KR20040023649A - 바리올린 유도체 및 항종양제로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 5의 바리올린 유도체를 제공한다:
상기 식에서, X2, R1, R2, R3, R6, R7및 R12에 의해 정의된 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
이때 R' 그룹들은 각각 독립적으로, H, OH, SH, NO2, NH2, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 아르알킬 및 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
그룹 R1과 R2, R2와 R3, R3와 R12, R12와 R6, 또는 R6와 R7의 쌍은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템내로 결합될 수도 있다.
Description
바리올린은 희귀하고, 입수하기 어려운 남극 해면인 키르크파트릭키아 바리알로사(Kirkpatrickia varialosa)로부터 단리되는 해양 알칼로이드의 한 부류이며, 전형적인 예로 하기 바리올린 B(1)가 있다. 바리올린들은 모두 하기 바리올린 B(1), 바리올린 D(3) 및 데옥시바리올린 B(4)에서와 같이, 헤테로사이클릭 방향족 고리 또는 에스테르 그룹이 C5에 결합된 축합된 피리도[3'.2':4.5]피롤로[1.2-c]피리미딘을 함유한다.
바리올린은 항종양 활성 및 다른 유용한 성질들을 갖는 것으로 개시되어 있다. 이들 및 관련 화합물들에 대한 완전한 구조가 문헌[N.B. Perry et al., Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992; 및 G. Trimurtulu et al., Tetrahedron 1994, 50, 3993-4000]에 제공되어 있다.
2-아미노피리미딘 알칼로이드 바리올린 및 메리디아닌에 대한 합성 연구가 문헌[Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4777-4780]의 주제이다. 문헌[M. Alvarez et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 315-317]에는 7-아자인돌로부터 출발하여 데옥시바리올린 B를 합성함이 개시되어 있다. 바리올린의 총 합성에 관한 연구가 문헌[Tetrahedron Lett. 2001, 42, 311-313]에 개시되어 있다. 바리올린 B의 첫 번째 총 합성이 문헌[R.J. Anderson et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8697-8699]에 개시되었다. 이후에, 문헌[P. Molina et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43,1005-1007]에 나란한 아자-위티히/카보디이미드 환화에 의해 성취된 바리올린 B의 합성이 또한 개시되었다.
2002년 1월 17일자로 공개된 WO 0204447에는 새로운 바리올린 유도체의 제공과 함께, 단순한 모노헤테로방향족 출발 물질로부터 바리올린 B(1) 및 데옥시바리올린 B(4)를 합성하는 방법이 개시되어 있다.
2002년 2월 14일자로 공개된 WO 0212240은 바리올린 B의 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 바리올린 화합물의 축합된 피리도 피롤로 피리미딤 고리 시스템을 갖는 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X2, R1, R2, R3, R6, R7및 R12에 의해 정의된 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R',CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
이때 R' 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NO2, NH2, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 아르알킬 및 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
그룹 R1과 R2, R2와 R3, R3와 R12, R12와 R6, 또는 R6와 R7의 쌍은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템내로 결합될 수도 있다.
관련 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 5a의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7에 의해 정의된 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR',NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
이때 R' 그룹들은 각각 독립적으로, H, SH, NO2, NH2, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 아르알킬 및 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
그룹 R1과 R2, R4와 R5, 또는 R6과 R7의 쌍은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템내로 결합할 수도 있다.
본 발명의 화합물에서 적합한 할로겐 치환체로는 F, Cl, Br 및 I가 있다.
알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는다. 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함한 프로필이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬 그룹이다. 본 발명에 사용된 바와 같이 알킬이란 용어는 달리 변경되지 않는 한 환상 및 비 환상 그룹 모두를 지칭하지만, 환상 그룹은 3 개 이상의 탄소 고리 원을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 이상의 불포화 결합과 탄소수 2 내지 약 12, 보다 바람직하게는 2 내지 약 8, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 약 6, 훨씬 더 바람직하게는 2, 3 또는 4를 갖는다.
본 발명에 사용된 알케닐 및 알키닐이라는 용어는 환상 및 비 환상 그룹 모두를 지칭하지만, 직쇄 또는 분지된 비 환상 그룹이 일반적으로 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물에 바람직한 알콕시 그룹으로는 하나 이상의 산소 결합과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는 그룹들이 있다.
본 발명의 화합물에 바람직한 알킬티오 그룹은 하나 이상의 티오에테르 결합 및 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는다. 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬티오 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에 바람직한 알킬설피닐 그룹으로는 하나 이상의 설폭사이드(SO) 그룹과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는 그룹들이 있다. 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬설피닐 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설포닐 그룹으로는 하나 이상의 설포닐(SO2) 그룹과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 약 6을 갖는 그룹들이 있다. 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬설포닐 그룹이 특히 바람직하다.
바람직한 아미노알킬 그룹으로는 하나 이상의 1 차, 2 차 및/또는 3 차 아민 그룹과 탄소수 1 내지 약 12, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 약 6, 훨씬 더 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 갖는 그룹들이 있다. 2차 및 3 차 아민 그룹이 일반적으로 1 차 아민 잔기보다 바람직하다.
적합한 카복시알킬 그룹에는 모노- 및 디-카복시 치환된 알킬 그룹이 포함된다. 상기 카복시 그룹은 전형적으로 COOR'의 형태를 취하며, 특히 R'가 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
적합한 헤테로사이클릭 그룹은 헤테로방향족 및 헤테로지환족 그룹을 포함한다. 본 발명의 화합물에 적합한 헤테로방향족 그룹은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며, 예로서 8-쿠마리닐을 포함한 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 포함한 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸이 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 헤테로지환족 그룹은 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며, 예로서 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐 그룹이 있다.
본 발명의 화합물에 적합한 카보사이클릭 아릴 그룹은 단일 및 다중 고리 화합물, 예를 들어 분리 및/또는 축합된 아릴 그룹을 함유하는 다중 고리 화합물을 포함한다. 전형적인 카보사이클릭 아릴 그룹은 1 내지 3 개의 분리 또는 축합된 고리 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹으로는 치환된 페닐을 포함한 페닐, 예를 들어 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 4-치환된 페닐, 2.3-치환된 페닐, 2.4-치환된 페닐, 2.5-치환된 페닐, 2.6-치환된 페닐, 3.4-치환된 페닐, 3.5-치환된 페닐, 3.6-치환된 페닐, 2.3.4-치환된 페닐, 2.3.5-치환된 페닐, 2.3.6-치환된 페닐, 2.4.5-치환된 페닐, 2.4.6-치환된 페닐, 및 3.4.5-치환된 페닐(이때 상기 페닐 치환체들 중 하나 이상은 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일, 설피닐, 설포닐 등과 같은 그룹이다); 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸; 비페닐; 페난트릴; 및 안트라실이 있다.
본 발명의 화합물에서 치환된 R' 그룹은 하나 이상의 이용 가능한 위치가 하나 이상의 적합한 그룹, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예를 들어 C1-6 알카노일 그룹, 예를 들어 아실 등; 카복스아미도; 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3을 갖는 그룹을 포함한 알킬 그룹; 하나 이상의 불포화 결합과 탄소수 2 내지 약 12 또는 2 내지 약 6을 갖는 그룹을 포함한 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 이상의 산소 결합과 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 그룹을 포함한 알콕시 그룹; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르와 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합과 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합과 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 잔기들을 포함한 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자와 탄소수 1 내지 약 12 또는 1 내지 약 6을 갖는 그룹과 같은 아미노알킬 그룹; 탄소수 6 이상의 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐(예를 들어 R이 치환 또는 비 치환된 비페닐 잔기이다); 및 벤질과 같은 아르알킬로 치환될 수도 있는 특정한 잔기를 지칭한다.
바람직하게는 공지된 화합물 바리올린 A, 바리올린 B, 바리올린 D, N(3')메틸 테트라하이드로바리올린 B 및 데옥시바리올린 B를 본 발명의 범위에서 제외시킨다.
본 발명의 화합물을 WO 0204447에 개시된 방법을 사용하여 합성적으로 제조할 수 있으며, 상기 방법에서 코어 바리올린 골격을 하기 역합성을 기본으로, 단순한 모노헤테로방향족 출발 물질로부터 제조한다.
모노 헤테로방향족 출발 물질 (6) 및 (7)의 선택에 따라, 상기 방법을 쉽게 확장시켜 본 원에 예시된 바와 같은 광범위한 바리올린 동족체들에 대한 입수 방법을 제공할 수 있다.
WO 0212240은 또한 바리올린 화합물의 합성에 대한 지침을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 제공한다.
상기 화합물의 항종양 활성은 백혈병, 폐암, 결장암, 신장암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 내피암, 유방암, 육종 및 흑색종을 포함한다.
따라서, 본 발명은 암에 걸린 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 암에 걸린 임의의 포유동물, 특히인간의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시태양은 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 함유하는 항종양제로서 유용한 약학 조성물뿐만 아니라, 그의 제조 방법이다.
약학 조성물의 예로는 적합한 조성을 갖거나 또는 경구, 국소 또는 비 경구 투여되는 임의의 고체(정제, 환제, 캡슐, 과립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 유화액)가 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 정맥 내 주입, 경구 제제, 복강 내 및 정맥 내 제제일 수 있다.
본 발명은 항종양 화합물, 및 특히 바리올린 B 및 데옥시바리올린 B를 포함하는 바리올린 화합물의 신규의 항종양 동족체에 관한 것이다.
R1은 바람직하게는 수소, 알킬 또는 할로겐; 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 클로로이다. 한편으로, R1은 R2와 함께 바람직하게는 축합된 고리, 보다 바람직하게는 축합된 방향족 고리, 가장 바람직하게는 축합된 벤젠 고리를 형성한다. 상기와 같은 고리는 치환체, 예를 들어 OR', NR'2또는 할로겐; 보다 바람직하게는 하이드록시, 알콕시, 아미노 또는 할로겐; 가장 바람직하게는 하이드록시, 메톡시, 아미노, 플루오로 또는 클로로를 가질 수 있다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 할로겐; 보다 바람직하게는 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 언급한 바와 같이, 한편으로 R1은 R2와 함께 바람직하게는 축합된 고리를 형성한다.
R3은 바람직하게는 수소, OR', NR'2또는 할로겐; 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 알콕시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노 또는 할로겐; 가장 바람직하게는 수소, 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아미노, 메톡시벤질아미노 또는 클로로이다.
R3이 수소, 이어서 하이드록시, 할로겐(클로로), 메톡시, 아미노인 경우에 보다 큰 활성이 얻어지는 것으로 보인다.
R4는 바람직하게는 수소이다.
R5는 바람직하게는 수소이다.
R6은 바람직하게는 수소이다.
R7은 바람직하게는 수소이다.
R12는 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 보다 바람직하게는 알킬, 페닐 또는 5 또는 6 개의 고리 원자와 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴; 가장 바람직하게는 이소프로필, 페닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피리디닐이다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 비 치환되거나 또는 OR', 특히 메톡시와 같은 알콕시 및 니트로 중에서 선택된 바람직한 치환체를 가지며 이때 피리미디닐은 지시된 치환체 X1을 가질 수도 있다.
R12가 화학식 5a에서와 같이 4-피리미디닐인 경우 보다 큰 활성이 얻어지는 듯하다.
X1은 바람직하게는 수소, 알킬, OR', NR'2, SR', SOR', SO2R', 카복시알킬 또는 아르알킬; 보다 바람직하게는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 보호된 아미노, 티오알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 다키복시알킬; 가장 바람직하게는 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페녹시, 아미노, 메톡시벤질아미노, 티오메틸, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 디메틸카복시에틸이다.
X1이 SR', SOR', SO2R'인 경우, 자궁경부암에 대해 높은 선택성이 존재하는 듯 하다. Hela 세포 주에 대한 시험에서, 상기 활성은 크기가 2 또는 3 정도까지 증가하였다. 특히, X1은 바람직하게는 S알킬, SO알킬 또는 SO2알킬이며, 이때 알킬은 대개 메틸이다.
X2는 바람직하게는 NR'2또는 SR'; 보다 바람직하게는 NH2또는 티오알킬; 가장 바람직하게는 NH2또는 티오메틸이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 치환체들이 상기 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 정의들 중 하나 이상, 바람직하게는 이들 모두와 일치하는 화학식 5를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식 10, 11 및 29를 갖는 바리올린형 화합물이다:
상기 식들에서,
X1및 X2에 의해 정의된 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O,C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 NH2, SMe, SOMe 또는 SO2Me이고;
R8은 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 H, 메틸 또는 Cl이고;
R9는 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 H 또는 OMe이고;
R10은 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬,C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 H, OH, Cl, F, NH2또는 OMe이고;
R11은 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 H, Cl 또는 F이고;
R12는 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 가장 바람직하게는 알킬, 치환 또는 비 치환된 아릴, 또는 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족이고; 더욱 더 바람직하게는 알킬, 치환 또는 비 치환된 페닐, 또는 치환 또는 비 치환된 티오페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 이때 바람직한 치환체는 그룹 X1에 대해 허용된 정의와 함께 알콕시 또는 니트로, 특히 메톡시 또는 니트로를 포함하고;
R' 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NO2, NH2, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 아르알킬 및 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 10 화합물의 특정한 실시태양은 치환체들 중 하나 이상이 하기와 같은 것들을 포함한다:
X1이 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, 정의된 바와 같고;
X2가 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, 정의된 바와 같고;
R8이 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, R1에 대해 정의된 바와 같고;
R10이 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, R3에 대해 정의된 바와 같고;
R11이 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, R2에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 11 화합물의 특정한 실시태양은 치환체들 중 하나 이상이 하기와 같은 것들을 포함한다:
X1이 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, 정의된바와 같고;
X2가 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 선택권을 포함하여, 정의된 바와 같고;
R9가 아릴 고리에 대해 허용되는 치환체들 중 하나, 예를 들어 수소 또는 알콕시, 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다.
화학식 29 화합물의 특정한 실시태양은 치환체들 중 하나 이상이 하기와 같은 것들을 포함한다:
X2가 정의된 바와 같고;
R12가 피리미디닐이 아니고 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 피리미디닐을 제외한 헤테로아릴; 보다 바람직하게는 알킬, 페닐 또는 5 또는 6 개의 고리 원자와 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴; 가장 바람직하게는 이소프로필, 페닐, 티오페닐 또는 피리디닐이다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 비 치환되거나 또는 OR'중에서 선택된 바람직한 치환체, 특히 알콕시, 예를 들어 메톡시, 또는 니트로를 갖는다.
화학식 10, 11 및 29의 화합물들을 WO 0204447 및 WO 0212240에 개시된 방법을 변형시켜 합성적으로 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 제조 방법들 중 일부가 전형적인 치환체 그룹들의 예와 함께 하기 반응식에 개시된다. 이들 전형적인 치환체들은 본 발명을 제한하지 않으며 상기 방법은 약자로 나타낸 정의에 특별한 상관없이 보다 일반적인의미로 이해되어야 한다.
다수의 유효 항종양 화합물들이 이들 화합물로부터 제조되었으며 다수의 보다 많은 화합물들이 본 발명의 내용이 가리키는 대로 제조될 수 있을 것이라 여겨진다.
화학식 11 화합물의 제조를 R9가 H 또는 OMe인 경우에 대해서 하기에 예시한다.
화학식 10 화합물의 제조를 R8이 메틸이고 R10및 R11이 H인 경우에 대해서 하기에 예시한다.
화학식 10 화합물의 제조를 R8이 H 또는 Cl이고 R10이 H이고 R11이 F 또는 Cl인 경우에 대해서 하기에 예시한다.
화학식 10 화합물의 제조를 R8, R10및 R11이 H인 경우에 대해서 하기에 예시한다.
공지된 방법을 사용하여 주요 중간체(8b, WO 0204447에서 실시예 17: 화합물 18)를 수득하기 위해서, -100 ℃에서 2-클로로니코티노일 클로라이드(7b)와 요오도피리미딘(13)간의 반응을 수행하는 것이 필요하였다. 상기 반응의 규모를 확대하고자 했을 때, 본 출원인들은 반응 내부의 온도를 -95 ℃ 이하에서 유지시키기 위해 추가 시간을 증가시켜야 했다. 이러한 보다 긴 시간은 부 반응들을 증가시켰고 수율을 감소시켰다.
(8b)의 제조에서 이러한 매우 낮은 온도를 피하기 위해 본 출원인들은 (8b)의 수득에 새로운 경로를 개발하였다. 따라서 (7b)를 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드(30)로 전환시키고 이를 -5 ℃에서 (13)의 마그네슘 유도체와 반응시켜케톤(31)을 수득하였다. (30)의 (8b)로의 전환을 2 가지 방법, 즉 a) 0 ℃에서 (13)의 마그네슘 유도체 또는 b) -78 ℃에서 바비어(Barbier) 조건 하에 (13)의 리튬 유도체를 사용하여 수행하였다. 상기 두 방법 모두에서, 상기 반응은 용이하게 규모 확대되며 그 수율은 원래의 방법보다 양호하다.
상기 발견을 반영하여, 본 발명은 하기 화학식 8z의 바리올린 중간체의 제조 방법을 제공하며; 이때 상기 방법은 하기 화학식 31z의 화합물을 하기 화학식 13z의 화합물과 반응시킴을 포함한다:
상기 식들에서, hal은 할로겐이고, 나머지 치환체들은 앞서 정의한 바와 같다.
상기 반응에서, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 모두 -SMe이며; hal은 대개 Cl이고; R'는 전형적으로 H 또는 Ac이고, 나머지 치환체들은 통상적으로 H 또는 본 발명의 바람직한 화합물에 대한 것이다.
화학식 31z의 화합물은 하기 화학식 30z의 화합물을 화학식 13z의 화합물과 반응시켜 적합하게 제조된다:
상기 식에서,
치환체들은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 30z의 화합물과의 반응에 사용된 화학식 13z의 화합물은 화학식 31z의 화합물과의 반응에 사용된 화학식 13z의 화합물과 동일하거나 또는 상이할 수도 있다.
화학식 10 화합물의 제조를 R8및 R11이 H이고 R10이 OBn인 경우에 대해서 하기에 예시한다.
화학식 29 화합물의 제조를 R12가 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족인 경우에 대해서 예시한다.
따라서, 다양한 단순한 헤테로방향족 분자를 잠재적인 항종양 치료 활성을갖는 다수의 중간체 및 유도체로 전환시키는 것이 가능하다.
화학식 10 및 11의 화합물들에 대해서, 다양한 단순한 작용기의 상호 전환에 의해 하기 예시되는 바와 같이 상이한 치환체 X1, X2및 R10을 갖는 광범위하게 다양한 추가의 유도체들을 입수할 수 있다.
본 발명 화합물들의 생물 활성에 대한 예를 본 문헌의 끝에서 표 I에 포함시킨다.
본 출원은 영국 특허 출원에 대한 우선권을 주장한다. 본 출원인들은 본 명세서에 함유되지 않은 영국 특허 출원 명세서의 임의의 내용을 본 발명에 참고로 인용한다.
실험 과정과 상기 화합물들의 물리화학적 특징들은 하기와 같다:
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응들을 예비 건조시킨 유리 기구에서 아르곤분위기 하에 수행하였다.
