SK16282000A3 - Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2 - Google Patents

Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2 Download PDF

Info

Publication number
SK16282000A3
SK16282000A3 SK1628-2000A SK16282000A SK16282000A3 SK 16282000 A3 SK16282000 A3 SK 16282000A3 SK 16282000 A SK16282000 A SK 16282000A SK 16282000 A3 SK16282000 A3 SK 16282000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
cyclohexyl
hydroxy
give
nmr
Prior art date
Application number
SK1628-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard A. Craig
Jack Henkin
Megumi Kawai
Linda Lijewski Lynch
Jyoti Patel
George S. Sheppard
Jieyi Wang
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Priority claimed from US09/303,807 external-priority patent/US6242494B1/en
Publication of SK16282000A3 publication Critical patent/SK16282000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka organických zlúčenín majúcich biologickú aktivitu, prípravkov obsahujúcich zlúčeniny a lekárskych spôsobov ošetrenia. Podrobne sa predložený vynález týka skupiny substituovaných beta-aminokyselín a ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov ošetrenia patologických stavov vznikajúcich z angiogenézy alebo závislých na angiogenéze.
Doterajší stav techniky
Angiogenéza je základný proces, ktorým sa tvoria nové krvné cievy a je dôležitý pre rôzne normálne telesné aktivity (napr. reprodukcia, vznik a reparácia zranení). Aj keď nie je úplne známy mechanizmus, má sa všeobecne za to, že sa jedná o komplexné vzájomné pôsobenie molekúl, ktoré stimulujú a inhibujú rast endoteliálnych buniek, primárnych buniek kapilárnych krvných ciev. V normálnom stave sa tieto molekuly vyskytujú na udržanie mikrovaskularity v kľudovom stave (tzn. bez kapilárneho rastu) v dlhších intervaloch, ktoré môžu trvať týždne a v niektorých prípadoch aj roky. Avšak pokiaľ je treba (napr. počas liečenia zranenia), môžu tieto rovnaké bunky podliehať rýchlej proliferácii a premeniť sa v rozmedzí 5 dní. (Folkman, J. and Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267: 10931-10934 (1987), and Folkman, J. and Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447 (1987)).
Napriek tomu angiogenéza je v normálnych podmienkach vysoko riadený proces, mnohé ochorenia (opisované ako „angiogénne ochorenia“) sú poháňané perzistentnou neriadenou angiogenézou. Inak povedané, neriadená angiogenéza môže buď spôsobovať jednotlivé ochorenia priamo alebo exascerbovať doterajšie patologické stavy. Napríklad bolo preukázané, že očná neovaskularizácia je najbežnejšou príčinnou sleposti a prevláda približne u 20 ochorení očí. Za určitých súčasných podmienok, napr. artritída, vznikajúce nové kapilárne krvné ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· cievy napadajú kĺby a ničia chrupavku. Pri diabetes, nové kapiláry vznikajúce v sietnici napadajú sklovec, krvácajú a spôsobujú slepotu. Rast a metastázy pevných nádorov závisia tiež na angiogenéze (Folkman, J., Cancer Research, 46, 467 - 473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Inštitúte, 82, 4 - 6 (1989). Bolo dokázané, že napr. u nádorov, ktoré sa zväčšia na veľkosť väčšiu než 2 mm, sa musí objaviť ich vlastné krvné zásobenie a musí sa tiež vytvárať indukciou rast nových kapilárnych krvných ciev. Ako náhle sa raz tieto nové krvné cievy uchytia v nádore, poskytnú prostriedky nádorovým bunkám na vstúpenie do obehu a metastázujú do vzdialených miest, napr. do pečene, pľúc alebo kostí (Weidner, N., et al., The New England Journal of Medicíne, 324, 1 - 8 (1991).
Vzhľadom na túto kľúčovú úlohu, ktorú hrá neovaskularizácia pri vzniku nádoru a jeho metastáz a pri ďalších podobných stavoch ochorení, ako je napr. artritída, zápal, degenerácia makuly starobou a diabetická retinopatia, sa pre klinický potenciál hľadajú agens, ktoré inhibujú angiogenézu.
D. Ingber, et al., in Náture, 348: 555 - 557 publikuje, že fumagilín, prírodný produkt hubovitého pôvodu a jeho syntetického analóga, ť?-(chlóracetylkarbamoyl)fumagilol, tiež známy ako AGM-1470 alebo TNP-470, reaguje ako silný inhibítor angiogenézy, s TNP-470, ktorý je 50-krát silnejší než jeho prírodný prekurzor.
Ny Sin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6099 - 6103 (1997) a Eric C. Griffith, et al., Chemistry and Biology, 4(6): 461 - 471 (1997) publikujú, že AGM-1470 i ovalicín, sekviterpén izolovaný z huby Pseudorotium ocalis, sa viaže na bežný bifunkčný proteín, metionínaminopeptidáza typ-2, MetAP2 a usudzujú, že MetAP2 hrá rozhodujúcu úlohu pri proliferácii endoteliálnych buniek a môže slúžiť ako perspektívny cieľ na vývoj nových antiangiogénnych liečiv.
J. Abe, et al., Cancer Research, 54: 3407 - 3412 (1994) publikuje, že fumagilín a jeho derivát TNP-470 sú účinné pri inhibovaní neovaskularizácie zadržaním cyklu endoteliálnych buniek v neskoršej Gi fázy.
·«·· · ·· · ·· ··· ···· ··· • · · · · · · • ···· · » · · ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Rovnako sa v literatúre pevne zaviedla náhodná nadväznosť medzi inhibíciou MetAP2 a výslednou inhibíciou proliferácie a neovaskularizácie endoteliálnych buniek. Je potrebné po objavení nových látok , ktoré inhibujú MetAP2, pre ich potenciál ako nových liečiv pri boji proti angiogenéze alebo neovaskularizácii a rôznych stavov ochorení, napr. artritíde, zápalu, degenerácii makuly oka, diabetickej retinopatii a rastu nádoru, ktorého rozvoj závisí na neovaskularizácii. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú zo štruktúrneho hľadiska nové, reverzibilné inhibítory MetAP2, ktoré vykazujú zdokonalené farmaceutické vlastnosti a znižujú vedľajšie účinky vzhľadom na súčasné známe ireverzibilné inhibítory, napr. fumagillin a TNP-470.
Podstata vynálezu
Vo svojom základnom uskutočnení poskytuje predložený vynález zlúčeninu majúcu účinok na inhibíciu metionínaminopeptidázy typu 2 (MetAP2 alebo MetAP2-2) majúcu vzorec I:
R1 X y (CHak
R3
O) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, estery alebo jej prekurzory liečiv, kde malé čísla označujú chirálne centrá v zlúčenine;
index m je 1 - 3 substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atómu vodíka, (2) alkylu, (3) karboxaldehydu, (4) alkanoylu, kde alkanoyl môže byť prípadne substituovaný hydroxylom. a ·«·· ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • ···· ···· ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · 4 (5) -(CH2)nCO2R4, kde index n je O - 6 a substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) alkylu, (c) cykloalkylu, (d) (cykloalkyl)alkylu, (e) arylu, a (f) arylalkylu, kde bod (c) a (d) môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) alkoxy skupiny, a (iii) arylu, a kde bod (e) a (f) môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) alkanoylu, (iii) alkoxy skupiny, (iv) -CO2R4 , kde substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) alkylu, (c) cykloalkylu, (d) (cykloalkyl)alkylu, (e) arylu, a (f) arylalkylu, (v) alkanoyloxy skupiny, (vi) karboxaldehydu, ···
(vii) cykloalkylu, (viii) cykloalkenylu, (ix) halogénu, (x) nitro skupiny, (xi) perfluóralkylu, (xii) perfluóralkoxy skupiny, (xiii) arylsulfonylalkylu, (xiv) aryloylalkyloxykarbonylalkylu, (xv) -NR6R6, kde substituenty R6 a R6' sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (ľ) atómu vodíka, (2‘) alkylu prípadne substituovaného alkoxy skupinou, (3’) arylu, (41) arylalkylu, a (51) a /V-chrániace skupiny, (xvi) -SO2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, a
(xvii) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) alkylu, (2) cykloalkylu, (3) (cykloalkyl)alkylu, (4) -C(H)(SR15)(SR15), kde substituenty R15 a R15' sú alkyl, alebo substituenty R15 a R13', dohromady s atómami síry, ku ktorým sú pripojené, sú 1,3-ditiolánový kruh alebo 1,3ditiánový kruh, (5) arylu, (6) arylalkylu, ···· (7) -SR5, kde substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) alkylu, (b) cykloalkylu, (c) (cykloalkyl)alkylu, a (d) benzylu, kde benzyl môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) alkanoylu, (iii) alkoxy skupiny, (iv) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (v) alkanoyloxy skupiny, (vi) karboxaldehydu, (vii) cykloalkylu, (viii) cykloalkenylu, (ix) halogénu, (x) nitro skupiny, (xi) perfluóralkylu, (xii) perfluóralkoxy skupiny, (xiii) -NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xiv) -SO2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, a
(xv) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie;
substituent R3 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) aminoacylovej skupiny prípadne chránenej karboxylom, (2) -N(R6)(CH2)PR7, kde index p je 0 - 6, substituent R6 je definovaný vyššie a
Ί substituent R7 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) alkylu, kde alkyl môže byť prípadne substituovaný 1,2,3 alebo 4 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) oxo skupiny, (ii) tioxo skupiny, (iii) alkoxy skupiny, (iv) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (v) alkanoyloxy skupiny, (vi) karboxaldehydu, (vii) cykloalkylu, (viii) cykloalkenylu, (ix) halogénu, (x) nitro skupiny, (xi) perfluóralkylu, (xii) perfluóralkoxy skupiny, (xiii) -NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xiv) -SC>2NR6R6', kde substituenty R6 a R6’ sú definované vyššie, (xv) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xvi) arylu, (xvii) hydroxy skupiny, a (xviii) heterocyklu, (c) cykloalkylu, kde aryl môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) halogénu, (iii) oxo skupiny, a (iv) arylu, (d) arylu, kde aryl môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z • · · ··· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·· (i) alkylu, (ii) alkanoylu, (iii) alkoxy skupiny, (iv) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (v) alkanoyloxy skupiny, (vi) karboxaldehydu, (vii) cykloalkylu, (viii) cykloalkenylu, (ix) halogénu, (x) nitro skupiny, (xi) perfluóralkylu, (xii) perfluóralkoxy skupiny, (xiii) -NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xiv) -SO2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xv) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xvi) aryloxy skupiny, (xvii) arylalkoxy skupiny, (xvi) arylu , (xvii) hydroxy skupiny, a (xviii) heterocyklu, (e) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (f) -CONR6R8, kde substituent R6 je definovaný vyššie a substituent R8 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka (ii) alkylu, (iii) arylu, a (iv) heterocyklu, kde (ii) -(iv) môžu byť prípadne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (ľ) alkylu, (2') alkanoylu, (3') alkoxy skupiny, (41 * *) -CO2R4 *, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (5') alkanoyloxy skupiny, (6') karboxaldehydu, (7') cykloalkylu, (8') cykloalkenylu, (91) halogénu, (10') nitro skupiny, (1 ľ) perfluóralkylu, (12') perfluóralkoxy skupiny, (13') -NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (14’) -SC>2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (15’) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (16') aryloxy skupiny, (17') arylalkoxy skupiny, (18') arylu, (19') hydroxy skupiny, a (20') heterocyklu, (g) heterocyklu, kde heterocyklus môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) alkanoylu, (iii) alkoxy skupiny, (iv) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (v) alkanoyloxy skupiny, (vi) karboxaldehydu, (vii) cykloalkylu, (viii) cykloalkenylu, (ix) halogénu, «··· ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · ···· ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· * (x) nitro skupiny, (xi) perfluóralkylu, (xii) perfluóralkoxy skupiny, (xiii) -NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xiv) -SO2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xv) -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (xvi) aryloxy skupiny, (xvii) arylalkoxy skupiny, (xviii) arylu, (xix) hydroxy skupiny, a (xix) heterocyklu, (h) -NR6R8, kde substituenty R6 a R8 sú definované vyššie a (i) -N(R6)SO2R12, kde substituent R6 je definovaný vyššie a substituent R12 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkylu, (ii) arylu, (iii) arylalkylu, (iv) heterocyklu, a (v) (heterocyklus)alkylu, kde (ii) -(v) môžu byť prípadne substituované 1,2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (ľ) alkylu, (21) alkanoylu, (31 *) alkoxy skupiny, (41) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (51) alkanoyloxy skupiny, (6‘) karboxaldehydu, (7') cykloalkylu, (8') cykloalkenylu, (9') halogénu, ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · · · ·· t·· · · ·· ··· ·· ··· ·· · (101) nitro skupiny, (1 ľ) perfluóralkylu, (12') perfluóralkoxy skupiny, (13') -NR6R6', kde substltuenty R6 a R6' sú definované vyššie, (141) -SO2NR6R6', kde substltuenty R6 a R6' sú definované vyššie, (15') -C(O)NR6R6', kde substltuenty R6 a R6' sú definované vyššie, (161) aryloxy skupiny, (171) arylalkoxy skupiny, (181) arylu, (19') hydroxy skupiny, a (20') heterocyklu, (3) -O(CH2)PR7, kde index p a substituent R7 sú definované vyššie a (4) -NR20R21, kde substltuenty R20 a R21, dohromady s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, sú 3-členný až 7-členný kruh prípadne obsahujúci 1 alebo 2 dvojité väzby a prípadne obsahujúci časť vybranú zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu kyslíka, (b) atómu dusíka a (c) -S(O)X-, kde index x je 0 - 2, kde kruh tvorený substituentom R20 a R21 môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (ľ) alkylu, (21) alkanoylu, (31) alkoxy skupiny, (41) -CO2R4, kde substituent R4 je definovaný vyššie, (5‘) alkanoyloxy skupiny, (6') karboxaldehydu, (7') cykloalkylu, (8') cykloalkenylu, a · · t·· ·· • a ··· ·· ··· ·· (91) halogénu, (10') nitro skupiny, (1 ľ) perfluóralkylu, (12') perfluóralkoxy skupiny, (13') -NRÔR6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (14‘) -SO2NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (15') -C(O)NR6R6', kde substituenty R6 a R6' sú definované vyššie, (161) aryloxy skupiny, (17') arylalkoxy skupiny, (18') arylu, (19') hydroxy skupiny, a (201) heterocyklu;
X je hydroxyl alebo sulfanyl; a
Y je atóm vodíka; alebo
X a Y, spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú karbonyl alebo tiokarbonyl.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu vzorca I alebo farmaceutický prijateľnou soľ, ester alebo jej prekurzor liečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
V ďalšom uskutočnení poskytuje predložený vynález spôsob inhibície angiogenézy u cicavcov, pri potrebe takého ošetrenia, zahŕňajúceho aplikovanie farmaceutický prijateľného množstva zlúčeniny vzorca I pre cicavcov.
Definícia termínov
V tomto opise a priložených patentových nárokoch majú termíny nasledujúci význam.
···· ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · β ♦ · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
Termín alkanoyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez karbonylovú skupinu. Alkanoylové skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín alkanoyloxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkanoylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm kyslíka. Alkanoyloxy skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál vytvorený odstránením jedného atómu vodíka z rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného uhľovodíka majúceho jeden až 12 atómov. Názorné uhľovodíkové skupiny zahŕňajúce metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sefc-butyl, izo-butyl terc-butyl, apod. Alkylové skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú nižšiu alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez atóm kyslíka a zahŕňajúcu napr. skupiny metoxy, etoxy, n-propoxy, n-butoxy, tercbutoxy, apod. Alkoxy skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aminoacylová skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál odvodený od prirodzene alebo neprirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny. Názorné aminoacylové skupiny zahŕňajú glycyl, alanyl, valyl, leucyl, izoleucyl, metionyl, seryl, treonyl, cysteinyl, fenylalanyl, homofenylalanyl a 0metyltyrozinyl v racemáte, δ alebo L konfigurácii.
Termín aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklické alebo bicyklické karbocyklické kruhové systémy majúce jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylové skupiny zahŕňajú napr. fenyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, fluórenyl, indanyl, a indenyl. Bicyklické arylové skupiny tohto vynálezu môžu byť pripojené na východiskovú molekulovú skupinu cez nasýtenú alebo nenasýtenú časť skupiny. Arylové skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované
Termín arylalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez al• I ···· • · ·· • · · · • · · ··· ·· ·· • · · • · • · • · koxy skupinu. Arylalkoxy skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín arylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu. Arylalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm kyslíka. Aryloxy skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez karbonylovú skupinu. Aryloylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloyloxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú aryloylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm kyslíka. Aryloyloxy skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloyloxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú aryloyloxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu. Aryloyloxyalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloyloxyalkylkarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanou aryloyloxy skupinu pripojenou na východiskovú molekulovú skupinu cez karbonylovú skupinu. Aryloyloxyalkylkarbonylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín aryloyloxyalkylkarbonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú aryloyloxyalkylkarbonylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu. Aryloyloxyalkylkarbonylalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
···· » ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • « · · · · · • ···· ···· ··· · · · · · • a ··· ·· ··· ··
Termín arylsulfonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez SO2- skupinu. Arylsulfonylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín arylsulfonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylsulfonylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu. Arylsulfonylalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín benzyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú fenylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez metylovú skupinu. Benzylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín karboxaldehyd“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -CHO.
Termín karbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -C(O)-.
Termín karboxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -CO2H.
Termín cykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál derivovaný odstránením jediného atómu vodíka z nasýteného cyklického alebo bicyklického uhľovodíka a zahŕňa napr. skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl, norbornyl, apod. Cykloalkylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín (cykloalkyl)alkyl sa vzťahuje na práve definovanú cykloalkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu a zahŕňa názorné skupiny napr. cyklopropylmetyl, cyklopentyletyl, 2-metyl-3-cyklopentylbutyl, cyklohexylmetyl, apod. (Cykloalkyl)alkylové skupiny vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín cykloalkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monovalentný cyklický alebo bicyklický uhľovodík so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka majúcich aspoň dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Cykloalkenylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· ··
Termín halogén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -F, -Cl, -Br alebo -I.
Termín heterocyklus, ako je používaný tu, sa vzťahuje na akýkoľvek 5členný, 6-členný alebo 7-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z 1,2 alebo 3 atómov dusíka, jedného kyslíka a jedného dusíka a jedného atómu síry a jedného atómu dusíka; kde heteroatómy dusík a síra môžu byť prípadne oxidované a heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvaternizovaný. Termín heterocyklus“, ako je používaný tu, tiež zahŕňa 5-členné, 6-členné alebo 7-čIenné aromatické kruhy majúce v kruhu jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z N, O a S, a tiež zahŕňajúce benzo kondenzovaný analóg týchto 5-členných, 6-členných alebo 7členných heterocyklických aromatických kruhov. Názorné heterocykly vynálezu zahŕňajú, pyrolidinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl morfolinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, furyl, benzofuryl, tienyl, tiazolyl, pyrimidyl, indolyl, imidazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, tienyl, triazolyl 1,3,4-tiadiazolyl a tetrazolyl, apod.
Termín heterocyklus“, ako je používaný tu, tiež zahŕňa zlúčeniny vzorca
kde Y* je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)- a -(C(R30)(R31))v -,kde substituenty R30 a R31 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu a index v je 1,2 alebo 3 a Z* je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CH2-, -0-, -CH2S(O)t-, -CH20-, -CH2NR35 a -NR35-, kde, v každom prípade, substituent R35 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a alkylu.
Termín heterocyklus“, ako je používaný tu, tiež zahŕňa bicyklické alebo tricyklické kruhy, kde akékoľvek vyššie zmienené heteroarylové kruhy sú kon···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · • · · · · · I • ·· · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· · denzované na jeden alebo dva kruhy nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylového kruhu, cykloalkylového kruhu, cykloalkenylového kruhu a iného monocyklického heteroarylového kruhu. Tieto heteroaryly zahŕňajú benzo[b]furanyl, benzo[b]tienyl, benzimidazolyl, cinolinyl, imidazo[4,5cjpyridinyl, chinazolinyl, tieno[2,3-c]pyridinyl, tieno[3,2-b]pyridinyl, tieno[2,3-b]pyridinyl, indolizinyl, a imidazo[l,2-a]pyridín a môžu byť pripojené na východiskovú molekulovú skupinu cez buď heretoarylovú skupinu alebo arylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu, ku ktorej sú kondenzované. Heterocyklické skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín hydroxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -OH.
Termín nitro“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -NO2.
Termín N-chrániaca skupina“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny, ktoré sú zamerané na chránenie amino skupiny proti nežiaducim reakciám počas syntézy. Bežne používané Ύ-chrániace skupiny sú uvedené v knihe Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1991)). Bežné JV-chrániace skupiny zahŕňajú (a) acylové skupiny, napr. formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, ŕerc-butylacetyl, 2-chlóracetyl, 2-brómacetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlórbutyryl, benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-brómbenzoyl a 4-nitrobenzoyl, (b) sulfonylové skupiny, napr. benzénsulfonyl a para-toluénsulfonyl, (c) skupiny tvoriace karbamát, napr. benzyloxykarbonyl, para-chlórbenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, p-nitro-benzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brómbenzyloxykarbonyl, 3,4-dimetoxy-benzyloxykarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4, 5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimetoxybenzyloxykarbonyl, l-(pbifenylyl)-l-metyletoxykarbonyl, a a, a-dimety 1-3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, /erc-butyloxykarbonyl, diizo-propylmetoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, . etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 2,2,2,-trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, cyklo-pentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl a fenyl-tiokarbonyl, (d) arylalkylové skupiny, napr. benzyl, trifenylmetyl a benzyloxymetyl a (e) silylové skupiny, napr. trimetylsilyl. Výhodné JV-chrániace ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · • · · · · · · • · · · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· ·· · skupiny sú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, /erc-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, ŕerc-butyloxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Termín oxo“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na (=0).
