NO328848B1 - Variolinderivater og deres anvendelse som antitumormidler - Google Patents

Variolinderivater og deres anvendelse som antitumormidler Download PDF

Info

Publication number
NO328848B1
NO328848B1 NO20040113A NO20040113A NO328848B1 NO 328848 B1 NO328848 B1 NO 328848B1 NO 20040113 A NO20040113 A NO 20040113A NO 20040113 A NO20040113 A NO 20040113A NO 328848 B1 NO328848 B1 NO 328848B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
solution
hydrogen
nmr
Prior art date
Application number
NO20040113A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040113L (no
Inventor
Carmen Cuevas
Andres Francesch
Ignacio Manzanares
Simon Munt
Modesto Remuinan
Juan Jose Gonzalez
Carlos Del Pozo
Regan James Anderson
Jonathan Charles Morris
Original Assignee
Pharma Mar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar Sa filed Critical Pharma Mar Sa
Publication of NO20040113L publication Critical patent/NO20040113L/no
Publication of NO328848B1 publication Critical patent/NO328848B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører antitumorforbindelser, og særlig nye antitumoranaloger av variolinforbindelser, inkludert variolin B og deoksyvariolin B.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat, anvendelse av variolinforbindelsene for fremstilling av medisin, og fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt.
Oppfinnelsens bakgrunn
Variolinene er en klasse av marine alkaloider isolert fra den sjeldne, vanskelig tilgjengelige antarktiske svamp Kirkpatrickia varialosa, hvor variolin B (1) er et typisk eksempel. Variolinene inneholder alle en kondensert pyrido-[3'.2<1>:4.5]pyrrolo[1.2-c]pyrimidin-kjerne (2), enten med en heterosyklisk, aromatisk ring eller en estergruppe bundet i C5, som i variolin B (1), variolin D (3) og deoksyvariolin B (4).
Variolinene er beskrevet å ha antitumoraktivitet og andre nyttige egenskaper. Den fullstendige struktur til disse og beslektede forbindelser er angitt av N.B. Perry et al., Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992, og G. Trimurtulu et al., Tetrahedron 1994, 50, 3993-4000.
Syntetiske studier mot 2-aminopyrimidin-alkaloidene varioliner og meridianiner er emnet for Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4777-4780. M. Alvarez et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 315-317 beskriver en syntese til deoksyvariolin B ved å starte fra 7-azaindol. Studier mot totalsyntesen av variolinene er beskrevet i Tetrahedron Lett. 2001, 42, 311-313. Den første totalsyntese av variolin B ble beskrevet av R.J. Anderson et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8697-8699. Senere beskrev også P. Molina et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1005-1007 syntesen av variolin B oppnådd ved hjelp av tandem aza-Wittig/karbodiimid-ringslutning.
I WO 0204447 publisert 17. januar 2002, beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av variolin B (1) og deoksyvariolin B (4) fra enkle monoheteroaromatiske utgangsmaterialer, sammen med tilveiebringelsen av nye variolinderivater.
WO 0212240 publisert 14. februar 2002, vedrører derivater av variolin B.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser som er kjennetegnet ved generell formel (5a):
hvori substituentgruppen definert ved Ri, er valgt fra gruppen bestående av OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR' , NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', karboksyalkyl, Ci-Ci2 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe;
hvori substituentgruppen definert ved Xi, X2, R2, R3, R4, R5, R6 og R7, er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', karboksyalkyl, Ci-Ci2 alkyl,
C2-C12 alkenyl, C2-C12 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe;
hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, N02, NH2, CN, halogen, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, CO2CH3, C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe;
hvori parene av grupper Ri og R2 kan være forenet til et kondensert benzenringsystem;
hvori arylgruppen inneholder fra 6 til 18 karbonringatomer;
og
den heteroaromatiske gruppe inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, 0- eller S-atomer.
Egnede halogensubstituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter F, Cl, Br og I.
Alkylgrupper har fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer, og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Metyl, etyl og propyl, inkludert isopropyl, er særlig foretrukne alkylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne alkenyl- og alkynylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere umettede bindinger, og fra 2 til 12 karbonatomer, mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 2 til 6 karbonatomer, ytterligere mer foretrukket 2, 3 eller 4 karbonatomer.
Foretrukne alkoksygrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter grupper som har én eller flere oksygenbindinger og fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer, og mest foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer.
Foretrukne alkyltiogrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere tioeterbindinger og fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Alkyltiogrupper med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer er særlig foretrukket.
Foretrukne alkylsulfinylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfoksidgrupper (SO-grupper) og fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Alkylsulfinylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer er særlig foretrukket.
Foretrukne alkylsulfonylgrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de gruppene som har én eller flere sulfonylgrupper (S02~grupper) og fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 8 karbonatomer, og enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer. Alkylsulfonylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer er særlig foretrukket.
Foretrukne aminoalkylgrupper omfatter de gruppene som har én eller flere primære, sekundære og/eller tertiære amingrupper, og fra 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, enda mer foretrukket 1 til 6 karbonatomer, ytterligere mer foretrukket 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Sekundære og tertiære amingrupper er generelt mer foretrukket enn primære aminrester.
Egnede karboksyalkylgrupper omfatter mono- og dikar-boksysubstituerte alkylgrupper. Karboksygruppene har vanligvis form av COOR<1>, spesielt hvor R' er hydrogen eller alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller metyl.
Egnede heteroaromatiske grupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, 0- eller S-atomer, og omfatter f.eks. kumarinyl inkludert 8-kumarinyl, kinolinyl, inkludert 8-kinolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl og benzotiazol.
Det er foretrukket at de kjente forbindelsene Variolin A, Variolin B, Variolin D, N(3')metyltetrahydrovariolin B og deoksyvariolin B er utelukket fra omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles syntetisk ved å anvende metodikken som er beskrevet i WO 0204447, hvor kjerne-variolinskjelettet er konstruert fra enkle monoheteroaromatiske utgangsmaterialer, basert på den følg-ende retrosyntese.
Avhengig av valget av de monoheteroaromatiske utgangs-materialene (6) og (7) kan metodikken lett utvides til å gi tilgang til et bredt spekter av variolinanaloger som eksempli-fisert her.
WO 0212240 gir også rettledning vedrørende syntesen av variolinforbindelser.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også syntetiske veier til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen .
Antitumoraktiviteter av disse forbindelsene omfatter leukemi, lungekreft, tykktarmskreft, nyrekreft, kreft i livmorhalsen, prostatakreft, eggstokk-kreft, bukspyttkjertelkreft, endotelkreft, brystkreft, sarkom og melanom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for behandling av hvilket som helst pattedyr, særlig et menneske, angrepet av kreft som omfatter å administrere til det angrepne individ en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat derav.
En annen spesielt foretrukken utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater som kan anvendes som antitumormidler, og som inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse eller forbindelser ifølge oppfinnelsen, som fremgangsmåtene for deres fremstilling.
Eksempler på farmasøytiske preparater omfatter hvilket som helst fast stoff (tabletter, piller, kapsler, granulater etc.) eller hvilken som helst væske (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med egnet sammensetning for oral, topisk eller parenteral administrering.
Administrering av forbindelsene eller preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, slik som intravenøs innsprøyting, oralt preparat, intraperitonealt og intravenøst preparat.
Nærmere beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
Ri er fortrinnsvis Ci-C6-alkyl eller halogen; mer foretrukket metyl eller klor. Alternativt danner Ri sammen med R2 en kondensert benzenring. En slik ring kan ha substituenter, OR', mer foretrukket hydroksy eller Ci-C6-alkoksy, mest foretrukket hydroksy eller metoksy.
R2 er fortrinnsvis hydrogen eller halogen; mer foretrukket hydrogen, fluor eller klor. Som nevnt, danner alternativt Ri sammen med R2 en kondensert benzenring.
R3 er fortrinnsvis hydrogen, OR', NR'2 eller halogen; mer foretrukket hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkoksy, beskyttet hydroksy, amino, beskyttet amino eller halogen; mest foretrukket hydrogen, hydroksy, metoksy, benzyloksy, amino,
metoksybenzylamino eller klor.
Det synes som om høyere aktivitet oppnås når R3 er hydrogen, etterfulgt av hydroksy, halogen (klor), metoksy og amino.
R4 er fortrinnsvis hydrogen.
R5 er fortrinnsvis hydrogen.
R6 er fortrinnsvis hydrogen.
R7 er fortrinnsvis hydrogen.
Xi er fortrinnsvis hydrogen, alkyl, OR', NR'2/ SR', SOR', S02R', karboksyalkyl eller aralkyl; mer foretrukket hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, beskyttet amino, tioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller dikarboksyalkyl; og mest foretrukket hydrogen, metyl, hydroksy, metoksy, etoksy, benzyloksy, fenoksy, amino, metoksybenzylamino, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl eller dimetylkarboksyetyl.
Det synes som om når Xi er SR', SOR', S02R', så er det høy selektivitet for kreft i livmorhalsen. I tester mot Hela-cellelinjen ble aktiviteten økt med 2 eller 3 størrelsesordener. Særlig er Xi fortrinnsvis Salkyl, SOalkyl eller S02alkyl, hvor alkyl vanligvis er metyl.
X2 er fortrinnsvis NR'2 eller SR'; mer foretrukket NH2 eller tioalkyl; mest foretrukket NH2 eller tiometyl.
Spesielt foretrukne utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse er de variolinlignende forbindelser med den generelle formel (11)
hvor substituentgruppene definert ved Xi, X2 og Rg er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R'r C02H, C02R', karboksyalkyl, Ci-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe; og
hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, N02, NH2, CN, halogen, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, C1-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe.
Særlige utførelsesformer av forbindelsene med formel (11) omfatter de hvor én eller flere av substituentene er som følger: Xi er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, beskyttet amino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller dikarboksyalkyl;
X2 er NH2 eller alkyltio;
Rg er hydrogen eller alkoksy.
Særlig foretrukne forbindelser av formel (11) er:
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er også
Spesielt foretrukket er
Forbindelser med den generelle formel (11) kan fremstilles syntetisk ved å anvende modifikasjoner av metodikken som er beskrevet i WO 0204447 og WO 0212240.
Noen av de foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er beskrevet nedenunder i de etterfølgende reaksjonsskjemaer med eksempler på typiske substituentgrupper. Disse typiske substituentene er ikke begrensende for oppfinnelsen, og fremgangsmåten skal forstås i den mer generelle betydning, uten spesielt hensyn til de identi-tetene som er angitt ved hjelp av kodebokstavene.
Mange aktive antitumorforbindelser er blitt fremstilt fra disse forbindelsene, og det antas at mange flere forbindelser kan dannes i overensstemmelse med læren i den foreliggende beskrivelse.
Fremstillingen av forbindelser med generell formel (11) er illustrert nedenunder for R9 som H eller OMe.
For å oppnå nøkkelmellomproduktet (8b, eksempel 17: forbindelse 18 i WO 0204447) ved å anvende den kjente metoden, var det nødvendig å utføre omsetningen mellom 2-klornikotinoyl-klorid (7b) og jodpyrimidin (13) ved -100 °C. Da vi prøvde å oppskalere denne omsetningen, måtte vi øke tilsetningstidene for å holde temperaturen inne i reaksjonsoppløsningen under -95 °C. Dette lengre tidsrommet økte bireaksjoner og reduserte utbyttet.
For å unngå denne ekstremt lave temperatur ved dann-elsen av (8b) utviklet vi en ny reaksjonsvei for oppnåelse av (8b). (7b) ble således omdannet til det tilsvarende Weinreb-amid (30) som reagerte med magnesiumderivatet av (13) ved -5 °C, hvorved man fikk ketonet (31). Omdannelse av (30) til (8b) ble gjort med to metoder: a) med magnesiumderivatet av (13) ved 0 °C, eller b) med litiumderivat av (13) i Barbiers betingelser ved
-78 °C. Ved begge metodene oppskaleres omsetningen lett, og ut-byttene er bedre enn ved den opprinnelige metode.
Idet den gjenspeiler denne oppdagelsen, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et variolinmellomprodukt med formel (8z):
hvor hal er et halogen, og de gjenværende substituenter er som tidligere definert; som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (31z): hvor substituentene er som tidligere definert, med en forbindelse med formel (13z):
hvor substituentene er som tidligere definert.
Ved denne omsetningen kan Xi og X2 være like eller forskjellige og er fortrinnsvis begge -SMe; hal er vanligvis Cl; R' er vanligvis H eller Ac, og de gjenværende substituenter er vanligvis H eller som for de foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen.