실시예 1: 화합물 13
요오도피리미딘(13)을 문헌[A.J. Majeed et al. Tetrahedron 1989, 45, 993]에 개시된 실험 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2: 화합물 14a
방법 A
테트라하이드로푸란(75 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(5.13 g, 20.3 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 n-BuLi(8.1 ㎖, 20.3 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -100 ℃에서 45 분간 교반하고 -100 ℃에서 2.5 시간 동안 테트라하이드로푸란(60 ㎖) 중의 2-클로로-3-퀴놀린카복스알데히드 12a(3.0 g, 15.7 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고, 23 ℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 1:1)시켜 황색 고체(4.0 g, 81%)로서 14a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.45 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.81 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.74 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.56 (t,J =7.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.24 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J =4.2 Hz, 1H, OH), 2.58 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ172.4, 169.5, 157.9, 149.4, 147.0, 138.0, 133.9, 130.9, 127.9, 127.9, 127.4, 127.2, 113.5, 71.7, 14.2.
MS (ESI)m/z: 318 (M+1)+.
Rf: 0.12(헥산:에틸 아세테이트, 4:1).
방법 B
톨루엔(40 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(5.1 g, 20.3 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 i-PrMgCl(10 ㎖, 20.0 밀리몰, 테트라하이드로푸란 중의 2M)로 1 시간 동안 처리하고 0 ℃에서 캐뉼라를 통해 톨루엔(150 ㎖) 중의 2-클로로-3-퀴놀린카복스알데히드 12a(3.0 g, 15.7 밀리몰) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고, 23 ℃로가온시키고, 염화 암모늄 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 1:1)시켜 황색 고체(3.5 g, 70%)로서 14a를 수득하였다.
실시예 3: 화합물 14b
테트라하이드로푸란(60 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(3.4 g, 13.5 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 n-BuLi(5.4 ㎖, 13.5 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M)로 처리하고 -100 ℃에서 45 분간 교반하였다. 그 후에 -100 ℃에서 2.5 시간 동안 테트라하이드로푸란(35 ㎖) 중의 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카복스알데히드 12b(1.7 g, 7.9 밀리몰) 용액을 가하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고, 23 ℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 3:1)시켜 황색 고체(1.8 g, 67%)로서 14b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.42 (dd,J =5.1, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86(d,J =9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,J =9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.00 (d,J =2.7 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (br s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ172.7, 168.4, 158.6, 157.9, 146.6, 143.5, 136.8, 133.6, 129.7, 128.6, 123.9, 113.5, 105.3, 71.2, 55.8, 14.4.
MS (ESI)m/z: 370 (M+23)+.
Rf: 0.37(헥산:에틸 아세테이트, 1:1).
실시예 4: 화합물 15a
CH2Cl2(50 ㎖) 중의 14a(4.0 g, 12.6 밀리몰) 용액을 PDC(7.1 g, 18.9 밀리몰)와 함께 23 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)시켜 백색 고체(3.0 g, 75%)로서 15a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.85 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.88 (t,J =7.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.66 (t,J =7.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 192.7, 173.7, 159.7, 159.3, 148.3, 146.8, 140.6, 132.6, 131.2, 128.8, 128.6, 128.1, 126.1, 113.7, 14.3.
MS (ESI)m/z: 280 (M-35)+.
Rf: 0.23(헥산:에틸 아세테이트, 4:1).
실시예 5: 화합물 15b
CH2Cl2(50 ㎖) 중의 14b(1.8 g, 5.2 밀리몰) 용액을 PDC(2.9 g, 7.8 밀리몰)로 23 ℃에서 48 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)시켜 백색 고체(1.5 g, 82%)로서 15b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.82 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 193.0, 173.7, 159.6, 159.4, 158.9, 144.4, 144.2, 139.2, 131.3, 130.1, 127.3, 125.2, 113.7, 105.9, 55.9, 14.3.
MS (ESI)m/z: 368 (M+23)+.
Rf: 0.26(헥산:에틸 아세테이트, 3:1).
실시예 6: 화합물 16a
무수 톨루엔(12 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(0.50 g, 2.0 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 i-PrMgCl(1.0 ㎖, 테트라하이드로푸란 중의 2 M, 2 밀리몰)로 1 시간 동안 처리하였다. 형성된 아릴마그네슘을 캐뉼라를 통해 0 ℃에서 무수 톨루엔(30 ㎖) 중의 15a(0.32 g, 1.0 밀리몰) 용액으로 옮기고, 25 분간 교반하고, 과잉의 염화 아세틸(2.0 ㎖)로 처리하고 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 1:1)시켜 황색 고체(150 ㎎, 15%)로서 16a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.53 (d,J =5.1 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.58 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J =5.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
실시예 7: 화합물 16b
테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(2.1 g, 8.3 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 n-BuLi(3.3 ㎖, 8.3 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M)로 처리하고 -100 ℃에서 45 분간 교반하였다. 그 후에 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 15b(1.4 g, 4.1 밀리몰) 용액을 -100 ℃를 유지시키면서 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 반응물 혼합물을 -100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고, 23 ℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 2:1)시켜 백색 고체(1.48 g, 76%)로서 16b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.57 (d,J =5.1 Hz, 2H), 7.87 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d,J =5.1 Hz, 2H), 7.36 (dd,J =9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d,J =2.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ172.1, 169.4, 158.7, 158.2, 147.5, 143.1, 138.1, 134.4, 129.7, 127.4, 124.2, 115.3, 105.7, 80.0, 55.9, 14.5.
MS (ESI)m/z: 494 (M+23)+.
Rf: 0.06(헥산:에틸 아세테이트, 4:1).
실시예 8: 화합물 17a
16a(680 g, 1.40 밀리몰), 트리에틸실란(2.70 ㎖, 16.9 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(0.23 ㎖, 2.95 밀리몰)을 80 ℃에서 32 시간 동안 밀폐된 튜브에서 디클로로에탄(3 ㎖)에서 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 적색 잔사를 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고 중탄산 나트륨(50 ㎖) 포화 수용액 및 NaCl(50 ㎖) 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 크로마토그래피(CH2Cl2:에틸 아세테이트, 100:0에서 30:1)시켜 오렌지색 고체(226 ㎎, 41%)로서 17a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.95 (s, 1H), 8.53 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 8.26 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.89 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 7.75 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 5.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ173.5, 161.0, 157.3, 156.3, 144.8, 143.1, 141.8, 141.0, 128.7, 128.4, 128.0, 126.3, 125.9, 120.0, 112.7, 108.4, 100.1, 15.1, 14.4.
MS (ESI)m/z: 392 (M+1)+.
Rf: 0.83 (CH2Cl2:MeOH, 96:4).
실시예 9: 화합물 17b
1,2-디클로로에탄(0.5 ㎖) 중의 16b(113 ㎎, 0.24 밀리몰) 및 TFA(37 ㎕, 0.48 밀리몰)의 현탁액을 100 ℃에서 43 시간 동안 밀폐된 튜브에서 Et3SiH(0.3 ㎖, 1.9 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2C2l과 중탄산 나트륨 포화 수용액사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 2:1)시켜 황색 고체(34 ㎎, 34%)로서 17b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.87 (s, 1H), 8.54 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.42 (dd,J =9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J =2.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
MS (APCI)m/z: 420 (M+1)+.
Rf: 0.27 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1).
실시예 10: 화합물 18a
1.4-디옥산(5 ㎖)과 NH4OH(8 ㎖, 32%)의 혼합물 중의 17a(15.3 ㎎, 0.039 밀리몰) 용액을 85 ℃에서 16 시간 동안 밀폐된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 98:2) 황색 고체(9.3 ㎎, 67%)로서 18a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.49 (d,J =5.4Hz, 1H), 8.11 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.02 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 359 (M+1)+.
Rf: 0.64 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
실시예 11: 화합물 18b
1.4-디옥산:NH4OH(32%, 2:3, 25 ㎖) 중의 17b(21.0 ㎎, 0.05 밀리몰) 용액을 90 ℃에서 밀폐된 튜브에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 98:2) 황색 고체(10 ㎎, 52%)로서 18b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.80 (s, 1H), 8.30 (d,J =5.3 Hz, 1H), 7.91 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (d,J =5.3 Hz, 1H), 7.27-7.25 (dd,J =8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d,J =3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 389 (M)+.
실시예 12: 화합물 19a
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 17a(26.7 ㎎, 0.068 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 mCPBA(12.5 ㎎, 0.051 밀리몰, 2.4 당량, 77%) 용액으로 적가 처리하고 30 분간 0 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 Na2S2O3포화 수용액으로 처리하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 반응 조 물질을 1.4-디옥산:NH4OH(32%)에 용해시키고 80 ℃에서 밀폐된 튜브에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:CH3OH, 98:2에서 94:6) 황색 고체(4.5 ㎎, 20%)로서 19a를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.90 (s, 1H), 8.17 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.07 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.04 (d,J =5.5 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 328 (M+1).
Rf: 0.79 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
실시예 13: 화합물 42
19a(2.1 ㎎, 0.006 밀리몰)를 23 ℃에서 1.4-디옥산(0.5 ㎖, 3.8 M) 중의 HCl로 5 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 고체(2.5 ㎎, 100%)로서 42를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.47 (s, 1H), 8.30 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.23 (d,J =6.9 Hz, 1H), 8.20 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.97 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.89 (t,J =6.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.74 (t,J =8.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J =6.9 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 328 (M)+.
실시예 14: 화합물 19b
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 17b(18.0 ㎎, 0.04 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 mCPBA(24.7 ㎎, 0.11 밀리몰, 77%) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0 ℃로 가온시키고 Na2S2O3포화 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2과 중탄산 나트륨 포화 수용액사이에 분배시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 95:5) 황색 고체(2.8 ㎎, 20%)로서 19b를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.81 (s, 1H), 8.13 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.91 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.45 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J =9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J =2.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 15: 화합물 20
DMF(2 방울)를 CH2Cl2(45 ㎖) 중의 염화 옥살릴(5.4 ㎖, 10.6 밀리몰)과 2-클로로-6-메틸니코틴산(1.69 g, 9.8 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일(1.8 g, 97%)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 330 MHz) δ8.35 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.28 (d,J =8.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 16: 화합물 21
n-BuLi(11.6 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 28.8 밀리몰)를 -100 ℃에서 테트라하이드로푸란(60 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(7.16 g, 28.4 밀리몰) 용액에 적가하였다. 흑색 용액을 -100 ℃에서 15 분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 2-클로로-6-메틸니코티노일 클로라이드 20(1.8 g, 9.47 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 캐뉼라를 통해 가하였다. 짙은 적색 혼합물을 -95 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 염화 아세틸(3.4 ㎖, 47.3 밀리몰)을 조심스럽게 가하였다. 적색 혼합물을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(100 ㎖)을 가하였다. 층들을 분리시키고 수성 층을 디에틸 에테르(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 적색 잔사를 크로마토그래피시켜(헥산:에틸 아세테이트, 1:5에서 1:1.5) 옅은 적색 고체로서 21(2.3 g, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54 (d,J =5.2 Hz, 2H), 7.79 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J =5.3 Hz, 2 H), 7.05 (d,J =7.7Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.27 (s, 3H).
실시예 17: 화합물 22
21(2.3 g, 5.1 밀리몰), Et3SiH(6.6 ㎖, 41.1 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(0.83 ㎖, 10.7 밀리몰)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 디클로로에탄(10 ㎖) 중에서 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 적색 잔사를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 CH2Cl2(300 ㎖)와 중탄산 나트륨 포화 수용액(300 ㎖)의 혼합물에 부었다. 갈색 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3x200 ㎖)로 추출하고 합산 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 22(1.1 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.50 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.07 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J =5.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
실시예 18: 화합물 24
황산 나트륨 상에서 미리 건조시킨, CH2Cl2(2 ㎖) 중의 mCPBA(45 ㎎, 0.18 밀리몰, 77%) 용액을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 22(29.5 ㎎, 0.083 밀리몰)의 냉각(-30 ℃)된 용액에 적가하였다. 황색 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. Na2S2O3의포화 수용액(5 ㎖)을 가하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(5 ㎖)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 중간체 23을 밀폐된 튜브에서 1.4-디옥산(4 ㎖)에 붓고 암모니아 용액(32%, 14 ㎖)을 가하였다. 갈색 혼합물을 85 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 CH2Cl2:MeOH(10:1, 11 ㎖)를 가하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(2%)에서 CH2Cl2:MeOH(5%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 24(4 ㎎, 17%, 2 단계)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.50 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.46-7.73 (m, 2H), 7.29 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J =5.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
MS (ES)m/z: 292 (M+1)+.
실시예 19: 화합물 44
화합물 24(30 ㎎)를 0 ℃에서 1.4-디옥산(6 ㎖, 3.8 N) 중의 HCl 용액에 현탁시켰다. 옅은 갈색 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하고 진공 하에서 증발시켰다. CH2Cl2(5 ㎖)를 가하고 1 분간 교바하고 다시 증발시켰다. 1.4-디옥산(5 ㎖)을 가하고 옅은 갈색 고체를 여과하고 추가의 1.4-디옥산(3 ㎖)으로 세척하여 30 ㎎의 44를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.84 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.21 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.61 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.30 (d,J =6.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H).
실시예 20: 화합물 43
암모니아 용액(32%, 4 ㎖)을 1.4-디옥산(2 ㎖) 중의 22(11 ㎎, 0.031f 밀리몰) 용액에 가하였다. 갈색 혼합물을 85 ℃에서 밀폐된 튜브에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, CH2Cl2(5 ㎖)를 가하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 용출제로서 (CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 43(3 ㎎, 67% BRSM)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.60 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.47 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 323 (M+1)+.
실시예 21: 화합물 45
무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(0.76 g, 3.0 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 nBuLi(1.2 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 3.0 밀리몰)로 처리하고 오렌지색 용액을 -100 ℃에서 20 분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 2.5-디클로로니코티노일 클로라이드(0.21 g, 1.0 밀리몰) 용액을 미리 제조한 유기리튬 유도체 용액에 적가하고 반응 혼합물을 -100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 조 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액(20 ㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50)에 의해 상응하는 카비놀(0.11 g, 26%)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 상기 카비놀(0.11 g, 0.26 밀리몰) 용액을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 NaH(16 ㎎, 0.4 밀리몰, 60%) 현탁액에 가하였다. 짙은 적색 혼합물을 23 ℃에서 10 분간 교반하였다. 이어서 염화 아세틸(0.071 ㎖, 1.0 밀리몰)을 적가하고 생성된 황색 슬러리를 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(3x20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색 오일로서 45(0.11 g, 90%, 전체 수율 24%)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 7.28 (d,J =5.3 Hz, 2H), 7.91 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.34 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.52 (d,J =5.3 Hz, 2H).
MS (ESI)m/z: 468 (M)+.
실시예 22: 화합물 46
무수 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(2.3 g, 9.0 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 nBuLi(3.6 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 9.1 밀리몰)로 처리하고 오렌지색 용액을 상기 온도에서 20 분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 2.6-디클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드(0.69 g, 3 밀리몰) 용액을 미리 제조한 유기리튬 유도체 용액에 가하고 반응 혼합물을 -100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 조 반응물을 염화 암모늄 포화 수용액(20 ㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피시켜(에틸 아세테이트:헥산, 50:50) 상응하는 카비놀(0.15 g, 11%)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 상기 카비놀(0.15 g, 0.3 밀리몰) 용액을 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 NaH(20 ㎎, 0.5 밀리몰, 60%) 현탁액에 가하였다. 짙은 적색 혼합물을 23 ℃에서 10 분간 교반하였다. 이어서 염화 아세틸(0.10 ㎖, 1.3 밀리몰)을 적가하고 생성된 황색 슬러리를 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 갈색 오일로서 46(0.13 g, 83%, 전체 수율 9%)을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.31 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 7.27 (d,J =5.3 Hz, 2H), 7.81 (d,J H-F =8.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J =5.3 Hz, 2H).
MS (ESI)m/z: 486 (M)+.
실시예 23: 화합물 47
1.2-디클로로에탄(2 ㎖) 중의 45(110 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(0.04 ㎖, 0.52 밀리몰) 용액을 트리에틸실란(0.33 ㎖, 2.08 밀리몰)을 함유하는, 고무 격벽이 있는 영(Young) 튜브로 옮겼다. 강한 아르곤 흐름 하에서, 상기 격벽을 테플론 스크류 캡으로 대체시키고, 밀폐된 반응 용기를 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용기를 개방하고 내용물을 CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 33%)에 의해 정제시켜 동일한 Rf를 갖는 2 개 생성물의 혼합물을 수득하였다. 47을 디에틸 에테르(15 ㎖)의 첨가 및 황색 고체(20 ㎎, 20%)로서의 여과에 의해 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.68 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 7.31 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J =6.5 Hz, 1H), 8.00 (d,J =6.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J =2.1 Hz,1H), 8.54 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.66 (d,J =2.1 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 374 (M+1)+.
실시예 24: 화합물 48
1.2-디클로로에탄(2 ㎖) 중의 46(200 ㎎, 0.42 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(64 ㎕, 0.82 밀리몰) 용액을 트리에틸실란(0.52 ㎖, 3.28 밀리몰)을 함유하는, 고무 격벽이 있는 영(Young) 튜브로 옮겼다. 강한 아르곤 흐름 하에서, 상기 격벽을 테플론 스크류 캡으로 대체시키고, 밀폐된 반응 용기를 140 ℃에서 96 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용기를 개방하고 내용물을 CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 33%)에 의해 정제시켜 동일한 Rf를 갖는 2 개 생성물의 혼합물을 수득하였다. 48을 디에틸 에테르(15 ㎖)의 첨가 및 황색 고체(26㎎, 16%)로서의 여과에 의해 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.67 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 7.25 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.91 (d,J =6.5 Hz, 1H), 8.47 (d,J H-F =8.8 Hz, 1H), 8.53 (d,J =5.4 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 392 (M+1)+.
실시예 25: 화합물 49
화합물 47(20 ㎎, 0.054 밀리몰)을 -30 ℃에서 냉각된 클로로포름(5 ㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2(5 ㎖) 중의 m-클로로퍼벤조산(19 ㎎, 0.11 밀리몰, 77%)의 예냉된 용액(-30 ℃)을 적가하고 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 용액을 23 ℃로 가온시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 CH2Cl2로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 설폭사이드를 수득한 후에 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 산화된 조 물질을 과잉의 p-메톡시벤질아민(1 ㎖)으로 85 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50)에 의해 정제시켰다. 상기 생성물을 23 ℃에서 3 시간 동안 트리플산(0.5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(1 ㎖, 32%)로 연속적으로 처리하였다.
침전물을 여과하고, MeOH(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세척하고 건조시켜 황색 고체(10 ㎎, 전체 수율 60%)로서 49를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ6.92 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.34 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J =5.5 Hz, 1H), 8.25 (d,J =2.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J =2.2 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 312 (M+1)+.
실시예 26: 화합물 50
화합물 48(26 ㎎, 0.066 밀리몰)을 클로로포름(5 ㎖)에 용해시키고 -30 ℃에서 냉각시켰다. CH2Cl2(5 ㎖) 중의 예냉된 m-클로로퍼벤조산(23 ㎎, 0.132 밀리몰) 용액(-30 ℃)을 적가하고 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 상기 용액을 23 ℃로 가온시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 CH2Cl2로 반복해서 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 설폭사이드를 수득한 후에 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 산화된 조 물질을 과잉의 p-메톡시벤질아민(1 ㎖)으로 85 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 50:50)에 의해 정제시켰다. 상기 생성물을 23 ℃에서 3 시간 동안 트리플산(0.5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(1 ㎖, 32%)로 연속적으로 처리하였다.
