ES2349455T3 - Procedimiento para la preparación de ariletanoldiaminas útiles como agonistas del beta-3-adrenoceptor. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de ariletanoldiaminas útiles como agonistas del beta-3-adrenoceptor. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R 1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR 8 R 9 y - NHSO2R 8 ; R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; X 1 y X 2 representan independientemente (a) hidrógeno, (b) alquil C1-6-CO, o (c) un grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que cuando uno es (b) o (c) el otro es hidrógeno (a); R 4 representa un grupo (W): en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R 5 representa ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R 8 ; R 6 y R 7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R 6 y R 7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R 6 y R 7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R 12 representa independientemente sus- tituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; y R 8 y R 9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo: en donde: R 1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR 8 R 9 y - NHSO2R 8 ; R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R 4 representa un grupo (W): en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R 5 repre- senta ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R 8 ; R 6 y R 7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R 8 , ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R 6 y R 7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R 6 y R 7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxí- geno o azufre; cada R 12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R 8 y R 9 representan independientemente alquilo C1-6; y R 11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno; y opcionalmente cuando el grupo R 4 de la fórmula IB está sustituido con -CO2R 8 , la etapa de hidrolizar el grupo éster -CO2R 8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R 4 está sustituido con un grupo -CO2H.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ariletanoldiamina. Se sabe que los compuestos de este tipo son útiles como agonistas en beta-adrenoceptores atípicos (también conocidos como beta-3-adrenoceptores).
Antecedentes de la Invención
Se sabe que los beta-adrenoceptores atípicos se encuentran en el tejido adiposo y en el tracto gastrointestinal. Se ha descubierto que los agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son particularmente útiles como agentes antiobesidad termogénicos y como agentes antidiabéticos. También se ha descrito que los compuestos que tienen actividad de agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, como promotores del crecimiento en animales, como inhibidores de la agregación de plaquetas de la sangre, como agentes inotrópicos positivos, y como agentes antiateroscleróticos, y útiles en el tratamiento del glaucoma.
Se describen compuestos que son agonistas en los beta-adrenoceptores atípicos, por ejemplo, en los documentos WO 97/21665, WO 97/21666, WO 98/43953, WO 99/65877, WO 95/33724, EP 0455006 y EP 0543662.
Compendio de la Invención
Los presentes inventores han descubierto un procedimiento mejorado para preparar derivados de ariletanoldiamina. El procedimiento de la presente invención ofrece la ventaja de conseguir rendimientos mayores que los procedimientos previos: el procedimiento es más corto e implica menos etapas, las reacciones son más selectivas, p.ej. la regioselectividad de la apertura del epóxido es sumamente selectiva. El procedimiento de la presente invención también ofrece una ventaja medioambiental, ya que se reducen las cantidades de subproductos y disolventes tóxicos. Además, ya no es necesario el uso de reactivos que contienen boro.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
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en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio
5 nados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; X1 y X2 representan independientemente (a) hidrógeno, (b) alquil C1-6-CO, o (c) un
10 grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que cuando uno es (b) o (c) el otro es hidrógeno (a); R4 representa un grupo (W):
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en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre
15 senta ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitró
20 geno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; y R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéutica
25 mente aceptable del mismo: en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio
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5 nados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):
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en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden
15 formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4;
20 R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; y R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno; y opcionalmente cuando el grupo R4 de la fórmula IB está sustituido con -CO2R8, la etapa de hidrolizar el grupo éster -CO2R8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R4 está sustituido con un grupo -CO2H.
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Descripción Detallada de la Invención
Tal como se emplea en la presente memoria, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan grupos hidrocarbonados saturados de cadena tanto lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen los grupos metoxi y etoxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. "Arilo" incluye grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo y naftilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los restos "arilo" preferidos son fenilo y naftilo, no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los sustituyentes "arilo" preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9, NHSO2R8 y -CO2R8.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heteroaromático" significa un grupo aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o fusionados. Los ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen tiofeno, tiazol, pirrol, pirazol, imidazol y furano no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los ejemplos de grupos de 6 miembros incluyen piridilo, pirarilo y pirimidilo no sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos. Los sustituyentes "heteroaromáticos" preferidos se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9, -NHSO2R8, CO2R8, CN, NO2, hidroximetilo y -CONHR8.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" significa un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
Preferiblemente, R1 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y trifluorometilo. Más preferiblemente, R1 representa fenilo sustituido con un grupo halógeno, cuyo átomo o grupo está situado preferiblemente en la posición meta. Lo más preferiblemente, R1 representa fenilo sustituido con un átomo de cloro situado en la posición meta.
Preferiblemente, R2 representa hidrógeno. Preferiblemente, R3 representa hidrógeno.
Preferiblemente, X1 y X2 representan ambos hidrógeno.