Forbindelsen med formel (31z) lages passende ved å omsette en forbindelse med formel (30z):
hvor substituentene er som tidligere definert, med en forbindelse med formel (13z). Forbindelsen med formel (13z) anvendt til å omsettes med forbindelsen med formel (30z), kan være den samme som eller forskjellig fra forbindelsen med formel (13z) anvendt til å omsettes med forbindelsen med formel (31z).
For forbindelsene med generell formel (10) og (11) gir mange forskjellige enkle interne omdannelser av funksjonell gruppe adgang til et bredt spekter av ytterligere derivater med forskjellige substituenter Xi, X2 og Rio, som illustrert nedenunder.
Eksempler på biologiske aktiviteter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inkludert i tabell I ved slutten av beskrivelsen.
De eksperimentelle fremgangsmåter og de fysikalsk-kjemiske karakteristikaene til forbindelsene er som følger:
Generelle forsøksdetaljer
Med mindre annet er angitt, ble alle reaksjoner utført under argonatmosfære i fortørket glasstøy.
Eksempel 1: Forbindelse 13
- Jodpyrimidin (13) ble fremstilt ved å følge den eksperimentelle fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen av A.J. Majeed et al., Tetrahedron 1989, 45, 993.
Eksempel 2: Forbindelse 14a
Metode A /
En/oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (5,13 g, 20,3 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ble behandlet ved -100 °C
med n-BuLi (8,1 ml, 20,3 mmol, 2,5 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -100 °C i 45 minutter og behandlet med en oppløsning av 2-klor-3-kinolinkarboksaldehyd 12a (3,0 g,
15,7 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ved -100 °C i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, reaksjonsblandingen varmet opp til 23 °C og fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 1:1), hvorved man fikk 14a som et gult, fast stoff (4,0 g, 81%).
<X>H NMR (CDC13; 300 MHz) 5 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H, OH) , 2,58 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 172,4, 169,5, 157,9, 149,4, 147,0, 138,0, 133,9, 130,9, 127,9, 127,9, 127,4, 127,2, 113,5, 71,7, 14,2.
MS (ESI) m/z: 318 (M+l)<+>.
Rf: 0,12 (heksan:etylacetat, 4:1).
Metode B
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (5,1 g, 20,3 mmol) i toluen (40 ml) ble behandlet ved 0 °C med i-PrMgCl (10 ml, 20,0 mmol, 2 M i tetrahydrofuran) i 1 time og tilsatt via kanyle til en oppløsning av 2-klor-3-kinolinkarboksaldehyd 12a (3,0 g, 15,7 mmol) i toluen (150 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 16 timer, reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, varmet opp til 23 °C og fordelt mellom mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 1:1), hvorved man fikk 14a som et gult, fast stoff (3,5 g, 70%).
Eksempel 3: Forbindelse 14b
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (3,4 g, 13,5 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble behandlet ved -100 °C med n-BuLi (5,4 ml, 2,5 M i heksan, 13,5 mmol) og omrørt ved
-100 °C i 45 minutter. Etter hvert ble en oppløsning av 2-klor-6-metoksy-3-kinolmkarboksaldehyd 12b (1,7 g, 7,9 mmol) i tetra-hydrof uran (35 ml) tilsatt ved -100 °C, og det ble omrørt i 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet, vandig oppløs-ning av ammoniumklorid og reaksjonsblandingen varmet opp til 23 °C og fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (hek-
san:etylacetat, fra 4:1 til 3:1), hvorved man fikk 14b som et gult, fast stoff (1,8 g, 67%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,42 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (br s, 1H) , 5,09 (br s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 2,53 (br s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 172,7, 168,4, 158,6, 157,9, 146,6, 143,5, 136,8, 133,6, 129,7, 128,6, 123,9, 113,5, 105,3, 71,2, 55,8, 14,4.
MS (ESI) m/z: 370 (M+23)<+>.
Rf: 0,37 (heksan:etylacetat, 1:1).
Eksempel 4: Forbindelse 15a
En oppløsning av 14a (4,0 g, 12,6 mmol) med PDC (7,1 g, 18,9 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble omrørt ved 23 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, inndampet og kromatografert (heksan:etylacetat, 4:1), hvorved man fikk 15a som et hvitt, fast stoff (3,0 g, 75%).
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J =
7,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 0 192,7, 173,7, 159,7, lb<y>,J, 148,3, 146,8, 140,6, 132,6, 131,2, 128,8, 128,6, 128,1, 126,1, 113,7, 14,3.
MS (ESI) m/z: 280 (M-35)<+>.
Rf: 0,23 (heksan:etylacetat, 4:1).
Eksempel 5: Forbindelse 15b
En oppløsning av 14b (1,8 g, 5,2 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble behandlet med PDC (2,9 g, 7,8 mmol) ved 23 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, konsentrert og kromatografert (heksan:etylacetat, 3:1), hvorved man fikk 15b som et hvitt, fast stoff (1,5 g, 82%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 193,0, 173,7, 159,6, 159,4, 158,9, 144,4, 144,2, 139,2, 131,3, 130,1, 127,3, 125,2, 113,7, 105,9, 55,9, 14,3.
MS (ESI) m/z: 368 (M+23)<+>.
Rf: 0,26 (heksan:etylacetat, 3:1).
Eksempel 6: Forbindelse 16a
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (0,50 g, 2,0 mmol) i tørt toluen (12 ml) ble behandlet ved 0 °C med
> i-PrMgCl (1,0 ml, 2 M i tetrahydrofuran, 2 mmol) i 1 time. Det dannede arylmagnesium ble overført via kanyle til en oppløsning av 15a (0,32 g, 1,0 mmol) i tørt toluen (30 ml) ved 0 °C, og det ble omrørt i 25 minutter, behandlet med overskudd av acetylklorid (2,0 ml) og omrørt over natten ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble
fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan :etylacetat, fra 4:1 til 1:1), hvorved man fikk 16a som et gult, fast stoff (150 mg, 15%).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s, 3H) .
Eksempel 7: Forbindelse 16b
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (2,1 g, 8,3 mmol, 2,0 ekv.) i tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet ved -100 °C med n-BuLi (3,3 ml, 2,5 M i heksaner, 8,3 mmol), og det ble omrørt ved -100 °C i 45 minutter. Etter hvert ble en oppløs-ning av 15b (1,4 g, 4,1 mmol) i tetrahydrofuran (2 0 ml) ved -78 °C sakte tilsatt via kanyle idet temperaturen ble holdt ved -100 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -100 °C i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 2 3 °C og fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (heksan :etylacetat, fra 4:1 til 2:1), hvorved man fikk 16b som et hvitt, fast stoff (1,48 g, 76%).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 6H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 172,1, 169,4, 158,7, 158,2, 147,5, 143,1, 138,1, 134,4, 129,7, 127,4, 124,2, 115,3, 105,7, 80,0, 55,9, 14,5.
MS (ESI) m/z: 494 (M+23)<+>.
Rf: 0,06 (heksan:etylacetat, 4:1).
Eksempel 8: Forbindelse 17a
En blanding av 16a (680 g, 1,40 mmol), trietylsilan (2,70 ml, 16,9 mmol) og trifluoreddiksyre (0,23 ml, 2,95 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i dikloretan (3 ml) i et lukket rør ved 80 °C i 32 timer. Etter avkjøling ble den røde rest fortynnet med CH2C12 (50 ml) og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (50 ml) og en mettet, vandig oppløsning av NaCl (50 ml). Det kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet og kromatografert (CH2CI2:etylacetat, fra 100:0 til 30:1), hvorved man fikk 17a som et orange, fast stoff (226 mg, 41%) .
^ NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) <5 173,5, 161,0, 157,3, 156,3, 144,8, 143,1, 141,8, 141,0, 128,7, 128,4, 128,0, 126,3, 125,9, 120,0, 112,7, 108,4, 100,1, 15,1, 14,4.
MS (ESI) m/z: 392 (M+l)\
Rf: 0,83 (CH2Cl2:MeOH, 96:4).
Eksempel 9: Forbindelse 17b
En suspensjon av 16b (113 mg, 0,24 mmol) og TFA (37 ul, 0,48 mmol) i 1,2-dikloretan (0,5 ml) ble behandlet med Et3SiH (0,3 ml, 1,9 mmol) i et lukket rør ved 100 °C i 43 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom CH2C12 og mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 2:1), hvorved man fikk 17b som et gult, fast stoff (34 mg, 34%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,87 (s, 1H) , 8,54 (d, J =
5,4 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
MS (APCI) m/z: 420 (M+l)<+>.
Rf: 0,27 (heksan:etylacetat, 4:1).
Eksempel 10: Forbindelse 18a
En oppløsning av 17a (15,3 mg, 0,039 mmol) i en blanding av 1,4-dioksan (5 ml) og NH4OH (8 ml, 32%) ble varmet opp i et lukket rør ved 85 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12:MeOH, 98:2), hvorved man fikk 18a som et gult, fast stoff (9,3 mg, 67%).
<J>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 9,02 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 2,71 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z: 359 (M+l)<+>.
Rf: 0,64 (CH2CI2 :MeOH, 6:1).
Eksempel 11: Forbindelse 18b
En oppløsning av 17b (21,0 mg, 0,05 mmol) i 1,4-dioksan:NH4OH, 32%, 2:3 (25 ml) ble varmet opp ved 90 °C i et lukket rør i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12 :MeOH, 98:2), hvorved man fikk 18b som et gult, fast stoff (10 mg, 52%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,80 (s, 1H) , 8,30 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27-7,25 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 389 (M)<+>.
Eksempel 12 -. Forbindelse 19a
En oppløsning av 17a (26,7 mg, 0,068 mmol) i CH2C12
(3 ml) ved -30 °C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av mCPBA (12,5 mg, 0,051 mmol, 2,4 ekv., 77%) i CH2C12 (1 ml) og varmet opp til 0 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203 og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Reaksjonsråproduktet ble oppløst i 1,4-dioksan:NH4OH (32%) og varmet opp ved 80 °C i et lukket rør i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12 :CH30H, fra 98:2 til 94:6), hvorved man fikk 19a som et gult, fast stoff (4,5 mg, 20%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,90 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 328 (M+l).
Kt: 0,79 (CH2C12 :MeOH, 6,1).
Eksempel 13: Forbindelse 42
19a (2,1 mg, 0,006 mmol) ble behandlet med HCl i 1,4-dioksan (0,5 ml, 3,8 M) ved 23 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk 42 som et gult, fast stoff (2,5 mg, 100%).
<]>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 9,47 (s, 1H) , 8,30 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 328 (M)* .
Eksempel 14: Forbindelse 19b
En oppløsning av 17b (18,0 mg, 0,04 mmol) i CH2C12
(5 ml) ble behandlet ved -30 °C med en oppløsning av mPCBA
(24,7 mg, 0,11 mmol, 77%) i CH2C12 (3 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 0 °C i 30 minutter og behandlet med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2C12 og mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2C12:MeOH, 95:5), hvorved man fikk 19b som et gult, fast stoff (2,8 mg, 20%).
<:>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,81 (s, 1H) , 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Eksempel 15: Forbindelse 20
DMF (2 dråper) ble tilsatt til en suspensjon av oksal-ylklorid (5,4 ml, 10,6 mmol) og 2-klor-6-metylnikotinsyre (1,69 g, 9,8 mmol) i CH2C12 (45 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 23 °C, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk en brun olje (1,8 g, 97%) som ble brukt uten ytterligere rensing.
*H NMR (CDCI3, 330 MHz) 5 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Eksempel 16: Forbindelse 21
n-BuLi (11,6 ml, 2,5 M i heksan, 28,8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13
(7,16 g, 28,4 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ved -100 °C. Den sorte oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved -100 °C. En opp-løsning av 2-klor-6-metylnikotinoylklorid 20 (1,8 g, 9,47 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt via kanyle ved -100 °C. Den sterkt røde blanding ble omrørt i 1 time ved -95 °C, og acetylklorid (3,4 ml, 47,3 mmol) ble forsiktig tilsatt. Den røde blanding ble omrørt i 4 timer ved 23 °C, og en mettet, vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt. Lagene ble separert og vannlaget ekstrahert med dietyleter (3 x 150 ml) . De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den røde rest ble kromato-
grafert (heksan:etylacetat, fra 1:5 til 1:1,5), hvorved man fikk 21 (2,3 g, 54%) som en lyserødt, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 2,27 (s, 3H).