침전물을 여과하고, MeOH(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세척하고 건조시켜 황색 고체(3 ㎎, 전체 수율 14%)로서 50을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ6.86 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.50 (d,J H-F =9.3 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 329 (M)+.
실시예 27: 화합물 8b
방법 A
i-프로필마그네슘 브로마이드(5.0 ㎖, 10.0 밀리몰, 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M) 용액을 0 ℃에서 톨루엔(60 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(2.52 g, 10.0 밀리몰) 용액에 적가하였다. 갈색 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 캐뉼라를 통해 10 분의 기간에 걸쳐 톨루엔(40 ㎖) 중의 31(1.06 g, 4 밀리몰) 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 15 분간 교반하고 이어서 염화 아세틸(0.99 ㎖, 14.0 밀리몰)로 급냉시켰다. 빙욕을 제거하고 생성된 갈색 슬러리를 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(100 ㎖)을 가하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 잔사(에틸 아세테이트:헥산, 50:50)를 플래시 크로마토그래피시켜 옅은 오렌지색의 발포성 고체로서 8b(1.28 g, 74%)를 수득하였다. 생성물을 반응 부산물로서 형성된 소량의 32와 함께 단리하였다. 상기 두 화합물의 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
8b:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.48 (d,J =5.1 Hz, 2H), 8.36 (dd,J =4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J =7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J =5.1 Hz, 2H), 7.24 (dd,J =7.8, 4.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.28 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 456 (M+23)+, 434 (M+1)+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.47 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.37 (dd,J =4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd,J =7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
방법 B
-78 ℃에서 예냉시킨 n-BuLi(9 ㎖, 22.6 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M)를 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(75 ㎖) 중의 31(3 g, 11.3 밀리몰) 및 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(5.71 g, 22.6 밀리몰) 용액에 적가하였다. 짙은색 갈색 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 염화 아세틸(3.2 ㎖, 45.3 밀리몰)을 조심스럽게 가하였다. 짙은 녹색 슬러리를 23 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(150 ㎖)으로 급냉시키고 디에틸 에테르(2x150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 100:0)에 의해 정제시켜 옅은 적색 고체로서 8b(3 g, 61%)를 수득하였다.
실시예 28: 화합물 9
8b(1.6 g, 3.7 밀리몰), 트리플루오로아세트산(0.6 ㎖, 7.74 밀리몰) 및 Et3SiH(4.7 ㎖, 29.5 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(8 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 밀폐된 반응 용기를 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 클로로포름(100 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(100 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 디에틸 에테르(100 ㎖)의 첨가 및 밝은 적색 침전물의 여과에 의해 정제하여 9(0.85 g, 68%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.64 (dd,J =8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd,J =4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
실시예 29: 데옥시바리올린 4
황산 나트륨 상에서 미리 건조시킨, CH2Cl2(4 ㎖) 중의 mCPBA(98 ㎎, 0.39 밀리몰, 77%) 용액을 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 냉각된 9(61 ㎎, 0.18 밀리몰) 용액(-30 ℃)에 적가하였다. 황색 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. Na2S2O3(5 ㎖) 포화 수용액을 가하고 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액(5 ㎖)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 28을 1.4-디옥산(4 ㎖)과 함께 밀폐된 튜브에 붓고 암모늄 용액(32%, 8 ㎖)을 가하였다. 갈색 혼합물을 85 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 CH2Cl2:MeOH(10:1, 11 ㎖)를 가하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(2%)에서CH2Cl2:MeOH(5%)까지 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 데옥시바리올린 4(14 ㎎, 29%, 2 단계)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.92 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd,J =4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.68 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.06 (d,J =5.4 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 278 (M+1)+.
실시예 30: 화합물 51
데옥시바리올린 4(6 ㎎, 0.024 밀리몰)를 1.4-디옥산(2 ㎖, 5.3 M) 중의 HCl 용액으로 처리하고 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 황색 고체로서 51(3 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.99 (dd,J =8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.67 (dd,J =4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.67 (1 H,J =6.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J =7.1 Hz, 1H).
실시예 31: 화합물 30
테트라하이드로푸란(1.2 ℓ) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(33.2 g, 0.34 몰)의 격렬하게 교반된 현탁액에 트리에틸아민(59 ㎖, 0.426 몰)을 가하고 반응 혼합물을 23 ℃에서 20 분간 교반하였다. 그 후에, 2-클로로니코티노일 클로라이드 7b(50 g, 0.284 몰)를 순수하게 가하고 반응물을 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 급냉시키고 CH2Cl2(3x750 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 30(49.4 g, 87%)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.39 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 7.29 (dd,J =7.5, 4.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J =7.5 Hz, 1H), 8.43 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 201 (M+1)+.
실시예 32: 화합물 31
무수 톨루엔 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(20.3 g, 80.5 밀리몰) 용액에 -4 ℃에서 i-PrMgCl(40.2 ㎖, 80.5 밀리몰, 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M)을 적가하였다. 형성된 옅은 갈색 현탁액을 -4 ℃에서 45 분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 30(12.9 g, 64.4 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 15 분간 가하고 생성된 짙은 갈색 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(200 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트(2x200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 갈색 고체(18 g)를 수득하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 헥산 혼합물(3:1, 40 ㎖)로 연마하고 여과하여 옅은 갈색 고체(13.6 g, 80%)로서 31을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.82 (d,J =4.9 Hz, 1H), 8.57 (dd,J =4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd,J =7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J =5.1 Hz, 1H).7.41 (dd,J =7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 300 MHz) δ198.2, 173.6, 159.6, 158.7, 151.6, 148.5, 139.4, 133.3, 122.3, 113.6, 14.2.
MS (ESI)m/z: 288 (M+23)+, 266 (M+1)+.
실시예 33: 화합물 33
방법 A
테트라하이드로푸란(200 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(15.6 g, 62 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 n-BuLi(24.8 ㎖, 헥산 중의 2.5 M, 62 밀리몰)로 처리하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 -100 ℃에서 30 분간 교반하고 -110 ℃에서 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 디에틸 카보네이트(3.8 ㎖, 31 밀리몰) 용액으로 30 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 -80 ℃로 가온시키고 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 3:1)시켜 황색 고체(5.3 g, 61%)로서 33을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.78 (d,J =4.9 Hz, 2H), 7.53 (d,J =4.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ190.9, 173.5, 159.5, 159.0, 115.2, 14.4.
MS (ESI)m/z: 279 (M+1)+.
방법 B
톨루엔(420 ㎖) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 13(50.4 g, 200 밀리몰) 용액을 -10 ℃에서 i-PrMgCl(100 ㎖, 테트라하이드로푸란 중의 2 M, 200 밀리몰)로 2 시간 동안 처리하였다. 피리미딘 마그네슘을 캐뉼라를 통해 -10 ℃에서 EtOCOOEt(72 ㎖, 594.4 밀리몰)로 옮기고 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고 23 ℃로 가온시키고 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 연마하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피시켜(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 3:1) 황색 고체(13.3 g, 48%)로서 33을 수득하였다.
실시예 34: 화합물34
새로 증류된 POCl3(18 mL) 중의 4-벤질옥시-2-(1H)피리돈(3.0 g, 5.0 밀리몰) 현탁액을 90 ㅊC에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 증발하였다. 잔사를 얼음 상에 붓고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 100:1)시켜 백색 고체 (2.5 g, 75%)로서 34를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.19 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.90 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd,J =5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ166.6, 152.8, 150.6, 135.3, 129.0, 128.8, 127.8, 110.6, 110.5, 70.6.
MS (ESI)m/z: 219 (M)+.
Rf: 0.4 (헥산:에틸 아세테이트, 4:1).
실시예 35: 화합물35
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 34(1.5 g, 6.8 밀리몰) 용액을 -100 ℃에서 n-BuLi(2.7 ㎖, 6.8 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M)로 처리하고, -78 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 4 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 -100 ℃로 냉각시키고 캐뉼라를 통해 -78 ℃에서 예냉시킨 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 33(1.9 g, 6.8 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 -50 ℃로 30 분간 가온시키고, -78 ℃로 다시 냉각시키고 퀴놀린(2.0 ㎖, 28 밀리몰) 하에서 미리 증류시킨 염화 아세틸로 처리하고, 23 ℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 수용액사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:1에서 1:1)시켜 백색 고체(2.9 g, 78%)로서 35를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.26 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =5.4 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.08 (d,J =5.4 Hz, 2H), 7.02 (dd,J =6.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.32 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ171.5, 168.3, 168.1, 165.8, 156.5, 152.5, 149.9, 133.9, 128.7, 128.7, 128.0, 122.5, 115.1, 107.8, 84.7, 71.7, 21.7, 14.2.
실시예 36: 화합물 52
1.2-디클로로에탄(3.0 ㎖) 중의 35(740 ㎎, 1.37 밀리몰) 및 TFA(221 ㎕, 2.86 밀리몰) 용액을 Ar 하에서 Et3SiH(1.8 ㎖, 11 밀리몰)가 있는 영 튜브에 가하였다. 상기 영 튜브를 닫고 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로포름에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 4:1)시켜 황색 고체(420 ㎎, 69%)로서 52를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.47 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.35 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J =5.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (s,3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ171.2, 160.9, 158.9, 155.8, 154.4, 144.7, 143.6, 138.9, 136.3, 135.1, 128.9, 128.9, 128.3, 118.3, 111.2, 108.9, 103.1, 71.2, 15.12, 14.3. 하나의 방향족 탄소가 겹친다.
MS (APCI)m/z: 446 (M+1)+.
Rf: 0.37 (헥산:에틸 아세테이트, 2:1).
실시예 37: 화합물 53
클로로포름(50 ㎖) 중의 52(1.9 g, 4.3 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 클로로포름(20 ㎖) 중의 mCPBA(2.4 g, 10.9 밀리몰, 77%) 용액으로 처리하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고 20 분간 교반하고 Na2S2O3포화 수용액으로 급냉시켰다. 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 90 ℃에서 24 시간 동안 p-메톡시벤질아민(10 ㎖, 76.5 밀리몰)으로 처리하였다. 과잉의 p-메톡시벤질아민을 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치(140 ℃, 0.5 mmHg)에서 증류에 의해 제거하고 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1에서 0:100)시켜 황색 고체(1.5 g, 55%)로서 53을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ10.39 (t,J =5.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.95 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 11H), 6.98 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 5H), 5.47 (t,J =5.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.85 (d,J =5.4 Hz, 2H), 4.62 (d,J =5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 624 (M)+.
실시예 38: 바리올린 B1
TfOH(0.5 ㎖) 중의 53(204 ㎎, 0.33 밀리몰) 용액을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(3 ㎖) 및 NH4OH 용액(4 ㎖, 32%)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O, MeOH 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5에서 85:15)시켜황색 고체(70 ㎎, 72%)로서 바리올린 B1을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.76 (d,J =5.4 Hz, 1H).
실시예 39: 화합물 54
바리올린 B(19 ㎎, 0.065 밀리몰)를 23 ℃에서 5 시간 동안 1.4-디옥산(3.0 ㎖, 3.8 M) 중의 무수 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체로서 54를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.37 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J =5.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 294 (M+1)+.
실시예 40: 화합물 36
3-메톡시페닐마그네슘브로마이드(3.2 ㎖, 3.2 밀리몰, 테트라하이드로푸란 중의 1 M) 용액을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 31(0.7 g, 2.65 밀리몰) 용액에 적가하였다. 갈색 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화 아세틸(0.75 ㎖, 10.6 밀리몰)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(50 ㎖)을 가하고 수성 층을 디에틸 에테르(3x40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 오렌지색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:3에서 1:1.5)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 36(0.6 g, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.48 (d,J =5.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J =4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd,J =7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.85-6.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 41: 화합물 57
36(0.38 g, 0.91 밀리몰), 트리플루오로아세트산(0.15 ㎖, 1.9 밀리몰) 및 트리에틸실란(1.17 ㎖, 7.3 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(4 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 밀폐된 반응 용기를 90 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 클로로포름(50 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(60 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 1:3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 57(20 ㎎, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (dd,J =4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd,J =8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.4, 141.7, 136.8, 134.9, 132.8, 130.3, 127.0,126.5, 121.6, 120.2, 114.9, 112.1, 107.2, 55.6, 14.8.
MS (ESI)m/z: 344 (M+23)+, 322 (M+1)+.
실시예 42: 화합물 62
수성 NH4OH(15 ㎖, 32%)를 1.4-디옥산(10 ㎖) 중의 57(150 ㎎, 0.46 밀리몰) 용액에 가하였다. 황색 혼합물을 90 ℃에서 밀폐된 튜브에서 30 시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 황색 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(2%)에서 CH2Cl2:MeOH(3%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 62(64 ㎎, 65% BRSM)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.38 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3 H), 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.00 (d,J =6.8 Hz, 1H), 6.90 (dd,J =8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ160.1, 149.3, 142.6, 139.7, 139.6, 135.1, 133.6, 130.0, 126.5, 122.3, 121.1, 119.7, 114.3, 111.5, 103.8, 100.8, 55.3.
MS (ESI)m/z: 291 (M+1)+.
실시예 43: 화합물 67
화합물 62(10 ㎎, 0.03 밀리몰)를 1.4-디옥산(3 ㎖, 3.5 M) 중의 HCl 용액으로 처리하고 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 무색 용액을 증발시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 여과하여 황색 고체로서 67(11 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.65 (dd,J =4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J =8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.52 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.09 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd,J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 44: 화합물 37
PhLi(0.58 ㎖, 1.04 밀리몰, 사이클로헥산:에테르 중의 1.8 M) 용액을 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(6 ㎖) 중의 31(190 ㎎, 0.73 밀리몰) 용액에 적가하였다. 짙은 적색 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(25 ㎖)을 가하고 수성 층을 디에틸 에테르(3x40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 오렌지색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 25%에서 35%)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 알콜(0.11 g, 44%)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 알콜(94 ㎎, 0.27 밀리몰) 용액을 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 60% NaH(22 ㎎, 0.54 밀리몰) 현탁액에 가하였다. 짙은 적색 혼합물을 23 ℃에서 10 분간 교반하였다. 염화 아세틸(0.6 ㎖, 8.5 밀리몰)을 적가하고 생성된 황색 슬러리를 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 25%에서 35%)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 37(52 ㎎, 50%, 22%, 2 단계)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.49 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.36 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd,J =7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 7H), 2.31 (br s, 6H).
MS (ESI)m/z: 408 (M+23)+, 386 (M+1)+.
실시예 45: 화합물 58
37(51 ㎎, 0.13 밀리몰), 트리플루오로아세트산(22 ㎕, 0.28 밀리몰) 및 트리에틸실란(0.17 ㎖, 1.07 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(0.5 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 밀폐된 반응 용기를 85 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 클로로포름(25 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(30 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 1:3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 58(0.19 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.62 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd,J =8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ154.3, 141.8, 136.5, 133.3, 129.0, 128.9, 126.6, 121.4, 119.9, 106.9, 14.5.
MS (ESI)m/z: 292 (M+1)+.
실시예 46: 화합물 63
수성 NH4OH(5 ㎖, 32%)를 1.4-디옥산(2 ㎖) 중의 58(19 ㎎, 0.065 밀리몰) 용액에 가하였다. 황색 혼합물을 90 ℃에서 밀폐된 튜브에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 황색 잔사를 CH2Cl2:MeOH(1%)에서 CH2Cl2:MeOH(2%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 63(8 ㎎, 98% BRSM)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.35 (dd,J =4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd,J =7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.39 (dd, J =8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.92 (d,J =6.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 261 (M+1)+.
실시예 47: 화합물 38
nBuLi(0.83 ㎖, 2.075 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M) 용액을 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 1-요오도-2-니트로벤젠(0.51 g, 2.0 밀리몰) 용액에 적가하였다. 흑색 혼합물을 -78 ℃에서 10 분간 교반하고 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 31(0.45 g, 1.7 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 짙은색 혼합물을 -40 ℃가 될 때까지 2 시간 동안 서서히 가온시켰다. 염화 아세틸(0.36 ㎖, 5.0 밀리몰)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ㎖)을 가하고 수성 층을 디에틸 에테르(2x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 갈색 잔사를플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 1:1)에 의해 정제시켜 옅은 갈색 오일로서 38(0.14 g, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.52 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.41 (dd,J =4.6, 1.7 Hz , 1H), 8.34 (t,J =1.9 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.03 (dd,J =7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.50 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7. 31 (dd,J =8.1, 4.6 Hz. 1H), 7.19 (d,J =5.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 453 (M+23)+, 431 (M+1)+.
실시예 48: 화합물 59
38(140 ㎎, 0.32 밀리몰), 트리플루오로아세트산(53 ㎕, 0.68 밀리몰) 및 트리에틸실란(0.42 ㎖, 2.6 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(2 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 반응 용기를 밀폐시키고 90 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 클로로포름(100 ㎖)으로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 1:3)에 의해 정제시켜 오렌지색 고체로서 59(72 ㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (br t,J =2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd,J =8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd,J =8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (dt,J =7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd,J =8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J =6.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 337 (M+1)+.
실시예 49: 화합물 64
수성 NH4OH(6 ㎖, 32%)를 1.4-디옥산(5 ㎖) 중의 59(48 ㎎, 0.14 밀리몰) 용액에 가하였다. 황색 혼합물을 105 ℃에서 밀폐된 튜브에서 48 시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 황색 잔사를 CH2Cl2:MeOH(1%)에서 CH2Cl2:MeOH(3%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 64(5 ㎎, 12%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.50 (br t,J =1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.92 (dt,J =7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.91 (d,J =6.8 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 306 (M+1)+.
실시예 50: 화합물 39
nBuLi(1.4 ㎖, 3.50 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M) 용액을 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(12 ㎖) 중의 2-요오도티오펜(0.37 ㎖, 3.40 밀리몰) 용액에 적가하였다. 갈적색 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 테트라하이드로푸란 중의 31(0.75 g, 2.83 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 갈색 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.. 염화 아세틸(0.6 ㎖, 17.0 밀리몰)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:3에서 1:2)에 의해 정제시켜 옅은 갈색 고체로서 39(0.61 g)를 수득하였다. 39는 약간 불안정한 것으로 밝혀졌으며 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
MS(ESI)m/z: 392(M+1)+.
실시예 51: 화합물 60
39(610 ㎎, 1.56 밀리몰), 트리플루오로아세트산(0.25 ㎖, 3.27 밀리몰) 및 트리에틸실란(2 ㎖, 12.4 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(2.5 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 반응 용기를 밀폐시키고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 CH2Cl2(250 ㎖)로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(200 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:4에서 1:2)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 60(72 ㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (dd,J =4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd,J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.22 (dd,J =5.1, 3.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 298 (M+1)+.
실시예 52: 화합물 65
수성 NH4OH(2.5 ㎖, 32%)를 1.4-디옥산(1.5 ㎖) 중의 60(13.5 ㎎, 0.045 밀리몰) 용액에 가하였다. 황색 혼합물을 90 ℃에서 밀폐된 튜브에서 12 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 황색 잔사를 CH2Cl2:MeOH(2%)에서 CH2Cl2:MeOH(3%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 65(8 ㎎, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39-8.32 (m, 2H), 7.42 (dd,J =7.8, 4.8 Hz, 1H),7.38 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd,J =5.1, 3.7 Hz, 1H), 7.08 (d,J =6.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 267 (M+1)+.
