JP2005501054A - ４−アミノ−２，５−ビスヘテロサイクリルキナゾリンの製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(A)
【化１】
(式中、R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；R3は、置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環であり；R4は、ベンゼン環又は５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよい４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、このときこの環系が、全体として置換されていてもよい)で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物の製造法を提供し；前記製造法は、式(B)
【化２】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)で示される化合物と式(C)
【化３】
(式中、R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、４員、５員、６員、又は７員のN含有複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又は５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として置換されていてもよい)で示される化合物とを縮合させる工程を含む。
【化１】
(式中、R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；R3は、置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環であり；R4は、ベンゼン環又は５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよい４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、このときこの環系が、全体として置換されていてもよい)で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物の製造法を提供し；前記製造法は、式(B)
【化２】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)で示される化合物と式(C)
【化３】
(式中、R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、４員、５員、６員、又は７員のN含有複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又は５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として置換されていてもよい)で示される化合物とを縮合させる工程を含む。
Description
【０００１】
本発明は、治療に有用なキナゾリン化合物の新規製造法に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、良性前立腺肥大の処置に対して有用である。
国際特許出願WO98/30560は、良性前立腺肥大の処置に対して有用な、式(I)
【０００２】
【化１】
【０００３】
〔式中、
R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；
R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；
R3は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であって、このとき前記複素環が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、及びCF3から選択される1以上の基で置換されていてもよく；
R4は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R8とR9は、独立的にH又はC1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であってよく；
bは0、1、2、又は3であり；
XはCH又はNであり；そして
Lは存在しないか、あるいは式Ia
【０００４】
【化２】
【０００５】
(式中、
Nは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合しており；
Aは存在しないか、あるいはCO又はSO2であり；
ZはCH又はNであり；
mは1又は2であり、さらに、ZがCHであるとき、mは0であってよく；そして
nは、mとnの合計が2、3、4、又は5であるという条件にて1、2、又は3である)の環式基であるか、あるいは式Ib
【０００６】
【化３】
【０００７】
(式中、
Nは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合しており；
A’とZ’はそれぞれ、上記のA及びZと同じ意味を有し；
R6とR7は、独立的にH又はC1-4アルキルであり；そして
pは1、2又は3であり、さらに、Z’がCHであるとき、pは0であってよい)の鎖である〕で示される、多くの置換キノリン化合物と置換キナゾリン化合物を開示している。
【０００８】
XがNであって、Lが存在しない場合の式(I)の化合物が特に重要である。これらの化合物の中では、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンが特に重要である。
【０００９】
WO98/30560によれば、式(I)の化合物は、多くの方法によって製造することができる。しかしながら、これら方法はいずれも、キナゾリン環を形成させる収斂的合成(a convergent synthesis)において分子の2つの主要部分を縮合させることを含んでおらず、それぞれの方法が欠点を有する。例えば、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリン(WO98/30560における実施例19に記載の化合物)は、下記のスキームに従って製造される。
【００１０】
【化４】
【００１１】
WO98/30560に記載の経路は、トリブチルスタニルピリジンをヨウ化銅及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと組合わせて使用する、という欠点を有する。この経路の1つの問題は、トリブチルスタニルピリジンを入手するのにコストがかかるという点である。この化合物は有毒であり、作業者の安全性と環境に関して問題がある。使用後、有機スズ化合物が環境に悪影響を及ぼすために、消費された反応物を処分しなければならないが、これが困難で且つ処理にコストがかかる。従来技術の方法がもつさらなる問題点は、収斂性(convergency)に欠けていることである。開示されている方法にてキナゾリン化合物を得るには多くの合成工程が必要とされ、それぞれの合成工程が収率の低下を招き、また競争副反応を引き起こす可能性が高くなる。したがって従来の反応経路は、生成物を精製するための操作が必要であり、最適の収率をもたらさないことがある。
【００１２】
WO98/30560に記載の方法がもつさらなる問題点は、反応の進行時に反応器中に大きめの丸石状の凝集物が形成されるという点である。これら凝集物の正体は明らかでないが、反応操作時に使用する種々の無機添加物(例えば、塩化リチウムやヨウ化銅)から誘導された無機物質で形成されているものと考えられる。この方法においては、丸石状の凝集物が反応器に亀裂を引き起こすことがあり、反応媒体の漏れ、及び火災や被毒の危険性を生じる。少なくとも、反応によって反応器の内部に引掻き傷が生じ、したがって反応器の消耗が早くなったり、混合物中の熱放散が悪化したり、あるいはブロッキングを起こしたりする。
【００１３】
