu Fortschritten geführt. Ein Vergleich der Verhaltensaktivitäten
und insbesondere der biochemischen Wirkungen von Pseudopeptiden, die aus verschiedenen dieser Amine gewonnen werden,
kann zur Lösung dieses Problems wahrscheinlich beitragen.
Das 4-Nitro-amphetamin ruft eine Herabsetzung des Serotoningehalts
und eine Verminderung der Aktivität der Tryptophanhydroxylase in
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4 Stunden hervor, die auch noch nach 2 Wochen spürbar ist.
Das 4-Amino-amphetamin ruft demgegenüber eine Erhöhung des
Serotoningehalts hervor, wobei die Aktivität der Tryptophanhydroxylase nicht merklich modifiziert wird.
Ebenso führt die Verwendung von Pseudopeptiden, die als Peptidrest
pGlu-His und Pro-Leu tragen zu wertvollen Verbindungen, wenn im Pseudopeptid der Rest eines der folgenden Moleküle vorliegt:
5-(3-Amino-propyliden)-(a,d)-dibenzo-1,4-cycloheptadien
(Rest R-NH-) ergibt ein Analoges von Amitriptylin (Formel R-N(CH,)-) und von Nortriptylin mit antidepressiver Wirkung,
1,S-Dihydro-T-amino-S-phenyl-IH-benzodiazepin(1,4)-on(2)
(Rest R-NH-) ergibt ein Analoges von Chlorazepam und von Nitrazepam (Formel R-NO2) mit anxiolytischer oder Tranquilizer-Wirkung,
3-Chlor-10-(3-amino-propyl)-phenothiazin (Rest R-NH-) ergibt
ein Analoges von Chlorpromazin (Formel R-N(CH3)2) mit Tranquilizerwirkung.
Verbindungen mit verbesserten analgetischen Aktivitäten werden erhalten bei Verwendung eines Pseudopeptids, das als Peptidrest
den Rest pGlu-His oder Pro-Leu- oder Tyrosyl-glycyl-glycyl (Tyr-Gly-Gly) von Encephalinen trägt und einen der folgenden
Reste aufweist:
4-Amino-antipyrin (Rest R-NH-),
ein Analoges des Antipyrins (Formel R-H); p-Äthoxy-anilin (Rest R-NH-),
ein Analoges von p-Phenetidin (Formel RNH2);
4-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-piperidin (Rest R-N-),
R1
ein Analoges von Pethidin (Formel R-N-CHo).
R'
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Verbindungen mit Anti-Epilepsie-Wirkung können erhalten werden bei Verwendung eines Pseudopeptids, das einen Peptidrest von
MIF Melanocyte Inhibiting Factor) trägt und Reste aufweist, die sich ableiten von Hydantoinen und Oxazolidinen,
in die zuvor Aminfunktionen eingeführt wurden.
Die erfindungsgemäßen Pseudopeptide können nach Verfahren synthetisiert
werden, die den in der Peptidsynthese bekannten Verfahren analog sind; so ist es z. B. möglich, die Peptidkette zu
synthetisieren, indem entweder die Aminosäuren eine nach der andern zu der gewünschten Sequenz verknüpft werden, oder indem
Blöcke von Aminosäuresequenzen synthetisiert werden, die dann miteinander kondensiert werden. Es ist ferner möglich, das aktive
Molekül anzukondensieren, nachdem die Peptidfraktion synthetisiert ist, oder durch Einverleiben dieses Moleküls einem
Block von Aminosäuresequenzen, worauf der noch fehlende Teil der Peptidkette ankondensiert .wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Pseudopeptids
aus mindestens einem Peptidrest, der über eine Peptidbindung an mindestens einen therapeutisch aktiven Rest eines Moleküls oder
Molekülderivats gebunden ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Peptid in Säureform, dessen andere Funktionen geschützt sind, mit einem therapeutisch aktiven Molekül oder Molekülderivat,
das eine Aminfunktion trägt und dessen andere Funktionen geschützt sind, kondensiert oder
b) ein Peptid in Aminform, dessen andere Funktionen geschützt
sind, mit einem therapeutisch aktiven Molekül oder Molekülderivat, das eine Säurefunktion trägt und dessen andere Funktionen
geschützt sind, kondensiert
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, und daß man erforderlichenfalls
die geschützten Funktionen wieder freisetzt.
Die hier und im folgenden verwendeten Abkürzungen entsprechen entweder
den Empfehlungen von IUPAC - IUB Commission on Biochemical
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Nomenclature, J. Biol. ehem., 241, 2491 (1966) und 242,
(1967) , oder haben die folgende Bedeutung:
Amph-Cl PEA-diBzO
Amph-NO2
Amph-NH2
N-Pht-Amph-NH2 Try-NH2
PT AP NP
Pyroglutaminsäure
Dicyclohexylcarbodiimid
Dicyclohexylharnstoff
Dimethylformamid
N-Hydroxysuccinimid
Tetrahydrofuran
Triethylamin
Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy)
Benzyloxy
Amphetamin
Phenyläthylamin
p-Chlor-amphetamin
3,4-Dibenzoxy-phenyläthylamin
Dopamin
p-Nitro-amphetamin
p-Amino-amphetamin
N-Phthaloy1-4-amino-amphetamin
Tryptamin
10-(3-Amino-propyl)-3-chlor-phenothiazin
1,3-Dihydro-5-phenyl-7-amino-1,4-benzodiazepin-
2-on
5-(3-Amino-propyliden)-[a,d]-dibenzo-4-cyclo-
heptadien
4-Äthoxy-anilin
1,5-Dimethyl-2-phenyl-4-amino-3-pyrazolon
4-Phenyl-4-äthoxycarbony!-piperidin
Die Synthese von Peptidketten ist bekannt und erfolgt durch Kondensation
von Aminosäuren, z. B. in Gegenwart von DCCD in einem Lösungsmittel wie DMF, Methylenchlorid oder einem organischen
Nitril, oder in Gegenwart eines Anhydrids, z. B. eines Chloroformiats wie Isobutylchlorofomiat in einem Lösungsmittel wie
THF.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pseudopeptide kann es
sich, wenn das aktive Molekül eine stark basische Aminfunktion hat, als erforderlich erweisen, die Kondensation in Gegenwart
von N-Hydroxy-succinimid (HONSu) durchzuführen.
Selbstverständlich werden, wie dies auf diesem Gebiete bekannt und üblich ist, während der zur Bildung einer Peptidbindung bestimmten
Reaktion erforderlichenfalls die übrigen, nicht umzusetzenden Funktionen der Moleküle geschützt. Geeignete Schutzgruppen
sind ebenfalls bekannt und zum Schütze der Amingruppe handelt es sich dabei z. B. um Gruppen vom Acyltyp, z. B. um
Formyl oder Phthalyl, oder um Gruppen vom ürethantyp, z. B. um Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder tert.Butyloxycarbonyl (BOC). Diese
Gruppen können sodann wieder abgespalten werden ohne Zerstörung der Peptidbindung, z. B. unter milden Bedingungen durch eine
Säurebehandlung (Salzsäure) oder durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig oder durch Hydrierung, insbesondere zur
Abspaltung von Schutzgruppen wie Cbz, oder durch Behandlung mit Hydrazin zur Abspaltung der Phthalylgruppe.
Zum Schütze von Säuregruppen werden z. B. Ester, Salze oder
Amide verwendet, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, welche die Säurefunktion wieder bilden durch Verseifung.
Erforderlichenfalls können die Hydroxylfunktionen der umzusetzenden
Verbindungen durch Verestern oder Verathem geschützt werden,
insbesondere mit Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppen. Die Hydroxylfunktion kann sodann wieder regeneriert werden durch Hydrierung
in Gegenwart'eines Katalysators.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem geheizten Platinmikroskop bestimmt.
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Die IR-Spektren wurden mit einer Perkin Elmer IR 457-Apparatur
unter Verwendung von KBr-Tabletten aufgenommen.
Die NMR-Spektren wurden in DMSO - dg (Dimethylsulfoxid) mit einer
JEOL C 60 HL-Apparatur (interne Bezugsverbindung TMS) durchgeführt;
die chemischen Verschiebungen wurden in ppm ausgedrückt.
Die Dünnschichtchromatographien wurden mit Silicagel-Platten GF 254 Merck durchgeführt, die in folgenden Lösungsmitteln entwickelt
wurden:
(1) basisches Lösungsmittel CHCl3 : MeOH (4 : 1), ΝΗ,-Dämpfe;
(2) saures Lösungsmittel BuOH : AcOH : AcOEt : H3O (1:1:1:1);
(3) Benzol : Äthanol (80 : 20) ; (3*)Benzol : Äthanol (50 : 50); Bestimmung UV-250 nra und Jod.
Die Ergebnisse der Mikroanalyse sind durch die Symbole der Elemente
bezeichnet, da sie nicht mehr als +_ 0,4 % vom theoretischen
Wert abweichen.
Beispiel 1 Herstellung von pGlu-His-OH a) Methylester von Pyroglutamylhistidin
9,68 g (0,04 Mol) His-OMe,2HCl und 4,64 g (0,04 Mol) pGlu wurden
in 160 ml MeCN suspendiert und das HydrochlorLd wurde durch 11,5 ml
(0,08 Mol) Et3N zersetzt. Nach Zugabe von 8,16 g (0,04 Mol) DCCD
bei 0 °C wurde das Gemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Der gebildete Niederschlag (etwa 20 g) wurde abfiltriert, getrocknet
und mit Wasser gewaschen. Der größte Teil des in Wasser unlöslichen Dicyclohexylharnstoffs wurde abgenutscht. Die wäßrige
Lösung wurde zur Trockene gedampft und der Rückstand wurde getrocknet und auf einer Säule gereinigt.