실시예 53: 화합물 40
nBuLi(0.94 ㎖, 2.36 밀리몰, 헥산 중의 2.5 M) 용액을 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 2-브로모피리딘(0.21 ㎖, 2.27 밀리몰) 용액에 적가하였다. 갈적색 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 테트라하이드로푸란 중의 31(0.5 g, 1.89 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 갈색 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 아세틸(0.4 ㎖, 5.67 밀리몰)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(2x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 오렌지색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:3에서 1:1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 40(0.25 g, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.49 (dt,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d,J =5.3, 1H), 8.35 (dd,J =4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd,J =8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.30 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 387(M+1)+.
실시예 54: 화합물 55
40(250 ㎎, 0.65 밀리몰), 트리플루오로아세트산(0.1 ㎖, 1.36 밀리몰) 및 트리에틸실란(0.83 ㎖, 5.18 밀리몰)의 혼합물을 1.2-디클로로에탄(2 ㎖)을 함유하는 영 튜브에 부었다. 반응 용기를 밀폐시키고 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용기를 개방하고 내용물을 CH2Cl2(150 ㎖)로 희석하였다. 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(100 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 반복 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 짙은 적색 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1:3에서 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 55(34 ㎎, 19%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.94 (dt,J =7.1, 1.2 Hz, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.48 (dd,J =4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.46 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.85 (td,J =7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 293 (M+1)+.
실시예 55: 화합물 56
황산 나트륨 상에서 미리 건조시킨, CH2Cl2(2 ㎖) 중의 mCPBA(34 ㎎, 0.14 밀리몰, 70%) 용액을 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 55(34 ㎎, 0.12 밀리몰) 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 황색 용액을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. Na2S2O3의 포화 수용액(5 ㎖)을 가하고 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액(10 ㎖)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 황색 잔사를 밀폐된 밀폐된 튜브에서 1.4-디옥산(4 ㎖)에 붓고 NH4OH 용액(8 ㎖, 32%)을 가하였다. 갈색 혼합물을 85 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 56(6 ㎎, 2 단계에 대해서 20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.94 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.64 (dd,J =8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d,J =9.3 Hz, 1H), 8.46 (dd,J =4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J =9.3, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d,J =5.6 Hz, 1H), 6.85 (td,J =6.8, 1.1 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 262 (M+1)+.
실시예 56: 화합물 41
i-PrMgCl(0.75 ㎖, 1.5 밀리몰, 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M)을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 31(0.40 g, 1.5 밀리몰) 용액에 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(25 ㎖)을 가하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 33%)에 의해 정제시켜 투명한 오일로서 41(0.28 g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.84 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.98 (d,J =6.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.01 (육중선,J =6.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.18 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd,J =7.8, 4.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J =7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,J =4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d,J =5.5 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 258 (M+1)+.
실시예 57: 화합물 61
1.2-디클로로에탄(3 ㎖) 중의 41(0.28 g, 0.91 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(0.15 ㎖, 2.0 밀리몰) 용액을 트리에틸실란(1.28 ㎖, 8 밀리몰)을 함유하는, 고무 격벽이 있는 영 튜브로 옮겼다. 강한 아르곤 흐름 하에서, 상기 격벽을 테플론 스크류 캡으로 대체시키고, 반응 용기를 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 용기를 개방하고 내용물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하였다.상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 ㎖)으로 중화시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 5%)에 의해 정제시켜 황색 오일(176 ㎎, 75%)로서 61을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.47 (d,J =7.1 Hz, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.44 (sept,J =7.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.35 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.16 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 258, (M+1)+.
실시예 58: 화합물 66
1.4-디옥산(15 ㎖) 중의 61(146 ㎎, 0.56 밀리몰) 용액을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 24 시간 동안 수성 NH4OH(30 ㎖, 32%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 33%)시켜 황색 고체로서 66(50 ㎎, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.46 (d,J =7.1 Hz, 6H), 3.41 (sept,J =7.1 Hz, 1H), 6.70 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.31 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J =4.6, 1.5 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 227, (M+1)+.
실시예 59: 화합물 25
NH4OH 용액(3 ㎖, 32%)을 1.4-디옥산(2 ㎖) 중의 9(12 ㎎, 0.035 밀리몰) 용액에 가하였다. 갈색 혼합물을 85 ℃에서 밀폐된 튜브에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, CH2Cl2(5 ㎖)를 가하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 2%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 25(8 ㎎, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.72 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d,J =5.4 Hz,1H), 8.39 (dd,J =4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J =5.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 309 (M+1)+.
실시예 60: 화합물 68
화합물 25(0.6 g, 1.95 밀리몰)를 1.4-디옥산(45 ㎖, 5.0 N) 중의 HCl 용액으로 처리하고 23 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 갈색 현탁액을 증발시키고, 디에틸 에테르(30 ㎖), 디옥산(30 ㎖)으로 세척하고, 여과하여 오렌지색 고체로서 68(0.65 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.89 (dd,J =8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.69 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H), 7.89 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J =7.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).
실시예 61: 화합물 69 및 26
염화 아세틸(1.5 ㎖, 0.019 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 25(6 ㎎, 0.019 밀리몰) 및 Et3N(3 ㎖, 0.029 밀리몰) 용액에 가하였다. 황색 용액을 23 ℃에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액(4 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 0.5%에서 1%)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 69(2 ㎎, 39% BRSM) 및 26(2.5 ㎎, 47% BRSM)을 수득하였다.
69:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.77 (dd,J =8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d,J =5.3 Hz, 1H), 8.52 (dd,J =4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
26:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (dd,J =8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.54 (dd,J =6.1, 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J =5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 6H).
MS (ESI)m/z: 415 (M+23)+.
실시예 62: 화합물 28
테트라하이드로푸란(2.5 ㎖) 중의 벤질아민(0.5 ㎖, 4.5 밀리몰) 및 27(160 ㎎, 0.45 밀리몰)의 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 99:1에서 97:3)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 28(90 ㎎, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.44 (br s, 1H), 8.51 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J =6.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.48-7.28 (m, 12H), 6.99 (d,J =5.5 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.97 (d,J =5.7 Hz, 2H), 4.76 (d,J =5.8 Hz, 2H).
실시예 63: 화합물 72 및 73
황산 나트륨 상에서 미리 건조시킨, CH2Cl2(3 ㎖) 중의 mCPBA(70 ㎎, 0.30 밀리몰, 70%) 용액을 CH2Cl2(7 ㎖) 중의 25(39 ㎎, 0.13 밀리몰) 용액에 적가하였다. 황색 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2S2O3의 포화 수용액(5 ㎖)을 가하고 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액(5 ㎖)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 2%에서 5%)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 72(15 ㎎, 35%) 및 황색 고체로서 73(25 ㎎, 58%)을 수득하였다.
72:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.86 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.43 (dd,J =4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J =5.8 Hz, 1H), 7.54 (dd,J =8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 325 (M+1)+.
73:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.80 (dd,J =8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.41 (dd,J =4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J =6.4 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 64: 화합물 70
1.2 디클로로에탄(0.5 ㎖) 중의 25(29 ㎎, 0.09 밀리몰)의 현탁액을 밀폐된 튜브에서 100 ℃에서 72 시간 동안 Pd/C(3 ㎎, 10%), TFA(14 ㎕, 0.18 밀리몰) 및Et3SiH(110 ㎕, 0.7 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2:MeOH(20:1)로 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 50:1에서 95:5)시켜 황색 고체로서 25(6.5 ㎎) 및 70(7.5 ㎎, 39% BRSM)을 회수하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ9.02 (s, 1H), 8.60 (dd,J =8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J =4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38 (dd,J =8.3, 4.9 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 263 (M+1)+.
실시예 65: 화합물 71
화합물 70(6.5 ㎎, 0.025 밀리몰)을 1.4-디옥산(1.0 ㎖, 3.8 M) 중의 HCl로 15 분간 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르로 세척하고, MeOH에 용해시키고 증발시켜 오렌지색 고체(7.0 ㎎, 94%)로서 71을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.35 (s, 1H), 8.97 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.88 (d,J =6.1 Hz, 1H), 8.68 (dd,J =4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J =6.3, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d,J =7.3 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 263 (M)+.
실시예 66: 화합물 74
디메틸말로네이트(0.013 ㎖, 0.11 밀리몰)를 23 ℃에서 테트라하이드로푸란(2.5 ㎖) 중의 NaH(4.4 ㎎, 0.1 밀리몰, 60%)의 현탁액에 적가하였다. 10 분 후에, 73(4 ㎎, 0.011 밀리몰)을 한번에 가하고 황색 슬러리를 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응에 대해 TLC를 실시하고 오직 출발 물질만이 관측되었다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 74(1.5 ㎎, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.72 (dd,J =8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d,J =5.3 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.58 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =8.2, 4.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85 (s, 6H).
MS (ESI)m/z: 415 (M+23)+, 393 (M+1)+.
실시예 67: 화합물 75
메틸마그네슘브로마이드(0.037 ㎖, 테트라하이드로푸란 중의 3 M)의 용액을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 73(25 ㎎, 0.073 밀리몰) 용액에 적가하였다. 갈색 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 및 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액(25 ㎖)을 가하고 수성 층을 CH2Cl2(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 오렌지색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 75(14 ㎎, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.75 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =8.1, 5.0 Hz, 1H), (d,J =5.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 277 (M+1)+.
실시예 68: 화합물 76
MeOH(2 ㎖) 중의 72(5.8 ㎎, 0.017 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 MeOH(2 ㎖) 중의 NaMeO 용액에 가하였다. 황색 용액을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색고체로서 76(2.6 ㎎, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.78 (dd,J =8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.41 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 293 (M+1)+.
실시예 69: 화합물 81
화합물 76(30 ㎎)을 1.4-디옥산(7 ㎖) 중의 5.3N HCl 용액에 현탁시켰다. 옅은 갈색 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 진공 하에서 증발시켰다. CH2Cl2(5 ㎖)를 가하고 1 분간 교반하고 다시 증발시켰다. 1.4-디옥산(5 ㎖)을 가하고 옅은 갈색 고체를 여과하고 추가의 1.4-디옥산(3 ㎖)으로 세척하여 81(30 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.92 (dd,J =8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.78-8.70 (m, 2H),8.01 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J =6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd,J =8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H).
실시예 70: 화합물 77
EtOH(2 ㎖) 중의 72(150 ㎎, 0.46 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 EtOH 중의 과잉의 Na를 첨가하여 새로 제조한 EtOH(3 ㎖) 중의 EtONa 용액에 가하였다. 황색 용액을 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 급냉시키고 클로로포름(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 1%에서 3%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 77(96 ㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.74 (dd,J =8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d,J =5.3 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.55 (c,J =7.1 Hz, 2H), 1.52 (t,J =7.1 Hz, 3H).
MS (ESI)m/z: 329 (M+23)+, 307 (M+1)+.
실시예 71: 화합물 82
화합물 77(35 ㎎, 0.11 밀리몰)을 1.4-디옥산 중의 HCl 용액(4 ㎖, 5.3 M)으로 처리하고 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발시키고 디에틸 에테르로 세척하고 여과하여 황색 고체로서 82(32 ㎎)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.91 (dd,J =8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.77-8.63 (m, 2H), 7.98 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.81 (dd,J =7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J =7.9 Hz, 1H), 4.69 (c,J =7.0 Hz, 2H), 1.54 (t,J =7.0 Hz, 3H).
실시예 72: 화합물 78
PhOH(116 ㎎, 1.2 밀리몰)를 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 NaH(50 ㎎, 1.2 밀리몰, 60%)의 현탁액에 가하였다. 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 72(50 ㎎, 0.15 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃에서 가하고 황색 용액을 23 ℃에서 14 시간 동안 교반하고 NaCl 포화 수용액(50 ㎖)으로 급냉시키고 클로로포름(3x50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 0.5%에서 1.5%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 78(20 ㎎, 53% BRSM)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.36 (dd,J =8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.32 (dd,J =4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.39 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H).
MS (ESI)m/z: 355 (M+1)+.
실시예 73: 화합물 79
p-메톡시벤질 알콜(0.085 ㎖, 0.67 밀리몰)을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 NaH(27 ㎎, 0.67 밀리몰, 60%)의 현탁액에 가하였다. 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 72(23 ㎎, 0.06 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃에서 가하고 황색 용액을 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액(10 ㎖)으로 급냉시키고 클로로포름(3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(2%)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 잔사를 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체로서 79(12 ㎎, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.72 (dd,J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d,J =5.8 Hz, 1H), 8.39 (dd,J =4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 5H), 7.32 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J =7.2 Hz, 2H), 5.42 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 399 (M+1)+.
실시예 74: 화합물 80
화합물 79(10 ㎎, 0.025 밀리몰)를 순수한 트리플산(0.5 ㎖)에 용해시키고 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(1 ㎖)를 적가하였다. 수성 NH4OH(1 ㎖, 32%)를 첨가하여 밝은 황색 침전물을 수득하고 이를 여과하고 에테르로 세척하여 80(6 ㎎, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.85 (dd,J =8.5, 1.4 Hz), 8.45 (dd,J =4.6, 1.5 Hz), 7.85 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J =6.6 Hz, 1H).7.66 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J =8.1, 4.6 Hz), 6.88 (d,J =6.8 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.3, 153.1, 149.8, 145.7, 145.1, 143.1, 140.3, 140.1, 129.1, 121.6, 121.0, 101.3, 101.2, 99.0.
MS (ESI)m/z: 279 (M+1)+.
실시예 75: 화합물 84
POCl3(2 ㎖) 중의 52(250 ㎎, 0.56 밀리몰) 용액을 100 ℃에서 밀폐된 튜브에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고 pH 7까지 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)시켜 황색 고체(154 ㎎, 74%)로서 84를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.55 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.46 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.24 (d,J =5.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.2, 160.1, 156.2, 155.0, 141.5, 139.7, 137.7, 135.1, 122.1, 119.0, 107.4, 102.8, 15.2, 14.4. 4 개의 4 중 신호가 겹친다.
MS (ESI)m/z: 374 (M+1)+.
실시예 76: 화합물 85
p-메톡시벤질아민(0.2 ㎖) 중의 84(20 ㎎, 0.053 밀리몰) 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1에서 1:1)시켜 황색 고체(29 ㎎, 97%)로서 85를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ11.02 (t,J =4.8 Hz, 1H), 9.28 (t,J =5.7 Hz, 1H), 8.42 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.31 (d,J =6.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J =6.9 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 4H), 6.35 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.82 (d,J =5.4 Hz, 2H), 4.52 (d,J =5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 564 (M+1)+.
실시예 77: 화합물 86
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 85(40 ㎎, 0.071 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 mCPBA(20 ㎎, 0.09 밀리몰, 1.25 당량, 77%) 용액으로 처리하고, 0 ℃로 가온시키고 Na2S2O3포화 수용액으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(×4)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 100:3)시켜 황색 고체(26 ㎎, 63%)로서 86을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ11.26 (t,J =5.7 Hz, 1H), 10.18 (t,J =5.5 Hz, 1H), 8.58 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.83 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J =5.9 Hz, 2H), 7.38 (d,J =8.9 Hz, 2H), 7.29 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.02 (d,J =6.7 Hz, 1H), 6.89 (d,J =8.9 Hz, 2H), 6.82 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.35 (d,J =5.9 Hz, 1H), 4.83 (d,J =5.5 Hz, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 602 (M+23)+, 580 (M+1)+.
실시예 78: 화합물 89
무수 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 84(14 ㎎, 0.037 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 mCPBA(18 ㎎, 0.08 밀리몰, 2.2 당량, 77%) 용액으로 처리하였다. 황색 용액을 0 ℃로 30 분간 가온시키고 Na2S2O3포화 수용액으로 처리하고 중탄산 나트륨 포화 수용액(×4)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 조 비스-설폭사이드를 수득하고, 이를 100 ℃에서 15 시간 동안 4-메톡시벤질아민(0.1 ㎖, 0.76 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 98:2)시켜 황색 오일(11 ㎎, 46%)로서 89를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ10.99 (t,J =5.5 Hz, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.22 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.97-6.80 (m, 8H), 6.44 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.84 (d,J =5.5 Hz, 2H), 4.35 (d,J =4.5 Hz, 2H), 4.29 (d,J =5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). 하나의 NH 신호가 관찰되지 않았다.
MS (ESI)m/z: 653 (M+1)+.
실시예 79: 화합물 90
화합물 89(10 ㎎, 0.015 밀리몰)를 23 ℃에서 2 시간 동안 트리플산(0.2 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(1 ㎖, 32%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH:H2O(1:4)에 용해시키고 MeOH:H2O(1:1)로 미리 처리한 역상 실리카 팩에 적용시켰다. 상기 컬럼을 MeOH:H2O(1:4)로 세척하여 염을 제거하고 90을 MeOH:H2O(4:1)로 용출시켰다(1.5 ㎎, 34%).
화합물 90은 MeOH에 불용성이며 그의 트리플루오로아세트산 염이 NMR 측정의 경우 형성되었다.
1H NMR (CD3OD + 하나의 TFA 드롭, 300 MHz) δ8.28 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.10 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.80 (d,J =5.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 293 (M+1)+.
실시예 80: 화합물 91
화합물 90(19 ㎎, 0.065 밀리몰)을 23 ℃에서 1 시간 동안 1.4-디옥산(3 ㎖, 3.8 M) 중의 무수 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체(20 ㎎)로서 91을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.31 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.82 (d,J =5.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 293 (M)+.
실시예 81: 화합물 92
트리플산(0.2 ㎖) 중의 85(29 ㎎, 0.051 밀리몰) 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(1 ㎖, 32%)로 처리하고, 여과하고 H2O, MeOH 및 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고체(10 ㎎, 61%)로서 92를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.63 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 6.72 (d,J =5.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 324 (M+1)+.
실시예 82: 화합물 93
화합물 92를 23 ℃에서 15 분 동안 1.4-디옥산(1 ㎖, 3.8 M) 중의 무수 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체(10 ㎎)로서 93을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.66 (d,J =5.1 H, 1H), 8.09 (d, J =5.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.74 (d,J =5.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 324 (M)+.
실시예 83: 화합물 87
86의 용액을 MeOH(4 ㎖) 중의 Na(30 ㎎, 1.3 밀리몰)로부터 제조된, MeOH 중의 MeONa 용액으로 23 ℃에서 16 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2에 용해시키고 염화 암모늄 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피CH2Cl2:MeOH, 100:3)시켜 황색 고체(24 ㎎, 97%)로서 87을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ11.06 (t,J =5.4 Hz, 1H), 9.44 (t,J =5.1 Hz, 1H), 8.40 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J =9.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.31 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J =6.9 Hz, 1H), 6.90 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.87 (d,J =8.7 Hz, 2H), 6.40 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.84 (d,J =5.4 Hz, 2H), 4.47 (d,J =5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)..
MS (ESI)m/z: 548 (M+1)+.