最近、2-アミノキナゾリンの合成に対して、ナトリウムメトキシドのジオキサン溶液を使用することが報告されている(van Muijlwijk-Koezenらによる“J Med Chem, 2000, vol43(11), p2227-2238”の、特に化合物4kの製造を参照)。
【００１４】
【化５】
【００１５】
しかしながら、反応は還流状態にて行われており、得られる収率はわずか34%である。
本発明の目的は、キナゾリン誘導体を製造するための、従来の方法がもつ問題点を解消した合成操作的に効率的な方法を提供することにある。本発明の他の目的は、収斂性(すなわち、合成上のフラグメントを結びつけること)を最大にした方法を提供することにある。したがって本発明の目的は、現行の経路に比較して改良された収率をもたらす、最も重要な式(I)の化合物を得る経路を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、有害性であることから有機スズ化合物の使用を避けることにある。本発明のさらに他の目的は、必要とされる合成工程の数をできるだけ少なくし、そして競争反応の問題、及び/又は有害物質の処置を避ける方法を提供することにある。さらに、可能である場合は、反応混合物の加熱を避けるのが望ましい。
【００１６】
上記目的の一部又は全部を満たす、最も重要な前記式(I)のキナゾリン誘導体への改良された経路を我々は見出した。
本発明によれば、式(A)
【００１７】
【化６】
【００１８】
〔式中、
R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；
R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；
R3は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であって、このとき前記複素環が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、及びCF3から選択される1以上の基で置換されていてもよく；
R4は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R7とR8は、独立的にH又はC1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であってよく；そして
bは0、1、2、又は3である〕で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物の製造法が提供され、
このとき前記製造法は、式(B)
【００１９】
【化７】
【００２０】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)で示される化合物と式(C)
【００２１】
【化８】
【００２２】
〔式中、R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、又は７員のN含有複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R7、R8、及びbは、前記にて定義した通りである〕で示される化合物とを縮合させること；及び
必要に応じて、得られる式(A)の化合物を医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物に転化させること、又は得られる塩もしくは溶媒和物を式(A)の化合物に転化させること；
を含む。
【００２３】
R1はメトキシであるのが好ましい。
R2はメトキシであるのが好ましい。
R3は芳香環であるのが好ましい。R3は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、又はオキサゾリルであるのがさらに好ましい。R3は、2-ピリジル又は2-ピリミジルであるのがさらに好ましく、2-ピリジルであるのが最も好ましい。
【００２４】
R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環に縮合したN含有飽和６員環であるのが好ましい。R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環系であるのがさらに好ましい。R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、式
【００２５】
【化９】
【００２６】
の基であるのが最も好ましい。
したがって、本発明の製造法は、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンを製造するのに使用するのが最も好ましい。
【００２７】
反応は、極性非プロトン性溶媒(例えばジメチルスルホキシド)中で行うのが好ましい。
反応は、10〜30℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
反応は、塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基は、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドであるのがさらに好ましい。塩基はナトリウムt-ブトキシド又はナトリウムt-ペントキシドであるのがさらに好ましく、最も好ましいのは後者である。
【００２８】
本発明のさらなる態様においては、式(E)
【００２９】
【化１０】
【００３０】
(式中、R5とR6は前記にて定義した通りである)の化合物もしくは前記化合物の酸付加塩とBrCNとをアミン塩基の存在下で反応させることを含む、上記式(C)の化合物の製造法が提供される。
【００３１】
塩基は、トリ-C1-8アルキルアミン、C3-8シクロアルキルアミン、又は複素環式アミンであるのが好ましい。塩基はN,N-ジイソプロピルエチルアミンであるのが最も好ましい。
本発明はさらに、式(F)
【００３２】
【化１１】
【００３３】
(式中、R5とR6は請求項1にて定義している通りである)の化合物と塩化メタンスルホニルとをピリジンの存在下で反応させることを含む、上記式(C)の化合物の別の製造法を提供する。実施例3A(a)に示すように、式(F)の化合物は、水中にて式(E)の化合物とシアン酸ナトリウムとを反応させることによって製造することができる。式(E)の化合物は、公知の物質であるか、あるいは公知の方法によって製造することができる。
【００３４】
式(C)の化合物を製造するための上記2つの方法は、N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドを製造するのに使用するのが好ましい。
本発明の他の態様においては、式(B)
【００３５】
【化１２】
【００３６】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)の化合物の製造法が提供され、このとき前記製造法は、式(D)
【００３７】
【化１３】
【００３８】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りであり；R9は離脱基である)の化合物とピリジルボロネートとを反応させることを含む。
R9はヨウ素であるのが好ましい。
【００３９】
ピリジン誘導体は2-ピリジルボロネートであるのが好ましい。
この製造法は、6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルを製造するのに使用するのが最も好ましい。
【００４０】
反応は、極性非プロトン性溶媒中で行うのが好ましい。極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン又は酢酸イソプロピルであるのがさらに好ましい。
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルを形成させるためのカップリング反応は、室温より高い温度で行うのが好ましい。この反応は、触媒の存在下で行うのが好ましい。触媒はパラジウム(0)触媒であるのがさらに好ましい。触媒は、その場還元によって酢酸パラジウム(II)から誘導するのが最も好ましい。このカップリング反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。この塩基は、アルカリ金属炭酸塩であるのが好ましく、炭酸カリウムであるのがさらに好ましい。