Eksempel 17: Forbindelse 22
En blanding av 21 (2,3 g, 5,1 mmol), Et3SiH (6,6 ml, 41,1 mmol) og trifluoreddiksyre (0,83 ml, 10,7 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i dikloretan (10 ml) i et lukket rør i 3 timer. Etter avkjøling ble den røde rest filtrert, vasket med dietyleter og helt over i en blanding av CH2C12 (30 0 ml) og en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (300 ml). Den brune blanding ble omrørt i 1 time ved 23 °C, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 200 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 22 (1,1 g, 61%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
6,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Eksempel 18: Forbindelse 24
En oppløsning av mCPBA (45 mg, 0,18 mmol, 77%) i CH2C12 (2 ml), på forhånd tørket over natriumsulfat, ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (-30 °C) oppløsning av 22 (29,5 mg,
0,083 mmol) i CH2C12 (4 ml) . Den gule oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved 0 °C. En mettet, vandig oppløsning av Na2S203
(5 ml) ble tilsatt, og det ble vasket med en mettet, vandig opp-løsning av natriumbikarbonat (5 ml). De kombinerte vannlag ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Mellom-produktet 23 ble helt over i et lukket rør med 1,4-dioksan
(4 ml), og ammoniakkoppløsning, 32% (14) ble tilsatt. Den brune blanding ble varmet opp i 14 timer ved 85 °C. Den resulterende brune blanding ble inndampet under vakuum, og CH2Cl2:MeOH (10:1, 11 ml) ble tilsatt, det ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet ved redusert trykk. Det gule, faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av CH2Cl2:MeOH (2%) til CH2Cl2:MeOH (5%) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 24 (4 mg, 17%, 2 trinn) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46-7,73 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 292 (M+l)<1>.
Eksempel 19: Forbindelse 44
Forbindelse 24 (30 mg) ble oppslemmet i en HCl-oppløs-ning i 1,4-dioksan (6 ml, 3,8 N) ved 0 °C. Den lysebrune blanding ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og inndampet under vakuum. CH2C12 (5 ml) ble tilsatt, det ble omrørt i 1 minutt og inndampet på nytt. 1,4-dioksan (5 ml) ble tilsatt, og det lysebrune, faste stoff ble filtrert og vasket med mer 1,4-dioksan (3 ml), hvorved man fikk 30 mg 44.
<X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
Eksempel 20: Forbindelse 43
Ammoniakkoppløsning, 32% (4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 22 (11 mg, 0,031 mmol) i 1,4-dioksan (2 ml). Den brune blanding ble varmet opp i 14 timer ved 85 °C i et lukket rør. Den resulterende gule blanding ble inndampet under vakuum, CH2C12 (5 ml) ble tilsatt, og det ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet ved redusert trykk. Det gule, faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av (CH2C12 :MeOH, fra 1% til 3%) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 43 (3 mg, 67% BRSM) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 323 (M+l)<+>.
Eksempel 21: Forbindelse 45
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (0,76 g, 3,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet ved -100 °C med nBuLi (1,2 ml, 2,5 M i heksaner, 3,0 mmol), og den orange oppløsning ble omrørt ved -100 °C i 20 minutter. En opp-løsning av 2,5-diklornikotinoylklorid (0,21 g, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis til den tidligere fremstilte oppløsning av organolitiumderivatet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved -100 °C. Etter dette ble den urensede reaksjonsoppløsning tilsatt en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (20 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (3 x 2 0 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natri-umsulf at, filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi av resten (etylacetat:heksan, 50:50) ga den tilsvarende karbinol (0,11 g, 26%) .
En oppløsning av denne karbinolen (0,11 g, 0,26 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en suspensjon av NaH
(16 mg, 0,4 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (5 ml). Den mørkerøde blanding ble omrørt ved 23 °C i 10 minutter. Acetylklorid
(0,071 ml, 1,0 mmol) ble så tilsatt dråpevis, og den resulter-ende gule oppslemming ble omrørt i 5 timer ved 23 °C. Mettet, vandig
oppløsning av natriumbikarbonat (2 0 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 2 0 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 45 (0,11 g, 90%, totalutbytte 24%) som en brun olje som ble brukt uten ytterligere rensing.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2,30 (s, 3H) , 2,40 (s, 6H) , 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z: 468 (M)' .
Eksempel 22: Forbindelse 46
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (2,3 g, 9,0 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet ved -100 °C med nBuLi (3,6 ml, 2,5 M i heksaner, 9,1 mmol), og den orange oppløsning ble omrørt ved denne temperatur i 2 0 minutter. En oppløsning av 2,6-diklor-5-fluornikotinoylklorid (0,69 g, 3 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis til den tidligere fremstilte oppløsning av organolitiumderivatet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved -100 °C. Etter dette ble den urensede reaksjonsoppløsning tilsatt en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natri-umsulf at, filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi av resten (etylacetat:heksan, 50:50) ga den tilsvarende karbinol (0,15 g, 11%) .
En oppløsning av denne karbinol (0,15 g, 0,3 mmol) 1 tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt til en suspensjon av NaH
(20 mg, 0,5 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (2 ml). Den mørkerøde blanding ble omrørt ved 23 °C i 10 minutter. Acetylklorid
(0,10 ml, 1,3 mmol) til så tilsatt dråpevis, og den resulterende gule oppslemming ble omrørt i 5 timer ved 23 °C. Mettet, vandig
oppløsning av natriumbikarbonat (20 ml) ble tilsatt og vannlaget ekstrahert med CH2C12 (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 46 (0,13 g, 83%, totalutbytte 9%) som en brun olje som ble brukt uten videre rensing.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2,31 (s, 3H) , 2,42 (s, 6H) , 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 7,81 (d, JH.F = 8,6 Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z: 486 (M)4 .
Eksempel 23: Forbindelse 47
En oppløsning av 45 (110 mg, 0,23 mmol) og trifluoreddiksyre (0,04 ml, 0,52 mmol) i 1,2-dikloretan (2 ml) ble over-ført til et Young-rør utstyrt med et gummiseptum, inneholdende trietylsilan (0,33 ml, 2,08 mmol). Under en sterk argonstrøm ble septumet erstattet med en skrukork av teflon, og den lukkede reaksjonsbeholder ble varmet opp ved 100 °C i 48 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med CH2C12 (10 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (10 ml), og lagene ble separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av råmaterialet ble oppnådd ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 33%), hvorved man fikk en blanding av to produkter med den samme Rf. 47 ble erholdt ved tilsetning av dietyleter (15 ml) og filtrering, som et gult, fast stoff (20 mg, 20%) .
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 2,68 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 374 (M+l)\
Eksempel 24: Forbindelse 48
En oppløsning av 46 (200 mg, 0,42 mmol) og trifluoreddiksyre (64 pl, 0,82 mmol) i 1,2-dikloretan (2 ml) ble overført til et Young-rør utstyrt med et gummiseptum, inneholdende trietylsilan (0,52 ml, 3,28 mmol). Under en sterk argonstrøm ble septumet erstattet med en skrukork av teflon, og den lukkede reaksjonsbeholder ble varmet opp ved 140 °C i 96 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med CH2C12 (10 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (10 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av råmaterialet ble oppnådd ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 33%), hvorved man fikk en blanding med to produkter med den samme Rf. 48 ble erholdt ved tilsetning av dietyleter (15 ml) og filtrering, som et gult, fast stoff (26 mg, 16%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 2,67 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 8,47 (d, JH-F = 8,8 Hz, 1H) , 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 392 (M+l)<+>.
Eksempel 25: Forbindelse 49
Forbindelse 47 (20 mg, 0,054 mmol) ble oppløst i kloroform (5 ml) avkjølt ved -30 °C. En forkjølt oppløsning (-30 °C) av m-klorperbenzosyre (19 mg, 0,11 mmol, 77%) i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter. Opp-løsningen ble varmet opp til 23 °C, nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk sulf-oksidet som et gult, fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensing. Det urensede, oksiderte materiale ble varmet opp med et overskudd av p-metoksybenzylamin (1 ml) ved 85 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 50:50). Dette produktet ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) ved 23 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet suksessivt med MeOH
(1 ml) og vandig NH40H (1 ml, 32%).
Utfellingen ble frafiltrert, vasket med MeOH (5 ml) og dietyleter (5 ml) og tørket, hvorved man fikk 49 som et gult, fast stoff (10 mg, totalutbytte 60%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 312 (M+l)<+>.
Eksempel 26: Forbindelse 50
Forbindelse 48 (26 mg, 0,066 mmol) ble oppløst i kloroform (5 ml) og avkjølt ved -30 °C. En forkjølt oppløsning (-30 °C) av m-klorperbenzosyre (23 mg, 0,132 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter. Opp-løsningen ble varmet opp til 23 °C, nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk sulf-oksidet som et gult, fast stoff som ble brukt uten videre rensing. Det urensede, oksiderte materiale ble varmet opp med et overskudd av p-metoksybenzylamin (1 ml) ved 85 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 50:50). Dette produktet ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) ved 23 °C i 3 timer. Reaksjonsbland-mgen ble avkjølt til 0 °C og behandlet suksessivt med MeOH
(1 ml) og vandig NH4OH (1 ml, 32%).
Utfellingen ble filtrert, vasket med MeOH (5 ml) og dietyleter (5 ml), og tørket, hvorved man fikk 50 som et gult, fast stoff (3 mg, totalutbytte 14%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
5,4 Hz, 1H) , 8,50 (d, JH-F = 9,3 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 329 (M)<+>.
Eksempel 27: Forbindelse 8b
Metode A
En oppløsning av i-propylmagnesiumbromid (5,0 ml,
10,0 mmol, 2,0 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (2,52 g, 10,0 mmol) i toluen (60 ml) ved 0 °C. Den brune oppløsning ble omrørt i 1 time ved 0 °C. Denne oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning 31 (1,06 g, 4 mmol) i toluen (40 ml) via kanyle i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 15 minutter ved 0 °C, og så ble reaksjonen stanset med acetylklorid (0,99 ml, 14,0 mmol). Isbadet ble fjernet, og den resulterende brune oppslemming ble omrørt i 3 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Hurtigkromatografi av den urensede rest (etylacetat:heksan, 50:50) ga 8b (1,28 g, 74%) som et blekorange, skumaktig stoff. Produktet ble isolert sammen med en liten mengde 32 som dannes som et biprodukt i reaksjonen. Blandingen av begge forbindelser ble brukt i det neste trinn.
8b
<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,36 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,28 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 456 (M+23)\ 434 (M+l) + .
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Metode B
n-BuLi (9 ml, 22,6 mmol, 2,5 M i heksan) på forhånd avkjølt ved -78 °C, ble tilsatt til en oppløsning av 31 (3 g, 11,3 mmol) og 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (5,71 g, 22,6 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ved -78 °C. Den mørkebrune blanding ble omrørt i 15 minutter ved -78 °C, og acetylklorid (3,2 ml,
45,3 mmol) ble forsiktig tilsatt. Den mørkegrønne oppslemming ble omrørt ved 23 °C i 3,5 timer, tilsatt en mettet, vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat (150 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 150 ml) . De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Den røde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 100:0), hvorved man fikk 8b (3 g, 61%) som et lyserødt, fast stoff.
Eksempel 28: Forbindelse 9
En blanding av 8b (1,6 g, 3,7 mmol), trifluoreddiksyre (0,6 ml, 7,74 mmol) og Et3SiH (4,7 ml, 2 9,5 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (8 ml). Den lukkede reaksjonsbeholder ble varmet opp ved 90 °C i 24 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med kloroform (100 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (100 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved tilsetning av dietyleter (100 ml) og filtrering av den lyserøde utfelling, hvorved man fikk 9 (0,85 g, 68%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,64 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Eksempel 29: Deoksyvariolin 4
En oppløsning av mCPBA (98 mg, 0,39 mmol, 77%) i CH2C12 (4 ml), på forhånd tørket over natriumsulfat, ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (-30 °C) oppløsning av 9 (61 mg, 0,18 mmol) i CH2C12 (5 ml). Den gule oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved
0 °C. En mettet, vandig oppløsning av Na2S203 (5 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (5 ml). De kombinerte vannlag ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 28 ble helt over i et lukket rør med 1,4-dioksan (4 ml), og ammoniakkoppløsning, 32%
(8 ml) ble tilsatt. Den brune blanding ble varmet opp i 14 timer ved 8 5 °C. Den resulterende gule blanding ble inndampet under vakuum, og CH2Cl2:MeOH (10:1, 11 ml) ble tilsatt, og det ble
tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet ved redusert trykk. Det gule, faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi fra CH2Cl2:MeOH (2%) til CH2Cl2:MeOH (5%) som elueringsmiddel, hvorved man fikk deoksyvariolin 4 (14 mg, 29%,
2 trinn) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,92 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 8,45 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 278 (M+l)\
Eksempel 30: Forbindelse 51
Deoksyvariolin 4 (6 mg, 0,024 mmol) ble behandlet med HCl-oppløsning i 1,4-dioksan (2 ml, 5,3 M), og det ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. Suspensjonen ble filtrert, hvorved man fikk 51 (3 mg) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) C 8,99 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H) , 7,67 (1H, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
Eksempel 31: Forbindelse 30
Til en kraftig omrørt suspensjon av N,0-dimetyl-hydroksylaminhydroklorid (33,2 g, 0,34 mol) i tetrahydrofuran
(1,2 1) ble trietylamin (59 ml, 0,426 mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 23 °C. Etter dette ble 2-klornikotinoylklorid 7b (50 g, 0,284 mol) tilsatt ublandet og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved 23 °C. Den urensede blanding ble tilsatt en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2C12 (3 x 750 ml) . De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 30 (49,4 g, 87%) som et gult, fast stoff som ble brukt uten videre rensing.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 3,39 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 7,29 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 201 (M+l) \
Eksempel 32: Forbindelse 31
Til en oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13
(20,3 g, 80,5 mmol) i tørt toluen ble det dråpevis tilsatt ved
-4 °C i-PrMgCl (40,2 ml, 80,5 mmol, 2,0 M i tetrahydrofuran). Den lysebrune suspensjon som ble dannet, ble omrørt ved -4 °C i 45 minutter. En oppløsning av 30 (12,9 g, 64,4 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt via kanyle i 15 minutter, og den resulterende mørkebrune blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en mettet oppløsning av ammoniumklorid (200 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk et brunt, fast stoff (18 g). Resten ble triturert med en blanding av dietyleter og heksan (3:1, 40 ml), og det ble filtrert, hvorved man fikk 31 som et lysebrunt, fast stoff (13,6 g, 80%) .