실시예 84: 화합물 88
화합물 87(23 ㎎, 0.04 밀리몰)을 23 ℃에서 2.5 시간 동안 TfOH(0.2 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(2 ㎖, 32%)로 처리하였다. 형성된 황색 고체를 테플론 필터를 통해 여과하고 H2O(5 ㎖), EtOH(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세척하여 오렌지색 고체로서 88(15 ㎎)을 수득하였다. 상기 화합물은 클로로포름에 불용성이며 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 특성화되었다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1 + 2 드롭의 중수소화된 TFA, 300 MHz) δ8.56 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.97 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.62 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 308 (M+1)+.
실시예 85: 화합물 94
1.4-디옥산(10 ㎖) 중의 52(100 ㎎, 0.22 밀리몰) 용액을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 24 시간 동안 수성 NH4OH(32%, 20 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 97:3)시켜 황색 고체(83 ㎎, 89%)로서 94를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.22 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.95 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J =6.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 6.94 (d,J =5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 415 (M+1)+.
실시예 86: 화합물 95
화합물 94(62 ㎎, 0.15 밀리몰)를 23 ℃에서 TfOH(0.3 ㎖)로 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 MeOH(1 ㎖), 수성 NH4OH(2 ㎖, 32%)로 처리하고 여과하고 H2O(5 ㎖), MeOH(5 ㎖) 및 디에틸 에테르(4 ㎖)로 세척하였다. 수득된 고체를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체(45 ㎎, 92%)로서 95를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ8.38 (d,J =5.7 Hz, 1H), 8.09 (d,J =5.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J =5.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J =6.7 Hz, 1H), 6.82 (d,J =5.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
MS (ESI)m/z:325 (M+1)+.
실시예 87: 화합물 97
화합물 95(45 ㎎, 0.14 밀리몰)를 23 ℃에서 15 분 동안 1.4-디옥산(3 ㎖, 3.8 M) 중의 HCl 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르(2x)로 세척하여 황색 고체(36 ㎎, 71%)로서 97을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8.71 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J =6.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.44 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.04 (d,J =5.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
MS (ESI)m/z:325 (M)+.
실시예 88: 화합물 98
영 튜브 중의 1.2-디클로로에탄(1 ㎖) 중의 94(65 ㎎, 0.157 밀리몰), Pd/C(6 ㎎, 10%) 및 TFA(28 ㎕, 0.36 밀리몰)의 혼합물을 Ar 하에 100 ℃에서 72 시간 동안 Et3SiH(220 ㎕, 1.4 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 98:2)시켜 담황색 고체(13 ㎎, 23%)로서 98을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.14 (s, 1H), 8.27 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 5H), 6.97 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
MS (ESI)m/z: 369 (M+1)+.
실시예 89: 화합물 100
화합물 98(11 ㎎, 0.030 밀리몰)을 23 ℃에서 1 시간 동안 TfOH(0.3 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH(2 ㎖) 및 수성 NH4OH(32%, 2 ㎖)로 처리하였다. 오렌지색 고체가 형성되었고, 이를 여과하고 H2O, EtOH 및 디에틸 에테르로 세척하고 TFA로 처리하여 100(9.0 ㎎, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ9.30 (s, 1H), 8.88 (d,J =6.3 Hz, 1H), 8.40 (d,J =6.1 Hz, 1H), 8.34 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J =5.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 279 (M)+.
실시예 90: 화합물 101
화합물 100(35 ㎎, 0.13 밀리몰)을 0 ℃에서 10 분간 1.4-디옥산(4 ㎖, 3.8 M) 중의 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 MeOH에 용해시키고 증발시켜 황색 고체(36 ㎎, 88%)로서 101을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ9.35 (s, 1H), 8.92 (d,J =6.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J =6.3 Hz, 1H), 8.38 (d,J =5.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J =5.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 279 (M)+.
실시예 91: 화합물 99
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 94(83 ㎎, 0.20 밀리몰) 용액을 0 ℃에서 mCPBA(112 ㎎, 0.5 밀리몰, 2.5 당량, 77%) 용액으로 0 ℃에서 처리하고 23 ℃로 3 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 Na2S2O3포화 수용액으로 급냉시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액(3×)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 95:5) 황색 고체(25㎎, 28%)로서 99를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ8.21 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 5H), 6.98 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.24 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 447 (M+1)+.
실시예 92: 화합물 102
99(10 ㎎, 0.022 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃에서, 1 ㎖의 MeOH 중의 Na(15 ㎎, 0.66 밀리몰)로 미리 제조한, MeOH 중의 MeONa 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 CH2Cl2와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 황색 고체(5.6 ㎎, 64%)로서 102를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ8.26 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 6 H), 6.97 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 399 (M+1)+.
실시예 93: 화합물 103
99(10 ㎎, 0.022 밀리몰)의 현탁액을 0 ℃에서 EtOH(1 ㎖) 중의 Na(15 ㎎, 0.66 밀리몰)로 미리 제조한, EtOH 중의 EtONa 용액으로 6 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체(8 ㎎, 88%)로서 103을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ8.19 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 6H), 6.92 (d,J =6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.36 (q,J =6.8 Hz, 2H), 1.35 (t,J =6.8 Hz, 3H).
MS (ESI)m/z: 413 (M+1)+.
실시예 94: 화합물 104
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 NaH(18 ㎎, 0.44 밀리몰, 60%)의 현탁액을 벤질 알콜(45 ㎕, 0.44 밀리몰)로 처리하였다. 무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 99(10 ㎎, 0.022 밀리몰) 용액을 적가하고 23 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체(9.0 ㎎, 86%)로서 104를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ8.18 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 12H), 6.92 (d,J =5.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H).
MS (ESI)m/z: 475 (M+1)+.
실시예 95: 화합물 105
트리플산(0.2 ㎖) 중의 102(4.0 ㎎, 0.01 밀리몰) 용액을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(32%)(1 ㎖)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 H2O, MeOH 및 디에틸 에테르로 세척하고, 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체(1.8 ㎎, 58%)로서 105를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ8.26 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.99 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J =5.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J =6.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J =5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 309 (M+1)+.
실시예 96: 화합물 106
트리플산(0.2 ㎖) 중의 104(7 ㎎, 0.017 밀리몰) 용액을 23 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 MeOH(1 ㎖) 및 수성 NH4OH(32%)(1 ㎖)로 적가 처리하고, 여과하고 H2O, EtOH 및 디에틸 에테르로 세척하여 오렌지색 고체(6.6 ㎎, 95%)로서 106을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD:CF3CO2D 95:5, 300 MHz) δ8.35 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.20 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J =5.4 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 295 (M+1)+.
실시예 97: 화합물 96
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 52(24 ㎎, 0.05 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2중의 mCPBA(30 ㎎, 0.14 밀리몰, 77%) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고 30 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 Na2S2O3포화 수용액 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 1.4-디옥산(6 ㎖)에 용해시키고 밀폐된 튜브에서 수성 NH4OH(32%)(10 ㎖)로 처리하고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 98:2에서 95:5) 황색 고체(6 ㎎, 29%)로서 96을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ8.18 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.90 (d,J =5.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H).
MS (APCI)m/z: 384 (M+1)+.
Rf: 0.64 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
실시예 98: 화합물 107
1.4-디옥산:H2O(50:50, 8 ㎖)의 혼합물 중의 84(50 ㎎, 0.135 밀리몰) 용액을 밀폐된 용기에서 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 98:2)시켜 황색 고체(40 ㎎, 86%)로서 107을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.54 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.26 (d,J =6.3 Hz, 1H), 7.23 (d,J =5.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ172.0, 160.3, 156.1, 149.5, 144.0, 143.1, 139.9, 139.0, 135.0, 122.0, 119.9, 118.6, 101.4, 101.1, 14.3.
MS (ESI)m/z: 343 (M+1)+.
실시예 99: 화합물 108
화합물 107(25 ㎎, 0.073 밀리몰)을 23 ℃에서 10 분간 무수 HCl(0.5 ㎖, 1.4-디옥산 중의 3.8 N)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 MeOH에 용해시키고 증발시켜 황색 고체(28 ㎎, 100%)로서 108을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.75 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.59 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J =7.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 343 (M)+.
실시예 100: 화합물 109
화합물 107(10 ㎎, 0.029 밀리몰)을 Na(30 ㎎, 1.3 밀리몰) 및 MeOH(4 ㎖)로부터 새로 재조된, MeOH 중의 MeONa로 80 ℃에서 22 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체로서 109(15 ㎎, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.45 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.28 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.7 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.4 (d,J =5.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 323 (M+1)+.
실시예 101: 화합물 110 및 111
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 107(50 ㎎, 0.146 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 mCPBA(82 ㎎, 0.37 밀리몰, 77%) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, Na2S2O3포화 수용액으로 처리하고 중탄산 나트륨포화 수용액과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 95:5) 황색 고체로서 110(23 ㎎, 44%) 및 111(29 ㎎, 53%)을 수득하였다.
110:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.84 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.30 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J =6.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 381 (M+23)+, 359 (M+1)+.
111:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.84 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.32 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J =5.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 397 (M+23)+, 375 (M+1)+.
실시예 102: 화합물 112
화합물 111(29 ㎎, 0.077 밀리몰)을 Na(30 ㎎, 1.3 밀리몰) 및 MeOH(4 ㎖)로부터 새로 재조된, MeOH 중의 메탄올성 MeONa로 23 ℃에서 6 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2와 염화 암모늄 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체로서 112(17 ㎎, 68%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.54 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.27 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.58 (d,J =6.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 327 (M+1)+.
실시예 103: 화합물 113
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 84(50 ㎎, 0.14 밀리몰) 용액을 -30 ℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 mCPBA(76 ㎎, 0.34 밀리몰, 77%) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고 30 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 Na2S2O3포화 수용액 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 반응 조 물질을 1.4-디옥산(4 ㎖)에 용해시키고 수성 NH4OH(32%)(4 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에 붓고 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 95:5) 황색 고체(17 ㎎, 40%)로서 113을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ8.17 (d,J =5.4 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.98 (d,J =6.8 Hz, 1H), 6.78 (d,J =5.1 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 75 MHz) δ162.5, 161.6, 156.9, 149.6, 143.9, 141.8,140.1, 138.1, 135.0, 121.9, 119.8, 114.0, 101.7, 100.7.
MS (ESI)m/z: 312 (M+1)+.
실시예 104: 화합물 83
화합물 113(12 ㎎, 0.038 밀리몰)을 23 ℃에서 10 분간 1.4-디옥산(0.5 ㎖, 3.8 N) 중의 무수 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH(1 ㎖)에 용해시키고 증발시켜 황색 고체(13.9 ㎎, 95%)로서 83을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.61 (d,J =5.1 Hz, 1H), 8.37 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.36 (d,J =6.6 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 312 (M)+.
실시예 105: 화합물 115
DMSO(0.5 ㎖) 중의 113(5.0 ㎎, 0.016 밀리몰), 18-크라운-6(10 ㎎, 0.038 밀리몰) 및 무수 KF(60 ㎎, 1.2 밀리몰)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 140 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 크로마토그래피시켜(CH2Cl2:MeOH, 95:5) 황색 고체(3.5 ㎎, 74%)로서 115를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ8.26 (dd,J =7.1, 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J =5.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J =11.0, 5.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J =5.4, 3.2 Hz, 1H).
MS (ESI)m/z: 296 (M+1)+.
실시예 106: 화합물 114
화합물 113(10 ㎎, 0.032 밀리몰)을 90 ℃에서 40 시간 동안, Na(30 ㎎, 1.3 밀리몰)를 MeOH에 첨가하여 제조한, MeOH:테트라하이드로푸란(2:1, 6 ㎖) 중의 MeONa 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2에 용해시키고 염화 암모늄 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)시켜 황색 고체로서 114(4.0 ㎎, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ8.21 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.96 (d,J =5.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J =5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
MS (ESI)m/z: 308 (M+1)+.
실시예 107: 화합물 116
화합물 114(1-7 ㎎, 0.006 밀리몰)를 23 ℃에서 20 분간 1.4-디옥산(0.5 ㎖, 5 N) 중의 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고 증발시켜 황색 고체(1.2 ㎎, 57%)로서 116을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.57 (d,J =5.8 Hz, 1H), 8.26 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.68 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H).
항종양 선별을 위한 생물학적 분석
상기 분석의 궁극적인 목적은 시험하려는 샘플에 세포를 연속적으로 노출시킴으로써 "생체 외" 종양 세포의 성장을 차단시키는 것이다.
세포 주
| 명칭 | ATCC 번호 | 종 조직 | 특징 |
| P-388 | CCL-46 | 마우스 복수액 | 림프 종양 |
| K-562 | CCL-243 | 인간 백혈병 | 적백혈병(가슴막 삼출물) |
| A-549 | CCL-185 | 인간 폐 | 폐 암종 "NSCL" |
| SK-MEL-28 | HTB-72 | 인간 흑색종 | 악성 흑색종 |
| HT-29 | HTB-38 | 인간 결장 | 결장 선암종 |
| LoVo | CCL-229 | 인간 결장 | 결장 선암종 |
| LoVo-Dox | 인간 결장 | 결장 선암종(MDR) | |
| SW620 | CCL-228 | 인간 결장 | 결장 선암종(림프절 전이) |
| DU-145 | HTB-81 | 인간 전립선 | 안드로겐 수용체가 없는 전립선 암종 |
| LNCaP | CRL-1740 | 인간 전립선 | 안도로겐 수용체를 갖는 전립선 선암종 |
| SK-BR-3 | HTB-30 | 인간 유방 | 유방 선암종, Her2/neu+(가슴막 삼출물) |
| MCF-7 | HTB-22 | 인간 유방 | 유방 선암종(가슴막 삼출물) |
| MDA-MB-231 | HTB-26 | 인간 유방 | 유방 선암종 Her2/neu+, (가슴막 삼출물) |
| IGROV-1 | 인간 난소 | 난소 선암종 | |
| IGROV-ET | 인간 난소 | 난소 선암종, ET-743 내성 세포로서 특성화됨 | |
| SK-OV-3 | HTB-77 | 인간 난소 | 난소 선암종(악성 복수) |
| OVCAR-3 | HTB-161 | 인간 난소 | 난소 선암종 |
| HeLa | CCL-2 | 인간 자궁경부 | 자궁경부 상피 암종 |
| HeLa-APL | CCL-3 | 인간 자궁경부 | 아플리딘 내성 세포로서 특성화된 암종 |
| A-498 | HTB-44 | 인간 신장 | 신장 암종 |
| PANC-1 | CRL-1469 | 인간 췌장 | 췌장 상피 암종 |
| HMEC1 | 인간 내피 |
1°.-세포 카운트에 의한 세포 성장의 억제
상기 형태의 분석은 직경 16 ㎜의 24 웰 다중접시를 사용한다(Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). 사용된 종양 세포 주는 하기와 같다: P-388(ATCC CCL 46), DBA/2 마우스로부터 림프 종양의 배양 현탁액; A-549(ATCC CCL 185), 인간 폐 암종의 단층 배양액; HT-29(ATCC HTB-38), 인간 결장 암종의 단층 배양액; MEL-28(ATCC HTB-72), 인간 흑색종의 단층 배양액; 및 DU-145(ATCC HTB-81), 인간 전립선 암종의 단층 배양액.
세포를 얼(Earle)의 균형 염, 불필수 아미노산, 2.0 mM L-글루타민을 함유하고, 중탄산 나트륨은 함유하지 않으며(EMEM/neaa), 10% 송아지 태아 혈청(FCS, 10-2M)이 보충된 이글스 최소 필수 배지에서 대수 증식기로 유지시켰다. 중탄산 나트륨 및 0.1 U/ℓ 페니실린 G + 0.1 g/ℓ 스트렙토마이신 설페이트. 실험을 위해서, 세포를 트립신을 사용하여 합류이하 배양액으로부터 수확하고 도말 전에 새로운 배지에 재 현탁시킨다.
P-388 세포를 상이한 농도의 시험하려는 샘플을 함유하는 EMEM 5% FCS 1 ㎖ 분액 중에서 웰 당 1×104세포로 16 ㎜ 직경 웰에 시딩시켰다. 약물이 없는 별도의 배양액 세트를 성장 대조군으로서 세포가 지수 증식기에서 확실히 유지되도록 시딩시켰다. 37 ℃에서 98% 습윤 분위기 하에 5% CO2중에서 3 일 배양시킨 후에, 약물이 있는 웰에서의 성장을 대조용 웰에서의 성장과 비교함으로써 대략적인 IC50을 측정하였다.
A-549, HT-29, MEL-28 및 DU-145 세포를 상이한 농도의 시험하려는 샘플을 함유하는 EMEM 5% FCS 1 ㎖ 분액 중에서 웰 당 1×104세포로 16 ㎜ 직경 웰에 시딩시켰다. 약물이 없는 별도의 배양액 세트를 성장 대조군으로서 세포가 지수 증식기에서 확실히 유지되도록 시딩시켰다. 모든 측정을 중복 수행하였다. 37 ℃에서 98% 습윤 분위기 하에 5% CO2중에서 3 일 배양시킨 후에, 세포를 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 약물이 있는 웰에서의 성장을 대조용 웰에서의 성장과 비교함으로써 대략적인 IC50을 측정하였다.
활성을 정량화하기 위해서, 상기 배양 시간 후에 세포를 트립신 처리하고 쿨터 카운터 ZM에서 카운트하였다. 모든 카운트(웰 당 순 세포)는 중복 웰의 평균을 나타낸다. %G는 약물이 없는 배양액에 대한 성장%이다. 상기 분석의 결과를 사용하여 용량-반응 곡선을 만들고, 이로부터 보다 정확한 IC50 값(50% 세포 성장 억제를 생성시키는 샘플 농도)을 측정한다.
수득된 결과는 잠재적인 암 치료제로서 특정 약물의 유용성을 예견할 수 있다. 상기 기법의 경우, 1 ㎍/㎖ 이하의 IC50 값을 나타내는 화합물들을 추가의 연구를 속행하기 위해서 선택한다. IC50의 데이터는 약물이 세포정지성일 수 있을 뿐만 아니라 종양 감소의 면에서 가능성을 가질 수 있음을 예견하게 한다.
2°.-비색 분석에 의한 세포 성장의 억제
설포로다민 B(SRB) 반응을 사용하는 비색 유형의 분석은 세포 성장과 생존력의 정량적인 측정에 적합하였다(문헌[Philip Skehan, et al.(1990), 항암 약물 선별을 위한 새로운 비색 세포독성 분석, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112]에 개시된 기법에 따름).
상기 형태의 분석은 9 ㎜ 직경의 96 웰 세포 배양 미세플레이트를 사용한다(Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). 대부분의 세포 주들을 상이한 인간 암 유형으로부터 획득된, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)로부터 입수한다.
세포를 0.1 l/ℓ의 페니실린 및 0.1 g/ℓ의 스트렙토마이신 설페이트가 보충된 RPMI 1640 10% FBS에서 유지시키고 이어서 37 ℃, 5% CO2및 98% 습도에서 배양하였다. 실험을 위해서 세포를 트립신을 사용하여 합류이하 배양액으로부터 수확하고 도말 전에 새로운 배지에 재 현탁시켰다.
