ES2327210T3 - Derivados de variolina como agentes anticancerigenos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR'', SH, SR'', SOR'', SO2R'', NO2, NH2, NHR'', N(R'')2, NHCOR'', N(COR'')2, NHSO2R'', CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R'', CO2H, CO2R'', alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido; y R3 se selecciona del grupo que consiste en OH y OMe; en los que el o cada grupo R'' se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, y en la que cuando el grupo R1 o R2 es un grupo de fórmula N(R'')2 o N(COR'')2, cada uno de los grupos R'' puede ser igual o diferente, o los dos grupos R'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros; el grupo arilo y el resto arilo del grupo aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o más anillos condensados; el grupo aralquilo es un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un grupo arilo tal como se definió anteriormente; el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo C2-C6 que está sustituido con un grupo arilo tal como se definió anteriormente; el grupo heteroaromático es un grupo aromático heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado con un grupo arilo tal como se definió anteriormente; los sustituyentes en los grupos arilo y heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, alcoxilo C1-C12, alquiltio C1-C12, NH2, alquilamino C1-C4, di(alquil C1-C4)amino, alcanoilamino C1-C4, di(alcanoil C1-C4)amino, NO2, CN y halógeno; y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente cuaternizados, y sales y ésteres del mismo, con la excepción de los compuestos en los que: R1 y R2 son amino y R3 es hidroxilo.
Description
Derivados de variolina como agentes
anticancerígenos.
La presente invención se refiere a compuestos
antitumorales, y en particular a nuevos análogos antitumorales de
variolina B y desoxivariolina B. La presente invención se refiere
también a procedimientos sintéticos, y en particular a
procedimientos sintéticos para producir tanto los nuevos compuestos
de la invención como los compuestos conocidos de variolina B y
desoxivariolina B, incluyendo productos intermedios novedosos que
forman parte de tales procedimientos sintéticos. Además, la presente
invención se refiere a indicaciones novedosas, no dadas a conocer
anteriormente de compuestos conocidos de variolina.
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Las variolinas son una nueva clase de alcaloides
marinos aislados de la poco común, difícil de acceder esponja de la
Antártida Kirkpatricka varialosa, siendo variolina B (1) un
ejemplo típico.
Todas las variolinas contienen un núcleo de
pirido-[3',2':
4,5]-pirrolo-[1,2-c]-pirimidina
condensada (2), o bien con un anillo aromático heterocíclico o bien
con un grupo éster unido en C5, tal como en variolina B (1) y
variolina D (3).
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Se da a conocer que las variolinas tienen
actividad antitumoral y otras propiedades útiles. La estructura
completa, y la actividad antitumoral de éstas y compuestos
relacionados se describe por N.B. Perry et al. Tetrahedron,
1994, 50, 3987-92, y G. Trimurtulu et al,
Tetrahedron, 1994, 50, 3993-4000. Sin embargo, hasta
la fecha se ha demostrado solamente que las variolinas descritas en
estos documentos muestran una gama limitada de actividad
antitumoral.
La disponibilidad limitada de material natural
ha dado como resultado la búsqueda de métodos sintéticos
alternativos que van en busca de compuestos naturales y análogos
relacionados.
Un procedimiento sintético para producir la
desoxivariolina B (4) relacionada se ha descrito por M. Alvarez
et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 315-317
(que se publicó antes de la fecha de presentación de la presente
solicitud pero después de las fechas de prioridad).
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\newpage
La ruta para desoxivariolina B descrita en esta
referencia implica un total de al menos catorce etapas, en las que
el núcleo de piridopirrolopirimidina tricíclica condensada se
construye a partir de un 7-azaindol y entonces se
usa una reacción de acoplamiento de heteroarilo para introducir el
cuarto anillo aromático para dar el producto intermedio (5). La
sustitución del grupo sulfona derivado (6) por un grupo amino dio
desoxivariolina B (4):
Sin embargo, tal como se indicó anteriormente,
esta síntesis es larga y compleja. Además, no se ha notificado
ningún procedimiento sintético para variolina B (o ninguna de las
variolinas naturales).
Por tanto es deseable proporcionar un
procedimiento que pueda sintetizar desoxivariolina B y derivados de
la misma en un menor número de etapas que el procedimiento descrito
anteriormente.
También es deseable proporcionar un
procedimiento que pueda sintetizar la propia variolina B así como el
desoxi-derivado.
Además es deseable proporcionar nuevos
compuestos que tengan actividad antitumoral comparable o superior a
la de la variolina B natural.
Los métodos sintéticos de la presente invención
proporcionan el primer método para la preparación de variolina B
(1) y proporcionan una corta, rápida entrada a desoxivariolina B (4)
y productos intermedios tales como (5) y (6). Estos productos
intermedios se han usado en la preparación de nuevos compuestos
antitumorales que contienen el núcleo de piridopirrolopirimidina
tricíclica condensada de las variolinas.
Según esta invención, se han desarrollado nuevos
métodos sintéticos para producir variolina B, desoxivariolina B y
compuestos similares aprovechando un elemento de simetría oculto de
estos compuestos. Este enfoque novedoso permite la construcción del
esqueleto de variolina de núcleo, que consiste en el núcleo de
piridopirrolopirimidina condensada que porta un anillo aromático
heterocíclico en C5, en menos etapas que la síntesis de la técnica
anterior.
Por tanto, es posible transformar moléculas
monoheteroaromáticas simples en varios derivados de variolina nuevos
y conocidos con actividad terapéutica antitumoral potencial.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que el grupo R_{1}, R_{2} o R_{3}
es un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2},
cada uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos
grupos R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar un anillo heterocíclico de 5-14
miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y derivados de los mismos en los que el átomo de
nitrógeno está cuaternizado,
y sales y ésteres del mismo,
con la excepción de los compuestos en los
que:
R_{1} es amino, tiometilo, metilsulfinilo o
metilsulfonilo, R_{2} es amino y R_{3} es hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} son amino y R_{3} es
hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona también un
procedimiento sintético para producir tanto los nuevos derivados de
variolina de fórmula (I) descritos anteriormente como derivados de
variolina conocidos tales como los descritos en la técnica
anterior.
Por tanto, en un segundo aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que el grupo R_{1}, R_{2} o R_{3}
es un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2},
cada uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos
grupos R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar un anillo heterocíclico de 5-14
miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo
condensado con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y derivados de los mismos en los que el átomo de
nitrógeno está cuaternizado,
y sales y ésteres del mismo,
incluyendo el procedimiento la producción de un
producto intermedio de fórmula (II)
en la
que:
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y
R_{3} respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están protegidos; e
Y_{1} e Y_{2} son grupos que pueden
eliminarse para producir una estructura de anillo de
piridopirrolopirimidina tricíclica condensada.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe a continuación, los nuevos
compuestos de fórmula (I) demuestran actividad biológica contra
líneas celulares de cáncer de mamífero. Las actividades
antitumorales de estos compuestos incluyen leucemias, cáncer de
pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer
de ovario, cáncer de mama, sarcomas y melanomas. Además, los
compuestos conocidos de fórmula (I) muestran una actividad no
descrita anteriormente contra una amplia gama de cánceres.
Por tanto, en un tercer aspecto, la invención
proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis del cáncer
en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita
tal tratamiento una cantidad eficaz de un nuevo compuesto de la
invención.
Además, en un cuarto aspecto, la invención
proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de
cánceres seleccionados de cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer
de próstata, cáncer de mama y melanoma en un mamífero, que
comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una
cantidad eficaz o bien de un nuevo compuesto de la invención o bien
de un compuesto de variolina de la técnica anterior.
En aspectos adicionales, la invención
proporciona etapas sintéticas para ciertos compuestos preferidos,
descritos más tarde en más detalle, y para compuestos intermedios,
especialmente aquéllos de fórmula (II) anterior.
En las definiciones usadas en la presente
solicitud, los grupos alquilo pueden ser grupos de cadena lineal o
ramificada y preferiblemente tienen desde 1 hasta aproximadamente 12
átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8
átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de
carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos
alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente
invención. Tal como se usa en el presente documento, el término
alquilo, a menos que se modifique de otro modo, se refiere tanto a
grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos
comprenderán al menos tres miembros de anillo de carbono.
Los grupos haloalquilo son grupos alquilo
(incluyendo grupos cicloalquilo), tal como se definió anteriormente,
que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno
(preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo) y preferiblemente
tienen desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Grupos metilo, etilo
y propilo incluyendo isopropilo que están sustituidos con 1, 2 ó 3
átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes,
especialmente fluorometilo, fluoroclorometilo, trifluorometilo y
triclorometilo, son grupos haloalquilo particularmente preferidos en
los compuestos de la presente invención.
Grupos alquenilo y alquinilo en los compuestos
de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y
desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso
más preferiblemente 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos
alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se
refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque
generalmente se prefieren más los grupos no cíclicos lineales o
ramificados.
Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos
de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más (pero
preferiblemente sólo uno) enlaces de oxígeno y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Grupos alquiltio preferidos en los compuestos de
la presente invención tienen uno o más (pero preferiblemente sólo
uno) enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos
de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquiltio
que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren
particularmente grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos
de carbono.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren
particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos
de carbono.
Los grupos alcanoílo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos carbonilo (CO) y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (incluyendo el carbono
del carbonilo). Se prefieren particularmente grupos alcanoílo que
tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos
formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
Grupos alquilamino preferidos en los compuestos
de la presente invención tienen uno o más (pero preferiblemente
sólo uno) enlaces NH y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos
de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilamino
que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos
metilamino, etilamino, propilamino y butilamino.
Grupos dialquilamino preferidos en los
compuestos de la presente invención tienen uno o más (pero
preferiblemente sólo uno) átomo de nitrógeno unido a dos grupos
alquilo, cada uno de los cuales puede tener desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los
grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Se prefieren
particularmente grupos dialquilamino en los que cada grupo alquilo
tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos
dimetilamino, dietilamino, N-metiletilamino,
N-etilpropilamino, dipropilamino, dibutilamino y
N-metilbutilamino.
Grupos alcanoilamino preferidos en los
compuestos de la presente invención tienen un enlace
NH-CO- unido a un grupo alquilo que tiene desde 1
hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente
desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se
prefieren particularmente grupos alcanoilamino que tienen 1, 2, 3 ó
4 átomos de carbono, especialmente los grupos formilamino,
acetilamino, propionilamino y butirilamino. Se prefiere
especialmente el grupo acetilamino.
Grupos dialcanoilamino preferidos en los
compuestos de la presente invención tienen un átomo de nitrógeno
unido a dos grupos alcanoílo tal como se definió anteriormente, cada
uno de los cuales puede ser igual o diferente y tiene desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1
hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se
prefieren particularmente grupos dialcanoilamino en los que cada
grupo alcanoílo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente
los grupos diformilamino, formilacetilamino, diacetilamino,
dipropionilamino y dibutirilamino. Se prefiere especialmente el
grupo diacetilamino.