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 198,2, 173,6, 159,6, 158,7, 151,6, 148,5, 139,4, 133,3, 122,3, 113,6, 14,2.
MS (ESI) m/z: 288 (M+23)<+>, 266 (M+l)<+.>
Eksempel 33: Forbindelse 33
Metode A
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (15,6 g, 62 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) ble behandlet med n-BuLi (24,8 ml, 2,5 M i heksaner, 62 mmol) ved -100 °C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved -100 °C i 30 minutter og behandlet ved -110 °C med en oppløsning av dietylkarbonat
(3,8 ml, 31 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -80 °C, ble tilsatt en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 3:1), hvorved man fikk 33 som et gult, fast stoff. (5,3 g, 61%).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H).
<l3>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 190,9, 173,5, 159,5, 159,0, 115,2, 14,4.
MS (ESI) m/z: 279 (M+l)<+>.
Metode B
En oppløsning av 4-jod-2-metyltiopyrimidin 13 (50,4 g, 200 mmol) i toluen (420 ml) ble behandlet med i-PrMgCl (100 ml, 2 M i tetrahydrofuran, 200 mmol) ved -10 °C i 2 timer. Pyrimidin-magnesiumet ble overført via kanyle til EtOCOOEt (72 ml,
594,4 mmol) ved -10 °C, og det ble omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, varmet opp til 23 °C og fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag
ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble triturert med CH2C12 og filtrert. Filtratet ble inndampet og kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 3:1), hvorved man fikk 33 som et gult, fast stoff (13,3 g, 48%).
Eksempel 34: Forbindelse 34
En suspensjon av 4-benzyloksy-2-(1H)pyridon (3,0 g,
5,0 mmol) i nydestillert POCl3 (18 ml) ble varmet opp ved 90 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet. Resten ble helt over på is, det ble behandlet med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den erholdte rest ble kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, 100:1), hvorved man fikk 34 som et hvitt, fast stoff (2,5 g, 75%) .
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 166,6, 152,8, 150,6, 135,3, 129,0, 128,8, 127,8, 110,6, 110,5, 70,6.
MS (ESI) m/z: 219 (M)<+>.
Rf: 0,4 (heksan:etylacetat, 4:1).
Eksempel 35: Forbindelse 35
En oppløsning av 34 (1,5 g, 6,8 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet ved -100 °C med n-BuLi (2,7 ml, 6,8 mmol, 2,5 M i heksaner), fikk varmes opp til -78 °C og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -100 °C og behandlet via kanyle med en oppløsning av 33 (1,9 g, 6,8 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml), på forhånd avkjølt til -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 3 timer og varmet opp til -50 °C i 30 minutter, på nytt avkjølt til -78 °C og behandlet med acetylklorid som på forhånd var destillert under kinolin (2,0 ml, 28 mmol) , varmet opp til 23 °C og omrørt over natten. Reaks jonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig opp-løsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 2:1 til 1:1), hvorved man fikk 35 som et hvitt, fast stoff (2,9 g, 78%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,32-7,26 (m, 4H) , 7,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 7,02 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 171,5, 168,3, 168,1, 165,8, 156,5, 152,5, 149,9, 133,9, 128,7, 128,7, 128,0, 122,5, 115,1, 107,8, 84,7, 71,7, 21,7, 14,2.
Eksempel 36: Forbindelse 52
En oppløsning av 35 (740 mg, 1,37 mmol) og TFA (221 ul, 2,86 mmol) i 1,2-dikloretan (3,0 ml) ble tilsatt under Ar til et Young-rør med Et3SiH (1,8 ml, 11 mmol). Young-røret ble lukket og varmet opp ved 80 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i kloroform og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan:etylacetat 4:1), hvorved man fikk 52 som et gult, fast stoff (420 mg, 69%) .
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 171,2, 160,9, 158,9, 155,8, 154,4, 144,7, 143,6, 138,9, 136,3, 135,1, 128,9, 128,9, 128,3, 118,3, 111,2, 108,9, 103,1, 71,2, 15,12, 14,3. Ett aromatisk karbonatom overlapper.
MS (APCI) m/z: 446 (M+l)<+>.
Rf: 0,37 (heksan:etylacetat, 2:1).
Eksempel 37: Forbindelse 53
En oppløsning av 52 (1,9 g, 4,3 mmol) i kloroform
(50 ml) ble behandlet ved -30 °C med en oppløsning av mCPBA
(2,4 g, 10,9 mmol, 77%) i kloroform (20 ml). Etter tilsetningen
ble reaksjonsblandingen varmet opp til 0 °C, omrørt i 20 minutter og reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble behandlet med p-metoksybenzylamin (10 ml,
76,5 mmol) ved 90 °C i 24 timer. Overskudd av p-metoksybenzylamin ble fjernet ved destillasjon i et Kugelrohr-apparat (140 °C,
0,5 mmHg), og resten ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 1:1 til 0:100), hvorved man fikk 53 som et gult, fast stoff (1,5 g, 55%).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 10,39 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44-7,25 (ra,
11H) , 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 6,91-6,89 (m, 5H) , 5,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
MS (ESI) tn/z: 624 (M)4 .
Eksempel 38: Variolin B 1
En oppløsning av 53 (204 mg, 0,33 mmol) i TfOH (0,5 ml) ble omrørt ved 23 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med MeOH (3 ml) og en oppløsning av NH4OH (4 ml, 32%). Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med H20, MeOH og dietyleter. Det erholdte, faste stoff ble kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, fra 95:5 til 85:15), hvorved man fikk variolin B 1 som et gult, fast stoff (70 mg, 72%).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,12 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Eksempel 39: Forbindelse 54
Variolin B (19 mg, 0,065 mmol) ble behandlet med vannfri HC1 i 1,4-dioksan (3,0 ml, 3,8 M) i 5 timer ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vasket med dietyleter, hvorved man fikk 54 som et orange, fast stoff.
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 294 (M+l)<+>.
Eksempel 40: Forbindelse 36
En oppløsning av 3-metoksyfenylmagnesiumbromid (3,2 ml, 3,2 mmol, 1 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 31 (0,7 g, 2,65 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0 °C. Den brune blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Acetylklorid (0,75 ml, 10,6 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt 1 2 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (50 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med dietyleter (3 x 40 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Den orange rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:3 til 1:1,5), hvorved man fikk 36 (0,6 g, 59%) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Eksempel 41: Forbindelse 57
En blanding av 36 (0,38 g, 0,91 mmol), trifluoreddiksyre (0,15 ml, 1,9 mmol) og trietylsilan (1,17 ml, 7,3 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (4 ml). Den lukkede reaksjonsbeholder ble varmet opp ved 90 °C i 22 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med kloroform (50 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (60 ml), og lagene ble separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 1:3), hvorved man fikk 57 (20 mg, 54%) som et gult, fast stoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,59 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 160,4, 141,7, 136,8, 134,9, 132,8, 130,3, 127,0, 126,5, 121,6, 120,2, 114,9, 112,1, 107,2, 55,6, 14,8.
MS (ESI) m/z: 344 (M+23)<+>, 322 (M+l)<+>.
Eksempel 42: Forbindelse 62
Vandig NH4OH (15 ml, 32%) ble tilsatt til en oppløsning av 57 (150 mg, 0,46 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml). Den gule blanding ble omrørt i 30 timer ved 90 °C i et lukket rør. Den resulterende gule blanding ble inndampet ved redusert trykk, og den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av CH2Cl2:MeOH (2%) til CH2Cl2:MeOH (3%) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 62 (64 mg, 65% BRSM) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 160,1, 149,3, 142,6, 139,7, 139,6, 135,1, 133,6, 130,0, 126,5, 122,3, 121,1, 119,7, 114,3, 111,5, 103,8, 100,8, 55,3.
MS (ESI) m/z: 291 (M+l)<+>.
Eksempel 43: Forbindelse 67
Forbindelse 62 (10 mg, 0,03 mmol) ble behandlet med HCl-oppløsning i 1,4-dioksan (3 ml, 3,5 M), og det ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. Den fargeløse oppløsning ble inndampet, vasket med dietyleter og filtrert, hvorved man fikk 67 (11 mg) som et gult, fast stoff. <*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,65 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Eksempel 44: Forbindelse 37
En oppløsning av PhLi (0,58 ml, 1,04 mmol, 1,8 M i sykloheksan:eter) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 31 (190 mg, 0,73 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ved -78 °C. Den mørkerøde blanding ble omrørt ved -78 °C i 3 timer. Mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (25 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med dietyleter (3 x 4 0 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Den orange resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat-.heksan fra 25% til 35%), hvorved man fikk alkoholen (0,11 g, 44%) som en blekgul olje. En oppløsning av alkohol (94 mg, 0,27 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av NaH 60% (22 mg, 0,54 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml). Den mørkerøde blanding ble omrørt ved 23 °C i 10 minutter. Acetylklorid (0,6 ml, 8,5 mmol) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende gule oppslemming ble omrørt i 5 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (20 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 25 ml) . De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den brune rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatograf! (etylacetat:heksan, fra 25% til 35%), hvorved man fikk 37 (52 mg, 50%, 22% i to trinn) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,35-7,10 (m, 7H), 2,31 (br s, 6H).
MS (ESI) m/z: 408 (M+23)<+>, 386 (M+1)<H>.
Eksempel 45: Forbindelse 58
En blanding av 37 (51 mg, 0,13 mmol), trifluoreddiksyre (22 ul, 0,28 mmol) og trietylsilan (0,17 ml, 1,07 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (0,5 ml). Den lukkede reaksjonsbeholder ble varmet opp ved 85 °C i 22 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med kloroform (25 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (3 0 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 1:3), hvorved man fikk 58 (0,19 g, 66%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,62 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H).
<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 154,3, 141,8, 136,5, 133,3, 129,0, 128,9, 126,6, 121,4, 119,9, 106,9, 14,5.
MS (ESI) m/z: 292 (M+l)<+>.
Eksempel 46: Forbindelse 63
Vandig NH4OH (5 ml, 32%) ble tilsatt til en oppløsning av 58 (19 mg, 0,065 mmol) i 1,4-dioksan (2 ml). Den gule blanding ble omrørt i 24 timer ved 90 °C i et lukket rør. Den resulterende gule blanding ble inndampet ved redusert trykk og den gule rest renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av CH2Cl2:MeOH (1%) til CH2Cl2:MeOH (2%) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 63 (8 mg, 98% BRSM) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,35 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,54-7,37 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 261 (M+l)<+>.