Termín perfluóralkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na perfluóralkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm kyslíka.
Termín perfluóralkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylovú skupinu, v ktorej všetky atómy vodíka boli nahradené atómami fluoridu.
Termín fenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál vytvorený odstránením jedného atómu vodíka z benzénového kruhu. Fenylové skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované.
Termín prekurzor liečiva sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo, čím sa získajú východiskové zlúčeniny vzorca I, napr. hydrolýzou v krvi. T. Higuchi a V. Stella poskytujú ďalší informácie o prekurzoroch liečiv v knihe Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Šerieš, American Chemical Society (1975). Príklady esterov použiteľných ako prekurzory liečiv pre zlúčeniny obsahujúce karboxylové skupiny môžu byť nájdené na stranách 14-21 knihy Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, edited by E. B. Roche, Pergamon Press (1987).
Termín esterová skupina prekurzoru liečiva sa vzťahuje na akékoľvek rozličné skupiny tvoriace ester, ktoré sú hydrolyzované za fyziologických podmienok. Príklady esterových skupín prekurzorov liečiva zahŕňajú pivoyloxymetyl, acetoxymetyl, ftalidyl, indanyl a metoxymetyl, ako i ďalšie skupiny známe zo súčasného stavu techniky.
Termín farmaceutický prijateľný ester sa vzťahuje na estery, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahŕňajú tie, ktoré sa ľahko odštiepia v ľudkom tele a opustia tak východiskovú zlúčeninu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny zahŕňajú napr. tie, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických ···· · ·· · ·· · • ·· · · ·· · · ·· • · ··· · · · • ···· · · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ··· karboxylových kyselín, hlavne alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkándiových, v ktorých každá alkylová alebo alkenylová časť nemá výhodne viac ako 6 atómov uhlíka. Príklady jednotlivých esterov zahŕňajú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.
Termín sulfanyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -SH.
Termín tiokarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -C(S)-.
Termín tioxo“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na =S.
Ako je uvedené vyššie v generickom chemickom štruktúrnom vzorci I majú zlúčeniny vynálezu aspoň jedno chirálne centrum označené číselne napr.
„1“. Pokiaľ Y je atóm vodíka majú zlúčeniny tiež aspoň jedno ďalšie chirálne centrum označené číslom „2“ v generickom vzorci. Zatiaľ čo zlúčeniny majúce buď “R,“ “S“ alebo “R,S“ chiralitu podľa svojej konfigurácie, výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu sú také, v ktorých chiralita v polohe označenej “1“ je R a chiralita v polohe označenej “2“ je S. Stereochemické označenie “R“ a “S“ je podľa ustanovenej konvencie R.S.Cahn, et al., Angewandt Chemie, Int.
Ed. Engl., 5: 385-415(1966).
Diastereoizoméry majúce výhodnú stereochémiu (poloha 1) R a (poloha 2) S môžu byť syntetizované na základe uváženého výberu opticky čistých východiskových látok, asymetrickej syntézy alebo môžu byť separované zo zmesí diastereoizomérov spôsobmi, ktoré sú dobre známe v súčasnom stave techniky, napr. HPLC s reverznými fázami.
Zatiaľ čo zlúčeniny so štruktúrou odpovedajúcou vyššie uvedenému generickému vzorcu I spadajú do rozsahu vynálezu, výhodná podskupina zlúčeniny je definovaná štruktúrnymi vzorcami I, kde substituent R2 je -SRJ, kde substituent R5 je nižší alkyl, najvýhodnejšie, metyl alebo etyl.
Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde substituent R2 je cykloalkyl, výhodne čyklohexyl.
Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde index m je jedna a substituent R2 je nižší alkyl, výhodne n-propyl.
···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 999
Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde X je hydroxy skupina alebo sulfanyl a Y je atóm vodíka, zvlášť výhodne je X hydroxyl.
Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde X a Y, spojené dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú karbonylovú alebo tiokarbonylovú skupinu, zvlášť výhodne karbonylovú skupinu.
Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde substituent R3 je aminoacylová skupina odvodená od prirodzene vyskytujúcej sa aminokyseliny, kde dusíkový atóm na Y-konci aminoacylovej skupiny je pripojený na priamo susednú karbonylovú skupinu materskej molekulovej časti a C-koniec alebo karboxylová funkčná skupina aminoacylového zvyšku je prípadne a výhodne chránená skupinou chrániacou karboxyl.
Skupiny chrániace karboxyl sú dobre známe odbornej verejnosti a sú detailnejšie opísané v kapitole 5 na strane 224 - 276 knihy „Protective Groups in Organic Synthesis,“ Second Edition, autorov T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Kohn Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, obsah je tu uvedený ako odkaz. Skupiny chrániace karboxyl zahŕňajú napr. estery, napr. substituované metylestery, substituované etylestery, substituované benzylestery, silylestery, oxazoly, 2-alkyl-l,3-oxazolíny, 4-alkyl-5-oxo-l,3-oxazolidíny, 5-alkyl-4-oxo-l,3dioxalány, ortoestery a amidy, napr. Υ,Υ-dialkylamidy, pyrolidinylamidy, piperidinylamidy, 5,6-dihydropiperidinylamidy, o-nitroanilidy a hydrazidy, napr. N-fenylhydrazidy a Ν,Ν'-dialkylhydrazidy.
Špecifické príklady jednotlivých zlúčenín spadajúcich do rozsahu predloženého vynálezu zahŕňajú, ale nie je to nijak limitované:
(2RS,3S,l’S)-Y-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamid, (2RS,3S, l’S)-Y-((l-etylkarboxamido)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R,l’S)-Y-((l-etylkarboxamido)etyI)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · • · · · · · · ··· ··· · · R· ··· ·· ··· ·· (2RS,3R, ľS)-.V-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-((2-fenyletyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-((3-fenylpropyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-(4-fenylbutyl)-3-amino-2'hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-jV-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-ň/-(2-(4-sulfónamidofenyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-(2-(2-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-/V-(2-(4-fenoxyfenyI)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamid, (2RS,3R,l’S)-7\í-((l-etoxykarbonyI)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-((4-fenyl)butyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-J^-(3-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-7V-(3-(karbobenzyloxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid, (2RS,3R, 1 ’ S)-7V-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-heptánamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánová kyselina, (2RS,3R)-JV-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-(2-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamid, (2RS,3R)-Y-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamid, (2RS,3R)-JV-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamid, (2RS,3R,l’S)-jV-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexylbutánamid, (2RS,3R)-JV-(2-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl-butánamid, (2RS,3R)-7V-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexylbutánamid, (2RS,3R, l’S)-7V-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-/V-(4-metoxyfenetyl)-5(metylsulfanyl)pentánamid, ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · • · · · · · · • 1«·· ···· · ··· ·· ··· ·· (2RS,3R)-AT-((2-fenylbutyl)-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-5(etyltio)-pentánamid, (2RS,3R)-7V-((2-fenylbutyl)-3-acetylamino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-JV-((fenylbutyryI)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R)-/V-((fenylbutyryl)-3-metoxykarbonylamino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-Ar-(2-(3-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-/7-metyl-5-(metylsulfanyl)-7V-fenetylpentánamid, (2RS,3R,l’S)-/V-((2-karboxyetyl)-3-amino-2-hydroxy-4-etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-Aľ-(( 1-metyl-1-etoxykarboxyetyl)-3-amino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS.3R, l’S)-7V-((l-(2-hydroxy)-l-etoxykarboxyetyl)-3-amino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-7V-((fenylbutyryl)-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-7V-((fenylbutyryl)-3-formy lamino-2-hydroxy-4-etyltio)pentánamid, (2RS,3R)-/V-Metyl-y-((etoxykarbonylmetyl)-3-amino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS, 3 R)-JV-((Fenylbutyryl)-3-hydroxy metylkarbony lamino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS,3R, l’R)-JV-((l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamid, (2RS,3R, 1 'R)-JV-((l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R)-/V-((1-metyl-l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl) butánamid, (2RS, 3R)-JV-((Feny lbutyryl)-3-metoxy karbonyl mety lamino-2-hy droxy-4etyltio)-pentánamid, (2RS,3R, l’S)-JV-((l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4benzy ltio)butánamid, (2RS,3R,l’S)-/V-((2-hydroxy-l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)-butánamid, (2RS,3R, l’S)-JV-((2-acetoxypropyI)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, ···· a · a a aa a aa a a aa a a a aa ata aa aaa a· a (2RS,3R,2’S)-JV-((2-propionyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R,2’S)-/V-((2-benzoyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R,2’R)-JV-((2-benzoyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R,2’R)-/V-((2-propionyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R,2’R)-/V-((2-acetoxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R, 1 ’ S)-A-((l-benzyloxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R, l’S)-y-(4-etoxykarbonyl-2-(ľ-aminoetyl)tiazol)-3-amino-2-hydroxy4-cyklohexyl)-butánamid, (2RS,3R)-JV-(monodansylkadaveno)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, di (2RS,3R)-JV-(2-metyl-5-nitro-imidazol-etyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, di (2RS,3R)-/V-(5-nitropyridyl-2-aminoetyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R)-JV-(5-metoxy-tryptaminyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R)-.W-(3-0-metyl-dopaminyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, (2RS,3R)-JV-(2-aminometylbenzimidazolyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyI)butanoyl-L-alanyl-(2-metyl-5nitroimidazolyl-etyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(5nitropyridy l-aminoetyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(etylizonipekotát)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoylL-alanyl-(2-pyrolidino-propyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(5-metoxy24 ···· ·· ·· · ·· • ·· · · ·· » · • · ··· · f ·
1···· · « · I · • · · · · é ·· ··· ·· ··· ·· ·· tryptamín)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(3-0-metoxydopamín)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(2benzimidazol-metyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(5-fenylpyrazol-3)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(2-hydroxy-5nitro-l)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyI-L-alanyl-(5-brómtiazol2)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(4-nitro-2hydroxyfenyl-l)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl-(letylpyrazol)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(etylizonipekotát)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(3imidazolylpropyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-karboxy 1-2-(1amino)etyltiazol, etyl-(2RS,3R,2’S)-2-((-3-(acetylamino)-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)propanoát, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4benzyloxykarbonylamino)butylamid, benzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-beta-alanínu, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-monodansylkadaverín amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-(4-toluénsulfonyl)aminobutyl)-amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(2-4-toluénsulfony 1aminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-aminobutyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(2-aminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-A/-(4-(((3···· · ·· · ·· · ··· · ··· · · · · (trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(4-(((3,4dimetoxyfenyl)sulfonyl)amino)butyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-jV-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)-3-amino-4cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(4-((2naftylsulfonyl)amino)butyl)butánamid, benzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanín-4sulfónamidu, benzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu, cyklohexylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-Lalanínu,
2-((fenylsulfonyl)metyl)benzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butanoyl-L-a!anínu, cyklopropylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-Lalanínu,
4-/erc-butylbenzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoylL-alanínu,
4-metoxykarbonylbenzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu,
4-trifluórmetylbenzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu-(fenacylester 4(metyl)fenyloctovej kyseliny), (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2,4-dichlórbenzyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-metoxyfenyl)butánamid, metyl-(2RS,3R,2’R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-4metylpentanoát, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2-furylmetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R, l’RS)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(l-(lnaftyl)etyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(3-(2-oxo-l pyrolidinyl)propyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(l,2-dimetylpropyl)-2-hydroxybutánamid, ·· • · · • · (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cykIohexyl)butanoyl-L-alanín, benzylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanín, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanín, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-fenylbutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(2-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-TV-(3-fenylpropyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-//-(l,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-JV-(4-(/erc-butyl)cyklohexyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2-etylhexyl)-2-hydroxybutánamid, butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)acetát, (2RS,3R)-3-amino-jV-( 1,3-benzodioxol-5-yl mety l)-4-cyklohexy 1-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(3-metoxy-5(trifluórmetyl)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-ÄT-decyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-((lR,4S)bicyklo(2,2,l)hept-2-yl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-jV-(2-fluórbenzyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-AT-(4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl)-2hydroxy-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(l-(4-fluórfenyl)etyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(tetrahydro-2furanylmetyl)butánamid, etyl-(2RS,3R)-(4-((-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-lpiperidínkarboxylát, (2RS,3R)-3-amino-/V-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid,
Zerc-butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)acetát, metyl-(2RS, 3R)-2-((3-amino-4-cy klohexyl-2-hy droxy butanoyl)amino)-327 ·· ··· • · · ·· • · · · · · · :: : ·: :
• · ··· ·· · fenylpropanoát, metyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3metylpentanoát, metyI-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)hexanoát, metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3metylbutanoát, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-((lS)-l-(2naftyl)etyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-((lR)-l-(2naftyl)etyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Ä/-((lS)-l-(lnaftyl)etyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-((lR)-l-(lnaftyl)etyl)butánamid, etyl-(2RS,3R,2’R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3fluórpropanoát, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/'/-(2-hydroxy-l(hydroxymetyl)etyl)-butánamid,
4-(íerc-butyl)benzyl-(2RS,3R,2’R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoát, 4-nitrobenzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxy propanoát,
3- nitrobenzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)3-hydroxypropanoát,
4- (trifluórmetyl)benzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoát,
3-(trifluórmetoxy)benzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoát, (2RS, 3R)-3-amino-4-cyklohexy l-A/-(4-fluórfenetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4-metylfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-?/-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(4-metoxyfenyl)butánamid, (2RS,3 R)-3-amino-4-cyklohexy l-2-hydroxy-/V-(2-metoxy fény l)butánamid, ···· · ·· · ·· ··· ···· r · · • · · · · · · ··· · < · · · • a aaa ·· ·· ·· · (2RS,3R)-3-amino-N-(4-chlórfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(3-chlórfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-7V-(2-chlórfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-.W-(4-(/erc-butyl)fenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-W-(3(trifluórmetyl)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(4(trifluórmetyl)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2V-(3,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Á/-(2,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-brómfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-7V-(4-(/erc-butyl)benzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(3(trifluórmetyl)benzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-y-(4(trifluórmetyl)benzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(2-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-y-(2-metoxy-5nitrofenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2V-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-y-(3-fenoxyfenyl)butánamid, (((2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)(2,5dimetoxybenzyl)chlorónium, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Áf-(2,4-dichlórfenetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-AT-(2,6-dichlórfenetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3-fluórfenetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-2V-(3,4-bis(benzyloxy)fenetyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-2V-(4-fenoxyfenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-W-(2(trifluórmetoxy)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-y-(3(trifluórmetoxy)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7^-(2-metylfenyl)butánamid, • · ·· · ·· · ·· • ·· ···· · · · • · · · · · · • · « m W b··· ··· · « · 4 ·· ··» ·· ··· «· · (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-A/-(2,6-di mety lfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4-jód-2-metylfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-JV-(4-anilino-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2V-(2-etoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS, 3R)-3-amino-2V-(4-chlór-2-metoxy-5-mety lfenyl)-4-cyklohexy 1-2hydroxy-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-7V-(5-(acetylamino)-2-metoxy fény l)-3-amino-4-cyklohexy 1-2hydroxy-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-jV-(2-metoxydibenzo(b, d)furan-3yl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-jV-(5-chlór-2,4-dimetoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-AT-(2,5-dietoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-JV-(5-(/ez'c-butyl)-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(2-fenoxyfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(2-metyl-5-nitrofenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-2V-(4-fenoxyfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7\í-(4-metoxybenzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(4-metylbenzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-JV-(3-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(3-metoxybenzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-brómbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-2V-(3-metylbenzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-fenetylbutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-A-(4-metylfenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(4-metoxyfenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(3-metoxyfenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(2-metoxyfenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-2V'-(4-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(3-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, ·· ·· ·· · · · (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(3(trifluórmetyl)fenetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-jV-(4-brómfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-7V-(l-adamantyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-JV-(2-adamantyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-Aľ-cykloheptyl-4-cy klohexy 1-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cy klohexy l-7y-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-N,4-dicyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2V-cyklopentyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-JV-cyklobutyI-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-jV-(l-mety 1-3fenylpropyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7\/-(l-metyl-2-(3(trifluórmetyl)fenyl)etyl)-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/ý-(l,5-dimetylhexyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(l-metylhexyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7^-(3-izopropoxypropyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-izobutoxypropyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7'/-(4-(4-morfolinyl)fenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Y-(3,3-difenylpropyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Y-(l,4-dimetylpentyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cyklohexy Ι-2-hydroxy-Y-mety l-7V-( 1 -nafty lmetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7^-metyl-/V-((lS)-l-(l-naftyl)etyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-2V-(2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(4-metoxy(l, ľ-bifenyl)-3yl)butánamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cy klohexy 1-Ύ-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxi n-6-yl)-2hydroxy-butánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(3-(benzyloxy)fenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cy klohexy 1-jV-(3-etoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, «··· · ·· · ·· · • ·· · · ·· 9 · ·· • · · · · · · · · ··· · 4 · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-.y-(3,4,5-trimetoxyfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-W-(2-(2-fluórfenyl)-l-metyletyl)-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykIohexyl-2V-(2-(4-fluórfenyl)-l,l-dimetyletyl)-2hydroxy-butánamid, (2RS, 3 R)-3-amino-4-cyklohexyl-A-(2,3-dihydro-1 H-inden- 1-y l)-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-.W-((lS,2R)-2fenylcyklopropyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(l,l,3,3tetrametylbutyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexy 1-//-( 1,3-dimetylbutyl)-2-hydroxybutánamid, metyl-4-(((2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyI)amino)-3tiofénkarboxylát, (2RS,3R)-/V-(l-(l-adamantyl)etyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-((S)-(-)-(lnaftyl)etyl)amid, (2RS,3 R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7/-( 1 -nafty lmetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-//-(3(trifluórmetoxy)benzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-//-(3,5-bis(trifluórmetyI)benzyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-(trifluórmetyl)benzy l)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-//-(4-(trifluórmetoxy)benzyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(6-chIór-3-pyridinyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N-(6-metyl-2-pyridinyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-/V-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-metoxy-5-metylfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-//-(4-chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid, ···· φ ·· • ·· · · · ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-7V-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(3-metoxy-4metylfenyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(4-metoxy-2-naftyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(2-tienylmetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-7V-butyl-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-metylbutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-l-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-2-hydroxy-lbutanón, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7^,iV-bis(metoxymetyl)butánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-l-[3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinyl]-2hydroxy-l-butanón, (2RS,3R)-3-amino-l-(l-azepanyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-butanón, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)pyridinyl]-l-butanón, (2RS,3R)-3-amino-7V-benzyl-/V-butyl-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-l-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolinyl]-2-hydroxy1- butanón, (2RS,3R)-3-amino-2V-[(2-chlór-2,3,5-cyklohexatrien-l-yl)metyl]-4-cyklohexyl2- hydroxy-/V-metylbutánamid, (2RS,3R)-3-amino-y-(l ,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JVmetylbutánamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2\í-(2,4-dichlórbenzyl)-/V-etyl-2hydroxybutánamid, etyl- 3-[[(2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl](benzyl)aminojpropanoát, (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-(l -piperidinyl)-l-butanón.
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv.
···· · ·· · • ·· · · ·· • · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· • · · • · • · ·· ·
Biologický test
Schopnosť zlúčenín predloženého vynálezu inhibovať metionínaminopeptidázu-2 sa stanovila pomocou nasledujúceho testu.
Rekombinantná metionínaminopeptidáza-2 (MetAP2) sa exprimovala ako sekrétovaný proteín bakulovírusovým systémom a čistila od insektného supernatantu bunkovej kultúry vyššie opísaným spôsobom R.L. Kendalom, et al., J. Biol. Chem., 267(29): 20667 - 20673 (1992) a Xuanom Li, et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 227: 152 - 159 (1996), obsah tu je uvedený ako odkaz.
Stanovenie enzýmovej aktivity MetAP2 a inhibície MetAP2 sa vykonávalo na mikrotitračných platniach s 96 jamkami. Zlúčeniny, ktoré sa testovali na inhibíciu MetAP2 sa rozpustili v dimetylsulfoxide na 10 mM a desaťkrát sa zriedili v pufre (50 nM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl). Desať mikrolitrov roztoku každej zlúčeniny, ktorá sa testovala na inhibíciu, sa zaviedlo do každej jamky platne, každá zlúčenina sa testovala trikrát. Za nulovú hodnotu inhibície enzýmovej aktivity sa vzal výsledok, ktorý sa zobral od buniek, v ktorých bolo umiestnené 10 ml pufru a za 100% hodnotu inhibície enzýmovej aktivity sa vzal výsledok, ktorý sa zobral od buniek, v ktorých bolo umiestnené 10 mM fumagilínu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, Catalog No. F-6771) v 10 ml pufru.