Preferiblemente, A representa un fenilo o un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros. Más preferiblemente, A representa un grupo fenilo, piridina, furano o tiofeno. Preferiblemente, A está situado en posición meta respecto del anillo fenilo.
En un compuesto de Fórmula (IA), R5 es preferiblemente -CO2H. En un compuesto de Fórmula (IB), R5 es preferiblemente -CO2CH3.
Preferiblemente, R6 y R7 representan hidrógeno.
Preferiblemente, R11 representa metilo.
Preferiblemente, n representa 0.
Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos adecuados, convenientes y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria. Los compuestos particularmente preferidos, o los compuestos de los procedimientos, de la invención incluyen aquellos en los que cada variable se selecciona de los grupos preferidos para cada variable. Incluso los compuestos más preferidos de la invención, o los compuestos de los procedimientos, incluyen aquellos en los que cada variable se selecciona de los grupos más preferidos para cada variable.
Se apreciará que los compuestos anteriores de Fórmula (IA) son ópticamente activos. Los procedimientos para preparar isómeros individuales, aislados y las mezclas de los mismos, que incluyen los racematos, están dentro del alcance de la presente invención.
Preferiblemente, el compuesto de Fórmula (IA) se selecciona de: hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'bifenil]-3-carboxílico, ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}-3-furoico, ácido 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}isonicotínico, ácido 3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}propil)amino]-1,1'-bifenil-2carboxílico, y ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}tiofen-3-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se sabe que los derivados de ariletanoldiamina son agonistas de los beta-3adrenoceptores. Preferiblemente, el compuesto de Fórmula (IA) es un agonista de beta-3-adrenoceptores. Más preferiblemente, el compuesto de Fórmula (IA) es un agonista selectivo de beta-3-adrenoceptores.
Tal como se usa en la presente memoria, un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa una sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de Fórmula (IA) o uno de sus metabolitos o residuos activos. Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de Fórmula (IA) se pueden modificar para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos de Fórmula (IA). De dichos derivados tienen particular interés los compuestos modificados en la función carboxilo, funciones hidroxilo o en los grupos amino. Los expertos en la técnica entenderán que los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (IA) se pueden derivatizar en más de una posición.
Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos de los compuestos de Fórmula (IA) son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (IA) incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles para preparar sales útiles como productos intermedios para obtener compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (p.ej., sodio), metales alcalinotérreos (p.ej., magnesio), amonio y NR4+ (donde R es alquilo C1-4).
Preferiblemente, la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) para formar un compuesto de Fórmula (IA) se lleva a cabo a reflujo en presencia de una disolución acuosa de un hidróxido de metal del grupo 1 o grupo 2, p.ej. NaOH o KOH, y preferiblemente un alcanol, p.ej. MeOH, durante al menos 4 horas. La hidrólisis puede ser completa o parcial. Un compuesto de Fórmula (IA), en donde X1 o X2 es (b) alquil C1-6 CO, o (c) un grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, se puede producir mediante la hidrólisis parcial de un compuesto de Fórmula (IB), y aislarlo mediante técnicas de cromatografía habituales.
La etapa opcional de hidrolizar el grupo éster -CO2R8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R4 está sustituido con un grupo -CO2H, se puede llevar a cabo mediante una etapa de hidrólisis adicional en condiciones de hidrólisis habituales, tal como sería evidente para un experto.
En la siguiente descripción, los grupos R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, W y A son como se definieron anteriormente, a menos que se indique de otra manera. R4 es como se definió en la Fórmula (IB) anterior, a menos que se indique de otra manera.
Se puede preparar un compuesto de Fórmula (IB) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III):
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10 a temperatura y presión elevadas, opcionalmente en presencia de uno o más: alcanoles C3-6, acetonitrilo, N-metil-pirrolidinona (NMP), acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, dimetilformamida (DMF), tolueno, xileno o dimetilacetamida (DMA); preferiblemente tolueno y/o xileno. La temperatura para la reacción es de forma adecuada 100ºC o superior, preferiblemente 100-150ºC, más preferiblemente 100-120ºC.
15 La reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula
(III) para formar un compuesto de Fórmula (IB) y la conversión posterior de un compuesto de Fórmula (IB) hasta un compuesto de Fórmula (IA) se pueden llevar a cabo por separado o in situ. La reacción se lleva a cabo preferiblemente in situ.
Un compuesto de Fórmula (III) se puede preparar a partir de un compuesto de 20 Fórmula (IV):
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en donde L representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno (p.ej. cloro), mediante ciclación en presencia de un disolvente seleccionado de: diclorometano (DCM), EtOAc, tolueno y/o xileno, y una base seleccionada de: Na2CO3, NaOH, Et3N
25 anhidra y/o una amina, p.ej. NH3 acuoso. Preferiblemente, el disolvente es DCM. Preferiblemente, la base es NH3 acuoso.
