KR20040019097A - 퀴나졸린의 제조 방법 - Google Patents

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KR20040019097A
KR20040019097A KR10-2004-7001513A KR20047001513A KR20040019097A KR 20040019097 A KR20040019097 A KR 20040019097A KR 20047001513 A KR20047001513 A KR 20047001513A KR 20040019097 A KR20040019097 A KR 20040019097A
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리 테렌스 볼튼
로버트 제임스 크룩
알랜 존 페트만
로버트 왈튼
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 축합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 식 중,
R1은 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-4알콕시를 나타내고; R2는 H, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-6알콕시를 나타내고; R3은 임의로치환되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R4는 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합되며, 전체가 임의로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N-함유 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리는 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합되며, 전체로서 상기 고리계는 임의로 치환된다.

Description

퀴나졸린의 제조 방법 {Process for the Production of Quinazolines}
국제 특허 출원 WO 98/30560호에는 양성 전립선 과다형성증의 치료에 사용되는 것으로 밝혀진 하기 화학식 I의 다수의 치환 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-4알콕시를 나타내고;
R2는 H 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-6알콕시 나타내고;
R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 할로겐, C1-4알콕시, C1-6알킬 및 CF3로부터 선택되는 1종 이상의 기로 임의 치환되는 5원-또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R4는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리을 나타내며, 상기 고리는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 전체로서 상기 고리계는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9및 NHS02(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기로 임의 치환되며, S가 고리계의 일부일 때, 고리계는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있고;
b는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
X는 CH 또는 N을 나타내며;
L은 존재하지 않거나, 또는 하기 화학식 Ia의 시클릭 기를 나타내거나,
<화학식 Ia>
{여기서 N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A는 존재하지 않거나 또는 CO 또는 SO2를 나타내고;
Z는 CH 또는 N을 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내며, 추가로, Z가 CH를 나타내는 경우에는 m은 0을 나타낼 수 있고; n은 1, 2 또는 3 나타내나 단, m과 n의 합은 2, 3, 4 또는 5임}
하기 화학식 Ib의 쇄를 나타낸다.
<화학식 Ib>
{여기서 N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A' 및 Z'은 각각 상기 A 및 Z와 동일한 의미를 가지며;
R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내며, 추가로 Z'이 CH를 나타내는 경우에는 p는 0을 나타낼 수 있음}
X가 N을 나타내고, L이 존재하지 않는 화학식 I의 화합물이 특히 흥미롭다. 이러한 화합물 중에서도 4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린이 특별히 흥미롭다.
WO 98/30560호에 따르면, 화학식 I의 화합물은 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 방법 중 어느것도 퀴나졸린 고리가 형성되는 수렴성 합성에서 분자의 주요 2 부분의 축합을 포함하지 않으며, 각 방법들은 단점을 갖는다. 예를 들어, 4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린 (WO 98/30560호의 실시예 19의 화합물)은 하기 반응식에 따라 제조된다.
WO 98/30560호에서 개시된 방법은 요오드화구리 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 함께 트리부틸 스탄닐 피리딘을 사용하는 단점을 갖는다. 이 방법에서 한가지 문제는 트리부틸 스탄닐 피리딘이 구입하기에 고가라는 점이다. 화합물에는 독성이 있어, 작업자의 안전 및 환경에 관한 문제가 나타난다. 사용 후에, 사용된 반응물은 유기 주석계 화합물이 주변에 미치는 부작용으로 인해 처리에 있어 어렵고 비용이 많이 든다. 선행 기술 방법의 또 다른 문제는 수렴의 부족이다. 개시된 방법에서는 퀴나졸린 화합물의 제조에 다수의 합성 단계가 요구되며, 각각의 합성 단계는 수율 감소와 경쟁적인 부반응의 가능성 증가 둘다를 초래한다. 따라서 통상의 과정에서 생성물을 정제하는 수고가 요구되어, 최적의 수율을 제공하지 못할 수 있다.