Grupos alquilsulfonilamino preferidos en los
compuestos de la presente invención tienen un enlace
NH-SO_{2}- unido a un grupo alquilo que tiene
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono,
y aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilamino que
tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, especialmente los grupos
metanosulfonilamino, etanosulfonilamino, propanosulfonilamino y
butanosulfonilamino.
En los compuestos de fórmula (I), R_{1} se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste en OH, OR', SH,
SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', C(=O)R', CO_{2}H
CO_{2}R', alquilo C_{1}-C_{12} y haloalquilo
C_{1}-C_{12}, seleccionándose independientemente
el o cada grupo R' del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), aralquilo o arilalquenilo (cuyo resto arilo puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), y siendo el grupo R_{1} un grupo de fórmula
N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada uno de los grupos
R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos R', junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 5-12 miembros.
Más preferiblemente, R_{1} se selecciona del
grupo que consiste en OR', SR', SOR', NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2} y NHSO_{2}R',
seleccionándose independientemente el o cada grupo R' del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquenilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), y siendo el grupo
R_{1} un grupo de fórmula N(R')_{2} o
N(COR')_{2}, los dos grupos R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico
de 5-10 miembros.
Incluso más preferiblemente, R_{1} se
selecciona del grupo que consiste en alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, haloalcanoilamino
C_{1}-C_{4}, arilamino (en el que el resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), bencilamino (en el que la parte
de fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituida con
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{4}), cinamoilamino o
dicinamoilamino (en el que la parte de fenilo del o de cada resto
cinamoílo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxilo C_{1}-C_{4}), o un anillo heterocíclico
que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros unido al resto de la
molécula a través de su átomo de nitrógeno.
Aún más preferiblemente, R_{1} se selecciona
de metoxilo, tiometilo, metilsulfinilo, amino, metilamino,
etilamino, bencilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino,
diacetilamino, cinamoilamino, dicinamoilamino,
p-metoxibencilamino y piperidino.
Lo más preferiblemente R_{1} se selecciona de
amino, bencilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino,
diacetilamino, cinamoilamino, dicinamoilamino y
p-metoxibencilamino.
R_{2} se selecciona preferiblemente del grupo
que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R',
C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12} y haloalquilo
C_{1}-C_{12}, seleccionándose independientemente
el o cada grupo R' del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), aralquilo o arilalquenilo (cuyo resto arilo puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), y siendo el grupo R_{2} un grupo de fórmula
N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada uno de los grupos
R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos R', junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 5-12 miembros.
Más preferiblemente, R_{2} se selecciona del
grupo que consiste en OR', SR', SOR', NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2} y NHSO_{2}R',
seleccionándose independientemente el o cada grupo R' del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquenilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), y siendo el grupo
R_{2} un grupo de fórmula N(R')_{2} o
N(COR')_{2}, los dos grupos R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico
de 5-10 miembros.
Incluso más preferiblemente, R_{2} se
selecciona del grupo que consiste en alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, haloalcanoilamino
C_{1}-C_{4}, arilamino (en el que el resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), bencilamino (en el que la parte
de fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituida con
un grupo alcoxilo C_{1}-C_{4}), cinamoilamino o
dicinamoilamino (en el que la parte de fenilo del o de cada resto
cinamoílo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
alcoxilo C_{1}-C_{4}), o un anillo heterocíclico
que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros unido al resto de la
molécula a través de su átomo de nitrógeno.
Todavía más preferiblemente, R_{2} se
selecciona de tiometilo, metilsulfinilo, amino, metilamino,
etilamino, acetilamino, diacetilamino, cinamoilamino y
p-metoxibencilamino. Lo más preferiblemente, R_{2}
se selecciona de amino, acetilamino, diacetilamino y
p-metoxibencilamino.
Preferiblemente, R_{3} es H.
Tal como apreciará fácilmente el experto en la
técnica, las definiciones preferidas de R_{1}, R_{2} y R_{3}
anteriores pueden combinarse de diversos modos, y ha de considerarse
que los compuestos cubiertos por tales combinaciones de las
definiciones preferidas anteriores son parte de esta invención. Se
prefiere una combinación de dos de estas definiciones, y se prefiere
especialmente una combinación de las tres definiciones
preferidas.
Los siguientes compuestos son los más
preferidos:
N'-bisacetildesoxivariolina;
N'-bisacetil-N-acetildesoxivariolina;
N'-bisacetil-N-bisacetildesoxivariolina;
N'-acetildesoxivariolina;
N'-acetil-N-acetildesoxivariolina;
N'-biscinamoildesoxivariolina;
N'-biscinamoil-N-cinamoildesoxivariolina;
N'-metanosulfonildesoxivariolina;
N'-trifluoroacetildesoxivariolina;
2'-metoxidesoxivariolina;
2'-piperidinildesoxivariolina;
N'-etildesoxivariolina;
N'-butil-N'-metildesoxivariolina;
y
N'-bencildesoxivariolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) contienen un grupo
básico y, por tanto, pueden formar una sal. La naturaleza de tales
sales no es crítica para la presente invención, siempre que, cuando
se use el compuesto para fines terapéuticos, las sales sean
farmacéuticamente aceptables, es decir, más biológicamente activas,
aproximadamente tan biológicamente active o no excesivamente menos
biológicamente activas que el compuesto de base libre, y menos
tóxicas, aproximadamente tan tóxicas o no excesivamente más tóxicas
que el compuesto de base libre. Esto puede determinarse de manera
sencilla mediante pruebas sencillas fácilmente evidentes para los
expertos en técnica. Sin embargo, cuando se usa el compuesto para
otros fines (por ejemplo, como producto intermedio en la
preparación de otro compuesto) no se aplica tampoco esta
restricción. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de
ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y
fosfato; sales de ácido orgánico tales como acetato, benzoato,
oxalato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y succinato; y sales
de ácido sulfónico tales como metanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato. Las sales preferidas incluyen
clorhidrato, bromhidrato, tartrato y succinato.
Algunos de los compuestos de fórmula (I)
contienen un grupo carboxilo, y por tanto pueden formar un éster.
La naturaleza de tales ésteres no es crítica para la presente
invención, siempre que, cuando se usa el compuesto para fines
terapéuticos, los ésteres sean farmacéuticamente aceptables, es
decir más biológicamente activos, aproximadamente tan
biológicamente activos o no excesivamente menos biológicamente
activos que el compuesto de ácido libre, y menos tóxicos,
aproximadamente tan tóxicos o no excesivamente más tóxicos que el
compuesto de ácido libre. Se prefiere que el grupo éster sea
fisiológicamente eliminable, es decir, el éster puede convertirse
fácilmente in vivo en el ácido libre. Esto puede determinarse
de manera sencilla mediante pruebas sencillas fácilmente evidentes
para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención
contienen al menos cuatro grupos amina terciaria, de los que uno o
más (pero preferiblemente sólo uno) pueden estar cuaternizados para
formar una sal de amonio cuaternario. En este caso, también está
presente un contraión; ejemplos de contraiones adecuados se definen
anteriormente con referencia a las sales. El procedimiento para
cuaternizar el/los átomo(s) de nitrógeno es fácilmente
evidente para los expertos en la técnica. Se prefiere que el grupo
unido al grupo amino terciario para formar una especie de amonio
cuaternario sea un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, lo
más preferiblemente un grupo metilo.
Los derivados de variolina de fórmula (I),
incluyendo los compuestos de variolina conocidos, se producen
mediante un procedimiento novedoso que forma parte de la presente
invención.
Un elemento del procedimiento de la invención
implica la formación del producto intermedio de fórmula (II) a
continuación:
En el producto intermedio de fórmula (II),
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan cualquiera de los grupos
representados por R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente, y
todos los grupos de este tipo en los que los grupos funcionales
reactivos están protegidos; e Y_{1} e Y_{2} son grupos que
pueden eliminarse para producir una estructura de anillo de
piridopirrolopirimidina tricíclica condensada. Los productos
intermedios de fórmula (II) son compuestos novedosos y también
forman parte de la presente invención.
Puede usarse cualquier grupo protector conocido
en la técnica para formar los grupos R_{1a}, R_{2a} y R_{3a}
con funcionales reactivas protegidas. A este respecto, se hace
referencia a T.W. Greene et al, "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Puede usarse cualquier grupo que puede
eliminarse para producir una estructura de anillo de
piridopirrolopirimidina tricíclica condensada como los grupos
Y_{1} e Y_{2}. Preferiblemente el grupo Y_{1} es un grupo
hidroxilo o un grupo éster lábil tal como acetato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato, más
preferiblemente un grupo hidroxilo. Preferiblemente el grupo Y_{2}
es un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro.
Se prefiere que el producto intermedio de
fórmula (II) sea simétrico, es decir que R_{1a} y R_{2a} sean
iguales: tal como se describe a continuación, esto permite preparar
el producto intermedio mediante la adición de dos equivalentes de
reactivo a un precursor; esto a su vez acorta la síntesis. Más
preferiblemente, R_{1a} y R_{2a} son ambos grupos metiltio.
El producto intermedio de fórmula (II) puede
prepararse mediante varios métodos. Un método preferido es haciendo
reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV):
en la que R_{3a} e Y_{2} son
tal como se definió anteriormente y M es un metal, con un compuesto
de fórmula
(V):
en la que R_{1a} y R_{2a} son
tal como se definió
anteriormente.
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En el compuesto de fórmula (IV) anterior, la
naturaleza del átomo de metal M no es particularmente crítica,
siempre que el compuesto sea suficientemente reactivo para
experimentar la adición al compuesto de fórmula (V). Los ejemplos
de especies metaladas adecuadas incluyen aquéllas en las que M es
Li, Na, K, Mg o Zn; en el caso de especies metaladas con iones
metálicos divalentes, también puede estar presente un contraión
adicional tal como halógeno, o el compuesto puede estar en forma de
una especie diorganometálica. Se prefiere que M sea Li.
El compuesto de fórmula (IV) se produce
normalmente in situ mediante metalación del correspondiente
halocompuesto. En la técnica se conocen bien reactivos adecuados, y
los ejemplos incluyen el propio metal u otro compuesto de
metalación más activo tal como un derivado de alquilmetal. Se
prefieren derivados de alquil-litio y se prefiere
especialmente butil-litio.