Los compuestos de Fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (V).
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mediante el uso de cualquier método adecuado para la preparación de amidinas. Por ejemplo, mediante la condensación de un compuesto de Fórmula (VI) en donde L representa un grupo saliente tal como se definió previamente, en presencia de un disolvente seleccionado de: DCM, tolueno, EtOAc o CH3CN, y PCl5 o POCl3. Preferiblemente, el disolvente es EtOAc. Preferiblemente, hay presente PCl5.
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Los compuestos de Fórmula (V) se pueden preparar mediante la reacción de
un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (VIII) según el método
de Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237),
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en donde Z es halógeno o triflato, mediante el uso de condiciones de acoplamiento
15 adecuadas de ácido borónico, p.ej. paladio sobre carbono y carbonato sódico o Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0)), seguido por la reducción del grupo nitro mediante el uso de métodos habituales, p.ej. bajo hidrógeno mediante el uso de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como un alcohol, tetrahidrofurano, dimetoxietano (DME), acetato de etilo, acetato de
20 isopropilo, tolueno, iso-octano, ciclohexano o agua o mezclas de los mismos, opcionalmente a temperatura elevada.
De manera alternativa, según un procedimiento adicional (procedimiento B), un compuesto de Fórmula (V) en donde A es furano o tiofeno; R5 es -CO2H o -CO2R8 y R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2R8, ciano, 25 tetrazol-5-ilo, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; se puede preparar a partir de la reacción de un compuesto de Fórmula (VIIa) en donde Y es bromo, yodo o triflato, con un compuesto de Fórmula (VIIb), en presencia de un catalizador de paladio adecuado 5 y una base adecuada, seguido por la reducción del grupo nitro en condiciones habituales. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin limitación, Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0)). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, KOAc. Preferiblemente, hay presente un disolvente seleccionado de tolueno, DMA, DMF, NMP, isobutironitrilo y 1,2-dietoxi-etano. Un disolvente preferido es tolueno. El 10 procedimiento se lleva a cabo de forma adecuada a temperatura elevada, preferiblemente a 80-120ºC, más preferiblemente a alrededor de 110ºC. En el procedimiento B, preferiblemente R5 es COOH o COOCH3, preferiblemente R6 y R7 representan hidrógeno, y preferiblemente Y representa bromo. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) es un 2-aril-3-carboxi furano o tiofeno o un 5-aril-3-carboxi furano o tiofeno.
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Para el producto de 2-aril-3-carboxi furano o tiofeno, se prefiere el uso del catalizador de paladio Pd(PPh3)4 en presencia de la base KOAc. A escala preparativa (50 g de bromuro de arilo), se descubrió que las condiciones óptimas eran 1,4 eq de 3-furoato de etilo, 5 %mol de Pd(PPh3)4, reflujo en tolueno durante 24 h, lo que propor
20 cionó el producto de 2-arilo con un rendimiento del 76%. Esto representa una selectividad incrementada para la síntesis respecto de los procedimientos conocidos previamente. Para el producto de 5-aril-3-carboxi furano, se prefiere el uso del catalizador de paladio Pd/C en presencia del disolvente NMP y de la base KOAc. Para el producto de 5-aril-3-carboxi tiofeno, se prefiere el uso del catalizador de paladio
25 Pd2(dba)3 en presencia del disolvente NMP y de la base KOAc. Los compuestos de Fórmula (V) se pueden preparar también mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX) con el uso de los métodos de acoplamiento de ácido borónico habituales descritos anteriormente.
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Los compuestos de Fórmula (VI) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (X) con HCl anhidro.
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5 Se describen métodos adicionales para preparar los compuestos de Fórmula
(V) en el documento WO 97/21665.
Los compuestos de Fórmulas (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (IX) y (X) son compuestos conocidos, y se pueden preparar mediante procedimientos muy conocidos en la técnica.
10 Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de fórmula (IA) o un solvato del mismo puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación del compuesto de Fórmula (IA) se pueden usar de una manera convencional. Véase, por ejemplo, Protective Groups in
15 Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, Londres (1973) o Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los grupos protectores convencionales para amino pueden incluir, por ejemplo, los grupos aralquilo, tales como los grupos bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y los grupos acilo tales como N-benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos pro
20 tectores convencionales para oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil sililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
La eliminación de cualquiera de los grupos protectores presentes se puede lograr por procedimientos convencionales. Un grupo arilalquilo, tal como bencilo, se 25 puede escindir mediante la hidrogenolisis en presencia de un catalizador, p.ej., paladio
sobre carbono; un grupo acilo, tal como N-benciloxicarbonilo, se puede eliminar mediante hidrólisis con, por ejemplo, bromuro de hidrógeno en ácido acético o mediante reducción, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica.
