ES2354991T3 - Derivados de variolina y su uso como agentes antitumorales . - Google Patents

Derivados de variolina y su uso como agentes antitumorales . Download PDF

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Abstract

Un compuesto de formula general (5a): en donde R1 es H; X1, X2, R2, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', carboxialquilo de C1- C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2- C12, arilo, aralquilo y heteroaromático; R3 es NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R' o halógeno; cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1- C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático; en donde el grupo arilo contiene de 6 hasta alrededor de 18 de átomos de carbono en el anillo; y el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S.

Description

La presente invención se refiere a compuestos antitumorales, y en particular a nuevos análogos antitumorales de compuestos de variolina que incluyen variolina B y 5 desoxivariolina B.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las variolinas son una clase de alcaloides marinos aislados de la esponja antártica, rara, de difícil acceso 10 Kirkpatrickia varialosa, siendo variolina B (1) un ejemplo típico. Todas las variolinas contienen un núcleo pirido [3’.2’:4.5] pirrolo [1.2-c] pirimidina fusionado (2), con un anillo aromático heterocíclico o un grupo éster unido a C5, como en la variolina B (1), variolina D (3) y desoxivariolina B (4). 15
Se ha divulgado que las variolinas tienen actividad antitumoral y otras propiedades útiles. Se da la estructura completa para estos y compuestos relacionados en N. B. Perry et al., Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992 y G. Trimurtulu et al., 20 Tetrahedron 1994, 50, 3993-4000.
Los estudios sintéticos para los alcaloides de 2-animopirimidina variolinas y meridianinas son el tema de Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4777-4780. M. Alvarez et al.,
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 315-317 describen una síntesis de desoxivariolina B empezando a partir de 7-azaindol. Se describen estudios para la síntesis total de las variolinas en Tetrahedron Lett. 2001, 42, 311-313. La primera síntesis total de variolina B se describió en R. J. Anderson et al. Tetrahedron Lett. 2001, 5 42, 8697-8699. Después, P. Molina et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1005- 1007 también describieron la síntesis de variolina B alcanzada mediante ciclación en tándem aza-Wittig/carbodiimida.
WO 0204447 publicada el 17 de enero de 2002 describe un método para la preparación de variolina B (1) y desoxivariolina 10 B (4) a partir de materiales de partida monoheteroaromáticos simples, al tiempo que proporciona nuevos derivados de variolina.
WO 0212240 publicada el 14 de febrero de 2002 se refiere a derivados de variolina B. 15
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se dirige a compuestos de fórmula general (5a):
20
en donde
R1 es H;
X1, X2, R2, R4, R5, R6, y R7 se selecciona cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, CN, 25 halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, carboxialquilo de C1-C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;
R3 es NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’ o halógeno;
cada uno de los grupos R’ se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;
en donde el grupo arilo contiene desde 6 hasta alrededor 5 de 18 de átomos de carbono en el anillo; y el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S.
Los sustituyentes halógenos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br e I. 10
Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo y 15 propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la invención. Como se usa aquí, el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres carbonos miembros del 20 anillo.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, aún 25 más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los términos alquenilo y alquinilo como se usan aquí se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos no cíclicos lineales o ramificados son generalmente más 30 preferidos.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y 35 aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, y lo más preferible 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los 5 grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de 10 carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de 15 la presente invención incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 20 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos amino primario, secundario y/o terciario, y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y 25 aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los grupos amino secundarios y terciarios son más preferidos que los grupos amino primarios.
Los grupos carboxialquilo adecuados incluyen grupos 30 alquilo mono- y dicarboxisustituidos. Los grupos carboxi típicamente toman la forma COOR’, especialmente donde R’ es hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo.
Los grupos heterocíclicos adecuados comprenden grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos 35 heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
de átomos de N, O ó S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los 5 compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Los grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos 10 de la presente invención incluyen compuestos de anillos individuales y múltiples, incluyendo compuestos de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta alrededor de 18 15 átomos de carbono en el anillo. Específicamente los grupos arilo carbocíclicos preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 4-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,4-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,6-sustituido, fenilo 20 3,4-sustituido, fenilo 3,5-sustituido, fenilo 3,6-sustituido, fenilo 2,3,4-sustituido, 2,3,5-sustituido, 2,3,6-sustituido, 2,4,5-sustituido, 2,4,6-sustituido y 3,4,5-sustituido, incluyendo donde uno o más de los sustituyentes del fenilo es un grupo tal como halógeno, ciano, nitro, alcanoilo, sulfinilo, 25 sulfonilo y similares; naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Las referencias aquí a los grupos R’ sustituidos en los compuestos de la presente invención se refiere al grupo especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones 30 disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo alcanoilo de C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 hasta alrededor de 12 35 átomos de carbono o desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1-3 átomos de carbono; grupos
alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen los que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o de 1 hasta 5 alrededor de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo esos grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo esos grupos que tienen uno o más 10 enlaces sulfinilo y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo esos grupos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono; grupos 15 aminoalquilo tal como grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono o desde 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tienen 6 ó más carbonos, particularmente fenilo (por ejemplo, siendo R un grupo bifenilo sustituido o no sustituido); y aralquilo tal 20 como bencilo.
Están excluidos del ámbito de la presente invención los compuestos conocidos variolina A, variolina B, variolina D, N(3’)-metiltetrahidrovariolina B y desoxivariolina B.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar 25 de forma sintética usando la metodología descrita en WO 0204447 en la que se construye el núcleo del esqueleto de variolina a partir de materiales de partida monoheteroaromáticos simples, basada en la siguiente retrosíntesis:
o
Dependiendo de la elección de los materiales de partida monoheteroaromáticos (6) y (7), la metodología se puede ampliar fácilmente para proporcionar acceso a una amplia gama de análogos de variolina como se ejemplifica aquí. 5
WO 0212240 también proporciona directrices sobre la síntesis de compuestos de variolina.
De esta manera la presente invención también proporciona vías de síntesis para los compuestos de esta invención.
Las actividades antitumorales de estos compuestos incluyen 10 leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer endotelial, cáncer de mama, sarcoma y melanoma.
De esta manera, la presente invención proporciona el uso 15 de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer.
La invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de cáncer.
Otra forma de realización especialmente preferida de la 20 presente invención es composiciones farmacéuticas útiles como agentes antitumorales que contienen como principio activo un compuesto o compuestos de la invención, así como los procesos para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier 25 sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparación oral, preparación intraperitoneal e intravenosa.
5
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS
R1 es hidrógeno.
R2 es preferiblemente hidrógeno o halógeno; más preferiblemente hidrógeno, fluoro o cloro.
R3 es NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’ o halógeno; más 10 preferiblemente amino, amino protegido o halógeno; lo más preferiblemente, amino, metoxibencilamino o cloro.
R4 es preferiblemente hidrógeno.
R5 es preferiblemente hidrógeno.
R6 es preferiblemente hidrógeno. 15
R7 es preferiblemente hidrógeno.
X1 es preferiblemente hidrógeno, alquilo, OR’, NR’2, SR’, SOR’, SO2R’, carboxialquilo o aralquilo; más preferiblemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino protegido, tioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o 20 dicarboxialquilo; lo más preferiblemente hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, fenoxi, amino, metoxibencilamino, tiometilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo o dimetilcarboxietilo.
Parece que cuando X1 es SR’, SOR’, SO2R’, hay gran 25 selectividad para cáncer de cuello de útero. En pruebas contra la línea celular HeLa, la actividad aumentó en 2 ó 3 órdenes de magnitud. En particular, X1 es preferiblemente S-alquilo, SO-alquilo o SO2-alquilo, donde alquilo es normalmente metilo.
X2 es preferiblemente NR’2 o SR’; más preferiblemente NH2 o 30 tioalquilo; lo más preferiblemente NH2 o tiometilo.
De esta manera, los compuestos preferidos de esta invención son de fórmula (5a) donde los sustituyentes están de acuerdo con una o más, preferiblemente todas estas definiciones preferidas, más preferidas y las más preferidas. 35
Formas de realización especialmente preferidas de la presente invención son los compuestos semejantes a variolina con la estructura general (10).
en donde los grupos sustituyentes definidos por X1 y X2 se 5 seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, carboxialquilo, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo 10 sustituido o sin sustituir y heteroaromático sustituido o sin sustituir; pero son lo más preferiblemente NH2, SMe, SOMe, o SO2Me.
en donde R8 es H,
en donde R10 se selecciona del grupo que consiste en NH2, 15 NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, halógeno, pero es lo más preferiblemente Cl, F o NH2.
en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, alquilo de 20 C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y heteroaromático sustituido o sin sustituir; pero es lo más preferiblemente H, Cl o F.
en donde cada uno de los grupos R’ se selecciona de forma 25 independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático.
Las formas de realización particulares de los compuestos de fórmula (10) incluyen esas en los que uno o más sustituyentes son como sigue:
X1 es como se ha definido, incluyendo las opciones preferidas, más preferidas y las más preferidas; 5
X2 es como se ha definido, incluyendo las opciones preferidas, más preferidas y las más preferidas;
R8 es como se ha definido para R1, incluyendo las opciones preferidas, más preferidas y las más preferidas;
R10 es como se ha definido para R3, incluyendo las opciones 10 preferidas, más preferidas y las más preferidas;
R11 es como se ha definido para R2, incluyendo las opciones preferidas, más preferidas y las más preferidas.
Los compuestos de la fórmula general (10) se pueden preparar de forma sintética usando modificaciones de la 15 metodología descrita en WO 0204447 y WO 0212240.
Algunos de los métodos preferidos de producir los compuestos de esta invención se describen a continuación en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de grupos sustituyentes típicos. Estos sustituyentes típicos no son 20 limitantes de la invención y se debe entender el proceso en el sentido más general, sin prestar especial atención a las identidades indicadas por las letras del código.
Se han preparado muchos compuestos antitumorales activos a partir de estos compuestos y se cree que se pueden formar muchos 25 más compuestos según las enseñanzas de la presente divulgación.
La preparación de los compuestos de una fórmula general (11) se ilustra a continuación para R9 como H u OMe.
La preparación de compuestos de fórmula general (10) se ilustra para el caso donde R8 es metilo, y R10 y R11 son H.
5
La preparación de compuestos de fórmula general (10) se ilustra para el caso donde R8 es H o Cl, R10 es H y R11 es F o Cl.
La preparación de compuestos de fórmula general (10) se ilustra para el caso donde R8, R10 y R11 son H.
Para obtener el intermedio clave (8b, ejemplo 17: 5 compuesto 18 en WO 0204447) usando el método conocido, fue necesario realizar la reacción entre cloruro de 2-cloronicotinoilo (7b) y yodopirimidina (13) a -100ºC. Cuando intentamos aumentar la escala de esta reacción, tuvimos que
aumentar los tiempos de adición para mantener la temperatura dentro de la reacción por debajo de -95ºC. Estos tiempos más largos aumentaron las reacciones secundarias y disminuyeron el rendimiento.
Para evitar estas temperaturas extremadamente bajas en la 5 formación de (8b) desarrollamos una nueva vía para obtener (8b). De esta manera (7b) se convirtió en la amida de Weinreb correspondiente (30) que se hizo reaccionar con el derivado de magnesio de (13) a -5ºC para producir la cetona (31). La transformación de (30) en (8b) se hizo con dos métodos: a) con 10 el derivado de magnesio de (13) a 0ºC o b) con el derivado de litio de (13) en condiciones de Barbier a -78ºC. En ambos métodos, la reacción se aumenta de escala fácilmente y los rendimientos son mejores que el método original.
15
Reflejando este descubrimiento, la presente invención proporciona un proceso para preparar un intermedio de variolina de fórmula (8z):
donde hal es un halógeno, y los sustituyentes restantes 20 son como se ha definido previamente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (31z):
donde los sustituyentes son como se ha definido previamente, con un compuesto de fórmula (13z):
donde los sustituyentes son como se hn definido 5 previamente.
En esta reacción, X1 y X2 pueden ser iguales o diferentes y son preferiblemente ambos –SMe; hal es normalmente Cl; R’ es típicamente H o Ac, y los sustituyentes restantes son generalmente H o como para los compuestos preferidos de esta 10 invención.
El compuesto de fórmula (31z) se produce adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (30z):
donde los sustituyentes son como se ha definido 15 previamente, con un compuesto de fórmula (13y).
El compuesto de fórmula (13y) utilizado para reaccionar con el compuesto de fórmula (30z) puede ser el mismo o diferente que el compuesto de fórmula (13z) utilizado para reaccionar con el 20 compuesto de fórmula (31z).
La preparación de los compuestos de fórmula general (10) se ilustra para el caso donde R8 y R11 son H y R10 es OBn.
La preparación de los compuestos de una fórmula general (29) se ilustra para el caso donde R12 es aralquilo sustituido o sin sustituir y heteroaromático sustituido o sin sustituir.
5
De esta manera, es posible transformar una variedad de moléculas heteroaromáticas simples en un número de intermedios y derivados con potencial actividad terapéutica antitumoral.
Para compuestos de fórmula general (10) y (11), una variedad de interconversiones de grupos funcionales simples da acceso a una gran variedad de derivados adicionales con 5 diferentes sustituyentes X1, X2 y R10 como se ilustra a continuación.
Se incluyen ejemplos de las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención en la tabla I al final del documento. 5
La presente solicitud reivindica prioridad de una solicitud de patente de GB.
Los procedimientos experimentales y las características fisicoquímicas de los compuestos son los siguientes:
10
DETALLES EXPERIMENTALES GENERALES
A menos que se especifique de otra manera, todas las reacciones se realizaron en una atmósfera de argón en material de vidrio presecado.
15
Ejemplo 1: Compuesto 13
Se preparó yodopirimidina (13) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la bibliografía por A.J. Majeed et al., Tetrahedron 1989, 45, 993.
Ejemplo 2: Compuesto 14a 5
Método A
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (5,13 g, 20,3 mmoles) en tetrahidrofurano (75 mL) a -100ºC con n-BuLi (8,1 mL, 20,3 mmoles, 2,5 M en hexanos). La mezcla de 10 reacción se agitó a -100ºC durante 45 minutos y se trató con una disolución de 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído 12a (3,0 g, 15,7 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) a -100ºC durante 2,5 horas. La reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a 23ºC y se repartió entre acetato 15 de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 1:1) para dar 14a como un sólido amarillo (4,0 g, 81%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 20 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H, OH), 2,58 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 172,4, 169,5, 157,9, 149,4, 147,0, 25 138,0, 133,9, 130,9, 127,9, 127,9, 127,4, 127,2, 113,5, 71,7, 14,2.
MS (ESI) m/z 318 (M+1)+.
Rf: 0,12 (hexano:acetato de etilo, 4:1).
30
Método B
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (5,1 g, 20,3 mmoles) en tolueno (40 mL) a 0ºC con i-PrMgCl (10
mL, 20,0 mmoles, 2 M en tetrahidrofurano) durante 1 hora y se añadió a través de una cánula a una disolución de 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído 12a (3,0 g, 15,7 mmoles) en tolueno (150 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 16 horas, se extinguió con una disolución acuosa saturada de 5 cloruro de amonio, se calentó a 23ºC y se repartió entre disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 1:1) para dar 14a como un 10 sólido amarillo (3,5 g, 70%).
Ejemplo 3: Compuesto 14b
Se trató una disolución de 4-yodo-3-metiltiopirimidina 13 15 (3,4 g, 13,5 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) a -100ºC con n-BuLi (5,4 mL, 2,5 M en hexano, 13,5 mmoles) y se agitó a -100ºC durante 45 minutos. Después de esto, se añadió una disolución de 2-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarboxaldehído 12b (1,7 g, 7,9 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) a -100ºC y se 20 agitó durante 2,5 horas. La reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a 23ºC y se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se 25 cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 3:1) para dar 14b como un sólido amarillo (1,8 g, 67%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,42 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s a, 1H), 30 5,09 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,53 (s a, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 172,7, 168,4, 158,6, 157,9, 146,6, 143,5, 136,8, 133,6, 129,7, 128,6, 123,9, 113,5, 105,3, 71,2, 55,8,
14,4.
MS (ESI) m/z : 370 (M+23)+.
Rf: 0,37 (hexano:acetato de etilo, 1:1).
Ejemplo 4: Compuesto 15a 5
Se agitó una disolución de 14a (4,0 g, 12,6 mmoles) con PDC (7,1 g, 18,9 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) a 23ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó y se cromatografió (hexano:acetato de etilo, 4:1) para 10 dar 15a como un sólido blanco (3,0 g, 75%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). 15
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 192,7, 173,7, 159,7, 159,3, 148,3, 146,8, 140,6, 132,6, 131,2, 128,8, 128,6, 128,1, 126,1, 113,7, 14,3.
MS (ESI) m/z 280 (M-35)+.
Rf: 0,23 (hexano:acetato de etilo, 4:1). 20
Ejemplo 5: Compuesto 15b
Se trató una disolución de 14b (1,8 g, 5,2 mmoles) en CH2Cl2 (50 mL) con PDC (2,9 g, 7,8 mmoles) a 23ºC durante 48 25 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se cromatografió (hexano:acetato de etilo, 3:1) para dar 15b como un sólido blanco (1,5 g, 82%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 30
= 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 193,0, 173,7, 159,6, 159,4, 158,9, 144,4, 144,2, 139,2, 131,3, 130,1, 127,3, 125,2, 113,7, 105,9, 55,9, 14,3. 5
MS (ESI) m/z 368 (M+23)+.