WO 98/30560호의 선행 기술 방법의 또 다른 문제는 반응 동안 반응기 안에서 큰 자갈모양의 응집물이 형성된다는 것이다. 이러한 응집물의 종류는 확실하지는 않으나 염화리튬 및 요오드화구리와 같이 반응동안 사용된 다양한 무기 첨가제로부터 유도된 무기 물질이 형성된 것으로 여겨진다. 이 과정에서는 자갈 모양의 응집물이 반응기에 흠집을 내어 반응 매질을 누출시키는 위험 또는 화기 또는 중독의 위험이 존재한다. 적어도 이 반응에서는 반응 용기의 내부에 긁힘을 유도해 용기의 미완성 외막, 혼합물에서 낮은 열 손실 또는 차단을 초래하는 문제가 존재한다.
최근 2-아미노퀴나졸린의 합성에서 디옥산 중 나트륨 메톡시드의 사용이 보고되었다 (문헌 [van Muijlwijk-Koezen et al, J Med Chem, 2000, vol 43 (11), p2227-2238, 특히 화합물 4k의 제조] 참조).
그러나, 이 반응은 환류에서 수행되었으며, 단지 34%의 수율을 얻었다.
본 발명의 목적은 선행 기술 방법의 문제점을 피하는 합성적으로 효율적인 퀴나졸린 유도체의 제조 과정을 제공하는 것이다. 또한, 수렴(즉, 합성 단편의 결합)을 최대화하는 방법을 제공하는 것이 목적이다. 따라서 통상의 과정과 비교하여 향상된 수율을 제공하는, 가장 관심이 되는 화학식 I의 화합물로의 과정을 제공하는 것이 목적이다. 본 발명의 또 다른 목적은 유리 주석계 화합물의 유해성 때문에 유기 주석계 화합물의 사용을 피하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 필요한 합성 단계의 수를 최소화하고, 경쟁 반응의 문제 및(또는) 위험 물질의 처리를 피하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 반응 혼합물의 가열을 가능한 피하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적의 일부분 또는 전체를 충족시키는, 가장 관심이 되는 상기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체로의 향상된 경로를 밝혀내었다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 축합하는 단계를 포함하고, 필요에 따라 또는 바람직한 경우, 생성된 하기 화학식 A의 화합물을 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 전환시키거나, 또는 생성된 염 또는 용매화물을 화학식 A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다.
상기 식 중,
R1은 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-4알콕시를 나타내고;
R2는 H, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-6알콕시를 나타내고;
R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 CF3로부터 선택되는 1종 이상의 기로 임의 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R4는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 고리는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 전체로서 상기 고리계는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8및 NHS02(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기로 임의 치환되며, S가 고리계의 일부일 때, 고리계는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 N-함유 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 고리는 벤젠 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 전체로서 상기 고리계는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8및 NHS02(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기로 임의 치환되며, S가 고리계의 일부일 때, 고리계는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있고;
b는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
R1은 메톡시를 나타내는 것이 바람직하다.
R2는 메톡시를 나타내는 것이 바람직하다.
R3은 방향족 고리를 나타내는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 R3은 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐 또는 옥사졸릴을 나타낸다. 더욱 바람직하게는 R3은 2-피리딜 또는 2-피리미딜을 나타내며, 가장 바람직하게는 2-피리딜을 나타낸다.
바람직하게는, R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 임의로 치환되는 벤젠 또는 피리딘 고리와 융합된 포화된 N-함유 6-원 고리를 나타낸다. 더 바람직하게는 R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 임의로 치환되는 테트라히드로이소퀴놀린 고리계를 나타낸다. 가장 바람직하게, R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 하기 화학식의 기를 나타낸다.
따라서, 본 방법은 4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 제조에서 가장 바람직하게 사용된다.
바람직하게는 본 반응은 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드에서 수행된다.