세포를 195 ㎕ 배지의 분액들에서 5°103세포/웰에서 96 웰 미세적정 플레이트에 시딩하고 약물이 없는 배지에서 18 시간 동안 생육시킴으로써 상기 플레이트 표면에 부착시킨다. 그 후에, 샘플을 10 내지 10-8㎍/㎖ 범위로, DMSO/EtOH/PBS(0.5:0.5:99)에 용해된 5 ㎕의 분액들에 가한다. 48 시간의 노출 후에, SRB 방법, 즉 세포를 저온 50%(wt/vol) 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 가하고 4 ℃에서 60 분간 배양함으로써 고정시켜 항종양 효과를 측정한다. 플레이트를 탈이온수로 세척하고 건조시킨다. 100 ㎕의 SRB 용액(1% 아세트산 중의 0.4% wt/vol)을 각각의 미세적정 웰에 가하고 실온에서 10 분간 배양한다. 결합되지 않은 SRB를 1% 아세트산을 사용한 세척에 의해 제거한다. 플레이트를 공기 건조시키고 결합된 염색물을 트리스 완충액으로 용해시킨다. 광학 밀도를 490 ㎚의 단일 파장에서 자동 분광광도계 플레이트 판독기상에서 판독한다.
3 중 웰로부터의 평균 +/- SD 값을 계산한다. 세포 반응들에 대한 몇몇 매개변수들을 계산할 수 있다: GI = 성장 억제, TGI = 전체 성장 억제(세포정지 효과) 및 LC = 세포 사멸(세포독성 효과).
수득된 결과는 잠재적인 암 치료제로서 특정 약물의 유용성을 예견할 수 있다. 이러한 기법을 위해서, GI50 값이 10 ㎍/㎖ 이하인 화합물을 추가의 연구를속행시키기 위해 선택한다. IC50의 데이터는 약물이 세포정지성일 수 있을 뿐만 아니라 종양 감소의 면에서 가능성을 가질 수 있음을 예견하게 한다.
| 44 | 81 | 51 | 82 | ||
| DU-145 | GI50 | 4.75E-07 | 9.28E-07 | 6.54E-08 | 7.15E-07 |
| TGI | 1.51E-06 | 2.40E-06 | 1.48E-07 | 1.51E-06 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 3.04E-07 | 2.70E-06 | 2.92E-06 | |
| LN-caP | GI50 | 3.51E-07 | 1.58E-07 | 7.37E-08 | 8.87E-07 |
| TGI | 7.85E-07 | 2.61E-07 | 1.27E-07 | 1.57E-06 | |
| LC50 | 1.76E-06 | 2.77E-06 | 2.86E-07 | 2.28E-07 | |
| SKOV-3 | GI50 | 2.75E-05 | 7.97E-07 | 1.46E-07 | 9.92E-07 |
| TGI | 2.75E-05 | 8.52E-06 | 2.15E-06 | 2.91E-06 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 3.45E-05 | 2.86E-05 | 2.92E-05 | |
| IGROV | GI50 | 1.08E-06 | 2.10E-07 | 8.51E-08 | 9.71E-07 |
| TGI | 6.34E-06 | 2.70E-06 | 3.28E-07 | 1.76E-06 | |
| LC50 | 2.46E-05 | 2.05E-05 | 2.12E-06 | 2.92E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 5.68E-07 | 8.55E-08 | 7.48E-08 | 8.90E-08 |
| TGI | 1.87E-06 | 2.28E-07 | 2.25E-07 | 2.32E-07 | |
| LC50 | 1.72E-05 | 3.04E-05 | 1.86E-05 | 2.92E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 6.12E-07 | 8.55E-07 | 5.91E-08 | 5.60E-07 |
| TGI | 1.61E-06 | 2.26E-06 | 1.42E-07 | 1.12E-06 | |
| LC50 | 6.31E-06 | 9.49E-06 | 5.54E-07 | 2.26E-06 | |
| MEL-28 | GI50 | 6.01E-07 | 3.13E-07 | 9.25E-08 | 3.65E-07 |
| TGI | 2.11E-06 | 7.36E-07 | 2.69E-07 | 7.93E-07 | |
| LC50 | 8.95E-06 | 1.74E-06 | 1.37E-06 | 1.73E-06 | |
| H-MEC-1 | GI50 | 1.58E-07 | 1.71E-07 | 1.64E-08 | 3.41E-07 |
| TGI | 3.07E-07 | 2.62E-07 | 1.54E-08 | 7.29E-07 | |
| LC50 | 1.31E-06 | 8.58E-07 | 1.43E-07 | 1.55E-06 | |
| A-549 | GI50 | 9.17E-06 | 3.04E-05 | 9.99E-08 | 2.92E-05 |
| TGI | 2.75E-05 | 3.04E-05 | 3.68E-07 | 2.92E-05 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 3.04E-05 | 4.57E-06 | 2.92E-05 | |
| K-562 | GI50 | 4.17E-06 | 7.91E-08 | 3.11E-06 | 5.31E-07 |
| TGI | 2.75E-05 | 3.29E-07 | 4.03E-07 | 7.32E-07 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 5.23E-07 | 5.17E-06 | 1.01E-06 | |
| PANC-1 | GI50 | 1.71E-06 | 1.00E-06 | 1.61E-07 | 1.03E-06 |
| TGI | 9.94E-06 | 2.86E-06 | 2.73E-06 | 6.77E-06 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 3.04E-05 | 2.86E-05 | 2.92E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.09E-06 | 1.30E-06 | 1.01E-07 | 7.12E-07 |
| TGI | 1.09E-05 | 3.04E-05 | 2.86E-07 | 2.92E-06 | |
| LC50 | 2.75E-05 | 3.04E-05 | 2.86E-05 | 2.92E-05 | |
| LOVO | GI50 | 4.56E-07 | 2.24E-07 | 7.74E-08 | 6.65E-07 |
| TGI | 1.13E-06 | 1.77E-06 | 1.84E-07 | 2.15E-06 | |
| LC50 | 2.75E-06 | 3.04E-05 | 1.60E-05 | 2.92E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 7.77E-07 | 7.06E-07 | 7.80E-08 | 7.00E-07 |
| TGI | 3.27E-06 | 3.04E-06 | 2.86E-07 | 2.72E-06 | |
| LC50 | 2.35E-05 | 3.04E-05 | 1.79E-05 | 1.21E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - |
| 64 | 80 | 71 | 113 | ||
| DU-145 | GI50 | 3.10E-05 | 1.81E-06 | 7.50E-07 | 1.51E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 8.70E-06 | 2.31E-06 | 6.26E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 2.84E-06 | 9.70E-07 | 5.02E-08 | 1.57E-06 |
| TGI | 7.89E-06 | 1.65E-06 | 2.15E-07 | 2.39E-06 | |
| LC50 | 1.99E-05 | 2.79E-06 | 1.82E-06 | 1.56E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | 2.23E-05 | 1.25E-05 | 1.06E-06 | 1.37E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 3.45E-05 | 3.00E-06 | 5.39E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| IGROV | GI50 | 1.44E-05 | 1.55E-06 | 7.97E-07 | 2.94E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 3.26E-06 | 1.65E-06 | 8.53E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 2.48E-05 | 4.15E-06 | 2.41E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.89E-05 | 2.48E-06 | 1.04E-06 | 1.30E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 9.45E-06 | 2.75E-06 | 6.00E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.19E-05 | 3.21E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| MEL-28 | GI50 | 2.17E-05 | 2.42E-06 | 5.56E-07 | 2.12E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 7.08E-06 | 1.18E-06 | 6.29E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 1.97E-05 | 2.50E-06 | 1.76E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 3.16E-05 | 7.73E-06 | 1.10E-06 | 4.30E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 1.59E-05 | 2.70E-06 | 9.59E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.27E-05 | 1.12E-05 | 2.14E-05 | |
| K-562 | GI50 | 9.24E-06 | 9.88E-06 | 1.70E-06 | 6.16E-06 |
| TGI | 2.47E-05 | 3.59E-05 | 1.30E-05 | 2.00E-05 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 2.09E-05 | 8.41E-06 | 1.07E-06 | 1.11E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 2.42E-05 | 3.78E-06 | 2.76E-05 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 3.28E-05 | 2.45E-06 | 1.10E-06 | 4.72E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-06 | 3.21E-05 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| LOVO | GI50 | 2.33E-05 | 4.06E-06 | 3.18E-07 | 1.26E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 1.48E-05 | 1.84E-06 | 7.83E-06 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 2.27E-05 | 4.20E-06 | 4.65E-07 | 2.35E-06 |
| TGI | 3.28E-05 | 2.01E-05 | 1.79E-06 | 1.18E-05 | |
| LC50 | 3.28E-05 | 3.59E-05 | 3.35E-05 | 3.21E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - |
| 107 | 106 | 98 | ||
| DU-145 | GI50 | 6.53E-07 | 1.62E-05 | 5.94E-06 |
| TGI | 1.44E-05 | 2.45E-05 | 1.41E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 3.38E-06 | 6.42E-06 | 1.85E-06 |
| TGI | 9.25E-06 | 1.64E-05 | 6.49E-06 | |
| LC50 | 2.53E-05 | 2.45E-05 | 2.39E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | 1.95E-07 | 5.73E-06 | 1.06E-05 |
| TGI | 3.35E-06 | 1.51E-05 | 2.19E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| IGROV | GI50 | 2.95E-06 | 6.69E-06 | 8.96E-06 |
| TGI | 8.34E-06 | 1.27E-05 | 1.55E-05 | |
| LC50 | 2.37E-05 | 2.41E-05 | 2.68E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.57E-06 | 4.97E-06 | 7.22E-06 |
| TGI | 1.44E-05 | 1.10E-05 | 1.21E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.44E-05 | 2.01E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | |
| MEL-28 | GI50 | 2.48E-08 | 8.87E-06 | 7.52E-06 |
| TGI | 5.19E-06 | 2.45E-05 | 1.26E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.12E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 4.52E-06 | 1.82E-05 | 1.53E-05 |
| TGI | 2.70E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| K-562 | GI50 | 2.18E-06 | 1.06E-05 | 7.82E-06 |
| TGI | 9.19E-06 | 2.45E-05 | 1.42E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.58E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 4.99E-06 | 6.44E-06 | 5.62E-06 |
| TGI | 2.92E-05 | 1.71E-05 | 1.03E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 1.90E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.11E-06 | 2.45E-05 | 1.56E-05 |
| TGI | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| LOVO | GI50 | 1.73E-07 | 2.45E-05 | 5.02E-06 |
| TGI | 3.79E-06 | 2.45E-05 | 1.51E-05 | |
| LC50 | 2.92E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 1.27E-07 | 8.18E-06 | 5.92E-06 |
| TGI | 5.98E-07 | 2.45E-05 | 1.42E-05 | |
| LC50 | 2.30E-05 | 2.45E-05 | 2.71E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - |
| 66 | 61 | 100 | 55 | 105 | ||
| DU-145 | GI50 | 1.00E-05 | 1.49E-05 | 7.39E-07 | 1.14E-05 | 1.42E-05 |
| TGI | 2.59E-05 | 3.89E-05 | 5.25E-06 | 3.38E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 1.25E-05 | 8.70E-06 | 1.05E-06 | 6.84E-06 | 5.48E-06 |
| TGI | 2.55E-05 | 1.80E-05 | 3.29E-06 | 1.55E-05 | 1.75E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.71E-05 | 1.09E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | 1.57E-05 | 1.24E-05 | 1.74E-06 | 7.73E-06 | 8.14E-06 |
| TGI | 3.04E-05 | 2.96E-05 | 9.84E-06 | 2.09E-05 | 2.91E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| IGROV | GI50 | 9.99E-06 | 1.57E-05 | 1.40E-06 | 7.42E-06 | 6.26E-06 |
| TGI | 1.74E-05 | 3.49E-05 | 4.69E-06 | 1.53E-05 | 1.31E-05 | |
| LC50 | 3.04E-05 | 3.89E-05 | 1.32E-05 | 3.42E-05 | 2.75E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 9.81E-06 | 7.34E-06 | 6.83E-07 | 8.79E-06 | 8.17E-06 |
| TGI | 1.98E-05 | 2.27E-05 | 2.33E-06 | 2.00E-05 | 2.23E-05 | |
| LC50 | 3.98E-05 | 3.89E-05 | 2.29E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | - | - | 4.64E-07 | 8.82E-06 | 2.42E-06 |
| TGI | - | - | 1.52E-06 | 2.32E-05 | 1.26E-05 | |
| LC50 | - | - | 1.06E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 8.84E-06 | 2.02E-05 | 1.32E-06 | 1.16E-05 | 1.38E-05 |
| TGI | 1.87E-05 | 3.89E-05 | 8.08E-06 | 3.20E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 3.96E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 1.61E-05 | 2.46E-05 | 6.78E-07 | 7.29E-06 | 7.49E-06 |
| TGI | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.63E-06 | 1.90E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| K-562 | GI50 | 2.16E-05 | 9.79E-06 | 6.78E-06 | 9.71E-06 | 1.28E-05 |
| TGI | 4.42E-05 | 2.44E-05 | 1.49E-05 | 1.83E-05 | 2.93E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 8.00E-06 | 1.15E-05 | 4.92E-06 | 8.79E-06 | 1.18E-05 |
| TGI | 2.16E-05 | 3.83E-05 | 2.55E-05 | 2.91E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.79E-05 | 2.89E-05 | 1.49E-05 | 1.32E-05 | 3.24E-05 |
| TGI | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| LOVO | GI50 | 1.71E-05 | 2.30E-05 | 8.77E-07 | 9.92E-06 | 1.43E-05 |
| TGI | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 5.12E-06 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 2.22E-06 | 1.37E-05 | 1.18E-06 | 3.93E-06 | 2.19E-05 |
| TGI | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 1.30E-05 | 1.02E-05 | 3.24E-05 | |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 2.64E-05 | 3.24E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - |
| 19b | 49 | 50 | 110 | 111 | ||
| DU-145 | GI50 | 5.79E-06 | 5.33E-06 | 1.65E-05 | 2.03E-06 | 1.94E-06 |
| TGI | 2.39E-05 | 1.38E-05 | 3.03E-05 | 8.97E-06 | 6.40E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.68E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 2.36E-06 | 1.26E-06 | 8.86E-07 | 1.45E-06 | 4.30E-06 |
| TGI | 8.59E-06 | 4.30E-06 | 1.88E-06 | 4.71E-06 | 9.26E-06 | |
| LC50 | 2.76E-05 | 1.95E-05 | 3.03E-05 | 1.67E-05 | 1.99E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | 8.28E-06 | 5.42E-06 | 1.58E-05 | 1.19E-05 | 2.05E-06 |
| TGI | 1.89E-05 | 1.50E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 6.88E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.18E-05 | |
| IGROV | GI50 | 4.11E-06 | 4.68E-06 | 2.03E-05 | 1.43E-05 | 3.55E-06 |
| TGI | 8.93E-06 | 1.17E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 9.60E-06 | |
| LC50 | 1.94E-05 | 2.93E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.59E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 3.27E-06 | 4.23E-06 | 1.29E-05 | 1.09E-05 | 3.87E-06 |
| TGI | 8.17E-06 | 1.20E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.10E-05 | |
| LC50 | 2.04E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 1.89E-06 | 7.19E-06 | 1.16E-05 | 9.20E-07 | 4.35E-06 |
| TGI | 8.23E-06 | 1.86E-05 | 3.03E-05 | 1.98E-06 | 9.69E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 1.16E-05 | 2.13E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 4.92E-06 | 6.35E-06 | 3.03E-05 | 5.55E-06 | 1.25E-06 |
| TGI | 1.65E-05 | 1.43E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 5.15E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.57E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | 4.56E-07 | 8.01E-06 | 1.70E-06 | 1.08E-09 |
| TGI | - | 4.59E-06 | 2.44E-05 | 1.08E-05 | 1.53E-08 | |
| LC50 | - | 8.73E-06 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 6.03E-07 | |
| A-549 | GI50 | 4.53E-07 | 2.11E-06 | 5.25E-06 | 1.10E-05 | 4.35E-06 |
| TGI | 2.80E-05 | 9.21E-06 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.30E-05 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| K-562 | GI50 | 8.48E-06 | 1.39E-05 | 3.03E-05 | 9.92E-06 | 7.26E-06 |
| TGI | 1.59E-05 | 2.77E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.59E-05 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 8.87E-06 | 1.07E-05 | 3.03E-05 | 1.45E-05 | 3.07E-06 |
| TGI | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 8.70E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.46E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.52E-05 | 1.20E-05 | 3.03E-05 | 4.15E-06 | 5.34E-06 |
| TGI | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 1.66E-05 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| LOVO | GI50 | 3.25E-06 | 2.37E-06 | 1.20E-05 | 1.38E-06 | 1.54E-06 |
| TGI | 1.97E-05 | 1.16E-05 | 3.03E-05 | 6.21E-06 | 6.99E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 3.21E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 7.42E-06 | 2.11E-06 | 1.26E-05 | 2.04E-06 | 1.51E-06 |
| TGI | 2.10E-05 | 7.86E-06 | 3.03E-05 | 1.21E-05 | 7.07E-06 | |
| LC50 | 2.80E-05 | 2.76E-05 | 3.03E-05 | 2.79E-05 | 2.67E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - |
| 1 | 109 | 112 | 86 | 87 | ||
| DU-145 | GI50 | 8.93E-07 | 1.63E-06 | 7.16E-07 | 1.73E-05 | 1.83E-05 |
| TGI | 2.10E-06 | 3.10E-05 | 1.72E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 1.99E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 5.39E-08 | 1.40E-06 | 8.72E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.10E-06 | 4.81E-06 | 1.51E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 1.41E-06 | 3.10E-05 | 2.62E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | 1.21E-06 | - | 9.89E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 3.32E-06 | - | 2.30E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | - | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| IGROV | GI50 | 1.14E-06 | 3.07E-06 | 1.65E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.90E-06 | 1.46E-05 | 7.59E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.28E-06 | 7.17E-06 | 7.65E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.82E-06 | 2.21E-05 | 1.91E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 8.48E-07 | 1.47E-06 | 2.01E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.31E-06 | 5.40E-06 | 7.13E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 2.77E-05 | 3.10E-05 | 2.78E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 1.20E-06 | 1.26E-06 | 3.21E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.13E-06 | 6.64E-06 | 5.29E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 2.80E-06 | 2.24E-05 | 1.66E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | 2.73E-07 | 2.04E-06 | 1.27E-06 | 7.99E-06 | 7.30E-06 |