【００４１】
ピリジルボロネートは、ブロモピリジンとトリイソプロピルボレートとを室温以下の温度で反応させることによって製造することができる。この反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基はアルキルリチウム試剤であるのが好ましい。n-ブチルリチウムが好ましいアルキルリチウム試剤である。
【００４２】
式(D)の化合物は、実施例1に示すように、公知の化合物又は容易に合成できる化合物から公知の方法を使用して製造することができる。
本発明はさらに、上記式(B)の化合物及び上記式(C)の化合物を提供する。
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例においては下記のような略語を使用している。
DMSO = ジメチルスルホキシド
DCM = ジクロロメタン
Et = エチル
EtOAc = 酢酸エチル
K2EDTA = エチレンジアミン四酢酸，二カリウム塩
nBuLi = n-ブチルリチウム
OAc = アセテート
THF = テトラヒドロフラン
(実施例1)
6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリルの製造
【００４４】
【化１４】
【００４５】
反応容器中において、室温にて6-ニトロ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(WO98/30560の実施例1(d)を参照, 10kg)をエタノール(60リットル)中に混合して懸濁液とし、これに亜ジチオン酸ナトリウム(工業銘柄物質15.6kg)の水(67.5リットル)溶液を、温度を35℃未満に保持しつつ45分で加えた。滴下容器を水(10リットル)で洗浄した。本混合物を約90分にわたって加熱(約85℃)還流し、次いで温度を65℃に調整した。6Mの塩酸(12.5リットル)を10分で加え、得られた混合物を65℃で約5時間攪拌してから、室温に冷却した。40%水酸化ナトリウム(2リットル)を使用してpHを7〜8の範囲に調整し、得られた混合物を3時間放置し、濾過し、水(50リットル)で洗浄した。水分を含んだケークを、室温にて一晩にわたって水(90リットル)中にスラリー状にし、濾過し、水(100リットル)で洗浄し、減圧乾燥して8.35kg(92%)の表記化合物を得た。
【００４６】
(実施例2)
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルの製造
(a) 2- ピリジルボロネートの製造
【００４７】
【化１５】
【００４８】
2-ブロモピリジン(150g, 0.95モル)とトリイソプロピルボレート(218ml, 0.95モル)をTHF中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、−25℃に冷却した。n-BuLiの2.5Mヘキサン溶液(378ml, 0.95モル)を、温度が−24℃を越えないような速度で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に自然加温し、この温度で18時間攪拌した。この後、反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、フィルターパッドが完全に乾燥する前に処理完了とした。THFで湿潤したボロネートの一部を次の反応において使用した。1H-NMRによるTHF湿潤ボロネートの分析は、ピリジンH：イソプロピルHの比が1：3.75であること、そして当該物質が54重量%の溶媒を含有していることを示した。
【００４９】
(b) 6- アミノ -3,4- ジメトキシ -2-(2- ピリジル ) ベンゾニトリルの製造
【００５０】
【化１６】
【００５１】
窒素雰囲気下にて無水THF(1000ml)に、6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(実施例1を参照, 50.0g, 164ミリモル)、Pd(OAc)2(1.85g, 8.22ミリモル)、PPh3(トリフェニルホスフィン, 4.31g, 16.4ミリモル)、THF湿潤ボロネート(工程(a)から, 286g, 493ミリモル)、CuI(12.5g, 65ミリモル)、及びK2CO3(45.5g, 328ミリモル)を加えた。反応混合物を還流状態にて16時間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水(1000ml)を加えた。次いで、混合物をアルボセル(Arbocel)(商標)濾過助剤パッドを通して濾過し、パッドをTHF(500ml)で洗浄した。次いで濾液をCH2Cl2(1000ml)で抽出した。水性相をCH2Cl2(500ml)で逆抽出し、CH2Cl2抽出物を合わせて、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗生成物を暗褐色固体として得た。EtOAc(250ml)から再結晶して、37.6g(87%)の表記化合物をベージュ色固体として得た。
【００５２】
(実施例2A)
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルの別経路による製造
(a) N- フェニルジエタノールアミンピリジルボロネートの製造
【００５３】
【化１７】
【００５４】
2-ブロモピリジン(843g, 5.33モル)とトリイソプロピルボレート(1.20kg, 6.40モル)をTHF(6.74リットル)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下にて攪拌し、−75℃に冷却した。n-BuLiの1.6Mヘキサン溶液(4.00l, 6.40モル)を、温度が−67℃を越えないような速度で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に自然加温し、この温度で16時間攪拌した。この後、N-フェニルジエタノールアミン(966g, 5.33モル)のTHF(966ml)溶液を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去し、ヘッド温度が76℃になるまでイソプロパノールで置き換えた(このプロセス中、11.3リットルを留去し、8.4リットルのイソプロパノールを加えた)。本混合物を室温に冷却し、この温度で12時間攪拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール(1.7リットル)で洗浄し、減圧にて40℃で一晩乾燥して1605gのサブタイトル化合物を得た。1H-NMRでの分析によれば、ピリジン：N-フェニルジエタノールアミン(又はリチウムアルコキシド)：イソプロピルの比が1：1.25：1.55であった。
【００５５】
(b) 6- アミノ -3,4- ジメトキシ -2-(2- ピリジル ) ベンゾニトリルの製造
【００５６】
【化１８】
【００５７】
6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(実施例1を参照, 100g, 0.33モル)を、窒素雰囲気下にて20℃で酢酸イソプロピル(1.4リットル)中に懸濁させた。この懸濁液に酢酸パラジウム(3.69g, 16ミリモル)を加え、次いでトリフェニルホスフィン(17.25g, 66ミリモル)、N-フェニルジエタノールアミンピリジルボロネート(前述のように製造したバッチを263.4g)、ヨウ化銅(25.05g, 0.13モル)、そして炭酸カリウム(90.9g, 0.66モル)を加え、この懸濁液を8時間加熱還流した。懸濁液を70℃に冷却し、この温度で一晩保持した。懸濁液を45℃に冷却し、テトラヒドロフラン(1リットル)を加え、懸濁液を45℃にて1時間攪拌した。この後にアルボセル濾過助剤を加え、アルボセル濾過助剤を通して本混合物を濾過した。濾過助剤パッドをテトラヒドロフラン(2×200ml)と酢酸イソプロピル(200ml)で洗浄した。得られた溶液を、K2EDTAの5%水溶液と飽和ブラインとの1：1混合物(800ml)で2回洗浄し、次いで水と飽和ブラインとの1：1混合物(800ml)で洗浄した。有機相から溶媒を留去し、酢酸イソプロピルで置き換えて、最終的に500mlの酢酸イソプロピルが残留するようにし、これを一晩放置して室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過して淡褐色固体を得、これを減圧にて45℃で一晩乾燥して59.6g(71%)のタイトル化合物を得た。
【００５８】
(実施例3)
N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドの製造
【００５９】
【化１９】
【００６０】
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドヘミサルフェート(WO98/30560における実施例19(b)の化合物の場合と類似の方法で製造、但し最終工程において塩酸の代わりに硫酸を使用；240g, 0.88モル)を0℃にてアセトニトリル(2400ml)中に混合して得たスラリーを攪拌し、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(326ml, 1.88ミリモル)を加えた。臭化シアン(99.2g, 0.94モル)を、温度を10℃未満に保持しつつ20分で加えた。得られたスラリーを20℃に自然加温し、この温度で18時間攪拌した。この後、水(2400ml)を加え、得られた混合物をCH2Cl2(2×2500ml)で抽出した。有機相を合わせて水(2000ml)で洗浄し、溶媒を蒸発除去して乾燥した。得られた固体を再びCH2Cl2(360ml)中でスラリー状にし、濾過により固体を採集して158g(72%)のタイトル化合物を得た。
【００６１】
(実施例3A)
N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドの別経路による製造
(a) N-(2- カルボキサミド -1,2,3,4- テトラヒドロ -5- イソキノリル ) メタンスルホンアミドの製造
【００６２】
【化２０】
【００６３】
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド塩酸塩(WO98/30560の実施例19(b)を参照, 50g, 190ミリモル)を、窒素雰囲気下にて20℃で水(250ml)中に懸濁させた。シアン酸ナトリウム(16.1g, 247ミリモル)の水(250ml)溶液を5分で徐々に加え、混合物を室温で18時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して白色固体を得、これを45℃にて一晩減圧乾燥して45.0g(88%)のサブタイトル化合物を得た。
【００６４】
(b) N-(2- シアノ -1,2,3,4- テトラヒドロ -5- イソキノリル ) メタンスルホンアミドの製造
【００６５】
【化２１】
【００６６】
N-(2-カルボキサミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(工程(a)から, 10.0g, 37.1モル)を、窒素雰囲気下にて20℃でアセトニトリル(100ml)中に懸濁した。この懸濁液に塩化メタンスルホニル(6.38g, 55.6ミリモル)とピリジン(7.34g, 92.8ミリモル)を加えた。反応混合物を攪拌して溶液とし、次いで50℃に加熱し、この温度で4時間保持した。本溶液を室温に冷却し、一晩攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、水(60ml)で置き換えた。得られた懸濁液を3時間攪拌し、次いで濾過して白色固体を得た。この固体をアセトニトリル(50ml)中に懸濁し、20℃で3時間攪拌した。懸濁液を濾過して白色固体を得、これを45℃にて一晩減圧乾燥して7.4g(79%)のタイトル化合物を得た。
【００６７】
(実施例4)
4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリン
【００６８】
【化２２】
【００６９】
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリル(実施例2又は2Aを参照, 7g, 27ミリモル)とN-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(実施例3又は3Aを参照, 9g, 36ミリモル)を室温にてDMSO(21ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、この溶液に、温度を30℃未満に保持しつつ、ナトリウムt-ペントキシド(9.5g, 92ミリモル)を少量ずつ20分で加えた。得られたスラリーを2時間攪拌した。この後、氷水(35ml)を１時間で加え、次いで酢酸エチル(35ml)を加えてから、2Mの塩酸(20ml)を使用して、二相混合物のpHを8.0に減少させた。水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機相を合わせて飽和NaCl溶液(2×30ml)で洗浄し、容量を減少させてから3時間攪拌した。この後、得られたスラリーを濾過して10.2g(74%)のタイトル化合物を得た。
【００７０】
(実施例4A)
4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンの別経路による製造
【００７１】
【化２３】
【００７２】
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリル(実施例2又は2Aを参照, 50g, 196ミリモル)とN-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(実施例3又は3Aを参照, 63g, 251ミリモル)を室温にてDMSO(300ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、この溶液に、温度を30℃未満に保持しつつ、ナトリウムt-ペントキシド(64.2g, 582ミリモル)を少量ずつ120分で加えた。得られたスラリーを2時間攪拌した。この後、水(500ml)を5分で加え、次いで酢酸イソプロピル(150ml)を加えた。水性相を採取し、酢酸エチル(500ml)で分配してから、12Mの塩酸を使用して二相混合物のpHを7.0〜8.0の範囲に減少させた。水性相を酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた有機相の容積を減少させ、アセトニトリルで置き換えて最終容積を500mlとし、13時間攪拌した。この後、得られたスラリーを濾過して105gの粗生成物を得た。次いでこれをアセトニトリル(525ml)中に懸濁し、1時間加熱還流し、室温に冷却し、13時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して87g(87%)のタイトル化合物を得た。
【００７３】
上記実施例による4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンの製造を下記のスキームにて示す。このスキームにはさらに、各工程に対する実施例番号と、関連した化合物を含めた一般式とが示されている。
【００７４】
【化２４】
本発明は、治療に有用なキナゾリン化合物の新規製造法に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、良性前立腺肥大の処置に対して有用である。
国際特許出願WO98/30560は、良性前立腺肥大の処置に対して有用な、式(I)
【０００２】
【化１】
〔式中、
R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；
R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；
R3は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であって、このとき前記複素環が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、及びCF3から選択される1以上の基で置換されていてもよく；
R4は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R8とR9は、独立的にH又はC1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であってよく；
bは0、1、2、又は3であり；
XはCH又はNであり；そして
Lは存在しないか、あるいは式Ia
【０００４】
【化２】
(式中、
Nは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合しており；
Aは存在しないか、あるいはCO又はSO2であり；
ZはCH又はNであり；
mは1又は2であり、さらに、ZがCHであるとき、mは0であってよく；そして
nは、mとnの合計が2、3、4、又は5であるという条件にて1、2、又は3である)の環式基であるか、あるいは式Ib
【０００６】
【化３】
(式中、
Nは、キノリン環またはキナゾリン環の２位に結合しており；
A’とZ’はそれぞれ、上記のA及びZと同じ意味を有し；
R6とR7は、独立的にH又はC1-4アルキルであり；そして
pは1、2又は3であり、さらに、Z’がCHであるとき、pは0であってよい)の鎖である〕で示される、多くの置換キノリン化合物と置換キナゾリン化合物を開示している。
【０００８】
XがNであって、Lが存在しない場合の式(I)の化合物が特に重要である。これらの化合物の中では、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンが特に重要である。
【０００９】
WO98/30560によれば、式(I)の化合物は、多くの方法によって製造することができる。しかしながら、これら方法はいずれも、キナゾリン環を形成させる収斂的合成(a convergent synthesis)において分子の2つの主要部分を縮合させることを含んでおらず、それぞれの方法が欠点を有する。例えば、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリン(WO98/30560における実施例19に記載の化合物)は、下記のスキームに従って製造される。
【００１０】
【化４】
WO98/30560に記載の経路は、トリブチルスタニルピリジンをヨウ化銅及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと組合わせて使用する、という欠点を有する。この経路の1つの問題は、トリブチルスタニルピリジンを入手するのにコストがかかるという点である。この化合物は有毒であり、作業者の安全性と環境に関して問題がある。使用後、有機スズ化合物が環境に悪影響を及ぼすために、消費された反応物を処分しなければならないが、これが困難で且つ処理にコストがかかる。従来技術の方法がもつさらなる問題点は、収斂性(convergency)に欠けていることである。開示されている方法にてキナゾリン化合物を得るには多くの合成工程が必要とされ、それぞれの合成工程が収率の低下を招き、また競争副反応を引き起こす可能性が高くなる。したがって従来の反応経路は、生成物を精製するための操作が必要であり、最適の収率をもたらさないことがある。
【００１２】
WO98/30560に記載の方法がもつさらなる問題点は、反応の進行時に反応器中に大きめの丸石状の凝集物が形成されるという点である。これら凝集物の正体は明らかでないが、反応操作時に使用する種々の無機添加物(例えば、塩化リチウムやヨウ化銅)から誘導された無機物質で形成されているものと考えられる。この方法においては、丸石状の凝集物が反応器に亀裂を引き起こすことがあり、反応媒体の漏れ、及び火災や被毒の危険性を生じる。少なくとも、反応によって反応器の内部に引掻き傷が生じ、したがって反応器の消耗が早くなったり、混合物中の熱放散が悪化したり、あるいはブロッキングを起こしたりする。
【００１３】
最近、2-アミノキナゾリンの合成に対して、ナトリウムメトキシドのジオキサン溶液を使用することが報告されている(van Muijlwijk-Koezenらによる“J Med Chem, 2000, vol43(11), p2227-2238”の、特に化合物4kの製造を参照)。
【００１４】
【化５】
しかしながら、反応は還流状態にて行われており、得られる収率はわずか34%である。
本発明の目的は、キナゾリン誘導体を製造するための、従来の方法がもつ問題点を解消した合成操作的に効率的な方法を提供することにある。本発明の他の目的は、収斂性(すなわち、合成上のフラグメントを結びつけること)を最大にした方法を提供することにある。したがって本発明の目的は、現行の経路に比較して改良された収率をもたらす、最も重要な式(I)の化合物を得る経路を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、有害性であることから有機スズ化合物の使用を避けることにある。本発明のさらに他の目的は、必要とされる合成工程の数をできるだけ少なくし、そして競争反応の問題、及び/又は有害物質の処置を避ける方法を提供することにある。さらに、可能である場合は、反応混合物の加熱を避けるのが望ましい。
【００１６】
上記目的の一部又は全部を満たす、最も重要な前記式(I)のキナゾリン誘導体への改良された経路を我々は見出した。
本発明によれば、式(A)
【００１７】
【化６】
〔式中、
R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；
R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；
R3は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であって、このとき前記複素環が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、及びCF3から選択される1以上の基で置換されていてもよく；
R4は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R7とR8は、独立的にH又はC1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であってよく；そして
bは0、1、2、又は3である〕で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物の製造法が提供され、
このとき前記製造法は、式(B)
【００１９】
【化７】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)で示される化合物と式(C)
【００２１】
【化８】
〔式中、R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、又は７員のN含有複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R7、R8、及びbは、前記にて定義した通りである〕で示される化合物とを縮合させること；及び
必要に応じて、得られる式(A)の化合物を医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物に転化させること、又は得られる塩もしくは溶媒和物を式(A)の化合物に転化させること；
を含む。
【００２３】
R1はメトキシであるのが好ましい。
R2はメトキシであるのが好ましい。
R3は芳香環であるのが好ましい。R3は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、又はオキサゾリルであるのがさらに好ましい。R3は、2-ピリジル又は2-ピリミジルであるのがさらに好ましく、2-ピリジルであるのが最も好ましい。
【００２４】
R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環に縮合したN含有飽和６員環であるのが好ましい。R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環系であるのがさらに好ましい。R5とR6は、それらが結合しているN原子と一緒になって、式
【００２５】
【化９】
の基であるのが最も好ましい。
したがって、本発明の製造法は、4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンを製造するのに使用するのが最も好ましい。
【００２７】
反応は、極性非プロトン性溶媒(例えばジメチルスルホキシド)中で行うのが好ましい。
反応は、10〜30℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
反応は、塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基は、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドであるのがさらに好ましい。塩基はナトリウムt-ブトキシド又はナトリウムt-ペントキシドであるのがさらに好ましく、最も好ましいのは後者である。
【００２８】
本発明のさらなる態様においては、式(E)
【００２９】
【化１０】
(式中、R5とR6は前記にて定義した通りである)の化合物もしくは前記化合物の酸付加塩とBrCNとをアミン塩基の存在下で反応させることを含む、上記式(C)の化合物の製造法が提供される。
【００３１】
塩基は、トリ-C1-8アルキルアミン、C3-8シクロアルキルアミン、又は複素環式アミンであるのが好ましい。塩基はN,N-ジイソプロピルエチルアミンであるのが最も好ましい。
本発明はさらに、式(F)
【００３２】
【化１１】
(式中、R5とR6は請求項1にて定義している通りである)の化合物と塩化メタンスルホニルとをピリジンの存在下で反応させることを含む、上記式(C)の化合物の別の製造法を提供する。実施例3A(a)に示すように、式(F)の化合物は、水中にて式(E)の化合物とシアン酸ナトリウムとを反応させることによって製造することができる。式(E)の化合物は、公知の物質であるか、あるいは公知の方法によって製造することができる。
【００３４】
式(C)の化合物を製造するための上記2つの方法は、N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドを製造するのに使用するのが好ましい。
本発明の他の態様においては、式(B)
【００３５】
【化１２】
(式中、R1〜R3は前記にて定義した通りである)の化合物の製造法が提供され、このとき前記製造法は、式(D)
【００３７】
【化１３】
(式中、R1とR2は前記にて定義した通りであり；R9は離脱基である)の化合物とピリジルボロネートとを反応させることを含む。
R9はヨウ素であるのが好ましい。
【００３９】
ピリジン誘導体は2-ピリジルボロネートであるのが好ましい。
この製造法は、6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルを製造するのに使用するのが最も好ましい。
【００４０】
反応は、極性非プロトン性溶媒中で行うのが好ましい。極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン又は酢酸イソプロピルであるのがさらに好ましい。
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルを形成させるためのカップリング反応は、室温より高い温度で行うのが好ましい。この反応は、触媒の存在下で行うのが好ましい。触媒はパラジウム(0)触媒であるのがさらに好ましい。触媒は、その場還元によって酢酸パラジウム(II)から誘導するのが最も好ましい。このカップリング反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。この塩基は、アルカリ金属炭酸塩であるのが好ましく、炭酸カリウムであるのがさらに好ましい。
【００４１】
ピリジルボロネートは、ブロモピリジンとトリイソプロピルボレートとを室温以下の温度で反応させることによって製造することができる。この反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基はアルキルリチウム試剤であるのが好ましい。n-ブチルリチウムが好ましいアルキルリチウム試剤である。
【００４２】
式(D)の化合物は、実施例1に示すように、公知の化合物又は容易に合成できる化合物から公知の方法を使用して製造することができる。
本発明はさらに、上記式(B)の化合物及び上記式(C)の化合物を提供する。
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例においては下記のような略語を使用している。
DMSO = ジメチルスルホキシド
DCM = ジクロロメタン
Et = エチル
EtOAc = 酢酸エチル
K2EDTA = エチレンジアミン四酢酸，二カリウム塩
nBuLi = n-ブチルリチウム
OAc = アセテート
THF = テトラヒドロフラン
(実施例1)
6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリルの製造
【００４４】
【化１４】
反応容器中において、室温にて6-ニトロ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(WO98/30560の実施例1(d)を参照, 10kg)をエタノール(60リットル)中に混合して懸濁液とし、これに亜ジチオン酸ナトリウム(工業銘柄物質15.6kg)の水(67.5リットル)溶液を、温度を35℃未満に保持しつつ45分で加えた。滴下容器を水(10リットル)で洗浄した。本混合物を約90分にわたって加熱(約85℃)還流し、次いで温度を65℃に調整した。6Mの塩酸(12.5リットル)を10分で加え、得られた混合物を65℃で約5時間攪拌してから、室温に冷却した。40%水酸化ナトリウム(2リットル)を使用してpHを7〜8の範囲に調整し、得られた混合物を3時間放置し、濾過し、水(50リットル)で洗浄した。水分を含んだケークを、室温にて一晩にわたって水(90リットル)中にスラリー状にし、濾過し、水(100リットル)で洗浄し、減圧乾燥して8.35kg(92%)の表記化合物を得た。
【００４６】
(実施例2)
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルの製造
(a) 2- ピリジルボロネートの製造
【００４７】
【化１５】
2-ブロモピリジン(150g, 0.95モル)とトリイソプロピルボレート(218ml, 0.95モル)をTHF中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、−25℃に冷却した。n-BuLiの2.5Mヘキサン溶液(378ml, 0.95モル)を、温度が−24℃を越えないような速度で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に自然加温し、この温度で18時間攪拌した。この後、反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、フィルターパッドが完全に乾燥する前に処理完了とした。THFで湿潤したボロネートの一部を次の反応において使用した。1H-NMRによるTHF湿潤ボロネートの分析は、ピリジンH：イソプロピルHの比が1：3.75であること、そして当該物質が54重量%の溶媒を含有していることを示した。
【００４９】
(b) 6- アミノ -3,4- ジメトキシ -2-(2- ピリジル ) ベンゾニトリルの製造
【００５０】
【化１６】
窒素雰囲気下にて無水THF(1000ml)に、6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(実施例1を参照, 50.0g, 164ミリモル)、Pd(OAc)2(1.85g, 8.22ミリモル)、PPh3(トリフェニルホスフィン, 4.31g, 16.4ミリモル)、THF湿潤ボロネート(工程(a)から, 286g, 493ミリモル)、CuI(12.5g, 65ミリモル)、及びK2CO3(45.5g, 328ミリモル)を加えた。反応混合物を還流状態にて16時間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水(1000ml)を加えた。次いで、混合物をアルボセル(Arbocel)(商標)濾過助剤パッドを通して濾過し、パッドをTHF(500ml)で洗浄した。次いで濾液をCH2Cl2(1000ml)で抽出した。水性相をCH2Cl2(500ml)で逆抽出し、CH2Cl2抽出物を合わせて、減圧にて溶媒を蒸発除去して粗生成物を暗褐色固体として得た。EtOAc(250ml)から再結晶して、37.6g(87%)の表記化合物をベージュ色固体として得た。
【００５２】
(実施例2A)
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルの別経路による製造
(a) N- フェニルジエタノールアミンピリジルボロネートの製造
【００５３】
【化１７】
2-ブロモピリジン(843g, 5.33モル)とトリイソプロピルボレート(1.20kg, 6.40モル)をTHF(6.74リットル)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下にて攪拌し、−75℃に冷却した。n-BuLiの1.6Mヘキサン溶液(4.00l, 6.40モル)を、温度が−67℃を越えないような速度で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に自然加温し、この温度で16時間攪拌した。この後、N-フェニルジエタノールアミン(966g, 5.33モル)のTHF(966ml)溶液を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去し、ヘッド温度が76℃になるまでイソプロパノールで置き換えた(このプロセス中、11.3リットルを留去し、8.4リットルのイソプロパノールを加えた)。本混合物を室温に冷却し、この温度で12時間攪拌した。混合物を濾過し、イソプロパノール(1.7リットル)で洗浄し、減圧にて40℃で一晩乾燥して1605gのサブタイトル化合物を得た。1H-NMRでの分析によれば、ピリジン：N-フェニルジエタノールアミン(又はリチウムアルコキシド)：イソプロピルの比が1：1.25：1.55であった。
【００５５】
(b) 6- アミノ -3,4- ジメトキシ -2-(2- ピリジル ) ベンゾニトリルの製造
【００５６】
【化１８】
6-アミノ-2-ヨード-3,4-ジメトキシベンゾニトリル(実施例1を参照, 100g, 0.33モル)を、窒素雰囲気下にて20℃で酢酸イソプロピル(1.4リットル)中に懸濁させた。この懸濁液に酢酸パラジウム(3.69g, 16ミリモル)を加え、次いでトリフェニルホスフィン(17.25g, 66ミリモル)、N-フェニルジエタノールアミンピリジルボロネート(前述のように製造したバッチを263.4g)、ヨウ化銅(25.05g, 0.13モル)、そして炭酸カリウム(90.9g, 0.66モル)を加え、この懸濁液を8時間加熱還流した。懸濁液を70℃に冷却し、この温度で一晩保持した。懸濁液を45℃に冷却し、テトラヒドロフラン(1リットル)を加え、懸濁液を45℃にて1時間攪拌した。この後にアルボセル濾過助剤を加え、アルボセル濾過助剤を通して本混合物を濾過した。濾過助剤パッドをテトラヒドロフラン(2×200ml)と酢酸イソプロピル(200ml)で洗浄した。得られた溶液を、K2EDTAの5%水溶液と飽和ブラインとの1：1混合物(800ml)で2回洗浄し、次いで水と飽和ブラインとの1：1混合物(800ml)で洗浄した。有機相から溶媒を留去し、酢酸イソプロピルで置き換えて、最終的に500mlの酢酸イソプロピルが残留するようにし、これを一晩放置して室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過して淡褐色固体を得、これを減圧にて45℃で一晩乾燥して59.6g(71%)のタイトル化合物を得た。
【００５８】
(実施例3)
N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドの製造
【００５９】
【化１９】
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドヘミサルフェート(WO98/30560における実施例19(b)の化合物の場合と類似の方法で製造、但し最終工程において塩酸の代わりに硫酸を使用；240g, 0.88モル)を0℃にてアセトニトリル(2400ml)中に混合して得たスラリーを攪拌し、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(326ml, 1.88ミリモル)を加えた。臭化シアン(99.2g, 0.94モル)を、温度を10℃未満に保持しつつ20分で加えた。得られたスラリーを20℃に自然加温し、この温度で18時間攪拌した。この後、水(2400ml)を加え、得られた混合物をCH2Cl2(2×2500ml)で抽出した。有機相を合わせて水(2000ml)で洗浄し、溶媒を蒸発除去して乾燥した。得られた固体を再びCH2Cl2(360ml)中でスラリー状にし、濾過により固体を採集して158g(72%)のタイトル化合物を得た。
【００６１】
(実施例3A)
N-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドの別経路による製造
(a) N-(2- カルボキサミド -1,2,3,4- テトラヒドロ -5- イソキノリル ) メタンスルホンアミドの製造
【００６２】
【化２０】
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド塩酸塩(WO98/30560の実施例19(b)を参照, 50g, 190ミリモル)を、窒素雰囲気下にて20℃で水(250ml)中に懸濁させた。シアン酸ナトリウム(16.1g, 247ミリモル)の水(250ml)溶液を5分で徐々に加え、混合物を室温で18時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して白色固体を得、これを45℃にて一晩減圧乾燥して45.0g(88%)のサブタイトル化合物を得た。
【００６４】
(b) N-(2- シアノ -1,2,3,4- テトラヒドロ -5- イソキノリル ) メタンスルホンアミドの製造
【００６５】
【化２１】
N-(2-カルボキサミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(工程(a)から, 10.0g, 37.1モル)を、窒素雰囲気下にて20℃でアセトニトリル(100ml)中に懸濁した。この懸濁液に塩化メタンスルホニル(6.38g, 55.6ミリモル)とピリジン(7.34g, 92.8ミリモル)を加えた。反応混合物を攪拌して溶液とし、次いで50℃に加熱し、この温度で4時間保持した。本溶液を室温に冷却し、一晩攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、水(60ml)で置き換えた。得られた懸濁液を3時間攪拌し、次いで濾過して白色固体を得た。この固体をアセトニトリル(50ml)中に懸濁し、20℃で3時間攪拌した。懸濁液を濾過して白色固体を得、これを45℃にて一晩減圧乾燥して7.4g(79%)のタイトル化合物を得た。
【００６７】
(実施例4)
4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリン
【００６８】
【化２２】
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリル(実施例2又は2Aを参照, 7g, 27ミリモル)とN-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(実施例3又は3Aを参照, 9g, 36ミリモル)を室温にてDMSO(21ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、この溶液に、温度を30℃未満に保持しつつ、ナトリウムt-ペントキシド(9.5g, 92ミリモル)を少量ずつ20分で加えた。得られたスラリーを2時間攪拌した。この後、氷水(35ml)を１時間で加え、次いで酢酸エチル(35ml)を加えてから、2Mの塩酸(20ml)を使用して、二相混合物のpHを8.0に減少させた。水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機相を合わせて飽和NaCl溶液(2×30ml)で洗浄し、容量を減少させてから3時間攪拌した。この後、得られたスラリーを濾過して10.2g(74%)のタイトル化合物を得た。