Como se apreciará, en cualquiera de los procedimientos generales descritos
5 anteriormente, puede ser deseable o incluso necesario proteger cualquier grupo sensible de la molécula como se acaba de describir. Así, se puede llevar a cabo una etapa de reacción que implica la desprotección de un derivado protegido de Fórmula general (IA) o una sal del mismo después de cualquiera de los procedimientos anteriormente descritos.
10 Así, según un aspecto adicional de la invención, las siguientes reacciones se pueden llevar a cabo, si es necesario y/o si se desea, en cualquier orden apropiado después de cualquiera de los procedimientos generales:
(i) eliminación de cualquier grupo protector; y
(ii) conversión de un compuesto de Fórmula (IA) o de un solvato del mismo en un 15 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos La invención se ilustra con más detalle en los siguientes productos intermedios y ejemplos. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados.
20 Ejemplo 1: Preparación de hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico Etapa 1 Preparación de 3'-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1,1'-bifenil-3carboxilato de metilo
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Se añadió N-(2-cloroetil)acetamida (0,64 p.) durante aprox. 20 min. a una suspensión agitada de pentacloruro de fósforo (1,1 p.) en acetato de etilo (2,2 vol.) a 05ºC bajo nitrógeno. Después de agitar durante aprox. 20 min. a 0-5ºC, se añadió una disolución de 3'-amino(1,1'-bifenil)-3-carboxilato de metilo (1 p.) en acetato de etilo (6,6 vol.) durante aprox. 30 min. a 0-5ºC. Después se añadió acetato de etilo (2 vol.) y la mezcla se dejó calentar hasta 20-25ºC, a cuya temperatura se agitó durante al menos 2 h, y después se tomaron muestras para el análisis. La mezcla se enfrió hasta 2-5ºC y se dejó envejecer durante al menos 1 h para permitir la precipitación completa del producto. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol.). El sólido incoloro se secó mediante aspiración y se tomaron muestras para el análisis.
La torta húmeda de hidrocloruro de amidina anterior se suspendió en una mezcla de diclorometano (7,3 vol.) y agua (aprox. 7,3 vol.) a 20-25ºC. Se añadió una disolución de hidróxido amónico (35% p/p de amoniaco, 0,77 p.) y se continuó con la agitación durante al menos 1 h. Se dejó que las capas se separasen, la capa orgánica inferior se filtró hasta otro recipiente por medio de un filtro en línea con cartucho. Se añadió diclorometano (3 vol.) como lavado de línea, y la disolución se concentró a presión reducida hasta aprox. 3 vol. La disolución se diluyó con diclorometano (5,8 vol.) y se reanudó la destilación al vacío, concentrándola hasta aprox. 3 vol. La disolución se diluyó con diclorometano (5,8 vol.) y se reanudó la destilación al vacío, concentrándola hasta aprox. 3 vol. Se añadió éter diisopropílico (1,8 vol.), seguido de núcleos de cristalización de 3'-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1,1'-bifenil-3-carboxilato de metilo, y la disolución se enfrió hasta 2-5ºC para iniciar la cristalización. Se añadió éter diisopropílico (7,0 vol.) y se reanudó la destilación al vacío, concentrando la disolución hasta aprox. 4,5 vol. Se añadió éter diisopropílico (4,4 vol.), la suspensión espesa se enfrió hasta <5ºC, y se envejeció durante al menos 1 h. El producto se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con éter diisopropílico (2 x 3 vol.) y se secó al vacío a <50ºC.
Rendimiento esperado: 80-82 % teórico. 1H NMR (CDCl3): 2,10 (s, 3H); 3,80-3,90 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,30 (s, 1H).
Etapa 2 Preparación de hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Se calentó a reflujo 3'-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1,1'-bifenil-3-carboxilato de metilo (1 p.), oxido de (R)-3-cloroestireno (0,44 vol.) y tolueno (1 vol.) durante aprox. 16-24 h. Se tomaron muestras de la mezcla de reacción para el análisis mediante LC (reacción completa cuando el 3'-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-1,1'bifenil-3-carboxilato de metilo residual <3%a/a a 220 nm). La mezcla se enfrió hasta aprox. 90ºC y se añadió una disolución de hidróxido sódico 2 M (5,3 vol.) seguida de metanol (6,2 vol.). La mezcla se configuró para la destilación, y se eliminaron aprox. 3 vol. a presión atmosférica para proporcionar una disolución amarilla homogénea (aprox. 1 h). Esta se sometió a reflujo durante aprox. 5 h, se tomaron muestras y se comprobaron mediante LC (<2%a/a N-acilo a 242 nm). La disolución se enfrió hasta <
5 50ºC y se añadió metanol adicional (4 vol.).