El compuesto de fórmula (V) se produce
preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (VI):
en la que R_{1a} es tal como se
definió anteriormente y M es un
metal,
con un compuesto de fórmula
L_{1}-CO-L_{2}, en la que
L_{1} y L_{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un
grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (VI), la naturaleza
del átomo de metal M no es particularmente crítica, siempre que el
compuesto sea suficientemente reactivo para experimentar la adición
al compuesto de fórmula
L_{1}-CO-L_{2}. Los ejemplos de
especies metaladas adecuadas incluyen aquéllas definidas y mostradas
a modo de ejemplo anteriormente en relación con el compuesto de
fórmula (IV). Se prefiere que M sea Li.
El compuesto de fórmula (VI) se produce
normalmente in situ mediante metalación del correspondiente
halocompuesto, es decir, un compuesto de fórmula (VIII):
en la que R_{1a} es tal como se
definió anteriormente y X es un átomo de halógeno, preferiblemente
bromo o
yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (VIII) en la que
R_{1a} es metiltio y X es cloro está comercialmente disponible.
Pueden prepararse compuestos correspondientes en los que X es otro
átomo de halógeno a partir del compuesto de cloro correspondiente
tal como se describe en la bibliografía, véase Majeed, A.J.;
Antonsen. O.; Benneche, T.; Undheim, K. Tetrahedron, 1989, 45, 993 y
ejemplo de referencia 1 a continuación.
En la técnica se conocen reactivos y
procedimientos adecuados para la metalación del compuesto de fórmula
(VIII) para producir el compuesto de fórmula (VI). Los ejemplos
incluyen el propio metal u otro compuesto de metalación más activo
tal como un derivado de alquilmetal. Se prefieren derivados de
alquil-litio y se prefiere especialmente
butil-litio.
En el compuesto de fórmula
L_{1}-CO-L_{2}, L_{1} y
L_{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un
grupo saliente, cuya naturaleza precisa no es especialmente crítica.
Los ejemplos no limitativos de grupos salientes adecuados incluyen
halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, grupo heterocíclico
que contiene nitrógeno (especialmente imidazol) o un grupo éster
lábil tal como los definidos anteriormente en relación a Y_{1}.
Carbonato de dietilo es un ejemplo particularmente preferido de un
compuesto de fórmula
L_{1}-CO-L_{2}.
En una realización preferida alternativa, el
compuesto de fórmula (II) se produce haciendo reaccionar un
compuesto intermedio de fórmula (VI), descrito anteriormente, con un
compuesto intermedio de fórmula (VII):
en la que R_{3a} e Y_{2} son
tal como se definió anteriormente, y Z es un grupo
saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (VII), el grupo Z es
un grupo saliente, ejemplos del cual se definen anteriormente con
referencia a Y_{1}, L_{1} y L_{2}. Se prefiere particularmente
que Z sea un átomo de halógeno, especialmente cloro, ya que pueden
añadirse limpiamente dos equivalentes del compuesto metalado de
fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII).
Tras la eliminación de los grupos Y_{1} e
Y_{2}, el producto intermedio de fórmula (II) se cicla
preferiblemente para producir un producto intermedio de fórmula
(III):
en la que R_{1a}, R_{2a} y
R_{3a} son tal como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación de los grupos Y_{1} e Y_{2}
se lleva a cabo preferiblemente haciendo reaccionar el producto
intermedio de fórmula (II) con un trialquilsilano de fórmula
R_{a}R_{b}R_{c}SiH en la que R_{a}, R_{b} y R_{c}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{12}. Preferiblemente se usa
trietilsilano como el reactivo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de ácido, cuya naturaleza precisa no es particularmente
crítica. Se prefiere un ácido orgánico fuerte tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético y se
prefiere especialmente ácido trifluoroacético.
El compuesto intermedio de fórmula (III) puede
convertirse entonces en un compuesto de fórmula (I) mediante
interconversiones de grupos funcionales, cuya naturaleza general
conocen los expertos en la técnica. A modo de ejemplo, los grupos
amina del compuesto conocido desoxivariolina B (4), preparado
mediante el procedimiento de la presente invención, pueden
convertirse fácilmente en una variedad de derivados funcionalizados
tal como se muestra en el esquema I y se muestra a modo de ejemplo a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
En un enfoque alternativo, puede generarse un
grupo adicional de análogos mediante la funcionalización del anillo
heteroaromático C5 de las variolinas. Esto puede conseguirse
fácilmente a partir del producto intermedio (5) mediante su
oxidación a la sulfona (6) o el sulfóxido (22) seguido de reacciones
de sustitución nucleófila, tal como se muestras en el esquema
II.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
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\vskip1.000000\baselineskip
Anteriormente no se han demostrado dos
interconversiones particularmente importantes para las
variolinas.
Por tanto, en un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula
(I) en la que R_{1} y R_{2} son grupos amino y R_{3} es tal
como se definió anteriormente, comprendiendo dicho
procedimiento:
- a)
- tratar un compuesto de fórmula (III), en la que R_{1a} y R_{2a} son metilsulfinilo y R_{3a} es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula NH_{2}Prot, en la que Prot es un grupo protector de amino, para dar un compuesto de fórmula (III), en la que R_{1a} y R_{2a} son amino protegido y R_{3a} es tal como se definió anteriormente, y
- b)
- eliminar el grupo protector de amino para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son grupos amino y R_{3} es tal como se definió anteriormente.
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La naturaleza del grupo protector de amino no es
especialmente crítica. Ejemplos de grupos protectores adecuados, su
unión y su eliminación se dan en T.W. Greene et al,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, 1991, al que se hace referencia.
Se prefiere que el grupo protector sea un grupo
bencilo sustituido o no sustituido o un grupo ftalimida,
especialmente un grupo p-metoxibencilo (PMB). El
grupo puede eliminarse mediante cualquier ruta convencional, tal
como en condiciones ácidas (especialmente un ácido orgánico fuerte,
por ejemplo ácido trifluorometanosulfónico o ácido
trifluoroacético), en condiciones oxidantes, por ejemplo
diclorodicianobenzoquinona (DDQ) o condiciones reductoras, por
ejemplo con hidrógeno y un catalizador de paladio.
Una realización preferida de un procedimiento de
este tipo se ilustra en el esquema III a continuación, en el que la
conversión de disulfóxido (20) en desoxivariolina B (4) se consigue
en dos etapas a través de la bis-amina (29).
\newpage
Esquema
III
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Todavía en un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula
(I) en la que R_{1} es un grupo metiltio o amino, R_{2} es un
grupo amino y R_{3} es tal como se define en la reivindicación 1,
a partir de un compuesto de fórmula (III), en la que R_{1a} y
R_{2a} son metiltio y R_{3a} es tal como se define en la
reivindicación 19, comprendiendo dicho procedimiento:
- a)
- opcionalmente, oxidar el compuesto de fórmula (III) en la que R_{1a} y R_{2a} son metiltio para dar un compuesto de fórmula (III) en la que R_{1a} y R_{2a} son metilsulfinilo; y
- b)
- tratar el compuesto de fórmula (III) en la que R_{1a} y R_{2a} son metiltio o metilsulfinilo con un reactivo seleccionado de azida sódica y amoniaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede usarse cualquier agente oxidante que pueda
oxidar tioéteres para dar sulfóxidos para conseguir la etapa a) de
oxidación opcional del procedimiento anterior. Los ejemplos no
limitativos de agentes oxidantes adecuados incluyen peróxido de
hidrógeno, peryodato de sodio, t-BuOCl, perborato de
sodio y perácidos tales como ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico (mCPBA) o monoperoxiftalato de
magnesio (MMPP), de los que se prefieren perácidos y se prefiere
especialmente mCPBA.
Una realización de un procedimiento de este tipo
se ilustra en el esquema IV a continuación, en el que el producto
intermedio (19) se convierte en desoxivariolina B (4) en una única
etapa a través del producto intermedio de sulfóxido (20):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
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\vskip1.000000\baselineskip
La metodología novedosa empleada para construir
el esqueleto de variolina de núcleo permite que se complete la
síntesis de desoxivariolina B (4) en un total de sólo cinco etapas a
partir del material de partida monoheteroaromático simple (7). Esta
síntesis es significativamente más corta que la secuencia para dar
desoxivariolina B descrita en la técnica anterior.
En una realización alternativa de un
procedimiento de este tipo, ilustrado en el esquema V a
continuación, se convierte el producto intermedio de ditioéter (19)
en tiodesoxivariolina (5) en una única etapa mediante tratamiento
con disolución de amoniaco:
\newpage
Esquema
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particularmente preferida del
procedimiento de la presente invención se ilustra en el esquema VI a
continuación. Las condiciones precisas se describen en más detalle
en los ejemplos, ejemplos de procedimiento y ejemplos de
referencia.
El enfoque sintético novedoso de la presente
invención permite la construcción del esqueleto de variolina de
núcleo, que consiste en el núcleo de piridopirrolopirimidina
condensada que porta un anillo aromático heterocíclico en C5, tal
como en (13), en sólo cuatro etapas a partir del material de partida
monoheteroaromático simple (7).
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Esquema
VI
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\vskip1.000000\baselineskip
Una manipulación de grupos funcionales sencilla
permite entonces la conversión del producto intermedio (13) en el
compuesto variolina B (1) conocido en cuatro etapas adicionales, tal
como se ilustra en el esquema VII a continuación:
\newpage
Esquema
VII
Esta corta secuencia de ocho etapas a partir de
material de partida (7) comercialmente disponible representa el
primer procedimiento sintético notificado para la preparación de
variolina B.
Una metodología similar proporciona un acceso
rápido al producto intermedio (19) clave útil para la síntesis de
desoxivariolina B y análogos relacionados, tal como se ilustra en el
esquema VIII a continuación y se describe en más detalle en los
ejemplos, ejemplos de procedimiento y ejemplos de referencia.
Esquema
VIII
Las rutas descritas anteriormente para dar
variolina B o desoxivariolina B pueden modificarse convenientemente
para formar otros derivados. En particular, esta invención
proporciona nuevos compuestos que pueden prepararse a partir de
productos intermedios preparados mediante un nuevo procedimiento que
es parte de esta invención.
Por tanto, según la presente invención, se
proporcionan ahora rutas sintéticas para la producción de variolina
B (1), desoxivariolina B (4) y productos intermedios relacionados
tales como (5) y por tanto para la producción de análogos
variolina. Cada una de las rutas sintéticas de la invención
comprende varias etapas de transformación para llegar al producto
deseado. Cada etapa en sí es un procedimiento según esta invención.
La invención no se limita a las rutas que se muestran a modo de
ejemplo, y pueden proporcionarse rutas alternativas, por ejemplo,
cambiando el orden de las etapas de transformación, según sea
apropiado.
En más detalle, la síntesis de variolina B según
una realización especialmente preferida de la presente invención
implica las ocho etapas siguientes.