Zmes 90 μΐ (celkové množstvo na jednu skúmavku) a 84 ml pripraveného pufru, 1 μΐ L-aminokyselinovej oxidázy (Sigma Catalog No. A-9378, ~ llmg/ml), 1 μΐ peroxidázy z chrenu dedinského (Sigma Catalog No. P-8451, rozpustenej v pufri s koncentráciou 10 mg/ml), 1 μΐ tripeptidu Met-Ala-Ser (Bachem), rozpúšťaného v pufri s koncentráciou 50 mM), 1 ml orto-dianizidínu (Sigma Catalog No. D-1954, čerstvo pripravený roztok vo vode v koncentrácii lOmg/ml) a MetAP2 v konečnej koncentrácii 4 pg/ml sa rýchlo mieša a pridá do každej bunky obsahujúcej testovanú alebo kontrolnú zlúčeninu. Každých 20 sekúnd po dobu 20 minút sa merala absorbancia pri 450 nanometroch pomocou automatického platňového detektora (Molecular Devices, CA, USA). Pre každú skúmavku sa vypočítala hodnota Vmax v mOD/min uvádzajúca aktivitu MetAP2.
·· ·· · ·· • · • · • ·· • ··
* • · • : t •
• · ··· • · ··» • · •
Hodnota IC50 stanovená pre každý inhibítor sa získala grafickým znázornením zostávajúcej aktivity MetAP2 oproti koncentrácii inhibítora. Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke 1.
···· ·· • · • · • · • · ·· • ·· • · · · · • · · • · · · i · · ··· ·· ·
Tabuľka 1
Inhibície aktivity MetAP2 reprezentatívnymi zlúčeninami predloženého vynálezu
Príklad ICa,(|LM) Príklad
1 11. 126 13.
2 47. 127 28.
3 10. 128 14.
4 2.4 129 27.
5 2.6 130 4.3
6 3.0 131 0.99
7 2.0 132 4.1
8 2.3 133 0.27
···· • • • • · • ·· • · • · • ·· • ·· • · • 1 ··
·· ··· ·· ··· ·· • ·
9 2.3 134 3.1
10 3.6 135 3.2
11 2.6 136 1.8
12 0.86 137 8.4
13 1.1 138 1.6
14 0.72 139 1.7
15 0.72 140 2.2
16 0.78 141 3.7
17 1.4 142 0.40
18 0.15 143 0.87
19 1.6 144 2.1
20 5.8 145 1.2
21 14. 146 1.5
22 3.4 147 1.0
23 1.3 148 0.52
24 1.0 149 0.93
25 1.9 150 3.1
26 4.7 151 0.43
·· ··· ·· ··· ··
27 1.7 152 2.4
28 100 153 0.37
29 100 154 1.9
30 1.1 155 052
31 100 156 3.9
32 1.4 157 1.6
33 2J 158 2.8
34 3.1 159 1.5
35 0.11 160 0.90
36 0.14 161 0.62
37 16. 162 1.2
38 100 163 0.48
39 5.1 164 0.65
40 81 165 0.26
41 .09 166 0.59
42 2.8 167 3.3
43 6.8 168 1.5
44 13 169 3.3
···· • · ·· • · ·
45 5.2 170 1.0
46 1.1 171 0.95
47 1.5 172 5.0
48 1.5 173 0.58
49 2.2 174 1.5
50 3.7 175 2.1
51 5.0 176 3.4
52 6.1 177 2.0
53 1.8 178 11.
54 2.6 179 4.9
55 2.7 180 2.0
56 12. 181 9.8
57 3.1 182 8.0
58 3.5 183 8.7
59 1.5 184 0.43
60 18. 185 1.8
61 13. 186 1.1
62 7.6 187 1.2
···· • • • • ·· · ·· • · é · • ·
• · • • · ·· • · ·
·· ··· ·· ··· ·· • ·
63 20. 188 1.6
64 19 189 1.5
65 5.6 190 1.3
66 10. 191 2.5
67 13. 192 1.2
68 3.8 193 2.5
69 5.3 194 1.4
70 5.4 195 1.3
71 12. 196 0.82
72 9.2 197 0.58
73 6.8 198 0.84
74 30. 199 1.0
75 9.4 200 1.5
76 100 201 0.71
77 3.3 202 8.3
78 1.8 203 4.9
79 0.10 204 3.8
80 1.3 205 2.5
1.8 206 10.
38. 207' 4.1
26. 208 2.7
3.3 209 14.
3.2 210 2.3
1.7 211 2.4
2.7 212 1.7
2.2 213 2.6
6.6 214 2.8
2.3 215 1.3
2.3 216 1.8
1.4 217 1.8
5.4 218 0.46
0.91 219 1.8
5.2 220 5.5
2.9 221 5.4
3.0 222 0.20
0.58 223 0.88
···· • • • · ·· • · • ·· ·· • · « ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
99 35 224 0.43
100 5.9 225 0.35
101 0.31 226 0.97
102 13 227 0.88
103 100 228 0.93
104 28 229 1.2
105 19. 230 34.
106 100 231 2.5
107 1.2 232 100
108 0.63 233 2.7
109 1.7 235 0.97
110 1.0 236 1.9
111 8.2 237 5.1
112 1.5 238 2.7
113 5.5 239 4.2
114 20. 240 0.76
115 1.5 241 0.96
116 0.67 242 1.6
···· • • • • • · • ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
·· ··· ·· ··· ·· ··
117 0.87 243 1.1
118 16. 244 1.5
119 8.9 245 1.2
120 1.1 246 0.39
121 2.6 247 0.57
122 2.8 248 1.0
123 2.7 249 0.41
124 7.0
125 0.45
Farmaceutické prípravky
Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny predloženého vynálezu pripravené spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevnú látku alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, látku slúžiacu na zapuzdrenie alebo pomocnú látku akéhokoľvek typu. Príklady látok, ktoré slúžia ako farmaceutický prijateľné nosiče, zahŕňajú napr. cukry, napr. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulózu a jej deriváty, napr. sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a acetát celulózy; traganth rozdrvený na prášok; slad; želatínu; mastenec; excipienty, napr. kakaové maslo a čipky z vosku; oleje, napr. arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sézamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly; napr. propylénglykol; estery napr. etyloleát a etyllaurát; agar; pufrujúce činidlá, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; alginovú kyselinu;
···· • • • ·· • ·· • ·· • ·· • • · •
• • • • • • • •
• · • • • • • • •
• · ··· ·· ··· ·· ···
vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický roztok; fyziologický roztok; etylalkohol a fostátové pufrujúce roztoky, ako i iné netoxické, zlučiteľné mazivá, napr. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, ako i farbiace činidlá, distribučné činidlá, látky slúžiace k pokrytiu vrstvy, sladidla, aromatizačné činidlá a činidlá uvoľňujúce vonné látky, konzervačné látky a antioxidanty môžu byť v prípravku tiež prítomné podľa zváženia toho, kto prípravok pripravuje. Farmaceutické prípravky tohto vynálezu môžu byť aplikované ľuďom a iným zvieratám perorálne, rektálne, parenterálne, intracisterálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypy, masti, kvapky), bukálne alebo ako perorálne alebo nazálne spreje.
Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v súčasnom stave techniky, napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce činidlo a emulgátory, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (hlavne bavlníkové, podzemnice olejné, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi. Okrem inertných riediacich roztokov môžu perorálne prípravky zahŕňať tiež adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendačné prostriedky, prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.
Injektovateľné prípravky, napr. sterilné injektovateľné vodné alebo olejovité suspenzie môžu byť pripravené, v rámci technik známych v odbore, použitím vhodných detergentov alebo dispergujúcich a suspendačných prostriedkov. Sterilné injektovateľné prípravky môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxických, parenterálne vhodných riediacich roztokoch alebo rozpúšťadlách, napr. roztok v 1,3-butándiole. Medzi vhodné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, fyziologický roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné, pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadlá alebo suspendačné médium. Na
···· 0 ·· • · • · • ·· • ·· • • • · •
• • ·· •
• · • • · • • •
·· ··· ·· ··· • · •
tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý pevný olej hlavne syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny, napr. olejová kyselina sú používané pri príprave injektovateľných prípravkov.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtrácia cez filter zadržujúci baktérie alebo vložením sterilizujúceho činidla vo forme sterilných, pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpúšťané alebo dispergované pred použitím v sterilnej vode alebo v inom, sterilnom, injektovateľnom prostriedku.
/
Na predĺženie účinku Lieku je často potrebné spomaliť absorbciu lieku pri podkožnej intramuskulárnej injekcii. Táto požiadavka môže byť docielená použitím tekutých suspenzií kryštalických alebo amorfných látok so zlou rozpustnosťou vo vode: Miera absorbcie lieku potom závisí na jeho miere rozpúšťania, ktorá môže závisieť na kryštalickej veľkosti a kryštalickej forme. Iným spôsobom je pomalšia absorbcia parenterálne aplikovanej formy lieku docielená rozpúšťaním alebo suspendáciou lieku v olejovitom nosiči. Injektovateľné, depotné formy sú pripravené vytvorením mikrozapúzdrených matríc lieku v biologicky degradovateľných polyméroch, napr. polyaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania lieku môže byť regulovaná v závislosti na pomere lieku k polyméru a k druhu jednotlivých používaných polymérov. Príklady ďalších biologicky degradovateľných polymérov zahŕňajú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injektovateľné preparáty sú tiež pripravované zadržovaním lieku v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú zlučiteľné s tkanivami tela.
Prípravky na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodné čipky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosiče, napr. kakaové maslo, polyetylénglykoly alebo čipky z vosku, ktoré sú pevné pri pokojovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vo vaginálnej dutine a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.
Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahŕňajú kapsule, tablety, pilulky, zásypy a granule. V takýchto pevných dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným ex···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · e · ··· · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· · cipientom alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý a/alebo a) plnidlami alebo nastavovacími plnidlami, nar. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidon, sacharóza a želatína, c) zvlhčovacími prostriedkami, napr. glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibítormi roztokov, napr. parafín, f) urýchľovačmi absorbcie, napr. kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergentami, napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami, napr. kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami, napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a pilúl môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúcu látku. Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež upotrebené ako plnidlá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsúl použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako i polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, apod.
Dávky v pevnej forme, napr. tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a púzdrami, napr. enterické a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických príprav liekov. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakalenú látku a môžu tiež obsahovať prípravky, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery zadržované. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahŕňajú polymérne látky a vosky.
Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež upotrebené ako plnidlá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, apod.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikrozapúzdrenej forme s jedným alebo viacerými hore uvedenými excipientami. Dávky v pevnej forme, napr. tabletky, dražé, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s povlakmi a púzdrami, napr. enterické povlaky, povlaky kontrolujúce uvoľňovanie a s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických preparátov. V takýchto
···· • • • ·· • ·· • · • · • ·· • • • • · •
• · • • · • • •
• · ··· ·· ··· ·· ·
dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, napr. škrobom, laktózou alebo sacharózou. Rovnako dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné než inertné riediace roztoky, napr. tabletujúce lubrikanty a iné pomôcky na tabletovanie, napr. stearát horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce činidlo. Prípadne môžu obsahovať zakalujúcu látku a môžu obsahovať prípravky, ktoré uvoľňujú len alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorené. Príklady prípravkov na inkorporáciu, ktoré môžu byť používané, zahŕňajú polymérne látky a vosky.
Dávky vo forme na miestne alebo transdermálne aplikácie zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú masti, pasty, krémy, tekuté formy na vonkajšie použitie, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Účinná zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a s akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom alebo pufrom podľa potreby. Oftalmické formulácie, ušné kvapky, očné masti, zásypy a roztoky patria do rozsahu predloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty, napr. zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu ortokremičitú, mastenec, oxid zinočnatý alebo ich zmesi.
Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny tohto vynálezu, excipienty napr. laktózu, mastenec, kyselinu ortokremičitú, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať obvyklé propelenty napr. chlórfluóruhľovodíky.
Transdermálne náplasti majú navyše výhodu v tom, že poskytujú presné dodanie zlúčeniny do tela. Rovnako dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpúšťaním alebo dispergovaním zlúčeniny vo vhodnom médiu. Prostriedky na zvýšenie absorpcie môžu byť používané na zvýšenie prechodu zlúčeniny cez pokožku. Miera zvýšenia môže byť regulovaná buď riadením preechodu cez membránu alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo v géli.
···· • ·
9 9
999 · 99
9 99 9 9 9
9 9 · ·
9 9 9 9
999 99 9
Terapeutické aplikácie
Podľa spôsobov ošetrenia predloženého vynálezu sú poruchy spôsobené nežiaducou angiogenézou ošetrované alebo je im predchádzané u pacientov, napr. ľudí alebo nižších cicavcov, aplikáciou terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vynálezu pacientovi v takých množstvách a v takom období, ktoré sú nevyhnutne nutné na dosiahnutie požadovaného výsledku. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu sa mieni dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na inhibovanie angiogenézy v rozumnom pomere prospešnosť/riziko použiteľné na akékoľvek lekárske ošetrenie. Bezpochyby je jasné, že celkové denné použitie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží na posúdení ošetrujúceho lekára po rozumnom lekárskom úsudku. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať na rôznych faktoroch zahŕňajúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a silu tohto ochorenia; aktivite používanej špecifickej zlúčeniny; používaného špecifického prípravku; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životospráve pacienta; dobe aplikácie, spôsobu aplikácie a miere exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobe trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktoroch dobre známych v lekárskej praxi. Nič menej dobre známa technika používaná lekármi je založená na „upravení miery dávky“ podľa jednotlivého pacienta, tzn. že sa začína s dávkou nižšou ako je požadovaná na dosiahnutie požadovaného účinku a postupne sa zvyšuje pokiaľ sa nedosiahne potrebný terapeutický účinok.
Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej dávke alebo v delených dávkach môže byť v množstve napr. od 0,01 do 50 mg/kg telesnej váhy alebo lepšie od 0,11 do 25 mg/kg telesnej váhy. Jednotlivé dávky prípravkov môžu obsahovať také množstvo alebo ich alikvotných častí na vytvorenie dennej dávky. Všeobecne zahŕňajú režimy ošetrenia podľa predloženého vynálezu aplikáciu, pri potrebe takého ošetrenia, pacientovi od asi 1 mg do asi 500 mg zlúčenín(y) predloženého vynálezu denne v jedinej alebo mnohonásobných dávkach.
···· • • • ·· • ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
• · • • · • • ·
• · ··· ·· ··· ·· ·
Všeobecné spôsoby syntézy
Podľa reakčnej schémy 1 sa 3-amino-2-hydroxy-karboxylové kyseliny, použité ako východiskové látky na syntézu zlúčenín predloženého vynálezu, pripravia z príslušne substituovaných α-aminokyselín konverziou na odpovedajúci aminoaldehyd, vytvorením odpovedajúceho kyanohydrínu a hydrolýzou. Požadované zlúčeniny sa pripravia chránením voľnej amino skupiny, napr. zavedením ŕerc-butylkarbamátovej chrániacej skupiny, väzbou s príslušným amínom, derivátom aminokyseliny alebo alkoholom a odobratím chrániacej skupiny. Jednotlivé väzobné látky môžu byť zakúpené od komerčných zdrojov alebo pripravené použitím známych chemických transformácií. Následná premena 3amino-2-hydroxy zlúčenín na zlúčeniny predloženého vynálezu sa vykoná štandardnými spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky, ktoré sú znázornené príkladmi uvedenými nižšie.
Schéma 1
Boe
NHR
IH
ÔH
B··· ·· ···
Zlúčeniny a spôsoby predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú tu uvedené pre názornosť a nemajú nijako obmedzovať rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
Hydrochlorid (2RS,3S,l’S)-7V-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamidu
Príklad IA
Roztok JV-(/erc-butoxykarbonyl)-L-metionínu (12,47 g, 50 mmol) a REDAL (50 mmol) v suchom toluéne (125 ml) sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 30 minút, potom pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Zmes sa nechá reagovať s vodnou Rochellovou soľou a extrahuje sa etyléterom. Extrakt sa postupne premyje soľankou a vodným NaHCOa, suší sa (MgSO^t) a koncentruje sa, čím sa získa bezfarebný sirup (9,05 g).
Príklad IB
Roztok produktu z príkladu IA (9,05 g, 38,5 mmol), komplex oxidu sírového a pyridínu (30,64 g, 192,5 mmol) a trietylamínu (26,8 ml, 192,5 mmol) v DMSO (30 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút, ochladí sa na teplotu 0 °C, potom sa nechá postupne reagovať s vodou (20 ml) a s nasýteným vodným KHSO4 (120 ml) a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje nasýteným vodným KHSO4 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa, čím sa získa bezfarebný sirup (9,00 g).
· ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 1C
Roztok produktu z príkladu IB (9,00 g, 38,5 mmol) a bisulfid sodný (3,80 g, 36,6 mmol) vo vode (200 ml) sa mieša pri teplote 5 °C po dobu 72 hodín, zahreje sa na izbovú teplotu, potom sa nechá reagovať s kyanidom draselným (2,51 g, 38,6 mmol) v etylacetáte (250 ml) po dobu 4 hodín. Separovaná etylacetátová vrstva sa postupne premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSOí) a koncentruje sa, čím sa získa bezfarebný sirup, ktorý sa rozpustí v dioxáne (75 ml) a 12 N HCI (75 ml), potom sa zahrieva pri refluxe po dobu 16 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a opäť sa rozpustí vo vode (8 ml) a v acetóne (300 ml), pH sa upraví na 5,5 pomocou 1 N NaOH a výsledná pevná látka sa spojí filtráciou a suší sa, čím sa získa 5,81 g pevnej látky.
MS (ESI+Q1MS) m/e 180: (M+H)+, 202 (M+ Na)+; (ESI-Q1MS) m/e: 178 (ΜΗ);
*H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,25 (d, 0,5H), 4,14 (d, 0,5H), 3,78 (m, 0,5H), 3,66 (m, 0,5H), 2,65 (m, 2H), 2,13 (s, 1,5H), 2,09 (s, 1,5H), 1,93 (m, 2H).
Príklad ID
Roztok produktu z príkladu 1C (5,81 g, 32,4 mmol), BOC-ON (9,58 g,
38,9 mmol) a trietylamín (6,77 ml, 48,6 mmol) vo vode (70 ml) a dioxáne (70 ml) sa miešajú pri teplote 45 °C po dobu 5 hodín, zriedia sa etylacetátom a 10% vodným KHSO4, potom sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa postupne premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa, čím sa získa (2RS,3S)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánová kyselina (4,05 g).
MS (ESI+Q1MS) m/e 280: (M+ H)+, 302 (M+ Na)+, 581 (2M+ Na)+; (ESIQ1MS) m/e 278: (M-H)‘.
·· ··· ··· ·· ·· ·
Príklad ΙΕ
Roztok z príkladu ID (2,79 g, 10 mmol), hydrochlorid L-alanínetylesteru (1,84 g, 12 mmol), EDCI (2,30 g, 12 mmol), HOBT (1,84 g, 12 mmol) a NMM (1,32 ml, 12 mmol) v CH2CI2 (35 ml) sa miešajú pri izbovej teplote po dobu 16 hodín, potom sa odparí do sucha, znovu sa rozpustí v etylacetáte, potom sa postupne premyje vodným NaHCO3, soľankou, 10% vodným KHSO4 a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa. Zvyšok sa čistí zrýchlenou („flash“) chromatografiou na stĺpci silikagélu 50 % etylacetát/toluén, čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,74g).
MS (ESI+Q1MS) m/e 379 (M+H)+, 396 (M+Na)+, 279 (M+H-BOC)+.
Príklad 1F
Roztok produktu z príkladu 1E (0,40 g, 1,1 mmol) v chlorovodíku nasýteným dioxánom (8 mi) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, odparuje sa do sucha, suspenduje sa v etyléteri, potom sa koncentruje a suší sa vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,24 g).
MS (ESI+Q1MS) m/e 279 (M+H)+, 557 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 0,6H), 8,43 (d, 0,4H), 8,14 (br, 1H),
7,97 (br, 1H), 6,63 (d, 0,6H), 6,51 (d, 0,4H), 4,05-4,38 (m, 5H), 2,42-2,67 (m, 2H), 2,04 (s, 1,8H), 2,01 (s, 1,2H), 1,65-1,96 (m, 2H), 1,35 (d, 0,6H), 1,33 (d, 1,2H), 1,17-1,23 (dt, 1,8H).
Príklad 2
Hydrochlorid (2RS,3S, 1 ’S)-/V-((l-etylkarboxamido)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu ID a alanínetylamid sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
···* · • · • • · ·· • · • ·
• • ··
·· • · · ·· ··· ··
MS (ESI+Q1MS) m/e 278 (M+H)+, 300 (M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,28-4,52 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 0,5H), 3,72-3,78 (m, 0,5H), 3,22 (q, 2H), 2,52-2,73 (m, 2H), 1,83-2,17 (m, 5H), 1,41 (d, 3H),
1,11 (t, 1,5H), 1,10 (t, 1,5H).
Príklad 3
Hydrochlorid (2RS,3R, 1 ’ S)-7V-((l-Etylkarboxamido)etyl)-3-amino-2-hydroxy5-(metyItio)pentánamidu
Príklad 3A
N-(/erc-butoxykarbonyl)-D-metionín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až ID, čím sa získa (2RS,3R)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2-hydroxy-5(metyltio) pentánová kyselina.