Se calentó ácido clorhídrico concentrado (1,5 vol.), metanol (3 vol.) y agua (1 vol.) hasta aprox. 40-45ºC. La mezcla hidrolizada anterior se añadió durante 30-40 min. a la disolución de ácido. La suspensión espesa resultante se envejeció a 40-45ºC durante al menos 20 min., y después se enfrió a 20-25ºC. El producto se recogió me
10 diante filtración, se lavó con agua (2 x 2 vol.) y después se secó al vacío a 60ºC.
Rendimiento esperado 85-87% teo. 1H RMN (d6-DMSO): 3,0-3,3 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 6,1 (s ancho, 1H); 6,35 (s ancho, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,5 (s,
15 1H); 7,6 (t, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,0 (s ancho, 1H); 9,5 (s ancho, 1H); 13,1 (s ancho, 1H).
Ejemplo 2: Preparación de ácido 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}isonicotínico
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Etapa 1 Preparación de N-Fenilisonicotinamida
5 En un matraz de fondo redondo de 4 bocas equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura interna J-Kem, un condensador de reflujo y un embudo de adición se colocó hidrocloruro de cloruro de isonicotinoilo (50 g, 0,28 mol). A este sólido se le añadieron 500 ml de 1,2-dicloroetano y la suspensión espesa se enfrió hasta 0ºC mediante el uso de un baño de hielo/agua. Al embudo de adición se le
10 añadió una mezcla de la anilina (31,4 g, 0,34 mol) y Et3N (59,5 g, 0,59 mol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano. Esta mezcla se añadió lentamente a la suspensión espesa durante 25 min. Se observó un proceso ligeramente exotérmico desde 2,4ºC hasta 15ºC tras la adición de los primeros 10 ml. Se observó que la mezcla de reacción se enfrió lentamente. La mezcla de reacción se volvió amarilla y se hizo heterogénea. Después
15 de 30 min., se eliminó el baño de hielo y la reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h.
Se añadió agua desionizada, 100 ml, y se formó un precipitado blanquecino. El precipitado se recogió filtrando a través de papel en un embudo Buchner y se colocó en una estufa de secado (60ºC) durante la noche para proporcionar 45 g (81% teo.) de un sólido cristalino blanquecino.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 10,48 (s ancho, 1H), 8,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t, 1H).
Etapa 2(a) Preparación de N-Fenil-3-bromoisonicotinamida
Tal como se describe en Synthetic Communications 1997, 27, 1075-1086, en un matraz de fondo redondo de 4 bocas equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura interna J-Kem se colocó N-fenilisonicotinamida (35,7 g, 0,18 mol) y THF anhidro (700 ml). Todo el material pareció disolverse. Esta mezcla se enfrió hasta -69ºC en un baño de hielo seco/IPA. A esto se le añadió lentamente nBuLi (158 ml de una disolución 2,5 M en Hexanos) en tres porciones. Mientras se añadía el primer equivalente de nBuLi, se observó un proceso exotérmico que elevó la temperatura hasta aprox. -41ºC. La mezcla de reacción anaranjada fue ligeramente heterogénea. Esta se dejó calentar lentamente hasta -5 a 0ºC durante 1,5 h en un baño de hielo/salmuera. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -72ºC y se añadió 1,2-dibromoetano (36 g, 0,189 mol) en 15 ml de THF. Se observó un proceso ligeramente exotérmico que elevó la temperatura hasta -62ºC. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz que contenía 10 vol. de SiO2. Se añadió metanol (100 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El gel de sílice seco se colocó después en la parte superior de un lecho de gel de sílice. El tapón de gel de sílice se lavó con un 40% de acetato de etilo/Hexano como eluyente. La concentración de 10 litros de disolvente proporcionó un sólido blanquecino. El material se secó al vacío a 60ºC durante la noche para proporcionar 34 g (68% teo.) de un sólido blanquecino.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 10,65 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,37 (t, 2H), 7,14 (t, 1H).
Etapa 2(b) Preparación de N-Fenil-3-yodoisonicotinamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura interna J-Kem se colocó N-fenilisonicotinamida (35,1 g, 0,18 mol) y THF anhidro (700 ml). Todo el material pareció disolverse. Esta mezcla se enfrió hasta -69ºC en un baño de hielo seco/IPA. A esto se le añadió lentamente nBuLi (156 ml de una disolución 2,5 M en Hexanos) en dos porciones. Mientras se añadía el primer equivalente de nBuLi, se observó un proceso exotérmico que elevó la temperatura hasta aprox. -41ºC. La mezcla de reacción anaranjada fue ligeramente heterogénea. Esta se dejó calentar lentamente hasta 12ºC durante 2 h. Esta mezcla se volvió a enfriar hasta -70ºC. En este punto, se añadió una disolución en THF (175 ml) de yodo (47,2 g, 0,19 mol). Esta se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. A esta disolución se le añadieron 150 ml de una disolución saturada de meta-bisulfito potásico y se diluyó con CH2Cl2. Se separaron las dos capas, y la capa orgánica se extrajo con salmuera. Se separaron las dos capas, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite negro. Este material se purificó mediante cromatografía en columna de SiO2 con el uso de un 40% de acetato de etilo/Hexano como eluyente. La concentración proporcionó 38,6 g (67% teo.) de un sólido blanquecino.