Rf: 0,26 (hexano:acetato de etilo, 3:1).
Ejemplo 6: Compuesto 16a
10
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (0,50 g, 2,0 mmoles) en tolueno anhidro (12 mL) a 0ºC con i-PrMgCl (1,0 mL, 2 M en tetrahidrofurano, 2 mmoles) durante 1 hora. El arilmagnesio formado se transfirió a través de una cánula a una disolución de 15a (0,32 g, 1,0 mmoles) en tolueno 15 anhidro (30 mL) a 0ºC, se agitó durante 25 minutos, se trató con exceso de cloruro de acetilo (2,0 mL) y se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se 20 evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 1:1) para dar 16a como un sólido amarillo (150 mg; 15%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 25 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 7: Compuesto 16b
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (2,1 g, 8,3 mmoles, 2,0 equivalentes) en tetrahidrofurano (50 mL) a -100ºC con n-BuLi (3,3 mL, 2,5 M en hexanos, 8,3 mmoles) y se agitó a -100ºC durante 45 minutos. Después de esto, se añadió 5 lentamente una disolución de 15b (1,4 g, 4,1 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78ºC a través de una cánula manteniendo -100ºC. La mezcla de reacción se agitó a -100ºC durante 3 horas. La reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a 23ºC y se 10 repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 2:1) para dar 16b como un sólido blanco (1,48 g, 76%). 15
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 6H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 172,1, 169,4, 158,7, 158,2, 147,5, 143,1, 20
138,1, 134,4, 129,7, 127,4, 124,2, 115,3, 105,7, 80,0, 55,9, 14,5.
MS (ESI) m/z 494 (M+23)+.
Rf: 0,06 (hexano:acetato de etilo, 4:1).
Ejemplo de referencia 8: Compuesto 17a 25
Una mezcla de 16a (680 g, 1,40 mmoles), trietilsilano (2,70 mL, 16,9 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,23 mL, 2,95 mmoles) se sometió a reflujo en dicloroetano (3 mL) en un tubo sellado a 80ºC durante 32 horas. Después de enfriar, el residuo rojo se diluyó con CH2Cl2 (50 mL) y se lavó con una disolución acuosa 5 saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y una disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:acetato de etilo, de 100:0 a 30:1) para dar 17a como un sólido naranja (226 mg, 41%). 10
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 173,5, 161,0, 157,3, 156,3, 144,8, 143,1, 15 141,8, 141,0, 128,7, 128,4, 128,0, 126,3, 125,9, 120,0, 112,7, 108,4, 100,1, 15,1, 14,4.
MS (ESI) m/z 392 (M+1)+.
Rf: 0,83 (CH2Cl2:MeOH, 96:4).
20
Ejemplo de referencia 9: Compuesto 17b
Se trató una suspensión de 16b (113 mg, 0,24 mmoles) y TFA (37 μL, 0,48 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0,5 mL) con Et3SiH (0,3 mL, 1,9 mmoles) en un tubo sellado a 100ºC durante 43 horas. La 25 mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre CH2Cl2 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 2:1) para dar 17b como un sólido amarillo (34 mg, 34%). 30
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). 5
MS (APCI) m/z: 420 (M+1)+.
Rf: 0,27 (hexano:acetato de etilo, 4:1).
Ejemplo de referencia 10: Compuesto 18a
10
Se calentó una disolución de 17a (15,3 mg, 0,039 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 mL) y NH4OH (8 mL, 32%) en un tubo sellado a 85ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 98:2) para dar 18a como un sólido amarillo (9,3 mg, 67%). 15
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,02 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 359 (M+1)+. 20
Rf: 0,64 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
Ejemplo de referencia 11: Compuesto 18b
Se calentó una disolución de 17b (21,0 mg, 0,05 mmoles) en 25 1,4-dioxano:NH4OH al 32%, 2:3 (25 mL), a 90ºC en un tubo sellado
durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 98:2) para dar 18b como un sólido amarillo (10 mg, 52%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,80 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 5 1H), 7,27-7,25 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 389 (M)+.
Ejemplo de referencia 12: Compuesto 19a 10
Se trató una disolución de 17a (26,7 mg, 0,068 mmoles) en CH2Cl2 (3 mL) a -30ºC gota a gota con una disolución de mCPBA (12,5 mg, 0,051 mmoles, 2,4 equivalentes, 77%) en CH2Cl2 (1 mL) y se calentó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se 15 trató con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo de la reacción se disolvió en 1,4-dioxano:NH4OH (32%) y se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla 20 de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:CH3OH, de 98:2 a 94:6) para dar 19a como un sólido amarillo (4,5 mg, 20%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 25 7,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 5,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 328 (M+1).
Rf: 0,79 (CH2Cl2:MeOH, 6:1).
Ejemplo de referencia 13: Compuesto 42 30
Se trató 19a (2,1 mg, 0,006 mmoles) con HCl en 1,4-dioxano (0,5 mL, 3,8 M) a 23ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para dar 42 como un sólido amarillo (2,5 mg, 100%).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,47 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5 8,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 328 (M)+.
10
Ejemplo de referencia 14: Compuesto 19b
Se trató una disolución de 17b (18,0 mg, 0,04 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (24,7 mg, 0,11 mmoles, 77%) en CH2Cl2 (3 mL). La mezcla de reacción se calentó 15 hasta 0ºC durante 30 minutos y se trató con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3. La mezcla de reacción se repartió entre CH2Cl2 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 19b como un 20 sólido amarillo (2,8 mg, 20%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). 25
Ejemplo 15: Compuesto 20
Se añadió DMF (2 gotas) a una suspensión de cloruro de oxalilo (5,4 mL, 10,6 mmoles) y ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (1,69 g, 9,8 mmoles) en CH2Cl2 (45 mL). La mezcla se agitó 5 durante 3 horas a 23ºC y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite marrón (1,8 g, 97%) que se usó sin más purificación.
1H RMN (CDCl3, 330 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). 10
Ejemplo 16: Compuesto 21
Se añadió n-BuLi (11,6 mL, 2,5 M en hexano, 28,8 mmoles) gota a gota a una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 15 (7,16 g, 28,4 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) a -100ºC. La disolución negra se agitó durante 15 minutos a -100ºC. Se añadió una disolución de cloruro de 2-cloro-6-metilnicotinoilo 20 (1,8 g, 9,47 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a través de una cánula a -100ºC. La mezcla roja intensa se agitó durante 1 hora a 20 -95ºC y se añadió cloruro de acetilo (3,4 mL, 47,3 mmoles) cuidadosamente. La mezcla roja se agitó durante 4 horas a 23ºC y se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se 25 secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo rojo se cromatografió
(hexano:acetato de etilo, de 1:5 a 1:1,5) para dar 21 (2,3 g, 54%) como un sólido rojo pálido.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 2,27 (s, 3H). 5
Ejemplo de referencia 17: Compuesto 22
Una mezcla de 21 (2,3 g, 5,1 mmoles), Et3SiH (6,6 mL, 41,1 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,83 mL, 10,7 mmoles) se 10 sometió a reflujo en dicloroetano (10 mL) en un tubo sellado durante 3 horas. Después de enfriar, el residuo rojo se filtró, se lavó con éter dietílico y se echó en una mezcla de CH2Cl2 (300 mL) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mL). La mezcla marrón se agitó durante 1 hora a 23ºC y se 15 separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x200 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 22 (1,1 g, 61%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 20 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 18: Compuesto 24 25
Una disolución de mCPBA (45 mg, 0,18 mmoles, 77%) en CH2Cl2 (2 mL), previamente secada sobre sulfato de sodio, se añadió gota a gota a una disolución enfriada (-30ºC) de 22 (29,5 mg, 0,083 mmoles) en CH2Cl2 (4 mL). La disolución amarilla se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de 5 Na2S2O3 (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El intermedio 23 se echó en un tubo sellado con 10 1,4-dioxano (4 mL) y se añadió una disolución de amoniaco al 32% (14 mL). La mezcla marrón se calentó durante 14 horas a 85ºC. La mezcla marrón resultante se evaporó al vacío y se añadió CH2Cl2:MeOH (10:1, 11 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido 15 amarillo se purificó mediante cromatografía rápida usando CH2Cl2:MeOH (2%) a CH2Cl2:MeOH (5%) como eluyente para dar 24 (4 mg, 17%, 2 pasos) como un sólido amarillo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46-7,73 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 20 5,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
MS (ES) m/z 292 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 19: Compuesto 44
25
Se suspendió el compuesto 24 (30 mg) en una disolución de HCl en 1,4-dioxano (6 mL, 3,8 N) a 0ºC. La mezcla marrón pálida se agitó a 0ºC durante 15 minutos y se evaporó al vacío. Se añadió CH2Cl2 (5 mL), se agitó durante 1 minuto y se evaporó de
nuevo. Se añadió 1,4-dioxano (5 mL) y el sólido marrón pálido se filtró y se lavó con más 1,4-dioxano (3 mL) para dar 30 mg de 44.
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). 5
Ejemplo de referencia 20: Compuesto 43
Se añadió una disolución de amoniaco al 32% (4 mL) a una disolución de 22 (11 mg, 0,031 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL). La 10 mezcla marrón se calentó durante 14 horas a 85ºC en un tubo sellado. La mezcla amarilla resultante se evaporó al vacío, se añadió CH2Cl2 (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo se purificó mediante cromatografía rápida usando (CH2Cl2:MeOH del 15 1% al 3%) como eluyente para dar 43 (3 mg, 67% BRSM) como un sólido amarillo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,69 20 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 323 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 21: Compuesto 45
25
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (0,76 g, 3,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a -100ºC con nBuLi (1,2 mL, 2,5 M en hexanos, 3,0 mmoles) y la disolución naranja se agitó a -100ºC durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,5-dicloronicotinoilo (0,21 g, 5 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a la disolución previamente preparada del derivado de organolitio y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -100ºC. Después de esto, la reacción cruda se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). 10 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida del residuo (acetato de etilo:hexano, 50:50) produjo el correspondiente carbinol (0,11 g, 26%).
Se añadió una disolución de este carbinol (0,11 g, 0,26 15 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a una suspensión de NaH (16 mg, 0,4 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla roja oscura se agitó a 23ºC durante 10 minutos. Se añadió después cloruro de acetilo (0,071 mL, 1,0 mmol) gota a gota y la suspensión amarilla resultante se agitó durante 5 horas a 23ºC. 20 Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir 45 (0,11 g, 90%, rendimiento total del 24%) como un aceite marrón que se usó sin 25 más purificación.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 468 (M)+. 30
Ejemplo 22: Compuesto 46
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (2,3 g, 9,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a -100ºC con nBuLi (3,6 mL, 2,5 M en hexanos, 9,1 mmoles) y la disolución naranja se agitó a esta temperatura durante 20 minutos. Se añadió 5 gota a gota una disolución de cloruro de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinoilo (0,69 g, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a la disolución previamente preparada del derivado de organolitio y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -100ºC. Después de esto, la reacción cruda se extinguió con una disolución acuosa 10 saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida del residuo (acetato de etilo:hexano, 50:50) para producir el correspondiente carbinol (0,15 g, 11%). 15
Se añadió una disolución de este carbinol (0,15 g, 0,3 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) a una suspensión de NaH (20 mg, 0,5 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla roja oscura se agitó a 23ºC durante 10 minutos. Se añadió después cloruro de acetilo (0,10 mL, 1,3 mmoles) gota a gota y la 20 suspensión amarilla resultante se agitó durante 5 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir 46 (0,13 g, 83%, 25 rendimiento total del 9%) como un aceite marrón que se usó sin más purificación.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,81 (d, JH-F= 8,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z 486 (M)+. 30
Ejemplo de referencia 23: Compuesto 47
Se transfirió una disolución de 45 (110 mg, 0,23 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,04 mL, 0,52 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 mL) a un tubo Young equipado con un séptum de goma, que 5 contenía trietilsilano (0,33 mL, 2,08 mmoles). Bajo un flujo fuerte de argón el séptum se cambió por un tapón de rosca de teflón, y el recipiente de reacción sellado se calentó a 100ºC durante 48 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con CH2Cl2 (10 mL). La disolución se 10 neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo se logró mediante 15 cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, 33%) para producir una mezcla de dos productos con el mismo Rf. Se obtuvo 47 mediante adición de éter dietílico (15 mL) y filtración como un sólido amarillo (20 mg, 20%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 7,31 (d, J = 20 5,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J= 2,1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 374 (M+1)+.
25
Ejemplo de referencia 24: Compuesto 48
Se transfirió una disolución de 46 (200 mg, 0,42 mmoles) y ácido trifluoroacético (64 μL, 0,82 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 mL) a un tubo Young equipado con un séptum de goma, que contenía trietilsilano (0,52 mL, 3,28 mmoles). Bajo un flujo 5 fuerte de argón, el séptum se cambió por un tapón de rosca de teflón, y se calentó el recipiente de reacción sellado a 140ºC durante 96 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con CH2Cl2 (10 mL). La disolución se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de 10 sodio (10 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo se logró mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, 33%) para producir 15 una mezcla de dos productos con el mismo Rf. Se obtuvo 48 mediante adición de éter dietílico (15 mL) y filtración como un sólido amarillo (26 mg, 16%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 20 8.47 (d, JH-F = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z: 392 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 25: Compuesto 49
25
Se disolvió el compuesto 47 (20 mg, 0,054 mmoles) en cloroformo (5 mL) enfriado a -30ºC. Se añadió gota a gota una disolución preenfriada (-30ºC) de ácido m-cloroperbenzoico (19 mg, 0,11 mmoles, 77%) en CH2Cl2 (5 mL) y se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La disolución se calentó hasta 23ºC, se neutralizó 5 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo repetidamente con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener después el sulfóxido como un sólido amarillo, que se usó sin más purificación. El material oxidado crudo se calentó 10 con un exceso de p-metoxibencilamina (1 mL) a 85ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, 60:50). Este producto se trató con ácido tríflico (0,5 mL) a 23ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató sucesivamente con MeOH (1 mL) 15 y NH4OH acuoso (1 mL, 32%).
El precipitado se separó por filtración, se lavó con MeOH (5 mL) y éter dietílico (5 mL) y se secó para producir 49 como un sólido amarillo (10 mg, rendimiento total del 60%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 20 6,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 312 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 26: Compuesto 50 25
Se disolvió el compuesto 48 (26 mg, 0,066 mmoles) en cloroformo (5 mL) y se enfrió a -30ºC. Se añadió gota a gota una disolución preenfriada (-30ºC) de ácido m-cloroperbenzoico (23 mg, 0,132 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) y se agitó a 0ºC durante 15 30
minutos. La disolución se calentó hasta 23ºC, se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo repetidamente con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el sulfóxido como un sólido amarillo, que se usó sin 5 más purificación. El material oxidado crudo se calentó con un exceso de p-metoxibencilamina (1 mL) a 85ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, 50:50). Este producto se trató con ácido tríflico (0,5 mL) a 23ºC durante 3 horas. La mezcla de 10 reacción se enfrió a 0ºC y se trató sucesivamente con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (1 mL, 32%).
El precipitado se filtró, se lavó con MeOH (5 mL) y éter dietílico (5 mL) y se secó para producir 50 como un sólido amarillo (3 mg, rendimiento total del 14%). 15
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,50 (d, JH-F= 9,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 329 (M)+. 20
Ejemplo 27: Compuesto 8b
Método A
Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de i-25 propilmagnesio (5,0 mL, 10,0 mmoles, 2,0 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (2,52 g, 10,0 mmoles) en tolueno (60 mL) a 0ºC. La disolución marrón se agitó durante 1 hora a 0ºC. Esta disolución se añadió gota a gota a una disolución de 31 (1,06 g, 4 mmoles) en tolueno (40 mL) a través de 30 una cánula durante un período de 20 minutos. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos
adicionales a 0ºC y después se extinguió con cloruro de acetilo (0,99 mL, 14,0 mmoles). Se eliminó el baño de hielo y la suspensión marrón resultante se agitó durante 3 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Las fases 5 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía rápida del residuo crudo (acetato de etilo:hexano, 50:50) produjo 8b (1,28 g, 74%) como un sólido espumoso naranja pálido. El producto se aisló junto con una pequeña cantidad de 32 que se forma como producto secundario en 10 la reacción. La mezcla de ambos compuestos se usó en el siguiente paso.
8b:
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,36 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,1 15 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,28 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 456 (M+23)+, 434 (M+1)+.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 20 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Método B 25
Se añadió gota a gota n-BuLi (9 mL, 22,6 mmoles, 2,5 M en hexano) previamente enfriado a -78ºC a una disolución de 31 (3 g, 11,3 mmoles) y 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (5,71 g, 22,6 mmoles) en tetrahidrofurano (75 mL) a -78ºC. La mezcla marrón oscura se agitó durante 15 minutos a -78ºC y se añadió cloruro de acetilo 30 (3,2 mL, 45,3 mmoles) cuidadosamente. La suspensión verde oscura se agitó a 23ºC durante 3,5 horas, se extinguió con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 mL), y se extrajo con éter dietílico (2x150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 4:1 a 100:0) para producir 8b (3 g, 61%) como un sólido rojo 5 pálido.