Eksempel 47: Forbindelse 38
En oppløsning av nBuLi (0,83 ml, 2,075 mmol, 2,5 M i heksan) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1-jod-2-nitro-benzen (0,51 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ved -78 °C. Den sorte blanding ble omrørt ved -78 °C i 10 minutter, og en oppløsning av 31 (0,45 g, 1,7 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble tilsatt via kanyle. Den mørke blanding ble sakte varmet opp inntil -40 °C i løpet av 2 timer. Acetylklorid (0,36 ml, 5,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (50 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Den brune rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 1:1), hvorved man fikk 38 (0,14 g, 19%) som en lysebrun olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17-8,14
(m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 453 (M+23)<+>, 431 (M+l)<+.>
Eksempel 48: Forbindelse 59
En blanding av 38 (140 mg, 0,32 mmol), trifluoreddiksyre (53 ul, 0,68 mmol) og trietylsilan (0,42 ml, 2,6 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (2 ml). Reaksjonsbeholderen ble lukket og varmet opp ved 90 °C i 22 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med kloroform (100 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (50 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 1:3), hvorved man fikk 59 (72 mg, 23%) som et orange, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,65 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz,
1H), 8,50 (br t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,73-7,67 (m, 2H) , 7,50 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 337 (M+l)\
Eksempel 49: Forbindelse 64
Vandig NH4OH (6 ml, 32%) ble tilsatt til en oppløsning av 59 (48 mg, 0,14 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml). Den gule blanding ble varmet opp i 48 timer ved 105 °C i et lukket rør. Den resulterende brune blanding ble inndampet ved redusert trykk, og den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2C12:MeOH, fra 1% til 3%), hvorved man fikk 64 (5 mg, 12%) som et gult, fast stoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,50 (br t, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 306 (M+l) \
Eksempel 50: Forbindelse 39
En oppløsning av n-BuLi (1,4 ml, 3,50 mmol, 2,5 M i heksan) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-jodtiofen (0,37 ml, 3,40 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ved -78 °C. Den brunrøde blanding ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter, og en oppløsning av 31 (0,75 g, 2,83 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt via kanyle. Den brune blanding ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Acetylklorid (0,6 ml, 17,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (50 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den brune rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat-.heksan, fra 1:3 til 1:2), hvorved man fikk 39 (0,61 g) som et lysebrunt, fast stoff. 39 ble funnet svakt ustabilt, og det ble brukt umiddelbart til det neste trinn.
MS (ESI) m/z: 392 (M+l)<+.>
Eksempel 51: Forbindelse 60
En blanding av 39 (610 mg, 1,56 mmol), trifluoreddiksyre (0,25 ml, 3,27 mmol) og trietylsilan (2 ml, 12,4 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (2,5 ml). Reaksjonsbeholderen ble lukket og varmet opp ved 90 °C i 16 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med CH2C12 (250 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (200 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med CH2Cl2< og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:4 til 1:2), hvorved man fikk 60 (72 mg, 23%) som et gult, fast stoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,61 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,31-7,29 (ra, 1H) , 7,22 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 298 (M+l)<+.>
Eksempel 52: Forbindelse 65
Vandig NH4OH (2,5 ml, 32%) ble tilsatt til en oppløsning av 60 (13,5 mg, 0,045 mmol) i 1,4-dioksan (1,5 ml). Den gule blanding ble varmet opp i 12 timer ved 90 °C i et lukket rør. Den resulterende gule blanding ble inndampet ved redusert trykk, og den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2Cl2:MeOH, fra 2% til 3%), hvorved man fikk 65 (8 mg, 67%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,39-8,32 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H) .
Eksempel 53: Forbindelse 40
En oppløsning av n-BuLi (0,94 ml, 2,3 6 mmol, 2,5 M i heksan) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-brompyridin (0,21 ml, 2,27 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78 °C. Den brunrøde blanding ble omrørt ved -78 °C i 15 minutter, og en oppløsning av 31 (0,5 g, 1,89 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt via kanyle. Den brune blanding ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Acetylklorid (0,4 ml, 5,67 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (50 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den orange rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:3 til 1:1), hvorved man fikk 40 (0,25 g, 35%) som en fargeløs ol j e.
<*>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,49 (dt, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,30 (d, J =
5,4 Hz, 1H) , 7,26-7,15 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z: 387 (M+l)<+>.
Eksempel 54: Forbindelse 55
En blanding av 40 (250 mg, 0,65 mmol), trifluoreddiksyre (0,1 ml, 1,36 mmol) og trietylsilan (0,83 ml, 5,18 mmol) ble helt over i et Young-rør inneholdende 1,2-dikloretan (2 ml). Reaksjonsbeholderen ble lukket og varmet opp ved 90 °C i 24 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med CH2C12 (150 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (100 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12/ og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den mørkerøde rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, fra 1:3 til 1:1), hvorved man fikk 55 (34 mg, 19%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,94 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 8,64-8,58 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,85 (td, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 293 (M+l)<+>.
Eksempel 55: Forbindelse 56
En oppløsning av mCPBA (34 mg, 0,14 mmol, 70%) i CH2C12 (2 ml) på forhånd tørket over natriumsulfat, ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 55 (34 mg, 0,12 mmol) i CH2C12 (3 ml) ved 0 °C. Den gule oppløsning ble omrørt ved 30 minutter ved 0 °C. En mettet, vandig oppløsning av Na2S203 (5 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (10 ml). De kombinerte vannlag ble ekstrahert med CH2Cl2 (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den gule resten ble helt over i et lukket rør med 1,4-dioksan (4 ml), og en NH4OH-oppløsning (8 ml, 32%) ble tilsatt. Den brune blanding ble varmet opp i 14 timer ved 85 °C. Den resulterende gule blanding ble inndampet under vakuum. Det gule, faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2C12:MeOH, fra 1% til 3%), hvorved man fikk 56 (6 mg, 20% for 2 trinn) som et gult, fast stoff.
1K NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,64 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H) , 7,36 (ddd, J = 9,3, 6,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 6,8, 1,1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 262 (M+l)<+>.
Eksempel 56: Forbindelse 41
i-PrMgCl (0,75 ml, 1,5 mmol, 2,0 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 31 (0,40 g, 1,5 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer. Mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (25 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 33%), hvorved man fikk 41 (0,28 g, 61%) som en transparent olje.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,01 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 7,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8,
4.6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 4,6, 1.7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 258 (M+l)<+>.
Eksempel 57: Forbindelse 61
En oppløsning av 41 (0,28 g, 0,91 mmol) og trifluoreddiksyre (0,15 ml, 2,0 mmol) i 1,2-dikloretan (3 ml) ble over-ført til et Young-rør utstyrt med et gummiseptum, inneholdende trietylsilan (1,28 ml, 8 mmol). Under en sterk argonstrøm ble septumet erstattet med en skrukork av teflon, røret ble lukket og reaksjonsbeholderen varmet opp ved 100 °C i 48 timer. Etter avkjøling ble beholderen åpnet og innholdet fortynnet med CH2CT2 (2 0 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (20 ml) og lagene separert. Vannlaget ble gjentatte ganger ekstrahert med CH2C12, og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av råmaterialet ble oppnådd ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:heksan, 5%), hvorved man fikk 61 som en gul olje (176 mg, 75%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 6H) , 2,69 (s, 3H) , 3,44 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 258 (M+l)<+>.
Eksempel 58: Forbindelse 66
En oppløsning av 61 (146 mg, 0,56 mmol) i 1,4-dioksan (15 ml) ble behandlet med vandig NH40H (30 ml, 32%) i et lukket rør ved 90 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (etylacetat:heksan, 33%), hvorved man fikk 66
(50 mg, 39%) som et gult, fast stoff.
XH NMR (CDCI3, 300 MHz) o" 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 227 (M+l)<+>.
Eksempel 59: Forbindelse 25
NH4OH-oppløsning (3 ml, 32%) ble tilsatt til en oppløs-ning av 9 (12 mg, 0,03 5 mmol) i 1,4-dioksan (2 ml). Den brune blanding ble varmet opp i 14 timer ved 85 °C i et lukket rør. Den resulterende gule blanding ble inndampet under vakuum, CH2CI2
(5 ml) ble tilsatt, det ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet ved redusert trykk. Den gule faste rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatograf i (CH2CI2: MeOH, fra 2% til 3%), hvorved man fikk 25 (8 mg, 73%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,72 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 309 (M+l)<+>.
Eksempel 60: Forbindelse 68
Forbindelse 25 (0,6 g, 1,95 mmol) ble behandlet med HCl-oppløsning i 1,4-dioksan (45 ml, 5,0 N), og det ble omrørt i 20 timer ved 23 °C. Den brune suspensjon ble inndampet, vasket med dietyleter (30 ml), dioksan (30 ml) og filtrert, hvorved man fikk 68 (0,65 g) som et orange, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,89 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H).
Eksempel 61: Forbindelsene 69 og 26
Acetylklorid (1,5 ml, 0,019 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 25 (6 mg, 0,019 mmol) og Et3N (3 ml, 0,029 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Den gule oppløsning ble omrørt ved 23 °C over natten og inndampet ved redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i CH2C12 (5 ml) og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (4 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2C12:MeOH, fra 0,5% til 1%), hvorved man fikk 69 (2 mg, 39% BRSM) og 26 (2,5 mg, 47% BRSM) som en gul olje. 69 : <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,77 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). 26: <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,65 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,42 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 415 (M+23)<+>.
Eksempel 62: Forbindelse 28
En blanding av benzylamin (0,5 ml, 4,5 mmol) og 27
(160 mg, 0,45 mmol) i tetrahydrofuran (2,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den gule rest renset ved hjelp av hurtigkromatograf i (CH2C12 :MeOH, fra 99:1 til 97:3), hvorved man fikk 28 (90 mg, 44%) som en gul olj e.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,44 (br s, 1H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48-7,28 (m, 12H), 6,99 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
Eksempel 63: Forbindelsene 72 og 73
En oppløsning av mCPBA (70 mg, 0,30 mmol, 70%) i CH2Cl2 (3 ml) på forhånd tørket over natriumsulfat, ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 25 (39 mg, 0,13 mmol) i CH2C12 (7 ml) . Den gule oppløsning ble omrørt i 2 timer ved 23 °C. En mettet, vandig oppløsning av Na2S203 (5 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (5 ml). De kombinerte, vandige lag ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatograf i (CH2CT2 :MeOH, fra 2% til 5%) , hvorved man fikk 72 (15 mg, 35%) som en gul olje og 73 (25 mg, 58%) som et gult, fast stoff. 72 : <X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,86 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 325 (M+l)<+>.
73 : <X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,80 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H).
Eksempel 64: Forbindelse 70
En suspensjon av 25 (29 mg, 0,09 mmol) i 1,2-dikloretan (0,5 ml) ble behandlet med Pd/C (3 mg, 10%), TFA (14 ul,
0,18 mmol) og Et3SiH (110 pl, 0,7 mmol) i et lukket rør ved 100 °C i 72 timer. Reaks jonsblandingen ble oppløst med CH2Cl2:MeOH (20:1) og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2C12:MeOH, fra 50:1 til
95:5), hvorved man fikk 25 (6,5 mg) og 70 som et gult, fast stoff (7,5 mg, 3 9% BRSM).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) 5 9,02 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 263 (M+l)\
Eksempel 65: Forbindelse 71
Forbindelse 70 (6,5 mg, 0,025 mmol) ble behandlet med HC1 i 1,4-dioksan (1,0 ml, 3,8 M) i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vasket med dietyleter, oppløst i MeOH og inndampet, hvorved man fikk 71 som et orange, fast stoff (7,0 mg, 94%) .
<X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 9,35 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 263 (M)<+>.
Eksempel 66: Forbindelse 74
Dimetylmalonat (0,013 ml, 0,11 mmol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av NaH (4,4 mg, 0,1 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (2,5 ml) ved 23 °C. Etter 10 minutter ble 73
(4 mg, 0,011 mmol) tilsatt i én porsjon, og den gule oppslemming ble omrørt over natten ved 23 °C. Reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC, og bare utgangsmateriale ble observert. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 10 ml), og de kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2Cl2:MeOH, fra 1% til 3%), hvorved man fikk 74 (1,5 mg, 36%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,72 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 415 (M+23+) , 393 (M+l) + .
Eksempel 67: Forbindelse 75
En oppløsning av metylmagnesiumbromid (0,037 ml, 3 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 73
(25 mg, 0,073 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0 °C. Den brune blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og 1 time ved 23 °C. Mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid (25 ml) ble tilsatt, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 20 ml) . De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Den orange rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi
(CH2Cl2:MeOH, fra 1% til 3%), hvorved man fikk 75 (14 mg, 69%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 277 (M+l)<+>.
Eksempel 68: Forbindelse 76
En oppløsning av 72 (5,8 mg, 0,017 mmol) i MeOH (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av NaMeO i MeOH (2 ml) ved 0 °C. Den gule oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 4 timer, reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2C12 :MeOH, fra 1% til 3%), hvorved man fikk 76 (2,6 mg, 53%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,78 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 293 (M+l)<+>.