Etapa 3 Preparación de hidrocloruro de ácido 3-bromoisonicotínico
En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador e insertado en una manta calefactora se colocó la N-fenil-3-bromo-isonicotinamida (34 g, 0,123 mol) y 200 ml de HCl al 25%. La reacción se dejó con agitación durante 3 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa, y se separaron las dos capas. A la capa acuosa se le añadió Na2CO3 sólido hasta que se obtuvo un pH~4-5 y apareció una capa de aceite oscuro. Esta se diluyó después y se extrajo con acetato de etilo. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. A esta se le añadieron 100 ml de HCl 2 M y se recogieron los sólidos. Los sólidos blanquecinos se colocaron en una estufa de vacío a 60ºC durante la noche. Rendimiento: 22,4 g (76% teo.).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 8,83 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Este método se aplicó también para la hidrólisis de ácido 3-yodo-isonicotínico.
Etapa 4 Preparación de hidrocloruro de 3-bromoisonicotinato de metilo
A una suspensión agitada de hidrocloruro de ácido 3-bromoisonicotínico (27,4 g, 0,10 mol) en acetato de etilo (250 ml) se le añadió una gota de DMF, seguido por cloruro de tionilo (18,5 g, 0,16 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró después a presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino. A éste se le añadió metanol y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró después a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. El precipitado se recogió sobre papel de filtro en un embudo Buchner. El sólido blanco se lavó con acetato de etilo y se secó al aire. El sólido blanco se colocó en una estufa de vacío a 60ºC durante la noche con una purga de nitrógeno. Rendimiento: 18,5 g (71% teo.).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).
Este método se aplicó también para la esterificación de ácido 3-yodo-isonicotínico.
Etapa 5 Preparación de 3-(3-Nitrofenil)Isonicotinato de Metilo
En un matraz de fondo redondo equipado con una manta calefactora y un condensador de reflujo se colocó 3-yodoisonicotinato de metilo (5,1 g, 0,02 mmol), una mezcla 4:1 de tolueno/etanol (75 ml), disolución 1,0 N de carbonato sódico (25 ml) seguida de aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen]paladio(II) y diclorometano (1,4 g, 0,002 mol). Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción púrpura se filtró a través de una almohadilla comprimida de Celite, que se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó primero con agua desionizada y después se lavó 3X con HCl acuoso al 10%. Las capas acuosas se concentraron a la mitad a presión reducida y después se diluyeron con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con carbonato sódico sólido, se extrajo y se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,9 g (43% teo.) de un sólido blanquecino.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 8,81 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 3H), 3,37 (s, 3H).
Etapa 6 Preparación de 3-(3-aminofenil)isonicotinato de metilo
En un matraz de fondo redondo se colocó 3-(3-nitrofenil)isonicotinato de metilo (1,85 g, 7,16 mmol), y a éste se le añadió metanol (50 ml), formiato de amonio (6,0 g, 35,8 mmol) y 5%p. de Pd/C (de tipo Degussa). No se notó un proceso exotérmico inicial (al tacto) y no se observó burbujeo o formación de gas. Después de 2 h, se observó que cierto MP estaba sin disolver, y se añadió THF (25 ml) para mejorar la solubilidad. La reacción fue lenta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó después en el hidrogenador Buchi durante la noche. La mezcla se filtró después a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. Esta disolución se lavó con agua, se separó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite anaranjado se purificó mediante cromatografía por desorción súbita con gel de sílice mediante el uso de un 30% de acetato de etilo/Hexanos como eluyente para proporcionar 1,15 g (71% teo.) de un aceite anaranjado.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �: 8,67 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,61-6,44 (m, 3H), 5,24 (s ancho, 2H), 3,67 (s, 3H).
Etapa 7 Preparación de 3-[3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo
Se añadió N-(2-cloroetil)acetamida (0,32 g) en acetato de etilo (5 ml) durante 10 min. a una suspensión agitada de pentacloruro de fósforo (0,55 g) en acetato de etilo (2 ml) a 0ºC bajo nitrógeno para proporcionar una disolución pajiza pálida clara. Después de 45 min. a 0ºC, se añadió una disolución de 3-(3-aminofenil)isonicotinato de metilo (0,4 g) en diclorometano (10 ml) durante 15 min. a 0-5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min. y después se dejó calentar hasta 20ºC. Después de 3 h, la mezcla se trató con una disolución de hidróxido amónico (28%, 5 ml) durante 10 min. y se continuó con la agitación durante aprox. 1 h. Se dejó que las capas se separasen, se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol:amoniaco = 100:10:1, v/v/v) para proporcionar 0,25 g (48%) de un aceite amarillo.