바람직하게는 본 반응은 10 내지 30 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
바람직하게는 본 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 더욱 바람직하게는 염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 토금속 알콕시드이다. 더욱 바람직하게는 염기는 나트륨 t-부톡시드 또는 나트륨 t-펜톡시드이고, t-펜톡시드가 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 아민 염기의 존재하에서 하기 화학식 E의 화합물, 또는 그의 산 부가염을 BrCN과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
HNR5R6
상기 식 중,
R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 염기는 트리-C1-8 알킬, C3-8시클로알킬 또는 헤테로시클릭 아민이다. 가장 바람직하게는 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
본 발명은 또한 피리딘의 존재하에 하기 화학식 I의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물의 다른 제조 방법을 제공한다.
상기 식 중, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 F의 화합물은 실시예 3A(a)에 도시된 것과 같이 물 중에서 나트륨 시아네이트와의 반응에 의해 화학식 E의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 E의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 C의 화합물의 상기 2 가지 제조 방법은 N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드를 제조하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 일면에서, 하기 화학식 D의 화합물과 피리딜 보로네이트와의 반응 단계를 포함하는 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 B>
상기 식 중,
R1내지 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R9는 이탈기이다.
R9는 요오드가 바람직하다.
피리딘 유도체는 2-피리딜 보로네이트가 바람직하다.
가장 바람직하게는 본 방법은 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴의 제조에 사용된다.
바람직하게는 본 반응은 비양성자성 극성 용매에서 수행된다. 보다 바람직하게는 비양성자성 극성 용매는 테트라히드로푸란 또는 이소프로필 아세테이트이다.
바람직하게는 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴을 형성하는 커플링 반응은 실온보다 높은 온도에서 수행된다. 바람직하게는 본 반응은 촉매 존재하에 수행된다. 더욱 바람직하게는 촉매는 팔라듐(0) 촉매이다. 가장 바람직하게는 촉매는 동일계에서 환원에 의해 팔라듐(II) 아세테이트로부터 유도된다. 바람직하게는 상기 커플링 반응은 염기 존재하에서 수행된다. 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 더 바람직하게는 탄산칼륨이다.
피리딜 보로네이트는 실온에서 또는 실온 미만에서 트리이소프로필보레이트와 브로모피리딘과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 바람직하게는 염기는 알킬 리튬 시약이다. n-부틸 리튬이 바람직한 알킬 리튬 시약이다.
화학식 D의 화합물은 공지된 화합물, 또는 실시예 1에서 도시된 것과 같은 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바과 같은 화학식 B의 화합물, 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 도시되며, 여기서 다음과 같은 약어들이 사용될 수 있다:
DMSO = 디메틸술폭시드
DCM = 디클로로메탄
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
K2EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산, 이칼륨 염
nBuLi = n-부틸리튬
OAc = 아세테이트
THF = 테트라히드로푸란
본 발명은 치료에 유용한 퀴나졸린 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 상기 화합물은 양성 전립선 과다형성증의 치료에 유용하다.
<실시예 1>
6-아미노-2-요오도-3,4-디메톡시벤조니트릴의 제조
반응기 용기에서, 에탄올 (60 ℓ) 중 6-니트로-2-요오도-3,4-디메톡시벤조니트릴 (WO 98/30560호의 실시예 1(d) 참조, 10 kg)의 현탁액을 실온에서 물 (67.5 ℓ) 중 나트륨 디티오나이트 (기술 등급 물질 15.6 kg) 용액으로 45 분에 걸쳐 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 충전하였다. 첨가 용기를 물 (10 ℓ)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 환류 상태 (약 85 ℃)로 약 90 분 동안 가온한 다음 온도를 65 ℃로 조절하였다. 6 M의 수성 염산 (12.5 ℓ) 용액을 약 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 5 시간 동안 65 ℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각하였다. pH는 40% 수산화나트륨 (2 ℓ)을 이용하여 7 내지 8의 범위로 조절하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 (50 ℓ)로 세척하였다. 습윤한 케이크를 물 (90 ℓ)에서 밤새 실온으로 슬러리화하고, 여과하고, 물 (100 ℓ)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 8.35 kg (92%)를 제조하였다.