【００７０】
(実施例4A)
4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンの別経路による製造
【００７１】
【化２３】
6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリル(実施例2又は2Aを参照, 50g, 196ミリモル)とN-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミド(実施例3又は3Aを参照, 63g, 251ミリモル)を室温にてDMSO(300ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、この溶液に、温度を30℃未満に保持しつつ、ナトリウムt-ペントキシド(64.2g, 582ミリモル)を少量ずつ120分で加えた。得られたスラリーを2時間攪拌した。この後、水(500ml)を5分で加え、次いで酢酸イソプロピル(150ml)を加えた。水性相を採取し、酢酸エチル(500ml)で分配してから、12Mの塩酸を使用して二相混合物のpHを7.0〜8.0の範囲に減少させた。水性相を酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた有機相の容積を減少させ、アセトニトリルで置き換えて最終容積を500mlとし、13時間攪拌した。この後、得られたスラリーを濾過して105gの粗生成物を得た。次いでこれをアセトニトリル(525ml)中に懸濁し、1時間加熱還流し、室温に冷却し、13時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して87g(87%)のタイトル化合物を得た。
【００７３】
上記実施例による4-アミノ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル)-6,7-ジメトキシ-5-(2-ピリジル)キナゾリンの製造を下記のスキームにて示す。このスキームにはさらに、各工程に対する実施例番号と、関連した化合物を含めた一般式とが示されている。
【００７４】
【化２４】
Claims (25)
- 式(A)
R1は、1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシであり；
R2は、H又は1以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり；
R3は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であって、このとき前記複素環が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、及びCF3から選択される1以上の基で置換されていてもよく；
R4は、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の複素環であって、前記複素環が、ベンゼン環又はN、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環に縮合していてもよく、このときこの環系が、全体として、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、CONR7R8、SO2NR7R8、(CH2)bNR7R8、及びNHSO2(C1-4アルキル)から独立的に選択される1以上の基で置換されていてもよく、Sが前記環系の構成員であるとき、Sは1又は2の酸素原子で置換されてもよく；
R7とR8は、独立的にH又はC1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているN原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される少なくとも1のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の複素環であってよく；そして
bは0、1、2、又は3である〕で示される化合物、又は前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
式(B)
R7、R8、及びbは、前記にて定義した通りである〕で示される化合物とを縮合させる工程；及び
必要に応じて、得られる式(A)の化合物を医薬として許容されうる塩もしくは溶媒和物に転化させる工程、又は得られる塩もしくは溶媒和物を式(A)の化合物に転化させる工程；
を含む前記製造法。 - R1がメトキシである、請求項1記載の製造法。
- R2がメトキシである、請求項1又は2に記載の製造法。
- R3が芳香環である、請求項1、2、又は3のいずれか一項に記載の製造法。
- R3が2-ピリジルである、請求項4記載の製造法。
- R5とR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環に縮合した窒素含有飽和６員環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造法。
- R5とR6が、それらが結合している窒素と一緒になって式
- 反応を極性非プロトン性溶媒中で行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造法。
- 反応を10〜30℃の範囲の温度で行う、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造法。
- 反応を塩基の存在下で行う、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造法。
- 塩基がアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドである、請求項10記載の製造法。
- 塩基がナトリウムt-ペントキシドである、請求項11記載の製造法。
- 式(E)
- アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項13記載の製造法。
- 式(F)
- 生成物がN-(2-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル)メタンスルホンアミドである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の製造法。
- 式(B)
- R9がヨウ素である、請求項17記載の製造法。
- ピリジン誘導体が2-ピリジルボロネートである、請求項17又は請求項18に記載の製造法。
- 反応を極性非プロトン性溶媒中にて行う、請求項17〜19のいずれか一項に記載の製造法。
- 極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項20記載の製造法。
- 反応をパラジウム(0)触媒の存在下にて行う、請求項17〜21のいずれか一項に記載の製造法。
- 生成物が6-アミノ-3,4-ジメトキシ-2-(2-ピリジル)ベンゾニトリルである、請求項17〜22のいずれか一項に記載の製造法。
- 請求項1に記載の式(B)の化合物。
- 請求項1に記載の式(C)の化合物。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2015500235A (ja) * | 2011-11-30 | 2015-01-05 | ビカム ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド | オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法 |
Families Citing this family (10)
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Cited By (1)
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