1H NMR (400, CDCl3) �: 8,70 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
Etapa 8 Preparación de ácido 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino} etil)amino]fenil}isonicotínico
Una disolución de 3-[3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil]isonicotinato de metilo (0,25 g) y óxido de (R)-3-cloroestireno (0,13 g) en tolueno anhidro (2 ml) se ca5 lentó a reflujo (aprox. 110ºC) durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta aprox. 50ºC, se añadió una disolución de hidróxido sódico 1 M (4,8 ml) y metanol (3 ml) durante 5-10 min. El aparato se configuró para extraer por destilación 4 ml de los disolventes a presión atmosférica. La mezcla homogénea obtenida se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta <50ºC, y se añadió ácido clorhídrico concentrado (36%, 0,3 ml)
10 gota a gota para ajustar el pH a 7. La disolución acuosa se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (8/2, v/v). El producto se aisló en forma de 0,2 g (57%) de un sólido marrón higroscópico.
1H NMR (400, CD3OD) �: 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,33-7,27 (m,
15 3H), 7,16 (t, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 3H), 3,14-3,09 (m, 1H).
Ejemplo 3: Preparación de ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietill]amino}-etil)amino]fenil}-3-furoico
imagen1
Etapa 1 Preparación de hidrocloruro de 2-(3-aminofenil)-3-furoato de etilo
A una disolución agitada de 1-bromo-3-nitrobenceno (50 g) y 3-furoato de etilo
5 (48,6 g) en tolueno (500 ml) se le añadió acetato potásico (36,4 g) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (14,3 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 66 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite (50 g). La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml). El filtrado/lavado combinado se concentró hasta un aceite. Se añadió metanol (500 ml) y un 10% de paladio sobre carbono (50% de
10 pasta húmeda, 3,2 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que cesó la absorción. La mezcla se filtró a través de Celite (50 g), y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (200 ml). El filtrado/lavado combinado se concentró hasta un aceite, y se añadió acetato de etilo (250 ml). La disolución se lavó con agua (100 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró hasta un aceite. Se añadió diclorometano (50 ml), y la disolución resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (100 g). El tapón se lavó con diclorometano (2500 ml) para extraer todo el hidrocloruro de 2-(3-aminofenil)-3-furoato de etilo. El filtrado/lavado combinado se concentró hasta un aceite, y se añadió metil terc-butil éter (250 ml). A esta disolución agitada se le añadió lentamente HCl 4,0 M en dioxano (93 ml). Después de envejecer durante 15 minutos a 0 -5 ºC, el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con metil terc-butil éter (2 x 100 ml), y se secó al vacío a 45 -50 ºC para proporcionar 46,8 g (71% teo.) del compuesto del título en forma de un sólido beige.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) �; 7,90 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
Etapa 2 Preparación de 2-[3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-furoato de etilo
Se añadió N-(2-cloroetil)acetamida (1,21 g) en acetato de etilo (10 ml) durante 10 min a una suspensión agitada de pentacloruro de fósforo (2,08 g) en acetato de etilo (2 ml) a 0ºC bajo nitrógeno para proporcionar una disolución pajiza pálida clara. Después de 45 min. a 0ºC, se añadió tolueno (12 ml), y se añadió hidrocloruro de 2-(3aminofenil)-3-furoato de etilo (1,78 g) en una porción a la disolución anterior a 0-5ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 10 min. y después se dejó calentar hasta 20ºC. Después de 2 h, la formación de la amidina fue prácticamente completa (HPLC hidrocloruro de 2-(3-aminofenil)-3-furoato de etilo < 2% a 220 nm, a/a). La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC, se añadió hielo picado (18 g) durante 20 min para destruir el oxicloruro de fósforo. Se añadió hidróxido amónico (28%, 6,49 mL) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 25ºC (aprox. 15 min). Después de 1 h a 20ºC, se añadió acetato de etilo adicional (12 ml) a la mezcla anterior, la capa orgánica se separó, se lavó con agua desionizada (2x12 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (5 ml) y acetato de etilo (5 ml), y se trató con ácido oxálico (0,72 g) a 40ºC durante 30 min. Después de envejecer a < 20ºC durante al menos 12 h, el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con acetona (2x0,5 vol.), y se secó al vacío a 45-50ºC para proporcionar 1,9 g (73%) de un sólido blanco.