<실시예 2>
6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴의 제조
(a) 2-피리틸 보로네이트의 제조
질소 하에서, THF 중 2-브로모피리딘 (150 g, 0.95 mol) 및 트리이소프로필보레이트 (218 ml, 0.95 mol)의 교반 용액을 -25 ℃로 냉각시켰다. 헥산 (378 ml, 0.95 mol) 중 n-BuLi의 2.5 M 용액을 온도가 -24 ℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 반응을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 여과 패드가 완전히 건조되기 전에 과정이 완료되었다고 간주하였다. THF 습윤 보로네이트의 일부를 후속 반응에서 사용하였다.1H NMR에 의한 THF 습윤 보로네이트의 분석에서 피리미딘 H: 이소프로필 메틴 H의 비가 1:3.75이고, 상기 물질이 용매 54% w/w를 함유하는 것으로 나타났다.
(b) 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴의 제조
질소 하에서, 무수 THF (1000 ml)에 6-아미노-2-요오도-3,4-디메톡시벤조니트릴 (실시예 1 참조, 50.0 g, 164 mmol), Pd(OAc)2(1.85 g, 8.22 mmol), PPh3(트리페닐포스핀, 4.31 g, 16.4 mmol), THF 습윤 보로네이트 [단계 (a)로부터, 286 g, 493 mmol], CuI (12.5 g, 65 mmol) 및 K2C03(45.5 g, 328 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 상태로 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (1000 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 아르보셀(Arbocel; 등록 상표) 여과 보조 패드를 통해 여과하고, 패드를 THF (500 ml)로 세척하였다. 그 다음, 여액을 CH2Cl2(1000 ml)로 추출하였다. 수성상을 CH2Cl2(500 ml)로 역추출하고, 모아진 CH2Cl2추출물을 진공에서 증발시켜 조생성물을 진갈색 고형물로 수득하였다. EtOAc (250 ml)의 재결정으로 표제 화합물 37.6 g (87%)을 베이지색 고형물로 수득하였다.
<실시예 2A>
6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴로의 별법
(a) N-페닐디에탄올아민 피리딜 보로네이트의 제조법
질소 하에서, THF (6.74 ℓ) 중 2-브로모피리딘 (843 g, 5.33 mol) 및 트리이소프로필보레이트 (1.20 kg, 6.40 mol)의 교반 용액을 -75 ℃까지 냉각하였다. 헥산 (4.00 ℓ, 6.40 mol) 중 1.6 M의 n-BuLi 용액을 첨가하고 온도가 -67 ℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 반응을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후에, THF (966 ml) 중 N-페닐디에탄올아민 (966 g, 5.33 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 용매를 증류하고, 최고 온도가 76 ℃가 될 때까지 이소프로판올로 대체하였다 (과정 동안 11.3 ℓ를 증류하고, 8.41 ℓ를 첨가함). 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 이소프로판올 (1.7 ℓ)로 세척하고, 40 ℃에서 밤새 진공으로 건조하여 표제 화합물 1605 g을 얻었다. H1NMR에 의한 분석에서 피리딘 : N-페닐디에탄올아민 (또는 리튬 알콕시드) : 이소프로필의 비가 1: 1.25: 1.55인 것으로 나타났다.