- (a)
- conversión de 4-cloro-2-tiometilpirimidina (7) comercialmente disponible en el compuesto de yodo (8),
- (b)
- reacción de (8) con carbonato de dietilo para dar la cetona simétrica (9),
- (c)
- adición de (9) a una disolución de la forma litiada de derivado de piridina (11) para formar el alcohol triarílico (12),
- (d)
- desoxigenación y ciclación en tándem del alcohol triarílico (12) usando una combinación de trietilsilano y ácido trifluoroacético,
- (e)
- oxidación del producto intermedio (13) con mCPBA para dar el disulfóxido (14),
- (f)
- tratamiento de (14) con p-metoxibencilamina para dar la bis-amina (15),
- (g)
- conversión del grupo metoxilo de (15) en el alcohol (16) usando etanotiolato de sodio,
- (h)
- eliminación de los grupos protectores de p-metoxibencilo de (16) con ácido tríflico para dar variolina B (1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta síntesis se ilustra en el esquema IX a
continuación. Se dan detalles adicionales de los procedimientos
usados en los ejemplos, ejemplos de procedimiento y ejemplos de
referencia.
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Esquema
IX
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En otra modificación preferida, se transforma el
material de partida (7) en desoxivariolina B que implica las cinco
etapas adicionales siguientes.
- (a)
- conversión de 4-cloro-2-tiometilpirimidina (7) comercialmente disponible en el compuesto de yodo (8),
- (b)
- reacción de (8) con el derivado de piridina (17) para dar el alcohol triarílico (18),
- (c)
- desoxigenación y ciclación en tándem del alcohol triarílico (18) usando una combinación de trietilsilano y ácido trifluoroacético,
- (d)
- oxidación con mCPBA de ditioéter (19) para dar el disulfóxido (20),
- (e)
- tratamiento de (20) con disolución de amoniaco para dar desoxivariolina B (4).
\newpage
Esta síntesis se ilustra en el esquema X a
continuación. Detalles adicionales de los procedimientos usados se
dan en los ejemplos, ejemplos de procedimiento y ejemplos de
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como apreciará fácilmente el experto, los
esquemas de reacción descritos en el presente documento pueden
modificarse y/o combinarse de diversos modos y, por tanto, ha de
considerarse que los compuestos generados son parte de esta
invención. En particular, el material de partida y/o reactivos y
reacciones pueden variarse para adecuarse a otras combinaciones de
los grupos sustituyentes en las fórmulas (I) a (VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, etc.) o líquido (disoluciones, suspensiones o emulsiones)
con una composición adecuada para administración oral, tópica o
parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con
cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos.
Puede ser necesario que estas composiciones sean estériles cuando se
administran por vía parenteral.
La dosificación correcta de los compuestos
variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el
sitio, el huésped y el tumor que se está tratando particulares.
Deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso
corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de
excreción, el estado del huésped, las combinaciones de fármacos,
sensibilidades de reacción y gravedad de la enfermedad. La
administración puede llevarse a cabo de manera continua o periódica
dentro de la dosis máxima tolerada.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como administración mediante infusión
intravenosa, preparaciones orales, por vía intraperitoneal y por vía
intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
sometieron a prueba según el protocolo descrito a continuación.
Se ha adaptado un tipo de ensayo colorimétrico,
usando reacción con sulforodamina B (SRB) para una medición
cuantitativa del crecimiento y la viabilidad celulares: véase
Skehan, P.A. et al. J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82,
1107-1112. Esta forma de ensayo emplea microplacas
de cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth,
G.T.; Stewart, D. y Clement, J.J., Journal of Tissue and Culture
Methods, 1983, 11, 201-205; Mosmann, T. Journal of
Immunological Methods, 1983, 65, 55-63.).
\newpage
La mayoría de las líneas celulares se obtienen
de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), derivadas de
diferentes tipos de cáncer humano. Se mantienen las células en RPMI
1640 FBS al 10%, complementado con penicilina 0,1 g/l y sulfato de
estreptomicina 0,1 g/l y entonces se incuban a 37ºC, CO_{2} al 5%
y humedad del 98%. Para estos experimentos, se recogieron células
de cultivos subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en
medio reciente antes de cultivar en placa.
Se siembran las células en placas de
microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 103 células por pocillo en
alícuotas de 195 \mul de medio, y se dejan unirse a la superficie
de las placas mediante su crecimiento en medio libre de fármaco
durante 18 horas. Después, las muestras están en alícuotas de 5
\mul en un intervalo de desde 10 hasta 10-8
\mug/ml disueltas en DMSO/EtOH (0,2% en tampón PS). Tras 48 horas
de exposición, se mide el efecto antitumoral mediante la
metodología de SRB: se fijan las células añadiendo 50 \mul de
ácido tricloroacético (TCA) frío al 50% (p/v) e incubando durante
60 minutos a 4ºC. Se lavan las placas con agua desionizada y se
secan. Se añaden 100 \mul de disolución de SRB (0,4% p/v en ácido
acético al 1%) a cada pocillo de microtitulación y se incuban
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se elimina la SRB no
unida lavando con ácido acético al 1%. Se secan al aire las placas
y se solubiliza la tinción unida con tampón Tris. Se leen las
densidades ópticas en un lector de placas espectrofotométrico
automatizado a una única longitud de onda de 490 nm.
Se calculan los valores para la media +/- DE de
los datos de los pocillos por triplicado. Pueden calcularse algunos
parámetros para las respuestas celulares: GI = inhibición del
crecimiento, TGI = inhibición del crecimiento total (efecto
citostático) y CL = destrucción celular (efecto citotóxico).
Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2 a
continuación. Aunque los compuestos (1), (4), (5) y (6) no son en sí
parte de la presente invención, los resultados dados a conocer en
las tablas demuestran una actividad antitumoral no dada a conocer
anteriormente para estos compuestos.
Esta solicitud reivindica prioridad de las
solicitudes británicas números 0017055.5, presentada el 11 de julio
de 2000, y 0030689.4, presentada el 15 de diciembre de 2000. El
contenido de ambos documentos se incorpora por el presente documento
por referencia en la medida que hay descripción en los mismos que no
se reproduce explícitamente en la presente memoria descriptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- GI50
- Inhibición del crecimiento del 50%
- TGI
- Inhibición del crecimiento total (efecto citostático)
- CL50
- Destrucción celular neta del 50% (efecto citotóxico)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos a continuación se describen
procedimientos para producir los compuestos y productos intermedios
de la presente invención. En los ejemplos de procedimiento se
describen procedimientos según la presente invención para producir
compuestos conocidos. La producción de compuestos intermedios que no
son parte de la presente invención se describe en los ejemplos de
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, todas las
reacciones se realizaron bajo una atmósfera inerte en material de
vidrio secado previamente. Se lavaron todos los extractos orgánicos
con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4} antes de su
concentración a vacío. Se determinaron los puntos de fusión en un
aparato en caliente Kofler y están sin corregir.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron una mezcla de alcohol triarílico
12 (100 mg, 0,237 mmoles) (preparada tal como se describe en el
ejemplo 16 a continuación) y ácido trifluoroacético (37 \mul, 0,48
mmoles) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml). Se transfirió
la disolución naranja resultante a un tubo de Young equipado con un
septo de caucho, que contenía trietilsilano (0,30 ml, 1,9 mmoles).
Bajo un fuerte flujo de argón, se sustituyó el septo por un tapón
roscado de Teflon®, y se calentó el recipiente de reacción sellado a
100ºC durante 43 h. Tras enfriar, se abrió el recipiente y se
diluyó el contenido con CH_{2}Cl_{2} (12 ml). Se neutralizó la
disolución con disolución de NaHCO_{3} al 5% (8 ml) y se
separaron las fases. Se extrajo repetidamente la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y se sometieron a tratamiento final los extractos
orgánicos según el procedimiento convencional. Se consiguió la
purificación del material bruto mediante cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice usando elución en gradiente (EtOAc del 48 al
75%/hexanos) proporcionando en orden de elución:
(1) la estructura de núcleo de variolina 13 como
un sólido amarillo (41 mg, 47%):
Pf: 192-194ºC; ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 2,65 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,03 (s, 3H),
6,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 2H); ^{13}C RMN (75
MHz, CDCl_{3}): \delta 14,1, 14,9, 55,6, 101,9, 102,5; 108,5,
110,8, 117,7, 135,9, 138,6, 143,5, 144,3, 154,2, 155,6, 159,6,
161,1, 171,2; HR-EM: Calculado para
C_{17}H_{15}N_{5}O^{32}S_{2} (M^{+}) 369,0718, hallado
369,0720; y
(2) el éter no ciclado 13a como una goma viscosa
(28 mg, 28%)
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,36
(s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) 6,57 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,80
(d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,27
(d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 4,9 Hz,
1H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,0 (x 2), 56,2,
71,8, 103,5, 106,4, 112,9, 120,8, 150,7, 152,5, 157,1, 158,0, 166,0,
167,1, 167,3, 172,1, 172,4; HR-EM: Calculado para
C_{17}H_{16}^{35}ClN_{5}O_{2}^{32}S_{2} (M^{+})
421,0434, hallado 421,0444.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió bis-sulfuro 13 (37
mg, 0,10 mmoles) en CHCl_{3} (5 ml) en condiciones atmosféricas y
se enfrió en un baño a -40ºC. Se añadió una disolución enfriada
previamente (-40ºC) de ácido m-cloroperbenzoico en
CHCl_{3} (10 mg/ml) gota a gota a la disolución hasta que el
análisis de CCF indicaba el consumo completo del material de
partida (se usó aprox. 2 equiv. de m-CPBA). Se
calentó la disolución hasta temperatura ambiente y se neutralizó
con disolución saturada de NaHCO_{3}. Esto se extrajo
repetidamente con CH_{2}Cl_{2} y tras el tratamiento final
convencional, se obtuvo un sólido amarillo, que era
predominantemente una mezcla de bis-sulfóxidos
diastereoméricos. Se usó la mezcla bruta sin purificación, sin
embargo los bis-sulfóxidos 14 tenían las siguientes
características espectroscópicas:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): (la mayoría
de las señales para los diastereoisómeros coinciden, sin embargo, ya
que representan más de un compuesto, se indican como multipletes)
\delta 3,02 (m, 3H), 3,19 (m, 3H), 4,12 (m, 3H),
7,00-7,01 (m, 1H), 7,98-7,99 (m,
1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,48-8,49
(m, 1H), 8,64-8,67 (m, 1H),
8,79-8,81 (m, 1H).
Se calentó el material bruto oxidado con un
exceso de p-metoxibencilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles)
a 85ºC durante 15 h. Se purificó la pasta roja bruta mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando elución en
gradiente (MeOH del 2,5-4%/CH_{2}Cl_{2}). Se
volvieron a someter a cromatografía las fracciones amarillas usando
elución en gradiente (de EtOAc al 50%/CH_{2}Cl_{2} a EtOAc al
100%) para dar la bis-amina 15 como un sólido
amarillo (43 mg, 78% en dos etapas).
Pf: 74-77ºC; ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 3,81 (s, 6H), 3,99 (s, 3H), 4,66 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,51 (m, 1H), 6,82 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,91 (m, 4H), 7,00 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,29 (m,
1H), 7,34 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (m,
1H), 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,39 (m,
1H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 44,3, 44,9, 55,3 (2
x CH_{3}), 55,5, 101,3, 101,6, 101,8, 111,4, 112,2, 114,0 (x 2),
128,5, 128,8, 130,5, 131,4, 137,5, 141,5, 141,9, 144,7, 148,7, 154,6
(a), 158,7, 158,9, 159,4, 160,9, 162,6; HR-EM:
Calculado para C_{31}H_{29}N_{7}O_{3} (M^{+}) 547,2332,
hallado 547,2334.
Se lavó NaH (60%, 60 mg, 1,5 mmoles) tres veces
con éter de petróleo, y se suspendió en DMF seca (1,5 ml). Se
enfrió la suspensión con agitación en hielo, y se añadió etanotiol
(0,14 ml, 1,9 mmoles) gota a gota. Tras haber disminuido el
desprendimiento de gas, se agitó la disolución transparente a
temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una parte de la
disolución de NaSEt (1,1 ml) a una disolución de
bis-amina 15 (40 mg, 0,073 mmoles) en DMF seca (1,5
ml) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 7 h. Tras enfriar, se añadió
disolución acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc
(x3). Se lavaron los extractos orgánicos tres veces con agua para
eliminar la DMF y entonces se sometió a tratamiento final como
habitualmente. Se purificó el sólido amarillo producido mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionando el alcohol 16 como
un sólido amarillo (34 mg, 87%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,80
(s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 4,85 (d, J= 5,4 Hz,
2H), 5,35 (m, 1H), 6,76 (d, J= 5,5 Hz, 1H),
6,88-6,92 (m, 4H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06
(d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,68 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=
5,7 Hz, 1H), 10,94 (m, 1H), 15,75 (s a, 1H); ^{13}C RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 44,3, 45,2, 55,3 (2 x CH_{3}), 100,3, 100,5,
106,9, 107,5, 111,4, 114,1 (2 x C), 128,8, 129,2, 130,2 (2 x C),
137,5, 142,8, 143,8, 145,4, 149,7, 158,6, 158,9, 159,0, 159,5,
159,8, 160,0; HR-EM: Calculado para
C_{30}H_{27}N_{7}O_{3} (M^{+}) 533,2175, hallado
533,2185.
Se sometió a reflujo una mezcla del alcohol 18
(preparada tal como se describe en el ejemplo 17 a continuación)
(1,04 g, 2,65 mmoles), trietilsilano (3,4 ml, 21,5 mmoles) y ácido
trifluoroacético (0,81 ml, 10,6 mmoles) durante 3 h. Tras enfriar,
se disolvió el residuo rojo en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se añadió
una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la mezcla marrón
durante 1 h a temperatura ambiente y se separaron las fases. Se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y se secaron
las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. Se purificó el residuo rojo mediante cromatografía
ultrarrápida usando de acetato de etilo:hexano 1:4 a acetato de
etilo:hexano 1:3 como eluyente proporcionando la
piridopirrolopirimidina 19 (0,3 g, 33%) como un sólido amarillo
claro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,64 (dd, J = 8,1 y 1,7
Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6 y 1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =
8,5 y 4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz,1H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la oxidación de
bis-sulfuro 19 para dar
bis-sulfóxido 20 mediante el mismo procedimiento
descrito anteriormente en el ejemplo 2.
Se agitó mezcla de
p-metoxibencilamina (2 ml) y
bis-sulfinildesoxivariolina 20 (30 mg, 8,1x10^{-5}
moles) a 95ºC durante 2 h y se evaporó a presión reducida. Se
purificó el residuo rojo mediante cromatografía ultrarrápida usando
de DCM/MeOH (0,2%) a DCM/MeOH (2%) como eluyente proporcionando
N',N-bis(p-metoxibencil)desoxivariolina
29 (21 mg, 49%) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 10,4 (sa, 1H), 8,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=
5,4, 1H), 8,27 (dd, J = 5,2 y 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
7,42-7,33 (m, 12H), 6,98 (d, J = 5,4 Hz, 1 H),
6,93-6,89 (m, 4 H), 5,52 (sa, 1H), 4,89 (d, J = 5,4
Hz, 2 H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió piperidina (0,04 ml, 0,4 mmoles) a una
disolución de sulfinildesoxivariolina 22 (7 mg, 2,1x10^{-5} moles)
(preparada tal como se describe en el ejemplo de procedimiento 5 a
continuación) en THF (2 ml).
Se agitó la disolución amarilla a 70ºC durante
la noche y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo
amarillo mediante cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%)
a DCM/MeOH (3%) como eluyente proporcionando la
piperidinildesoxivariolina 28a (5,6 mg, 78%) como un aceite
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,63 (dd, J = 8,4 y 1,5
Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 4,8 y 1,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 5,4, 1H), 7,60
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0 y
4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 (sa, 4H), 1,73 (sa, 6H).
MS (ionización por electrospray, ESI) 346 (M+1).
Se añadió etilamina (0,34 ml, 2 M en MeOH) a una
disolución de sulfinildesoxivariolina 22 (preparada tal como se
describe en el ejemplo de procedimiento 5 a continuación) (11 mg,
3,4 x 10^{-5} moles) en THF (2 ml). Se agitó la disolución
amarilla a 70ºC durante la noche y se evaporó a presión reducida. Se
purificó el residuo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida
usando de DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (4%) como eluyente proporcionando
la N'-etildesoxivariolina 28b (5,5 mg, 53%) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,67 (dd, J =
7,9 y 1,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 4,4, 1H), 8,22 (d, J= 4,8, 1H), 7,52
(sa, 2H), 7,45 (dd, J = 7,8 y 4,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
3,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0, 3H). (ESI) 306
(M+1).
Se añadió butilmetilamina (0,029 ml, 0,24
mmoles) a una disolución de sulfinildesoxivariolina 22 (preparada
tal como se describe en el ejemplo de procedimiento 5 a
continuación) (8 mg, 2,4x10^{-5} moles) en THF (2 ml). Se agitó
la disolución amarilla a 70ºC durante la noche y se evaporó a
presión reducida. Se purificó el residuo amarillo mediante
cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (4%)
como eluyente proporcionando la
N'-butilmetildesoxivariolina 28c (2 mg, 62%
basándose en el material de partida recuperado) como un aceite
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,75 (d, 1H), 8,41 (dd,
1H), 8,39 (d, J= 5,5, 1H), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
6,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0 y 4,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 3,60 (sa, 2H), 3,41 (s, 3 H), 1,62 (sa, 4H), 1,05 (sa, 3 H).
(ESI) 348 (M+1).
Se añadió bencilamina (0,050 ml, 0,45 mmoles) a
una disolución de sulfinildesoxivariolina 22 (4 mg, 1,2x10^{-5}
moles) en THF (1,5 ml). Se agitó la disolución amarilla a 70ºC
durante la noche y se evaporó a presión reducida. Se purificó el
residuo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida usando de
DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (4%) como eluyente proporcionando la
N'-bencildesoxivariolina 28d (2,1 mg, 47%) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,81 (sa, 1H),
8,75 (d, J= 7,1 , 1H), 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,49-7,31 (m, 8H), 6,99 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,78
(d, J = 5,8 Hz, 2 H). (ESI) 368 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
sulfonildesoxivariolina 6 (preparada tal como se describe en el
ejemplo de procedimiento 5 a continuación) (5,8 mg, 1,7x10^{-5}
moles) en MeOH (2 ml) a una disolución de metóxido de sodio en MeOH
(2 ml) a 0ºC. Se agitó la disolución amarilla a 24ºC durante 4 h, se
extinguió con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se
purificó el residuo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida
usando de DCM/MeOH (1%) a DCM/MeOH (3%) como eluyente proporcionando
la metoxidesoxivariolina 27 (2,6 mg, 53%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,78 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H),
8,51 (d, J = 5,43Hz, 1H), 8,41 (dd, J= 4,6 y 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d,
J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J.= 8,1 y 4,6
Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H). (ESI) 293
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido trifluoroacético (6 \mul,
4,3x10^{-5} moles) a una disolución de desoxivariolina 4 (4 mg,
1,4x10^{-5} moles) en THF (1,5 ml). Se agitó la disolución
amarilla a 24ºC durante la noche y se evaporó a presión reducida.
Se disolvió el residuo amarillo en DCM (5 ml) y se lavó con una
disolución saturada de NaHCO_{3} (4 ml). Se secó la fase
orgánica, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el
residuo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida usando de
DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (4%) como eluyente proporcionando la
N'-trifluoroacetildesoxivariolina 26 (0,9 mg, 43%
basándose en el material de partida recuperado) como un aceite
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,99 (dd, J = 8,4 y 1,1
Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J= 4,6 y 1,3 Hz, 1H),
7,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J =
8,3 y 4,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H). (ESI) 374 (M+1).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,5
\mul, 5x10^{-5} moles) a una disolución de desoxivariolina 4
(preparada tal como se describe en el ejemplo de procedimiento 2 ó 4
a continuación) (5 mg, 1,8x10^{-5} moles) y Et_{3}N (5 \mul,
3,6x10^{-5} moles) en THF (1,5 ml). Se agitó la disolución
amarilla a 24ºC durante la noche y se evaporó a presión reducida.
Se disolvió el residuo amarillo en DCM (5 ml) y se lavó con una
disolución saturada de NaHCO_{3} (4 ml). Se secó la fase orgánica,
se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo
amarillo mediante cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%)
a DCM/MeOH (4%) como eluyente proporcionando la
N'-metanosulfonildesoxivariolina 25 (1,5 mg, 46%
basándose en el material de partida recuperado) como un aceite
amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,89 (dd, J = 7,9 y 1,1
Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J= 4,2 y 1,2 Hz, 1H),
7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3 y 4,3 Hz, 1H), 3,15 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cinamoílo (9 \mul,
5,4x10^{-5} moles) a una disolución de desoxivariolina 4 (5 mg,
1,8x10^{-5} moles) (preparada tal como se describe en el ejemplo
de procedimiento 2 ó 4 a continuación) y Et_{3}N (12 \mul,
5,4x10^{-5} moles) en THF (2 ml). Inmediatamente, se añadió DMAP
(1 mg, 0,9x10^{-5} moles) en una porción, se agitó la disolución
amarilla a 24ºC durante la noche y se evaporó a presión reducida.