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Säule (0 5 cm, h = 80 cm): gefüllt mit 600 g Kieselgel 60 Merck;
Elution mit 6 1 eines Gemisches aus CH2Cl2 - MeOH (95 : 5) der
folgenden Verbindungen: DCCU (0,04 Mol), Et3N, HCl (Spurer),
His-OMe (Spuren), dann mit 1,5 1 MeOH Elution von pGlu-His-OMe
und danach pGlu;
weiße Kristalle: 6,5 g;
IR (3310, 1750, 1540, 1275 cm"1);
NMR (DMSO): δ = 11 (NHim His), 8,45 (d, NH His), 7,9 (s, NH pGlu),
7,55 (s, CH 2-His), 6,85 (s, CH 4-His), 4,6 (m, CH-a-His), 4,1 (m, CH-apGlu), 3,6 (s, OCH3), 3,0 (d, CH2 His), 2,1 (m, CH2~ß und
-γ-pGlu).
b) Pyroglutamylhistidin
5,6 g (0,02 Mol) pGlu-His-OMe wurden in 200 ml MeOH gelöst und in der Kälte 2 Stunden lang mit 4,8 g (6 χ 0,02 Mol) NaOH behandelt.
Die erhaltene Lösung wurde auf pH 4,5 angesäuert durch Zugabe von 6 χ 0,02 Mol HCl. Nach Eindampfen unter Vakuum zur
Trockene bei 50 0C wurde pGlu-His-OH erhalten, das ohne zusätzliche
Reinigung weiter verwendet werden konnte; weißer Feststoff; Ausbeute quantitativ.
Beispiel 2 Herstellung von pGlu-His-Pro-OH a) Methylester von Pyroglutamylhistidylprolin
Zu 4,95 g (0,03 Mol) Pro-Me,2HCl, das gelöst war in 50 ml DMF, wurden 4,3 ml (0,03 Mol) Et3N zugegeben. Der gebildete Niederschlag
von Et3N, HCl wurde durch Filtration abgetrennt. Das erhaltene
Filtrat wurde versetzt mit 8 g (0,03 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten pGlu-His-OH in 150 ml DMF, und danach bei
0 0C mit 6 g (0,03 Mol) DCCD. Nach 24 Stunden langem Rühren bei
Raumtemperatur wurde der Niederschlag von DCCU abfiltriert, das DMF zur Trockene abgedampft und der Rückstand gereinigt durch
Durchleiten durch eine Säule mit Silicagel unter Elution mit
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CH2Cl2-MeOH (95 : 5) .
b) Pyroglutamylhistidylprolin
Der gemäß (a) erhaltene Ester wurde unter den selben Bedingungen verseift wie der gemäß Beispiel 1a erhaltene Ester, worauf das
erhaltene Natriumsalz auf einen pH von 4,5 angesäuert wurde. Es wurde pGlu-His-Pro-OH in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von pGlu-Amph
2,7g (0,02 Mol) Amphetamin und 2,3 g (0,02 Mol) N-Hydroxysuccinimid
wurden versetzt mit 0,02 Mol Pyroglutaminsäure in DMF; zu der erhaltenen, auf 0 C gekühlten Lösung wurde eine Lösung von
4,12 g (0,02 Mol) DCCD in DMF zugegeben. Nach 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von DCCU abgenutscht
und das Filtrat zur Trockene gedampft. Der Rückstand von pGlu-Amph wurde aus EtOH 95° umkristallisiert.
Beispiel 4 Herstellung von pGlu-His-Pro-Amph
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß Pyroglutaminsäure durch das gemäß Beispiel 2
erhaltene pGlu-His-Pro-OH ersetzt wurde und daß anstelle der Kristallisation eine Säulenchromatographie durchgeführt wurde.
Säule (0 5 cm, h = 40 cm) mit 300 g Kieselgel 60 Merck; Elution mit 4 1 Lösungsmittelgemisch CH3Cl2 - MeOH (95 : 5) der
folgenden Verbindungen: DCCD und Et3N7HCl (Spuren), N-Hydroxysuccinimid
(0,02 Mol) und danach pGlu-His-Pro-Amph; NMR (DMSO): ö = 11 (NHim His), 8 bis 8,4 (NH His, Amph), 7,7
(s, NH pGlu), 7,4 (s, CH 2-His), 7,1 (s, CH arom.), 6,8 (s, CH
4-His), 4,0 bis 4,5 (CH-a His, GIu, Pro), 3,1 bis 3,4 (q, CH Amph),
2,4 bis 2,8 (CH2 Amph, His, Pro), 2,0 (CH3-P und -γ pGlu), 1,65
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(CH2 Pro), 1,15 bis 1,25 (d, CH3 Amph).
Beispiel 5 Herstellung von pGlu-His-Amph
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß Pyroglutaminsäure durch das gemäß Beispiel 1
erhaltene pGlu-His-OH ersetzt wurde, und daß anstelle der Kristallisation
eine Säulenchromatographie durchgeführt wurde.
Säule (0 5 cm, h = 40 cm) mit 300 g Kieselgel 60 Merck; Elution mit 4 1 Lösungsmittelgemisch CH2Cl2-MeOH (95 : 5) der
folgenden Verbindungen: DCCD und Et3N,HCl (Spuren), N-Hydroxysuccinimid
(0,02 Mol), danach pGlu-His-Amph.
Beispiel 6 Herstellung von pGlu-His-3,4-dibenzyloxyphenyläthylamin
Es wurde 1 Mol pGlu-His-OH, erhalten gemäß Beispiel 1, und 1 Mol
3,4-Dibenzyloxyphenyläthylamin in der Kälte innerhalb von 24 Stunden
kondensiert in Gegenwart von 1 Mol N-Hydroxysuccinimid und 1 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in DMF. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff
wurde durch Filtration abgetrennt, das DMF wurde im Vakuum bei 80 0C verdampft und der erhaltene Rückstand wurde gereinigt
durch Durchleiten durch eine Säule von Kieselgel und Elution mit dem Lösungsmittelgemisch CH3Cl2-MeOH (95 : 5) und anschließend
mit MeOH. Umkristallisation aus EtOH 95°. Es warde das
angestrebte Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten, F = 238 °C, Rf = 0,60 (CHCl3-MeOH (4:1)+ NH3), [α]" = +10
(c = 0,3 MeOH), C, H, N, O für C33 H35 N5 O5, Ausbeute = 43 %.
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Beispiel 7 Herstellung von pGlu-His-Dopamin
Die Benzylgruppen der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Verbindung wurden
entfernt durch 4 Stunden lange katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5 % Pd auf Aktivkohle. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene gedampft. Das Hydrochlorid von pGlu-His-DA bildete sich bei Zugabe von Chlorwasserstoff
in Äther und Umkristallisation in MeOH-Aceton. Weißes Pulver, F = 137 0C, Rf = 0,64 (BuOH-AcOH-AcOEt-Wasser 1:1:1:1),
[a]p5 = +20 (c = MeOH), C, H, N, O für C19H33N5O5^ HCl,H3O;
Ausbeute = 35 %.
Beispiele 8 bis 16a
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden bei Ersatz des Amphetamins durch die folgenden therapeutisch aktiven Verbindungen
die folgenden Pseudopeptide erhalten:
| Bsp. | Phenyläthylamin - | pGlu-His-PEA |
| 8: | 4-Chlor-Amph | pGlu-His-4-Cl-Amph |
| 9: | 4-Nitro-Amph | pGlu-His-4-nitro-Amph |
| 10: | 4-Amino-N-Pht-Amph | pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht |
| 11 : | Try-NH2 | pGlu-His-Try-NH2 |
| 12: | PP | pGlu-His-PP |
| 13: | BD | pGlu-His-BD |
| 14: | PDP | pGlu-His-PDD |
| 15: | PT | pGlu-His-PT |
| 16: | AP - | pGlu-His-AP |
| 16a: | Beispiel 17 | |
Die katalytische Hydrierung der Nitrofunktion der Verbindung pGlu-His-4-nitro-Amph führte zu pGlu-His-4-amino-Amph, wobei die
katalytische Hydrierung in Gegenwart von 5 % Pd auf C,2 Stunden
lang unter einem Druck von 10 bar bei Raumtemperatur erfolgte.
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Beispiel 18 Herstellung von pGlu-His-pNH-Amph
6 g (0,013 Mol) des Peptids pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht wurden in
200 ml EtOH gelöst und mit 3,25 ml (0,065 Mol) Hydrazin in 30 ml EtOH versetzt. Nach 30 Minuten langem Erhitzen unter
Rückfluß bildete sich ein Niederschlag von Phthalhydrazid und das Erhitzen wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Nach Abkühlung
wurde der Niederschlag von Phthalhydrazin abfiltriert,
das Filtrat konzentriert und das auskristallisierende freie Peptid in EtOH umkristallisiert.
Beispiel 19 Herstellung von Cbz-His-Amph
12,7 g (0,044 Mol) Cbz-His wurden zugegeben zu 6 g (0,044 Mol) Amphetamin und 5 g (0,044 Mol) N-Hydroxy-succinimid in 200 ml
DMF. Zu der gekühlten Lösung wurden 9 g (0,044 Mol) DCCD zugegeben.
Nach 24 Stunden wurde der Niederschlag von DCCU abfiltriert, die Lösung von DMF zur Trockene gedampft und der Rückstand
gereinigt auf einer Silieagelsäure, die mit einem Gemisch aus Toluol-10 % AcOEt eluiert wurde; das durch Elution erhaltene
Peptid konnte sodann in EtOH umkristallisiert werden.
Beispiel 20 Herstellung von His-Amph,2HBr
4,06 g (0,01 Mol) Cbz-His-Amph wurden 1 Stunde lang in der Kälte mit 15 ml 15 %igem HBr in AcOH behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wurde das Peptid in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung
zur Trockene gedampft und das Peptid in EtOH-Äther umkristallisiert.
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Beispiel 21 Herstellung von Benzyloxycarbonylprolylleucin
12,5 g (0,05 Mol) Cbz-Pro wurden gelöst in 70 ml THF und 7,5 ml
(0,05 Mol) Et3N, worauf auf -10 0C gekühlt wurde. 6,8 g (0,05 Mol)
Isobutylchloroformiat in 30 ml THF wurden tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch 20 Minuten lang bei -10 0C gerührt wurde. Eine
Lösung von 7,9 g (0,06 Mol) Leu und 12,6 ml (0,08 Mol) Et3N in
65 ml Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben und die Reaktion wurde 90 Minuten lang fortgesetzt, wobei die Temperatur auf 20 C
ansteigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 N-HCl angesäuert, das THF wurde unter Vakuum verdampft und der erhaltene
Feststoff wurde in 20 ml AcOH gelöst, worauf mit 200 ml Wasser ausgefällt wurde. Umkristallisation in CCl4. Es wurde das
angestrebte Produkt erhalten, welches zwei Schmelzpunkte aufwies, entweder 118 0C oder 136 0C.