Ejemplo de referencia 28: Compuesto 9
Se echó una mezcla de 8b (1,6 g, 3,7 mmoles), ácido 10 trifluoroacético (0,6 mL, 7,74 mmoles) y Et3SiH (4,7 mL, 29,5 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (8 mL). El recipiente de reacción sellado se calentó a 90ºC durante 24 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con cloroformo (100 mL). La disolución se neutralizó 15 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo oscuro se purificó mediante adición de éter 20 dietílico (100 mL) y filtración del precipitado rojo brillante para obtener 9 (0,85 g, 68%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,64 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 25 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 29: Desoxivariolina 4
Una disolución de mCPBA (98 mg, 0,39 mmoles, 77%) en CH2Cl2 (4 mL), previamente secada sobre sulfato de sodio, se añadió gota a gota a una disolución enfriada (-30ºC) de 9 (61 mg, 0,18 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL). La disolución amarilla se agitó durante 5 15 minutos a 0ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 (5 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se 10 filtraron y se concentraron. Se echó 28 en un tubo sellado con 1,4-dioxano (4 mL) y se añadió una disolución de amoniaco al 32% (8 mL). La mezcla marrón se calentó durante 14 horas a 85ºC. La mezcla amarilla resultante se evaporó al vacío y se añadió CH2Cl2:MeOH (10:1, 11 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se 15 filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo se purificó mediante cromatografía rápida de CH2Cl2:MeOH (2%) a CH2Cl2:MeOH (5%) como eluyente para producir desoxivariolina 4 (14 mg, 29%, 2 pasos) como un sólido amarillo.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,92 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,45 20 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 278 (M+1)+.
25
Ejemplo de referencia 30: Compuesto 51
Se trató desoxivariolina 4 (6 mg, 0,024 mmoles) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (2 mL, 5,3 M) y se agitó durante 2 horas a 23ºC. La suspensión se filtró para producir 51 (3 mg) como un sólido amarillo. 5
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,99 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 7,67 (1 H, J = 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
10
Ejemplo 31: Compuesto 30
A una suspensión vigorosamente agitada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (33,2 g, 0,34 mmoles) en tetrahidrofurano (1,2 L), se añadió trietilamina (59 mL, 0,426 15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 23ºC. Después de esto, se añadió cloruro de 2-cloronicotinoilo 7b (50 g, 0,284 moles) puro y la reacción se agitó durante la noche a 23ºC. La mezcla cruda se extinguió con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH2Cl2 (3x750 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir 30 (49,4 g, 87%) como un sólido amarillo, que se usó sin más purificación.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 3,39 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 7,29 (dd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 25 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 201 (M+1)+.
Ejemplo 32: Compuesto 31
A una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (20,3 g, 80,5 mmoles) en tolueno anhidro se añadió gota a gota a -4ºC i-PrMgCl (40,2 mL, 80,5 mmoles, 2,0 M en tetrahidrofurano). La 5 suspensión marrón pálida formada se agitó a -4ºC durante 45 minutos. Se añadió una disolución de 30 (12,9 g, 64,4 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) a través de una cánula durante 15 minutos y la mezcla marrón oscura resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se paró mediante adición de 10 una disolución saturada de cloruro de amonio (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido marrón (18 g). El residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico y hexano (3:1, 40 mL) y 15 se filtró para dar 31 como un sólido marrón pálido (13,6 g, 80%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 198,2, 173,6, 159,6, 158,7, 151,6, 148,5, 20 139,4, 133,3, 122,3, 113,6, 14,2.
MS (ESI) m/z 288 (M+23)+, 266 (M+1)+.
Ejemplo 33: Compuesto 33
25
Método A
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (15,6 g, 62 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) con n-BuLi (24,8 mL, 2,5 M en hexanos, 62 mmoles) a -100ºC. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a -100ºC durante 30 minutos y se 30
trató a -110ºC con una disolución de carbonato de dietilo (3,8 mL, 31 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta -80ºC, se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de 5 cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 3:1) para dar 33 como un sólido amarillo (5,3 g, 61%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 4,9 10 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 190,9, 173,5, 159,5, 159,0, 115,2, 14,4.
MS (ESI) m/z 279 (M+1)+.
Método B 15
Se trató una disolución de 4-yodo-2-metiltiopirimidina 13 (50,4 g, 200 mmoles) en tolueno (420 mL) con i-PrMgCl (100 mL, 2 M en tetrahidrofurano, 200 mmoles) a -10ºC durante 2 horas. Se transfirió la pirimidina magnesio a través de una cánula a EtOCOOEt (72 mL, 594,4 mmoles) a -10ºC y se agitó a 0ºC durante 20 2,5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a 23ºC y se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con CH2Cl2 y 25 se filtró. El filtrado se evaporó y se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 3:1) para dar 33 como un sólido amarillo (13,3 g, 48%).
Ejemplo 34: Compuesto 34 30
Se calentó una disolución de 4-benciloxi-2-(1H)piridona (3,0 g, 5,0 mmoles) en POCl3 recién destilado (18 mL) a 90ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se echó en
hielo, se trató con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 100:1) para dar 34 como un sólido blanco (2,5 g, 75%). 5
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 166,6, 152,8, 150,6, 135,3, 129,0, 128,8, 127,8, 110,6, 110,5, 70,6. 10
MS (ESI) m/z: 219 (M)+.
Rf: 0,4 (hexano:acetato de etilo, 4:1).
Ejemplo 35: Compuesto 35
15
Se trató una disolución de 34 (1,5 g, 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) a -100ºC con n-BuLi (2,7 mL, 6,8 mmoles, 2,5 M en hexanos), se dejó calentar a -78ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -100ºC y se trató a través de una cánula con una disolución de 33 (1,9 g, 20 6,8 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) previamente enfriado a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas y se calentó a -50ºC durante 30 minutos, se volvió a enfriar a -78ºC y se trató con cloruro de acetilo previamente destilado en quinolina (2,0 mL, 28 mmoles), se calentó a 23ºC, y se agitó durante la noche. La mezcla de 25 reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 2:1 a 1:1) para dar 35 como un sólido blanco (2,9 g, 78%). 30
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,32-7,26 (m, 4H), 7,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 171,5, 168,3, 168,1, 165,8, 156,5, 152,5, 5 149,9, 133,9, 128,7, 128,7, 128,0, 122,5, 115,1, 107,8, 84,7, 71,7, 21,7, 14,2.
Ejemplo de referencia 36: Compuesto 52
10
Una disolución de 35 (740 mg, 1,37 mmoles) y TFA (221 μL, 2,86 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3,0 mL) se añadió bajo Ar a un tubo Young con Et3SiH (1,8 mL, 11 mmoles). El tubo Young se cerró y se calentó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en cloroformo y se lavó con una disolución acuosa saturada de 15 bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo 4:1) para dar 52 como un sólido amarillo (420 mg, 69%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 20 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 171,2, 160,9, 158,9, 155,8, 154,4, 144,7, 143,6, 138,9, 136,3, 135,1, 128,9, 128,9, 128,3, 118,3, 111,2, 25 108,9, 103,1, 71,2, 15,12, 14,3. Un carbono aromático se solapa.
MS (APCI) m/z 446 (M+1)+.
Rf: 0,37 (hexano:acetato de etilo, 2:1).
Ejemplo de referencia 37: Compuesto 53 30
Se trató una disolución de 52 (1,9 g, 4,3 mmoles) en cloroformo (50 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (2,4 g, 10,9 mmoles, 77%) en cloroformo (20 mL). Después de la adición la mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC, se agitó durante 20 5 minutos y se extinguió con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trató con p-metoxibencilamina (10 mL, 76,5 mmoles) a 90ºC durante 24 horas. 10 El exceso de p-metoxibencilamina se eliminó mediante destilación en un aparato Kugelrohr (140ºC, 0,5 mmHg) y el residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 1:1 a 0:100) para dar 53 como un sólido amarillo (1,5 g, 55%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 10,39 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 15 5,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44-7,25 (m, 11H), 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91-6,89 (m, 5H), 5,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 624 (M)+. 20
Ejemplo de referencia 38: Variolina B 1
Una disolución de 53 (204 mg, 0,33 mmoles) en TfOH (0,5 mL) se agitó a 23ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió 25
a 0ºC y se trató gota a gota con MeOH (3 mL) y una disolución de NH4OH (4 mL, 32%).
La mezcla de reacción se filtró y se lavó con H2O, MeOH y éter dietílico. El sólido obtenido se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, de 95:5 a 85:15) para dar variolina B 1 como un sólido amarillo 5 (70 mg, 72%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
10
Ejemplo de referencia 39: Compuesto 54
Se trató variolina B (19 mg, 0,065 mmoles) con HCl anhidro en 1,4-dioxano (3,0 mL, 3,8 M) durante 5 horas a 23ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó con éter dietílico para dar 54 15 como un sólido naranja.
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 294 (M+1)+. 20
Ejemplo 40: Compuesto 36
Una disolución de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (3,2 mL, 3,2 mmoles, 1 M en tetrahidrofurano) se añadió gota a gota a una 25 disolución de 31 (0,7 g, 2,65 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL)
a 0ºC. La mezcla marrón se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de acetilo (0,75 mL, 10,6 mmoles) y la mezcla se agitó 2 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, 5 se filtraron y se evaporaron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:3 a 1:1,5) para producir 36 (0,6 g, 59%) como un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 10 3H), 6,95-6,91 (m, 2 H), 6,85-6,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 41: Compuesto 57
15
Se echó una mezcla de 36 (0,38 g, 0,91 mmoles), ácido trifluoroacético (0,15 mL, 1,9 mmoles) y trietilsilano (1,17 mL, 7,3 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (4 mL). El recipiente de reacción sellado se calentó a 90ºC durante 22 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el 20 contenido se diluyó con cloroformo (50 mL). La disolución se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. 25 El residuo rojo oscuro se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:4 a 1:3) para dar 57 (20 mg, 54%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 30 7,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 160,4, 141,7, 136,8, 134,9, 132,8, 130,3, 127,0, 126,5, 121,6, 120,2, 114,9, 112,1, 107,2, 55,6, 14,8.
MS (ESI) m/z 344 (M+23)+, 322 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 42: Compuesto 62 5
Se añadió NH4OH acuoso (15 mL, 32%) a una disolución de 57 (150 mg, 0,46 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL). La mezcla amarilla se agitó durante 30 horas a 90ºC en un tubo sellado. La mezcla amarilla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo 10 amarillo se purificó mediante cromatografía rápida usando CH2Cl2:MeOH (2%) a CH2Cl2:MeOH (3%) como eluyente para producir 62 (64 mg, 65% BRSM) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 3 H), 7,27-7,19 (m, 2 H), 7,00 15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 160,1, 149,3, 142,6, 139,7, 139,6, 135,1, 133,6, 130,0, 126,5, 122,3, 121,1, 119,7, 114,3, 111,5, 103,8, 100,8, 55,3.
MS (ESI) m/z 291 (M+1)+. 20
Ejemplo de referencia 43: Compuesto 67
Se trató el compuesto 62 (10 mg, 0,03 mmoles) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (3 ml, 3,5 M) y se agitó durante 2 horas a 25 23ºC. La disolución incolora se evaporó, se lavó con éter dietílico y se filtró para producir 67 (11 mg) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,65 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
5
Ejemplo 44: Compuesto 37
Se añadió gota a gota una disolución de PhLi (0,58 mL, 1,04 mmoles, 1,8 M en ciclohexano:éter) a una disolución de 31 (190 mg, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) a -78ºC. La mezcla 10 roja oscura se agitó a -78ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía 15 rápida (acetato de etilo:hexano del 25% al 35%) para dar el alcohol (0,11 g, 44%) como un aceite amarillo pálido. Se añadió una disolución del alcohol (94 mg, 0,27 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) a una suspensión de NaH al 60% (22 mg, 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL). La mezcla roja oscura se 20 agitó a 23ºC durante 10 minutos. Se añadió cloruro de acetilo (0,6 mL, 8,5 mmoles) gota a gota y la suspensión amarilla resultante se agitó durante 5 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x25 mL). Las fases orgánicas 25 combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, del 25% al 35%) para dar 37 (52 mg, 50%, 22% para dos pasos) como un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 30 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,35-7,10 (m, 7H), 2.31 (s a, 6H).
MS (ESI) m/z 408 (M+23)+, 386 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 45: Compuesto 58
Se echo una mezcla de 37 (51 mg, 0,13 mmoles), ácido 5 trifluoroacético (22 μL, 0,28 mmoles) y trietilsilano (0,17 mL, 1,07 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (0,5 mL). El recipiente de reacción sellado se calentó a 85ºC durante 22 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con cloroformo (25 mL). La disolución se 10 neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo oscuro se purificó mediante cromatografía rápida 15 (acetato de etilo:hexano, de 1:4 a 1:3) para dar 58 (0,19 g, 66%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 20 1H), 7,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 154,3, 141,8, 136,5, 133,3, 129,0, 128,9, 126,6, 121,4, 119,9, 106,9, 14,5.
MS (ESI) m/z: 292 (M+1)+.
25
Ejemplo de referencia 46: Compuesto 63
Se añadió NH4OH acuoso (5 mL, 32%) a una disolución de 58 (19 mg, 0,065 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla amarilla se agitó durante 24 horas a 90ºC en un tubo sellado. La mezcla amarilla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida usando 5 CH2Cl2:MeOH (1%) a CH2Cl2:MeOH (2%) como eluyente para dar 63 (8 mg, 98% BRSM) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,54-7,37 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 10 1H).
MS (ESI) m/z 261 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 47: Compuesto 38
15
Se añadió gota a gota una disolución de nBuLi (0,83 mL, 2,075 mmoles, 2,5 M en hexano) a una disolución de 1-yodo-2-nitrobenceno (0,51 g, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78ºC. La mezcla negra se agitó a -78ºC durante 10 minutos y se añadió una disolución de 31 (0,45 g, 1,7 mmoles) en 20 tetrahidrofurano (8 mL) a través de una cánula. La mezcla oscura se calentó lentamente hasta -40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de acetilo (0,36 mL, 5,0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con 25 éter dietílico (2x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:4 a 1:1) para dar 38 (0,14 g, 19%) como un aceite marrón pálido. 30
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz , 1H), 8,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz. 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 5
MS (ESI) m/z: 453 (M+23)+, 431 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 48: Compuesto 59
Se echó una mezcla de 38 (140 mg, 0,32 mmoles), ácido 10 trifluoroacético (53 μL, 0,68 mmoles) y trietilsilano (0,42 mL, 2,6 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (2 mL). El recipiente de reacción sellado se calentó a 90ºC durante 22 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con cloroformo (100 mL). La disolución se 15 neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo oscuro se purificó mediante cromatografía rápida 20 (acetato de etilo:hexano, de 1:4 a 1:3) para dar 59 (72 mg, 23%) como un sólido naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (t a, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,73-25 7,67 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 337 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 49: Compuesto 64 30
Se añadió NH4OH acuoso (6 mL, 32%) a una disolución de 59 (48 mg, 0,14 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL). La mezcla amarilla se calentó durante 48 horas a 105ºC en un tubo sellado. La mezcla marrón resultante se evaporó a presión reducida y el residuo 5 amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para producir 64 (5 mg, 12%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (t a, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,19-8,12 (m, 10 1H), 7,92 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 306 (M+1)+.
Ejemplo 50: Compuesto 39 15
Se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi (1,4 mL, 3,50 mmoles, 2,5 M en hexano) a una disolución de 2-yodotiofeno (0,37 mL, 3,40 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) a -78ºC. La mezcla roja-marrón se agitó a -78ºC durante 15 minutos y se 20 añadió una disolución de 31 (0,75 g, 2,83 mmoles) en tetrahidrofurano a través de una cánula. La mezcla marrón se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de acetilo (0,6 mL, 17,0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 25 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:3 a 1:2) para dar 39 (0,61 g) como un sólido marrón pálido. Se determinó que 39 era ligeramente inestable y se usó inmediatamente para el siguiente paso. 5
MS (ESI) m/z 392 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 51: Compuesto 60
Se echó una mezcla de 39 (610 mg, 1,56 mmoles), ácido 10 trifluoroacético (0,25 mL, 3,27 mmoles) y trietilsilano (2 mL, 12,4 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (2,5 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con CH2Cl2 (250 mL). La disolución se 15 neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo oscuro se purificó mediante 20 cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:4 a 1:2) para dar 60 (72 mg, 23%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22 (dd, J 25 = 5,1, 3,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 298 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 52: Compuesto 65
Se añadió NH4OH acuoso (2,5 mL, 32%) a una disolución de 60 (13,5 mg, 0,045 mmoles) en 1,4-dioxano (1,5 mL). La mezcla amarilla se calentó durante 12 horas a 90ºC en un tubo sellado. 5 La mezcla amarilla resultante se evaporó a presión reducida y el residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 2% al 3%) para producir 65 (8 mg, 67%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,39-8,32 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,8, 10 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 5,1, 3,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 267 (M+1)+.