| TGI | 7.50E-07 | 2.17E-05 | 4.71E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 6.07E-06 | 3.10E-05 | 1.19E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| A-549 | GI50 | 9.85E-07 | 5.49E-06 | 1.38E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.21E-06 | 2.33E-05 | 4.35E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-06 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| K-562 | GI50 | 1.55E-06 | 7.60E-06 | 1.40E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 3.92E-06 | 2.41E-05 | 8.66E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 1.68E-06 | 9.40E-06 | 6.34E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 1.51E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 2.85E-06 | 1.16E-06 | 1.16E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LOVO | GI50 | 8.01E-07 | 1.27E-06 | 7.65E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 1.69E-06 | 7.04E-06 | 1.96E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-05 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 1.02E-06 | 2.59E-06 | 6.00E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGI | 2.23E-06 | 1.74E-05 | 1.48E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 3.41E-05 | 3.10E-05 | 3.06E-06 | 1.73E-05 | 1.73E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - |
| 88 | 114 | 115 | 56 | 42 | ||
| DU-145 | GI50 | 9.02E-07 | 7.32E-07 | 7.59E-07 | 2.12E-06 | 1.48E-06 |
| TGI | 1.87E-05 | 1.75E-06 | 1.79E-06 | 8.88E-06 | 6.10E-06 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 6.22E-06 | 1.07E-05 | 2.56E-05 | 2.11E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 4.15E-07 | 6.25E-07 | 7.21E-07 | 5.93E-06 | 4.32E-07 |
| TGI | 8.13E-07 | 1.21E-06 | 1.30E-06 | 1.11E-05 | 1.25E-06 | |
| LC50 | 1.59E-06 | 2.35E-06 | 2.34E-06 | 2.06E-05 | 5.97E-06 | |
| SKOV-3 | GI50 | - | - | - | 7.12E-06 | 1.08E-06 |
| TGI | - | - | - | 1.59E-05 | 5.32E-06 | |
| LC50 | - | - | - | 3.55E-05 | 2.15E-05 | |
| IGROV | GI50 | 3.23E-06 | 8.43E-07 | 1.23E-06 | 8.69E-06 | 1.56E-06 |
| TGI | 9.58E-06 | 1.81E-06 | 5.22E-06 | 1.91E-05 | 5.15E-06 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 1.58E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 1.30E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.40E-06 | 1.51E-06 | 1.47E-06 | 1.15E-05 | 1.70E-06 |
| TGI | 6.74E-06 | 3.29E-06 | 6.84E-06 | 2.35E-05 | 5.45E-06 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 2.54E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 1.54E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 5.62E-07 | - | 7.52E-07 | 5.32E-06 | 6.77E-08 |
| TGI | 1.36E-06 | - | 1.69E-06 | 1.88E-05 | 3.22E-07 | |
| LC50 | 1.87E-05 | - | 6.23E-06 | 3.83E-05 | 1.67E-06 | |
| MEL-28 | GI50 | 1.43E-06 | 6.05E-07 | 1.12E-06 | 7.73E-06 | 2.56E-06 |
| TGI | 4.17E-06 | 1.20E-06 | 4.13E-06 | 1.73E-05 | 2.50E-05 | |
| LC50 | 1.12E-05 | 2.40E-06 | 1.21E-05 | 3.83E-05 | 2.50E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | 9.90E-07 | 6.70E-07 | 5.99E-07 | 3.90E-06 | 1.14E-07 |
| TGI | 9.71E-06 | 1.33E-06 | 1.56E-06 | 9.34E-06 | 5.32E-07 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 2.65E-06 | 5.96E-06 | 2.23E-05 | 1.86E-06 | |
| A-549 | GI50 | 1.03E-06 | 5.53E-07 | 7.48E-07 | 6.28E-06 | 1.35E-07 |
| TGI | 6.95E-06 | 1.72E-06 | 1.97E-06 | 1.48E-05 | 2.26E-06 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 8.23E-06 | 3.39E-05 | 3.49E-05 | 1.43E-05 | |
| K-562 | GI50 | 6.09E-06 | 1.70E-06 | 4.47E-06 | 8.23E-06 | 4.07E-06 |
| TGI | 1.87E-05 | 2.98E-06 | 1.13E-05 | 1.83E-05 | 7.69E-06 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 1.62E-05 | 2.89E-05 | 3.83E-05 | 1.46E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 5.85E-06 | 1.35E-06 | 2.05E-06 | 8.96E-06 | 8.87E-06 |
| TGI | 1.87E-05 | 6.18E-06 | 9.35E-06 | 1.94E-05 | 2.50E-05 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 3.25E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 2.50E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.03E-06 | 1.04E-06 | 2.15E-06 | 1.25E-05 | 1.99E-06 |
| TGI | 1.87E-05 | 3.25E-06 | 1.31E-05 | 3.46E-05 | 2.50E-05 | |
| LC50 | 1.87E-05 | 3.25E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 2.50E-05 | |
| LOVO | GI50 | 1.34E-06 | 5.40E-07 | 8.94E-07 | 6.74E-06 | 8.84E-07 |
| TGI | 4.37E-06 | 1.98E-06 | 1.91E-06 | 1.63E-05 | 5.42E-06 | |
| LC50 | 1.29E-05 | 1.03E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 2.50E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 1.06E-06 | 8.27E-07 | 1.39E-06 | 5.93E-06 | 9.54E-07 |
| TGI | 3.87E-06 | 2.41E-06 | 5.76E-06 | 1.66E-05 | 3.62E-06 | |
| LC50 | 1.51E-05 | 3.25E-05 | 3.39E-05 | 3.83E-05 | 1.55E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - |
| 60 | 65 | 101 | ||
| DU-145 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.18E-07 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.80E-06 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.03E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 3.36E-05 | 1.71E-05 | 2.24E-08 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.32E-07 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 4.74E-06 | |
| SKOV-3 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 4.44E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.41E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| IGROV | GI50 | 1.08E-05 | 3.75E-05 | 3.79E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.06E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 2.96E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 6.60E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 2.08E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 2.40E-07 | 1.46E-06 | 1.28E-07 |
| TGI | 9.95E-07 | 3.75E-05 | 8.77E-07 | |
| LC50 | 3.36E-06 | 3.75E-05 | 1.02E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 5.22E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.07E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 2.19E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | 2.26E-05 | 1.18E-05 | 6.77E-09 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.57E-08 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 4.44E-08 | |
| A-549 | GI50 | 2.26E-05 | 2.64E-05 | 2.39E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.09E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| K-562 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 5.55E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.79E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.49E-07 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 4.88E-06 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 8.87E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 2.35E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| LOVO | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.52E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.41E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 2.35E-06 |
| TGI | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 1.59E-05 | |
| LC50 | 3.36E-05 | 3.75E-05 | 3.39E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - |
| TGI | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - |
| 78 | 19a | 77 | 90 | 91 | ||
| DU-145 | GI50 | 7.70E-07 | 3.05E-09 | 6.30E-07 | 3.55E-07 | 3.36E-07 |
| TGI | 1.87E-06 | 7.94E-07 | 1.68E-06 | 1.03E-06 | 1.34E-06 | |
| LC50 | 2.82E-05 | 3.79E-06 | 2.78E-05 | 1.07E-05 | 2.49E-05 | |
| LN-caP | GI50 | - | 7.36E-07 | 6.17E-07 | - | - |
| TGI | - | 2.18E-06 | 1.35E-06 | - | - | |
| LC50 | - | 2.25E-05 | 2.96E-06 | - | - | |
| SKOV-3 | GI50 | 7.84E-07 | 1.14E-06 | 1.30E-06 | 4.65E-07 | 7.00E-07 |
| TGI | 1.87E-06 | 4.67E-06 | 3.26E-06 | 1.15E-06 | 2.12E-06 | |
| LC50 | 2.82E-05 | 2.18E-05 | 3.26E-06 | 1.39E-05 | 2.49E-05 | |
| IGROV | GI50 | 6.21E-07 | 1.85E-06 | 1.30E-06 | 3.39E-07 | 2.41E-07 |
| TGI | 1.41E-06 | 9.56E-06 | 2.74E-06 | 6.92E-07 | 9.73E-07 | |
| LC50 | 4.74E-06 | 3.05E-05 | 3.26E-05 | 1.41E-06 | 6.02E-06 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.08E-06 | 1.41E-06 | 5.55E-07 | 1.92E-06 | 1.16E-06 |
| TGI | 2.47E-06 | 4.98E-06 | 1.61E-06 | 6.95E-06 | 1.98E-06 | |
| LC50 | 1.43E-06 | 1.45E-05 | 3.26E-05 | 1.58E-05 | 2.49E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 5.28E-07 | 4.77E-07 | 6.43E-07 | 3.11E-07 | 2.51E-07 |
| TGI | 1.15E-06 | 1.68E-06 | 1.34E-06 | 6.64E-07 | 6.45E-07 | |
| LC50 | 2.49E-06 | 8.58E-06 | 2.79E-06 | 1.42E-06 | 1.65E-06 | |
| MEL-28 | GI50 | 7.17E-07 | 1.46E-06 | 3.98E-07 | 3.97E-07 | 1.80E-07 |
| TGI | 1.78E-06 | 5.16E-06 | 9.24E-07 | 9.68E-07 | 5.10E-07 | |
| LC50 | 7.05E-06 | 1.31E-05 | 2.16E-06 | 3.45E-06 | 1.25E-06 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | 1.23E-07 | 2.06E-07 | - | - |
| TGI | - | 6.72E-07 | 3.21E-07 | - | - | |
| LC50 | - | 3.82E-06 | 1.26E-06 | - | - | |
| A-549 | GI50 | 7.37E-07 | 3.24E-06 | 3.26E-05 | 8.87E-07 | 1.09E-06 |
| TGI | 1.68E-06 | 7.64E-06 | 3.26E-05 | 2.05E-06 | 2.09E-06 | |
| LC50 | 8.01E-06 | 1.80E-05 | 3.26E-06 | 7.05E-06 | 8.29E-06 | |
| K-562 | GI50 | 5.50E-06 | 1.78E-06 | 1.21E-06 | 1.23E-06 | 1.32E-06 |
| TGI | 2.30E-05 | 6.42E-06 | 3.26E-05 | 5.28E-06 | 3.78E-06 | |
| LC50 | 2.82E-05 | 2.50E-05 | 3.26E-05 | 1.58E-05 | 2.49E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 1.34E-06 | 3.45E-06 | 1.16E-06 | 1.18E-06 | 8.96E-07 |
| TGI | 1.08E-05 | 1.41E-05 | 7.80E-06 | 4.98E-06 | 2.44E-06 | |
| LC50 | 2.82E-05 | 3.05E-05 | 3.26E-05 | 1.58E-05 | 1.62E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.34E-06 | 1.94E-06 | 8.29E-07 | 1.27E-06 | 1.34E-06 |
| TGI | 2.82E-05 | 3.05E-05 | 3.26E-06 | 1.44E-05 | 2.49E-06 | |
| LC50 | 1.43E-06 | 3.05E-05 | 3.26E-06 | 1.58E-05 | 2.49E-05 | |
| LOVO | GI50 | 5.53E-07 | 4.67E-07 | 6.29E-07 | 2.76E-07 | 2.01E-07 |
| TGI | 1.44E-06 | 2.74E-06 | 2.02E-06 | 6.54E-07 | 8.49E-07 | |
| LC50 | 5.05E-06 | 1.11E-05 | 3.26E-05 | 1.56E-06 | 6.82E-06 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 1.51E-07 | 1.03E-06 | 7.02E-07 | 5.97E-07 | 7.74E-07 |
| TGI | 1.86E-06 | 7.51E-06 | 2.79E-06 | 1.27E-06 | 1.86E-06 | |
| LC50 | 1.82E-05 | 3.05E-05 | 1.51E-05 | 8.07E-06 | 7.47E-06 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - |
| 76 | 18b | 24 | 26 | 116 | ||
| DU-145 | GI50 | 5.42E-07 | 2.57E-05 | 8.31E-07 | 5.81E-07 | 1.13E-06 |
| TGI | 1.42E-06 | 2.57E-05 | 1.91E-06 | 2.10E-06 | 2.54E-06 | |
| LC50 | 3.42E-06 | 2.57E-05 | 1.56E-05 | 1.49E-05 | 2.63E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 7.29E-08 | 1.66E-05 | 1.74E-07 | 7.03E-07 | 6.02E-07 |
| TGI | 4.55E-07 | 2.57E-05 | 7.24E-07 | 1.27E-06 | 1.21E-06 | |
| LC50 | 3.08E-06 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 2.28E-06 | 2.43E-06 | |
| SKOV-3 | GI50 | 1.22E-06 | 2.57E-05 | 1.39E-06 | 2.80E-07 | - |
| TGI | 3.42E-06 | 2.57E-05 | 1.00E-05 | 1.13E-06 | - | |
| LC50 | 3.43E-05 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 9.35E-06 | - | |
| IGROV | GI50 | 7.25E-07 | 2.08E-05 | 9.95E-07 | 2.20E-07 | 9.34E-07 |
| TGI | 1.77E-06 | 2.57E-05 | 6.38E-06 | 2.73E-06 | 1.66E-06 | |
| LC50 | 3.42E-06 | 2.57E-05 | 2.30E-05 | 9.17E-06 | 2.63E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 6.49E-07 | 2.57E-05 | 1.01E-06 | 1.70E-06 | 1.37E-06 |
| TGI | 2.04E-06 | 2.57E-05 | 7.11E-06 | 7.50E-06 | 2.50E-06 | |
| LC50 | 3.42E-05 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 2.55E-05 | 2.63E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 5.41E-07 | 2.57E-05 | 1.04E-06 | 2.78E-07 | 8.92E-07 |
| TGI | 1.21E-06 | 2.57E-05 | 4.77E-06 | 8.38E-07 | 1.55E-06 | |
| LC50 | 2.71E-06 | 2.57E-05 | 1.04E-05 | 2.53E-06 | 3.50E-06 | |
| MEL-28 | GI50 | 3.59E-07 | 2.57E-05 | 7.21E-07 | 2.73E-07 | 1.10E-06 |
| TGI | 8.01E-07 | 2.57E-05 | 3.43E-06 | 2.88E-06 | 2.11E-06 | |
| LC50 | 1.79E-06 | 2.57E-05 | 1.26E-05 | 1.01E-05 | 1.04E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | 7.77E-08 | 1.22E-05 | 2.47E-07 | 4.46E-07 | - |
| TGI | 2.27E-07 | 1.69E-05 | 7.86E-07 | 1.22E-06 | - | |
| LC50 | 1.56E-06 | 2.33E-05 | 2.67E-06 | 8.28E-06 | - | |
| A-549 | GI50 | 4.07E-07 | 2.57E-05 | 1.38E-06 | 7.06E-07 | 1.15E-06 |
| TGI | 1.49E-06 | 2.57E-05 | 6.87E-06 | 2.93E-06 | 7.68E-06 | |
| LC50 | 7.70E-06 | 2.57E-05 | 1.75E-05 | 1.65E-05 | 2.63E-05 | |
| K-562 | GI50 | 1.02E-06 | 2.57E-05 | 1.62E-06 | 2.80E-06 | 2.87E-06 |
| TGI | 2.28E-06 | 2.57E-05 | 7.35E-06 | 8.10E-06 | 2.12E-05 | |
| LC50 | 5.92E-06 | 2.57E-05 | 2.22E-05 | 2.34E-05 | 2.63E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 6.50E-07 | 1.03E-05 | 3.88E-06 | 9.33E-07 | 1.79E-06 |
| TGI | 2.15E-06 | 2.57E-05 | 2.06E-05 | 4.05E-06 | 1.29E-05 | |
| LC50 | 3.42E-07 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 2.13E-05 | 2.63E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 7.70E-07 | 2.57E-05 | 1.64E-05 | 9.35E-07 | 6.18E-06 |
| TGI | 3.42E-06 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 3.36E-06 | 1.88E-05 | |
| LC50 | 3.42E-05 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 2.55E-05 | 2.63E-05 | |
| LOVO | GI50 | 1.63E-07 | 2.57E-05 | 3.25E-05 | 4.15E-07 | 5.50E-07 |
| TGI | 6.81E-07 | 2.57E-05 | 1.22E-06 | 1.87E-06 | 1.22E-06 | |
| LC50 | 3.42E-05 | 2.57E-05 | 3.43E-07 | 1.34E-05 | 2.63E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 7.73E-07 | 2.57E-05 | 6.42E-07 | 1.79E-06 | 1.07E-06 |
| TGI | 3.42E-07 | 2.57E-05 | 3.43E-06 | 1.10E-05 | 2.59E-06 | |
| LC50 | 3.42E-05 | 2.57E-05 | 3.43E-05 | 2.55E-05 | 2.63E-05 | |
| HELA | GI50 | - | - | - | - | 1.51E-07 |
| TGI | - | - | - | - | 5.26E-07 | |
| LC50 | - | - | - | - | 2.63E-05 | |
| HELA-APL | GI50 | - | - | - | - | 9.89E-08 |
| TGI | - | - | - | - | 2.17E-07 | |
| LC50 | - | - | - | - | 2.30E-06 |
| 53 | 85 | 104 | 17b | 99 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | - | 6.19E-06 | - | - | 8.20E-06 |
| TGI | - | 1.77E-05 | - | - | 2.24E-05 | |
| LC50 | - | 1.77E-05 | - | - | 2.24E-05 | |
| A-549 | GI50 | 1.60E-05 | 6.58E-06 | 2.11E-05 | 7.16E-06 | 2.24E-05 |
| TGI | 1.60E-05 | 1.77E-05 | 2.11E-05 | 1.19E-05 | 2.24E-05 | |
| LC50 | 1.60E-05 | 1.77E-05 | 2.11E-05 | 1.91E-05 | 2.24E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.60E-05 | 1.22E-05 | 2.11E-05 | 7.16E-06 | 2.24E-05 |
| TGI | 1.60E-05 | 1.77E-05 | 2.11E-05 | 1.19E-05 | 2.24E-05 | |
| LC50 | 1.60E-05 | 1.77E-05 | 2.11E-05 | 1.91E-05 | 2.24E-05 |
| 52 | 94 | 103 | 102 | 74 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | - | 9.19E-06 | - | 6.00E-06 | - |
| TGI | - | 1.97E-05 | - | 1.09E-05 | - | |
| LC50 | - | 2.41E-05 | - | 1.97E-05 | - | |
| A-549 | GI50 | 5.81E-06 | 2.41E-05 | 1.15E-05 | 2.51E-05 | 5.35E-06 |
| TGI | 9.56E-06 | 2.41E-05 | 2.42E-05 | 2.51E-05 | 1.07E-05 | |
| LC50 | 1.57E-05 | 2.41E-05 | 2.42E-05 | 2.51E-05 | 2.13E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 5.36E-06 | 2.41E-05 | 1.19E-05 | 2.51E-05 | 1.22E-06 |
| TGI | 9.20E-06 | 2.41E-05 | 2.42E-05 | 2.51E-05 | 2.55E-05 | |
| LC50 | 1.57E-05 | 2.41E-05 | 2.42E-05 | 2.51E-05 | 2.55E-05 |
| 48 | 17a | 23 | 25 | 28 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | 2.55E-05 | - | - | - | - |
| TGI | 2.55E-05 | - | - | - | - | |
| LC50 | 2.55E-05 | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 2.55E-05 | 2.57E-05 | 5.19E-06 | 6.49E-07 | 1.09E-04 |
| TGI | 2.55E-05 | 7.71E-05 | 1.04E-05 | 3.25E-07 | 1.09E-04 | |
| LC50 | 2.55E-05 | 1.29E-04 | 2.60E-05 | 1.62E-04 | 1.09E-04 | |
| HT-29 | GI50 | 2.55E-05 | 2.57E-05 | 5.19E-06 | 9.74E-07 | 1.09E-04 |
| TGI | 2.55E-05 | 7.71E-05 | 1.30E-05 | 9.74E-07 | 1.09E-04 | |
| LC50 | 2.55E-05 | 1.29E-04 | 2.60E-05 | 1.62E-04 | 1.09E-04 |