1H NMR (400, d6-DMSO) �: 8,00 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Etapa 3 Preparación de ácido 2-{3-1(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino} etil)amino]fenil}-3-furoico
Se añadió hidróxido amónico (28%, 13 ml) durante 10 min. a una mezcla de 2
5 [3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-furoato de etilo (13,0 g), agua desionizada (104 ml), y tolueno (104 ml). Después de 30 min de agitación, se recogió la capa orgánica, se lavó con agua desionizada (26 ml), y se concentró hasta aprox. 30 ml para eliminar las trazas de agua azeotrópicamente. Se añadió óxido de (R)-3-cloroestireno (5,17 g), y la mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno a 110ºC durante al me
10 nos 14 h. La mezcla se enfrió hasta aprox. 50ºC. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M (77,8 ml) y metanol (39 ml), y el aparato se configuró para la destilación. Después de aprox. 1 h, la disolución homogénea obtenida se calentó a reflujo (aprox. 4 h) hasta que se completó la hidrólisis (HPLC acetato < 2% a 220 nm, a/a). La mezcla se enfrió hasta <50ºC. Se calentó metanol (26 ml) y ácido clorhídrico 1 M (78
15 ml) hasta aprox. 50ºC. La mezcla de reacción de lo anterior se añadió durante 20 min, y la suspensión espesa resultante se enfrió hasta < 20ºC y se envejeció durante otros 30 min. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con agua desionizada (2x26 ml), y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 12,7 g (95%) de un sólido blanquecino.
20 1H NMR (400, d6-DMSO) �: 7,66 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,75 (ancho, 1H), 4,78-4,74 (dd, 1H), 3,17 (t, 2H), 2,922,70 (m, 4H).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA)
    o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
    imagen1
    5
    en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y
    10 NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; X1 y X2 representan independientemente (a) hidrógeno, (b) alquil C1-6-CO, o (c) un grupo aril-CO opcionalmente sustituido con halógeno o un grupo alquilo C1-6, con la
    15 condición de que cuando uno es (b) o (c) el otro es hidrógeno (a); R4 representa un grupo (W):
    imagen1
    en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre
    senta ciano, tetrazol-5-ilo, -CO2H o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente 20 hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluo
    rometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adya
    centes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están uni
    dos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos
    átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sus25 tituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n re
    presenta un número entero de 0-4; y
    R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; que comprende la hidrólisis de un compuesto de Fórmula (IB) o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo:
    imagen1
    5 en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y NHSO2R8;
    10 R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):
    imagen1
    en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre
    15 senta ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxí
    20 geno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; y R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno;
    25 y opcionalmente cuando el grupo R4 de la fórmula IB está sustituido con -CO2R8, la etapa de hidrolizar el grupo éster -CO2R8 para producir un compuesto de Fórmula (IA), en donde R4 está sustituido con un grupo -CO2H.
  2. 2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA) según la reivindicación 1 en el que el compuesto de Fórmula (IB) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (II)
    imagen1
    con un compuesto de Fórmula (III)
    imagen1
    10
  3. 3. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que A representa un fenilo o un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros.
  4. 4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que 15 A representa un grupo fenilo, piridina, tiofeno o furano.
  5. 5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R6 y R7 representan hidrógeno.
    20 6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que n representa 0.
  6. 7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que
    R1 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 25 seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y trifluorometilo.
  7. 8.
    Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R1 representa fenilo sustituido con un grupo halógeno.
  8. 9.
    Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que R2 representa hidrógeno.
  9. 10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que 5 R3 representa hidrógeno.
  10. 11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que X1 y X2 representan ambos hidrógeno.
    10 12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que R11 representa metilo.
  11. 13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que el compuesto de Fórmula (IA) se selecciona del grupo que consiste en:
    15 hidrocloruro de ácido 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino][1,1'bifenil]-3-carboxílico, ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}-3-furoico, ácido 3-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}isonicotínico, ácido 3'-[((2R)-2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}propil)amino]-1,1'-bifenil-2
    20 carboxílico, y ácido 2-{3-[(2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]fenil}tiofen-3-carboxílico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  12. 14. Un compuesto de Fórmula (IB):
    imagen1
    25
    en donde: R1 representa un arilo, fenoximetilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, -NR8R9 y
    30 NHSO2R8; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):
    imagen1
    5 en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 representa ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6
    10 miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero de 0-4; R8 y R9 representan independientemente alquilo C1-6; y
    15 R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.
  13. 15. Un compuesto de fórmula (III):
    imagen1
    en donde:
    20 R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R4 representa un grupo (W):
    imagen1
    en donde A representa un arilo o grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R5 repre
    senta ciano, tetrazol-5-ilo o -CO2R8; R6 y R7 representan independientemente hidró
    geno, alquilo C1-6, -CO2R8, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C1-6, o
    5 cuando R6 y R7 están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R6 y R7 pueden
    formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 ó 6
    miembros fusionado que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxí
    geno o azufre; cada R12 representa independientemente sustituyentes seleccionados
    de: alquilo C1-6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6, y n representa un número entero 10 de 0-4;
    R8 representa alquilo C1-6.
    R11 representa alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.
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