Se disolvió el residuo amarillo en DCM (5 ml) y se lavó con una
disolución saturada de NaHCO_{3} (4 ml). Se secó la fase
orgánica, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el
residuo amarillo mediante cromatografía ultrarrápida usando de
DCM/MeOH (1%) a DCM/MeOH (4%) como eluyente proporcionando la
N'-biscinamoildesoxivariolina 24a (1,1 mg, 21%
basándose en el material de partida recuperado) y la
N'-biscinamoil-N-cinamoildesoxivariolina
24b (0,6 mg, 9% basándose en el material de partida recuperado)
como aceites amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,78 (d, J=
6,4, 1H), 8,69 (dd, J = 7,4 y 1,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 4,6 y 1,2
Hz, 1H), 7,91 (d, J= 15,3 Hz, 2H), 7,64-7,32 (m, 14
H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 2H). (ESI) 560 (M+Na), 538 (M+1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): 8,82 (d, J= 6,4, 1H), 8,79 (dd, J = 7,4 y 1,1
Hz, 1H), 8,58 (dd, J= 4,6 y 1,3 Hz, 1H), 8,01-7,82
(m, 4H), 7,71 (d, J=15,3 Hz, 2H), 7,64 (dd, J= 8,3 y 4,2 Hz, 1H),
7,58-7,31 (m, 16 H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 3H).
(ESI) 668 (M+1), 690 (M+Na).
Se añadió cloruro de acetilo (3,5 \mul,
4,8x10^{-5} moles) a una disolución de desoxivariolina 4 (9 mg,
3,2x10^{-5} moles) (preparada tal como se describe en el ejemplo
de procedimiento 2 ó 4 a continuación) y Et_{3}N (9 \mul,
6,5x10^{-5} moles) en THF (2 ml). Se agitó la suspensión naranja a
24ºC durante la noche y se evaporó a presión reducida. Se disolvió
el residuo amarillo en DCM (5 ml) y se lavó con una disolución
saturada de NaHCO_{3} (4 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró
y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo amarillo
mediante cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%) a
DCM/MeOH (5%) como eluyente proporcionando la
N'-bisacetildesoxivariolina 23a (1 mg, 26% basándose
en el material de partida recuperado), la
N'-bisacetil-N-acetildesoxivariolina
23b (1 mg, 23% basándose en el material de partida recuperado) y la
N'-bisacetil-N-bisacetildesoxivariolina
23c (0,5 mg, 10% basándose en el material de partida recuperado)
como aceites amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,76 (d, J=
5,6, 1H), 8,68 (dd, J = 6,9 y 1,1 Hz, 1H), 8,42 (dd, J= 4,1 y 1,2
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
7,54-7,42 (m, 2H), 2,41 (s, 6H). (ESI) 384
(M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,82 (d, J =
5,6 Hz, 1 H), 8,72 (dd, J = 7,8 y 1,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,4 y
1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H),
7,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3 y 4,9 Hz, 1H), 2,68 (s,
3H), 2,40 (s, 6 H). (ESI) 426 (M+Na), 404 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,88 (d, J =
5,4 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 8,3 y 1,7 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 4,6 y
1,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3 y 4,6 Hz, 1H), 2,43 (s,
12 H). (ESI) 468 (M+Na).
Se añadió cloruro de acetilo (1,5 \mul,
1,8x10^{-5} moles) a una disolución de desoxivariolina 4
(preparada tal como se describe en el ejemplo de procedimiento 2 ó
4 a continuación) (5 mg, 1,8x10^{-5} moles) y Et_{3}N (4
\mul, 2,7x10-5 moles) en THF (1,5 ml) a -78ºC. Se
agitó la suspensión naranja durante la noche aumentando la
temperatura muy lentamente hasta temperatura ambiente y después se
evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo amarillo en DCM
(5 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (4 ml).
Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó a presión
reducida. Se purificó el residuo amarillo mediante cromatografía
ultrarrápida usando de DCM/MeOH (1%) a DCM/MeOH (4%) como eluyente
proporcionando la
N'-acetil-N-acetildesoxivariolina
23d (1 mg, 26%) y la N'-acetildesoxivariolina 23e
(0,5 mg, 10%) como aceites amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (dd, J =
7,4 y 1,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 6,2, 1H), 8,41 (dd, J= 4,2 y 1,4 Hz,
1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,56-7,48
(m, 1H), 7,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). (ESI) 342
(M+Na).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,91 (dd, J =
7,4 y 1,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 6,2, 1H), 8,52 (dd, J= 4,2 y 1,4 Hz,
1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,03 (sa, 1H), 7,85 (d, J = 6,5 Hz,
1H), 7,61 (dd, J = 8,3 y 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,65
(s, 3H), 2,43 (s, 3H). (ESI) 384 (M+Na).
Se disolvió
2-cloro-4-metoxipiridina
(11) (ejemplo de referencia 3) (0,633 g, 4,41 mmoles) en THF recién
destilado (18 ml) y se enfrió la reacción hasta por debajo de
-90ºC. Se añadió n-BuLi en hexanos (1,6 M, 2,9 ml,
4,5 mmoles) a lo largo de un periodo de 17 min. a la disolución con
agitación, manteniendo la temperatura por debajo de -97ºC. Entonces
se agitó la disolución naranja a -78ºC durante 1 h, tiempo en el que
se volvió de color rojo granate. Se volvió a enfriar la mezcla de
reacción hasta por debajo de -90ºC y se añadió una disolución de
cetona (9) (1,14 g, 4,09 mmoles) en THF (10 ml) a lo largo de 11
min., manteniendo la temperatura por debajo de -90ºC. Se agitó la
mezcla oscura a -78ºC durante 3,5 h, entonces se extinguió con
metanol y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla de reacción con disolución acuosa de NH_{4}Cl, se extrajo
con acetato de etilo (x 3) y se sometió a tratamiento final
convencional. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando elución en gradiente (EtOAc del
70 al 75%/hexanos) para dar el alcohol triarílico 12 como un sólido
color crema (1,32 g, 76%). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,49 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,76 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,46
(d, J = 5,4 Hz, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,1, 55,8, 78,0, 107,1, 113,7, 124,8, 149,8, 152,3, 157,2, 165,9,
171,0, 171,1; IR (disolución de CDCl_{3}): 3344 cm^{-1};
HR-EM: Calculado para
C_{17}H_{16}^{35}ClN_{5}O_{2}^{32}S_{2} (M^{+})
421,0434, hallado 421,0448.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió BuLi (6,9 ml, 2,5 M en hexano) gota a
gota a una disolución de yodopirimidina 8 (ejemplo de referencia 1)
(4,3 g, 17 mmoles) en THF (50 ml) a -100ºC. Se agitó la disolución
negra durante 30 min. a la misma temperatura. Se añadió una
disolución de cloruro de 2-cloronicotinoílo 17 (1 g,
5,7 mmoles) en THF (7 ml), enfriada previamente a -78ºC, a través
de una cánula. Se agitó la mezcla rojo intenso durante 3 h a -95ºC y
se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl (50 ml). Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietil éter (3 X
100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y
se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo rojo
mediante cromatografía ultrarrápida usando de acetato de
etilo:hexano 1:3,5 a acetato de etilo:hexano 1:1,5 como eluyente
proporcionando el alcohol 18 (1,3 g, 58%) como un sólido naranja
claro. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,56 (d, J = 5,1 H, 2 H),
8,37 (dd, J 4,7 y 1,5, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,22 (dd, J
=7,8 y 1,9, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8 y 4,4 Hz, 1H), 2,48 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo de procedimiento
1
(Este compuesto no es parte de la presente
invención)
Se disolvió el alcohol 16 (preparado tal como se
describe en el ejemplo 3 anterior) (33 mg, 0,062 mmoles) en ácido
tríflico puro (0,4 ml) en condiciones atmosféricas. Se selló el
matraz y se dejó la disolución rojo profundo a temperatura ambiente
durante 5 h. Se enfrió el matraz en hielo y se añadió MeOH (2 ml)
gota a gota. La adición de amoniaco acuoso concentrado (2 ml)
produjo un precipitado amarillo brillante. Se aplicó la suspensión
a la parte superior de una columna cromatográfica que contenía
sílice de fase inversa, que se había equilibrado con MeOH al
50%/agua. Se aplicó la suspensión amarilla a la columna con MeOH al
20%/agua (50 ml). Se disminuyó la polaridad del sistema de
disolvente de elución hasta MeOH al 80%/agua (50 ml), y entonces
hasta MeOH al 85%/agua que contenía TFA al 0,1%, tras lo cual
comenzó a eluir el producto amarillo. Se combinaron las fracciones
amarillo brillante y se concentraron a vacío para dar variolina B
como su sal de trifluoroacetato. Se añadió MeOH (10 ml), seguido de
amoniaco acuoso concentrado (1-2 ml) para dar la
base libre. La eliminación de los disolventes a presión reducida,
seguido de secado (35ºC, 0,03 mm Hg) durante la noche dio variolina
B (1) (10 mg, 55%), que era idéntica en todos los aspectos al
material natural.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
2
(Este compuesto no es parte de la presente
invención)
Se añadió una disolución de mCPBA (Aldrich, al
70%) (98 mg, 0,39 mmoles) en DCM (4 ml), secada previamente sobre
Na_{2}SO_{4}, gota a gota a una disolución enfriada (-30ºC) de
ditioéter 19 (ejemplo 4) (61 mg, 0,18 mmoles) en DCM (5 ml). Se
agitó la disolución amarilla durante 15 min. a 0ºC. Se añadió una
disolución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (5 ml) y se
lavó la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} (5
ml). Se extrajeron las fases acuosas combinadas con DCM (3 x 10 ml).
Se secaron los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se
concentraron. Se vertió el residuo amarillo en un tubo sellado con
dioxano (4 ml) y se añadió disolución de amoniaco al 32% (8 ml). Se
agitó la mezcla marrón durante 14 h a 85ºC. Se evaporó la mezcla
amarilla resultante a vacío y se añadieron DCM/MeOH (10:1) (11 ml),
se secó la disolución y se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el sólido amarillo mediante cromatografía
ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (5%) como eluyente
proporcionando la desoxivariolina 4 (14 mg, 29%, 2 etapas) como un
sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 8,92 (dd, J = 8,1 y
1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J= 4,6 y 1,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 5,5, 1H),
7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J =
8,1 y 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H). (ESI) 278 (M+1).
\newpage
Ejemplo de procedimiento
3
(Este compuesto no es parte de la presente
invención)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió disolución de amoniaco al 32% (3 ml) a
una disolución de ditioéter 19 (ejemplo 4) (12 mg, 0,035 mmoles) en
dioxano (2 ml). Se agitó la mezcla marrón durante 14 h a 85ºC en un
tubo sellado. Se evaporó la mezcla amarilla resultante a vacío, se
añadió DCM (5 ml), se secó la disolución y se evaporó el disolvente
a presión reducida. Se purificó el sólido amarillo mediante
cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (3%)
como eluyente proporcionando la tiodesoxivariolina 5 (8 mg, 73%)
como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,72
(dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=
4,8 y 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,7 Hz,
1H), 7,48 (dd, J = 8,1 y 4,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,67
(s, 3H). (ESI) 309 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
4
(Este compuesto no es parte de la presente
invención)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N',N-bis(p-metoxibencil)desoxivariolina
29 (ejemplo 5) (15 mg, 2,9x10^{-5} moles) con ácido tríflico puro
(1,5 ml) y se agitó durante 17 h a 24ºC. Se evaporó la disolución
negra a presión reducida y se disolvió la suspensión negra en DCM
(4 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (5 ml).
Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 5 ml) y se secaron las fases
orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo marrón mediante cromatografía ultrarrápida usando de
DCM/MeOH (1%) a DCM/MeOH (5%) como eluyente proporcionando la
desoxivariolina 4 (1,5 mg, 19%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO): 8,92 (dd, J = 8,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J= 4,6
y 1,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 5,5, 1H), 7,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1 y 4,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
5,4 Hz, 1H). (ESI) 278 (M+1).
\newpage
Ejemplo de procedimiento
5
(Estos compuestos no son parte de la presente
invención)
Se añadió una disolución de mCPBA (Aldrich, al
70%) (70 mg, 0,30 mmoles) en DCM (3 ml), secada previamente sobre
Na_{2}SO_{4}, gota a gota a una disolución de tiodesoxivariolina
5 (39 mg, 0,13 mmoles) en DCM (7 ml). Se agitó la disolución
amarilla durante 2 h a 24ºC. Se añadió una disolución acuosa
saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (5 ml) y se lavó la fase
orgánica con una disolución saturada de NaHCO_{3} (5 ml). Se
extrajeron las fases acuosas combinadas con DCM (3 x 20 ml). Se
secaron los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el residuo amarillo mediante
cromatografía ultrarrápida usando de DCM/MeOH (2%) a DCM/MeOH (5%)
como eluyente proporcionando la sulfinildesoxivariolina 22 (15 mg,
35%) como un aceite amarillo y la sulfonildesoxivariolina 6 (25 mg,
58%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,86 (dd, J =
8,1 y 1,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J= 4,6 y 1,3
Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67
(d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0 y 4,6 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H).
(ESI) 325 (M+1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,80 (dd, J =
8,1 y 1,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J= 4,8 y 1,4
Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,64
(d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2 y 4,8 Hz, 1H), 3,40 (s,
3H).
\newpage
Ejemplo de referencia
1
Se preparó yodopirimidina 8 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la bibliografía: Majeed,
A.J.; Antonsen. O.; Benneche, T.; Undheim, K. Tetrahedron 1989, 45,
993.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se añadió una disolución enfriada previamente
(-97ºC) de n-BuLi en hexanos (1,55 M, 10,0 ml, 15,5
mmoles) lentamente a lo largo de un periodo de 21 min. a una
disolución de
4-yodo-2-metiltiopirimidina
(8) (3,90 g, 15,5 mmoles) en THF recién destilado (47 ml) a -97ºC
(baño de metanol/N_{2} líquido). Se tuvo cuidado de evitar que la
temperatura subiera por encima de -97ºC. Tras completarse la
adición, se agitó la mezcla oscura durante 30 min. a -97ºC y
entonces se añadió una disolución enfriada previamente (-97ºC) de
carbonato de dietilo (0,94 ml, 7,8 mmoles) en THF (4 ml) a lo largo
de un periodo de aprox. 3 min. Tras 15 min. a -97ºC, se dejó
calentar el baño hasta -35ºC a lo largo de 2 h, y luego hasta
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo con EtOAc (x 3). Tras el tratamiento final
habitual, se purificó parcialmente el material bruto mediante
destilación a vacío en un aparato Kügelrohr (160ºC, 0,03 mm Hg). Se
consiguió una purificación adicional mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando elución en gradiente (EtOAc al
25, 30 y luego 50%/hexanos) proporcionando la cetona pura 9 como un
sólido amarillo (1,14 g, 53%).
Pf: 106-107ºC; ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 2,51 (s, 6H), 7,54 (d, J= 4,9 Hz, 2H),
8,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}):
\delta 14,2, 114,9, 158,8, 159,2, 173,2, 190,7; IR (disco de KBr):
1695 cm^{-1}; HR-EM: Calculado para
C_{11}H_{10}N_{4}O^{32}S_{2} (M^{+}) 278,0296, hallado
278,0289.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se calentaron a reflujo
4-metoxi-2-piridona
(10) (0,805 g, 6,43 mmoles) y POCl_{3} recién destilado (8 ml)
durante 15 h. Se eliminó el POCl_{3} en exceso a vacío y se enfrió
el aceite viscoso resultante en hielo y se neutralizó con cuidado
con disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo la mezcla con
EtOAc (x 3) y se sometieron a tratamiento final los extractos de la
manera convencional para dar un aceite marrón. Se purificó
parcialmente este material mediante destilación a vacío en un
aparato Kugelrohr (100ºC, 0,07 mm Hg). Se trituró el destilado con
éter de petróleo y se separó por filtración un precipitado blando.
Se concentró el filtrado y la purificación final mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando EtOAc al
30%/hexanos como eluyente dio la
2-cloro-4-metoxipiridina
(11) como un aceite incoloro (0,586 g, 63%).
Claims (49)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente
cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo,
con la excepción de los compuestos en los
que:
R_{1} y R_{2} son amino y R_{3} es
hidroxilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OH, OR', SH,
SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', C(=O)R', CO_{2}H,
CO_{2}R', alquilo C_{1}-C_{12} y haloalquilo
C_{1}-C_{12}, seleccionándose independientemente
el o cada grupo R' del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), aralquilo o arilalquenilo (cuyo resto arilo puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), y en el que cuando el grupo R_{1} es un grupo de
fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada uno de los
grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos R', junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 5-12 miembros.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OR', SR', SOR',
NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2} y
NHSO_{2}R', seleccionándose independientemente el o cada grupo R'
del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6};
haloalquilo C_{1}-C_{6}; arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), arilalquenilo (cuyo
resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), y en el que cuando el
grupo R_{1} es un grupo de fórmula N(R')_{2} o
N(COR')_{2}, los dos grupos R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico
de 5-10 miembros.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, haloalcanoilamino
C_{1}-C_{4}, arilamino (en el que el resto arilo
puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), bencilamino (en el que la parte de
fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituida con un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{4}), cinamoilamino o
dicinamoilamino (en el que la parte de fenilo del o de cada resto
cinamoílo puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), o un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros unido al resto de la molécula a
través de su átomo de nitrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona de metoxilo, tiometilo, metilsulfinilo,
amino, metilamino, etilamino, bencilamino, acetilamino,
trifluoroacetilamino, diacetilamino, cinamoilamino, dicinamoilamino,
p-metoxibencilamino y piperidino.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} se selecciona de amino, bencilamino, acetilamino,
trifluoroacetilamino, diacetilamino, cinamoilamino, dicinamoilamino
y p-metoxibencilamino.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en OH, OR', SH,
SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', C(=O)R', CO_{2}H,
CO_{2}R', alquilo C_{1}-C_{12} y haloalquilo
C_{1}-C_{12}, seleccionándose independientemente
el o cada grupo R' del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), aralquilo o arilalquenilo (cuyo resto arilo puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, NO_{2}, CN y
halógeno), y en el que cuando el grupo R_{2} es un grupo de
fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada uno de los
grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos R', junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un
anillo heterocíclico de 5-12 miembros.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en OR', SR', SOR',
NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR', N(COR')_{2} y
NHSO_{2}R', seleccionándose independientemente el o cada grupo R'
del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6};
haloalquilo C_{1}-C_{6}; arilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), aralquilo (cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado
de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), arilalquenilo (cuyo
resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} y halógeno), y en el que cuando el
grupo R_{2} es un grupo de fórmula N(R')_{2} o
N(COR')_{2}, los dos grupos R', junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico
de 5-10 miembros.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, haloalcanoilamino
C_{1}-C_{4}, arilamino (en el que cuyo resto
arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), bencilamino (en el que la parte de
fenilo del resto bencilo puede estar opcionalmente sustituida con un
grupo alcoxilo C_{1}-C_{4}), cinamoilamino o
dicinamoilamino (en el que la parte de fenilo del o de cada resto
cinamoílo puede estar opcionalmente sustituida con un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}), o un anillo heterocíclico que
contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros unido al resto de la molécula a
través de su átomo de nitrógeno.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona de tiometilo, metilsulfinilo, amino,
metilamino, etilamino, acetilamino, diacetilamino, cinamoilamino y
p-metoxibencilamino.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} se selecciona de amino, acetilamino, diacetilamino y
p-metoxibencilamino.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es OH.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es OMe.
14. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
que es un compuesto numerado en la
siguiente tabla en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} toman los
significados
indicados:
en la que Me indica metilo,
Et-etilo, Bu-butilo,
Ac-acetilo y NHPMB indica
p-metoxibencilamino.
\newpage
15. Procedimiento para producir un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno; y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno de amina
terciaria de fórmula (I) están opcionalmente cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo,
comprendiendo el procedimiento la ciclación de
un producto intermedio de fórmula (II)
en la
que:
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y
R_{3} respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están protegidos; e Y_{1} e
Y_{2} son grupos que pueden eliminarse para producir una
estructura de anillo de piridopirrolopirimidina condensada, para dar
un compuesto de fórmula (III):
y, si es necesario, convertir
cualquiera de los grupos representados por R_{1a}, R_{2a} y
R_{3a} en cualquiera de los grupos representados por R_{1},
R_{2} y R_{3}
respectivamente.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que Y_{1} es un grupo hidroxilo.
17. Procedimiento según la reivindicación 15 o
reivindicación 16, en el que Y_{2} es un átomo de cloro.
18. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que R_{1a} = R_{2a}.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que R_{1a} y R_{2a} son grupos metiltio.
20. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, estando el procedimiento catalizado con
ácido.
21. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 20, comprendiendo el procedimiento la reacción
del producto intermedio de fórmula (II) con un trialquilsilano de
fórmula R_{a}R_{b}R_{c}SiH en la que R_{a}, R_{b} y
R_{c} pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un
grupo alquilo C_{1}-C_{12}.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 21, en el que el producto intermedio de
fórmula (II) se produce haciendo reaccionar un compuesto intermedio
de fórmula (IV):
en la que R_{3a} e Y_{2} son
según la reivindicación 15 y M es un metal, con un compuesto de
fórmula
(V):
en la que R_{1a} y R_{2a} son
según la reivindicación
15.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 21, en el que el producto intermedio de
fórmula (II) se produce haciendo reaccionar un compuesto intermedio
de fórmula (VI):
en la que R_{1a} es según la
reivindicación 15 y M es un metal, con un compuesto intermedio de
fórmula
(VII):
en la que R_{3a} e Y_{2} son
según la reivindicación 15, y Z es un grupo
saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Procedimiento para producir un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente
cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo,
que comprende las etapas siguientes:
a) conversión de un compuesto de fórmula
(VIII):
en un compuesto de fórmula
(VI):
en la que R_{1a} representa
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, y todos los
grupos de este tipo en los que los grupos funcionales reactivos
están protegidos; X es un átomo de halógeno y M es un
metal;
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción de un compuesto de fórmula (VI) con
un compuesto de fórmula
L_{1}-CO-L_{2}, en la que
L_{1} y L_{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un
grupo saliente, para dar un compuesto de fórmula (V):
en la que R_{1a} y R_{2a}
representan cualquiera de los grupos representados por R_{1} y
R_{2}, respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están
protegidos;
\newpage
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)
con un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y
R_{3} respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están protegidos; Y_{1} e Y_{2}
son grupos que pueden eliminarse para producir una estructura de
anillo de piridopirrolopirimidina tricíclica condensada; y M es un
metal;
\vskip1.000000\baselineskip
d) ciclación del compuesto de fórmula (II) para
formar un compuesto de fórmula (III):
en la que R_{1a}, R_{2a} y
R_{3a} representan cualquiera de los grupos representados por
R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente, y todos los grupos de
este tipo en los que los grupos funcionales reactivos están
protegidos;
\vskip1.000000\baselineskip
e) si es necesario, convertir cualquiera de los
grupos representados por R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} en cualquiera
de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y R_{3}
respectivamente.
\newpage
25. Procedimiento para producir un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente
cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo,
que comprende las etapas siguientes:
a) convertir un compuesto de fórmula (VIII):
en un compuesto de fórmula
(VI):
en la que R_{1a} representa
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, y todos los
grupos de este tipo en los que los grupos funcionales reactivos
están protegidos; X es un átomo de halógeno y M es un
metal;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula (VII):
para producir un compuesto de
fórmula
(II):
en la
que:
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y
R_{3} respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están protegidos; Y_{1} e Y_{2}
son grupos que pueden eliminarse para producir una estructura de
anillo de piridopirrolopirimidina tricíclica condensada, M es un
metal y Z es un grupo saliente;
\vskip1.000000\baselineskip
c) ciclación del compuesto de fórmula (II) para
formar un compuesto de fórmula (III):
\newpage
en la
que:
R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} representan
cualquiera de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y
R_{3} respectivamente, y todos los grupos de este tipo en los que
los grupos funcionales reactivos están protegidos;
d) si es necesario, convertir cualquiera de los
grupos representados por R_{1a}, R_{2a} y R_{3a} en cualquiera
de los grupos representados por R_{1}, R_{2} y R_{3}
respectivamente.
26. Procedimiento según la reivindicación 15
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y
R_{2} son grupos amino y R_{3} es según la reivindicación 15,
comprendiendo dicho procedimiento:
a) tratar un compuesto de fórmula (III), en la
que R_{1a} y R_{2a} son metilsulfinilo y R_{3a} es según la
reivindicación 15, con un compuesto de fórmula NH_{2}Prot, en la
que Prot es un grupo protector de amino, para dar un compuesto de
fórmula (III), en la que R_{1a} y R_{2a} son amino protegido y
R_{3a} es según la reivindicación 15, y
b) eliminar el grupo protector de amino para dar
un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} son grupos
amino y R_{3} es según la reivindicación 15.
27. Procedimiento según la reivindicación 15
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es un
grupo metiltio o amino, R_{2} es un grupo amino y R_{3} es según
la reivindicación 15, comprendiendo dicho procedimiento:
a) opcionalmente, oxidar el compuesto de fórmula
(III) en la que R_{1a} y R_{2a} son metiltio y R_{3a} es según
la reivindicación 15, para dar un compuesto de fórmula (III) en la
que R_{1a} y R_{2a} son metilsulfinilo; y
b) tratar el compuesto de fórmula (III) en la
que R_{1a} y R_{2a} son metiltio o metilsulfinilo con un
reactivo seleccionado de azida sódica y amoniaco.
28. Procedimiento para producir un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en SCH_{3}, SOCH_{3},
SO_{2}CH_{3}, NH_{2} y
NH(4-metoxibencilo); y
R_{3} es H;
comprendiendo el procedimiento la ciclación de
un producto intermedio de fórmula (II):
en la que cada uno de R_{1a} y
R_{2a} es SCH_{3}; R_{3a} es hidrógeno; Y_{1} es H u OH; e
Y_{2} es
cloro,
para dar un compuesto de fórmula (III):
en la que cada uno de R_{1a} y
R_{2a} es SCH_{3}; y R_{3a} es hidrógeno; y, si es necesario,
convertir cualquiera de los grupos representados por R_{1a} y
R_{2a} en cualquiera de los grupos representados por R_{1} y
R_{2} en la fórmula
(I).
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que Y_{1} es un grupo hidroxilo.
30. Procedimiento según la reivindicación 28 o
reivindicación 29, estando el procedimiento catalizado con
ácido.
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 30, comprendiendo el procedimiento la reacción
del producto intermedio de fórmula (II) con trietilsilano.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 31, en el que el producto intermedio de
fórmula (II) se produce haciendo reaccionar un compuesto intermedio
de fórmula (VI):
en la que R_{1a} es SCH_{3} y M
es litio, con un compuesto intermedio de fórmula
(VII):
en la que R_{3a} es H, e Y_{2}
y Z son ambos
cloro.
33. Procedimiento según la reivindicación 28
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que cada uno de
R_{1} y R_{2} es un grupo 4-metoxibencilamino,
comprendiendo dicho procedimiento:
a) oxidar el compuesto de fórmula (III) para
proporcionar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2}
son cada uno independientemente SOCH_{3} o SO_{2}CH_{3}; y
b) tratar el compuesto de fórmula (I) en la que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente SOCH_{3} o
SO_{2}CH_{3} con 4-metoxibencilamina;
proporcionando de ese modo un compuesto de fórmula (I) en la que
cada uno de R_{1} y R_{2} es un grupo
4-metoxibencilamino.
34. Método según la reivindicación 33, que
comprende además eliminar el grupo 4-metoxibencilo
para dar un compuesto de fórmula (I) en la que cada uno de R_{1} y
R_{2} es un grupo amino.
35. Método según la reivindicación 33, en el que
la etapa a) proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que cada
uno de R_{1} y R_{2} es SOCH_{3}.
36. Procedimiento para producir un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en SCH_{3}, SOCH_{3},
SO_{2}CH_{3}, NH_{2} y
NH(4-metoxibencilo); y
R_{3} es H;
que comprende las etapas siguientes:
a) convertir un compuesto de fórmula (VIII):
en un compuesto de fórmula
(VI):
en la que R_{1a} es SCH_{3}; X
es cloro o yodo; y M es
litio;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula (VII):
\newpage
para producir un compuesto de
fórmula
(II):
en la
que:
cada uno de R_{1a} y R_{2a} es SCH_{3},
R_{3a} es hidrógeno; Y_{1} es H u OH; e Y_{2} y Z son ambos
cloro;
\vskip1.000000\baselineskip
c) ciclación del compuesto de fórmula (II) para
formar un compuesto de fórmula (III):
en la
que:
cada uno de R_{1a} y R_{2a} es SCH_{3}; y
R_{3a} es hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
d) si es necesario, convertir cualquiera de los
grupos representados por R_{1a} y R_{2a} en cualquiera de los
grupos representados por R_{1} y R_{2} en la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
37. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo junto con
un vehículo o diluyente, en la que dicho compuesto
farmacológicamente activo es un compuesto según una cualquiera de la
reivindicación 1 a 14.
38. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento.
39. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento o la
profilaxis del cáncer.
40. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis del cáncer.
41. Compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 15, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
cánceres seleccionados de cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer
de próstata, cáncer de mama y melanoma.
42. Uso de un compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 15, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de cánceres seleccionados de cáncer de
ovario, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de mama y
melanoma.
\newpage
43. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente
cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo;
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de
cánceres seleccionados de cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer
de próstata, cáncer de mama y melanoma.
\newpage
44. Uso de un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHCOR', N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno,
C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido y grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, OH y OMe;
en los que el o cada grupo R' se selecciona
independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, alquinilo
C_{2}-C_{12}, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, arilalquenilo sustituido o no
sustituido y grupo heteroaromático sustituido o no sustituido,
y en la que cuando el grupo R_{1} o R_{2} es
un grupo de fórmula N(R')_{2} o N(COR')_{2}, cada
uno de los grupos R' puede ser igual o diferente, o los dos grupos
R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un anillo heterocíclico de 5-14 miembros;
el grupo arilo y el resto arilo del grupo
aralquilo y arilalquenilo son un grupo arilo carbocíclico que tiene
desde 6 hasta 14 átomos de carbono en un anillo carbocíclico o dos o
más anillos condensados;
el grupo aralquilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo arilalquenilo es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que está sustituido con un grupo
arilo tal como se definió anteriormente;
el grupo heteroaromático es un grupo aromático
heterocíclico que tiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo en un
anillo o dos o más anillos condensados de los que al menos un átomo
de anillo se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno
y azufre, y un grupo aromático heterocíclico de este tipo condensado
con un grupo arilo tal como se definió anteriormente;
los sustituyentes en los grupos arilo y
heteroaromático y el resto arilo de los grupos aralquilo y
arilalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, alquiltio
C_{1}-C_{12}, NH_{2}, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{4}, di(alcanoil
C_{1}-C_{4})amino, NO_{2}, CN y
halógeno;
y en la que uno o más de los átomos de nitrógeno
de amina terciaria de fórmula (I) están opcionalmente
cuaternizados,
y sales y ésteres del mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de cánceres seleccionados de cáncer de
ovario, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de mama y
melanoma.
\newpage
45. Compuesto de fórmula (II);
en la que R_{1a}, R_{2a} y
R_{3a}, representan cualquiera de los grupos representados por
R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente en la reivindicación 15,
y todos los grupos de este tipo en los que los grupos funcionales
reactivos están protegidos; e Y_{1} e Y_{2} son grupos que
pueden eliminarse para producir una estructura de anillo de
piridopirrolopirimidina tricíclica
condensada.
\vskip1.000000\baselineskip
46. Compuesto según la reivindicación 45, en el
que Y_{1} es un grupo hidroxilo.
47. Compuesto según la reivindicación 45 o
reivindicación 46, en el que Y_{2} es un átomo de cloro.
48. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 45 a 47, en el que R_{1a}=R_{2a}.
49. Compuesto según la reivindicación 48, en el
que R_{1a} y R_{2a} son grupos metiltio.
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