15
Ejemplo 53: Compuesto 40
Se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi (0,94 mL, 2,36 mmoles, 2,5 M en hexano) a una disolución de 2-bromopiridina (0,21 mL, 2,27 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78ºC. La 20 mezcla roja-marrón se agitó a -78ºC durante 15 minutos y se añadió una disolución de 31 (0,5 g, 1,89 mmoles) en tetrahidrofurano a través de una cánula. La mezcla marrón se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió cloruro de acetilo (0,4 mL, 5,67 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 23ºC. Se 25 añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50
mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:3 a 1:1) para dar 40 (0,25 g, 35%) como un aceite incoloro. 5
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dt, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 387(M+1)+. 10
Ejemplo de referencia 54: Compuesto 55
Se echó una mezcla de 40 (250 mg, 0,65 mmoles), ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,36 mmoles) y trietilsilano (0,83 mL, 15 5,18 mmoles) en un tubo Young que contenía 1,2-dicloroetano (2 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90ºC durante 24 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con CH2Cl2 (150 mL). La disolución se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de 20 sodio (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo rojo oscuro se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, de 1:3 a 1:1) para 25 dar 55 (34 mg, 19%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,94 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 8,64-8,58 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,85 (td, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H). 30
MS (ESI) m/z 293 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 55: Compuesto 56
Una disolución de mCPBA (34 mg, 0,14 mmoles, 70%) en CH2Cl2 (2 mL), previamente secada sobre sulfato de sodio, se añadió gota a gota a una disolución de 55 (34 mg, 0,12 mmoles) en CH2Cl2 (3 5 mL) a 0ºC. La disolución amarilla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 (5 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas 10 se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo amarillo se echó en un tubo sellado con 1,4-dioxano (4 mL) y se añadió una disolución de NH4OH (8 mL, 32%). La mezcla marrón se calentó durante 14 horas a 85ºC. La mezcla amarilla resultante se evaporó al vacío. El sólido 15 amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para producir 56 (6 mg, 20% para 2 pasos) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,4, 20 1,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 9,3, 6,6, 1,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 6,8, 1,1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 262 (M+1)+.
25
Ejemplo 56: Compuesto 41
Se añadió gota a gota i-PrMgCl (0,75 mL, 1,5 mmoles, 2,0 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 31 (0,40 g, 1,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato 5 de etilo (3x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:hexano, 33%) para dar 41 (0,28 mg, 61%) como un aceite transparente. 10
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,01 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 7,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H). 15
MS (ESI) m/z 258 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 57: Compuesto 61
Se transfirió una disolución de 41 (0,28 g, 0,91 mmoles) y 20 ácido trifluoroacético (0,15 mL, 2,0 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 mL) a un tubo Young equipado con un séptum de goma, que contenía trietilsilano (1,28 mL, 8 mmoles). Bajo un flujo fuerte de argón, el séptum se cambió por un tapón de rosca de teflón, se selló y el recipiente de reacción se calentó a 100ºC durante 48 25 horas. Después de enfriar, el recipiente se abrió y el contenido se diluyó con CH2Cl2 (20 mL). La disolución se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo repetidamente con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato 30 de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación del material crudo se logró mediante cromatografía rápida (acetato de
etilo:hexano, 5%) para dar 61 como un aceite amarillo (176 mg, 75%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,44 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,1, 1,5 5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 258, (M+1)+.
Ejemplo de referencia 58: Compuesto 66
10
Se trató una disolución de 61 (146 mg, 0,56 mmoles) en 1,4-dioxano (15 mL) con NH4OH acuoso (30 mL, 32%) en un tubo sellado a 90ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (acetato de etilo:hexano, 33%) para dar 66 (50 mg, 39%) como un sólido amarillo. 15
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (sept, J = 7,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 227, (M+1)+. 20
Ejemplo de referencia 59: Compuesto 25
Se añadió una disolución de NH4OH (3 mL, 32%) a una disolución de 9 (12 mg, 0,035 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL). La 25 mezcla marrón se calentó durante 14 horas a 85ºC en un tubo sellado. La mezcla amarilla resultante se evaporó al vacío, se
añadió CH2Cl2 (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 2% al 3%) para dar 25 (8 mg, 73%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, 5 J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 309 (M+1)+.
10
Ejemplo de referencia 60: Compuesto 68
Se trató el compuesto 25 (0,6 g, 1,95 mmoles) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (45 mL, 5,0 N) y se agitó durante 20 horas a 23ºC. La suspensión marrón se evaporó, se lavó 15 con éter dietílico (30 mL), dioxano (30 mL) y se filtró para dar 68 (0,65 g) como un sólido naranja.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,89 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 20 1H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 61: Compuestos 69 y 26
Se añadió cloruro de acetilo (1,5 mL, 0,019 mmoles) a una disolución de 25 (6 mg, 0,019 mmoles) y Et3N (3 mL, 0,029 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL). La disolución amarilla se agitó durante la noche a 23ºC y se evaporó a presión reducida. El residuo amarillo se disolvió en CH2Cl2 (5 mL) y se lavó con una 5 disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 0,5% al 1%) para dar 69 (2 mg, 39% BRMS) y 26 (2,5 mg, 47% BRMS) como aceites 10 amarillos.
69:
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,77 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 15 7,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
26:
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 20 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,42 (s, 6H).
MS (ESI) m/z 415 (M+23)+.
Ejemplo de referencia 62: Compuesto 28
25
Se sometió a reflujo una mezcla de bencilamina (0,5 mL, 4,5 mmoles) y 27 (160 mg, 0,45 mmoles) en tetrahidrofurano (2,5 mL) durante 14 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, de 99:1 a 97:3) para producir 28 (90 mg, 44%) como un aceite amarillo. 30
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,44 (s a, 1H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48-7,28 (m, 12H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,81 (s a, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
5
Ejemplo 63: Compuestos 72 y 73
Una disolución de mCPBA (70 mg, 0,30 mmoles, 70%) en CH2Cl2 (3 mL), previamente secada sobre sulfato de sodio, se añadió gota a gota a una disolución de 25 (39 mg, 0,13 mmoles) en CH2Cl2 (7 10 mL). La disolución amarilla se agitó durante 2 horas a 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 (5 mL) y la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas 15 se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 2% al 5%) para producir 72 (15 mg, 35%) como un aceite amarillo y 73 (25 mg, 58%) como un sólido amarillo. 20
72:
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,86 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H). 25
MS (ESI) m/z: 325 (M+1)+.
73:
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 64: Compuesto 70
5
Se trató una suspensión de 25 (29 mg, 0,09 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0,5 mL) con Pd/C (3 mg, 10%), TFA (14 μL, 0,18 mmoles) y Et3SiH (110 μL, 0,7 mmoles) en un tubo sellado a 100ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se disolvió con CH2Cl2:MeOH (20:1) y se lavó con una disolución acuosa saturada 10 de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, de 50:1 a 95:5) para recuperar 25 (6,5 mg) y dar 70 como un sólido amarillo (7,5 mg, 39% BRSM).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 9,02 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 15 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 263 (M+1)+.
20
Ejemplo de referencia 65: Compuesto 71
Se trató el compuesto 70 (6,5 mg, 0,025 mmoles) con HCl en 1,4-dioxano (1,0 mL, 3,8 M) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó con éter dietílico, se disolvió en 25
MeOH y se evaporó para dar 71 como un sólido naranja (7,0 mg, 94%).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5 8,3, 5,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 263 (M)+.
Ejemplo de referencia 66: Compuesto 74
10
Se añadió gota a gota malonato de dimetilo (0,013 mL, 0,11 mmoles) a una suspensión de NaH (4,4 mg, 0,1 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (2,5 mL) a 23ºC. Después de 10 minutos, se añadió 73 (4 mg, 0,011 mmoles) de una vez y la suspensión amarilla se agitó a 23ºC durante la noche. La reacción se siguió 15 mediante CCF y sólo se observó el material de partida. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se 20 evaporaron. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para dar 74 (1,5 mg, 36%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,9 Hz, 25 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 (s, 6H).
MS (ESI) m/z: 415 (M+23)+, 393 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 67: Compuesto 75 30
Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de metilmagnesio (0,037 mL, 3 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 73 (25 mg, 0,073 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC. La mezcla marrón se agitó a 0ºC durante 2 horas y 1 hora a 5 23ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para 10 producir 75 (14 mg, 69%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H). 15
MS (ESI) m/z 277 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 68: Compuesto 76
Se añadió una disolución de 72 (5,8 mg, 0,017 mmoles) en 20 MeOH (2 mL) a una disolución de de NaMeO en MeOH (2 mL) a 0ºC. La disolución amarilla se agitó a 23ºC durante 4 horas, se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para producir 76 (2,6 mg, 53%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,78 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, 5 J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 293 (M+1)+.
10
Ejemplo de referencia 69: Compuesto 81
Se suspendió el compuesto 76 (30 mg) en una disolución 5,3 N de HCl en 1,4-dioxano (7 mL). La mezcla marrón pálida se agitó a 23ºC durante 2 horas y se evaporó al vacío. Se añadió CH2Cl2 (5 15 mL), se agitó durante 1 minuto y se evaporó de nuevo. Se añadió 1,4-dioxano (5 mL) y el sólido marrón pálido se filtró y se lavó con más 1,4-dioxano (3 mL) para producir 81 (30 mg).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,92 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,78-8,70 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,82 20 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 70: Compuesto 77
Se añadió una disolución de 72 (150 mg, 0,46 mmoles) en 25 EtOH (2 mL) a una disolución de de EtONa en EtOH (3 mL), recién
preparada mediante adición de un exceso de Na en EtOH, a 0ºC. La disolución amarilla se agitó a 23ºC durante 5 horas, se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a 5 presión reducida. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, del 1% al 3%) para producir 77 (96 mg, 68%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 10 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 329 (M+23)+, 307 (M+1)+.
15
Ejemplo de referencia 71: Compuesto 82
Se trató el compuesto 77 (35 mg, 0,11 mmoles) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (4 mL, 5,3 M) y se agitó durante 3 horas a 23ºC. La suspensión se evaporó, se lavó con éter 20 dietílico y se filtró para producir 82 (32 mg) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,91 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,77-8,63 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,69 25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 72: Compuesto 78
Se añadió PhOH (116 mg, 1,2 mmoles) a una suspensión de NaH (50 mg, 1,2 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (3 mL) a 0ºC. Se añadió una suspensión de 72 (50 mg, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC y la disolución amarilla se agitó a 5 23ºC durante 24 horas, se extinguió con una disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se extrajo con cloroformo (3x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida (CH2Cl2:MeOH, 10 del 0,5% al 1,5%) para producir 78 (20 mg, 53% BRSM) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H). 15
MS (ESI) m/z: 355 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 73: Compuesto 79
Se añadió alcohol p-metoxibencílico (0,085 mL, 0,67 mmoles) 20 a una suspensión de NaH (27 mg, 0,67 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (1 mL) a 0ºC. Se añadió una suspensión de 72 (23 mg, 0,06 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) a 0ºC y la disolución amarilla se agitó a 23ºC durante 5 horas, se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se 25 extrajo con cloroformo (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía rápida usando CH2Cl2:MeOH (2%) como eluyente. El residuo amarillo se lavó con éter dietílico para producir 79 (12 mg, 46%) como un sólido amarillo. 5
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,45 (m, 5H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,42 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 399 (M+1)+. 10
Ejemplo de referencia 74: Compuesto 80
Se disolvió el compuesto 79 (10 mg, 0,025 mmoles) en ácido tríflico puro (0,5 mL) y se agitó a 23ºC durante 3 horas. El 15 matraz se enfrió a 0ºC y se añadió MeOH (1 mL) gota a gota. La adición de NH4OH acuoso (1 mL, 32%) produjo un precipitado amarillo brillante que se filtró y lavó con éter para producir 80 (6 mg, 78%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 8,45 (dd, 20 J = 4,6, 1,5 Hz), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 156,3, 153,1, 149,8, 145,7, 145,1,
143,1, 140,3, 140,1, 129,1, 121,6, 121,0, 101,3, 101,2, 99,0. 25
MS (ESI) m/z 279 (M+1)+.
Ejemplo 75: Compuesto 84
Se agitó una disolución de 52 (250 mg, 0,56 mmoles) en POCl3 (2 mL) a 100ºC en un tubo sellado durante 48 horas. La mezcla de reacción se echó en hielo y se trató con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 7 y se extrajo con 5 cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (hexano:acetato de etilo, 4:1) para dar 84 como un sólido amarillo (154 mg, 74%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 10 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 172,2, 160,1, 156,2, 155,0, 141,5, 139,7, 137,7, 135,1, 122,1, 119,0, 107,4, 102,8, 15,2, 14,4. Dos señales cuaternarias se solapan. 15
MS (ESI) m/z 374 (M+1)+.
Ejemplo 76: Compuesto 85
20
Se agitó una disolución de 84 (20 mg, 0,053 mmoles) en p-metoxibencilamina (0,2 mL) a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se cromatografió (hexano:acetato de etilo, de 4:1 a 1:1) para dar 85 como un sólido amarillo (29 mg, 97%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 11,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 9,28 (t, J = 25 5,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 4H), 6,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 564 (M+1)+. 5
Ejemplo 77: Compuesto 86
Se trató una disolución de 85 (40 mg, 0,071 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (20 mg, 0,09 10 mmoles, 1,25 equivalentes, 77%) en CH2Cl2 (1 mL), se calentó a 0ºC durante 30 minutos y se extinguió con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (x4). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 15 El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 100:3) para dar 86 como un sólido amarillo (26 mg, 63%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 11,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 20 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,70-4,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 602 (M+23)+, 580 (M+1)+. 25
Ejemplo 78: Compuesto 89
Se trató una disolución de 84 (14 mg, 0,037 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (3 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (18 mg, 0,08 mmoles, 2,2 equivalentes, 77%) en CH2Cl2 (2 mL). La disolución amarilla se calentó a 0ºC durante 30 minutos y se 5 trató con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el bis-sulfóxido crudo que se trató con 4-metoxibencilamina (0,1 mL, 0,76 mmoles) a 100ºC durante 15 horas. 10 La mezcla de reacción se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 98:2) para dar 89 como un aceite amarillo (11 mg, 46%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 10,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 9,38 (s a, 1H), 8,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 15 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97-6,80 (m, 8H), 6,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Una señal NH no se observó.
MS (ESI) m/z: 653 (M+1)+. 20
Ejemplo 79: Compuesto 90
Se trató el compuesto 89 (10 mg, 0,015 mmoles) con ácido tríflico (0,2 mL) a 23ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción 25 se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (1 mL,
32%). La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en MeOH:H2O 1:4 y se aplicó a una columna de sílice de fase reversa preacondicionada con MeOH:H2O 1:1. La columna se lavó con MeOH:H2O 1:4 para eliminar las sales y se eluyó 90 con MeOH:H2O 4:1 (1,5 mg, 34%). 5
El compuesto 90 es insoluble en MeOH y se formó su sal trifluoroacética para la determinación por RMN.
1H RMN (CD3OD más una gota de TFA, 300 MHz) δ 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H). 10
MS (ESI) m/z 293 (M+1)+.
Ejemplo 80: Compuesto 91
Se trató el compuesto 90 (19 mg, 0,065 mmoles) con HCl 15 anhidro en 1,4-dioxano (3 mL, 3,8 M) a 23ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó con éter etílico para dar 91 como un sólido naranja (20 mg).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H). 20
MS (ESI) m/z: 293 (M)+.
Ejemplo 81: Compuesto 92
Se agitó una disolución de 85 (29 mg, 0,051 mmoles) en 25 ácido tríflico (0,2 mL) a 23ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (32%) (1 mL), se filtró, y se lavó con H2O, MeOH y éter dietílico para dar 92 como un sólido amarillo (10 mg, 61%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18-7,17 (m, 2H), 6,72 (d, 5 J = 5,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 324 (M+1)+.
Ejemplo 82: Compuesto 93
10
Se trató el compuesto 92 con HCl anhidro en 1,4-dioxano (1 mL, 3,8 M) durante 15 minutos a 23ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó con éter dietílico para dar 93 como un sólido naranja (10 mg).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,66 (d, J = 5,1 H, 1H), 8,09 (d, J = 5,9 15 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 324 (M)+.
Ejemplo 83: Compuesto 87 20
Se trató una disolución de 86 con una disolución de MeONa en MeOH, preparada a partir de Na (30 mg, 1,3 mmoles) en MeOH (4 mL) a 23ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una disolución acuosa saturada 25
de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 100:3) para dar 87 como un sólido amarillo (24 mg, 97%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 11,06 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,44 (t, J = 5 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 10 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H)..
MS (ESI) m/z 548 (M+1)+.
Ejemplo 84: Compuesto 88
15
Se trató el compuesto 87 (23 mg, 0,04 mmoles) con TfOH (0,2 mL) a 23ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (2 mL, 32%). El sólido amarillo formado se filtró a través de un filtro de teflón y se lavó con H2O (5 mL), EtOH (5 mL) y éter dietílico (5 mL) 20 para dar 88 (15 mg) como un sólido naranja. Este compuesto es insoluble en cloroformo y se caracterizó como su sal trifluoroacética.
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1 más 2 gotas de TFA deuterado, 300 MHz) δ 8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 25 5,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 85: Compuesto 94 30
Se trató una disolución de 52 (100 mg, 0,22 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) con NH4OH acuoso al 32% (20 mL) en un tubo sellado a 90ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 97:3) para dar 94 como un sólido 5 amarillo (83 mg, 89%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 6H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). 10
MS (ESI) m/z 415 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 86: Compuesto 95
Se trató el compuesto 94 (62 mg, 0,15 mmoles) con TfOH (0,3 15 mL) a 23ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (2 mL, 32%), se filtró y se lavó con H2O (5 mL), MeOH (5 mL) y éter dietílico (4 mL). El sólido obtenido se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 95 como un sólido amarillo (45 mg, 92%). 20
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 325 (M+1)+. 25
Ejemplo de referencia 87: Compuesto 97
Se trató el compuesto 95 (45 mg, 0,14 mmoles) con una disolución de HCl en 1,4-dioxano (3 mL, 3,8 M) durante 15 minutos 5 a 23ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó con éter dietílico (2x) para dar 97 como un sólido amarillo (36 mg, 71%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,9 Hz, 10 1H), 2,72 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 325 (M)+.
Ejemplo de referencia 88: Compuesto 98
15
Se trató una mezcla de 94 (65 mg, 0,157 mmoles), Pd/C (6 mg, 10%) y TFA (28 μL, 0,36 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 mL) en un tubo Young en Ar con Et3SiH (220 μL, 1,4 mmoles) a 100ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo 20 con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 98:2) para dar 98 como un sólido amarillo pálido (13 mg, 23%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54 (d, J = 6,6 Hz, 25 1H), 7,38 (s, 5H), 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 369 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 89: Compuesto 100
Se trató el compuesto 98 (11 mg, 0,030 mmoles) con TfOH 5 (0,3 mL) a 23ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (2 mL) y NH4OH acuoso al 32% (2 mL). Se formó un sólido naranja, se separó por filtración, se lavó con H2O, EtOH y éter dietílico, y se trató con TFA para dar 100 (9,0 mg, 76%). 10
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 8,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 279 (M)+.
15
Ejemplo de referencia 90: Compuesto 101
Se trató el compuesto 100 (35 mg, 0,13 mmoles) con HCl en 1,4-dioxano (4 mL, 3,8 M) a 0ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en MeOH y se evaporó para dar 20 101 como un sólido amarillo (36 mg, 88%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,35 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 279 (M)+. 25
Ejemplo de referencia 91: Compuesto 99
Se trató una disolución de 94 (83 mg, 0,20 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) a 0ºC con una disolución de mCPBA (112 mg, 0,5 mmoles, 2,5 equivalentes, 77%) y se calentó a 23ºC durante 3 horas. La 5 mezcla de reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 99 como un sólido 10 amarillo (25 mg, 28%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 5H), 6,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). 15
MS (ESI) m/z 447 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 92: Compuesto 102
Se trató una suspensión de 99 (10 mg, 0,022 mmoles) a 0ºC 20 con una disolución de MeONa en MeOH, previamente preparada con Na (15 mg, 0,66 mmoles) en 1 mL de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 5 horas. Después se repartió entre CH2Cl2 y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 102 como un sólido amarillo (5,6 mg, 64%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 6 H), 6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 5 2H), 4,06 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 399 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 93: Compuesto 103
10
Se trató una suspensión de 99 (10 mg, 0,022 mmoles) a 0ºC con una disolución de EtONa en EtOH, previamente preparada con Na (15 mg, 0,66 mmoles) en EtOH (1 mL), durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre 15 sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 103 como un sólido amarillo (8 mg, 88%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,6 20 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 6H), 6,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 413 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 94: Compuesto 104 25
Se trató una suspensión de NaH (18 mg, 0,44 mmoles, 60%) en tetrahidrofurano (2 mL) con alcohol bencílico (45 μL, 0,44 mmoles). Se añadió gota a gota una disolución de 99 (10 mg, 0,022 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) y se agitó a 23ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre 5 cloroformo y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (de CH2Cl2 a CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 104 como un sólido amarillo (9,0 mg, 86%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93 10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36-7,19 (m, 12H), 6,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,20 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 475 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 95: Compuesto 105 15
Se agitó una disolución de 102 (4,0 mg, 0,01 mmoles) en ácido tríflico (0,2 mL) a 23ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (32%) (1 mL). La mezcla de reacción se filtró, se 20 lavó con H2O, MeOH y éter dietílico y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 105 como un sólido amarillo (1,8 mg, 58%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 95:5, 300 MHz) δ 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J 25 = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 309 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 96: Compuesto 106 30
Se agitó una disolución de 104 (7 mg, 0,017 mmoles) en ácido tríflico (0,2 mL) a 23ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató a 0ºC con MeOH (1 mL) y NH4OH acuoso (32%) (1 mL), se filtró, y se lavó con H2O, EtOH y éter dietílico para dar 5 106 como un sólido naranja (6,6 mg, 95%).
1H RMN (CD3OD:CF3CO2D 95:5, 300 MHz) δ 8,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 10
MS (ESI) m/z 295 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 97: Compuesto 96
Se trató una disolución de 52 (24 mg, 0,05 mmoles) en CH2Cl2 15 (3 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (30 mg, 0,14 mmoles, 77%) en CH2Cl2. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre 20 sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo se disolvió en 1,4-dioxano (6 mL), se trató con NH4OH acuoso (32%) (10 mL) en un tubo sellado y se agitó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, de 98:2 a 95:5) para dar 96 como un sólido amarillo (6 mg, 29%). 25
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 7H), 6,90 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H).
MS (APCI) m/z: 384 (M+1)+.
Rf: 0,64 (CH2Cl2:MeOH, 6:1). 5
Ejemplo 98: Compuesto 107
Se agitó una disolución de 84 (50 mg, 0,135 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano:H2O (50:50, 8 mL) en un tubo sellado a 10 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 98:2) para dar 107 como un sólido amarillo (40 mg, 86%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,26 15 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) δ 172,0, 160,3, 156,1, 149,5, 144,0, 143,1,
139,9, 139,0, 135,0, 122,0, 119,9, 118,6, 101,4, 101,1, 14,3.
MS (ESI) m/z 343 (M+1)+.
20
Ejemplo 99: Compuesto 108
Se trató el compuesto 107 (25 mg, 0,073 mmoles) con HCl anhidro (0,5 mL, 3,8 N en 1,4-dioxano) durante 10 minutos a 23ºC. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en MeOH y se 25 evaporó para dar 108 como un sólido amarillo (28 mg, 100%).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 343 (M)+.
5
Ejemplo de referencia 100: Compuesto 109
Se trató el compuesto 107 (10 mg, 0,029 mmoles) con MeONa en MeOH, recién preparado a partir de Na (30 mg, 1,3 mmoles) y MeOH (4 mL), a 80ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se 10 evaporó y se repartió entre CH2Cl2 y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 109 (15 mg, 53%) como un sólido amarillo. 15
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 323 (M+1)+. 20
Ejemplo 101: Compuestos 110 y 111
Se trató una disolución de 107 (50 mg, 0,146 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (82 mg, 77%, 25
0,37 mmoles) en CH2Cl2 (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 2 horas, se trató con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y se repartió entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se 5 cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 110 (23 mg, 44%) y 111 (29 mg, 53%) como sólidos amarillos.
110:
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,50 10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 381 (M+23)+, 359 (M+1)+.
111:
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,53 15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 397 (M+23)+, 375 (M+1)+.
Ejemplo 102: Compuesto 112
20
Se trató el compuesto 111 (29 mg, 0,077 mmoles) con MeONa metanólico en MeOH, recién preparado a partir de Na (30 mg, 1,3 mmoles) y MeOH (4 mL), durante 6 horas a 23ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre CH2Cl2 y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó 25 sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 112 (17 mg, 68%) como un sólido amarillo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29 30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 327 (M+1)+.
Ejemplo 103: Compuesto 113
Se trató una disolución de 84 (50 mg, 0,14 mmoles) en CH2Cl2 5 (10 mL) a -30ºC con una disolución de mCPBA (76 mg, 0,34 mmoles, 77%) en CH2Cl2 (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa saturada de Na2S2O3 y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre 10 sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El crudo de la reacción se disolvió en 1,4-dioxano (4 mL) y se trató con NH4OH acuoso (32%) (4 mL). La mezcla de reacción se echó en un tubo sellado y se agitó a 85ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 113 como 15 un sólido amarillo (17 mg, 40%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 8,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
13C RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 75 MHz) δ 162,5, 161,6, 156,9, 149,6, 143,9, 141,8, 140,1, 138,1, 135,0, 121,9, 119,8, 114,0, 101,7, 100,7. 20 MS (ESI) m/z 312 (M+1)+.
Ejemplo 104: Compuesto 83
Se trató el compuesto 113 (12 mg, 0,038 mmoles) con HCl 25 anhidro en 1,4-dioxano (0,5 mL, 3,8 N) durante 10 minutos a 23ºC.
La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en MeOH (1 mL) y se evaporó para dar 83 como un sólido amarillo (13,9 mg, 95%).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H). 5
MS (ESI) m/z 312 (M)+.
Ejemplo 105: Compuesto 115
Se calentó una mezcla de 113 (5,0 mg, 0,016 mmoles), 18-10 corona-6 (10 mg, 0,038 mmoles) y KF anhidro (60 mg, 1,2 mmoles) en DMSO (0,5 mL) en un tubo sellado durante 16 horas a 140ºC. La mezcla de reacción se evaporó y se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 115 como un sólido amarillo (3,5 mg, 74%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 8,26 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 1H), 15 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 296 (M+1)+.
20
Ejemplo de referencia 106: Compuesto 114
Se trató el compuesto 113 (10 mg, 0,032 mmoles) a 90ºC durante 40 horas con una disolución de MeONa en MeOH:tetrahidrofurano 2:1 (6 mL), preparado mediante adición de 25
Na (30 mg, 1,3 mmoles) a MeOH. La mezcla de reacción se evaporó y se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar 114 como un sólido 5 amarillo (4,0 mg, 41%).
1H RMN (CDCl3:CD3OD 9:1, 300 MHz) δ 8,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+. 10
Ejemplo de referencia 107: Compuesto 116
Se trató el compuesto 114 (1-7 mg, 0,006 mmoles) a 23ºC con HCl en 1,4-dioxano (0,5 mL, 5 N) durante 20 minutos. La mezcla de 15 reacción se evaporó, se suspendió en éter dietílico y se evaporó para dar 116 como un sólido amarillo (1,2 mg, 57%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H). 20
BIOENSAYOS PARA CRIBADO ANTITUMORAL
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de células tumorales “in vitro” por medio de una continua exposición de las células a la muestra que 25 se va a ensayar.
LÍNEAS CELULARES
Nombre
ATCC Nº Tejido de especie Características
P-338
CCL-46 fluido de ascitis de ratón neoplasia linfoide
K-562
CCL-243 leucemia humana eritroleucemia (efusión pleural)
A-549
CCL-185 pulmón humano carcinoma de pulmón “NSCL”
SK-MEL-28
HTB-72 melanoma humano melanoma maligno
HT-29
HTB-38 colon humano adenocarcinoma de colon
LoVo
CCL-229 colon humano adenocarcinoma de colon
LoVo-Dox
colon humano adenocarcinoma de colon (MDR)
SW620
CCL-228 colon humano adenocarcinoma de colon (metástasis a ganglios linfáticos)
DU-145
HTB-81 próstata humana carcinoma de próstata, sin receptores de andrógenos
LNCaP
CRL-1740 próstata humana adenocarcinoma de próstata, con receptores de andrógenos
SK-BR-3
HTB-30 mama humana adenocarcinoma de mama, Her2/neu+ (efusión pleural)
MCF-7
HTB-22 mama humana adenocarcinoma de mama, (efusión pleural)
MDA-MB-231
HTB-26 mama humana adenocarcinoma de mama, Her2/neu+ (efusión pleural)
IGROV-1
ovario humano adenocarcinoma de ovario
IGROV-ET
ovario humano adenocarcinoma de ovario caracterizado como células resistentes a ET-743
SK-OV-3
HTB-77 ovario humano adenocarcinoma de ovario (ascitis malignos)
OVCAR-3
HTB-161 ovario humano adenocarcinoma de ovario
HeLa
CCL-2 cuello uterino humano carcinoma epitelioide de cuello uterino
HeLa-APL
CCL-3 cuello uterino humano carcinoma epitelioide de cuello uterino, caracterizado como células resistentes a aplidina
A-498
HTB-44 riñón humano carcinoma de riñón
PANC-1
CRL-1469 páncreas humano carcinoma epitelioide del páncreas
HMEC-1
endotelio humano
1º.- Inhibición del crecimiento celular contando células
Esta forma de ensayo utiliza multiplacas de 24 pocillos de 16 mm de diámetro (Bergeron, 1984; Schroeder, 1981). Las líneas celulares tumorales empleadas son: P-388 (ATCC CCL 46), cultivo en suspensión de un neoplasma linfoide de un ratón DBA/2; A-549 5 (ATCC CCL 185), cultivo en monocapa de un carcinoma de pulmón humano; HT-29 (ATCC HTB-38), cultivo en monocapa de un carcinoma de colon humano; MEL-28 (ATCC HTB-72), cultivo en monocapa de un melanoma humano y DU-145 (ATCC HTB-81), cultivo en monocapa de un carcinoma de próstata humano. 10
Las células se mantuvieron, en fase logarítmica de crecimiento en Medio Mínimo Esencial de Eagle, con sales de equilibrio de Earle, con aminoácidos no esenciales, con L-glutamina 2,0 mM, sin bicarbonato de sodio (EMEM/neaa), suplementado con Suero Fetal de Ternera (SFT) al 10%, bicarbonato de sodio 10-2 M y 15 penicilina G 0,1 U/l + sulfato de estreptomicina 0,1 g/l. Para los experimentos, las células se recogen de cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspenden en medio fresco antes de sembrar.
Las células P-388 se sembraron en pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM 20 con SFT al 5% que contenía diferentes concentraciones de la muestra a ensayar. Se sembraron una serie separada de cultivos sin fármacos como control de crecimiento, para asegurar que las células se mantenían en la fase exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se llevan a cabo por duplicado. Después de tres 25 días de incubación a 37ºC, CO2 al 5% en una atmósfera con humedad al 98%, se determinó una IC50 aproximadamente comparando el crecimiento en los pocillos con fármaco respecto al crecimiento en los pocillos control.
Las células A-549, HT-29, MEL-28 y DU-145 se sembraron en 30 pocillos de 16 mm de diámetro a 1 x 104 células por pocillo en alícuotas de 1 ml de EMEM con SFT al 5% que contenía diferentes concentraciones de la muestra a ensayar. Se sembraron una serie separada de cultivos sin fármaco como control de crecimiento, para asegurar que las células se mantenían en la fase exponencial del 35 crecimiento. Todas las determinaciones se llevan a cabo por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, CO2 al 5% en
una atmósfera con humedad al 98% las células se tiñeron con violeta cristal al 0,1%. Se determinó una IC50 aproximadamente comparando el crecimiento en los pocillos con fármaco respecto al crecimiento en los pocillos control.
Para cuantificar la actividad, después del tiempo de 5 incubación, las células se tripsinizan y se cuentan en un contador Coulter ZM. Todos los recuentos (células netas por pocillo), representan la media de pocillos por duplicado. % de G, tanto por ciento de crecimiento relativo a los cultivos sin fármaco. Los resultados de estos ensayos se usan para generar curvas de dosis-10 respuesta a partir de las cuales se determinan valores más precisos de IC50 (concentración de muestra que produce un 50% de inhibición del crecimiento celular).
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un cierto fármaco como un tratamiento potencial contra el cáncer. Para 15 esta técnica, se seleccionan compuestos que muestran valores de IC50 menores de 1 μg/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de IC50 permiten predecir que un fármaco no sólo podría ser citostático, sino que también podría tener un potencial en términos de reducción del tumor. 20
2º.-Inhibición del crecimiento celular mediante ensayo colorimétrico
Se ha adaptado un ensayo de tipo colorimétrico, usando sulforodamina B (SRB) para una medida cuantitativa del crecimiento 25 celular y viabilidad (según la técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112).
Esta forma de ensayo utiliza microplacas de cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; 30 Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares se obtienen de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) derivadas de diferentes tipos de cánceres humanos.
Las células se mantienen en RPMI 1640 con SBF al 10%, suplementado con penicilina 0,1 g/l y sulfato de estreptomicina 35 0,1 g/l y después se incuban a 37ºC, CO2 al 5% y humedad del 98%. Para los experimentos, las células se recogieron de
cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio fresco antes de sembrar.
Las células se siembran en placas de microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 103 células por pocillo en alícuotas de 195 μl de medio, y se deja que se adhieran a la superficie de la placa 5 haciéndolas crecer en medio sin fármaco durante 18 horas. Después, se añaden muestras en alícuotas de 5 μl que varían de 10 a 10-8 μg/ml, disueltas en DMSO/EtOH/PBS (0,5:0,5:99). Tras 48 horas de exposición, se mide el efecto antitumoral mediante la metodología SRB: las células se fijan añadiendo 50 μl de ácido 10 tricloroacético (TCA) frío al 50% (peso/volumen) y se incuban durante 60 minutos a 4ºC. Las placas se lavan con agua desionizada y se secan. Se añaden cien μl de solución SRB (al 0,4% peso/volumen en ácido acético al 1%) a cada pocillo de microtitulación y se incuba durante 10 minutos a temperatura 15 ambiente. Se elimina la SRB no unida lavando con ácido acético al 1%. Las placas se secan al aire y el colorante unido se solubiliza con tampón Tris. Se leen las densidades ópticas en un lector de placas espectrofotométrico automatizado a una única longitud de onda de 490 nm. 20
Se calculan los valores para la media +/- DE de datos a partir de pocillos por triplicado. Se pueden calcular algunos parámetros para respuesta celular: GI = inhibición de crecimiento, TGI = inhibición total de crecimiento (efecto citostático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico). 25
Los resultados obtenidos pueden predecir la utilidad de un cierto fármaco como un potencial tratamiento contra el cáncer. Para esta técnica, se seleccionan los compuestos que muestran valores de GI50 menores de 10 μg/ml para continuar con estudios adicionales. Los datos de GI50 permiten predecir que una droga 30 no sólo podría ser citostática, sino que también tendría potencial en términos de reducción del tumor.
44 81 51 82
DU-145
GI50 4,75E-07 9,28E-07 6,54E-08 7,15E-07
TGI 1,51E-06 2,40E-06 1,48E-07 1,51E-06
LC50 2,75E-05 3,04E-07 2,70E-06 2,92E-06
LN-caP
GI50 3,51E-07 1,58E-07 7,37E-08 8,87E-07
TGI 7,85E-07 2,61E-07 1,27E-07 1,57E-06
LC50 1,76E-06 2,77E-06 2,86E-07 2,28E-07
SKOV-3
GI50 2,75E-05 7,97E-07 1,46E-07 9,92E-07
TGI 2,75E-05 8,52E-06 2,15E-06 2,91E-06
LC50 2,75E-05 3,45E-05 2,86E-05 2,92E-05
IGROV
GI50 1,08E-06 2,10E-07 8,51E-08 9,71E-07
TGI 6,34E-06 2,70E-06 3,28E-07 1,76E-06
LC50 2,46E-05 2,05E-05 2,12E-06 2,92E-05
IGROV-ET
GI50 5,68E-07 8,55E-08 7,48E-08 8,90E-08
TGI 1,87E-06 2,28E-07 2,25E-07 2,32E-07
LC50 1,72E-05 3,04E-05 1,86E-05 2,92E-05
SK-BR-3
GI50 6,12E-07 8,55E-07 5,91E-08 5,60E-07
TGI 1,61E-06 2,26E-06 1,42E-07 1,12E-06
LC50 6,31E-06 9,49E-06 5,54E-07 2,26E-06
MEL-28
GI50 6,01E-07 3,13E-07 9,25E-08 3,65E-07
TGI 2,11E-06 7,36E-07 2,69E-07 7,93E-07
LC50 8,95E-06 1,74E-06 1,37E-06 1,73E-06
H-MEC-1
GI50 1,58E-07 1,71E-07 1,64E-08 3,41E-07
TGI 3,07E-07 2,62E-07 1,54E-08 7,29E-07
LC50 1,31E-06 8,58E-07 1,43E-07 1,55E-06
A-549
GI50 9,17E-06 3,04E-05 9,99E-08 2,92E-05
TGI 2,75E-05 3,04E-05 3,68E-07 2,92E-05
LC50 2,75E-05 3,04E-05 4,57E-06 2,92E-05
K-562
GI50 4,17E-06 7,91E-08 3,11E-06 5,31E-07
TGI 2,75E-05 3,29E-07 4,03E-07 7,32E-07
LC50 2,75E-05 5,23E-07 5,17E-06 1,01E-06
PANC-1
GI50 1,71E-06 1,00E-06 1,61E-07 1,03E-06
TGI 9,94E-06 2,86E-06 2,73E-06 6,77E-06
LC50 2,75E-05 3,04E-05 2,86E-05 2,92E-05
HT-29
GI50 1,09E-06 1,30E-06 1,01E-07 7,12E-07
TGI 1,09E-05 3,04E-05 2,86E-07 2,92E-06
LC50 2,75E-05 3,04E-05 2,86E-05 2,92E-05
LOVO
GI50 4,56E-07 2,24E-07 7,74E-08 6,65E-07
TGI 1,13E-06 1,77E-06 1,84E-07 2,15E-06
LC50 2,75E-06 3,04E-05 1,60E-05 2,92E-05
LOVO-DOX
GI50 7,77E-07 7,06E-07 7,80E-08 7,00E-07
TGI 3,27E-06 3,04E-06 2,86E-07 2,72E-06
LC50 2,35E-05 3,04E-05 1,79E-05 1,21E-05
HELA
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
HELA-APL
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
64 80 71 113
DU-145
GI50 3,10E-05 1,81E-06 7,50E-07 1,51E-06
TGI 3,28E-05 8,70E-06 2,31E-06 6,26E-06
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
LN-caP
GI50 2,84E-06 9,70E-07 5,02E-08 1,57E-06
TGI 7,89E-06 1,65E-06 2,15E-07 2,39E-06
LC50 1,99E-05 2,79E-06 1,82E-06 1,56E-05
SKOV-3
GI50 2,23E-05 1,25E-05 1,06E-06 1,37E-06
TGI 3,28E-05 3,45E-05 3,00E-06 5,39E-06
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
IGROV
GI50 1,44E-05 1,55E-06 7,97E-07 2,94E-06
TGI 3,28E-05 3,26E-06 1,65E-06 8,53E-06
LC50 3,28E-05 2,48E-05 4,15E-06 2,41E-05
IGROV-ET
GI50 1,89E-05 2,48E-05 1,04E-06 1,30E-06
TGI 3,28E-05 9,45E-06 2,75E-06 6,00E-06
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,19E-05 3,21E-05
SK-BR-3
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
MEL-28
GI50 2,17E-05 2,42E-06 5,56E-07 2,12E-06
TGI 3,28E-05 7,08E-06 1,18E-06 6,29E-06
LC50 3,28E-05 1,97E-05 2,50E-06 1,76E-05
H-MEC-1
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
A-549
GI50 3,16E-05 7,73E-06 1,10E-06 4,30E-06
TGI 3,28E-05 1,59E-05 2,70E-06 9,59E-06
LC50 3,28E-05 3,27E-05 1,12E-05 2,14E-05
K-562
GI50 9,24E-06 9,88E-06 1,70E-06 6,16E-06
TGI 2,47E-05 3,59E-05 1,30E-05 2,00E-05
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
PANC-1
GI50 2,09E-06 8,41E-06 1,07E-06 1,11E-06
TGI 3,28E-05 2,42E-05 3,78E-06 2,76E-05
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
HT-29
GI50 3,28E-05 2,45E-06 1,10E-06 4,72E-06
TGI 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-06 3,21E-05
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
LOVO
GI50 2,33E-05 4,06E-06 3,18E-07 1,26E-06
TGI 3,28E-05 1,48E-05 1,84E-06 7,83E-06
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
LOVO-DOX
GI50 2,27E-05 4,20E-06 4,65E-07 2,35E-06
TGI 3,28E-05 2,01E-05 1,79E-06 1,18E-05
LC50 3,28E-05 3,59E-05 3,35E-05 3,21E-05
HELA
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
HELA-APL
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
107 106 98
DU-145
GI50 6,53E-07 1,62E-05 5,94E-06
TGI 1,44E-05 2,45E-05 1,41E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
LN-caP
GI50 3,38E-06 6,42E-06 1,85E-06
TGI 9,25E-06 1,64E-05 6,49E-06
LC50 2,53E-05 2,45E-05 2,39E-05
SKOV-3
GI50 1,95E-07 5,73E-06 1,06E-05
TGI 3,35E-06 1,51E-05 2,19E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
IGROV
GI50 2,95E-06 6,69E-06 8,96E-06
TGI 8,34E-06 1,27E-05 1,55E-05
LC50 2,37E-05 2,41E-05 2,68E-05
IGROV-ET
GI50 1,57E-06 4,97E-06 7,22E-06
TGI 1,44E-05 1,10E-05 1,21E-05
LC50 2,92E-05 2,44E-05 2,01E-05
SK-BR-3
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
MEL-28
GI50 2,48E-08 8,87E-06 7,52E-06
TGI 5,19E-06 2,45E-05 1,26E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,12E-05
H-MEC-1
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
A-549
GI50 4,52E-06 1,82E-05 1,53E-05
TGI 2,70E-05 2,45E-05 2,71E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
K-562
GI50 2,18E-06 1,06E-05 7,82E-06
TGI 9,19E-06 2,45E-05 1,42E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,58E-05
PANC-1
GI50 4,99E-06 6,44E-06 5,62E-06
TGI 2,92E-05 1,71E-05 1,03E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 1,90E-05
HT-29
GI50 1,11E-06 2,45E-05 1,56E-05
TGI 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
LOVO
GI50 1,73E-07 2,45E-05 5,02E-06
TGI 3,79E-06 2,45E-05 1,51E-05
LC50 2,92E-05 2,45E-05 2,71E-05
LOVO-DOX
GI50 1,27E-07 8,18E-06 5,92E-06
TGI 5,98E-07 2,45E-05 1,42E-05
LC50 2,30E-05 2,45E-05 2,71E-05
HELA
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
HELA-APL
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
66 61 100 55 105
DU-145
GI50 1,00E-05 1,49E-05 7,39E-07 1,14E-05 1,42E-05
TGI 2,59E-05 3,89E-05 5,25E-06 3,38E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
LN-caP
GI50 1,25E-05 8,70E-06 1,05E-06 6,84E-06 5,48E-06
TGI 2,55E-05 1,80E-05 3,29E-06 1,55E-05 1,75E-05
LC50 4,42E-05 3,71E-05 1,09E-05 3,42E-05 3,24E-05
SKOV-3
GI50 1,57E-05 1,24E-05 1,74E-06 7,73E-06 8,14E-06
TGI 3,04E-05 2,96E-05 9,84E-06 2,09E-05 2,91E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
IGROV
GI50 9,99E-06 1,57E-05 1,40E-06 7,42E-06 6,25E-06
TGI 1,74E-05 3,49E-05 4,69E-06 1,53E-05 1,31E-05
LC50 3,04E-05 3,89E-05 1,32E-05 3,42E-05 2,75E-05
IGROV-ET
GI50 9,81E-06 7,34E-06 6,83E-07 8,79E-06 8,17E-06
TGI 1,98E-05 2,27E-05 2,33E-06 2,00E-05 2,23E-05
LC50 3,98E-05 3,89E-05 2,29E-05 3,42E-05 3,24E-05
SK-BR-3
GI50 - - 4,64E-07 8,82E-06 2,42E-06
TGI - - 1,52E-06 2,32E-05 1,26E-05
LC50 - - 1,06E-05 3,42E-05 3,24E-05
MEL-28
GI50 8,84E-06 2,02E-05 1,32E-06 1,16E-05 1,38E-05
TGI 1,87E-05 3,89E-05 8,08E-06 3,20E-05 3,24E-05
LC50 3,96E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
H-MEC-1
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
A-549
GI50 1,61E-05 2,46E-05 6,78E-07 7,29E-06 7,49E-06
TGI 4,42E-05 3,89E-05 2,63E-06 1,90E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
K-562
GI50 2,16E-05 9,79E-06 6,78E-06 9,71E-06 1,28E-05
TGI 4,42E-05 2,44E-05 1,49E-05 1,83E-05 2,93E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
PANC-1
GI50 8,00E-06 1,15E-05 4,92E-06 8,79E-06 1,18E-05
TGI 2,16E-05 3,83E-05 2,55E-05 2,91E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
HT-29
GI50 1,79E-05 2,89E-05 1,49E-05 1,32E-05 3,24E-05
TGI 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
LOVO
GI50 1,71E-05 2,30E-05 8,77E-07 9,92E-06 1,43E-05
TGI 4,42E-05 3,89E-05 5,12E-06 3,42E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 3,42E-05 3,24E-05
LOVO-DOX
GI50 2,22E-06 1,37E-05 1,18E-06 3,93E-06 2,19E-05
TGI 4,42E-05 3,89E-05 1,30E-05 1,02E-05 3,24E-05
LC50 4,42E-05 3,89E-05 2,55E-05 2,64E-05 3,24E-05
HELA
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
HELA-APL
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
19b 49 50 110 111
DU-145
GI50 5,79E-06 5,33E-06 1,65E-05 2,03E-06 1,94E-06
TGI 2,39E-05 1,38E-05 3,03E-05 8,97E-06 6,40E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 1,68E-05
LN-caP
GI50 2,36E-06 1,26E-06 8,86E-07 1,45E-06 4,30E-06
TGI 8,59E-06 4,30E-06 1,88E-06 4,71E-06 9,26E-06
LC50 2,76E-05 1,95E-05 3,03E-05 1,67E-05 1,99E-05
SKOV-3
GI50 8,28E-06 5,42E-06 1,58E-05 1,19E-05 2,05E-06
TGI 1,89E-05 1,50E-05 3,03E-05 2,79E-05 6,88E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,18E-05
IGROV
GI50 4,11E-06 4,68E-06 2,03E-05 1,43E-05 3,55E-06
TGI 8,93E-06 1,17E-05 3,03E-05 2,79E-05 9,60E-06
LC50 1,94E-05 2,93E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,59E-05
IGROV-ET
GI50 3,27E-06 4,23E-06 1,29E-05 1,09E-05 3,87E-06
TGI 8,17E-06 1,20E-05 3,03E-05 2,79E-05 1,10E-05
LC50 2,04E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
SK-BR-3
GI50 1,89E-06 7,19E-06 1,16E-05 9,20E-07 4,35E-06
TGI 8,23E-06 1,86E-05 3,03E-05 1,98E-06 9,69E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 1,16E-05 2,13E-05
MEL-28
GI50 4,92E-06 6,35E-06 3,03E-05 5,55E-06 1,25E-06
TGI 1,65E-05 1,43E-05 3,03E-05 2,79E-05 5,15E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 1,57E-05
H-MEC-1
GI50 - 4,56E-07 8,01E-06 1,70E-06 1,08E-09
TGI - 4,50E-06 2,44E-05 1,08E-05 1,53E-08
LC50 - 8,73E-06 3,03E-05 2,79E-05 6,03E-07
A-549
GI50 4,53E-07 2,11E-06 5,25E-06 1,10E-05 4,35E-06
TGI 2,80E-05 9,21E-06 3,03E-05 2,79E-05 1,30E-05
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
K-562
GI50 8,48E-06 1,39E-05 3,03E-05 9,92E-06 7,26E-06
TGI 1,59E-05 2,77E-05 3,03E-05 2,79E-05 1,59E-05
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
PANC-1
GI50 8,87E-06 1,07E-05 3,03E-05 1,45E-05 3,07E-06
TGI 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 8,70E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,46E-05
HT-29
GI50 1,52E-05 1,20E-05 3,03E-05 4,15E-06 5,34E-06
TGI 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 1,66E-05
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
LOVO
GI50 3,25E-06 2,37E-06 1,20E-05 1,38E-06 1,54E-06
TGI 1,97E-05 1,16E-05 3,03E-05 6,21E-06 6,99E-06
LC50 2,80E-05 3,21E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
LOVO-DOX
GI50 7,42E-06 2,11E-06 1,26E-05 2,04E-06 1,51E-06
TGI 2,10E-05 7,86E-06 3,03E-05 1,21E-05 7,07E-06
LC50 2,80E-05 2,76E-05 3,03E-05 2,79E-05 2,67E-05
HELA
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
HELA-APL
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
1 109 112 86 87
DU-145
GI50 8,93E-07 1,63E-06 7,16E-07 1,73E-05 1,83E-05
TGI 2,10E-06 3,10E-05 1,72E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 1,99E-05 3,10E-05 3,06E-06 1,73E-05 1,73E-05
LN-caP
GI50 5,39E-08 1,40E-06 8,72E-07 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,10E-06 4,81E-06 1,51E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 1,41E-06 3,10E-05 2,62E-06 1,73E-05 1,73E-05
SKOV-3
GI50 1,21E-06 - 9,89E-07 1,73E-05 1,73E-05
TGI 3,32E-06 - 2,30E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 - 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
IGROV
GI50 1,14E-06 3,07E-06 1,65E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,90E-06 1,46E-05 7,59E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
IGROV-ET
GI50 1,28E-06 7,17E-06 7,65E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,82E-06 2,21E-05 1,91E-05 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
SK-BR-3
GI50 8,48E-07 1,47E-06 2,01E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,31E-06 5,40E-06 7,13E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 2,77E-05 3,10E-05 2,78E-05 1,73E-05 1,73E-05
MEL-28
GI50 1,20E-06 1,26E-06 3,21E-07 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,13E-06 6,64E-06 5,29E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 2,80E-06 2,24E-05 1,66E-05 1,73E-05 1,73E-05
H-MEC-1
GI50 2,73E-07 2,04E-06 1,27E-06 7,99E-06 7,30E-06
TGI 7,50E-07 2,17E-05 4,71E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 6,07E-06 3,10E-05 1,19E-05 1,73E-05 1,73E-05
A-549
GI50 9,85E-07 5,49E-06 1,38E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,21E-06 2,33E-05 4,35E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-06 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
K-562
GI50 1,55E-06 7,60E-06 1,40E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 3,92E-06 2,41E-05 8,66E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
PANC-1
GI50 1,68E-06 9,40E-06 6,34E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 1,51E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
HT-29
GI50 2,85E-06 1,16E-06 1,16E-06 1,73E-05 1,73E-05
TGI 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
LOVO
GI50 8,01E-07 1,27E-06 7,65E-07 1,73E-05 1,73E-05
TGI 1,69E-06 7,04E-06 1,96E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-05 1,73E-05 1,73E-05
LOVO-DOX
GI50 1,02E-06 2,59E-06 6,00E-07 1,73E-05 1,73E-05
TGI 2,23E-06 1,74E-05 1,48E-06 1,73E-05 1,73E-05
LC50 3,41E-05 3,10E-05 3,06E-06 1,73E-05 1,73E-05
HELA
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
HELA-APL
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
88 114 115 56 42
DU-145
GI50 9,02E-07 7,32E-07 7,59E-07 2,12E-06 1,48E-06
TGI 1,87E-05 1,75E-06 1,79E-06 8,88E-06 6,10E-06
LC50 1,87E-05 6,22E-06 1,07E-05 2,56E-05 2,11E-05
LN-caP
GI50 4,15E-07 6,25E-07 7,21E-07 5,93E-06 4,32E-07
TGI 8,13E-07 1,21E-06 1,30E-06 1,11E-05 1,25E-06
LC50 1,59E-06 2,35E-06 2,34E-06 2,06E-05 5,97E-06
SKOV-3
GI50 - - - 7,12E-06 1,08E-06
TGI - - - 1,59E-05 5,32E-06
LC50 - - - 3,55E-05 2,15E-05
IGROV
GI50 3,23E-06 8,43E-07 1,23E-06 8,69E-06 1,56E-06
TGI 9,58E-06 1,81E-06 5,22E-06 1,91E-05 5,15E-06
LC50 1,87E-05 1,58E-05 3,39E-05 3,83E-05 1,30E-05
IGROV-ET
GI50 1,40E-06 1,51E-06 1,47E-06 1,15E-05 1,70E-06
TGI 6,74E-06 3,29E-06 6,84E-06 2,35E-05 5,45E-06
LC50 1,87E-05 2,54E-05 3,39E-05 3,83E-05 1,54E-05
SK-BR-3
GI50 5,62E-07 - 7,52E-07 5,32E-06 6,77E-08
TGI 1,36E-06 - 1,69E-06 1,88E-05 3,22E-07
LC50 1,87E-05 - 6,23E-06 3,83E-05 1,67E-06
MEL-28
GI50 1,43E-06 6,05E-07 1,12E-06 7,73E-06 2,56E-06
TGI 4,17E-06 1,20E-06 4,13E-06 1,73E-05 2,50E-05
LC50 1,12E-05 2,40E-06 1,21E-05 3,83E-05 2,50E-05
H-MEC-1
GI50 9,90E-07 6,70E-07 5,99E-07 3,90E-06 1,14E-07
TGI 9,71E-06 1,33E-06 1,56E-06 9,34E-06 5,32E-07
LC50 1,87E-05 2,65E-06 5,96E-06 2,23E-05 1,86E-06
A-549
0150 1,03E-06 5,53E-07 7,48E-07 6,28E-06 1,35E-07
TGI 6,95E-06 1,72E-06 1,97E-06 1,48E-05 2,26E-06
LC50 1.87E-05 8,23E-06 3,39E-05 3,49E-05 1,43E-05
K-562
GI50 6,09E-06 1,70E-06 4,47E-06 8,23E-06 4,07E-06
TGI 1,87E-05 2,98E-06 1,13E-05 1,83E-05 7,69E-06
LC50 1,87E-05 1,62E-05 2,89E-05 3,83E-05 1,46E-05
PANC-1
GI50 5,85E-06 1,35E-06 2,05E-06 8,96E-06 8,87E-06
TGI 1,87E-05 6,18E-06 9,35E-06 1,94E-05 2,50E-05
LC50 1,87E-05 3,25E-05 3,39E-05 3,83E-05 2,50E-05
HT-29
GI50 1,03E-06 1,04E-06 2,15E-06 1,25E-05 1,99E-06
TGI 1,87E-05 3,25E-06 1,31E-05 3,46E-05 2,50E-05
LC50 1,87E-05 3,25E-05 3,39E-05 3,83E-05 2,50E-05
LOVO
GI50 1,34E-06 5,40E-07 8,94E-07 6,74E-06 8,84E-07
TGI 4,37E-06 1,98E-06 1,91E-06 1,63E-05 5,42E-06
LC50 1,29E-05 1,03E-05 3,39E-05 3,83E-05 2,50E-05
LOVO-DOX
GI50 1,06E-06 8,27E-07 1,39E-06 5,93E-06 9,54E-07
TGI 3,87E-06 2,41E-06 5,76E-06 1,66E-05 3,62E-06
LC50 1,51E-05 3,25E-05 3,39E-05 3,83E-05 1.55E-05
HELA
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
HELA-APL
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
60 65 101
DU-145
GI50 3,36E-05 3,75E-05 1,18E-07
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,80E-06
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,03E-05
LN-caP
GI50 3,36E-05 1,71E-05 2,24E-08
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,32E-07
LC50 3,36E-05 3,75E-05 4,74E-06
SKOV-3
GI50 3,36E-05 3,75E-05 4,44E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,41E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
IGROV
GI50 1,08E-05 3,75E-05 3,79E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,06E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 2,96E-05
IGROV-ET
GI50 3,36E-05 3,75E-05 6,60E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 2,08E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
SK-BR-3
GI50 2,40E-07 1,46E-06 1,28E-07
TGI 9,95E-07 3,75E-05 8,77E-07
LC50 3,36E-06 3,75E-05 1,02E-05
MEL-28
GI50 3,36E-05 3,75E-05 5,22E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,07E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 2,19E-05
H-MEC-1
GI50 2,26E-05 1,18E-05 6,77E-09
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,57E-08
LC50 3,36E-05 3,75E-05 4,44E-08
A-549
GI50 2,26E-05 2,64E-05 2,39E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,09E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
K-562
GI50 3,36E-05 3,75E-05 5,55E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,79E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
PANC-1
GI50 3,36E-05 3,75E-05 1,49E-07
TGI 3,36E-05 3,75E-05 4,88E-06
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
HT-29
GI50 3,36E-05 3,75E-05 8,87E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 2,35E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
LOVO
GI50 3,36E-05 3,75E-05 3,52E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,41E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
LOVO-DOX
GI50 3,36E-05 3,75E-05 2,35E-06
TGI 3,36E-05 3,75E-05 1,59E-05
LC50 3,36E-05 3,75E-05 3,39E-05
HELA
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
HELA-APL
GI50 - - -
TGI - - -
LC50 - - -
78 19a 77 90 91
DU-145
GI50 7,70E-07 3,05E-09 6,30E-07 3,55E-07 3,36E-07
TGI 1,87E-06 7,94E-07 1,68E-06 1,03E-06 1,34E-06
LC50 2,82E-05 3,79E-06 2,78E-05 1,07E-05 2,49E-05
LN-caP
GI50 - 7,36E-07 6,17E-07 -
TGI - 2,18E-06 1,35E-06 - -
LC50 - 2,25E-05 2,96E-06 - -
SKOV-3
GI50 7,84E-07 1,14E-06 1,30E-06 4,65E-07 7,00E-07
TGI 1,87E-06 4,67E-06 3,26E-06 1,15E-06 2,12E-06
LC50 2,82E-05 2,18E-05 3,26E-06 1,39E-05 2,49E-05
IGROV
GI50 6,21E-07 1,85E-06 1,30E-06 3,39E-07 2,41E-07
TGI 1,41E-06 9,56E-06 2,74E-06 6,92E-07 9,73E-07
LC50 4,74E-06 3,05E-05 3,26E-05 1,41E-06 6,02E-06
IGROV-ET
GI50 1,08E-06 1,41E-06 5,55E-07 1,92E-06 1,16E-06
TGI 2,47E-06 4,98E-06 1,61E-06 6,95E-06 1,98E-06
LC50 1,43E-06 1,45E-05 3,26E-05 1,58E-05 2,49E-05
SK-BR-3
GI50 5,28E-07 4,77E-07 6,43E-07 3,11E-07 2,51E-07
TGI 1,15E-06 1,68E-06 1,34E-06 6,64E-07 6,45E-07
LC50 2,49E-06 8,58E-06 2,79E-06 1,42E-06 1,65E-06
MEL-28
GI50 7,17E-07 1,46E-06 3,98E-07 3,97E-07 1,80E-07
TGI 1,78E-06 5,16E-06 9,24E-07 9,68E-07 5,10E-07
LC50 7,05E-06 1,31E-05 2,16E-06 3,45E-06 1,25E-06
H-MEC-1
GI50 - 1,23E-07 2,06E-07 - -
TGI - 6,72E-07 3,21E-07 - -
LC50 - 3,82E-06 1,26E-06 - -
A-549
GI50 7,37E-07 3,24E-06 3,26E-05 8,87E-07 1,09E-06
TGI 1,68E-06 7,64E-06 3,26E-05 2,05E-06 2,09E-06
LC50 8,01E-06 1,80E-05 3,26E-06 7,05E-06 8,29E-06
K-562
GI50 5,50E-06 1,78E-06 1,21E-06 1,23E-06 1,32E-06
TGI 2,30E-05 6,42E-06 3,26E-05 5,28E-06 3,78E-06
LC50 2,82E-05 2,50E-05 3,26E-05 1,58E-05 2,49E-05
PANC-1
GI50 1,34E-06 3,45E-06 1,16E-06 1,18E-06 8,96E-07
TGI 1,08E-05 1,41E-05 7,80E-06 4,98E-06 2,44E-06
LC50 2,82E-05 3,05E-05 3,26E-05 1,58E-05 1,62E-05
HT-29
GI50 1,34E-06 1,94E-06 8,29E-07 1,27E-06 1,34E-06
TGI 2,82E-05 3,05E-05 3,26E-06 1,44E-05 2,49E-06
LC50 1,43E-06 3,05E-05 3,26E-06 1,58E-05 2,49E-05
LOVO
GI50 5,53E-07 4,67E-07 6,29E-07 2,76E-07 2,01E-07
TGI 1,44E-06 2,74E-06 2,02E-06 6,54E-07 8,49E-07
LC50 5,05E-06 1,11E-05 3,26E-05 1,56E-06 6,82E-06
LOVO-DOX
GI50 1,51E-07 1,03E-06 7,02E-07 5,97E-07 7,74E-07
TGI 1,86E-06 7,51E-06 2,79E-06 1,27E-06 1,86E-06
LC50 1,82E-05 3,05E-05 1,51E-05 8,07E-06 7,47E-06
HELA
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
HELA-APL
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
76 18b 24 26 116
DU-145
GI50 5,42E-07 2,57E-05 8,31E-07 5,81E-07 1,13E-06
TGI 1,42E-06 2,57E-05 1,91E-06 2,10E-06 2,54E-06
LC50 3,42E-06 2,57E-05 1,56E-05 1,49E-05 2,63E-05
LN-caP
GI50 7,29E-08 1,66E-05 1,74E-07 7,03E-07 6,02E-07
TGI 4,55E-07 2,57E-05 7,24E-07 1,27E-06 1,21E-06
LC50 3,08E-06 2,57E-05 3,43E-05 2,28E-06 2,43E-06
SKOV-3
GI50 1,22E-06 2,57E-05 1,39E-06 2,80E-07 -
TGI 3,42E-06 2,57E-05 1,00E-05 1,13E-06 -
LC50 3,43E-05 2,57E-05 3,43E-05 9,35E-06 -
IGROV
GI50 7,25E-07 2,08E-05 9,95E-07 2,20E-07 9,34E-07
TGI 1,77E-06 2,57E-05 6,38E-06 2,73E-06 1,66E-06
LC50 3,42E-06 2,57E-05 2,30E-05 9,17E-06 2,63E-05
IGROV-ET
GI50 6,49E-07 2,57E-05 1,01E-06 1,70E-06 1,37E-06
TGI 2,04E-06 2,57E-05 7,11E-06 7,50E-06 2,50E-06
LC50 3,42E-05 2,57E-05 3,43E-05 2,55E-05 2,63E-05
SK-BR-3
GI50 5,41E-07 2,57E-05 1,04E-06 2,78E-07 8,92E-07
TGI 1,21E-06 2,57E-05 4,77E-06 8,38E-07 1,55E-06
LC50 2,71E-06 2,57E-05 1,04E-05 2,53E-06 3,50E-06
MEL-28
GI50 3,59E-07 2,57E-05 7,21E-07 2,73E-07 1,10E-06
TGI 8,01E-07 2,57E-05 3,43E-06 2,88E-06 2,11E-06
LC50 1,79E-06 2,57E-05 1,26E-05 1,01E-05 1,04E-05
H-MEC-1
GI50 7,77E-08 1,22E-05 2,47E-07 4,46E-07 -
TGI 2,27E-07 1,69E-05 7,86E-07 1,22E-06 -
LC50 1,56E-06 2,33E-05 2,67E-06 8,28E-06 -
A-549
GI50 4,07E-07 2,57E-05 1,38E-06 7,06E-07 1,15E-06
TGI 1,49E-06 2,57E-05 6,87E-06 2,93E-06 7,68E-06
LC50 7,70E-06 2,57E-05 1,75E-05 1,65E-05 2,63E-05
K-562
GI50 1,02E-06 2,57E-05 1,62E-06 2,80E-06 2,87E-06
TGI 2,28E-06 2,57E-05 7,35E-06 8,10E-06 2,12E-05
LC50 5,92E-06 2,57E-05 2,22E-05 2,34E-05 2,63E-05
PANC-1
GI50 6,50E-07 1,03E-05 3,88E-06 9,33E-07 1,79E-06
TGI 2,15E-06 2,57E-05 2,06E-05 4,05E-06 1,29E-05
LC50 3,42E-07 2,57E-05 3,43E-05 2,13E-05 2,63E-05
HT-29
GI50 7,70E-07 2,57E-05 1,64E-05 9,35E-07 6,18E-06
TGI 3,42E-06 2,57E-05 3,43E-05 3,36E-06 1,88E-05
LC50 3,42E-05 2,57E-05 3,43E-05 2,55E-05 2,63E-05
LOVO
GI50 1,63E-07 2,57E-05 3,25E-05 4,15E-07 5,50E-07
TGI 6,81E-07 2,57E-05 1,22E-06 1,87E-06 1,22E-06
LC50 3,42E-05 2,57E-05 3,43E-07 1,34E-05 2,63E-05
LOVO-DOX
GI50 7,73E-07 2,57E-05 6,42E-07 1,79E-06 1,07E-06
TGI 3,42E-07 2,57E-05 3,43E-06 1,10E-05 2,59E-06
LC50 3,42E-05 2,57E-05 3,43E-05 2,55E-05 2,63E-05
HELA
GI50 - - - - 1,51E-07
TGI - - - - 5,26E-07
LC50 - - - - 2,63E-05
HELA-APL
GI50 - - - - 9,89E-08
TGI - - - - 2,17E-07
LC50 - - - 2,30E-06
53 85 104 17b 99
H-MEC-1
GI50 - 6,19E-06 - - 8,20E-06
TGI - 1,77E-05 - - 2,24E-05
LC50 - 1,77E-05 - - 2,24E-05
A-549
GI50 1,60E-05 6,58E-06 2,11E-05 7,16E-06 2,24E-05
TGI 1,60E-05 1,77E-05 2,11E-05 1,19E-05 2,24E-05
LC50 1,60E-05 1,77E-05 2,11E-05 1,91E-05 2,24E-05
HT-29
GI50 1,60E-05 1,22E-05 2,11E-05 7,16E-06 2,24E-05
TGI 1,60E-05 1,77E-05 2,11E-05 1,19E-05 2,24E-05
LC50 1,60E-05 1,77E-05 2,11E-05 1,91E-05 2,24E-05
52 94 103 102 74
H-MEC-1
GI50 - 9,19E-06 - 6,00E-06 -
TGI - 1,97E-05 - 1,09E-05 -
LC50 - 2,41E-05 - 1,97E-05
A-549
GI50 5,81E-06 2,41E-05 1,15E-05 2,51E-05 5,35E-06
TGI 9,56E-06 2,41E-05 2,42E-05 2,51E-05 1,07E-05
LC50 1,57E-05 2,41E-05 2,42E-05 2,51E-05 2,13E-05
HT-29
GI50 5,36E-06 2,41E-05 1,19E-05 2,51E-05 1,22E-06
TGI 9,20E-06 2,41E-05 2,42E-05 2,51E-05 2,55E-05
LC50 1,57E-05 2,41E-05 2,42E-05 2,51E-05 2,55E-05
48 17a 23 25 28
H-MEC-1
GI50 2,55E-05 - - - -
TGI 2,55E-05 - - - -
LC50 2,55E-05 - - - -
A-549
GI50 2,55E-05 2,57E-05 5,19E-06 6,49E-07 1,09E-04
TGI 2,55E-05 7,71E-05 1,04E-05 3,25E-07 1,09E-04
LC50 2,55E-05 1,29E-04 2,60E-05 1,62E-04 1,09E-04
HT-29
GI50 2,55E-05 2,57E-05 5,19E-06 9,74E-07 1,09E-04
TGI 2,55E-05 7,71E-05 1,30E-05 9,74E-07 1,09E-04
LC50 2,55E-05 1,29E-04 2,60E-05 1,62E-04 1,09E-04
5
96 47 84 22 69
H-MEC-1
GI50 - 2,67E-05 2,67E-05 - -
TGI - 2,67E-05 2,67E-05 - -
LC50 - 2,67E-05 2,67E-05 - -
A-549
GI50 1,23E-05 1,72E-05 2,67E-05 8,50E-07 5,71E-06
TGI 2,61E-05 2,67E-05 2,67E-05 2,27E-06 2,29E-05
LC50 2,61E-05 2,67E-05 2,67E-05 2,27E-05 2,86E-05
HT-29
GI50 1,62E-05 2,04E-05 2,67E-05 2,83E-06 1,43E-05
TGI 2,61E-05 2,67E-05 2,67E-05 8,50E-06 2,86E-05
LC50 2,61E-05 2,67E-05 2,67E-05 1,98E-05 2,86E-05
73 95 9 72 92
H-MEC-1
GI50 - 3,08E-05 - - 7,82E-07
TGI - 3,08E-05 - - 3,09E-06
LC50 - 3,08E-05 - - 3,09E-05
A-549
GI50 4,41E-06 3,08E-05 5,90E-06 1,23E-06 1,76E-06
TGI 1,47E-04 3,08E-05 1,18E-05 6,17E-06 6,03E-06
LC50 1,47E-04 3,08E-05 2,95E-05 9,26E-05 2,44E-05
HT-29
GI50 2,94E-05 3,08E-05 9,16E-06 9,26E-07 2,04E-06
TGI 1,47E-04 3,08E-05 2,57E-05 1,54E-05 3,09E-05
LC50 1,47E-04 3,08E-05 2,57E-05 1,54E-04 3,09E-05
43 57 58 67 62
H-MEC-1
GI50 - 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
TGI - 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
LC50 - 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
A-549
GI50 2,17E-06 2,25E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
TGI 6,21E-06 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
LC50 3,11E-05 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
HT-29
GI50 9,32E-07 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
TGI 6,21E-06 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
LC50 3,11E-05 3,11E-05 3,43E-05 3,06E-05 3,44E-05
75 70 63 79 59
H-MEC-1
GI50 1,43E-05 1,19E-07 3,84E-05 - 2,97E-05
TGI 8,00E-06 3,93E-07 3,84E-05 - 2,97E-05
LC50 3,62E-05 4,00E-06 3,84E-05 - 2,97E-05
A-549
GI50 4,20E-06 1,82E-07 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
TGI 9,45E-06 5,60E-07 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
LC50 2,13E-05 3,35E-06 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
HT-29
GI50 5,79E-06 3,81E-08 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
TGI 3,62E-05 3,81E-06 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
LC50 3,62E-05 3,81E-05 3,84E-05 2,51E-05 2,97E-05
4 68 93 97 83
DU-145
GI50 9,52E-08 3,65E-07 6,46E-08 2,57E-07 6,21E-07
TGI 2,46E-07 1,03E-06 4,16E-07 3,19E-06 1,49E-06
LC50 5,30E-06 2,90E-06 2,33E-06 1,28E-05 8,32E-06
LN-caP
GI50 6,42E-08 3,10E-07 1,27E-07 1,09E-07 4,24E-07
TGI 1,32E-07 1,05E-06 3,68E-07 2,88E-07 8,03E-07
LC50 2,72E-07 4,41E-06 1,67E-06 5,82E-06 1,52E-06
SKOV-3
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
IGROV
GI50 8,08E-08 1,72E-06 1,44E-07 9,31E-08 9,98E-07
TGI 8,10E-08 1,27E-05 8,76E-07 3,10E-06 3,17E-06
LC50 1,32E-06 2,90E-05 2,52E-05 2,70E-05 2,60E-05
IGROV-ET
GI50 1,29E-07 2,82E-06 8,60E-07 1,52E-06 1,08E-06
TGI 3,42E-07 1,44E-05 2,09E-06 8,12E-06 2,29E-06
LC50 2,29E-05 2,90E-05 2,52E-06 2,77E-05 2,60E-05
SK-BR-3
GI50 7,36E-08 6,41E-07 3,26E-07 1,92E-06 5,75E-07
TGI 1,59E-07 3,42E-06 1,59E-06 7,37E-06 1,05E-06
LC50 3,45E-07 1,61E-05 1,56E-05 2,36E-05 1,92E-06
MEL-28
GI50 6,92E-08 1,08E-06 7,67E-07 3,08E-06 1,32E-06
TGI 1,49E-07 4,49E-06 3,71E-06 7,43E-06 3,64E-06
LC50 3,21E-07 1,44E-05 1,07E-05 1,80E-05 1,18E-05
H-MEC-1
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
A-549
GI50 6,38E-08 1,29E-06 2,49E-07 1,07E-07 7,57E-07
TGI 2,62E-07 5,10E-06 9,34E-07 4,55E-06 1,57E-06
LC50 1,22E-05 2,90E-05 5,98E-06 2,23E-05 8,66E-06
K-562
GI50 7,27E-07 2,51E-06 8,98E-07 2,85E-06 2,60E-06
TGI 2,20E-06 1,84E-05 1,57E-06 8,34E-06 1,73E-05
LC50 2,46E-05 2,90E-05 2,52E-05 2,44E-05 2,60E-05
PANC-1
GI50 1,62E-07 5,88E-07 2,20E-07 4,05E-06 1,95E-06
TGI 1,76E-06 1,15E-05 2,78E-06 9,98E-06 1,07E-05
LC50 1,54E-05 2,90E-05 2,52E-05 2,46E-05 2,60E-05
HT-29
GI50 1,17E-07 1,14E-06 1,76E-07 4,57E-07 1,37E-06
TGI 4,98E-07 6,93E-06 1,32E-06 4,85E-06 3,90E-06
LC50 1,13E-05 2,90E-05 2,52E-05 1,87E-05 2,60E-05
LOVO
GI50 1,02E-07 5,39E-07 9,84E-07 5,07E-06 4,71E-07
TGI 2,54E-07 1,18E-06 3,84E-06 1,27E-05 9,90E-07
LC50 2,21E-05 2,59E-06 1,74E-05 2,77E-05 2,09E-06
LOVO-DOX
GI50 1,01E-07 1.15E-06 6,99E-07 7,51E-06 8,03E-07
TGI 2,96E-07 2,43E-06 1,68E-06 1,93E-05 1,72E-06
LC50 3,61E-05 2,90E-05 2,52E-05 2,77E-05 1,78E-05
HELA
GI50 8,11E-08 1,00E-08 2,52E-09 5,76E-08 4,78E-08
TGI 1,60E-07 3,19E-08 5,10E-09 1,28E-07 1,38E-07
LC50 3,14E-07 4,58E-07 1,55E-08 3,58E-07 9,85E-07
HELA-APL
GI50 6,60E-08 1,03E-08 4,67E-09 7,87E-08 4,78E-08
TGI 1,45E-07 5,68E-08 6,03E-09 1,77E-07 1,11E-07
LC50 3,18E-07 6,55E-07 2,90E-08 1,85E-06 2,57E-07
108 26 73 18a 69
DU-145
GI50 1,50E-06 4,48E-06 2,94E-05 4,27E-06 9,85E-07
I
TGI 2,64E-05 8,99E-06 2,94E-05 9,99E-06 4,59E-06
LC50 2,64E-05 1,80E-05 2,94E-05 2,33E-05 2,37E-05
LN-caP
GI50 - 4,51E-06 4,76E-06 3,49E-06 1,08E-06
TGI - 8,89E-06 1,51E-05 7,31E-06 4,77E-06
LC50 - 1,75E-05 2,94E-05 1,53E-05 2,85E-05
SKOV-3
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
IGROV
GI50 2,33E-06 7,21E-07 5,41E-06 5,47E-06 2,13E-06
TGI 2,64E-05 1,58E-07 2,94E-05 1,33E-05 8,53E-06
LC50 2,64E-05 9,25E-06 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
IGROV-ET
GI50 1,13E-05 9,17E-07 2,05E-06 7,06E-06 7,31E-06
TGI 2,64E-05 1,83E-06 2,94E-05 1,53E-05 2,18E-05
LC50 2,64E-05 1,14E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
SK-BR-3
GI50 5,62E-06 4,18E-06 2,08E-06 1,34E-06 1,23E-06
TGI 1,60E-05 9,30E-06 9,37E-06 4,94E-06 6,25E-06
LC50 2,64E-05 2,07E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,48E-05
MEL-28
GI50 9,25E-07 2,02E-07 5,46E-06 4,97E-06 2,19E-06
TGI 2,64E-05 5,38E-07 2,94E-05 1,20E-05 6,51E-06
LC50 2,64E-05 1,29E-06 2,94E-05 2,79E-05 1,64E-05
H-MEC-1
GI50 - - - - -
TGI - - - - -
LC50 - - - - -
A-549
0150 2,02E-06 6,88E-06 1,13E-05 7,31E-06 5,17E-07
TGI 2,16E-05 1,22E-05 2,94E-05 1,66E-05 1,19E-06
LC50 2,64E-05 2,15E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,75E-06
K-562
GI50 - 6,29E-06 1,37E-05 4,72E-06 1,28E-05
TGI - 1,07E-05 2,94E-05 1,66E-05 2,85E-05
LC50 - 1,81E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
PANC-1
GI50 3,37E-06 4,38E-06 1,23E-05 6,53E-06 4,99E-06
TGI 2,64E-05 8,79E-06 2,94E-05 1,46E-05 1,91E-05
LC50 2,64E-05 1,76E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
HT-29
GI50 7,01E-07 1,05E-06 1,46E-05 4,41E-06 8,87E-07
TGI 2,64E-05 3,47E-06 2,94E-05 1,67E-05 6,51E-06
LC50 2,64E-05 2,46E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
LOVO
GI50 2,08E-07 5,25E-07 1,44E-05 5,11E-06 1,22E-06
TGI 7,57E-07 1,03E-06 2,94E-05 9,32E-06 7,28E-06
LC50 4,85E-06 2,03E-06 2,94E-05 1,70E-05 2,85E-05
LOVO-DOX
GI50 6,80E-07 6,09E-06 1,01E-05 3,10E-06 2,04E-06
TGI 1,61E-06 1,08E-06 2,94E-05 9,74E-06 9,79E-06
LC50 2,64E-05 1,90E-05 2,94E-05 2,79E-05 2,85E-05
HELA
GI50 7,51E-09 1,97E-09 8,96E-09 4,49E-08 7,16E-09
TGI 1,15E-07 6,91E-09 3,58E-08 3,68E-06 3,60E-08
LC50 2,64E-05 2,31E-08 2,09E-07 1,41E-05 5,54E-06
HELA-APL
GI50 9,54E-09 1,77E-09 1,30E-08 5,69E-08 5,94E-09
TGI 2,04E-07 8,64E-09 7,23E-08 8,31E-07 2,45E-08
LC50 2,64E-05 2,27E-07 7,23E-06 6,56E-06 3,80E-07
95 72 54 43
DU-145
GI50 1,02E-05 2,35E-06 3,60E-07 1,68E-06
TGI 3,08E-05 7,43E-06 1,32E-06 6,79E-06
LC50 3,08E-05 2,10E-05 2,73E-05 2,45E-05
LN-caP
GI50 4,10E-06 3,48E-05 2,87E-07 1,36E-06
TGI 3,08E-05 8,87E-06 7,24E-07 3,94E-06
LC50 3,08E-05 2,71E-05 1,82E-06 1,25E-05
SKOV-3
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
IGROV
GI50 3,08E-05 8,48E-06 4,40E-07 6,64E-06
TGI 3,08E-05 2,03E-05 1,37E-06 1,60E-05
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
IGROV-ET
GI50 3,95E-06 8,48E-06 4,21E-07 3,69E-06
TGI 3,08E-05 2,03E-05 1,48E-06 1,87E-05
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
SK-BR-3
GI50 1,52E-06 2,12E-06 5,30E-07 1,24E-06
TGI 3,08E-05 7,06E-06 1,19E-06 5,27E-06
LC50 3,08E-05 1,96E-05 2,67E-06 3,10E-05
MEL-28
GI50 3,08E-05 1,84E-06 9,45E-07 8,50E-07
TGI 3,08E-05 5,21E-06 3,22E-06 3,72E-06
LC50 3,08E-05 1,31E-05 1,14E-05 1,53E-05
H-MEC-1
GI50 - - - -
TGI - - - -
LC50 - - - -
A-549
GI50 8,63E-06 3,20E-06 3,39E-07 9,37E-07
TGI 3,08E-05 2,01E-05 1,10E-06 4,53E-06
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 1,73E-05
K-562
GI50 3,08E-05 5,06E-06 1,67E-06 5,27E-06
TGI 3,08E-05 1,28E-05 1,44E-05 1,06E-05
LC50 3,08E-05 2,34E-05 2,73E-05 2,12E-03
PANC-1
GI50 2,42E-05 4,84E-06 8,71E-07 5,71E-06
TGI 3,08E-05 1,49E-05 3,28E-06 1,65E-05
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
HT-29
GI50 3,08E-05 4,10E-06 1,69E-06 1,13E-06
TGI 3,08E-05 1,19E-05 8,71E-06 6,33E-05
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
LOVO
GI50 1,13E-05 2,08E-07 2,66E-07 7,17E-06
TGI 3,08E-05 1,15E-05 1,04E-06 2,37E-06
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
LOVO-DOX
GI50 3,08E-05 3,11E-06 1,55E-07 1,22E-06
TGI 3,08E-05 1,65E-05 7,32E-07 5,24E-06
LC50 3,08E-05 3,08E-05 2,73E-05 3,10E-05
HELA
GI50 9,16E-09 5,27E-10 5,73E-08 2,33E-08
TGI 2,57E-08 1,25E-09 1,17E-07 2,03E-07
LC50 3,08E-05 2,49E-09 2,40E-07 1,66E-06
HELA-APL
GI50 5,46E-09 5,18E-10 6,12E-08 1,82E-08
TGI 1,31E-08 1,22E-09 1,28E-07 1,75E-07
LC50 3,82E-08 2,99E-09 2,70E-07 7,88E-06
REFERENCIAS
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Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (5a):
    en donde 5
    R1 es H;
    X1, X2, R2, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, carboxialquilo de C1-10 C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;
    R3 es NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’ o halógeno;
    cada uno de los grupos R’ se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, 15 CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;
    en donde el grupo arilo contiene de 6 hasta alrededor de 18 de átomos de carbono en el anillo; y 20
    el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno o halógeno. 25
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, fluoro o cloro.
  4. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es amino, amino protegido o halógeno.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R3 es 5 amino, metoxibencilamino o cloro.
  6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es hidrógeno.
    10
  7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R7 es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es hidrógeno. 15
  9. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es hidrógeno.
  10. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 precedentes, en donde X1 es hidrógeno, alquilo, OR’, NR’2, SR’, SOR’, SO2R’, carboxialquilo de C1-C12 o aralquilo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde X1 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino 25 protegido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o dicarboxialquilo.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, en donde X1 es hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, 30 fenoxi, amino, metoxibencilamino, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o dimetilcarboxietilo.
  13. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X2 es NR’2 o SR’. 35
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 13, en donde X2 es NH2 o alquiltio.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, en donde X2 es NH2 o metiltio. 5
  16. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un compuesto o estructura (10):
    en donde: 10
    X1 y X2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, carboxialquilo, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y 15 heteroaromático;
    R8 es H;
    R10 es Cl, F o NH2;
    R11 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NO2, NH2, NHR’, N(R’)2, NHCOR’, NHSO2R’, 20 CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R’, CO2H, CO2R’, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático.
  17. 17. Un compuesto según la reivindicación 16, que es un compuesto 25 de fórmula (10), en donde uno o más de los sustituyentes son como sigue:
    X1 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino protegido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o dicarboxialquilo; 30
    X2 es NH2 o alquiltio;
    R8 es hidrógeno;
    R10 es Cl, F o NH2;
    R11 es hidrógeno o halógeno.
    5
  18. 18. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:
    10
    5
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 1 a 18.
  20. 20. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer. 10
  21. 21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de cáncer.
  22. 22. Un proceso para preparar un intermedio de variolina de 15 fórmula (8z):
    donde hal es un halógeno, y X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R’ son como se ha definido en cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 18; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (31z):
    donde X2, R1, R2, R3, R6, R7 y hal son como se ha definido en esta reivindicación, con un compuesto de fórmula (13z): 5
    donde los sustituyentes X1, R4 y R5 son como se ha definido en esta reivindicación.
  23. 23. Un proceso según la reivindicación 22, en donde el compuesto 10 de fórmula (31z) se produce haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (30z):
    donde hal, R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 22, con un compuesto de la fórmula (13y): 15
    donde los sustituyentes X2, R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 22.
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