Beispiele 22 bis 34a
Nach dem in Beispiel 3 oder Beispiel 19 beschriebenen Verfahren wurden aus den folgenden Ausgangssubstanzen die folgenden Verbindungen
erhalten:
22: Cbz-Pro-OH - Cbz-Pro-Amph 23: Cbz-Gly-OH - Cbz-Gly-Amph
24: Cbz-Pro-Leu-OH - Cbz-Pro-Leu-Amph
dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung von Cbz-Pro-Leu-OH und verschiedenen Aminen aus den folgenden Verbindungen
die folgenden Cbz-Pseudopeptide erhalten:
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| 25: | PEA | Cbz-Pro-Leu-PEA |
| 26: | Cl-4-Amph | Cbz-Pro-Leu-Cl-4-Amph |
| 27: | NO2-4-Amph | Cbz-Pro-Leu-N02-4-Amph |
| 28: | BD | Cbz-Pro-Leu-BD |
| 29: | PDD | Cbz-Pro-Leu-PDD |
| 30: | PP | Cbz-Pro-Leu-PP |
| 31 : | PT | Cbz-Pro-Leu-PT |
| 32: | NP | Cbz-Pro-Leu-NP |
| 33: | Try-NH2 | Cbz-Pro-Leu-Try-NH- |
| 34: | DiBzO-PEA | Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO |
| 34a: | : AP | Cbz-Pro-Leu-AP |
| Beispiele 35 bis 48a |
Die Carbobenzyloxygruppe der unten angegebenen Verbindungen wurde entfernt durch Lösen der Verbindung in einer 2,5 N-Lösung von
Bromwasserstoffgas in AcOH im Verhältnis von 0,1 Mol pro 200 ml.
Nach 1 Stunde langer Einwirkung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen;
die wäßrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, um Benzylbromid zu entfernen und danach zur Trockene gedampft, worauf der Rückstand
in EtOH-Äther kristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden aus den folgenden Cbz-Verbindungen die folgenden von der Schutzgruppe befreiten Verbindungen erhalten:
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35: 36: 37: 38: 39: 40: 41 ; 42: 43: 44: 45: 46: 47: 48:
Cbz-Pro-Amph
Cbz-Gly-Amph
Cbz-Pro-Leu-Amph
Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph
Cbz-Pro-Leu-Gly-NH2
Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl
Cbz-Pro-Leu-PEA
Cbz-Pro-Leu-Amph-NO-
Cbz-Pro-Leu-BD
Cbz-Pro-Leu-PPD
Cbz-Pro-Leu-PP
Cbz-Pro-Leu-PT
Cbz-Pro-Leu-NP
Cbz-Pro-Leu-Try-NH2
48a: Cbz-Pro,Leu-AP
Pro-Amph,HBr Gly-Amph,HBr
Pro-Leu-Amph,HBr Pro-Leu-Gly-Amph,HBr
Pro-Leu-Gly-NH2,HBr Pro-Leu-Amph-Cl,HBr
Pro-Leu-PEA,HBr Pro-Leu-Amph-N02,HBr
Pro-Leu-BD,HBr Pro-Leu-PPD,HBr
Pro-Leu-PP,HBr Pro-Leu-PT,HBr Pro-Leu-NP,HBr Pro-Leu-Try-NH2,HBr
Pro-Leu-AP,HBr
Die Benzyloxygruppen der folgenden Verbindungen wurden entfernt durch katalytische Reduktion in Gegenwart von 5 % Pd auf Aktivkohle
unter einem Druck von 20 bar während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat
zur Trockene gedampft, worauf das Peptid umkristallisiert wurde.
zur Trockene gedampft, worauf das Peptid umkristallisiert wurde.
49: Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO 50: Cbz-Pro-Leu-Amph-pN02
Pro-Leu-DA
Pro-Leu-Amph-NH-
Pro-Leu-Amph-NH-
4 g (0,01 Mol) NCbz-(Bz)-Tyr und 1,4 ml (0,01 Mol) Et3N wurden
Synthese von NCbz-(Bz)Tyr-Gly-Gly :
4 g (0,01 Mol) NCbz-(Bz)-Tyr und 1
in 20 ml THF gelöst und auf -10 0C gekühlt. Es wurden langsam
4 g (0,01 Mol) NCbz-(Bz)-Tyr und 1
in 20 ml THF gelöst und auf -10 0C gekühlt. Es wurden langsam
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.,3 ml (0,01 Mol) Isobutylchloroformiat zugegeben und 20 Minuten
lang gerührt. Nach Zugabe von 1,3 g (0,01 Mol) Glycylglycin und
1.4 ml (0,01 Mol) Et3N in 10 ml Wasser und Rühren während
1 Stunde und 30 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach Verdampfen des THF wurde die Lösung
durch 2N-HC1 neutralisiert, worauf sich ein Niederschlag von NCbz(Bz)-Tyr-Gly-Gly bildete, der filtriert, mit Wasser gewaschen
und in EtOH umkristallisiert wurde.
Synthese von NCbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly-PT und NCbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly-AP
1,37 g (0,01 Mol) p-Phenetidin bzw. 2,03 g (0,01 Mol) 4-Aminoantipyrin und 1,15 g (0,01 Mol) N-OH-Succinimid wurden in 10 ml
DMF gelöst, mit 5,19 g (0,01 Mol) NCbz-(Bz)-Tyr-Gly-Gly in 50 ml DMF versetzt und auf 0 0C gekühlt. Es wurden 2,06 g (0,01 Mol)
DCCD zugegeben und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag von DCCU wurde abfiltriert und das DMF wurde
verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Der unlösliche Feststoff wurde sodann in Alkohol
umkristallisiert.
Synthese von Tyr-Gly-Gly-PT und Tyr-Gly-Gly-AP : Aus den Verbindungen gemäß Beispielen 52 und 53 wurden die
Benzyl- und Carbobenzyloxygruppen entfernt durch katalytische Reduktion in Gegenwart von 5 % Pd auf Aktivkohle unter einem
Druck von 20 bar während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene gedampft,
worauf der Rückstand in EtOH umkristallisiert wurde. Es wurden die Peptide Tyr-Gly-Gly-PT bzw. Tyr-Gly-Gly-AP erhalten.
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Beispiel 56
Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde wiederholt/ jedoch
mit der Ausnahme, daß anstelle von Cbz-Pro die Verbindung Cbz-Pro-Leu-OH und anstelle von Leu das gemäß Beispiel 36 erhaltene
Gly-Amph,HBr verwendet wurden, wobei Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph anfiel, das bei Behandlung nach dem in den Beispielen 35 bis 48a
beschriebenen Verfahren zu Pro-Leu-Gly-Amph führte.
Die folgenden Reaktionsschemen und Tabellen I bis IV geben die Umsetzungen und die wichtigsten Ergebnisse der Beispiele wieder.
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| (V) | [IV) | te | m | CN | te | η | O | CN | (HO | η | CN | |
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SCHEMA
O CD OO
COOH CH2-O-CO-N
i-Bu-chloroformiat Et N, THF NH-CH-COOH
CH
ττ pr
ψ
Cbz-Pro-Leu
(XVIII)
, NOH-Su + DCCD _ . HBr ^
+ Amph ■ >
Cbz-Pro-Amph Pro-Amph,HBr
DMF AcOH
(XIX) (XXI)
NOH-Su + DCCD HBr
+ Amph —— > Cbz-Pro-Leu-Amph —
Pro-Leu-Amph, HBr
(XXIII) (XXIV)
A-CH2-O-CO-NH-Ch2-COOH + Amph
Cbz-Gly-Amph Gly-Amph,HBr
(XX) (XXII)
Et-N,THF
3 Cbz-Pro-Leu + Gly-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph
(XVIII)
(XXV) Pro-Leu-Gly-Amph,HBr
(XXVI)
(XXVI)
cn cn O co
Tabelle I
lfd.
Nr. Bezeichnung
Nr. Bezeichnung
Ausb.