| 96 | 47 | 84 | 22 | 69 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | - | 2.67E-05 | 2.67E-05 | - | - |
| TGI | - | 2.67E-05 | 2.67E-05 | - | - | |
| LC50 | - | 2.67E-05 | 2.67E-05 | - | - | |
| A-549 | GI50 | 1.23E-05 | 1.72E-05 | 2.67E-05 | 8.50E-07 | 5.71E-06 |
| TGI | 2.61E-05 | 2.67E-05 | 2.67E-05 | 2.27E-06 | 2.29E-05 | |
| LC50 | 2.61E-05 | 2.67E-05 | 2.67E-05 | 2.27E-05 | 2.86E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.62E-05 | 2.04E-05 | 2.67E-05 | 2.83E-06 | 1.43E-05 |
| TGI | 2.61E-05 | 2.67E-05 | 2.67E-05 | 8.50E-06 | 2.86E-05 | |
| LC50 | 2.61E-05 | 2.67E-05 | 2.67E-05 | 1.98E-05 | 2.86E-05 |
| 73 | 95 | 9 | 72 | 92 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | - | 3.08E-05 | - | - | 7.82E-07 |
| TGI | - | 3.08E-05 | - | - | 3.09E-06 | |
| LC50 | - | 3.08E-05 | - | - | 3.09E-05 | |
| A-549 | GI50 | 4.41E-06 | 3.08E-05 | 5.90E-06 | 1.23E-06 | 1.76E-06 |
| TGI | 1.47E-04 | 3.08E-05 | 1.18E-05 | 6.17E-06 | 6.03E-06 | |
| LC50 | 1.47E-04 | 3.08E-05 | 2.95E-05 | 9.26E-05 | 2.44E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 2.94E-05 | 3.08E-05 | 9.16E-06 | 9.26E-07 | 2.04E-06 |
| TGI | 1.47E-04 | 3.08E-05 | 2.57E-05 | 1.54E-05 | 3.09E-05 | |
| LC50 | 1.47E-04 | 3.08E-05 | 2.57E-05 | 1.54E-04 | 3.09E-05 |
| 43 | 57 | 58 | 67 | 62 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | - | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 |
| TGI | - | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 | |
| LC50 | - | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 | |
| A-549 | GI50 | 2.17E-06 | 2.25E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 |
| TGI | 6.21E-06 | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 | |
| LC50 | 3.11E-05 | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 9.32E-07 | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 |
| TGI | 6.21E-06 | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 | |
| LC50 | 3.11E-05 | 3.11E-05 | 3.43E-05 | 3.06E-05 | 3.44E-05 |
| 75 | 70 | 63 | 79 | 59 | ||
| H-MEC-1 | GI50 | 1.43E-05 | 1.19E-07 | 3.84E-05 | - | 2.97E-05 |
| TGI | 8.00E-06 | 3.93E-07 | 3.84E-05 | - | 2.97E-05 | |
| LC50 | 3.62E-05 | 4.00E-06 | 3.84E-05 | - | 2.97E-05 | |
| A-549 | GI50 | 4.20E-06 | 1.82E-07 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 |
| TGI | 9.45E-06 | 5.60E-07 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 | |
| LC50 | 2.13E-05 | 3.35E-06 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 5.79E-06 | 3.81E-08 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 |
| TGI | 3.62E-05 | 3.81E-06 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 | |
| LC50 | 3.62E-05 | 3.81E-05 | 3.84E-05 | 2.51E-05 | 2.97E-05 |
| 4 | 68 | 93 | 97 | 83 | ||
| DU-145 | GI50 | 9.52E-08 | 3.65E-07 | 6.46E-08 | 2.57E-07 | 6.21E-07 |
| TGI | 2.46E-07 | 1.03E-06 | 4.16E-07 | 3.19E-06 | 1.49E-06 | |
| LC50 | 5.30E-06 | 2.90E-06 | 2.33E-06 | 1.28E-05 | 8.32E-06 | |
| LN-caP | GI50 | 6.42E-08 | 3.10E-07 | 1.27E-07 | 1.09E-07 | 4.24E-07 |
| TGI | 1.32E-07 | 1.05E-06 | 3.68E-07 | 2.88E-07 | 8.03E-07 | |
| LC50 | 2.72E-07 | 4.41E-06 | 1.67E-06 | 5.82E-06 | 1.52E-06 | |
| SKOV-3 | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| IGROV | GI50 | 8.08E-08 | 1.72E-06 | 1.44E-07 | 9.31E-08 | 9.98E-07 |
| TGI | 8.10E-08 | 1.27E-05 | 8.76E-07 | 3.10E-06 | 3.17E-06 | |
| LC50 | 1.32E-06 | 2.90E-05 | 2.52E-05 | 2.70E-05 | 2.60E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.29E-07 | 2.82E-06 | 8.60E-07 | 1.52E-06 | 1.08E-06 |
| TGI | 3.42E-07 | 1.44E-05 | 2.09E-06 | 8.12E-06 | 2.29E-06 | |
| LC50 | 2.29E-05 | 2.90E-05 | 2.52E-06 | 2.77E-05 | 2.60E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 7.36E-08 | 6.41E-07 | 3.26E-07 | 1.92E-06 | 5.75E-07 |
| TGI | 1.59E-07 | 3.42E-06 | 1.59E-06 | 7.37E-06 | 1.05E-06 | |
| LC50 | 3.45E-07 | 1.61E-05 | 1.56E-05 | 2.36E-05 | 1.92E-06 | |
| MEL-28 | GI50 | 6.92E-08 | 1.08E-06 | 7.67E-07 | 3.08E-06 | 1.32E-06 |
| TGI | 1.49E-07 | 4.49E-06 | 3.71E-06 | 7.43E-06 | 3.64E-06 | |
| LC50 | 3.21E-07 | 1.44E-05 | 1.07E-05 | 1.80E-05 | 1.18E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 6.38E-08 | 1.29E-06 | 2.49E-07 | 7.07E-07 | 7.57E-07 |
| TGI | 2.62E-07 | 5.10E-06 | 9.34E-07 | 4.55E-06 | 1.57E-06 | |
| LC50 | 1.22E-05 | 2.90E-05 | 5.98E-06 | 2.23E-05 | 8.66E-06 | |
| K-562 | GI50 | 7.27E-07 | 2.51E-06 | 8.98E-07 | 2.85E-06 | 2.60E-06 |
| TGI | 2.20E-06 | 1.84E-05 | 1.57E-06 | 8.34E-06 | 1.73E-05 | |
| LC50 | 2.46E-05 | 2.90E-05 | 2.52E-05 | 2.44E-05 | 2.60E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 1.62E-07 | 5.88E-07 | 2.20E-07 | 4.05E-06 | 1.95E-06 |
| TGI | 1.76E-06 | 1.15E-05 | 2.78E-06 | 9.98E-06 | 1.07E-05 | |
| LC50 | 1.54E-05 | 2.90E-05 | 2.52E-05 | 2.46E-05 | 2.60E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 1.17E-07 | 1.14E-06 | 1.76E-07 | 4.57E-07 | 1.37E-06 |
| TGI | 4.98E-07 | 6.93E-06 | 1.32E-06 | 4.85E-06 | 3.90E-06 | |
| LC50 | 1.13E-05 | 2.90E-05 | 2.52E-05 | 1.87E-05 | 2.60E-05 | |
| LOVO | GI50 | 1.02E-07 | 5.39E-07 | 9.84E-07 | 5.07E-06 | 4.71E-07 |
| TGI | 2.54E-07 | 1.18E-06 | 3.84E-06 | 1.27E-05 | 9.90E-07 | |
| LC50 | 2.21E-05 | 2.59E-06 | 1.74E-05 | 2.77E-05 | 2.09E-06 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 1.01E-07 | 1.15E-06 | 6.99E-07 | 7.51E-06 | 8.03E-07 |
| TGI | 2.96E-07 | 2.43E-06 | 1.68E-06 | 1.93E-05 | 1.72E-06 | |
| LC50 | 3.61E-05 | 2.90E-05 | 2.52E-05 | 2.77E-05 | 1.78E-05 | |
| HELA | GI50 | 8.11E-08 | 1.00E-08 | 2.52E-09 | 5.76E-08 | 4.78E-08 |
| TGI | 1.60E-07 | 3.19E-08 | 5.10E-09 | 1.28E-07 | 1.38E-07 | |
| LC50 | 3.14E-07 | 4.58E-07 | 1.55E-08 | 3.58E-07 | 9.85E-07 | |
| HELA-APL | GI50 | 6.60E-08 | 1.03E-08 | 4.67E-09 | 7.87E-08 | 4.78E-08 |
| TGI | 1.45E-07 | 5.68E-08 | 6.03E-09 | 1.77E-07 | 1.11E-07 | |
| LC50 | 3.18E-07 | 6.55E-07 | 2.90E-08 | 1.85E-06 | 2.57E-07 |
| 108 | 26 | 73 | 18a | 69 | ||
| DU-145 | GI50 | 1.50E-06 | 4.48E-06 | 2.94E-05 | 4.27E-06 | 9.85E-07 |
| TGI | 2.64E-05 | 8.99E-06 | 2.94E-05 | 9.99E-06 | 4.59E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 1.80E-05 | 2.94E-05 | 2.33E-05 | 2.37E-05 | |
| LN-caP | GI50 | - | 4.51E-06 | 4.76E-06 | 3.49E-06 | 1.08E-06 |
| TGI | - | 8.89E-06 | 1.51E-05 | 7.31E-06 | 4.77E-06 | |
| LC50 | - | 1.75E-05 | 2.94E-05 | 1.53E-05 | 2.85E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| IGROV | GI50 | 2.33E-06 | 7.21E-07 | 5.41E-06 | 5.47E-06 | 2.13E-06 |
| TGI | 2.64E-05 | 1.58E-07 | 2.94E-05 | 1.33E-05 | 8.53E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 9.25E-06 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 1.13E-05 | 9.17E-07 | 2.05E-06 | 7.06E-06 | 7.31E-06 |
| TGI | 2.64E-05 | 1.83E-06 | 2.94E-05 | 1.53E-05 | 2.18E-05 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 1.14E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 5.62E-06 | 4.18E-06 | 2.08E-06 | 1.34E-06 | 1.23E-06 |
| TGI | 1.60E-05 | 9.30E-06 | 9.37E-06 | 4.94E-06 | 6.25E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 2.07E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.48E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 9.25E-07 | 2.02E-07 | 5.46E-06 | 4.97E-06 | 2.19E-06 |
| TGI | 2.64E-05 | 5.38E-07 | 2.94E-05 | 1.20E-05 | 6.51E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 1.29E-06 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 1.64E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 2.02E-06 | 6.88E-06 | 1.13E-05 | 7.31E-06 | 5.17E-07 |
| TGI | 2.16E-05 | 1.22E-05 | 2.94E-05 | 1.66E-05 | 1.19E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 2.15E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.75E-06 | |
| K-562 | GI50 | - | 6.29E-06 | 1.37E-05 | 4.72E-06 | 1.28E-05 |
| TGI | - | 1.07E-05 | 2.94E-05 | 1.66E-05 | 2.85E-05 | |
| LC50 | - | 1.81E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| PANC-1 | GI50 | 3.37E-06 | 4.38E-06 | 1.23E-05 | 6.53E-06 | 4.99E-06 |
| TGI | 2.64E-05 | 8.79E-06 | 2.94E-05 | 1.46E-05 | 1.91E-05 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 1.76E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| HT-29 | GI50 | 7.01E-07 | 1.05E-06 | 1.46E-05 | 4.41E-06 | 8.87E-07 |
| TGI | 2.64E-05 | 3.47E-06 | 2.94E-05 | 1.67E-05 | 6.51E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 2.46E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| LOVO | GI50 | 2.08E-07 | 5.25E-07 | 1.44E-05 | 5.11E-06 | 1.22E-06 |
| TGI | 7.57E-07 | 1.03E-06 | 2.94E-05 | 9.32E-06 | 7.28E-06 | |
| LC50 | 4.85E-06 | 2.03E-06 | 2.94E-05 | 1.70E-05 | 2.85E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50 | 6.80E-07 | 6.09E-06 | 1.01E-05 | 3.10E-06 | 2.04E-06 |
| TGI | 1.61E-06 | 1.08E-06 | 2.94E-05 | 9.74E-06 | 9.79E-06 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 1.90E-05 | 2.94E-05 | 2.79E-05 | 2.85E-05 | |
| HELA | GI50 | 7.51E-09 | 1.97E-09 | 8.96E-09 | 4.49E-08 | 7.16E-09 |
| TGI | 1.15E-07 | 6.91E-09 | 3.58E-08 | 3.68E-06 | 3.60E-08 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 2.31E-08 | 2.09E-07 | 1.41E-05 | 5.34E-06 | |
| HELA-APL | GI50 | 9.54E-09 | 1.77E-09 | 1.30E-08 | 5.69E-08 | 5.94E-09 |
| TGI | 2.04E-07 | 8.64E-09 | 7.23E-08 | 8.31E-07 | 2.45E-08 | |
| LC50 | 2.64E-05 | 2.27E-07 | 7.23E-06 | 6.56E-06 | 3.80E-07 |
| 95 | 72 | 54 | 43 | ||
| DU-145 | GI50 | 1.02E-05 | 2.35E-06 | 3.60E-07 | 1.68E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 7.43E-06 | 1.32E-06 | 6.79E-06 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 2.10E-05 | 2.73E-05 | 2.45E-05 | |
| LN-caP | GI50 | 4.10E-06 | 3.48E-05 | 2.87E-07 | 1.36E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 8.87E-06 | 7.24E-07 | 3.94E-06 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 2.71E-05 | 1.82E-06 | 1.25E-05 | |
| SKOV-3 | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| IGROV | GI50 | 3.08E-05 | 8.48E-06 | 4.40E-07 | 6.64E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 2.03E-05 | 1.37E-06 | 1.60E-05 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 3.08E-05 | 2.73E-05 | 3.10E-05 | |
| IGROV-ET | GI50 | 3.95E-06 | 8.48E-06 | 4.21E-07 | 3.69E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 2.03E-05 | 1.48E-06 | 1.87E-05 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 3.08E-05 | 2.73E-05 | 3.10E-05 | |
| SK-BR-3 | GI50 | 1.52E-06 | 2.12E-06 | 5.30E-07 | 1.24E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 7.06E-06 | 1.19E-06 | 5.27E-06 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 1.96E-05 | 2.67E-06 | 3.10E-05 | |
| MEL-28 | GI50 | 3.08E-05 | 1.84E-06 | 9.45E-07 | 8.50E-07 |
| TGI | 3.08E-05 | 5.21E-06 | 3.22E-06 | 3.72E-06 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 1.31E-05 | 1.14E-05 | 1.53E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50 | - | - | - | - |
| TGI | - | - | - | - | |
| LC50 | - | - | - | - | |
| A-549 | GI50 | 8.63E-06 | 3.20E-06 | 3.39E-07 | 9.37E-07 |
| TGI | 3.08E-05 | 2.01E-05 | 1.10E-06 | 4.53E-06 | |
| LC50 | 3.08E-05 | 3.08E-05 | 2.73E-05 | 1.73E-05 | |
| K-562 | GI50 | 3.08E-05 | 5.06E-06 | 1.67E-06 | 5.27E-06 |
| TGI | 3.08E-05 | 1.28E-05 | 1.44E-05 | 1.06E-05 | |
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참고문헌
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Claims (40)
- 하기 화학식 5의 화합물:화학식 5상기 식에서,X2, R1, R2, R3, R6, R7및 R12에 의해 정의된 치환체 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;이때 R' 그룹들은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NO2, NH2, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 아릴, 아르알킬 및 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;그룹 R1과 R2, R2와 R3, R3와 R12, R12와 R6, 또는 R6와 R7의 쌍은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템내로 결합될 수도 있다.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 알킬 또는 할로겐인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 클로로인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 R2와 함께 축합된 고리를 형성하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R1이 R2와 함께 축합된 방향족 고리를 형성하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1이 R2와 함께 축합된 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 축합된 고리가 OR' 중에서선택된 치환체를 갖는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, 축합된 고리의 치환체가 하나 이상의 하이드록시 또는 알콕시를 포함하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 축합된 고리의 치환체가 하나 이상의 하이드록시 또는 메톡시를 포함하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 할로겐인 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, OR', NR'2또는할로겐인 화합물.
- 제 12 항에 있어서, R3가 수소, 하이드록시, 알콕시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노 또는 할로겐인 화합물.
- 제 13 항에 있어서, R3가 수소, 하이드록시, 메톡시, 벤질옥시, 아미노, 메톡시벤질아미노 또는 클로로인 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제 18 항에 있어서, R12가 알킬, 페닐, 또는 5 또는 6 개의 고리 원자 및 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴인 화합물.
- 제 20 항에 있어서, R12가 이소프로필, 페닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 피리디닐인 화합물.
- 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항 있어서, R12의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 비 치환되거나 OR' 및 니트로 중에서 선택된 치환체를 갖는 화합물.
- 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 5a를 갖는 화합물:화학식 5a상기 식에서,X2, R1, R2, R3, R6및 R7은 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같고,X1, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', 카복시알킬, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, 치환 또는 비 치환된 아릴, 치환 또는 비 치환된 아르알킬 및 치환 또는 비 치환된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,R'는 정의된 바와 같다.
- 제 22 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
- 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
- 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 수소, 알킬, OR', NR'2, SR', SOR', SO2R', 카복시알킬 또는 아르알킬인 화합물.
- 제 25 항에 있어서, X1이 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 보호된 아미노, 티오알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 디카복시알킬인 화합물.
- 제 26 항에 있어서, X1이 수소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페녹시, 아미노, 메톡시벤질아미노, 티오메틸, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 디메틸카복시에틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NR'2또는 SR'인 화합물.
- 제 28 항에 있어서, X2가 NH2또는 티오알킬인 화합물.
- 제 29 항에 있어서, X2가 NH2또는 티오메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 10, 11 또는 29를 갖는 화합물:화학식 10화학식 11화학식 29상기 식들에서, 상기 치환체 그룹들은 앞서 정의한 바와 같다.
- 제 31 항에 있어서, 하나 이상의 치환체가 하기와 같은 화학식 10의 화합물:X1이 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 보호된 아미노, 티오알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 디카복시알킬이고;X2가 NH2또는 티오알킬이고;R8이 수소, 알킬 또는 할로겐이고;R10이 수소, 하이드록시, 알콕시, 보호된 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노 또는 할로겐이고;R11이 수소 또는 할로겐이다.
- 제 31 항에 있어서, 하나 이상의 치환체가 하기와 같은 화학식 11의 화합물:X1이 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 보호된 아미노, 티오알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 디카복시알킬이고;X2가 NH2또는 티오알킬이고;R9가 수소 또는 알콕시이다.
- 제 31 항에 있어서, 하나 이상의 치환체가 하기와 같은 화학식 29의 화합물:X2가 NH2또는 티오알킬이고;R12가 피리미디닐이 아니고, 비 치환되거나 또는 OR' 및 니트로 중에서 선택된 치환체를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
- 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 본 명세서에 제공된 열거된 화합물.
- 암에 걸린 개체에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 암에 걸린 포유동물의 치료 방법.
- 유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 약학 조성물.
- 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 하기 화학식 31z의 화합물을 하기 화학식 13z의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 8z의 바리올린 중간체의 제조 방법:화학식 8z화학식 31z화학식 13z상기 식들에서, hal은 할로겐이고, 나머지 치환체들은 앞서 정의한 바와 같다.
- 제 39 항에 있어서, 화학식 31z의 화합물을 하기 화학식 30z의 화합물과 화학식 13z의 화합물을 반응시켜 제조하는 방법:화학식 30z상기 식에서, 치환체들은 정의된 바와 같다.
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