Príklad 3B
Produkt z príkladu 3A a L-alanínetylamid sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 278 (M+H)+, 300 (M+Na)+;
JH NMR (300 MHz, D2O) δ 4,27-4,52 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 0,5H), 3,74-3,81 (m, 0,5H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,52-2,74 (m, 2H), 1,85-2,17 (m, 5H), 1,42 (d, 3H), 1,12 (t, 3H).
Príklad 4
Hydrochlorid (2RS,3R,l’S)-JV-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánamidu · ·· · ·· ··· · ··· · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ···
Produkt z príkladu 3A a hydrochlorid L-alanínetylesteru sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 279 (M+H)+, 301 (M+Na)+;
'H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,37-4,53 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,86-3,93 (m, 0,4H), 3,73- 3,78 (m, 0,6H), 2,53-2,77 (m, 2H), 1,89-2,17 (m, 5H), 1,48 (d, 3H), 1,28 (t, 3H).
Príklad 5
Hydrochlorid (2RS,3R)-JV-((2-fenyletyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-fenyletán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 283 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),
7,21 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,68 (m, 2H).
Príklad 6
Hydrochlorid (2RS,3R)-7V-((3-fenylpropyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-3-fenylpropán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 297 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,28 (m, 5H),
6,54 (d, 0,6H), 6,47 (d, 0,4H), 4,09 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,05(s, 1,8H), 1,98 (s, 1,2H), 1,68 (m, 2H).
·· • · • · *··· · ·· • · · · · · • · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 7
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-4-fenylbutan sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 311 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,18 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,22 (m, 5H),
6,45 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,51 (m, 4H).
Príklad 8
Hydrochlorid (2RS,3R)-TV-(2-(4-metoxyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(4-metoxyfenyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 313 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (m, 1H), 7,87 (bds, 2H), 7,12 (s, 2H),
6,86 (d, 2H), 6,5(m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H),
2,54 (m, 2H), 2,05(s, 3H), 1,78 (m, 2H).
Príklad 9
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(2-(4-sulfonamidofenyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5 (metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(4-sulfonamidofenyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Φ··· · ·· · ·· • ·· · · ·· · • · · · · · · • ···· ···· ·· ··· ·· ··· ·· ·
MS (APCI+) m/e 362 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75(d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45(m, 1H),
2,86 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,67 (m, 2H).
Príklad 10
Dihydrochlorid (2RS,3R)-JV-(2-(2-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(2-pyridyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 284 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,10 (m, 1H),
7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,09 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
Príklad 11
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-7V-(2-(4-fenoxy fény l)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(mety ltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(4-fenoxyfenyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 375(M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H),
7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,75(m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
·· • · · • · ···· • · ·· · • ·· ··· ·· ·
Príklad 12
Hydrochlorid (2RS.3R, l’S)-Y-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(etyltio)pentánamidu
Príklad 12A
N-(/erc-butoxykarbonyl)-D-etionín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až ID, čím sa získa (2RS,3R)-3-(/e/'c-butoxykarbonylamino)-2hydroxy-5-(etyltio)pentánová kyselina.
Príklad 12B
Produkt z príkladu 12A a hydrochlorid etylesteru L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina,
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+H)+, 585 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,37-4,53 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,87-3,92 (m, 0,4H), 3,73-3,79 (m, 0,6H), 2,68-2,82 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 2H), 1,91-2,16 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,20-1,30 (m, 6H).
Príklad 13
Hydrochlorid (2RS,3R)-Y-((4-fenyl)butyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 12A a l-amino-4-fenylbután sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 325 (M+H)+, 347 (M+Na)+, 649 (2M+H)+, 671 (2M+Na)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16-7,31 (m, 5H), 6,77 (br, IH), 5,22 (br, d, 0,6H), 5,01 (br, d, 0,4H), 4,23 (d, 0,4H), 4,12 (d, 0,6H), 3,94 (br, m, IH), 3,24···· • · • · ·· · ·· ··· ·· • · · • e ·· ···
3,36 (m, 2H), 2,46-2,68 (m, 6H), 1,94-2,16 (m, 2H), 1,47-1,62 (m, 4H), 1,191,28 (m, 3H).
Príklad 14
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(3-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a etyl-3-amino-propionát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+H)+; 315(M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,45 (d, 0,4H), 4,31 (d, 0,6H), 4,17 (q, 2H), 3,813,87 (m, 0,4H), 3,67-3,77 (m, 0,6H), 3,44-3,63 (m, 2H), 2,52-2,74 (m, 6H), 1,75-2,12 (m, 2H), 1,19-1,28 (m, 6H).
Príklad 15
Hydrochlorid (2RS,3R)-jV-(2-(karbobenzyloxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5(etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a benzyl-3-amino-propionát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (br, m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,41 (d, 0,4H),
4,21 (d, 0,6H), 3,46-3,87 (m, 3H), 2,43-2,72 (m, 6H), 1,70-2,03 (m, 2H), 1,161,26 (m, 3H).
Príklad 16
Hydrochlorid (2RS,3R)-JV-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu ·· • · · • e ···· • · ·· ··· ·· ··· ·· ···
Produkt z príkladu 12A a etyl-4-amino-butyrát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+H)+, 325 (M+Na)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,46 (d, 0,4H), 4,32 (d, 0,6H), 4,17 (q, 2H), 3,83-3,88 (m, 0,4H), 3,71-3,80 (m, 0,6H), 3,20-3,41 (m, 2H), 2,58-2,79 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,81-2,13 (m, 4H), 1,20-1,29 (m, 6H).
Príklad 17
Hydrochlorid (2RS,3R, l’S)-A/-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-heptánamidu
Príklad 17A
N-(/erc-butoxykarbonyl)-D-norleucín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až ID, čím sa získa (2RS,3R)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2hydroxy-heptanová kyselina.
Príklad 17B
Produkt z príkladu 17A a hydrochlorid L-alanínetylesteru sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 295(M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,74 (m, 1H),
6,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 1,34 (m, 9H), 1,19 (m, 3H), 0,88 (m, 3H).
···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · « • · · · · · · • ···· ···· ·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 18 (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio) pentánová kyselina
N-(/erc-butoxykarbonyl)-D-metionín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až 1C, čím sa získa (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-5(metyltio)pentánová kyselina.
MS (APCI) m/e 180 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (bs, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,50 (m, 1H),
3,30 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Príklad 19 (2RS,3R)-N-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(4-pyridyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina,
MS (APCI) m/e 284 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,10 (m, 1H),
7,90 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,55(m, 2H), 2,04 (s, 3H), l,75(m, 2H).
Príklad 20
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(2-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamidu
···· · ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• • ·· •
• · • · · ·· • 9 · ·· ··
Príklad 20A
N-(/erc-butoxykarbonyl)-D-fenylalanín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až ID, čím sa získa (2RS,3R)-3-(íerc-butoxykarbonylamino)-2hydroxy-4-fenyl-butanová kyselina.
Príklad 20B
Produkt z príkladu 20A a etyl-3-amino-propionát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 295(M+H)+, 317 (M+Na)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) a 1,19-1,26 (m, 3H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,803,10 (m, 2H), 3,41-3,53 (m, 2H), 3,78-3,85(m, 1H), 4,03 (d, 0,6H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,27 (d, 0,4H), 7,25-7,40 (m, 5H); 3,10-3,19 (m, 1H), 4,02 (d, 1H),
4,29 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H).
Príklad 21
Hydrochlorid (2RS,3R)-JV-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyIbutánamidu
Produkt z príkladu 20A a etyl-4-amino-butyrát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+H)+, 325(M+NH4)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,23 (dt, 3H), 1,75-1,87 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,82-3,38 (m), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 3H), 4,28 (d, 0,3H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Príklad 22
Hydrochlorid (2RS,3R)-7V-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butánamid ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · »· ··· ·· ··· ·· ·
Produkt z príkladu 20A a 4-fenylbutylamin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 327 (M+H)+, 653 (2M+H)+;
NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,47-1,69 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80-3,39 (m), 3,75-3,84 (m, 1H), 4,03 (d, 0,7H), 4,29 (d, 0,3H), 7,08-7,39 (m, 10H).
Príklad 23
Hydrochlorid (2RS,3R, l’S)-y-((l-etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl-butánamidu
Príklad 23A
N-(/erc-Butoxykarbonyl)-D-cyklohexylalanín sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1A až ID, čím sa získa (2RS,3R)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2hydroxy-4-cyklohexyl-butánová kyselina.
Príklad 23B
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid etylesteru L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+H)+, 601 (2M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,90-1,82 (m, 19H, zahŕňa 1,27, t, 3H; 1,45, d, 3H) 3,57-3,65(m, 3H), 4,15-4,23 (m, 3H), 4,45(q, 2H);
Príklad 24
Hydrochlorid (2RS,3R)-AT-(2-(karboetoxy)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl-butánamidu ···· • · ·· ··· ·· ··· ·· ·· ·
Produkt z príkladu 23A a etyl-3-amino-propionát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+H)+, 323 (M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,93-1,84 (m, 16H, zahŕňa 1,26, t, 3H) 2,552,61 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 4,11-4,24 (m, 3H).
Príklad 25
Hydrochlorid (2RS,3R)-/\T-(3-(karboetoxy)propyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl-butánamidu
Produkt z príkladu 23A a etyl-4-amino-butyrát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 335(M+Na-H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,82-1,88 (m, 18H, zahŕňa 1,25, t, 3H), 2,342,39 (m, 2H), 3,18-3,38 (m, zatienené píkom s MeOH), 3,57-3,67 (m, 2H), 4,08-4,25(m, 3H).
Príklad 26
Hydrochlorid (2RS,3R, ľ S)-JV-((1 -etoxykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-4fenyl-butánamidu
Produkt z príkladu 20A a hydrochlorid etylesteru L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 295 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,25 (dt, 3H), 1,44 (d, 3H), 2,83-3,17 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 3H), 4,35-4,47 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 27
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-/V-(4-metoxyfenetyl)-5-(metylsuIfanyl)pentánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-amino-2-(4-metoxyfenyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H),
2,54 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Príklad 28 (2RS,3R)-/V-((2-fenylbutyl)-3-/erc-butoxykarbonylamino-2hydroxy(etyltio)pentánamidu
Produktu z príkladu 12A a 4-fenylbutylamin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI-Q1MS) m/e 459 (M+2NH4-H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,16-1,25 (dt, 3H), 1,39 (s, 0,4x9H), 1,43 (s, 0,6x9H), 1,52-1,84 (m, 6H), 2,43-2,55 (m, 3H), 3,14-3,26 (m, 1H), 3,99 (brd, 0,6H), 4,09 (brd, 0,4H), 7,10-7,27 (m, 5H);
Príklad 29 (2RS,3R)-JV-((2-fenylbutyl)-3-acetylamino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 13 a anhydrid kyseliny octovej sa nechajú reagovať v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu a čistia sa chromatografiou na stĺp64 ···· · • ·· ·· • · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· ci silikagélu mobilnou fázou 1 % metanolom v chloroforme, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 367 (M+H)+, 389 (M+Na)+, 733 (2M+H)+, 755(2M+Na)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,23 (t, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,73-1,93 (m, 5H, zahŕňa, 1,87, s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H);
Príklad 30
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-((fenylbutyryl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-fenylbutylamín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 333 (M+ H)+, 665(2M+ H)+;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,14-7,30 (m, 5H), 5,04 (br, 0,7H), 4,82 (br, d, 0,3H), 4,17 (br, 0,3H), 4,04 (br, d, 0,7H), 3,86 (br, m, 1H), 3,22-3,36 (m, 2H),
2,63 (t, 2H), 0,80-1,83 (m, 19H).
Príklad 31
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-/V-((fenylbutyryl)-3-metoxy karbonylami no-2-hydroxy4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 13 a metylchlórformiát sa nechajú reagovať v tetrahydrofuráne za prítomnosti trietylamínu a čistenie sa prevádza chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 0,5-0,75 % metanolu v chloroforme, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 383 (M+ H)+, 400 (M+ NH4)+;
···· · ·· · ·· r ·· · · ·· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,16-7,30 (m, 5H), 6,73 (br, d, 1H), 5,18 a 5,35 (oba br, d, celkove 1H), 4,25 (br, d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,59 a 3,67 (oba s, celkom 3H), 3,23-3,37 (m, 2H), 2,45-2,68 (m, 6H), 1,902,12 (m, 2H), 1,52-1,71 (m, 6H), l,25(dt, 3H).
Príklad 32 (2RS,3R)-A/-(2-(3-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(metyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 3A a l-amino-2-(3-pyridyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 284 (M+H)+;
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,10 (m, 1H),
7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
Príklad 33
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-/^-metyl-5-(metylsulfanyl)-/V-fenetylpentánamidu
Produkt z príkladu 3A a l-(N-metylamino)-2-fenyletán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (m, 1H),
7,76 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 6,38 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,49 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,04 (m, 3H).
···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 34
Hydrochlorid (2RS,3R, l’S)-Y-((2-karboxyetyl)-3-amino-2-hydroxy-4-etyltio)pentánamidu
Spracovaním podľa spôsobu z príkladu 12B sa získa medziprodukt derivát íerc-butoxykarbonylu. Ten sa zmydelní 1Y-Iítium hydroxidom v roztoku metanolu a vody, čím sa získa Y-chránený derivát karboxylové kyseliny, ktorý sa potom nechá reagovať spôsobom uvedeným v príklade 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 265(M+ H)+, 287 (M+ Na)+, 529 (2M+ H)+, 551 (2M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) Ô 2,75-2,50 (m, 4H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,40 (d, 3H),
1,24 (dt, 3H);
Príklad 35
Hydrochlorid (2RS,3R)-Y-((l-metyl-l-etoxykarboxyetyl)-3-amino-2-hydroxy4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a hydrochlorid etylesteru a-aminoizobutyrovej kyseliny sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,26-4,14 (m, 3H), 3,77-3,53 (m, 4H), 2,772,55 (m, 4H), 2,14-1,84 (m, 2H), 1,54-1,51 (m, 6H), 1,29-1,22 (m, 6H);
Príklad 36
Hydrochlorid (2RS.3R, l'S)-Y-((l-(2-hydroxy)-l-etoxykarboxyetyl)-3-amino-2hydroxy-4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a hydrochlorid L-serínetylesteru sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,67-4,63 (m, 1H), 4,57 (d, 0,3H), 4,44 (d, 0,7H), 4,24-4,15(m, 2H), 4,06-3,87 (3H), 3,76-3,84 (m, 1H), 2,52-2,83 (m, 4H), 2,181,93 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 6H);
Príklad 37 (2RS,3R)-/V-((fenylbutyryl)-3-ferc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4 etyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 12A a 4-fenylbutylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 439 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,30-7,15 (m, 5H), 7,03 (t, 1H), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,73-2,47 (m, 6H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,73-1,53 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 3H).
Príklad 38 (2RS,3R)-JV-((fenylbutyryl)-3-formylamino-2-hydroxy-4-etyltio)pentánamid
Produkt z príkladu 13 a anhydrid kyselín mravčej a octovej v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 1E a čistia sa chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 2% metanol v chloroforme, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 353 (M+ H)+, 375(M+ Na)+, 727 (2M+ Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,26-7,11 (m, 5H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,05 (d,
0,7H), 4,00 (d, 0,3H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,63-2,49 (m, 4H), 1,93-1,30 (m,
8H), 1,26-1,20 (m, 3H).
Príklad 39
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-Metyl-/V-((etoxykarbonylmetyl)-3-amino-2-hydroxy4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a hydrochlorid etylesteru /V-metylglycínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4,22-4,27 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,24-2,98 (m, 2H), 2,83-2,54 (m, 6H), 2,23-1,92 (m, 4H), 1,31-1,19 (m, 6H).
Príklad 40
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-JV-((Fenylbutyryl)-3-hydroxy mety lkarbonylamino-2hydroxy-4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 13 a giykolová kyselina sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 383 (M+ H)+, 405(M+ Na)+, 787 (2M+ Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,01 (br, t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,26-7,13 (m,
5H), 4,43-4,32 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,26-3,15 (m,
2H), 3,24-2,98 (m, 2H), 2,64-2,48 (m, 6H), 1,97-1,49 (m, 6H), 1,22 (t, 3H).
·· • · · • · ·· ···
Príklad 41
Hydrochlorid (2RS,3RS, l'R)-/V-((l -etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 12A a hydrochlorid D-alanínetylesteru sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+ H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,55-4,15 (m, 4H), 3,76-3,67 (m, 2H), 2,752,51 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,31-1,22 (m, 6H).
Príklad 42
Hydrochlorid (2RS,3R, l'R)-W-((l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid D-alanínetylesteru sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,54-4,42 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 3,763,57 (m, 2H), 1,82-0,83 (m, 19H).
Príklad 43
Hydrochlorid (2RS,3R)-JV-((l-metyl-l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid etylesteru alfa-aminoizobutyrovej kyseliny sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
·· · · ·· • · · »· ··· ·· ···
MS (ESI+Q1MS) m/e 315 (M+ H)+, 629 (2M+ H)+;
lH NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,23-4,09 (m, 3H), 3,76-3,57 (m, 1H), 1,820,82 (m, 22H).
Príklad 44
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-((Fenylbutyryl)-3-metoxykarbonylmetylamino-2hydroxy-4-etyltio)pentánamidu
Produkt z príkladu 13 a metylbrómacetát sa nechajú reagovať v dimetylsulfoxide v prítomnosti hydridu sodného a spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 397 (M+ H)+, 419 (M+ Na)+;
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,53 (br, 1H), 4,35-4,25(m, 1H), 3,85-3,71 (m, 4H), 3,33-3,25(m, 2H), 2,68-2,48 (m, 6H), 1,97-1,49 (m, 6H), 1, 22 (t, 3H), 1,99-1,50 (m, 8H), 1,28-1,19 (m, 3H).
Príklad 45
Hydrochlorid (2RS,3R,l’S)-/Y-((l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy-4benzyltio)butánamidu
Príklad 45A
N-(/erc-Butoxykarbonyl)-S-benzyl-D-cysteín sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1A až 1B, čím sa pripraví A/-(/erc-butoxykarbonyl)-S-benzyl-Dcysteinal.
···· · ·· · ·· • · · · ··· · ·· • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 45B
Produkt z príkladu 286491, IA (3,56g, 12,1 mmol) sa suspenduje v ľadovej vode (70 ml) a pridá sa bisulfid sodný (l,26g, 12,1 mmol) a mieša sa pri teplote 0 °C po dobu 1,5 hodiny, potom sa nechá v chladiacom boxe cez noc. Pridá sa etylacetát (70 ml) a kyanid draselný (0,79g, 12,1 mmol) a intenzívne sa mieša po dobu 4 hodiny. Separovaná etylacetátová vrstva sa premyje postupne vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa, čím sa získa bezfarebný sirup poskytujúci 3,40 g pevné látky.
Príklad 45C
Produkt z príkladu 45B (3,40 g) sa rozpustí v 50 ml metanole v ľadovom kúpeli a plynný chlorovodík sa nechá reakčnou zmesou prebublávať do tej doby, pokiaľ nie je nasýtená. Potom sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 3 hodín a pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a do zvyšku sa pridá 20 ml vody. Do zmesi sa pridá 10 % kyslý uhličitan, na upravenie pH nad 9, olej sa extrahuje etylacetátom (50 ml x 2). Spojená etylacetátová vrstva sa premyje 10 % kyslým uhličitanom sodným (2 x), soľankou (3 x), rýchlo sa suší nad bezvodým sulfátom sodným. Etylacetát sa odstráni odparením, čím sa získa l,77g tmavého hnedého oleja.
Potom sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1D a čistí sa chromatot grafiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 12,5 % acetónu v hexáne, čím sa získa 0,12 g metylesteru (2RS,3R)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2-hydroxy-4benzyltio-butánovej kyseliny.
Príklad 45D
Produkt z príkladu 45C sa nechá reagovať s ΙΎ-lítium hydroxidom v roztoku metanolu a vody, čím sa získajú jej voľné deriváty karboxylové kyseliny, potom sa vykoná väzbou s etylesterom L-alanínu podľa postupu
···· • • ·· ·· • · • ·· ·· • · •
·· ··· ·· ··· ·· •
z príkladu IE sa vykoná sa odstránenie chrániacej skupiny podľa spôsobu opísaného v príklade 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 341 (M+H)+, 363 (M+Na)+, 681 (2M+H)+;
NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,38-7,22 (m, 5H), 4,51-4,38 (m, 2H), 4,234,05 (m, 2H), 3,76-3,56 (m, 4H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 1,461,38 (m, 3H), 1,321,16 (m, 3H).
Príklad 46
Hydrochlorid (2RS,3R, l’S)-Á/-((2-hydroxy-l-etoxykarbonyletyl)-3-amino-2hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23 A a hydrochlorid etylesteru L-serínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 317 (M+H)+, 633 (2M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,45-4,55 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 3H), 4,003,87 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 1H), 0,94-1,83 (m, 16H, zahŕňa 1,29 t, 3H).
Príklad 47
Hydrochlorid (2RS,3R, l’S)-JV-((2-acetoxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Príklad 47A
N-(/erc-Butoxykarbonyl)-L-alaninol (438 mg, 2,5 mmol) sa rozpustí v 5 ml metylénchloride v ľadovom kúpeli a v acetylchloride (0,294 ml, 3,75 mmol), potom sa pridá trietylamín (0,7 ml, 5 mmol) a nechá sa reagovať pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny a pri izbovej teplote po dobu 2 dní. Zmes sa
···· • • • ·· • • · • · • · • ·· ·
·· • • · ·· • · ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
zriedi 25 ml etylacetátu a organická vrstva sa premyje 10 % kyslým uhličitanom sodným (3x), soľankou (2x), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a potom odparuje do sucha, čím sa získa 380 mg N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-Oacetyl-L-alaninolu.
Príklad 47B
Produkt z príkladu 47A (380 mg) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa 0,26 g jeho odpovedajúcej soli, ktorá (0,26g, 1,69 mmol) sa potom viaže s produktom z príkladu 23A (509mg, 1,69 mmol) podľa spôsobu opísaného v príklade IE a čistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 15 % acetónom v hexáne, čím sa získa 0,35 g derivátu N-(tercbutoxykarbonyl). Získaný produkt (0, 35 g) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaný produkt (290mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)+, 601 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,26-3,97 (m, 4H), 3,74-3,56 (m, 2H), 2,05,2,03 (2,05, s, majoritný, 2,03 s, minoritný, celkovo 3H), 1,83-0,94 (m, 16H).
Príklad 48
Hydrochlorid (2RS,3R,2’S)-2V-((2-propionyioxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Podľa spôsobu z príkladu 47A, ale nahradením acetylchloridu za propionylchlorid, sa pripraví A-(/erc-butoxykarbonyl)-(9-propionyl-L-alaninol, ktorý sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 47B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315(M+ H)+, 629 (2M+ H)+;
···· • · ·· • · · ·· • · · ·· ··· ·· ··· ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,25-3,97 (m, 4H), 3,74-3,56 (m, 2H), 2,402,32 (m, 2H), 1,83-0,94 (m, 19H).
Príklad 49
Hydrochlorid (2RS,3R,2’S)-y-((2-benzoyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Podľa spôsobu z príkladu 47A, ale nahradením acetylchloridu za benzoylchlorid, sa pripraví AT-(/erc-butoxykarbonyl)-O-benzoyl-L-alaninoI, ktorý sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 47B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)+, 725(2M+ H)+, 747 (2M+ Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,07-8,02 (m, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,527,45 (m, 2H), 4,44-4,07 (m, 4H), 3,60-3,54 (m, 1H), 1,78-0,82 (m, 16H).
Príklad 50
Hydrochlorid (2RS,3R,2’R)-/V-((2-benzoyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Podľa spôsobu z príkladu 47A, ale nahradením JV-(ferc-butoxykarbonyl)L-alaninolu za JV-(/erc-butoxykarbonyl)-D-alaninol a acetylchloridu za benzoylchlorid, sa pripraví 7V-(/erc-butoxykarbonyl)-O-benzoyl-D-alaninol, ktorý sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 47B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)+, 725 (2M+ H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,07-8,02 (m, 2H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,537,44 (m, 2H), 4,43-4,12 (m, 4H), 3,62-3,48 (m, 1H), 1,74-0,82 (m, 16H).
···· · ·· · ·· • ·· · ·· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 51
Hydrochlorid (2RS,3R,2’R)-jV-((2-propionyloxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Podľa spôsobu z príkladu 47A, ale nahradením /V-(íerc-butoxykarbonyl)L-alaninolu za W-(/erc-butoxykarbonyl)-D-alaninol a acetylchloridu za propionylchlorid, sa pripraví N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-O-propionyl-D-alaninol, ktorý sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 47B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315(M+ H)+, 629 (2M+ H)+; *H NMR (300 MHz, MeOHd4) δ 4,23-4,00 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,82-0,94 (m, 19H).
Príklad 52
Hydrochlorid (2RS,3R,2’R)-jV-((2-acetoxypropyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Podľa spôsobu z príkladu 47A, ale nahradením W-(terc-butoxykarbonyl)L-alaninolu za JV-(/erc-butoxykarbonyl)-D-alaninol sa pripraví N-(tercbutoxykarbonyl)-0-acetyl-D-alaninol, ktorý sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 47B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)+, 601 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) Ô 4,25-3,99 (m, 4H), 3,74-3,54 (m, 2H), 2,06, 2,04 (2,04, s, majoritný, 2,06 s, minoritný, celkove 3H), 1,83-0,82 (m, 16H).
·*·· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· · ·· • · · • · • t · • ·
Príklad 53
Hydrochlorid (2RS,3R, l'S)-7V-((l-benzyloxykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroxy4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid benzylesteru L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)+, 725(2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,38-7,32 (m, 5H), 5,21-5,17 (m, 2H), 4,574,48 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 1,82-0,87 (m, 16H).
Príklad 54
Hydrochlorid (2RS,3R,l’S)-/V-(4-etoxykarbonyl-2-(ľ-aminoetyl)tiazol)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Príklad 54A
Amid JV-(terc-butoxykarbonyl)-L-alanínu (3,76 g, 20 mmol) sa suspenduje v 70 ml metylénchloride v ľadovom kúpeli a pridá sa hexafluórfosfbrečnan trietyloxónia (4,97g, 20 mmol). Mieša sa pri teplote 0 °C po dobu 30 minút a pri izbovej teplote cez noc. Metylénchloridová vrstva sa premyje vodou (2x), 10 % kyslým uhličitanom sodným (2x), vodou (2x), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa odparuje do sucha, suší sa vo vákuu, čím sa získa
2,72 g iminoéteru.
MS (ESI+Q1MS) m/e 217 (M+H)+ , 433 (2M+ H)+, 455 (2M+Na)+.
·· • • ·
• · • · • · • ·
• • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
• · • · ··· ·· ··
Príklad 54B
Produkt z príkladu 54A (2,72g, 12,6 mmol) sa rozpustí v 40 ml etanolu a pridá sa hydrochlorid etylesteru L-cysteínu (2,57g, 13,86 mmol). Mieša sa pri izbovej teplote po dobu 2 dní. Etanol sa odparí a zvyšok sa čistí priamo chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 30 % etylacetátom v hexáne, čím sa získa 2,91 g čistého analóga tiazolínu. MS (ESI+Q1MS) m/e 303 (M+
H)+ , 325 (M+ Na)+.
Príklad 54C
Do produktu z príkladu 54B (604mg, 2 mmol) v 50 ml banke s guľatým dnom sa pridá bromid med’ný (316 mg, 1,1 mmol) a bezvodý octan med’ný (0,40g, 2,2 mmol). Banka sa opakovane evakuuje argónom a pomocou injekčnej ihly sa pridá 15 ml benzénu. Za stáleho miešania pri teplote 60 °C sa počas 15 minút opatrne pridá Zerc-butylperbenzoát a opatrne sa refluxuje po dobu 4 hodín. Surový produkt sa čistí priamo chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 30 % etylacetátu v hexánoch, čím sa získa 390 mg čistého derivátu tiazolu. Získaný produkt (320 mg) sa nechá reagovať podľa spôsobu opísaného v príklade 1F a kopuluje s produktom z príkladu 23A podľa spôsobu opísaného v príklade IE, čím sa získa derivát Y-(ŕerc-butoxykarbonyl) požadovanej zlúčeniny (220 mg).
Príklad 54D
Produkt z príkladu 54C (60 mg) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 384 (M+ H)+, 767 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,38, 8,34 (8,34, s, majoritný, 8,38, s, minoritní oba 1H), 5,51-5,27 (m, 1H), 4,43-4,23 (m, 4H), 3,71-3,57 (m, 1H), 1,70, (d, 3H), 1,86-0,88 (m, 19H, zahŕňa 1,37 t, 3H).
··
Príklad 55
Dihydrochlorid (2RS,3R)-N-(monodansylkadaveno)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a monodansylkadaverín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 519 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,90 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (q, 2H), 4,23 (d, 0,3H), 4,12 (d, 0,7H), 3,72-3,44 (m, 8H), 3,232,97 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,81-0,77 (m, 19H).
Príklad 56
Dihydrochlorid (2RS,3R)-JV-(2-metyI-5-nitro-imidazol-etyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-(2-aminoetyl)-2-metyl-5-nitro imidazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 354 (M+ H)+, 707 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,63 (mn, 1H), 8,52,8,50 (oba s, celkove 1H), 4,75-4,56 (m, 2H), 4,11 (d, 0,4H), 4,00 (d, 0,6H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,82-0,77 (m, 13H).
Príklad 57
Dihydrochlorid (2RS,3R)-/V-(5-nitropyridyl-2-aminoetyl)-3-amino-2-hydroxy4-cyklohexyl)butánamidu • *··
Produkt z príkladu 23A a 2-(2-aminoetylamino)-5-nitro-pyridin sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 366 (M+ H)+, 731 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,94 (br, d, 1H), 8,41 (br, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,98 (br, 1H), 4,28 (d, 0,4H), 4,18 (d, 0,6H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,77-3,42 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 1,80-0,77 (m, 13H).
Príklad 58
Dihydrochlorid (2RS,3R)-/V-(5-metoxy-tryptaminyl)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 5-metoxytryptamín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 374 (M+ H)+, 747 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,91 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,25-7,06 (m, 1H), 4,24 (d, 0,3H), 4,13 (d, 0,7H), 3,93-3,82 (m, 4H, zahŕňa 3,84, s, 3H), 3,75-3,44 (m, 4H), 3,00-2,87 (m, 2H), 1,76-0,66 (m, 13H).
Príklad 59
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(3-0-metyl-dopaminyl)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid 3-0-metyldopamínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 351 (M+ H)+, 701 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,90-7,74 (m, 1H), 7,60-7,46 (m, 1H), 6,846,65(m, 3H), 4,21 (d, 0,3H), 4,10 (d, 0,7H), 3,85 (s, 3H), 3,62-3,34 (m, 4H),
2,75 (t, 2H), 1,82-0,76 (m, 13H).
Príklad 60
Hydrochlorid (2RS,3R)-A/-(2-aminometylbenzimidazolyl)-3-amino-2-hydroxy4-cyklohexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a dihydrochlorid monohydrátu 2-(aminometyl)benzimidazolu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 331 (M+H)+, 661 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,92-7,47 (m, 5H), 4,46 (d, 0,3H), 4,39 (d, 0,7H), 3,77-3,56 (m, 2H), 1,84-0,83 (m, 13H).
Príklad 61
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(2-metyl-5-nitroimidazolyl-etyl)amidu
Príklad 61A
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid benzylesteru L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa derivát N-(Jerc-butoxykarbonylu) (3,80 g), ktorý sa po dobu 3,5 hodín hydrogenuje v 50 ml etanolu v prítomnosti 0,3 g 10% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora. Zmes sa nechá prechádzať celitom 545 a odparí sa do sucha, Čím sa získa (2RS,3R)-/V[(3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanín (3,16 g)· ····
Príklad 61B
Produkt z príkladu 61A a l-(2-aminoetyl)-2-metyl-5-nitroimidazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 425(M+ H)+, 849 (2M+ H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,58, 8,56 (oba s, celkove 1H), 4,73-4,57 (m, 2H), 4,26- 4,17 (m, 2H), 3,84-3,56 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,85-0,82 (m, 16H zahŕňa 1,34, d).
Príklad 62
Dihydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(5-nitropyridylaminoetyl)amidu
Produkt z príkladu 61A a 2-(2-aminoetylamino)-5-nitro-pyridin sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 437 (M+ H)+, 873 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,94-8,37 (br, m, 1H), 7,92-7,75 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 4,37-4,17 (m, 3H), 3,78-3,50 (m, 5H), 1,85-0,80 (m, 16H).
Príklad 63
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(etylizonipekotát)amidu
Produkt z príkladu 61A a etylizonipekotát sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 412 (M+ H)+, 823 (2M+ H)+;
····
·· • ··
• · • • · ··
• • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
• · • · ··· ·· • ·
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,41-3,93 (m, 4H), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,002,82 (m, IH), 2,72-2,53 (m, IH), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,85-0,80 (m, 23H).
Príklad 64
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(2-pyrolidinopropyl)amidu
Produkt z príkladu 61A a l-(3-aminopropyl)-2-pyrolidón sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, Čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 397 (M+ H)+, 793 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,38-4,24 (m, 2H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,523,43 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 8H), 1,53-0,91 (m, 10H zahŕňa 1,42, d, 3H).
Príklad 65
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(5-metoxytryptamín)amidu
Produkt z príkladu 61A a 5-metoxytryptamín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 455 (M+ H)+, 889 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,38-4,24 (m, 2H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,523,43 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 8H), 1,53-0,91 (m, 10H zahŕňa 1,42, d, 3H).
····
• ·· · ·· • · • · • · · • · ··
• · • · • · · • · • ·
·· • · ··· ·· ··
Príklad 66
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(3-0-metoxydopamín) amidu
Produkt z príkladu 61A a hydrochlorid 3-0-metoxydopamínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 422 (M+ H)+, 843 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6,80-6,63 (m, 4H), 4,38-4,16 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,85-0,82 (m, 16H zahŕňa 1,34, d, 3H).
Príklad 67
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(2-benzimidazolmety l)amidu
Produkt z príkladu 61A a dihydrochlorid monohydrátu 2-(aminometyl)benzimidazolu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 402 (M+ H)+, 803 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,90-7,46 (m, 5H), 4,54-4,44 (m, 1H), 4,24 (d, 0,7H), 3,75-3,48 (m, 2H), 1,80-0,83 (m, 16H zahŕňa 1,50, d, 3H).
Príklad 68
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(5-fenyl-pyrazol-3)amidu ····
Produkt z príkladu 61 A a 3-amino-5-fenylpyrazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 414 (M+ H)+, 827 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,92-7,46 (m, 5H), 6,80 (br, 1H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,33 (d, 0,3H), 4,24 (d, 0,7H), 3,75-3,56 (m, 2H), 1,84-0,93 (m, 16H).
Príklad 69
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(2-hydroxy-5-nitro-l)amidu
Produkt z príkladu 61A a 2-amino-4-nitrofenol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 409 (M+ H)+, 817 (2M+ H)+, ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9,03-8,96 (m, 1H), 7,98-7,77 (m, 2H), 7,477,60 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,33 (d, 0,3H), 4,23 (d, 0,7H), 3,75-3,55 (m, 2H), 1,84-0,69 (m, 16H).
Príklad 70
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(5-brómtiazol-2)amidu
Produkt z príkladu 61A a hydrobromid 2-amino-5-brómtiazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 433 (M+ H)+, 867 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,42 (s, 1H), 4,65-4,57 (m, 1H), 4,31 (d, 0,3H), 4,20 (d, 0,7H), 3,76-3,49 (m, 2H), 1,84-0,76 (m, 16H).
··· ··*· • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· • · • · • · • · • ·
Príklad 71
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(4-nitro-2-hydroxyfenyl-l)amidu
Produkt z príkladu 61A a 2-amino-5-nitrofenol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 409 (M+ H)+, 817 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, D2O) δ 8,08-7,98 (m, 1H), 7,85-7,68 (m, 2H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,76-3,49 (m, 2H), 1,88-0,80 (m, 16H).
Príklad 72
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanyl(l-etylpyrazol)amidu
Produkt z príkladu 61A a 5-amino-l-etylpyrazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 366 (M+ H)+, *H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,74-7,70 (br, 1H), 7,55 (br, 1H), 4,52-3,98 (m, 4H), 3,71-3,62 (m, 1H), 1,76-0,86 (m, 19H).
Príklad 73
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(etylizonipekotát)amidu
Produkt z príkladu 23A a etylizonipekotát sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 341 (M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,14 (q, 2H), 3,73-3,48 (m, 2H), 0,83-1,93 (m, 20H).
Príklad 74
Dihydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(3-imidazolyl propyl)amidu
Produkt z príkladu 23A a l-(3-aminopropyl)imidazol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+ H)+, 617 (2M+ H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,354,21 (m, 3H), 3,42-3,16 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 0,82-1,83 (m, 15H).
Príklad 75
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-karboxyl-2-(l-amino)etyltiazolu
Produkt z príkladu 54C (0,2g, 0,414 mmol) sa nechá reagovať s 1/Vlítium hydroxidom (0,5 ml, 0,5 mmol) v metanole po dobu 3 hodín, do zmesi sa pridá 8 ml vody a metanol sa odparí. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom a okyslí sa pridaním 10 % hydrogénsíranu draselného. Produkt sa extrahuje etylacetátom (15 ml x 2) a etylacetátová vrstva sa premyje soľankou (2x), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla poskytne 160 mg, ktoré sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina (120 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 356 (M+ H)+, 378 (M+ Na)+, 711 (2M+ H)+, 733 (2M+ Na)+;
···· · ·· • ·· · · • · · · « · · · · • « · · · ·· • · · *H NMR (300 MHz, D2O) δ 8,20 (s, 1H), 5,40-5,29 (m, 1H), 4,34 (d, 0,3H),
4,27 (d, 0,7H), 3,69-3,53 (m, 2H), 1,72-0,73 (m, 16H).
Príklad 76
Etyl-(2RS,3R,2'S)-2-((-3-(acetylamino)-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino) propanoát
Produkt z príkladu 23 (0,050g, 0,15 mmol), diizopropyletylamín (0,055 ml, 0,31 mmol) a acetylchlorid (0,012 ml, 0,16 mmol) v dichlórmetáne sa mieša pri teplote 0°C po dobu 2 hodín, roztok sa postupne premyje s vodným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 343 (M+ H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,81 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,92 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,78 (s, 3H),
1,63 (6H), 1,32 (m, 2H), 1,23 (m, 9H), 0,89 (m, 1H).
Príklad 77
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-benzyloxykarbonylamino)butylamidu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid /V-benzyloxykarbonyl-l,4-diaminobutánu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+, 811 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 4H), 1,84-0,80 (m, 17H).
·· · ·· * ·» ···· · · · • · · · · · · • ···* ···· «·· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· * ····
Príklad 78
Hydrochlorid benzyl esteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-beta-alanínu
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid benzyl-/V-(2-aminoetyl)karbamátu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 378 (M+ H)+, 400 (M+ Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,22 (d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,76-3,56 (m, 2H), 3,45-3,15 (m, 4H zatienené píkom s MeOH), 1,84-0,91 (m, 13H),
Príklad 79
Dihydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-monodansylkadaverínamidu
Produkt z príkladu 12A a monodansylkadaverín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 511 (M+ H)+, 533 (M+ Na)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,87 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 4,26 (d, 0,4H), 4,18 (d, 0,6H), 3,70-3,56 (m, 2H),
3,43 (s, 6H), 3,22 - 2,98 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,12-1,78 (m, 3H), 1,50-1,34 (m, 4H), 1,29-1,18 (m, 4H).
Príklad 80
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-(4-toluénsulfonyl)aminobutyl)amidu
···· • • • ·· • ·· • · • · ·· • ·· • · • ·
• · • · · ·· ··· ··
Príklad 80A
Podľa spôsobu z príkladu 77 sa produkt z príkladu 23A a hydrochlorid Nbenzyloxykarbonyl-l,4-diaminobutánu viažu ako v príklade IE, čím sa získa chránená zlúčenina. Produkt (260 mg) sa hydrogenuje v 10 ml etanolu v prítomnosti 30 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí po dobu 3 hodín. Potom sa nechá reagovať podľa spôsobu opísaného v príklade 61 A, čím sa získa 200 mg. MS (ESI+Q1MS) m/e 372 (M+ H)+.
Príklad 80B
Produkt z príkladu 80A (92,8 mg, 0,25 mmol) sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu v ľadovom kúpeli a pridá sa diizopropyletylamín (0,048 ml, 0,275 mmol) a p-toluénsulfonylchlorid (47,7 mg, 0,25 mmol). Potom sa nechá reakcia bežať pri teplote 0 °C po dobu 3 hodín a pri izbovej teplote cez noc. Odstráni sa metylénchlorid a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 15 - 30 % acetónu v hexánoch. Získaný produkt sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina (70 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 426 (M+ H)+, 448 (M+Na)+, 533 (M+ Na)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,22 (d, 0,4H),
4,13 (d, 0,6H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,84-0,81 (m, 17H).
Príklad 81
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(2-4-toluénsulfonylaminoetyl)amidu • ΦΦΦ · ·· · • ·· ♦ · ·· ·· φφφ φ φ φφφ φ · · ·· ·ΦΦ φ· φφφ
Príklad 81Α
Podľa spôsobu z príkladu 77 sa produkt z príkladu 23A a hydrochlorid benzyl-7V-(2-aminoetyl)karbamát viažu ako v príklade IE, čím sa získa chránená zlúčenina. Produkt (220 mg) sa hydrogenuje v 10 ml etanolu v prítomnosti 20 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí po dobu 3 hodín. Potom sa nechá reagovať podľa spôsobu z príkladu 61A, čím sa získa 130 mg požadovanej zlúčeniny. MS (ESI+Q1MS) m/e 344 (M+ H)+.
Príklad 81B
Produkt z príkladu 81A (42,8 mg, 0,125 mmol) a p-toluénsulfonylchlorid (23,8 mg, 0,125 mmol) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 80B, čím sa získa požadovaná zlúčenina (20 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 426 (M+ H)+, 448 (M+Na)+, 533 (M+ Na)+ ;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) Ô 7,73 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 4,23 (d, 0,4H),
4,15 (d, 0,6H), 3,76-3,56 (m, 2H), 3,25-3,07 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,84-0,92 (m, 13H).
Príklad 82
Dihydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(4-aminobutyl)amidu
Produkt z príkladu 80A (100 mg) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina (70 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 272 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,28 (d, 0,4H), 4,16 (d, 0,6H), 3,77-3,56 (m, 2H), 3,46-3,14 (m, 2H zatienená píkom s MeOH), 2,96 (t, 2H), 1,84-0,80 (m, 17H).
Príklad 83
Dihydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-(2-aminoetyl)amidu
Produkt z príkladu 81 A (60 mg) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina (45 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 244 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,33 (d, 0,2H), 4,24 (d, 0,8H), 3,75-3,56 (m, 3H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,18-3,03 (m, 2H), 1,84-0,92 (m, 13H).
Príklad 84
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-.W-(4-(((3-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)butánamidu
Produkt z príkladu 81 A a m-(trifluórmetyl)benzénesulfonylchlorid sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 80B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 480 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 7,73 (m, 1H),
6,41 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), l,65(m, 4H), 1,40 (m, 5H), 1,15 (m, 3H), 0,84 (m, 3H).
Príklad 85
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-N-4-(((3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl)amino)butyl)-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 81A a 3,4-dimetoxybenzénesulfonylchlorid sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 80B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
• · · · ··· ··· ··· • a ··· ·· ··· ·· ···
MS (APCI) m/e 472 (M+ H)+;’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,40 (m, 5H), 1,18 (m, 3H), 0,84 (m, 3H).
Príklad 86
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)-3amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 81 A a 4-acetamidobenzénesulfonylchlorid sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 80B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 469 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 5,93 (d, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,60 (m, 2H),
1,24 (m, 4H), 1,13 (m, 5H), 0,85 (m, 3H).
Príklad 87
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(4-((2-naftylsulfonyl)amino)butyl)butánamidu
Produkt z príkladu 81A a 2-naftylsulfonylchlorid sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 80B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 462 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (m, 4H), 6,41 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,42 (5H), 1,14 (m, 3H), 0,85 (m, 3H).
·» • · • · • · · • a a · · • · · • · · ·
I · · ··· ·· ·
Príklad 88
Hydrochlorid 4-sulfonamidbenzylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Produkt z príkladu 23A a 4-(2-aminoetyl)benzénesulfonamid sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 384 (M+ H)+ ;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,20 (d,), 4,10 (d,), 3,75-3,56 (m, 3H), 3,85-3, 37 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,8-0,91 (m, 15H).
Príklad 89
Hydrochlorid benzylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Produkt z príkladu 23A a benzylester aminoizobutyrovej kyseliny sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 377 (M+ H)+, 753 (2M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,39-7,30 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,22 (d, 0,3H), 4,08 (d, 0,7H), 3,76-3,46 (m, 2H), 1,81-0,74 (m, 19H).
Príklad 90
Hydrochlorid cyklohexylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu ·· · ·· • ·· · · ·· · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· * ····
Príklad 90A
N-(íerc-Butoxykarbonyl)-L-alanín (0,945 g, 5 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridajú sa 2 ml vody a pH sa upraví na 7,0 pridávaním 20 % uhličitanu cézneho. Zmes sa odparí do sucha, znovu odparí (2 x) z 5 ml N,Ndimetylformamidu a suspenduje do 10 ml N,/\/-dimetylformamidu.
Pridá sa cyklohexylbromid (0,677 ml, 5,5 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa zriedi 40 ml etylacetátom, organická vrstva sa premyje soľankou (2 x), 10 % kyslým uhličitanom sodným (2 x), soľankou (2x), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa odparuje do sucha, čím sa získa 0,97 g cyklohexylester W-(ferc-butoxykarbonyl)-L-alanínu. Všetko sa spracováva podľa spôsobu z príkladu IF k získaniu hydrochloridu cyklohexylesteru L-alanínu (0,68 g).
Príklad 90B
Produkt z príkladu 23 A a produkt z príkladu 90A sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 3 55 (M+ H)+, 709 (2M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,46-4,35 (m, 1H), 4,28 (d, 0,3H), 4,17 (d, 0,7H), 3,78-3,56 (m, 2H), 0,74-1,81 (m, 27H zahŕňa 1,45 d, 3H).
Príklad 91
Hydrochlorid 2-((fenylsulfonyl)metyl)benzylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za 1brómmetyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]benzén, potom postupom podľa spôsobu z príkladu IF sa získa požadovaná zlúčenina.
e e · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·
MS (ESI+Q1MS) m/e 517 (M+ H)+, 539 (M+Na)+, 1033 (2M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,75-7,68 (m, 3H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,467,32 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 2H), 4,694,66 (m, 2H), 4,54 - 4,44 (m, 1H), 4,27 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,76-3,54 (m, 2H), 1,83-0,74 (m, 16H).
Príklad 92
Hydrochlorid cyklopropylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za cyklopropylbromid, potom postupom podľa spôsobu z príkladu 1F sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315(M+ H)+, 629 (2M+H)+;
JH NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 5,06-4,97 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,17 (d, 0,7H), 3,63-3,57 (m, 1H), 1,84-0,90 (m, 20H).
Príklad 93
Hydrochlorid 4-/erc-butylbenzyl esteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohe-xyl)butanoyl-L-alanínu
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za 4íerc-butylbenzylbromid, potom postupom podľa spôsobu z príkladu 1F sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 419 (M+ H)+, 837 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,42-7,28 (m, 4H), 5,15(s, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,28 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,74-3,55 (m, 2H), 1,84-0,90 (m, 25H zahŕňa 1,32 s, 9H a 1,45 d, 3H).
···· ·· • · · • 9 · · • * ·· ···
Príklad 94
Hydrochlorid 4-metoxykarbonylbenzylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za 4metoxy-karbonylbenzylbromid, potom postupom podľa spôsobu z príkladu 1F sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 421 (M+ H)+, 841 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,04-7,46 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,62-4,51 (m, 1H), 4,29 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,55(m, 2H), 0,66-1,79 (m, 16H).
Príklad 95
Hydrochlorid 4-trifluórmety lbenzylesteru ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za 4trifluór-metylbenzylbromid, potom postupom podľa spôsobu z príkladu 1F sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 431 (M+ H)+, 861 (2M+H)+ ;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,70-7,56 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,31 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,76-3,56 (m, 2H), 1,81-0,66 (m, 16H).
Príklad 96
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanín(fenacylester 4-(metyl)fenyloctovej kyseliny)
Podľa spôsobu z príkladu 90A, ale nahradením cyklohexylbromidu za fenacylester 4-metoxy(4-brómmetyl)fenyloctovej kyseliny, potom postupom podľa spôsobu z príkladu IF sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 539 (M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,96-7,32 (m, 9H), 5,46-5,17 (m, 4H), 4,594,48 (m, 1H), 4,28 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,84 (s, 2H), 3,76-3,54 (m, 2H), 1,80-0,75 (m, 16H).
Príklad 97
Hydrochlorid ((2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-AT-(2,4-dichlórbenzyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dichlórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 359 (M+H)+ ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,47 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,54 (q, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,0 (br s, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Príklad 98
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-jV-(3-metoxy fenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metoxyanilin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+H)+, 329 (M+Na)+;
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,37 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 0,80-1,85 (m, 13H).
···· · ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
• • • a •
« · • • · • • ·
• · ··· ·· ··· aa ·
Príklad 99
Hydrochlorid metyl-(2RS,3R,2’R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-4-metylpentanoátu
Produkt z príkladu 23A a metylester L-leucínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 329 (M+H)+, 351 (M+Na)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,50 (m, IH), 4,10 (d, IH), 3,73 (s, 3H), 3,39 (m, IH), 1,2-1,81 (m, 13H), 0,9-1,0 (m, 9H).
Príklad 100
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Y-(2-furylmetyl)-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a furfurylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ES1+Q1MS) m/e 281 (M+H)+, 303 (M+Na)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,42 (m, IH), 6, 35 (m, IH), 6,28 (d, IH), 4,47 (q, 2H), 4,13 (d, IH), 3,51 (m, IH), 0,90-1,80 (m, 13H).
Príklad 101
Hydrochlorid (2RS,3R, l’RS)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(l-(l-naftyl)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A (2,4 g, 8,64 mmol) sa rozpustí v N,Ndimetylacetamidu, čím sa získa 48 ml (roztok A). l-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT- l,92g, 13,2mmol), hexafluórfosfát O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetrametyluronia (HATU-4,8 g, 13,4mmol) a diizopropyletylamín (2,4 ml, 13,4 • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • ···· · · · · ··· ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· · mmol) sa rozpustia v /V,Af-dimetylacetamide na vytvorenie 48 ml (roztok B). Roztok A sa rovnomerne rozdelí do 48 individuálnych reaktorov. Potom sa do týchto reaktorov pridá v rovnaných podieloch roztok B. Reaktory sa trepú 10 minút pri izbovej teplote. Do jedného z týchto reaktorov sa pridá l-(l-naftyl)etylamín (0, 04 ml, 0,275 mmol) a zmes sa trepfe zhruba 75 hodín. Do reakcie sa pridá dichlórmetán (5ml) a voda (5ml) a trepe sa. Vodná vrstva sa odstráni a reaktor sa umiestni na extraktor kvapalnej fázy na premytie (2 x) IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou (1 x) a nakoniec uhličitanom sodným (2x). Zvyšná voda sa odstráni a rozpúšťadlo sa odparí tak, aby vzorka bola suchá. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a umiestni sa na extraktor pevnej fázy na eluovanie na 1 g silikagélovej cartridge mobilnej fázy 13 % etylacetát v hexánoch. Príslušné frakcie sa spoja a vysušia. Zvyšok sa rozpustí v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (1 ml) na odštiepenie chrániacej skupiny. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo úplne odparí a 48 amínov sa naraz spracováva v dávkach. Na základe čistoty stanovenej pomocou HPLC sa látka buď spracováva tak ako je, alebo sa vykoná preparatívne HPLC čistenie pred tým, než sa spracováva.
MS (ESI+Q1MS) m/e 355 (M+H)+, 377 (M+Na)+;
[H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (m, IH), 7,89 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,447,63 (m, 4H), 5,90 (q, IH), 4,08 (dd, IH), 3,48 (m, IH), 2,98 (br s, IH), 0,851,91 (m, 17H).
Príklad 102
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-(2-oxo-l-pyrolidinyl) propyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-(3-aminopropyl)-2-pyrolidón sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 1E a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 326 (M+ H)+, 651 (2M+ H)+;
100 ···· • · « · ·· · ·· • · · • · • · · ·· ··· ·· ·· · *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,24 (d, 0,4H), 4,15 (d, 0,6H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,86-0,72 (m, 19H).
Príklad 103
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(l,2-dimetylpropyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1,2-dimetylpropylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 271 (M+H)+, 293 (M+Na)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,28 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,05-1,80 (m, 13H), 0,88 - 0,94 (m, 1H).
Príklad 104
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
Produkt z príkladu 61 A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI-Q1MS) m/e 271 (M-H)+, 307 (M+Na-H)+, 543 (2M-H)+, 565 (2M+NaH)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 4, 28-4,47 (m, 2H), 3,86-3,62 (m, 2H), 1,75-0,78 (m, 16H).
Príklad 105
Hydrochlorid benzylesteru (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu
101
• • • ·· • ·· • · • · • ·· • ·· • • • · •
• • • · • • •
··· ·· ··· ·· •
Produkt z príkladu 20A a benzylester L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 357 (M+H)+, 713 (2M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,39-7,17 (m, 10H), 5,16 (s, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,35 (d, 0,3H), 4,07 (d, 0,7H), 3,82-3,63 (m, 2H), 3,12-2,76 (m, 2H), 1,45 (d, 3H).
Príklad 106
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-aIanínu
Príklad 106A
Produkt z príkladu 20A a benzylester L-alanínu sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE, čím sa získa benzylester (2RS,3R)-3-(íerc-butoxykarbonylamino)-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu, 0,5g vyššie uvedeného produktu sa hydrogenuje v 20 ml izopropylalkoholu v prítomnosti 20 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí, čím sa získa (2RS,3R)-3-(/erc-butoxykarbonylamino)-2-hydroxy-4-cyklohexyl)butanoyl-L-alanínu (0,4g).
Príklad 106B
Produkt z príkladu 106,1 A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu IF, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 267 (M+H)+, 289 (M+Na)+, 533 (2M+H)+, 555 (2M+Na)+;
’H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,46-7,27 (m, 5H), 4,52-4,13 (m, 2H), 4,03-3,85 (m, 2H), 3,19-2,88 (m, 2H), 1,45-1,38 (dt, 3H).
·· ·
102 ··· • · ·· • · · • · • · · ·· ··· • · · • · ···
Príklad 107
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-fenylbutánamidu
Produkt z príkladu 23A a anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 277 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,64 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 0,91-1,85 (m, 13H).
Príklad 108
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-Ar-(2-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-(2-chlorfenyl)etylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,2-7,4 (m, 4H), 4,04 (d, 1H), 3,00 (m, 1H), 0,9-1,81 (m, 13H).
Príklad 109
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N-(3-fenylpropyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-fenyl-l-propylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 319 (M+H)+;
·· · ·· · · • ·· · · ·· · · • · · · · · ·
103 ··· ·· ··· ·· ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,12-7,3 (m, 5H), 4,1 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 0,90-1,90 (m, 13H).
Príklad 110
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 3661 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,15 (m, 4H), 5,12 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,90-1,90 (m, 16H).
Príklad 111
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-(íerc-butyl)cyklohexyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-amino-4-(l,l-dimetyletyl)cyklohexán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+, 677,3 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,03 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 0,902,00 (m, 22H), 0,89 (m, 9H).
·· · ·· • · ·· · · · • · · · ·
104 ···· • · • · · ·· ··· • · · · · ·· ··· ·· ·
Príklad 112
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-amino-4-cyklohexy 1-//-(3,5-dichlórfeny l)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,4-dichlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 345 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,74 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,92-1,85 (m, 13H).
Príklad 113
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-//-(2-etylhexyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-etylhexylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,03 (dd, 1H), 3,13 (m, 1H), 0,89-1,85 (m, 29H).
Príklad 114
Hydrochlorid butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)acetátu
Produkt z príkladu 23A a n-butylester glycínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 315(M+H)+;
105 ···· · ·· • ·· · · • · · · • ·· ·· · · · • · · ·· ·· ·· ··· ·· ··· *H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,16 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 0,90-1,85 (m, 19H), 0,95 (t, 3H).
Príklad 115
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-.W-(l,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-4-cyklohexyl2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a piperonylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 33 5 (M+H)+, (669 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 6,80 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 0,85-1,80 (m, 13H).
Príklad 116
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2, 4-dimetoxyfenyl)-2hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 673 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,09 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 0,95-1,87 (m, 13H).
Príklad 117
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Af-(3-metoxy-5(trifluórmetyl)fenyl)butánamidu ···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · • · · · · · ·
106 • · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Produkt z príkladu 23A a 3-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 375(M+H)+, 748 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,55 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 0,80-1,75 (m, 13H).
Príklad 118
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cykIohexyl-Ä/-decyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a undecylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 681 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 3,85 (d, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 0,851,85 (m, 32H).
Príklad 119 (2RS,3R)-3-amino-/V-(lR,4S)bicyklo(2,2,l)hept-2-yl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 2-aminonorbornán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 295(M+H)+, 589 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,05 (t, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,30 (br s, 1H), 2,22 (m, 1H), 0,90-1,80 (m, 21H).
107 ···· · · • ·· · · · • · · · ·· ··· ·· ···
Príklad 120
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-TV-(2-fluórbenzyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-fluórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 309 (M+H)+, 616 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 4,5 (q, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 0,87-1,80 (m, 13H).
Príklad 121
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-(trifluórmetyl)-4-fluórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 377 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,64 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,45 (q, 2H), 4,12 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 0,80-1,80 (me, 13H).
Príklad 122
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-W-(l-(4-fluórfenyl)etyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-fluór-a-metylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina
MS (APCI) m/e 645(2M+H)+;
108 • ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··* ·· • · · • · ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,36 (m, 2H), 7,04 (t, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,47 (tn, 1H), 0,80-l,85(m, 17H).
Príklad 123
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(tetrahydro-2-furanyl metyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a tetrahydrofurfurylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 285 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,07 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 0,90-1,85 (m, 19H).
Príklad 124
Hydrochlorid etyl-(2RS,3R)-(4-((-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-1 -piperidinekarboxylátu
Produkt z príkladu 23A a etyl-4-amino-l-piperidinekarboxylát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 356 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,1 (q, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,26-1,90 (m, 17H), 1,25 (t, 3H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 125
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-W-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
109
Produkt z príkladu 23A a 3,4-metyléndioxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+, 640 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,32 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H),
5,94 (s, 2H), 4,25 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 0,90-1,85 (m, 13H).
Príklad 126
Hydrochlorid Zerc-butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)acetátu
Produkt z príkladu 23A a Zerc-butylester glycínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 315 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,10 (d, 1H), 3,91 (q, 2H), 3,45(m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,90-1,85 (m, 13H).
Príklad 127
Hydrochlorid metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-fenylpropanoátu
Produkt z príkladu 23A a metylester fenylalanínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,23 (m, 5H), 4,74 (m, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,01-3,25 (m, 2H), 0,70-1,78 (m, 13H).
110 ···· • a • a • · a · · • · • ·· aa a a a • · · a a a a a a a ••a aa ·
Príklad 128
Hydrochlorid metyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-metylpentanoát
Produkt z príkladu 23A a metylester L-izoleucínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 657 (2M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,41 (m, 2H), 4,33 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (d, 2H), 0,90-1,78 (m, 22H).
Príklad 129
Hydrochlorid metyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)hexanoátu
Produkt z príkladu 23A a metylester L-norleucínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 657 (2M+H); ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,44 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45(m, 1H), 0,90-1,82 (m, 22H).
Príklad 130
Hydrochlorid metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-metylbutanoátu
Produkt z príkladu 23 A a metylester L-valínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 315(M+H)+;
111
NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 4,36 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,87-1,84 (m, 13H).
Príklad 131 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-((lS)-l-(2-naftyl)etyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a (S)-l-amino-l-(2-naftyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 355 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,28 (m, 1H),
1,58 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,38-1,06 (m, 9H), 0,77 (m, 1H), 0,63 (m, 1H); Analyticky vypočítané pre C22H3oN202S»HCl: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17, Zistené. C, 67,42; H, 8,03; N, 7,08.
Príklad 132
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/ý-((lR)-l-(2-naftyl)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a (R)-l-amino-l-(2-naftyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 355(M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, 1H), 7,83 (m, 5H), 7,56 (dd, 1H),
7,48 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,38-1,06 (m, 9H), 0,77 (m, 1H), 0,63 (m, 1H).
112
Príklad 133
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-V-((l S)-l-(l-naftyl)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a (S)-l-amino-l-(l-naftyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 355(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H),
7,81 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,23 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), (m, 9H), 0,78-0,60 (m, 2H); Analyticky vypočítané pre C22H3oN202S-HCl: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17, Zistené: C, 67,25; H, 7,92; N, 6,96.
Príklad 134
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-((l R)-1-(1 -nafty l)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a (R)-l-amino-l-(l-naftyl)etán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 355(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,79 (bds, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=5 Hz), 3,23 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,38-1,11 (m, 9H), 0,81 (m, 1H), 0,63 (m, 1H);
Analyticky vypočítané pre C22H3oN202S»HCI»0,33 H2O: C, 66,58; H, 8,04; N, 7,06, Zistené: C, 66,46; H, 8,07; N, 6,81
113 ···· • · *»· • ·· · ·· · · ·· · • · · · · ·· ·
Príklad 135
Trifluóracetát etyl-(2RS,3R,2’R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-fluórpropanoátu
Príklad 135A ľ/B-fluór-DL-alanín sa spracováva podľa spôsobu z príkladu ID, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 208 (M+H)+,
Príklad 135B
Produkt z príkladu 135A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 137A, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 236 (M+H)+.
Príklad 135C
Produkt z príkladu 135B sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 136 (M+H)+.
Príklad 135D
Produkt z príkladu 23A a produkt z príkladu 135C sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu IE, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 419 (M+H)+.
114
Príklad 135E
Roztok z príkladu 135D (0,27 g, 0,62 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) obsahujúci trifluóroctová kyselinu (2 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodiny, odparuje sa do sucha, suspenduje sa v etyléteri, potom sa koncentruje a suší vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,24 g).
MS (APCI) m/e 336 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,18 (m, 2H),
5,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 1,67 (m, 8H), 1,28 (m, 1H), 1,19 (m, 3H), 1,10 (m, 2H).
Príklad 136
Trifluóracetát (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-hydroxy-l-(hydroxy metyl)etyl)butánamidu
Príklad 136A
JV-(Benzyloxykarbonyl)-O-(t-butyl)-L-serín sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1A, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 282 (M+H)+.
Príklad 136B
Produkt z príkladu 136A sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 106,1 A, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI+) m/e 311 (M+H)+.
115 ·· · • · ·· • · · • t · • · · ·· ···
Príklad 136C
Produkt z príkladu 23A a produkt z príkladu 136B sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 135B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 275(M+H)+;
*H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,64 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), H), 3,78 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,41 (m, 3H),
1,22 (m, 3H), 0,89 (m, 1H).
Príklad 137
Trifluóracetát 4-(/erc-butyl)benzyl(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2hydroxybutanoyl)amino)-3 hydroxypropanoátu
Príklad 137A
Roztok A/-(t-butyloxykarbonyl)-(?-(t-butyl)-L-serínu (0,54 g, 2,1 mmol) a DCC (0,47 g, 2,2 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 15 minút, nechá sa reagovať s para-t-butylbenzylalkoholom (0,33 g, 2,0 mmol) a katalytickým DMAP a mieša po dobu 16 hodín. Roztok sa odparuje do sucha a zvyšok sa čistí zrýchlenou („flash“) chromatografiou na stĺpci silikagélu 5 % etylacetát/toluénom, čím sa získa požadovaná zlúčenina (0,49 g).
MS (APCI+) m/e 311 (M+H)+.
Príklad 137B
Produkt z príkladu 137A sa spracováva podľa spôsobov z príkladov 1F, IE a 135B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 435(M+H)+;
116
• · ’H NMR (300 MHz, D2O) δ 7,72 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,14 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,76 (m, 1H),
1,64 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,14 (m, 1H), 0,84 (m, 2H).
Príklad 138
Trifluóracetát 4-nitrobenzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoátu
Príklad 138A /V-BOC-O-(t-Butyl)-L-Serín a 4-nitro-benzylalkohol sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 137A, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 138B
Produkt z príkladu 23A a produkt z príkladu 138 sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 138B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 424 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (m, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H),
3,78 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,18 (m, 3H).
Príklad 139
Trifluóracetát 3-nitrobenzyl-(2RS,3R,2’S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoátu
N-BOC-O-(t-Butyl)-L-Serín a 3-nitro-benzylalkohol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 137A a 137B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
·· ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · • ···· «··· • · · · · · · ··· ·· ··· ·· · 117
MS (APCI) m/e 424 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (m, IH), 8,24 (m, IH), 7,86 (m, IH), 7,70 (m, 2H), 5,32 (m, 2H), 4,91 (m, IH), 4,74 (m, 2H), 4,13 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), l,15(m, 2H) 0,80 (m, IH).
Príklad 140
Trifluóracetát 4-(trifluórmetyl)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl2-hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoátu
N-BOC-č?-(t-Butyl)-L-Serín a 4-(trifluórmetyl)benzylalkohol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 137A a 137B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 447 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (m, IH), 7,74 (m, 3H), 7,58 (m, IH),
5,28 (s, 2H), 4,91 (m, IH), 4,48 (m, IH), 4,23 (m, 2H), 4,21 (m, IH), 3,83 (m, 2H), 1,65 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, IH).
Príklad 141
Trifluóracetát 3-(trifluórmetoxy)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-hydroxypropanoátu
N-BOC-O-(t-Butyl)-L-Serín a 3-(trifluórmetoxy)benzylalkohol sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov 137A a 137B, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 463 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 7,50 (m, IH),
7,37 (m, 3H), 5,24 (m, 2H), 4,90 (m, IH), 4,83 (m, 2H), 4,11 (m, IH), 4,05(m, IH), 3,99 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), l,15(m, 2H), 0,82 (m, IH).
·· • · · • ·
118 ·· ···
Príklad 142
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/\/-(4-fluórfenetyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23 A a 4-fluórfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 323 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 143 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(4-metylfenyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a p-toluidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 291 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,52 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,92-1,86 (m, 13H).
Príklad 144 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(4-fluórfenyl)-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-fluoranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 295(M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,65 (q, 2H), 7,07 (t, 2H), 4,29 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 0,92-1,88 (m, 13H).
119
···· • ·· • • ·
• • e • • ·· · •
• • • • • · •
• ·» • · ··· • • ·· • · · ··· • ··
Príklad 145 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N-(4-metoxyfenyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a p-anizidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 307 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Príklad 146 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-metoxyfenyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a o-anizidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 307 (M+H)+;
lH NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,28 (dd, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 6,94 (td, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 0,96-1,89 (m, 13H).
Príklad 147 (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-chlórfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-chlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 311 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,67 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 0,92-1,86 (m, 13H).
·· • · · • · • · ·· ·
120 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · ·· ···
Príklad 148 (2RS,3R)-3-amino-7\/-(3-chlórfenyl)-4-cy klohexy 1-2-hydroxybutánami d
Produkt z príkladu 23A a 3-chlóranilin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 311 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,87 (t, 1H), 7,15 (qd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (qd, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 0,93-1,87 (m, 13H).
Príklad 149 (2RS,3R)-3-amino-y-(2-chlórfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 2-chlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 311 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,33 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (dt, 1H),
7,16 (dt, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,69 (s, 1H), 0,96-1,88 (m, 13H).
Príklad ISO (2RS,3R)-3-amino-A/-(4-(/erc-butyl)fenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-/erc-butylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 333 (M+H)+;
JH NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,57 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,92-1,88 (m, 13H).
• ·· · ·· ·· · · ·· · • · · · ·
121 ···· • · · ·· ··· • · · · · ·· ··· ·· ·
Príklad 1S1 (2RS,3R)-3-Amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/^-(3(trifluórmetyl)fenyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a 3-(trifluórmetyl)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 345(M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 0,93-1,87 (m, 13H).
Príklad 152 (2RS,3R)-3-Amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4(trifluórmetyl)fenyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-(trifluórmetyl)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 345 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,89 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 0,95-1,87 (m, 13H).
Príklad 153 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 3,4-dichlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 345 (M)+;
·· • · · • ·
122 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· • · · • · • · · ·· ··· • · ·· · ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,04 (d, IH), 7,55 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 0,92-1,83 (m, 13H).
Príklad 154 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-7V-(2,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dichlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 345 (M)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,66 (m, 1H), 0,95-1,87 (m, 13H).
Príklad 155 (2RS,3R)-3-amino-.N-(4-brómfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-brómanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 356 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,62 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 0,92-1,85 (m, 13H).
Príklad 156 (2RS,3R)-3-amino-7\/-(4-(Zerc-butyl)benzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-/erc-butylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
123 ···· • ·· • · « · • · · ·· ··· • · ·· · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ··
MS (APCI) m/e 347 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,35(d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,39 (q, 2H), 4,16 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,87-1,80 (m, 13H).
Príklad 157 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3(trifluórmetyl)benzyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a 3-(trifluórmetyl)benzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 359 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,64 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 4,50 (q, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Príklad 158 (2RS,3R)-3-Amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4(trifluórmetyl)benzyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a 4-(trifluórmetyl)benzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 359 (M+H)+;) ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 0,86-1,80 (m, 13H).
Príklad 159 (2RS,3R)-3-amino-/V-(2-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
124 ·· · ·· • ·· · · ·· · • i a · · · · • ···· · · · · ··· a·· · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Produkt z príkladu 23A a 3-chlórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 325(M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 4,55 (q, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 0,88-1,81 (m, 13H).
Príklad 160
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-2V-(2-metoxy-5-nitrofenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-5-nitroanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 352 (M+H)+;
!H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9,30 (d, 0,5H), 8,10 (m, 1H), 7,25 (d, 1H),
4,40 (d, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), l,75(m, 5H), 1,40 (m, 6H), l,05(m, 2H).
Príklad 161
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyI-N-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,5-dimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6,92 (d, 2H), 6,60 (t, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
125 ···· · ·· • ·· a · a · · · a ·· aa aaa • · · a · · · a a a aaa aa a • a a « · aa ··· ··
Príklad 162
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(3-fenoxyfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-fenoxyanilin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (m, 5H), 7,10 (m, 4H), 6,75 (m, IH),
4,28 (d, IH), 3,72 (m, IH), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, IH), 1,75 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 163
Hydrochlorid (((2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)(2,5-dimetoxybenzyl)chloronia
Produkt z príkladu 23A a 2,5-dimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 365(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6,42 (d, 2H), 6,35 (t, IH), 4,11 (d, IH), 3,75 (s, 6H), 3,65 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 2,78 (t, 2H), 1,75 (m, 5H),
1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 164
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Y-(2, 4-dichlórfenetyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dichlórfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · ·
126 ·· ··· ·· ··· ·· ···
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,45 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 165
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2, 6-dichlórfenetyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,6-dichlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+, ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,38 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25(m, 2H), l,75(m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 166
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3-fluórfenetyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-fluórfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 323 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,30 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,10 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,60 (m, 2H),
1,45 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
127 • · · ·· · · · • φ · ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 167
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-W-(3,4-bis(benzyloxy)fenetyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,4-dibenzyloxyfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 517 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,45 (t, 5H), 7,35 (m, 5H), 6,95 (m, 2H), 8,78 (d, 1H), 5,10 (d, 4H), 4,10 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 1H),
2,75 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 168
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-A/-(4-fenoxyfenetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-fenoxyfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 397 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,35 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,95 (t, 4H), 4,12 (d, 1H), 3,65 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,50 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 169
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-(trifluórmetoxy)fenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-(trifluórmetoxy)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
128 ···· · ·· · · • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· ·
MS (APCI) m/e 361 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,34 (dd, 1H), 7,38 (dt, 2H), 7,26 (dt, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 0,94-1,86 (m, 13H).
Príklad 170
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(3-(trifluórmetoxy)fenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-(trifluórmetoxy)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 361 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,85(s, 1H), 7,57 (qd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,05(td, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 0,91-1,87 (m, 13H).
Príklad 171
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(2-metylfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a o-anizidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 291 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,68 (dd, 1H), 7,22 (dq, 2H), 7,13 (dq, 1H), 4, (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,94-1,88 (m, 13H).
129 ···· · • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· · ·· • · ·· · • · · · · • · · · · ·· ··· ··
Príklad 172
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,6-dimetylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 3O5(M+H)+;
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,14 (s, 3H), 4,38 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 0,89-1,89 (m, 13H).
Príklad 173
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-V-(4-jód-2-metylfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metyl-4-jódanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 416 (M)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,91-1,86 (m, 13H).
Príklad 174
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/V-(4-anilíno-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-amino-2-metoxy-4-(JV-fenylamino)benzén sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 398 (M+H)+;
130 'H NMR (3ΟΟΜΗζ, MeOH-d4) δ 8,05 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (m, 1H),
0,85-1,89 (m, 13H).
···· · ·· • ·· · · ·
Príklad 175
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-A-(2-etoxyfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-etyoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,30 (dd, 1H), 7,09 (dt, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,93 (dt, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,79 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Príklad 176
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-7V-(4-chlór-2-metoxy-5-metylfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-4-chlór-5-toluidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 355 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,24 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,94-1,89 (m, 13H).
131
Príklad 177
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-Aľ-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,5-dimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,00 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 0,94-1,86 (m, 13H).
Príklad 178
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(5-(acetylamino)-2-metoxyfenyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-amino-2-metoxy-4-(JV-acetylamino)benzén sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,42 (td, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 0,89-1,88 (m, 13H).
Príklad 179
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-A-(2-metoxydibenzo(b,d)furan-3-yl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-amino-2-metoxydibenzofurán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 397 (M+H)+;
····
132 ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,67 (s, 1H), 7,98 (qd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (q, 1H), 7,43 (qd, 1H), 7,43 (dt, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (m, 1H),
0,98-1,90 (m, 13H).
• ·· ·· · · • · · • · · ·· · · · • · · • · · ·· ·· ·
Príklad 180
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/V-(5-chlór-2,4-dimetoxyfenyl)-4-cyklohexyl2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dimetoxy-5-chlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 371 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,29 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 0,82-1,88 (m, 13H).
Príklad 181
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyi-/V-(2,5-dietoxyfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,5-dietoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 365 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,00 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,09 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,81 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 1,36 (t, 3H),
0,93-1,89 (m, 13H).
····
133 • ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ··· ·· · • · ·· ·
Príklad 182
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-JV-(5-(/erc-butyl)-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 32-metoxy-5-ŕerc-butylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,42 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,93-1,89 (m, 13H).
Príklad 183
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-fenoxyfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-fenoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,35 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 0,89-1,81 (m, 13H).
Príklad 184
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-metyl-5-nitrofenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metyl-5-nitroanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 336 (M+H)+;
·· · ·· • · ·· · · · • · · · · ····
134 'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,77 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,82-1,88 (m,
13H).
• · · · · • ·· ··· ·· *
Príklad 185
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4-fenoxyfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-fenoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,63 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (d, 3H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,93-1,91 (m, 13H).
Príklad 186
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-N-(4-metoxybenzyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-metoxybenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) Ô 7,25 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 0,85-1,78 (m, 13H).
Príklad 187
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7\/-(4-metylbenzyl)butánamidu
135 ··«· • · • · • · • · · ·· ··· ·· • · ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
Produkt z príkladu 23A a 4-metylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,86-1,80 (m, 13H).
Príklad 188
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/V-(3-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-chlórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 325 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,34 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,17 (d, 1H), 3,55 (m, 1H), 0,87-1,80 (m, 13H).
Príklad 189
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-A/-(3-metoxybenzy l)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metoxybenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,22 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 0,82-1,80 (m, 13H).
136
···· • • • • · • ·· • · • · • ·· • ·· • • • · •
• · ·· • ··· • · ·· • ··· • ·· • •
Príklad 190
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-7\/-(4-brómbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-brómbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 371 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,45 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,35(m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 191
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-metylbenzyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25(m, 4H), 4,90 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 192
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-fenetylbutánamidu
Produkt z príkladu 23A a fenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 3O5(M+H)+;
137 ···· · ·· • ·· · · · • · · · ·· • · · • · · ··· ·· ··· ·· ··· ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25(m, 5H), 4,00 (d, 1H), 3,50 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 193
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-A/-(4-chlórbenzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-chlórbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 325(M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,32 (s, 4H), 4,40 (q, 2H), 4,18 (d, 1H), 3,59 (m, 1H), 0,87-1,80 (m, 13H).
Príklad 194
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(4-metylfenetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metylfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 319 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,10 (s, 4H), 4,05 (d, 1H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 195
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(4-metoxy-fenetyl)butánamidu
138 ··*· · ·· • ·· · · • · · · ·· · · · • · · • · · · · ·· ··· ·· • · · · ··· ·· ···
Produkt z príkladu 23A a 4-metoxyfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 335(M+H), 669 (2M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,15 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 196
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/\/-(3-metoxyfenetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metoxy fenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 335(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,15 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,75 (d, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 197
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-?/-(2-metoxyfenetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxyfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 335(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,19 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
····
139 • ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· • · · • · • · ·· ·
Príklad 198
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-A/-(4-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-chlórfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25 (m, 4H), 3,92 (d, 1H), 3,48 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 199
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/V-(3-chlórfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-chlórfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25 (m, 4H), 4,05 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 200
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-(trifluórmetyl) fenetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-trifluórmetylfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+;
···· ·· ·
140 • · · ·· ·· ·· • · • · ·· · *Η NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,55 (m, 4H), 4,05 (d, IH), 3,6 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 201
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-AÍ-(4-bromfenetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-brómfenetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 385(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,41 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 3,90 (d, IH), 3,50 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 202
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(l-adamantyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1 -adamantanamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina,
MS (APCI) m/e 335(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 3,95(d, IH), 3,45 (m, 2H), 2,09 (s, 10H), 1,75 (s, 10H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 203
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(2-adamantyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
141 ··«· • ·
Produkt z príkladu 23A a 2-adamantamin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 335(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,15 (d, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,80 (m, 19H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 204
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-amino-/V-cy kloheptyl-4-cy klohexy 1-2-hy droxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a cykloheptylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,00 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 1,50 (m, 23H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 205
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-am ino-4-cy klohexy l-/V-(cyklohexy 1 mety l)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a cyklohexylmetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,02 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,50 (m, 24H).
····
142 ·· • ·· · · • · · !
• · · · · • · · · ·· ··· ·· ·» · · • · · • · · · • · · ··· ·· • · ···
Príklad 206
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-N,4-dicyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a cyklohexylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 283 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,05 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,50 (m, 21H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 207
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-AT-cyklopentyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a cyklopentylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 269 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,15 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,35 (m, 2H), 1,50 (m, 19H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 208
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-/\/-cyklobutyl-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a cyklobutylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 255(M+H)+;
···· • · · · · :::
• ···· · · · · j
*..* ··· *··* ··· ·· ···
143 ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,35 (m, IH), 4,00 (d, IH), 3,45 (m, IH), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 209
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(l-metyl-3-fenylpropyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-fenyl-2-aminopropán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 333 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (m, 5H), 4,10 (d, IH), 3,90 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H),
1,20 (m, 5H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 210
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(l-mety 1-2-(3(trifluórmetyl)fenyl)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-aminopropán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 387 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,50 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (d, IH), 4,00 (d, IH), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, IH), 2,90 (m, 2H), l,75(m, 5H), 1,30 (m, 9H), 0,90 (m, 2H).
····
144
Príklad 211
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(l,5-dimetylhexyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1,5-dimetylhexylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 313 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,10 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H),
1,75 (m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 6H).
Príklad 212
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(l-metylhexyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1-metylhexylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 299 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,10 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 8H), 1,45 (m, 2H), 1,35 (m, 8H), 1,15 (m, 4H), 0,80 (m, 5H).
Príklad 213
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(3-izopropoxypropyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-izopropoxypropylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 301 (M+H)+;
145 ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,15 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 1,40 (m, 8H), 1,15 (d, 6H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 214
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3-izobutoxypropyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-izobutoxypropylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 315(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,15 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (d, 2H), 1,80 (m, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 0,90 (m, 10H).
Príklad 215
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N-(4-(4-morfolinyl)fenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-morfolínanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 362 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,85 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,05 (t, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,50 (m, 11H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 216
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3,3-difenylpropyl)-2-hydroxybutánamidu ····
146
Produkt z príkladu 23A a 3,3-difenylpropylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 395(M+H)+;
'H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,30 (m, 8H), 7,15 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,30 (q, 2H), 1,75 (m, 7H),
1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 217
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(l,4-dimetylpentyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1,4-dimetylpentylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 299 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,10 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
1,75 (m, 6H), 1,50 (m, 5H), 1,20 (m, 8H), 0,90 (m, 8H).
Príklad 218
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Á/-metyl-Á/-(l-nafty 1metyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a /V-metyl-A/-(l-naftyl)metylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 355(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ô 7,90 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 5,08 (dd, 1,2H), 4,96 (dd, 0,8H), 4,45 (m, 0,6H), 4,20 (m, 0,4H), 3,03 ····
147 (s, 1,8H), 2,98 (s, 1,2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 0,81 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre C22H3oN202S«HCl«0,5C2H80: C, 66,27; H, 8,11; N, 6,44. Zistené: C, 65,96; H, 7,82; N, 6,31.
Príklad 219
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Aľ-metyl-/V-((lS)-l(1 -naftyl)etyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a (S)-N-metyl-Y-((lS)-l-(l-naftyl)etylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 24, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI) m/e 369 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,43 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,53 (d, 3H),
1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 0,81 (m, 2H);
Analyticky vypočítané pre C23H32N2O2S*HCl»0,75H2O: C, 66,01; H, 8,31; N, 6,69. Zistené: C, 66,25; H, 8,09; N, 6,31.
Príklad 220
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(2-metoxy-5trifluórmetyl)fenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-5-(trifluórmetoxy)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,70 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 0,92-1,86 (m, 13H).
····
148
Príklad 221
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Aľ-(4-metoxy (1,1 bifenyl)-3-yl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-5-fenylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 383 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,60 (d, 2H), 7,40 (t, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 222
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(23-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,4-etylénedioxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 335(M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 223
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-A/-(3-(benzyloxy)fenyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-benzyloxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 383 (M+H)+;
149 ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,20 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,05 (d, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 224
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(3-etoxy fény l)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-etoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), l,05(m, 2H).
Príklad 225
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(3,4,5-trimetoxyfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,4,5-trimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 367 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,10 (s, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,80 (m, 11H), 1,80 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 226
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-7V-(2-(2-fluórfenyl)-l-metyletyl)-2-hydroxybutánamidu ···· ·· · ·· · • · ·· · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··
150
Produkt z príkladu 23A a 3-(2-fluórfenyl)-2-aminopropán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,60 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,10 (m, 8H), 0,80 (m, 2H).
Príklad 227
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2-(4-fluórfenyl)-l,l-dimetyletyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-(4-fluórfenyl)-l, 1-dimetyletylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 351 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,00 (s, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 10H), 0,80 (m, 2H).
Príklad 228
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(2,3-dihydro-lH-indén-l-yl)2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1-aminoindan sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,95(m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,30 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 5H),
1,20 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
····
151 • · ·· ·
Príklad 229
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-((l S,2R)-2-fenylcyklopropyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a trans-2-fenylcyklopropylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,25 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 230
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyI-2-hydroxy-/V-(l, 1,3,3-tetrametylbutyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a /erc-octylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,60 (d, 1H), 2,95(m, 1H), l,75(m, 7H), 1, 35(s, 6H), 1,20 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,80 (m, 2H).
Príklad 231
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-/V-(l,3-dimetylbutyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1,3-dimetylbutylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 285(M+H)+;
··
152 ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,70 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 8H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,85 (m, 8H).
Príklad 232
Hydrochlorid metyl-4-((2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl)amino)-3-tiofenkarboxylátu
Produkt z príkladu 23A a metyl-3-aminotiofén-4-karboxylát sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 3,95(d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,20 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 233
Hydrochlorid (2RS,3R)-/V-(l-(l-adamantyl)etyl)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a l-(l-adamantyl)etylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,75 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 10H), 1,45 (m, 8H), 1,20 (m, 5H), 0,95 (d, 3H), 0,80 (m, 2H).
Príklad 234 (2RS,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexyl) butanoyl-((S)-(-)-(l-nafty l)etyl)amid
153
Produktu z príkladu 12A a (S)-(-)-(l-naftyl)etylamín sa spracovávajú podľa spôsobov z príkladov IE a 1F, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (ESI+Q1MS) m/e 347 (M+ H)+, 693 (2M+ H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75-7,47 (m, 7H), 6,55 (br, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,60-3,33 (br, m, 3H), 2,68-2,34 (m, 3,6H), 2,18 (q, 0,4H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,13 (t, 0,6H), 0,98 (t, 0,4H).
Príklad 235
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-7V-(l-naftylmetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 1-naftylmetylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,15 (d, 1H), 7,85 (q, 2H), 7,50 (m, 4H), 4,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 236
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-V-(3-(trifluórmetoxy)benzy l)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-trifluórmetoxybenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,75 (m, 5H),
1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
····
154 • · ·· • ·· «· · · • · · • · · · • · · ··· ·· • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
Príklad 237
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino- /V-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 427 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,95 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Príklad 238 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2(trifluórmetyl)benzyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a 2-trifluórmetylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 359 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 239
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-W-(4-(trifluórmetoxy)benzyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-trifluórmetoxybenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)+;
···· • ·
155 ·· • · ·· · • · • · φ φ • ·
Φ· 'Η NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,45 (d, 2Η), 7,22 (d, 2Η), 4,50 (d, 1Η), 4,38 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 240
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-7V-(6-chlór-3-pyridinyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-amino-6-chlórpyridín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 312 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,70 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,80 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 241 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-//-(6-metyl-2-pyridinyl)butánamidu hydrochlorid
Produkt z príkladu 23A a 2-amino-6-metylpyridin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 292 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) Ô 8,05 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Príklad 242
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-A/-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-4-cyklohexyl-2hydroxybutánamidu
156 ···· • · ··
• ·· • · · • ·· ·· · · ··
• · • · ·
• · · · • · · ·
• · · • · ·
·· ·· ··· ·· ··
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-5-chlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,39 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 0,98-1, 88 (m, 13H).
Príklad 243
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-JV-(2-metoxy-5-metylfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-metoxy-5-metylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,13 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,33 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Príklad 244
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-^/-(4-chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-4-cyklohexyl2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,5-dimetoxy-4-chlóranilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 370 (M)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,79 (m, 1H), 0,97-1,88 (m, 13H).
···· • ·
157 • · · ·· ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· • · • · · • · • · · • · ·· ·
Príklad 245
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-A^-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2,3-dimetoxyanilin sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,93 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,88 (m, 6H), 3,79 (m, 1H), 0,94-1,88 (m, 13H).
Príklad 246
Hydrochlorid (2RS, 3 R)-3-am i no-4-cyklohexy 1-//-(3,4-dimetoxyfenyl )-2-hydroxybutánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3,4-dimetoxyanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
’H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,39 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 0,95-1,86 (m, 13H).
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
Príklad 247
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/^-(3-metoxy-4-metylfenyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 3-metoxy-4-metylanilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
··· ·
158 ’H NMR (300MHz, MeOH-d4) Ô 7,35 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 0,91-1,86 (m, 13H).
Príklad 248
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-Y-(4-metoxy-2-naftyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 4-metoxy-2-naftylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 357 (M+H)+;
*H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 8,13 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 0,95-1,88 (m, 13H).
Príklad 249
Hydrochlorid (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/V-(2-tienylmetyl)butánamidu
Produkt z príkladu 23A a 2-(aminometyl) tiofén sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 101, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+;
‘H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 7,29 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H),
4,59 (q, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Príklad 250 (2RS, 3R)-3-amino-/V-butyl-4-cyklohexy 1-2-hy droxy-/V-metylbutánamid ··· · • ·
159
Produkt z príkladu 23A (2,4 g, 8,64 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne, čím sa získa 24 ml (roztok A). Hydrát 1-hydroxybenzotriazol (HOBT 0,96 g, 7,78 mmol) a 4-(dimetylamino)-pyridin (DMAP-0,096 g, kat.) sa rozpustia v 2:1 dichlórmetán : /V,/V-dimetylformamid na pripravenie 48ml (roztok B). Hydrochlorid l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (EDCI-2,30 g, 12,96 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne, čím sa získa 48 ml (roztok C). Roztok A sa rovnomerne rozdelí do 48 jednotlivých reaktorov. Do týchto rovnakých reaktorov sa v rovnakých dávkach pridajú roztoky B a C. Reaktory sa trepú 15 minút pri izbovej teplote. Do jedného z týchto reaktorov sa pridá Ύ-metylbutylamín (0,022 ml, 0,27 mmol) a zmes sa trepe zhruba 20 hodín. Do tejto reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán (2,5 ml) a trepe sa. Reaktor sa umiestni na extraktor tekutej fázy na premytie IM hydrogensíranom sodným (2 x), vodou (1 x), a nakoniec 2N hydrogénuhličitanom sodným (2 x). Akákoľvek zvyšná voda sa odstráni a rozpúšťadlo tiež. Zvyšok sa rozpustí v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxánoch (1 ml) na odštiepenie chrániacej skupiny. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo úplne odstráni. 48 amínov sa naraz spracováva v dávkach. Na základe čistoty stanovenej pomocou HPLC sa látka buď spracováva tak ako je, alebo sa vykoná preparatívna HPLC, čistenie pred tým, než sa spracováva.
MS (APCI) m/e 271 (M+H)+;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,45 (t, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,95 (s, 1H),
1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 4H), 0,95 (m, 6H).
Príklad 251 (2RS3R)-3-amino-4-cyklohexy 1-1-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-2-hydroxy-lbutanón
Produkt z príkladu 23A a 2,6-dimetyImorfolín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
··· ·
160
MS (APCI) m/e 299 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,4 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 3,55 (m, 3H), 2,85 (m, IH), 2,4 (m, IH), 1,7 (m, 5H), 1,5 (m, 3H), 1,2 (m, 9H), 0,95 (m, 2H).
• ·
II • ·
Príklad 252 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-N,N-bis(metoxymetyl)butánamid
Produkt z príkladu 23A a bis(2-metoxyetyl)amín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,65 (d, IH), 3,9 (m, IH), 3,55 (m, 9H), 3,35 (m, 6H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 253 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-l-[3,4-dihydro-2(lH)-izochinolinyl]-2hydroxy-l-butanón
Produkt z príkladu 23A a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,2 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 4,55 (d, IH), 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
• ·
161
Príklad 254 (2RS,3R)-3-amino-l-(l-azepanyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-butanón
Produkt z príkladu 23A a hexametylénimín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 283 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,45 (d, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 1,61,8 (m, 13H), 0,95-1,5 (m, 8H).
Príklad 255 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2//)pyridinyl]-l-butanón
Produkt z príkladu 23A a hydrochlorid 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 343 (M+H)+;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,35 (m, 5H), 6,15 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H),
4,25 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 0,95-1,5 (m, 8H).
MS (APCI) m/e 347 (M+H)+;
Príklad 256 (2RS,3R)-3-amino-/V-benzyl-Ä/-butyl-4-cyklohexyl-2-hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a n-butylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina, »···
162 ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,4 (m, 5H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (dd, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,1-1,7 (m, 15H), 0,92 (m, 5H).
Príklad 257 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-l-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolinyl]-2-hydroxy1-butanón
Produkt z príkladu 23A a c/s-2,6-dimetylmorfolín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 299 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,5 (dd, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 8H), 0,95- 1, 3 (m, 1H).
Príklad 258 (2RS,3R)-3-Amino-A/-[(2-chlór2,3,5-cyklohexatrien-l-yl)metyl]-4-cyklohexyl2-hydroxy-/V-metylbutánamid
Produkt z príkladu 23A a 2-chlór-/V-metylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,35 (m, 4H), 4,75 (m, 2H), 4,4-4,55 (dd, 1H),
3,5 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,99 (s, 1H), 1,7 (m, 5H), 0,95-1,5 (m, 8H).
Príklad 259 (2RS,3R)-3-amino-/V-(l,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-4-cyklohexyl-2-hydroxy-/Vmetylbutánamid
163 · · ···
Produkt z príkladu 23A a JV-etyl-3,4-(metylénedioxy)anilín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 349 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6,9 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,04 (d, 2H), 4,19 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,4 (m, 2H), 1,0-1,25 (m, 7H), 0,8 (m, 2H).
Príklad 260 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-JV-(2,4-dichlorbenzyl)-/V-etyl-2hydroxybutánamid
Produkt z príkladu 23A a 2,4-dichlór-jV-etylbenzylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 387 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,29-7,52 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,3-4,5 (dd, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 1,7 (m, 5H), 1,5 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 7H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 261 ety 1-3-[[(2RS, 3 R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutanoyl] (benzyl) aminojpropanoát
Produkt z príkladu 23A a etylester A/-benzyl-3-aminopropiónovej kyseliny sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 391 (M+H)+;
164 'H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,3 (m, 5H), 4,7 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 3,4 (m,
1H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,15-1,5 (m, 9H), 0,95 (m, 2H).
Príklad 262 (2RS,3R)-3-amino-4-cyklohexyl-2-hydroxy-l-(l-piperidinyl)-l-butanón
Produkt z príkladu 23A a piperidín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 250, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (APCI) m/e 269 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,45 (d, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 1,7 (m, 9H), 1,5 (m, 4H), 1,3 (m, 4H), 1,0 (m, 2H).
Príklad 263
Hydrochlorid (2RS,3R,5'S)-A/-[4-(N-fenylhydantoyl)butyl]-3-amino-2-hydroxy5-(etyltio)pentánanamidu
Krok (a) ľerc-butoxid draselný (112 mg) sa pridá do roztoku hydrochloridu metylesteru N(epsilon)(/erc-butoxykarbonyl)-L-lyzínu (300 mg) a fenylizokyanátu (110 ml) v 5 ml tetrahydroíuránu. Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu jedného dňa. Po pridaní približne rovnakého množstva /erc-butoxidu draselného sa výsledná zmes zahrieva pri teplote 65 - 70 °C po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a etylacetát sa pridá do zvyšku, ktorý sa premyje postupne soľankou, 10 % KHSO4, soľankou, 10 % NaHC03 a soľankou a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadiel vo vákuu sa zvyšok produktu nechá reagovať s 4N chlorovodíkom v dioxánoch po dobu 1 hodiny a znovu sa odparí do sucha.
• ·
165 • · ·· ··· ·· • · • · ·· ·
Krok (b)
Produkt z kroku (a) príkladu 12 sa nechá reagovať s produktom z kroku (a) tohoto príkladu použitím spôsobu opísaného v príklade 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 264
Hydrochlorid (2RS,3R,5'R)-Y-[4-(N-fenylhydantoyl)-butyl]-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltío)pentánamid
Použitím hydrochloridu metylesteru N(epsilon) (íerc-butoxykarbonyl)-Dlyzínu a fenylizokyanátu podľa spôsobu z príkladu 263 sa získa vyššie uvedený stereoizomér.
Príklad 265
Hydrochlorid (2RS,3R,4'R)-Y-[4-(N-(2,4-dimetoxyfenyl)hydantoyl)propyl]-3amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu
Použitím hydrochloridu metylesteru N(epsilon) (/erc-butoxykarbonyl)-Lornitínu a 2,4-dimetoxyfenylizokyanát podľa spôsobu z príkladu 263 sa získa vyššie uvedená zlúčenina.
Príklad 266
Hydrochlorid (2RS,3R,5'S)-Y-[4-(N-(4-triflóurometoxyfenyl)hydantoyl)butyl]3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu
Použitím hydrochlorid metylesteru N(epsilon)(/erc-butoxykarbonyl)-Llyzínu a 4-trifluórmetoxyfenylfenylizokyanátu podľa spôsobu z príkladu 28 sa získa vyššie uvedená zlúčenina.
• · · ·
166
Príklad 267
Hydrochlorid (2RS,3 R,5'S,8'S)-V-[4-(3-Metyl-2,5-dioxopiperazín-2-yl)butyl]3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu
Krok (a)
Hydrochlorid metylesteru L-alanyl-N'-benzyloxykarbonyllyzínu sa syntetizuje štandardným spôsobom peptidovej syntézy, ktorá je dobre známa zo súčasného stavu techniky. Výsledný ester dipeptidu (250 mg) sa rozpustí v toluéne (20 ml), pridá sa trietylamín a zmes sa utesní v rúre a zahrieva sa pri teplote 140 °C po dobu 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa rozpustí v etylacetáte (30 ml) a premyje sa postupne soľankou, 10 % KHSO4 a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a výslednému produktu sa odstráni chrániaca skupina štandardnými technikami, ktoré sú dobre známe v súčasnom stave techniky.
Krok (b)
Produkt z kroku (a) príkladu 12 a produkt z vyššie uvedeného kroku (a) sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Použitím spôsobu z príkladu 32 a aminokyselín s veľmi odlišnými postrannými reťazcami môže byť syntetizované množstvo substituovaných diketopiperazínov a doplnené do zlúčenín predloženého vynálezu spôsobmi podrobnejšie opísanými vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 268
Hydrochlorid (2RS,3R)-V-[4-(ftalimido)butyl]-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu • · · · • · · • · • · · • · • ·· · • ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
167
Krok (a)
Mono-2V-(/erc)-butoxykarbonyl-l,4-diaminobután (190 mg) a anhydrid kyseliny ftalovej (150 mg) sa rozpustí v 5 ml toluénu a jemne sa refluxuje v olejovom kúpeli (117 - 120 °C), kým celá východisková látka nezreaguje. Reakčná zmes sa zriedi 15 ml etylacetátom a organická vrstva sa premyje postupne soľankou, 10 % KHSO4, soľankou, 10 % NaHCO3 a soľankou a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa surový produkt, ktorý sa nechá reagovať s 4N chlorovodíkom v dioxánoch po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni, vychytáva sa v dietyléteri, odparuje sa (2 x) na odstránenie HCI a suší sa.
Krok (b)
Produkt z kroku (a) príkladu 3 a vyššie uvedený produkt kroku (a) sa spracovávajú spôsobom z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Použitím spôsobu podrobnejšie opísaného v kroku (a) príkladu 268 môže byť syntetizované veľa ň/-(aminoalkyl)ftalimidov a doplnené do zlúčenín predloženého vynálezu. Príklady takých V-(aminoalkyl)ftalimidov zahŕňajú zlúčeniny, kde q môže byť v rozpätí 1 - 6, vrátane a A môže byť atóm vodíka, halogén, nižší alkyl, nižšia alkoxy skupina, nitro skupina alebo karboxy skupina
Príklad 269
Hydrochlorid (2RS,3R)-7V-(2-tien-2-yletyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio)pentánamidu
Produkt z kroku (a) príkladu 12 a 2-(2-aminoetyl)tiofén sa spracovávajú podľa spôsobu z vyššie uvedeného príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
• · · ·
168 • ·· • · • · • · · ·· ··· ·· · · • · • · · · • · · ··· ·· ·
Príklad 270
Hydrochlorid (2RS,3R)-(N-metyl-Aľ-propyl)-3-amino-2-hydroxy-5-(etyltio) pentánamidu
Produkt z kroku (a) príkladu 12 a jV-metyl-A-propylamín sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Rovnakým spôsobom môžu byť alkylamíny a dialkylamíny, v ktorých dve alkylové skupiny sú rovnaké alebo sú rôzne, konvertované na zlúčeniny predloženého vynálezu spôsobom podrobnejšie opísaným v príklade 35.
Príklad 271 (2RS,3R)-7V-[2-(g-aminobutyrolaktamyl)etyl]-3-amino-2-hydroxy-5(etyltio)pentánamid
Produkt z kroku (a) príkladu 12 a l-amino-2-[g-aminobutyrolaktamyljetán sa spracovávajú podľa spôsobu z príkladu 2, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Rovnakým spôsobom môžu byť aminoalkyllaktámy doplnené do zlúčenín predloženého vynálezu pomocou spôsobov podrobnejšie opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.
Príklad 272
Hydrochlorid (2RS,3S,l’S)-7^-[(l-karboxyl)etyl]3-amino-2-tio-5-(metyltio)pentánamidu
Zlúčenina z príkladu IE (0,40 g, 1,1 mmol) v 3 ml metylénchloridu obsahujúceho 50 % molárny zvyšok trietylamínu pri teplote 0 °C sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (0,1 ml, 1,31 mmol). Po dobehnutí reakcie sa zmes premyje soľankou, 10 % KHSO4, suší sa nad MgSO4. Do roztoku mezylátu ····
• ·· • ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ··· ·· *
169 (0,45 mmol) v 5 ml THF sa pridá roztok p-metoxybenzylmerkaptánu (0,104g, 0,675 mmol) za prítomnosti IN NaOH pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíku. Po ďalších 30 minútach pri izbovej teplote za stáleho miešania sa produkt čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu mobilnou fázou 10 % etylacetátu v toluéne.
Získaný p-metoxybenzylmerkaptoderivát (0,4 mmol) sa rozpustí v 3 ml metanolu, pridá sa 2N NaOH tak, aby hodnota pH bola okolo 12. Reakcia sa spracováva podľa všeobecného spôsobu a produkt sa nechá reagovať s 4N HCI v dioxánoch po dobu 1,5 hodiny, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Príklad 273
Hydrochlorid (2RS,3S, l’S)-/V-[(l-etoxykarbonyl)etyl]-3-amino-2-oxo-5-(metyltio)pentánamidu
Príklad IE (0,4 g, 1,1 mmol) sa oxiduje pyridínium chlórchrómanom (710 mg, 3,3 mmol) v 5 ml metylénchloridu dokiaľ východisková látka nezreaguje. Získaný diketón sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Výsledný produkt sa spracováva podľa spôsobu opísaného v kroku (f) v príklade 1, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

Claims (1)

  1. PATEATOVÉ NÁROKY tv tttf-iwo ···: .··. ·· • · ··· ·!!
    • ···· · · · J J
    ·..* ·:· *··* ··· ·· ···
    170
    1. Zlúčenina majúca vzorec (I):
    A2 (M alebo jej farmaceutický prijateľné soli, estery alebo jej prekurzory liečiv, kde malé čísla označujú chirálne centrá v zlúčenine;
    index m je 1-3 substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) atóm vodíka, (2) alkylu, (3) karboxaldehydu, (4) alkanoylu, kde alkanoyl môže byť prípadne substituovaný hydroxylom, a (5) -(CH2)nCO2R4, kde index n je 0 - 6 a substituent R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) alkylu, (c) cykloalkylu, (d) (cykloalkyl)alkylu, (e) arylu, a (f) arylalkylu, kde bod (c) a (d) môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z ····
    171 • · ·· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· ··· ·· • · • · • · ·· · (i) alkylu, (ii) alkoxy skupiny, a
    (iii) arylu, a
    kde bod (e) a (f) môže byť prípadne substituovaný 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z
SK1628-2000A 1998-05-01 1999-04-30 Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2 SK16282000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7171498A 1998-05-01 1998-05-01
US09/303,807 US6242494B1 (en) 1998-05-01 1999-04-30 Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
PCT/US1999/009641 WO1999057098A2 (en) 1998-05-01 1999-04-30 Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16282000A3 true SK16282000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=26752577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1628-2000A SK16282000A3 (sk) 1998-05-01 1999-04-30 Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2

Country Status (5)

Country Link
BG (1) BG104981A (sk)
BR (1) BR9910092A (sk)
NO (1) NO20005506L (sk)
SK (1) SK16282000A3 (sk)
WO (1) WO1999057098A2 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
MXPA05001467A (es) * 2002-08-06 2005-06-03 Abbott Lab Acidos 3-amino-2-hidroxialcanoicos y sus profarmacos.
US7030262B2 (en) 2002-08-06 2006-04-18 Abbott Laboratories 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs
EP1551815A1 (en) * 2002-10-09 2005-07-13 Pfizer Products Inc. Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP4220548B2 (ja) 2003-06-05 2009-02-04 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アシル化されたアミノ酸・アミジルピラゾール、および関連化合物
CN114225045A (zh) 2016-01-11 2022-03-25 辛德弗雷克斯公司 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗
CA3117666A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Syndevrx, Inc. Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1510477A (en) * 1975-07-22 1978-05-10 Microbial Chem Res Found Peptides and to amino acid intermediates thereof
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005506L (no) 2000-12-29
BG104981A (en) 2001-07-31
NO20005506D0 (no) 2000-11-01
WO1999057098A3 (en) 2000-07-27
BR9910092A (pt) 2002-01-22
WO1999057098A2 (en) 1999-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6242494B1 (en) Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
EP0997147B1 (en) Amino acid derivatives
EP0309766B1 (en) N-acylamino acid derivatives and their use
EP0651738B1 (en) Natural amino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
KR100572494B1 (ko) 설포닐아미노카복실산 및 이의 제조방법
US11530182B2 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
DE69828783T2 (de) Hydroxamsäure-sulfonamid-derivate mit amidiertem aromatischen ring
US20060264415A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
SK94196A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, manufacturing process thereof and their use
US20030092634A1 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU3241000A (en) Novel sulfonamide compounds and uses thereof
US20040254221A1 (en) Novel Nitrogenous Compound and use thereof
SK16282000A3 (sk) Substituované beta-aminokyselinové inhibítory metionínaminopeptidázy-2
SK65097A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP1073633A2 (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU776171C (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
CZ20003967A3 (cs) Substituované beta-aminokyselinové inhibitory methioninaminopeptidasy-2
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
MXPA00010791A (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
US5240924A (en) N-acylamino acid derivatives and their use