Formel
Elutionsmittel
PGIu-HiS-OCH3 Ci2H16N4°4
pGlu-His-OH C11H14N4O4
pGlu-His-Pro-OCH3 C17H23N5O5
pGlu-His-Pro-OH Ci6H21N5°5
pGlu-Amph
C14H18N2°2
pGlu-His-Amph C20H25N5O3
pGlu-His-Pro-Amph C25H32N6°4
pGlu-His-PEA C19H23N5O3
pGlu-His-Amph-Cl C20H24N5O3Cl
pGlu-His-PEA-diBzO C3 H35N5O5
pGlu-His-DA
C19H23N5°5
2HCl H„0
2HCl H„0
280 212
266 217
377 112
363 150
246 207
383 260
480 120
369 252
417,5 255
581 238
492 137
pGlu-His-Amph-NO2 c 20 H24N6O5 428 290
Kristallis. Mikro-
[α]
22
55 CH2Cl2/5% MeOH
40 CH_Cl2/5% MeOH
64
44 CH2C12/2O% MeOH
49 CH2C12/2O% MeOH
55 CH2C12/2O% MeOH
53 CH2C12/2O% MeOH
43 MeOH
35 MeOH
52 CH2C12/2O% MeOH
EtOH EtOH
0,34 0,53 CHNO 0 0,47 0,38 0 0,23 0,70 - CHNO
0,45 0,77 CHNO 0,59 - CHNO 0,43 - CHNO 0,40 - CHNOCl 0,60 - CHNO
-0,5u C=I, MeOH
-45" c=l, MeOH
-3,5" c=l, MeOH
+9,5° c=l, MeOH
-49° c=l, MeOH
-8° c=l, MeOH
-2,5° c=l, MeOH
+10° c=0,3 MeOH
MeOH-Aceton 0 0,64 CHNOCl
0,44 - CHNO
c=l, MeOH
c=0,24,
| lfd. | Bezeichnung | Formel | T | M | a b | eil | e I (Forts.) | - | Kristallis. | Rf 1 Rf | Mikro- | c=i°°MeOH | |
| Nr | pGlu-His-Amph-NH | C20H26N6°3 | 398 | F | Ausb | CH C12/2O% MeOH | Lösungsmittel | 0,64 - | 2 Analyse | - | |||
| 13 | pGlu-His-pNH- Amph-N-Pht |
C28H28N6°5 | 528 | (0C) | (%) | Elutionsmittel | CH2C12/5O% MeOH | EtOH | 0,50 - | CHNO | C=U7Me1OH | ||
| 14 | pGlu-His-pNH-Amph | C20H26N6°3 | 398 | 230 | 90 | - | EtOH AcOEt | 0,16 - | CHNO | -12,5° c=l, MeOH |
|||
| 15 | pGlu-His-Try-NH | C21H24N6O3 | 408 | 233 | 41 | EtOH | 0,25 - | CHNO | |||||
| α> ^^ |
16 | 144 | 44 | EtOH | EtOH | CHNO | 0° c=l, MeOH |
||||||
| co α> |
pGlu-His-PP, HCl | C26H27N6°3S1'HC1 | 575 | 168 | 52 | CH Cl /20% MeOH | 0,53 - | -10° c=0,5, MeOH |
|||||
| κ> | 17 | pGlu-His-BD, HCl | C26H25N7°4' HC1 | 535,5 | - | EtOH | 0,26 - | CHNOClS | -8° c=l, MeOH |
||||
| ■r^ | 18 | pGlu-His-PDD, HCl | C29H31N5O3, HCl | 533,5 | 155 | 50 | CH C12/2O% MeOH | EtOH-äther | 0,53 - | CHNOCl | |||
| CO O |
19 | pGlu-His-PT | C19H23N5°4 | 385 | 212 | 35 | CH C12/2O% MeOH | EtOH | 0,55 - | CHNOCl | -18° C=I, MeOH |
||
| σ> | 20 | pGlu-His-AP | C22H25N7°4 | 451 | 184 | 50 | Tol/10% AcOEt | EtOH-äther | 0,53 - | ||||
| 21 | Cbz-His-Amph | C23H26N4°3 | 406 | 148 | 52 | _ | EtOH-äther | 0,5 - | -20° | ||||
| 23 | His-Amph | 272 | 123 | 44 | EtOH | 0.75 - | - | ||||||
| 24 | 183 | 45 | EtOH-äther | _ | |||||||||
| 70 | 85 | ||||||||||||
c=l, MeOH Q^
I a
lfd.
Nr.
Nr.
I R cm
-1
PGIu-HiS-OCH3
| 2 | pGlu-His-OH | |
| 3 | pGlu-His-Pro-OCH- | |
| CD | 4 | pGlu-His-Pro-OH |
| O CO OO |
5 | pGlu-Amph |
| κ> | 6 | pGlu-His-Amph |
| O co |
pGlu-His-Pro-Amph
pGlu-His-PEA
pGlu-His-Amph-Cl
pGlu-His-PEA-diBzO
KBr 3310 1750 1670 1540 1275
KBr 3400 1670 1610 1400
KBr 3250 2950 1730 1670 1630
1530 1440 1260 1090
1530 1440 1260 1090
3400 3250 1680 1610 1450
3250 1680 1660 1560 1445 1260 1140 750 700 500 485 370
3280 1665 1645 1530 1270 700 620
3250 2970 2920 2780 1700
3300 3270 1670 1650 1560 1540 1275 700 620
3280 1685 1640 1540 1530 1490 1270 1090 1015 985 800 620
3290 1665 1645 1535 1275 1140 1010 700 630
NMR δ in ppm
DMSO 7,55(s,lH); 6,85(s,lH); 4,5(m,lH);
4,l(m,lH); 3,6(s,3H); 3,0(d,2H); 2,l(m,4H)
DMSO 7,5(s,IH); 6,8(s,lH); 4,2(m,3H); 3,6(s,3H); 3,5(m,2H); 2,8(m,2H); 2,0(m,8H)
DMSO 7,2(s,5H); 4,0(m,2H); 2,7(d,2H); 2,0(m,4H); l,2(d,3H)
DMSO 7,9(s,lH); 7,2(s,5H); 6,8(s,lH); 4,3(m,lH); 4,0(m,lH); 3,4(m,lH); 2,7(m,4H);
2,0(m,4H); l,0(d,3H)
DMSO 7,4(s,lH); 7,1(s,5H); 6,8(s,lH); 4,5(m,lH); 4,1(m,3H); 3,2(m,2H); 2,8(m,2H);
2,4(m,2H); 2,0(m,4H); l,65(m,4H); l,2(d,3H)
DMSO 7,4(s,lH); 7,l(s,5H); 6,8(s,lH); 4,4(m,lH); 4,0(m,lH); 3,2(m,2H); 2,7(m,4H);
2,1(m,4H)
DMSO 7,5(s,IH); 7,2(s,4H); 6,7(s,lH); 4,5(m,IH); 4,0(m,IH); 3,9(m,IH); 2,8(m,2H);
2,5(m,2H); 2,l(m,4H); l,0(d,4H)
AcOD 8,7(s,IH); 7,4(s,13H); 7,0(s,lH);
5,l(s,2H); 4,2(m,2H); 3,3(m,2H; 2,7(m,4H); 2,4(m,4H)
cn cn ο
Tabelle la (Forts.)
Lfd.
Nr.
Nr.
Bezeichnung
I R cm
-1
O
CO
OO
K>
CO
OO
K>
O
CO
O
CO
O
pGlu-His-DA
12
13
14
pGlu-His-pNH-Amph-N-Pht
pGlu-His-pNH-Amph
pGlu-His-Try-NH
pGlu-His-PP,HCl
pGlu-His-BD,HCl
pGlu-His-PDD,HCl
3380 3250 1670 1640 1520 1440 1250 1120
3280 3190 2910 1665 1650 1525 1510 1340 1265 740 620
3380 3270 3050 2950 2910 1665 1630 1610 1630 1505 1260 1240 1120 1075 975 690 610
3400 3280 1760 1690 1650 1520 1385 1370 1260 760
3260 1650 1580 1510 1260 1070 970 800 670 610
3320 3240 3160 3095 2880 1660 1545 1460 1430 1300 1270 1095 740 620
3260 1660 1570 1560 1470 1250 750 630
3250 2940 1670 1550 1500 1240 1240 1090 1035 1020 890 835 790 750 700
3400 3260 3100 2940 1660 1550 1490 1450 1270 1255 785 630 NMR ö in ppm
DMSO 7,4(m,4H); 6,9(s,lH); 4,4(m,lH);
4,0(m,lH); 3,2(m,2H); 2,7(m,4H); 2,1(m,4H)
DMSO 7,7(q,4H); 7,4(s,lH); 6,7(s,lH); 4,4(m,lH); 4,0(m,lH); 3,8(m,lH); 2,8(m,2H);
2,0(m,4H); l,l(
DMSO 7,4 (s,IH); 6,5(q,4H); 6,7(s,lH) 4,4(m,lH); 4,2(m,lH); 4,0(m,lH); 2,5(m,2H);
2,0(m,4H); l,8(m,2H); l,0(d,3H)
DMSO 7,7 (s, 5H) ; 7,5(s,lH); 7,Kq,4H);
6,7(s,lH); 4,5(m,2H); 4,0(m,lH); 2,9(m,2H); 2,4(m,2H); 2,0(m,4H); l,4(d,3H)
DMSO 7,3(s,IH); 7,1(q,4H); 6,7(s,lH);
4,4(m,lH); 4,3(m,lH); 4,0(m,lH); 2,8(m,2H); 2,4(m,2H); 2,0(m,4H); 0,9(d,3H)
DMSO 7,5(s,IH); 7,0(m,4H); 6,8(s,lH); 4,5(m,lH); 4,Km,IH); 3,3(m,4H); 2,8(m,2H);
2,0(m,4H)
DMSO 8,95(s,IH); 7,2(s,lH); 7,0(m,7H);
4,5(m,2H); 3,9(m,2H); 3,Km,4H); 2,0(m,6H)
DMSO 8,8(s,IH); 7,2(s,lH); 7,4(m,8H); 4,5(m,2H); 4,0(m,2H); 2,9(m,2H); 2,0(m,4H)
DMSO 8,8(s,IH); 7,l(s,lH); 7,0(m,8H); 4,7(m,lH); 4,4(m,IH); 4,0(m,IH); 3,0(m,6H);
2,0(m,4H)
Tabelle la
(Forts.)
O CD O
lfd. Nr.