Eksempel 69: Forbindelse 81
Forbindelse 76 (30 mg) ble oppslemmet i en 5,3 N HC1-oppløsning i 1,4-dioksan (7 ml). Den lysebrune blanding ble omrørt ved 23 °C i 2 timer og inndampet under vakuum. CH2C12
(5 ml) ble tilsatt, det ble omrørt i 1 minutt og inndampet på nytt. 1,4-dioksan (5 ml) ble tilsatt, og det lysebrune, faste stoff ble filtrert og vasket med mer 1,4-dioksan (3 ml), hvorved man fikk 81 (30 mg).
<X>H NMR (300 MHz, CD30D) 5 8,92 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,78-8,70 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H).
Eksempel 70: Forbindelse 77
En oppløsning av 72 (150 mg, 0,46 mmol) i EtOH (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av EtONa i EtOH (3 ml) nyfremstilt ved tilsetning av et overskudd av Na i EtOH ved 0 °C. Den gule oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 5 timer, reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatograf i (CH2C12 -.MeOH, fra 1% til 3%) , hvorved man fikk 77 (96 mg, 68%) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,74 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 329 (M+23 + ) , 307 (M+l) + .
Eksempel 71: Forbindelse 82
Forbindelse 77 (35 mg, 0,11 mmol) ble behandlet med HC1-oppløsning i 1,4-dioksan (4 ml, 5,3 M), og det ble omrørt i 3 timer ved 23 °C. Suspensjonen ble inndampet, vasket med dietyleter og filtrert, hvorved man fikk 82 (32 mg) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 75 8,91 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,77-8,63 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,69 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 72: Forbindelse 78
PhOH (116 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av NaH (50 mg, 1,2 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (3 ml) ved 0 °C. En suspensjon av 72 (50 mg, 0,15 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt ved 0 °C, og den gule oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 24 timer, reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av NaCl (50 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (CH2C12:MeOH, fra 0,5% til 1,5%), hvorved man fikk 78 (20 mg, 53% BRSM) som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 6" 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H) .
MS (ESI) m/z: 355 (M+l)<+>.
Eksempel 73: Forbindelse 79
p-metoksybenzylalkohol (0,085 ml, 0,67 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av NaH (27 mg, 0,67 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (1 ml) ved 0 °C. En suspensjon av 72 (23 mg,
0,06 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt, ved 0 °C, og den gule oppløsning ble omrørt ved 23 °C i 5 timer, reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid
(10 ml) og reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform (3 x
10 ml). De kombinerte, organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gule rest ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av CH2Cl2:MeOH (2%) som elueringsmiddel. Den gule rest ble vasket med dietyleter, hvorved man fikk 79 (12 mg, 46%) som et gult, fast stoff.
^■H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,45 (m, 5H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,42 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 399 (M+l)<+.>
Eksempel 74: Forbindelse 80
Forbindelse 79 (10 mg, 0,025 mmol) ble oppløst i ublandet trifluoreddiksyre (0,5 ml), og det ble omrørt ved 23 °C i 3 timer. Kolben ble avkjølt til 0 °C, og MeOH (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Tilsetning av vandig NH4OH (1 ml, 32%) ga en blekgul utfelling som ble filtrert og vasket med eter, hvorved man fikk 80 (6 mg, 78%) .
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 8,45 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1,
4,6 Hz), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
<13>C NMR (75 MHz, DMSO-de) 5 156,3, 153,1, 149,8, 145,7, 145,1, 143,1, 140,3, 140,1, 129,1, 121,6, 121,0, 101,3, 101,2, 99, 0 .
MS (ESI) m/z: 279 (M+l)<+>.
Eksempel 75: Forbindelse 84
En oppløsning av 52 (250 mg, 0,56 mmol) i P0C13 (2 ml) ble omrørt ved 100 °C i et lukket rør i 48 timer. Reaks jonsblandingen ble helt over på is og behandlet med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat inntil pH 7, og det ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (heksan :etylacetat, 4:1), hvorved man fikk 84 som et gult, fast stoff (154 mg, 74%).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2, 72 (s, 3H) , 2, 64 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 172,2, 160,1, 156,2, 155,0, 141,5, 139,7, 137,7, 135,1, 122,1, 119,0, 107,4, 102,8, 15,2, 14,4. To kvaternære signaler overlapper.
MS (ESI) m/z: 374 (M+l)<+>.
Eksempel 76: Forbindelse 85
En oppløsning av 84 (20 mg, 0,053 mmol) i p-metoksybenzylamin (0,2 ml) ble omrørt ved 100 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert (heksan:etylacetat, fra 4:1 til 1:1), hvorved man fikk 85 som et gult, fast stoff (29 mg, 97%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 11,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H) ,
9,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 4H), 6,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 564 (M+l)<+>.
Eksempel 77: Forbindelse 86
En oppløsning av 85 (40 mg, 0,071 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble behandlet ved -30 °C med en oppløsning av mCPBA (20 mg,
0,09 mmol, 1,25 ekv., 77%) i CH2C12 (1 ml), det ble varmet opp til 0 °C i 30 minutter og reaksjonen stanset med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (x4). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2C12:MeOH, 100:3), hvorved man fikk 86 som et gult, fast stoff (26 mg, 63%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 11,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,70-4,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 602 (M+23)<+>, 580 (M+l)<+.>
Eksempel 78: Forbindelse 89
En oppløsning av 84 (14 mg, 0,037 mmol) i tørt CH2C12
(3 ml) ble behandlet ved -3 0 °C med en oppløsning av mCPBA
(18 mg, 0,08 mmol, 2,2 ekv., 77%) i CH2C12 (2 ml). Den gule opp-løsning ble varmet opp til 0 °C i 30 minutter og behandlet med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203, og det ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (3x). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk det urensede bis-sulfoksid som ble behandlet med 4-metoksybenzylamin (0,1 ml, 0,76 mmol) ved 100 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert (CH2C12:MeOH, 98:2), hvorved man fikk 89 som en gul olje (11 mg, 46%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) C 10,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 9,38 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97-6,80 (m, 8H), 6,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Ett NH-signal ble ikke observert.
MS (ESI) m/z: 653 (M+l)<+>.
Eksempel 79: Forbindelse 90
Forbindelse 89 (10 mg, 0,015 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,2 ml) ved 23 °C i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med MeOH (1 ml) og vandig NH40H (1 ml, 32%). Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i MeOH:H20, 1:4, og ført til en reversfase-silikapakket kolonne forkondisjonert med MeOH:H20, 1:1. Kolonnen ble vasket med MeOH:H20, 1:4, for å fjerne salter, og 90 ble eluert med MeOH:H20, 4:1 (1,5 mg, 34%) .
Forbindelse 90 er uoppløselig i MeOH, og dens trifluoreddiksyresalt ble dannet for NMR-bestemmelse.
<X>H NMR (CD3OD pluss én TFA-dråpe, 300 MHz) 5 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 293 (M+l)<+>.
Eksempel 80: Forbindelse 91
Forbindelse 90 (19 mg, 0,065 mmol) ble behandlet med vannfri HCl i 1,4-dioksan (3 ml, 3,8 M) ved 23 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vasket med etyleter, hvorved man fikk 91 som et orange, fast stoff.
<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 293 (M)<+>.
Eksempel 81: Forbindelse 92
En oppløsning av 85 (29 mg, 0,051 mmol) i trifluoreddiksyre (0,2 ml) ble omrørt ved 23 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med MeOH (1 ml) og vandig NH40H (32%) (1 ml) , filtrert og vasket med H20, MeOH og dietyleter, hvorved man fikk 92 som et gult, fast stoff (10 mg, 61%) .
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,18-7,17 (m, 2H) , 6,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 324 (M+l)<+>.
Eksempel 82: Forbindelse 93
Forbindelse 92 ble behandlet med vannfri HCl i 1,4-dioksan (1 ml, 3,8 M) i 15 minutter ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vasket med dietyleter, hvorved man fikk 93 som et orange, fast stoff (10 mg).
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 324 (M)<+>.
Eksempel 83: Forbindelse 87
En oppløsning av 86 ble behandlet med en oppløsning av MeONa i MeOH, fremstilt fra Na (30 mg, 1,3 mmol) i MeOH (4 ml), ved 23 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i CH2C12 og vasket med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, 100:3), hvorved man fikk 87 som et gult, fast stoff (24 mg, 97%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 11,06 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 9,44 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 548 (M+l)<+>.
Eksempel 84: Forbindelse 88
Forbindelse 87 (12 mg, 0,04 mmol) ble behandlet med TfOH (0,2 ml) ved 23 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med MeOH (1 ml) og vandig NH4OH (2 ml, 32%) . Det dannede gule, faste stoff ble filtrert gjennom et teflon-f il ter og vasket med H20 (5 ml) , EtOH (5 ml) og dietyleter (5 ml), hvorved man fikk 88 (15 mg) som et orange, fast stoff. Denne forbindelsen er uoppløselig i kloroform og ble karakterisert som dens trifluoreddiksyresalt.
<*>H NMR (CDC13:CD30D 9:1 pluss 2 dråper deuterert TFA, 300 MHz) 5 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 308 (M+l)<+>.
Eksempel 85: Forbindelse 94
En oppløsning av 52 (100 mg, 0,22 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml) ble behandlet med vandig NH4OH, 32% (20 ml) i et lukket rør ved 90 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, 97:3), hvorved man fikk 94 som et gult, fast stoff (83 mg, 89%).
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 6H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 415 (M+l)<+>.
Eksempel 86: Forbindelse 95
Forbindelse 94 (62 mg, 0,15 mmol) ble behandlet med Tf OH (0,3 ml) ved 23 °C i 1 time. Reaks j onsblandingen ble behandlet med MeOH (1 ml), vandig NH4OH (2 ml, 32%), filtrert og vasket med H20 (5 ml) , MeOH (5 ml) og dietyleter (4 ml) . Det erholdte, faste stoff ble kromatografert (CH2C12:MeOH, 95:5), hvorved man fikk 95 som et gult, fast stoff (45 mg, 92%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) C 8,3 8 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,58 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z: 325 (M+l)<+>.
Eksempel 87: Forbindelse 97
Forbindelse 95 (45 mg, 0,14 mmol) ble behandlet med en oppløsning av HCl i 1,4-dioksan (3 ml, 3,8 M) i 15 minutter ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vasket med dietyleter (2x), hvorved man fikk 97 som et gult, fast stoff (36 mg, 71%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,71 (d, J =
5,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 325 (M)<+>.
Eksempel 88: Forbindelse 98
En blanding av 94 (65 mg, 0,157 mmol), Pd/C (6 mg, 10%) og TFA (28 ul, 0,36 mmol) i 1,2-dikloretan (1 ml) i et Young-rør ble behandlet under Ar med Et3SiH (200 pl, 1,4 mmol) ved 100 °C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, 98:2), hvorved man fikk 98 som et blekgult, fast stoff (13 mg, 23%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 9,14 (s, 1H) , 8,27 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 5H), 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H).
MS (ESI) m/z: 369 (M+l)<+>.
Eksempel 89: Forbindelse 100
Forbindelse 98 (11 mg, 0,030 mmol) ble behandlet med Tf OH (0,3 ml) i 1 time ved 23 °C. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med MeOH (2 ml) og vandig NH40H, 32% (2 ml) . Det ble dannet et orange, fast stoff som ble frafiltrert, vasket med H20, EtOH og dietyleter, og behandlet med TFA, hvorved man fikk 100 (9,0 mg, 76%) .
<X>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 9,30 (s, 1H), 8,88 (d, J =
6,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 279 (M)<+>.
Eksempel 90: Forbindelse 101
Forbindelse 100 (35 mg, 0,13 mmol) ble behandlet med HC1 i 1,4-dioksan (4 ml, 3,8 M) ved 0 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i MeOH og inndampet, hvorved man fikk 101 som et gult, fast stoff (36 mg, 88%).
<X>H NMR (300 MHz, CD30D) 5 9,35 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 279 (M)<+>.
Eksempel 91: Forbindelse 99
En oppløsning av 94 (83 mg, 0,20 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble behandlet ved 0 °C med en oppløsning av mCPBA (112 mg,
0,5 mmol, 2,5 ekv., 77%) og varmet opp til 23 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet, vandig oppløsning av Na2S203 og vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (3x). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2C12 :MeOH, 95:5), hvorved man fikk 99 som et gult, fast stoff (25 mg, 28%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,21 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 5H), 6,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,24 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 447 (M+l)<+>.
Eksempel 92: Forbindelse 102
En suspensjon av 99 (10 mg, 0,022 mmol) ble behandlet ved 0 °C med en oppløsning av MeONa i MeOH, på forhånd fremstilt med Na (15 mg, 0,66 mmol) i 1 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 23 °C. Så ble den fordelt mellom CH2C12 og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 102 som et gult, fast stoff (5,6 mg, 64%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,26 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 6H), 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,06 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z: 399 (M+l)<+>.