(b) 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴의 제조
질소 하에서, 20 ℃에서 6-아미노-2-요오도-3,4-디메톡시벤조니트릴 (실시예 1 참조, 100 g, 0.33 mol)을 이소프로필 아세테이트 (1.4 ℓ) 중에 현탁하였다. 현탁액에 팔라듐 아세테이트 (3.69 g, 16 mmol)를 충전하고, 트리페닐포스핀 (17.25 g, 66 mmol), N-페닐디에탄올아민 피리딜 보로네이트 (상기한 바와 같이 제조된 배치 263.4 g), 요오드화구리 (25.05 g, 0.13 mol)로 충전한 다음, 탄산 칼륨 (90.9 g, 0.66 mol)을 충전하고, 현탁액을 8 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 현탁액을 70 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 밤새 유지하였다. 현탁액을 45 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (1 ℓ)을 첨가하고, 현탁액을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에 아르보셀(등록 상표) 여과 보조제를 첨가하고, 혼합물을 아르보셀(등록 상표) 여과 보조제에 통과시켰다. 패드를 테트라히드로푸란 (2 x 200 ml) 및 이소프로필 아세테이트 (200 ml)로 세척하였다. 생성된 용액은 5% 수성 K2EDTA 및 포화 염수 (800 ml)의 1:1 혼합물로 2회 세척하고, 그 다음 물 및 포화 염수 (800 ml)의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기상을 증류하고 이소프로필 아세테이트로 대체하여 이소프로필 아세테이트의 최종 부피가 500 ml가 되게 하고 이를 실온으로 냉각되도록 밤새 두었다. 생성된 현탁액을 여과하여 밝은 갈색 고형물을 얻고, 이를 45 ℃에서 밤새 진공으로 건조하여 표제 화합물 59.6 g (71%)을 수득하였다.
<실시예 3>
N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드의 제조
0 ℃에서 아세토니트릴 (2400 ml) 중 N-(1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드 헤미술페이드 (WO 98/30560호의 실시예 19(b)의 화합물과 유사하게 제조되었으나 최종 단계에서 염산 대신에 황산을 이용하였음; 240 g, 0.88 mol)의 교반 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민 (326 ml, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 시아노겐 브로마이드 (99.2 g, 0.94 mol)를 20 분에 걸쳐 첨가하고, 온도를10 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 슬러리를 20 ℃로 가온하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에 물 (2400 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2 x 2500 ml)로 추출하였다. 모아진 유기상을 물 (2000 ml)로 세척하고 증발건조시켰다. 생성된 고형물을 CH2Cl2(360 ml)에서 재슬러리화하고, 여과에 의해 고형물을 수집하여 표제 화합물 158 g (72%)을 수득하였다.
<실시예 3A>
N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드로의 별법
(a) N-(2-카르복스아미드-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄-술폰아미드의 제조
질소 하에서, N-(1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (WO 98/30560호의 실시예 19 (b) 참조. 50 g, 190 mmol)를 20 ℃에서 물 (250 ml) 중에 현탁하였다. 물 (250 ml) 중 나트륨 시아네이트 용액을 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 그 다음 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고형물을 얻고 이를 45 ℃에서 밤새 진공으로 건조하여 표제 화합물 45.0 g (88%)을 수득하였다.
(b) N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드의 제조
질소 하에서, N-(2-카르복스아미드-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드 [단계 (a)로부터, 10.0 g, 37.1 mol]를 20 ℃에서 아세토니트릴 (100 ml) 중에 현탁시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (6.38 g, 55.6 mmol) 및 피리딘 (7.34 g, 92.8 mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 교반하여 용액을 형성하고 그 다음 50 ℃로 가열하고 4 시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 물 (60 ml)로 대체하였다. 생성된 현탁액을 3 시간 동안 교반하고 그 다음 여과하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 아세토니트릴 (50 ml) 중에 현탁하고 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 백색 고형물을 얻고, 이를 45 ℃에서 밤새 진공으로 건조하여 표제 화합물 7.4 g (79%)을 수득하였다.
<실시예 4>
4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
실온에서 DMSO (21 ml) 중 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴 (실시예 2 또는 2A 참조. 7 g, 27 mmol) 및 N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드 (실시예 3 또는 3A 참조. 9 g, 36 mmol)의 교반 용액에 나트륨-t-펜톡시드 (9.5 g, 92 mmol)을 20 분에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 30 ℃미만의 온도를 유지하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 2 시간 동안 교반하였다. 이후에 빙수 (35 ml)를 1 분에 걸쳐 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (35 ml)를 첨가하고, 2 M의 수성 HCl (20 ml)로 이상 혼합물의 pH를 8.0으로 감소시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 모아진 유기물을 NaCl 포화 용액 (2 x 30 ml)으로 세척하고, 부피를 줄여 3 시간 동안 교반하였다. 이후에, 생성된 슬러리를 여과하여 표제 화합물 10.2 g (74%)을 수득하였다.