Bezeichnung
pGlu-His-PT
PGlu-His-AP
Cbz-His-Amph
His-Amph
I R cm
-1 NMR
in ppm
3200 1660 1630 1500 1230 1170
1110 1040 820
3400 3240 2920 1660 1490 1450
1400 1310 1250 1140 1100 700
3340 3240 3160 2980 2650 1690 1540 1520 1265 1110 1030 875 760
3400 1640 1520 1430 1370 1220 1140 1080 820 740 700 DMSO 8,4(s,IH); 7,l(s,lH); 7,0(q,4H);
4,6(m,lH); 4,0(m,lH); 3,9(q,2H);
3,0(m,2H); 2,0(m,4H); l,2(t,3H)
3,0(m,2H); 2,0(m,4H); l,2(t,3H)
DMSO llf7(s,IH); 8,2(s,lH); 8,Ks,IH);
7,9(s,IH); 7,7(s,IH); 7,3(m,4H);
6,9(S,IH); 4,6(m,lH); 4(m,lH); 3(m,5H);
2,0(m,7H)
DMSO 7,45(s,IH); 7,2(s,5H); 7,l(s,5H);
6,7(s,lH); 5,0(s,2H); 4,2(m,lH); 4,0(m,lH); 2,8(m,4H); l,0(d,3H)
DMSO 7,45(s,IH); 7,2(s,5H); 7,l(s,5H);
6,7(s,lH); 5,0(s,2H); 4,2(m,lH); 4,0(m,lH); 2,8(m,4H); l,0(d,3H)
cn cn O
II
| lfd. Nr. |
Bezeichnung | Formel | M | F(0C) | Ausb. | Kristallis: Lösungsmittel |
Rf | 1 | 2 | Rf 3 | Mikro analyse |
22 [a]D |
|
| 25 | Cbz-Pro | C13H15NO4 | 249 | 75 | 82 | cci4 | o, | 2 | 0,3 | - | -61,5° c=5, CH COOH |
||
| 26 | Cbz-Pro-Leu | C19H26N2°5 | 362 | 118 | 77 | cci4 | o, | 0,3 | - | -63+1 c=5, MeOH |
|||
| 27 | Cbz-Pro-Amph | C22H26N2°3 | 366 | 92 | 74 | Cyclohexan | - | 9 | 0,7 | CHNO | -51,5+0,05 C=2, MeOH |
||
| α> ο (O |
28 | Cbz-Pro-Leu-Amph | C28H37N3°4 | 479 | 135 | 43 | Cyclohexan | o, | 0,5 | CHNO | -65+_3 c=0,43, MeOH |
||
| OO κ> |
29 | Cbz-Gly | C10HllNl°4 | 209 | 120 | 72 | Äther | - | - | - | - | ||
| O | 30 | Cbz-Gly-Amph | C19H22N2°3 | 326 | 90 | 54 | EtOH | 1 | 73 | 0,5 | CHNO | c=l,~MeOH | |
| CD O σ> |
31 | GIy-Amph,HBr | CnH17N2OBr | 273 | 186 | 80 | EtOH-Äther | o, | - | CHNOBr | 0 | ||
| 32 | Cbz-Pro-Leu-Gly-Amph | C30H40N4°5 | 536 | 149 | 48 | Cyclohexan-AcOEt | - | 65 | 0,44 | CHNO | -30,5+1 c=l, MeOH |
||
| 33 | Cbz-Pro-Leu-Gly-NH | C21H30N4°5 | 418 | 164 | - | AcOEt | o, | 0 | - | - | -73° c=2, EtOH |
||
| 34 | Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl | C28H36C1N3°4 | 513 | ,5 115 | 83 | Hexan-Aceton | 1, | 0 | 0,52 | - | |||
| 35 | Cbz-Pro-Leu-PEA | C27H35N3O4 | 465 | 117 | 78 | Cyclohexan-AcOEt | 1, | 0,83 | |||||
| 36 | Cbz-Pro-Leu-Amph-NO„ | C28H36N4°6 | 500 | ,62 150 | 72 | Cyclohexan-CCl. | - | 0,68 |
U)
CTi
lfd.
Nr.
Formel
Ausb. Kristallis. M F(0C) (%) Lösungsmittel
Mikro- o>.
Rf 1 Rf 3 analyse [α] ρ
Rf 1 Rf 3 analyse [α] ρ
37 Cbz-Pro-Leu-BD
38 Cbz-Pro-Leu-PDD
39 Cbz-Pro-Leu-PP
C34H36N5O5 594,62 220 60,9 C-JH.-N-O,
593 180 80 EtOH
C34H39N4°4S
65
| 40 | Cbz-Pro-Leu-PT | C27H35N3°5 | 481 | 156 | 62 | |
| CO K> |
41 | Cbz-Pro-Leu-AP | C30H37N5°5 | 547 | öl | 44 |
| 42 | Cbz-Pro-Leu-NP | C33H43N3°6 | 577 | öl | 76 | |
| O to |
43 | Cbz-Pro-Leu-Try-NH» | C29H36N4°4 | 504 | 199 | 87 |
|
O
CD |
44 | Cbz-Pro-Leu-PEA-diBzO | C41H47N3°6 | 677 | 158 | 98 |
Cyclohexan
*0,89
1,0 0,55 -
1,0 0,55 -
0,95 0,8 -
Cyclohexan-CCl. 0,76 0,74
0,95
0,95
EtOH 0,98 0,33
EtOH 1 0,6
-58°
c=0,5, MeOH
c=0,5, MeOH
-50°
c=0,7, MeOH
c=0,7, MeOH
Tabelle Ha
| lfd. | Bezeichnung | |
| Nr. | Cbz-Pro | |
| 25 | Cbz-Pro-Leu | |
| 26 | Cbz-Pro-Amph | |
| OO | 27 | |
| O | ||
| (D | Cbz-Pro-Leu-Amph | |
| OO ro *■* |
28 | Cbz-Gly |
| 60/ | 29 | Cbz-Gly-Amph |
| ο σ> |
30 | Gly-Amph,HBr Cbz-Pro-Leu-Glv- |
| 31 32 |
||
I R cm
-1 NMR 6 in ppm
3000 1750 1640 1440 1360 1330
1320 1210 1190 1120 1080 750 700
3340 2980 1740 1660 1540 1450
1370 1200 1150 770 730 700
3310 2980 2930 1700 1660 1540
1420 1360 1240 1180 1130 770 730 700 690
3300 3100 2980 1715 1650 1560
1430 1365 1290 1245 1185 1130 780 750 740 710
3330 3040 3020 2960 2920 1690 1650 1525 1445 1370 1280 1240 1160 1050 725 690
Pro-Leu-Gly-Amph 3280 3050 2940 2910 2860 1700
1630 1535 1410 1345 1220 1115 760 740 730 690
Cbz-Pro-Leu-Gly-NH 3420 3360 3320 2960 2880 1740
1670 1510 1470 1435 1365 1330
1215 1130 1000 775 735 700
CDCl3 7,1(s,5H); 5,0(s,2H); 4,2(m,lH); 3,3(m,2H);
2,0(m,4H)
CDCl3 7,2(s,5H); 5,1(s,2H); 4,3(m,2H); 3,5(m,2H);
2,0(m,4H); 1,6(m,3H); 0,9(ra,6H)
CDCl3 7,3(s,5H); 7,2(s,5H); 5,1(s,2H); 4,3(m,2H);
3,5(m,2H); 2,7(d,2H); 2,0(m,4H); l,l(d,3H)
DMSO 7,3(s,5H); 7,l(s,5H); 5,0(d,2H); 4,2(m,3H);
3,3(m,2H); 2,7(d,2H); l,8(m,4H); l,4(m,3H); 1,1(d,3H); 0,9(d,6H)
DMSO 7,3(s,5H); 7,1(s,5H); 5,0(s,2H); 4,0(q,lH);
3,6(d,2H); 2,7(m,2H); 1,1(d,3H)
DMSO 7,2(s,5H); 7,1(s,5H); 5,0(d,2H); 4,2(m,2H);
4,0(m,lH); 3,5(m,2H); 3,4(m,2H); 2,7(m,2H); l,9(m,4H); l,5(m,3H); l,0(d,3H); 0,9(d,6H)
DMSO 7,3(s,5H); 5,0(d,2H); 4,3(m,2H); 3,5(m,2H);
3,4(m,2H); 1,9(m,4H); l,5(m,3H); 0,8(d,6H)
CDCI3 7,25(s,5H); 7,10(s,4H); 5,05(s,2H); 4,25(m,2H); 3,5(m,2H); 3(m,2H); 2(m,4H);
l,5(m,3H); l,25(d,3H); 0,85(d,6H)
cn cn c? co
Tabelle Ha (Forts.)
lfd.
Nr. Bezeichnung
Nr. Bezeichnung
Cbz-Pro-Leu-PEA
I R cm
-1
NMR 6 in ppm
3300 3070 1725 1705 1645 1545
Cbz-Pro-Leu-Amph-NO_ 3300 3035 1765 1720 1600 1530
1350 860 805
3310 2950 1710 1660 770 700
3300 3030 2930 1715 1690 1640
1530 1420 1350 1110 770 760 740 705
3280 3060 2920 2860 1710 1690
1640 1550 1440 1410 1350 1240
1110 750 695
3290 1720 1690 1645 1510 1250 1045 825
|
OO
O |
37 38 |
Cbz-Pro-Leu-BD Cbz-Pro-Leu-PDD |
| CO OO K> *■» |
39 | Cbz-Pro-Leu-PP |
| 60/ | ||
Cbz-Pro-Leu-PT
Cbz-Pro-Leu-AP
Cbz-Pro-Leu-NP 3300 1690 1650 1520 1240 1040
820 740
Cbz-Pro-Leu-Try-N^ 3300 1685 1645 1530
Cbz-Pro-Leu-PEA-diB2D3295 3070 1690 1640 1535 1515
CDCl3 7,25(s,5H); 7,15(s,5H); 6,95(m,lH);
6,85(m,lH); 5,1(s,2H); 4,35(m,2H); 3,55(m,4H);
2,8(m,2H); 2(m,4H); l,6(m); 0,90(d,6H)
CDCl3 8,73(q,4H); 7,2(s,5H); 6,45(s,lH); 6,35(s,IH); 5,1(d,2H); 4,2(m,3H); 3,45(m,2H);
2,8(d,2H); 2(m,4H); l,45(m,2H); l,l(d,3H); 0,85(d,6H)
CDCl3 7,3(s,5H); 7,1(s,8H); 5,8(m,lH);
5,0(s,2H); 4,2(m,2H); 3,4(s,2H); 3,2(m,4H); 2,0(m,4H); l,6(m,3H); 0,9(d,6H)
CDCl3 7,23(s,5H); 6,73(d,2H); 5,09(s,2H);
3,96(q,2H); 3,5(m,2H); 2,02(m,4H); l,38(t,3H) 0,94(s,3H); 0,88(s,3H)
CDCl3 7,20(s,lOH); 5,05(s,2H); 4,30(m,lH);
3,47(m,2H); 2,72(s,3H); 2,0(m,2H); l,75(m,2H);
1,43(s,3H); 0,92(m,6H)
CDCl3 7,20(m,lOH); 5,05(s,2H); 4,25(m,2H);
3,45(m,2H); 2(m,4H); l,35(m,3H); 0,85(d,6H)
CDCl3 7,20(s,15H); 6,70(m,3H); 5,05(s,6H);
4,20(m,2H); 3,35(m,4H); 2,7(m,2H); l,95(m,4H); 1,55(m,3H); 0,85(d,6H)
cn cn O
III
lfd. Nr.
Bezeichnung
Formel
Ausb. Kristallxa. Mikro-M FCC) (%) Lösungsm. Rf 1 Rf 3 analyse
46 Pro-Amph,HBr
47 Pro-Leu-Amph,HBr
48 Pro-Leu-Gly-Amph,HBr
49 Pro-Leu-Gly-NH2,HBr
50 Pro-Leu-Amph-Cl,HBr
51 Pro-Leu-PEA,HBr
52 Pro-Leu-Amph-NO„,HBr
53 Pro-Leu-Amph-NH
54 Pro-Leu-BD,HBr
55 Pro-Leu-PPD
190 76 EtOH-Sther 0,82 -
CHNOBr
-27 ,5+-I
C=I, MeOH
C=I, MeOH
C20H32N3°2Br
115
35
EtOH-Äther 1,0 *0,70 CHNOBr =]°-^ 0
-23+ 1
| C22H35N4°3Br | 483 | 110 | 90 | EtOH-Ather | 0,81 | *0 | ,62 CHNOBr | c=l, MeOH |
| C13H25N4O3Br | 365 | 195 | 75 | EtOH-Sther | 1,0 | *0 | ,45 - | - |
| C20H31C1N3°2 | 460,5 | 75 | - | 0,93 | 0, | 08 | ||
| C19H30BrN3O2 | 412 | - | 83 | - | 0,9 | 0, | 1 | |
| C20H31BrN4O4 | 471,06 | 125 | 95 | - | 0,75 | |||
| C20H32N4°2 | 360,45 | 92 | 71 | EtOH-Sther | 0,80 | |||
| C26H31BrN5°3 | 541,45 | 220 | 88,1 | - | 0,52 | - | ||
| C29H37N3O2,HBr | 540 | 130 | 76 | EtOH-Sther | 0,95 | *0 | ,50 | -33° c=l, MeOH |
cn cn O
Tabelle III (Forts.)
CD O CO CD
lfd. Nr.
56 Pro-Leu-PP,HBr
57 Pro-Leu-PT,HBr
58 Pro-Leu-AP,HBr
59 Pro-Leu-NP
60 Pro-Leu-Try-NH„
61 Pro-Leu-DA
Formel
Ausb. Kristallis. Mikro-
_M FCC) (%) Losungsm. Rf 1 Ri! 3 analyse
C26H33N4°2S1 581'5
Cl ,HBr
C19H30N3°3Br
C22H32N5°3Br
129
80
53 80
EtOH-Äther 0,95 *0,50
EtOH-Äther - 0,09 CHNOBr 0,1
-27° c=l, MeOH
107 70 EtOH
0,50 0,05
lfd. _χ
Nr. Bezeichnung IR cm NMR 5 in ppm
Nr. Bezeichnung IR cm NMR 5 in ppm
46 Pro-Amph,HBr 3200 3060 2820 2680 2530 2400 DMSO 7,2(s,5H); 4,1(m,2H); 3,2(m,2H);
1655 1560 1440 1380 1290 1280 2,7(d,2H); l,6(m,4H); l,0(d,3H) 1020 990 695
47 Pro-Leu-Amph,HBr 3400 3200 3040 2940 2850 2720 DMSO 7,1(s,5H); 4,1(m,3H); 3,1(m,2H);
1660 1645 1540 1450 1380 1250 2,7(d,2H); l,8(m,4H); l,2(m,3H); l,l(d,3H);
1150 735 690 0,8(d,6H)
O 48 Pro-Leu-Gly-Amph, 3200 3040 2940 2860 2720 1650 DMSO 7,1(s,5H); 4,2(m,2H); 3,9(m,lH);
40 HBr 1540 1450 1375 1240 1150 1080 3,5(m,2H); 3,2(m,2H); l,8(m,4H); l,5(m,3H);
® 1020 935 740 690 l,0(d,3H); 0,9(d,6H)
**· 49 Pro-Leu-Gly-NH„,
^ HBr Z
to 50 Pro-Leu-Amph-Cl,HBr 1645 1530 1440 1085 1010 825
^ 51 Pro-Leu-PEA,HBr 1650 1545 1455 750 700
52 Pro-Leu-Amph-N02 3220 1650 1515 1350 860 800 DMSO 8,4(s,IH); 8,3(s,lH); 7,9(q,4H);
HBr 8(s,lH); 4,5(s,lH); 4,2(m,2H); 3,15(m,2H);
2,8(d,2H); l,8(m,4H); l,4(m,3H); 1,1(d,3H);
0,8(d,6H)
53 Pro-Leu-Amph-NH 3270 2930 1650 1250 860 815 DMSO 8,6(s,lH); 7,6(m,lH); 6,65(q,4H);
5,4(s,2H); 4,2(m,2H); 4(m,lH); 3,15(s,2H);
2,5(m,2H); l,85(m,4H); l,5(m,3H); 1,1(d,3H)
0,9(d,d,6H) -J
54 Pro-Leu-BD,HBr 3200 1700 1620 1480 840 770 DMSO 10(s,lH); 9,2(m,2H); 7,6(s,5H); 7,2(m,3H); ££J
720 6,Ks,IH); 4,3(m,4H); 3,2(m,2H); l,9(m,4H);
l,65(m,3H); 0,9(d,6H)
Tabelle III a (Forts.)
lfd. Nr.
Bezeichnung
IR cm
-1 NMR 6 in ppm
O (O O CD
55 Pro-Leu-PDD,HBr
56 Pro-Leu-PP,HBr
57 Pro-Leu-PT,HBr
58 Pro-Leu-AP
59 Pro-Leu-NP
60 Pro-Leu-Try-NH-
61 Pro-Leu-DA
3400 3300 1440 1360
3400 3240 1450 1240
3420 3230 1045
3060 2920 1650 1250
3050 2950 1650 1550 750
1655 1540 1510 1240
1655 1545 1440 1360 1280 1250 1110 DMSO 8,54(m,2H); 8,12(m,lH); 5,75(m,lH);
7,Km,8H); 4,20(m,2H); 3,1(m,6H);
2,22(m,2H); l,8(m,2H); l,55(m,2H); 0,92(s,3H); 0,82(s,3H)
DMSO 9,55(m,IH); 8,7(m,lH); 8,2(m,lH);
7,10(s,7H); 4,3(m,3H); 4(m,lH); 3,25(m,4H); l,55(m,3H); 0,9(d,6H)
DMSO 9,45(m,lH); 8,82(m,2H); 7,45(d,2H); 6,80(d,2H); 3,95(q,2H); 3,20(m,2H); l,87(m,2H);
1,61(m,3H); l,32(t,3H); 0,98(s,3H); 0,90(s,3H)
DMSO + CDCl3 6,3(m,6H); 4,10(m,lH); 3,20(m,4H);
l,7(m,7H); 0,9(d,6H)
<n an O
IV
lfd. Nr.
Ausb. Kristallis. Mikro- r ,22
Formel M FCC) (%) Losungsm. Rf 1 Rf 3 analyse D
Formel M FCC) (%) Losungsm. Rf 1 Rf 3 analyse D
63 N-Cbz-(OBz)-Tyr
115 84 AcOEt-Hex 0,3 -
11,5 c=0,5 AcOH
N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly C^-H N 0 519 133 75 AcOEt-Hex 0,1
N-Cbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT C3 H3 N4O 638 188 80 EtOH 0,7
NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP C H40NgO7 704 255 80 EtOH 0,85
67 Tyr-Gly-Gly-PT
68 Tyr-Gly-Gly-AP
C21H26N4°5 414
C24H28N6°5 48°
cn cn O CO
Lfd. Nr.
I R cm
-1
63 NCbz-(OBz)-Tyr
64 NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly
3300 3140 3020 1720 1680 1520 1500 1440 1380 1310 1230 1170 1050 720
3280 3140 3080 2910 1690 1640 1500 1230 1020 720
65 NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-PT 3300 1690 1650 1510 1235 1045
815
66 NCbz-(OBz)-Tyr-Gly-Gly-AP
67 Tyr-Gly-Gly-PT
68 Tyr-Gly-Gly-AP
3260 3060 2920 1690 1660 1630 1410 1310 1260 1220 1030 NMR o in ppm
CDCl3 9,4(s,lH); 7,2(s,5H); 7,l(s,5H);
6,8(q,4H); 5,0(s,2H); 4,9(s,2H);
4,5(s,lH); 3,0(d,2H)
4,5(s,lH); 3,0(d,2H)
DMSO 7,2(s,5H); 7,Ks,5H); 6,8(q,4H);
5,0(s,2H); 4,9(s,2H); 4,2(m,lH);
3,7(m,4H); 2,9(m,2H)
3,7(m,4H); 2,9(m,2H)
DMSO 9,7(s,IH); 8,12(m,2H); 7,25(m,15H);
6,80(m,4H); 5(s,2H); 4,9(s,2H);
4,2(m,IH); 3,8(m,6H); 2,83(m,2H); l,28(t,3H)
DMSO 9(s,lH); 8,1(m,3H); 7,2(m,15H); 6,8(m,4H); 5(d,2H); 4,2(m,lH); 3,8(m,4H);
2,8(m,2H); 3(s,3H); 2,1(s,3H)
275503$
Die pharmakologischen Eigenschaften bestimmter Pseudopeptide,
die als therapeutisch aktives Molekül Amphetamin bzw. Dopamin enthielten, wurden untersucht.
Nach Feststellung der Wichtigkeit erfindungsgemäßer Pseudopeptide
wurden als Vorversuch zunächst drei Tests durchgeführt, die den Vorteil haben, leicht als kinetische Studie durchführbar
zu sein, nämlich:
- Wirkung auf die Rektaltemperatur bei der Maus,
- Hervorrufung von Stereotypien bei der Ratte, und
- Untersuchung der Toxizität bei der Maus.
Ein Vergleich der drei Verbindungen pGlu-Amph, pGlu-His-Amph
und pGlu-His-Pro-Amph mit Amphetamin wurde ebenfalls durchgeführt;
die Verabreichung der Produkte erfolgte systematisch intraperitoneal und oral, wobei letztere Applikationsart eine
Bestätigung der allgemein anerkannten Annahme einer gastralen Hydrolyse/P%ptide ermöglichen sollte; in diesem Falle müßte
sich die Wirkung des Amphetamins integral wiederfinden.
A) Wirkung auf die Rektaltemperatur bei der Maus 1) Intraperitoneale Verabreichung
Amphetamin ruft in schwacher Dosierung (1 mg/kg) eine Hypothermie 30 Minuten nach seiner Injektion hervor. Mit 4 mg/kg erscheint
sogleich eine Hyperthermie 30 Minuten nach der Verabreichung. Die Temperatur der behandelten Versuchstiere erreicht
diejenige der unbehandelten Vergleichstiere nach 2 Stunden.