Eksempel 93: Forbindelse 103
En suspensjon av 99 (10 mg, 0,022 mmol) ble behandlet ved 0 °C med en oppløsning av EtONa i EtOH, på forhånd fremstilt med Na (15 mg, 0,66 mmol) i EtOH (1 ml) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom kloroform og mettet, vandig opp-løsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2CI2:MeOH, 95:5), hvorved man fikk 103 som et gult, fast stoff (8 mg, 88%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,19 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 6H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
MS (ESI) m/z: 413 (M+l)<+>.
Eksempel 94: Forbindelse 104
En suspensjon av NaH (18 mg, 0,44 mmol, 60%) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med benzylalkohol (45 ul,
0,44 mmol). En oppløsning av 99 (10 mg, 0,022 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt ved 23 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom kloroform og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatograf ert (fra CH2CI2 til CH2Cl2:MeOH 95:5), hvorved man fikk 104 som et gult, fast stoff (9,0 mg, 86%) .
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,18 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,36-7,19 (m, 12H), 6,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,20 (s, 2H).
MS (ESI) m/z: 475 (M+l)<+>.
Eksempel 95: Forbindelse 105
En oppløsning av 102 (4,0 mg, 0,01 mmol) i trifluoreddiksyre (0,2 ml) ble omrørt ved 23 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med MeOH (1 ml) og vandig NH4OH (32%) (1 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med H20, MeOH og dietyleter og kromatograf ert (CH2C12 .-MeOH, 95:5), hvorved man fikk 105 som et gult, fast stoff (1,8 mg, 58%) .
<X>H NMR (CDC13:CD30D 95:5, 300 MHz) 5 8,26 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 309 (M+l)<+>.
Eksempel 96: Forbindelse 106
En oppløsning av 104 (7 mg, 0,017 mmol) i trifluoreddiksyre (0,2 ml) ble omrørt ved 23 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved 0 °C med MeOH (1 ml) og vandig NH40H (32%) (1 ml) , filtrert og vasket med H20, EtOH og dietyleter, hvorved man fikk 106 som et orange, fast stoff (6,6 mg, 95%) .
<X>H NMR (CD3OD:CF3C02D 95:5, 300 MHz) 5 8,35 (d, J =
5,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 295 (M+l)<+>.
Eksempel 97: Forbindelse 96
En oppløsning av 52 (24 mg, 0,05 mmol) i CH2C12 (3 ml) ble behandlet ved -3 0 °C med en oppløsning av mCPBA (30 mg,
0,14 mmol, 77%) i CH2C12. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 0 °C og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203 og mettet, vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble oppløst i 1,4-dioksan (6 ml), behandlet med vandig NH40H (32%) (10 ml) i et lukket rør og omrørt ved 100 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12 :MeOH, fra 98:2 til 95:5), hvorved man fikk 96 som et gult, fast stoff (6 mg, 29%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) 5 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 7H), 6,90 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H).
MS (APCI) m/z: 384 (M+l)<+>.
Rf: 0,64 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
Eksempel 98: Forbindelse 107
En oppløsning av 84 (50 mg, 0,135 mmol) i en blanding av l,4-dioksan:H20, (50:50, 8 ml) ble omrørt i et lukket rør ved 100 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12 :MeOH, 98:2), hvorved man fikk 107 som et gult, fast stoff (40 mg, 86%) .
XH NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2 , 64 (s, 3H) .
<13>C NMR (CDCI3, 75 MHz) 5 172,0, 160,3, 156,1, 149,5, 144.0, 143,1, 139,9, 139,0, 135,0, 122,0, 119,9, 118,6, 101,4, 101.1, 14,3.
MS (ESI) m/z: 343 (M+l)<+>.
Eksempel 99: Forbindelse 108
Forbindelse 107 (25 mg, 0,073 mmol) ble behandlet med vannfritt HC1 (0,5 ml, 3,8 N i 1,4-dioksan) i 10 minutter ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i MeOH og inndampet, hvorved man fikk 108 som et gult, fast stoff (28 mg, 100%).
XH NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 343 (M)<+>.
Eksempel 100: Forbindelse 109
Forbindelse 107 (10 mg, 0,029 mmol) ble behandlet med MeONa i MeOH, nyfremstilt fra Na (30 mg, 1,3 mmol) og MeOH
(4 ml) , ved 80 °C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet
og fordelt mellom CH2C12 og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatograf ert (CH2C12 :MeOH, 95:5), hvorved man fikk 109 (15 mg, 53%) som et gult, fast stoff.
<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 323 (M+l)<+>.
Eksempel 101: Forbindelsene 110 og 111
En oppløsning av 107 (50 mg, 0,146 mmol) i CH2C12
(10 ml) ble behandlet ved -30 °C med en oppløsning av mCPBA
(82 mg, 77%, 0,37 mmol) i CH2C12 (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23 °C i 2 timer, behandlet med en mettet, vandig opp-løsning av Na2S203 og fordelt mellom mettet, vandig oppløsning av
natriumbikarbonat og CH2C12. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2Cl2:Me0H, 95:5), hvorved man fikk 110 (23 mg, 44%) og 111 (29 mg, 53%) som gule, faste stoffer.
110 : <X>H NMR (CDC13, 300 MHz) S 8,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3, 04 (s, 3H) .
MS (ESI) m/z: 381 (M+23)\ 359 (M+l) + .
111: <X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 397 (M+23)<+>, 375 (M+l)<+>.
Eksempel 102: Forbindelse 112
Forbindelse 111 (29 mg, 0,077 mmol) ble behandlet med metanolisk MeONa i MeOH, nyfremstilt fra Na (30 mg, 1,3 mmol) og ) MeOH (4 ml) i 6 timer ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og fordelt mellom CH2C12 og mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert (CH2C12:MeOH,
95:5), hvorved man fikk 112 (17 mg, 68%) som et gult, fast stoff.
5<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 327 (M+l)<+>.
Eksempel 103: Forbindelse 113
En oppløsning av 84 (50 mg, 0,14 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble behandlet ved -30 °C med en oppløsning av mCPBA (76 mg,
0,34 mmol, 77%) i CH2C12 (2 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 0 °C og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet, vandig oppløsning av Na2S203 og mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Reaksjonsråproduktet ble oppløst i 1,4-dioksan (4 ml) og behandlet med vandig NH4OH (32%) (4 ml). Reaksjonsblandingen ble helt over i et lukket rør og omrørt ved 85 °C i 16 timer. Reaks jonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2C12:MeOH, 95:5), hvorved man fikk 113 som et gult, fast stoff (17 mg, 40%) .
<X>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) 5 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
<13>C NMR (CDC13:CD30D 9:1, 75 MHz) 5 162,5, 161,6, 156,9, 149.6, 143,9, 141,8, 140,1, 138,1, 135,0, 121,9, 119,8, 114,0, 101.7, 100,7.
MS (ESI) m/z: 312 (M+l)<+>.
Eksempel 104: Forbindelse 83
Forbindelse 113 (12 mg, 0,038 mmol) ble behandlet med vannfritt HCl i 1,4-dioksan (0,5 ml, 3,8 N) i 10 minutter ved 23 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i MeOH (1 ml) og inndampet, hvorved man fikk 83 som et gult, fast stoff (13,9 mg, 95%).
<X>H NMR (CD30D, 300 MHz) 5 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 312 (M)<+>.
Eksempel 105: Forbindelse 115
En blanding av 113 (5,0 mg, 0,016 mmol), 18-krone-6 (10 mg, 0,038 mmol) og tørt KF (60 mg, 1,2 mmol) i DMSO (0,5 ml) ble varmet opp i et lukket rør i 16 timer ved 140 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og kromatografert (CH2Cl2:MeOH 95:5), hvorved man fikk 115 som et gult, fast stoff (3,5 mg, 74%) .
<*>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) 5 8,26 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H) .
MS (ESI) m/z: 296 (M+l)<+>.
Eksempel 106: Forbindelse 114
Forbindelse 113 (10 mg, 0,032 mmol) ble behandlet ved 90 °C i 40 timer med en oppløsning av MeONa i MeOH:tetrahydrofuran 2:1 (6 ml) fremstilt ved tilsetning av Na (30 mg, 1,3 mmol) til MeOH. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppløst i CH2C12 og vasket med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble kromatograf ert (CH2Cl2:MeOH 95:5), hvorved man fikk 114 som et gult, fast stoff (4,0 mg, 41%).
<X>H NMR (CDC13:CD30D 9:1, 300 MHz) 5 8,21 (d, J 5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 308 (M+l)<+>.
Eksempel 107: Forbindelse 116
Forbindelse 114 (1-7 mg, 0,006 mmol) ble behandlet ved 23 °C med HC1 i 1,4-dioksan (0,5 ml, 5 N) i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, oppslemmet i dietyleter og inndampet, hvorved man fikk 116 som et gult, fast stoff (1,2 mg, 57%) .
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H).
Bioanalyser for antitumor- skreening
Sluttresultatet av disse analysene er å avbryte veksten av en "in vitro" tumorcellekultur ved hjelp av en vedvarende eksponering av cellene for prøven som testes.
Cellelinj er
1°. Inhibering av cellevekst ved å telle celler
Denne formen for analysen gjør bruk av 24-brønners multiskåler med 16 mm i diameter (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). De anvendte tumorcellelinjer er: P-388 (ATCC CCL 46), suspensjonskultur av en lymfoidneoplasme fra en DBA/2-mus; A-549 (ATCC CCL 185), enlagskultur av et humant lungekarsinom; HT-29 (ATCC HTB-38), enlagskultur av et humant tykktarmskarsinom; MEL-28 (ATCC HTB-72), enlagskultur av et humant melanom, og DU-145 (ATCC HTB-81), enlagskultur av et humant prostatakarsinom.
Celler ble opprettholdt i logaritmisk vekstfase i
Eagle<1>s Minimum Essential Medium, med Earle's Balanced Salts, med ikke-essensielle aminosyrer, med 2,0 mM L-glutamin, uten natriumbikarbonat (EMEM/neaa), supplert med 10% føtalt kalveserum (FCS), IO"<2> M natriumbikarbonat og 0,1 U/l penicillin G + 0,1 g/l streptomycinsulfat. For forsøkene innhøstes celler fra subsammenflytende kulturer ved å anvende trypsin og oppslemmes på nytt i friskt medium før utplating.
P-388-celler ble inokulert i 16 mm diameters brønner ved 1 x 10<4> celler pr. brønn i 1 ml aliquoter av EMEM 5% FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skal testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponensiell vekstfase. Alle bestemmelser utføres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 37 °C, 5% C02 i en 98% fuktig atmosfære, ble en omtrentlig IC50 bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontroilbrønner.
A-549-, HT-29-, MEL-28- og DU-145-celler ble inokulert
i 16 mm diameters brønner ved 1 x IO<4> celler pr. brønn i 1 ml aliquoter av EMEM 5% FCS inneholdende forskjellige konsentrasjoner av prøven som skulle testes. Et separat sett av kulturer uten legemiddel ble inokulert som vekstkontroll for å sikre at celler forble i eksponensiell vekstfase. Alle bestemmelser ut-føres in duplo. Etter tre dagers inkubasjon ved 3 7 °C, 5% C02 i en 98% fuktig atmosfære, ble celler farget med 0,1% krystallfiolett. En omtrentlig IC50 ble bestemt ved sammenligning av veksten i brønner med legemiddel og veksten i kontrollbrønner.
For kvantifisering av aktiviteten etter inkubasjons-tiden trypsineres celler og telles i en Coulter-teller ZM. Alle tellinger (netto antall celler pr. brønn) utgjør gjennomsnittet av brønner in duplo. % G, prosent av vekst i forhold til kulturer uten legemiddel. Resultatene av disse analysene brukes til å generere dose-respons-kurver hvorfra mer nøyaktige IC50-verdier bestemmes (prøvekonsentrasjon som gir 50% cellevekstinhibering).
Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et visst legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser IC50-verdier som er lavere enn 1 ug/ml, for å fortsette med videre studier. IC50-data gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduk-sjon.
2°. Inhibering av cellers vekst ved hjelp av kolorimetrisk analyse
En kolorimetrisk analysetype, hvor det anvendes reak-sjon med sulforhodamin B (SRB), er blitt tilpasset for en kvanti-tativ måling av cellevekst og -levedyktighet [ved å følge teknikken beskrevet av Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cancer Inst., 82:1107-1112] .