<실시예 4A>
4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 별법
실온에서 DMSO (300 ml) 중 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴 (실시예 2 또는 2A 참조. 50 g, 196 mmol) 및 N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드 (실시예 3 또는 3A 참조. 63 g, 251 mmol)의 교반 용액에 나트륨-t-펜톡시드 (64.2 g, 582 mmol)를 120 분에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 30 ℃ 미만의 온도를 유지했다. 그 다음, 생성된 슬러리를 2 시간 동안 교반하였다.이후에 물 (500 ml)을 5 분에 걸쳐 첨가한 다음 이소프로필 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 수성상을 수집하고, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 분리한 후에 12 M의 수성 HCl (22 ml)로 이상 혼합물의 pH를 7.0 내지 8.0의 범위로 감소시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 모아진 유기물의 부피를 줄이고, 아세토니트릴로 대체하여 500 ml의 최종 부피를 얻고, 13 시간 동안 교반하였다. 이후에 생성된 슬러리를 여과하여 조생성물 105 g을 수득하였다. 그 다음, 이를 아세토니트릴 (525 ml) 중에 현탁하고, 1 시간 동안 환류 상태로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 13 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 표제 화합물 87 g (87%)을 수득하였다.
상기 실시예에 따른 4-아미노-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2이소퀴놀릴)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린의 제법은 하기 반응식에 도시되어 있으며, 이는 또한 각 단계의 실시예 번호, 및 관련 화합물을 포함하는 화학식을 나타낸다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 축합하는 단계를 포함하고, 필요에 따라 또는 바람직한 경우, 생성된 하기 화학식 A의 화합물을 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 전환시키거나, 또는 생성된 염 또는 용매화물을 화학식 A의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 A>
    <화학식 B>
    <화학식 C>
    상기 식 중,
    R1은 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-4알콕시를 나타내고;
    R2는 H, 또는 1개 이상의 불소 원자로 임의 치환되는 C1-6알콕시를 나타내고;
    R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 CF3로부터 선택되는 1종 이상의 기로 임의 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R4는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 고리는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 전체로서 상기 고리계는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8및 NHS02(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기로 임의 치환되며, S가 고리계의 일부일 때, 고리계는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
    R5및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 N-함유 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 고리는 벤젠 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 전체로서 상기 고리계는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8및 NHS02(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기로 임의 치환되며, S가 고리계의 일부일 때, 고리계는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
    R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있고;
    b는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메톡시를 나타내는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메톡시를 나타내는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 방향족 고리를 나타내는 방법.
  5. 제4항에 있어서, R3이 2-피리딜을 나타내는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환되는 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합된 N-함유 포화 6-원 고리를 나타내는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R5및 R6이 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식의 기를 나타내는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 비양성자성 극성 용매에서 수행되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 10 내지 30 ℃의 온도 범위에서 수행되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 염기 존재하에 수행되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 토금속 알콕시드인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염기가 나트륨 t-펜톡시드인 방법.
  13. 아민 염기의 존재하에서 하기 화학식 E의 화합물 또는 그의 산 부가염을 BrCN과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 E>
    HNR5R6
    상기 식 중, R5및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 아민이 N,N-디이소프로필에틸 아민인 방법.
  15. 피리딘 존재하에서 하기 화학식 F의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 F>
    상기 식 중, R5및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 N-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀릴)메탄술폰아미드인 방법.
  17. 하기 화학식 D의 화합물을 피리딜 보로네이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 B의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 B>
    <화학식 D>
    상기 식 중, R1내지 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고, R9는 이탈기이다.
  18. 제17항에 있어서, R9가 요오드인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 피리딘 유도체가 2-피리딜 보로네이트인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 비양성자성 극성 용매에서 수행되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 팔라듐 (0) 촉매 존재하에 수행되는 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴인 방법.
  24. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 B의 화합물.
  25. 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 C의 화합물.
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