Die Wirkung von pGlu-Amph ist sehr ähnlich derjenigen von Amphetamin.
Die schwächste Dosis (5 mg/kg) ruft ebenfalls eine Hyopthermie hervor. Ab 10 mg/kg wird sofort eine Hyperthermie festgestellt,
deren Maximum zeitlich leicht verschoben ist im Vergleich zum Amphetamin (1 Stunde statt 30 Minuten). Die Wirkungsdauer
ist dieselbe. Es wird fast die Wirkung der in pGlu-Amph
809824/0906
2755038
enthaltenen Amphetamindosis gefunden.
pGlu-His-Amph bewirkt, unabhängig von der injizierten Dosis immer eine Hypothermie 30 Minuten nach dessen Verabreichung.
Eine Hyperthermie proportional der verabreichten Dosis erscheint bei über 50 mg/kg; das Wirkungsmaximum liegt etwa
3 Stunden nach der Injektion.
Die Wirkung von pGlu-His-Pro-Amph nähert sich noch mehr demjenigen
von Amphetamin: Hypothermie 30 Minuten nach der Injektion bei schwachen Dosen(12,5 und 25mg/kg), und sofortige
Hyperthermie ab 50 mg/kg. Nach 5 Stunden liegt die Temperatur der behandelten Tiere nichts desto weniger über derjenigen der
unbehandelten Vergleichstiere.
2) Orale Verabreichung
Die Wirkung von Amphetamin ist praktisch die gleiche wie bei intraperitonealer Applikation. Es wird lediglich eine leichte
Verschiebung in den Dosierungen beobachtet: 4 mg/kg rufen noch eine Hypothermie bei oraler Verabreichung hervor, während bei
dieser Dosierung bereits die Hyperthermie bei intraperitonealer Verabreichung auftri^tt.
Die Wirkung von pGlu-Amph ist praktisch genau so wie diejenige
von Amphetamin, wie dies auch bei intraperitonealer Verabreichung der Fall ist, von der Abweichung in der Dosierung abgesehen.
pGlu-His-Amph ruft demgegenüber immer bei allen angewandten Dosierungen eine Hypothermie hervor, gefolgt von einer Hyperthermie,
die proportional der verabreichten Dosis ist. Das Maximum der Hypothermie wird nach 2 Stunden (statt nach 1 Stunde
bei intraperitonealer Verabreichung) beobachtet. Das Maximum der Hyperthermie wird nach 3 bis 5 Stunden erhalen.
809824/0906
Im Gegensatz zu dem bei intraperitonealer Verabreichung erzielten Effekt zeigt pGlu-His-Pro-Amph bei den verabreichten Dosierungen
keine Wirkung, zumindest während der ersten drei Stunden. Es ist eine leichte, der verabreichten Dosis proportionale
Hyperthermie feststellbar 5 Stunden nach der Verabreichung .
B) Hervorrufung stereotyper Bewegungen 1) Intraperitoneale Verabreichung
Amphetamin ruft stereotype Bewegungen hervor, deren Intensität
und Dauer proportional sind der injizierten Dosis. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg, bei welcher das Amplitudenmaximum dieser
stereotypen Bewegungen erreicht wird, beträgt die Dauer dieses Effekts nicht mehr als 5 Stunden.
pGlu-Amph übt eine Wirkung aus, die völlig identisch ist mit
derjenigen des Amphetamins in bezug auf Intensität und Dauer. Bei Berücksichtigung der Dosis an pGlu-Amph und der darin enthaltenen
Dosis an Amphetamin ist festzustellen, daß ein Effekt erzielt wird, der fast identisch oder nur geringfügig geringer
ist als derjenige, der von der äquivalenten Dosis Amphetamin bewirkt wird.
pGlu-His-Amph ruft ebenfalls Stereotypien hervor; bei gleicher
Intensität ist deren Dauer jedoch beträchtlich erhöht im Vergleich zu der durch Amphetamin hervorgerufenen Wirkungsdauer
(sie beträgt mehr als 7 Stunden bei der höchsten Dosierung). Die Dosis an Amphetamin, die in pGlu-His-Amph vorliegt, ist
dreimal höher als die Amphetamindosis, welche eine gleiche Intensität
der Stereotypien erzeugt.
Die Wirkung von pGlu-His-Pro-Amph ist ähnlich derjenigen von
pGlu-His-Amph, doch sind die Dosierungen, welche den gleichen Effekt wie Amphetamin hervorrufen, geringer als beim pGlu-His-Amph.
809824/0906
.49- 275503$
2) Orale Verabreichung
Bei oraler Verabreichung und Einnahme einer gleichen Dosis übt Amphetamin eine Wirkung aus, deren Intensität geringer und deren
Dauer etwas länger ist als bei intraperitonealer Verabreichung.
pGlu-Amph bewirkt einen Effekt, der analog demjenigen von Amphetamin
ist. Einmal mehr sind die Dosierungen, welche einen analogen Effekt wie Amphetamin hervorrufen, praktisch äquivalent.
Die Dauer der durch pGlu-His-Amph hervorgerufenen Stereotypiebewegungen
ist beachtenswert: sie erreicht 27 Stunden 30 Minuten. Die gleiche Dosis ruft bei oraler Gabe eine Wirkung hervor, die
sehr viel ausgeprägter in bezug auf Intensität und Dauer ist als bei intraperitonealer Verabreichung, obgleich die Wirkung länger
zu sein scheint (etwa 3 Stunden).
Mit pGlu-His-Pro-Amph traten stereotype Bewegungen schwacher
Intensität ziemlich rasch auf (zwischen der 30. und der 40. Minute). Nach 3 Stunden fiel der Effekt leicht ab, worauf eine
zweite Phase von größerer Intensität beobachtet wurde, die länger als 7 Stunden anhielt bei einer Dosis von 100 mg/kg. Die
Dosierungen sind höher als die Amphetamindosen, welche einen äquivalenten Effekt erzeugen. Bei gleicher Dosierung ist die
Wirkung sehr viel größer bei oraler als bei intraperitonealer Verabreichung.
C) Toxizität
1) Intraperitoneale Verabreichung
Amphetamin und pGlu-Amph zeigen ein völlig identisches Verhalten. Bei toxischen Dosierungen wird ein allgemeines Exzitationssyndrom
beobachtet mit Unruhe, Schreien, Schwitzen, Luftsprüngen und Streitereien. Die Dosis an pGlu-Amph, welche eine Sterblichkeit
von 50 % hervorruft, beträgt etwa 40 mg/kg (Amphetamin hat eine
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.50. 275503$
DL 50, die sich zwischen 40 und 80 mg/kg bewegt).
pGlu-His-Amph ruft in einer Dosis von 400 mg/kg eine Unruhe
hervor, die sich nach 30 Minuten einstellt; daran anschließend folgt eine Phase des Schwitzens. Die Sterblichkeit beträgt 10 %
bei dieser Dosierung. Bei 600 mg/kg sind 6 von 10 Mäusen tot in weniger als 30 Minuten und die Erregung ist vermindert. Bei
800 mg/kg tritt der Tod sofort ein (in weniger als 3 Minuten). Diese Dosierung hat einige Krämpfe zur Folge.
Mit der Verbindung pGlu-His-Pro-Amph bei einer Dosierung von
300 mg/kg stellt sich der Tod nach unterschiedlichen Zeiten
ein (1 bis 24 Stunden). Sie hat Anzeichen von Erregungszustän-
den zur Folge, wie sie für das Amphetamin beschrieben wurden.
2) Orale Verabreichung
Mit Amphetamin und mit pGlu-Amph werden die gleichen Anzeichen
für Erregungszustände gefunden wie bei intraperitonealer Verabreichung, jedoch mit einer leichten Verschiebung in den toxischen
Dosierungen: pGlu-Amph ruft bei 30 mg/kg keinen Tod hervor, wohingegen bei 100 mg/kg eine Sterblichkeit von 100 % gefunden
werden; der Tod tritt in 24 bis 48 Stunden ein.
Die Toxizität von pGlu-His-Amph ist bei oraler Verabreichung sehr verschieden von derjenigen, die bei intraperitonealer Verabreichung
beobachtet wird. Es ist kein sofortiger Tod feststellbar selbst bei einer Dosis von 2400 mg/kg. 3 Stunden nach
Verabreichung des Produkts werden stereotype Bewegungen festgestellt, die länger als 24 Stunden dauern. Bei 2400 mg/kg sind
50 % der Mäuse nach 2 bis 3 Tagen gestorben.
Bei pGlu-His-Pro-Amph werden bei oraler Gabe 1000 mg/kg gebraucht,
um eine Sterblichkeit von 25 % der Mäuse festzustellen; der Tod erfolgt nach 48 Stunden.
809824/0906
2755038
Es verdient hervorgehoben zu werden, daß bei subcutaner Verabreichung
TRH in einer Dosierung von 25 mg/kg die Toxizität des Amphetamins potentialisiert, was die DL 50 auf 17,8 bis 5,7 mg/kg
bringt.
Es ist ferner festzustellen, daß das erfindungsgemäße Pseudopeptid
pGlu-His-Amph eine geringere Toxizität als Amphetamin aufweist
und eine viel längere Wirkungsdauer im Stereotypiebewegungstest hervorruft.
Die chemische Struktur von pGlu-His-Dopamin 1-egt Tests nahe,
welche die zentralen Eigenschaften von 1-Dopa nachzuweisen gestatten.
Das Dopamin vermag die Hematoencephal-Barriere nicht
zu passieren und die Tatsache, daß beim angegebenen Pseudopeptid zentrale Eigenschaften bzw. Eigenschaften auf das zentrale
Nervensystem vom Typ des 1-Dopa gefunden werden, beweist, daß das Peptidfragment dem Dopamin besondere Eigenschaften
verleiht und insbesondere die Eigenschaft, die Hematoencephal-Barriere zu überschreiten.
Die verschiedenen Tests, welche an Mäusen nach bekannten Techniken
durchgeführt wurden, sind die folgenden:
- Wirkung auf die Rektaltemperatur der Maus,
- Anti-Reserpinwirkung,
- Potentialisierung der Toxizität der Amphetaminverbindungen, und
- Sprungtest wie bei Verabreichung von 1-Dopa.
1) Wirkung auf die Rektaltemperatur
Unter Bestätigung der klassischen, für 1-Dopa beschriebenen Hypothermie
wird für das getestete Pseudopeptid eine stark ausgeprägte Hypothermie gefunden, die frühzeitig auftritt (15 Minuten)
bei relativ hohen Dosierungen.
809824/0906
Das Dopamin besitzt ebenfalls eine hypothermisierende Wirkung,
deren Amplitude jedoch viel schwächer ist.
2) Zusammenwirken mit Reserpin
1-Dopa wirkt in einer Dosis von 400 mg/kg i.p. als Antagonist
für die Wirkungen des Reserpine auf die Temperatur und das
Herabfallen der Augenlider. Diese Wirkung tritt bei oraler Verabreichung bei der gleichen Dosierung nicht ein.
für die Wirkungen des Reserpine auf die Temperatur und das
Herabfallen der Augenlider. Diese Wirkung tritt bei oraler Verabreichung bei der gleichen Dosierung nicht ein.
Das Dopamin übt einen schwachen Effekt auf den Temperaturabfall
aus. Es antagonisiert die Ptosis vollständig, doch ist der Effekt nicht von Dauer.
Das Pseudopeptid übt in einer Dosierung von 400 mg/kg i.p. einen schwachen antagonistischen Effekt sowohl auf die Ptosis
als auch auf den Temperaturabfall aus. Die Dauer dieser Wirkung ist kurz (weniger als 1 Stunde 30 Minuten).
als auch auf den Temperaturabfall aus. Die Dauer dieser Wirkung ist kurz (weniger als 1 Stunde 30 Minuten).
3) Toxizität der Amphetaminverbindungen
Unmittelbar nach der Injektion von i-Dopa tritt eine extreme
Erregung der Versuchstiere ein, welche aggressiv werden, Boxerstellung einnehmen, schreien und im Käfig herumspringen. Dieser Effekt ist ausgeprägter bei 200 mg/kg als bei 100 mg/kg.
Erregung der Versuchstiere ein, welche aggressiv werden, Boxerstellung einnehmen, schreien und im Käfig herumspringen. Dieser Effekt ist ausgeprägter bei 200 mg/kg als bei 100 mg/kg.
Dopamin erzeugt einen analogen Effekt, der jedoch erst etwa 20 Minuten nach der Injektion des Amphetamins eintritt.
Das getestete Pseudopeptid ruft Effekte hervor, die identisch mit denjenigen des Dopamins sind.
Die Dosis, welche den Tod von 50 % der Versuchstiere bewirkt, ist erhöht (1120 mg/kg).
80982W0906
275503t
4) Sprungtest wie bei Verabreichung von 1-Dopa
1-Dopa (100 mg(kg i.p.) ruft bei Mäusen, die d-Amphetamin erhalten
haben, das Auftreten zahlreicher Sprünge hervor, die während 90 Minuten gezählt wurden.
Nach der Injektion von Dopamin werden keinerlei Sprünge hervorgerufen.
Das getestete erfindungsgemäße Pseudopeptid verhält sich in
diesem Test wie 1-Dopa, obwohl die Zeitspanne bis zum Auftreten von Sprüngen größer ist und die Gesamtzahl der registrierten
Sprünge geringer ist als bei Verabreichung von 1-Dopa.
Das angegebene Pseudopeptid übt eine zentrale Wirkung aus: Hypothermie, Antireserpinwirkung und Sprünge, wie durch 1-Dopa
bezeugt wird.
Die peripheren Eigenschaften des Dopamins scheinen unterdrückt zu sein.
Die Wirkung tritt sofort ein bei bestimmten Tests (15 Minuten für Hypothermie und Antioxotremorin-Wirkung) und ist verzögert
für andere Tests (Sprünge mit Amphetamin).
809824/0906
Claims (16)
1. Pseudopeptid aus mindestens einem Peptidrest, der über eine
Peptidbindung an mindestens einen Rest eines therapeutisch ak tiven Moleküls oder Molekülderivats gebunden ist, und dessen
Salze, Ester und Amide.
2. Pseudopeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Rest des therapeutisch aktiven Moleküls den Formeln
R-C-
oder
R-N
und das therapeutisch aktive Molekül den Formeln RCOOH oder RNHR1 entsprechen.
3. Pseudopeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest des therapeutisch aktiven Molekülderivats den Formeln
R-C-
■I
oder
R - N ■
R1
entspricht und das therapeutisch aktive Molekül die Formeln RH oder R-Substituent, worin das Wasserstoffatom von RH substituiert
ist, hat, oder ein Ester der Säure R-C-OH,
809824/0908 ORIGINAL INSPECTED
Il
ein Amid von R-C-OH oder von RNHR1, oder ein sekundäres
0
oder tertiäres Amin der Formel R-N-R", worin R1 ein Was-
oder tertiäres Amin der Formel R-N-R", worin R1 ein Was-
R1
serstoffatom oder einen von H verschiedenen Substituenten darstellt,
ist.
4. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Peptidrest den folgenden Kurzbezeichnungen und Formeln
entspricht:
pGlu-His
H H
Il
C -
I
- CH
\
\
Il
0
oder
Tyr-Gly-Gly
Tyr-Gly-Gly
CH9 - CH - C - NH - CH9 - C - NH - CH9 - C -
809824/0906
2755038
5. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eines therapeutisch aktiven Moleküls oder Molekülderivats
der folgenden Formel entspricht:
R3
CH-5 - CH - NH
worin R1 H oder CH3, R3 H oder OH und R2 H, OH, Cl, NO3 oder
NH« bedeuten.
6. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest des therapeutisch aktiven Moleküls oder Molekülderivats
der folgenden Formel entspricht:
-HN-V V-CH2 - CH - NH2
CH3
7. Pseudopeptid nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Molekül oder Molekülderivat aus
folgenden Verbindungen besteht:
Amphetamin (Amph),
4-Nitro-amphetamin (Amph-N02),
4-Amino-amphetamin (Amph-NH2),
4-Chlor-amphetamin (Amph-Cl),
Amphetamin (Amph),
4-Nitro-amphetamin (Amph-N02),
4-Amino-amphetamin (Amph-NH2),
4-Chlor-amphetamin (Amph-Cl),
N-Phthaloyl-4-amino-amphetamin (N-Pht-Amph-NH2),
3,4-Dibenzoxy-phenyläthylamin (PEA-di-Bzo),
Phenyläthylamin (PEA), oder
Dopamin (DA).
Dopamin (DA).
8O98U/OÖ0S
275503$
8. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Molekül oder Molekülderivat aus
folgenden Verbindungen besteht:
5-(3-Amino-propyliden)-(a,d)-dibenzo-1 ,4-cycloheptadien (PDD),
1,S-Dihydro-T-amino-S-phenyl-IH-(1,4)-benzodiazepin-(2)-on
(BD), oder
10-(3-Amino-propyl)-3-chloro-phenothiazin (PP).
10-(3-Amino-propyl)-3-chloro-phenothiazin (PP).
9. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Molekül oder Molekülderivat aus
folgenden Verbindungen besteht:
1,5-Dimethyl-2-phenyl-4-amino-3-pyrazolon (AP),
4-Äthoxy-anilin (PT), oder 4-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-piperidin (NP).
10. Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das therapeutisch aktive Molekül oder Molekülderivat aus folgender Verbindung besteht:
Tryptamin (Try-NH2)
Tryptamin (Try-NH2)
11. Pseudopeptid nach Anspruch 7 der Formeln: pGlu-His-Amph
pGlu-His-Amph pGlu-His-PEA pGlu-His-Amph-Cl
pGlu-His-PEA-di-BzO pGlu-His-DA pGlu-His-Amph-NO2
pGlu-His-Amph-NH2 pGIu-His-pNH-Amph-N-Pht
pGlu-His-pNH-Amph Cbz-Pro-Leu-Araph Cbz-Pro-Leu-Amph-Cl
Cbz-Pro-Leu-PEA Cbz-Pro-Leu-Amph-N02
809024/0906
275503$
Cbz-Pro-Leu-PEA-di-BzO Pro-Leu-Amph Pro-Leu-Amph-Cl
Pro-Leu-PEA Pro-Leu-Amph-N02 Pro-Leu-Amph-NH2
Pro-Leu-DA.
12. Pseudopeptid nach Anspruch 8 der Formeln: pGlu-His-PDD,HCl pGlu-His-BD,HCl
pGlu-His-PPiHCl Cbz-Pro-Leu-PDD
Cbz-Pro-Leu-BD Cbz-Pro-Leu-PP Pro-Leu-BD Pro-Leu-PDD Pro-Leu-PP.
13. Pseudopeptide nach Anspruch 9 der Formeln: pGlu-His-PT
pGlu-His-AP Cbz-Pro-Leu-AP Cbz-Pro-Leu-PT Cbz-Pro-Leu-NP
Pro-Leu-AP Pro-Leu-PT Pro-Leu-NP N-Cbz-(Obz)-Tyr-Gly-Gly-PT
N-Cbz-(Obz)-Tyr-Gly-Gly-AP Tyr-Gly-Gly-PT Tyr-Gly-Gly-AP.
14. Pseudopeptide nach Anspruch 10 der Formeln: pGlu-His-Try-NH2
Cbz-Pro-Leu-Try-NH-
Pro-Leu-Try-NH2. 809824/0906
2755031
15. Verfahren zur Herstellung eines Pseudopeptids nach Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Peptid in Säureform, dessen andere Funktionen geschützt sind, mit einem therapeutisch aktiven Molekül
oder Molekülderivat, das eine Aminfunktion trägt und dessen andere Funktionen geschützt sind, kondensiert
oder
b) ein Peptid in Aminform, dessen andere Funktionen geschützt
sind, mit einem therapeutisch aktiven Molekül oder Molekülderivat, das eine Säurefunktion trägt und
dessen andere Funktionen geschützt sind, kondensiert
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, und daß man gegebenenfalls
die geschützten Funktionen wieder freisetzt.
16. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pseudopeptid nach Ansprüchen 1 bis 14 als aktive
Komponente·
809824/0906
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