Denne analyseformen gjør bruk av 96-brønners celle-kultur-mikroplater med 9 mm i diameter (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). De fleste cellelinjene erholdes fra American Type Culture Collection (ATCC), avledet fra forskjellige humankrefttyper.
Celler opprettholdes i RPMI 1640, 10% FBS, supplert med 0,1 g/l penicillin og 0,1 g/l streptomycinsulfat, og inkuberes så ved 37 °C, 5% C02 og 98% fuktighet. For forsøkene ble celler inn-høstet fra subsammenflytende kulturer under anvendelse av trypsin og på nytt oppslemmet i friskt medium før utplating.
Celler inokuleres i 96-brønners mikrotiterplater, ved
5 x IO<3> celler pr. brønn, i aliquoter med 195 ul medium, og de får feste seg til plateoverflaten ved vekst i legemiddelfritt medium i 18 timer. Deretter tilsettes prøver i aliquoter å 5 ul i et område fra 10 til IO"<8> ug/ml, oppløst i DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Etter 48 timers eksponering måles antitumoreffekten ved hjelp av SRB-metoden: celler festes ved å tilsette 50 ul kald 50% (vekt/volum) trikloreddiksyre (TCA) og inkubasjon i 60 minutter ved 4 °C. Plater vaskes med avionisert vann og tørkes.
100 ul SRB-oppløsning (0,4% (vekt/volum) i 1% eddiksyre) tilsettes til hver mikrotiterbrønn, og det inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur. Ubundet SRB fjernes ved vasking med 1% eddiksyre. Plater lufttørkes, og bundet farge oppløseliggjøres med Tris-buffer. Optiske tettheter avleses på en automatisert spektrofotometrisk plateavleser ved en eneste bølgelengde på
490 nm.
Verdiene for gjennomsnitt +/- SD av data fra brønner in triplo beregnes. Noen parametre for cellulære responser kan beregnes: GI = vekstinhibering, TGI = total vekstinhibering (cytostatisk effekt) og LC = celledreping (cytotoksisk effekt).
Erholdte resultater kan forutsi nyttigheten av et bestemt legemiddel som en potensiell kreftbehandling. For denne teknikken velges forbindelser som oppviser GI50-verdier som er lavere enn 10 pg/ml, for å fortsette med videre studier. GI50-data gjør det mulig å forutsi at et legemiddel ikke bare kan være cytostatisk, men at det også kan ha et potensial når det gjelder tumorreduksj on.
Litteraturhenvisninger
Bergeron, R.J.; Cavanaugh, P.F. Jr.; Kline, S.J.; Hughes, R.G. Jr.; Elliott, G.T. og Porter C.W. (1984). Anti-neoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide irons chelators. Biochemical and Biophysical Research Communi-cations, 121(3): 848-854.
Faircloth, G.T.; Stewart, D. og Clement, J.J. (1988). A simple screening procedure for the quantitative measurement of cytotoxicity assay. Journal of Tissue and Culture Methods, 11(4): 201-205.
Monks, A.,- Scudiero, D. ; Skehan, Ph.; Shoemaker, R. ; Pauli, K. ; Vistica, D. , Hose, C; Langley, J. ; Cronise, P.; Vaigro-Wolf, A.; Gray-Goodrich, M.; Campbell, H.; Mayo, J.; Boyd, M. (1991). Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. Articles, 83(11): 757-766.
Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellu-lar growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of Immunological Methods, 65: 55-63.
Skehan, P.A. et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cancer
Inst., 82:1107-1112. Schroeder, A.C.; Hughes R.C. Jr. og Bloch, A. (1981) . Synthesis and Biological Effeets of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges. J. Med. Chem., 24: 1078-1083.

Claims (34)

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel (5a): hvori substituentgruppen definert ved Ri, er valgt fra gruppen bestående av OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', karboksyalkyl, Ci-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe; hvori substituentgruppen definert ved Xi, X2, R2, R3, R4, R5, R6 og R7, er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', karboksyalkyl, C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe; hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, N02, NH2, CN, halogen, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, CO2CH3, C1-C12 alkyl, C2-C12 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe; hvori parene av grupper Rx og R2 kan være forenet til et kondensert benzenringsystem; hvori arylgruppen inneholder fra 6 til 18 karbonringatomer; og den heteroaromatiske gruppe inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N-, 0- eller S-atomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er C1-C6 alkyl eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er metyl eller klor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri med R2 danner en kondensert benzenring.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den kondenserte ring har substituenter valgt fra OR'.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at substituentene av den kondenserte ring omfatter én eller flere av hydroksy eller C1-C4 alkoksy.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at substituentene på den kondenserte ring omfatter én eller flere av hydroksy eller metoksy.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R2 er hydrogen eller halogen.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R2 er hydrogen, fluor eller klor.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er hydrogen, OR', NR'2 eller halogen.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R3 er hydrogen, hydroksy, C1-C6 alkoksy, beskyttet hydroksy, amino, beskyttet amino eller halogen.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3 er hydrogen, hydroksy, metoksy, benzyloksy, amino, metoksybenzylamino eller klor.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R3 er hydrogen.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved atl^er hydrogen.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R7 er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R4 er hydrogen.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R5 er hydrogen.
18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Xi er hydrogen, alkyl, OR', NR'2, SR', SOR', S02R', karboksyalkyl eller aralkyl.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at Xi er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, beskyttet amino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller dikarboksyalkyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at Xi er hydrogen, metyl, hydroksy, metoksy, etoksy, benzyloksy, fenoksy, amino, metoksybenzylamino, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl eller dimetylkarboksyetyl.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X2 er NR'2 eller SR'.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved atX2er NH2 eller alkyltio.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved atX2er NH2 eller metyltio.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at én eller flere av substituentene er som følger: Xi er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, beskyttet amino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller dikarboksyalkyl; X2 er NH2 eller alkyltio; Ri er alkyl eller halogen; R3 er hydrogen, hydroksy, alkoksy, beskyttet hydroksy, amino, beskyttet amino eller halogen; R2 er hydrogen eller halogen.
25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en forbindelse av formel (11): hvori substituentgruppene definert ved Xi, X2 og Rg er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, OR', SH, SR', SOR', S02R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHS02R', CN, halogen, C(=0)H, C(=0)R', C02H, C02R', karboksyalkyl, C1-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-C12 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe; og hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, SH, N02, NH2, CN, halogen, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, Ci-C12 alkyl, C2-Ci2 alkenyl, C2-Ci2 alkynyl, aryl, aralkyl og heteroaromatisk gruppe.
26. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved at den er en forbindelse av formel (11) hvori én eller flere av substituentene er som følger: Xi er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, amino, beskyttet amino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl eller dikarboksyalkyl; X2 er NH2 eller alkyltio; R9 er hydrogen eller alkoksy.
27. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved formel:
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel:
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel:
30. Forbindelse, karakterisert ved formel:
31. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 30.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 30, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av et variolinmellomprodukt av formel (8z) : hvori hal er halogen, og Xi, X2, Ri, R2, R3, R4, R5, R6/ R7 og R' er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 30, og hvor Ri kan i tillegg være H; karakterisert ved at en forbindelse av formel (31z) : hvori X2, Ri, R2, R3, R6, R7 og hal er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel (13z): hvori substituentene Xif R4 og R5 er som ovenfor definert.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, karakterisert ved at forbindelsen av formel (31z) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (30z) : hvori hal, Ri, R2 og R3 er som definert i krav 33, med en forbindelse av formel (13y): hvori substituentene X2, R6 og R7 er som definert i krav 33.
NO20040113A 2001-07-11 2004-01-12 Variolinderivater og deres anvendelse som antitumormidler NO328848B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0116966.3A GB0116966D0 (en) 2001-07-11 2001-07-11 Anittumoral compounds
PCT/GB2002/003197 WO2003006457A1 (en) 2001-07-11 2002-07-11 Variolin derivatives and their use as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040113L NO20040113L (no) 2004-03-09
NO328848B1 true NO328848B1 (no) 2010-05-31

Family

ID=9918335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040113A NO328848B1 (no) 2001-07-11 2004-01-12 Variolinderivater og deres anvendelse som antitumormidler

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7495000B2 (no)
EP (2) EP1867645B1 (no)
JP (1) JP4369225B2 (no)
KR (1) KR100929616B1 (no)
CN (1) CN1553906B (no)
AT (2) ATE396987T1 (no)
AU (1) AU2002317329B2 (no)
CA (1) CA2453418C (no)
DE (2) DE60226869D1 (no)
ES (2) ES2307768T3 (no)
GB (1) GB0116966D0 (no)
HK (1) HK1060354A1 (no)
HU (1) HUP0402658A2 (no)
IL (2) IL159792A0 (no)
MX (1) MXPA04000355A (no)
NO (1) NO328848B1 (no)
NZ (1) NZ530556A (no)
PL (1) PL366894A1 (no)
RU (1) RU2302419C2 (no)
WO (1) WO2003006457A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001270783B2 (en) 2000-07-11 2006-06-15 Pharma Mar, S.A. Variolin derivatives as anti-cancer agents
GB0019117D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-27 Univ Barcelona Derivatives of variolin B
GB0116966D0 (en) * 2001-07-11 2001-09-05 Pharma Mar Sa Anittumoral compounds
TWI466886B (zh) * 2008-06-11 2015-01-01 Genentech Inc 二氮雜咔唑及使用方法
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001270783B2 (en) * 2000-07-11 2006-06-15 Pharma Mar, S.A. Variolin derivatives as anti-cancer agents
GB0019117D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-27 Univ Barcelona Derivatives of variolin B
GB0116966D0 (en) 2001-07-11 2001-09-05 Pharma Mar Sa Anittumoral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1867645A1 (en) 2007-12-19
ES2307768T3 (es) 2008-12-01
CN1553906B (zh) 2010-04-28
CA2453418C (en) 2011-05-17
ATE396987T1 (de) 2008-06-15
HK1060354A1 (en) 2004-08-06
IL159792A0 (en) 2004-06-20
JP4369225B2 (ja) 2009-11-18
ES2354991T3 (es) 2011-03-21
CA2453418A1 (en) 2003-01-23
NO20040113L (no) 2004-03-09
WO2003006457A1 (en) 2003-01-23
ATE480533T1 (de) 2010-09-15
NZ530556A (en) 2005-07-29
IL159792A (en) 2009-08-03
US20060235223A1 (en) 2006-10-19
DE60226869D1 (de) 2008-07-10
US7495000B2 (en) 2009-02-24
US7772241B2 (en) 2010-08-10
JP2004536850A (ja) 2004-12-09
AU2002317329B2 (en) 2008-10-02
GB0116966D0 (en) 2001-09-05
DE60237652D1 (de) 2010-10-21
RU2302419C2 (ru) 2007-07-10
KR20040023649A (ko) 2004-03-18
US20090197901A1 (en) 2009-08-06
RU2004103857A (ru) 2005-06-20
CN1553906A (zh) 2004-12-08
EP1404668A1 (en) 2004-04-07
KR100929616B1 (ko) 2009-12-03
EP1867645B1 (en) 2010-09-08
EP1404668B1 (en) 2008-05-28
PL366894A1 (en) 2005-02-07
MXPA04000355A (es) 2005-03-07
HUP0402658A2 (hu) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201352B2 (en) Bromodomain inhibitors
CA2504385C (en) Thiadiazine compounds and uses thereof
EP3016951B1 (en) Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
AU2008274099B2 (en) Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics
CN111148740B (zh) 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
NO178029B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyrimidinoner
KR20190080951A (ko) 피리미도[5,4-b]인돌리진 또는 피리미도[5,4-b]피롤리진 화합물, 그의 제조방법 및 용도
JP2019526577A (ja) イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用
EP1329454A1 (en) Thienopyrimidine compounds and their salts and process for preparation of both
WO2003077857A2 (en) N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
Shatsauskas et al. Synthesis of benzo [c][1, 7] naphthyridine derivatives
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
NO328848B1 (no) Variolinderivater og deres anvendelse som antitumormidler
IL153682A (en) History of variolins, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина
Jokela et al. Synthesis of compounds in the eburnamonine-homoeburnamonine series
PT1560827E (pt) Agentes anti-infecciosos
AU2002317329A1 (en) Variolin derivatives and their use as antitumor agents
Abdel-Mohsen et al. A convenient synthesis of pyrrolo [2, 3-b] pyridines and pyrido [2′, 3′: 5, 4] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines
EP0218423B1 (en) 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use
RU2229475C1 (ru) 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
AU2013351550A1 (en) Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JPS63146884A (ja) ピリドピリミジン誘導体
KR20050024358A (ko) 비만증, 타입 ⅱ 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한신규 화합물
AU2013351551A1 (en) Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees